WO1993008173A1 - Quinoxaline derivates with affinity for quisqualate-receptors - Google Patents

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WO1993008173A1
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Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Ilse Beetz
Ingrid Schumann
Lechoslaw Turski
Peter Andreas LÖSCHMANN
David Norman Stephens
Dieter Seidelmann
Martin Krüger
Dieter Rahtz
Peter Hölscher
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the invention relates to quinoxalinedione carboxylic acid and phosphonic acid derivatives, their preparation and use in medicaments.
  • quinxaline derivatives have affinity for the quisqualate receptors and, because of their affinity, are suitable as medicaments for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • the compounds according to the invention have the formula I.
  • substituted with R 2 is substituted C 1-12 alkyl, with R 2
  • R 2 is substituted with C 3-7 cycloalkyl, - (CH 2) n -C 6-12 -aryl, which in the aryl radical or
  • Alkyl radical is substituted by R 2 or - (CH 2 ) n -hetaryl which is substituted by R 2 in the hetaryl or alkyl radical,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen, halogen, nitro, NR 9 R 10 , NHCOR 11 , SO R 12 , C 3-7 cycloalkyloxy, COR 13 , cyano, CF 3 , C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy or optionally with cyano, C 1-4 alkyl or
  • R 5 and R 6 or R 7 and R 8 represent a fused-on benzene ring
  • R 2 -CO-R 3 or -PO-XY and R 2 is one or two times the same or different and n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5 and
  • R 3 is hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR 9 R 10 ,
  • X and Y are the same or different and are hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkyl or NR 9 R 10 and
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, C 1-4 alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5- or
  • R 11 is C 1-6 alkyl or phenyl
  • R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, NH-, N ⁇ C 1-4 alkyl), and
  • R 13 is hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or NR 9 R 10
  • R 1 cannot be carbamoylmethyl, 1-carboxy-1-phenylmethyl or straight-chain C 1-6 alkyl, that is substituted in the 1-position with -COOH or -COO-C 1-6 -alkyl, and if R is straight-chain C 1-6 -alkyl, which is in the 1-position with -COOH or
  • R 6 and / or R 7 or R 6 and R 8 cannot be fluorine, chlorine or bromine and R 4 -R 8 in each case
  • R 6 and R 7 are not methyl or simultaneously
  • R 6 or R 7 are not NO 2 and R 4 -R 8 are each hydrogen.
  • the compounds of general formula I also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, the racemates or enantiomers.
  • the substituents are preferably in the 6- and / or 7-position.
  • the substituent R 2 is one or two times the same or different in any position on the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetaryl or aryl radical.
  • Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, h ⁇ xyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, C 1-6 alkyl radicals being preferred.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, h ⁇ xyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, C 1-6 alkyl radicals being preferred.
  • Alkenyl contains in particular C 2-6 alkenyl radicals, which can be straight-chain or branched, such as 2-propenyl, 2-butenyl,
  • alkynyl radicals are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl with 2-4 carbon atoms.
  • C 3-7 cycloalkyl is in each case cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Cyclohexyl and cycloheptyl mean especially C 3-5 cycloalkyl.
  • 5- or 6-membered heteroaromatics with 1-3 nitrogen atoms are suitable as the hetaryl radical, for example pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 9 and R 10 form a saturated heterocycle together with the nitrogen atom, this means, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine or piperazine.
  • R 1 is C 1-12 -alkyl and R 2 COR 3 , R 5 -R 8 are in particular substituents such as NO 2 , NR 9 R 10 , NHCOR 11 , SO 2 R 12 , C 3-7 -cycloalkyloxy, COR 13 , Cyano, CF 3 , C 1-4 alkoxy, optionally substituted imidazole or a fused-on benzene ring.
  • Physiologically compatible salts include salts of organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and also N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexanediamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, To understand tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and also N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexanediamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, To understand tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropan
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments because of their affinity for the quisqualate receptors.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused by hyperactivity of excitatory amino acids such as glutamate or aspartate. Since the new compounds act as antagonists of excitatory amino acids and show a high specific affinity for the AMPA receptors by using the radioactively labeled specific agonist (RS) ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) from displace the AMPA receptors, they are particularly suitable for
  • AMPA receptor Treatment of diseases which can be influenced via the receptors of excitatory amino acids, in particular the AMPA receptor, such as, for example, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, epilepsy, hypoglycemia, psychoses, muscle stiffness,
  • the invention also includes the combination of the compounds according to the invention with dopamine agonists such as lisuride, terguride, bromocriptine, amantadine derivatives, memantine and its derivatives and the compounds described in EP-A-351 352 and the combination with L-DOPA or L-DOPA and Benserazide.
  • dopamine agonists such as lisuride, terguride, bromocriptine, amantadine derivatives, memantine and its derivatives and the compounds described in EP-A-351 352 and the combination with L-DOPA or L-DOPA and Benserazide.
  • the dose of the conventional drug to be administered is reduced and its effect is synergistically increased.
  • the compounds are potent, centrally acting AMPA antagonists. They are therefore suitable for the treatment of illnesses that are associated with a disturbance in the glutamate metabolism. They are particularly suitable for the treatment of cerebral ischemia of various origins, Parkinson's disease and also of the other diseases mentioned in the previous paragraph.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions. Suspensions or emulsions are present. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, it being possible for the dose to be administered as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above meaning, with reactive
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above meaning, reacted with R 1 -X to give compounds of the formula I and, if desired, saponifying the ester group or esterifying or amidating the acid group or the
  • U and V are leaving groups and R 11 is hydrogen, cyano or COOC 1-6 alkyl and R 12 is hydrogen or C 1-6 alkyl, converted to an imidazole derivative or separating the isomers or forming the salts.
  • the cyclization of the compounds of formula II with a reactive oxalic acid derivative takes place in one or two stages.
  • the two-stage process is to be regarded as preferred, in which the diamine with an oxalic acid derivative such as the oxal ester half chloride in polar solvents such as dimethylformamide or cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrayhdrofuran, diethyl ether or methylene chloride in the presence of a base such as organic amines, for example triethylamine, pyridine, Hünig -Base or Diethylaminopyridin is implemented.
  • polar solvents such as dimethylformamide or cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrayhdrofuran, diethyl ether or methylene chloride
  • a base such as organic amines, for example triethylamine
  • the subsequent cyclization can be carried out in a basic or acidic manner, but preferably in an acidic environment, and alcohol can be added to the solvent.
  • the substituents R 1 and R 4 are introduced by the customary alkylation methods, by adding the quinoxalinedione with R 1 - or R 4 ' -X, where X is tosylate, mesylate or in particular triflate or halogen, in the presence of bases at room temperature or higher Temperature in aprotic solvents.
  • the anion can also be generated before R 1 - or R 4 ' X are added.
  • bases are, for example
  • Alkali compounds such as potassium carbonate, sodium hydroxide, alkali alcoholates and particularly suitable metal hydrides such as sodium hydride.
  • the alkali compounds can possibly also be reacted under phase transfer conditions. You get mixtures of compounds with the
  • Suitable solvents for the reaction are aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone but also cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran. If in process variant b) the reaction is carried out with 2 mol R -X under otherwise analogous reaction conditions, the substituents R 1 and R 4 are introduced simultaneously.
  • the subsequent saponification of an ester group can be carried out in a basic or, preferably, acidic manner by hydrolysing at elevated temperature to the boiling point of the reaction mixture in the presence of acids such as high concentrated aqueous hydrochloric acid in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • acids such as high concentrated aqueous hydrochloric acid in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • Phosphonic acid esters are preferably hydrolyzed by heating in highly concentrated aqueous acids such as concentrated hydrochloric acid or by treatment with trimethylsilyl bromide and subsequent treatment with water.
  • esterification of the carboxylic acid or phosphonic acid takes place in a manner known per se with the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • Phosphonic acids can be reacted with orthoesters of the corresponding alcohol.
  • the reaction with the adduct of dicyclohexylcarbodiimide and the corresponding alcohol also leads to the ester.
  • Methyl esters can be prepared by reaction with diazomethane.
  • amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives such as acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides by reaction with the corresponding amines at room temperature.
  • the nitro group is reduced to the amino group catalytically in polar solvents at room temperature or elevated temperature below Hydrogen pressure.
  • Metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum are optionally present as catalysts
  • Suitable for carriers instead of hydrogen, ammonium formate can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloride can be used as well as complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts. It may be advantageous to introduce the ester group before the reduction.
  • alkylation can be carried out using alkyl halides, for example, using customary methods. Reductive amination with an aldehyde and reducing agents such as sodium cyanoborohydride is also possible.
  • the acylation takes place according to the known methods. For example, it is reacted in an aqueous medium in the presence of a base with the corresponding acid anhydrides or acid halides.
  • the cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, the diazonium salts formed as intermediates from the amino compounds with nitrites can be reacted with cyanides in the presence of Cu-I cyanide or with K 2 Ni (CN) 4 .
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group cannot be aqueous or aqueous; for example, according to Sandmeyer, aqueous, by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (I) chloride or Cu (I) bromide in the presence of the corresponding acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, or with potassium iodide.
  • the hydrochloride is reacted in non-aqueous manner in a known manner with i-amyl nitrite and, for example, methylene iodide or bromoform in aprotic solvents such as dimethylformamide.
  • Fluorine can be introduced, for example, through the Balz-Schiemann reaction of diazonium tetrafluoroborate.
  • the reaction of the amino group with 2-azabutadienes of the formula IV to the imidazole derivatives takes place in the presence of acids at temperatures from 0 to 150 ° C.
  • the escape groups U and V can be the same or different; C 1-3 dialkylamines, such as dimethyl,
  • the reaction is carried out, for example, in such a way that the amine derivative and the azadiene are initially in an organic acid, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid
  • organic acid such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid
  • Reaction mixture (up to about 120 ° C) is heated.
  • the acid can be used both as a reactant and as
  • solvents such as alcohols, ethers, ketones, esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride can also be added.
  • the amount of acid can be varied within wide limits, but is used in excess. A 3-10-fold excess of acid, based on the amine and the azadiene, is preferably selected.
  • the isomer mixtures can be converted into diastereomers such as e.g. by conventional methods such as crystallization, chromatography or conversion. Salt formation can be separated into the enantiomers or E / Z isomers.
  • the salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of an alkali metal or alkaline earth metal compound, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • the compounds of formula II can be prepared by preparing 2,4-dinitroarylamines according to the Sanger method, in that o-halo-nitroaromatics, preferably o-fluoro-nitroaromatics such as dinitrofluorobenzene in aqueous solution with amino acid derivatives in the presence of a base like sodium carbonate or Sodium bicarbonate at temperatures between 0 ° C to reflux and then reduced.
  • o-halo-nitroaromatics preferably o-fluoro-nitroaromatics such as dinitrofluorobenzene in aqueous solution with amino acid derivatives in the presence of a base like sodium carbonate or Sodium bicarbonate at temperatures between 0 ° C to reflux and then reduced.
  • This reaction can also be applied to other substituted 2-nitrohalogen compounds.
  • Diarylamino compounds can also be obtained by Ulimann's reaction of dinitrochlorobenzene with an aromatic amine.
  • High-boiling solvents such as dimethylform
  • Enantiomer separation can be carried out on the final stage or in the intermediate stages by optically active auxiliary bases such as e.g. Brucine or 1-phenethylamine take place or also by chromatography over optically active carrier materials.
  • optically active auxiliary bases such as e.g. Brucine or 1-phenethylamine take place or also by chromatography over optically active carrier materials.
  • the enantiomers can also be synthesized
  • Aminoethylphoshonic acid added dropwise in 10 ml of water and 600 mg of sodium carbonate. The mixture is stirred at temperature for 1.5 hours. After the ethanol has been distilled off, the mixture is extracted against acetic acid. The aqueous phase is mixed with 200 mg of imidazole and heated to 110 ° C. for 2 hours. Then another 200 mg of imidazole are added and the mixture is heated to 110 ° C. for 2 hours. It is acidified with 4N hydrochloric acid, suctioned off from the undissolved and the filtrate washed with ethyl acetate. The aqueous phase is concentrated and boiled with ethanol.
  • the hydrochloride is placed well dried in 10 ml of dimethylformamide and 4 ml of methylene iodide and 0.6 ml of i-amyl nitrite are added in succession. After 2 hours at 80 ° C bath temperature, everything has dissolved. It is concentrated in vacuo at the Kugelrohr and the residue is silanized

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Abstract

Quinoxaline derivates have the formula (I), in which R1 is C¿1-12?-alkyl substituted by R?2¿, C¿2-12?-alkenyl substituted by R?2¿, C¿2-12?-alkinyl substituted by R?2, C¿3-7-cycloalkyl substituted by R2, -(CH¿2?)n-C6-12-aryl substituted by R?2¿ in the aryl or alkyl residue or -(CH¿2?)n-hetaryl substituted by R?2¿ in the hetaryl or alkyl residue; R4 is hydrogen, C¿1-12?-alkyl substituted by R?2¿, C¿2-12?-alkenyl substituted by R?2¿, C¿2-12?-alkinyl substituted by R?2, (CH¿2)n-C6-12-aryl substituted by R2 in the aryl or alkyl residue, or -(CH¿2?)n-hetaryl substituted by R?2¿ in the hetaryl or alkyl residue; R?5, R6, R7 and R8¿ are the same or different and represent hydrogen, halogen, nitro, NR?9R10, NHCOR11, SO¿2R12, C3-7-cycloalkyloxy, COR13, cyano, CF¿3?, C1-6-alkyl, C1-4-alkoxy or imidazole possibly substituted by cyano, C1-4-alkyl or -COO-C1-6-alkyl or R?5 and R6 or R7 and R8¿ represent a condensated benzene ring, and R2 stands for -CO-R3, or -PO-XY and is present once or twice in the same or a different form. Also disclosed are the preparation of these derivates and their use in medicaments.

Description

CHINOXALIN-DERIVATE, MIT AFFINITÄT AN DIE QUISQUALAT-REZEPTOREN  CHINOXALINE DERIVATIVES, WITH AFFINITY TO THE QUISQUALATE RECEPTORS
Die Erfindung betrifft Chinoxalindion-carbonsäure- und -phosphonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln. The invention relates to quinoxalinedione carboxylic acid and phosphonic acid derivatives, their preparation and use in medicaments.
Es ist bekannt, daß Chinσxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen. It is known that quinxaline derivatives have affinity for the quisqualate receptors and, because of their affinity, are suitable as medicaments for the treatment of diseases of the central nervous system.
Es wurde nun gefunden, daβ sich die erfindungsgemäβen Verbindungen im Vergleich mit den aus EP-A-315 959 und WO 91/138 78 bekannten Chinoxalinen durch ihr gutes Bindungsvermögen an die Quisqualat-Rezeptoren auszeichnen. It has now been found that, in comparison with the quinoxalines known from EP-A-315 959 and WO 91/138 78, the compounds according to the invention are distinguished by their good binding capacity to the quisqualate receptors.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I The compounds according to the invention have the formula I.
Figure imgf000003_0001
worin mit R2 substituiertes C1-12-Alkyl, mit R2 substituiertes
Figure imgf000003_0001
wherein substituted with R 2 is substituted C 1-12 alkyl, with R 2
C2-12-Alkenyl, mit R2 substituiertes C2-12-Alkinyl, mit R2 substituiertes C3-7-Cycloalkyl, - (CH2)n-C6-12-Aryl, das im Aryl- oder imC 2-12 alkenyl substituted with R 2 C 2-12 alkynyl, R 2 is substituted with C 3-7 cycloalkyl, - (CH 2) n -C 6-12 -aryl, which in the aryl radical or
Alkyl-Rest mit R2 substituiert ist oder -(CH2)n-Hetaryl, das im Hetaryl- oder Alkylrest mit R2 substituiert ist, Alkyl radical is substituted by R 2 or - (CH 2 ) n -hetaryl which is substituted by R 2 in the hetaryl or alkyl radical,
Wasserstoff, mit R2 substituiertes C2-12-Alkyl, mit R2 substituiertes C2-12-Alkenyl, mit R2 substituiertes C2 -12-Alkinyl. (CH2)n-C6-12-Aryl, das im Aryl- oder Alkylrest mit R2 substituiert ist oder -(CH2)n-Hetaryl, das im Hetaryl- oder Alkylrest mit R2 substituiert ist, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro, NR9R10, NHCOR11, SO R12, C3-7-Cycloalkyloxy, COR13, Cyano, CF3, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyl oderIs hydrogen, substituted with R 2 C 2-12 alkyl, substituted with R 2 C 2-12 alkenyl, substituted with R 2 C 2 -12 alkynyl. (CH 2 ) n -C 6-12 aryl which is substituted by R 2 in the aryl or alkyl radical or - (CH 2 ) n -hetaryl which is substituted by R 2 in the hetaryl or alkyl radical, R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen, halogen, nitro, NR 9 R 10 , NHCOR 11 , SO R 12 , C 3-7 cycloalkyloxy, COR 13 , cyano, CF 3 , C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy or optionally with cyano, C 1-4 alkyl or
-COO-C1-6-Alkyl substituiertes Imidazol bedeuten oder -COO-C 1-6 alkyl substituted imidazole or
R5 und R6 oder R7 und R8 einen ankondensierten Benzolring darstellen, wobei R 5 and R 6 or R 7 and R 8 represent a fused-on benzene ring, where
R2 -CO-R3 oder -PO-XY und R2 ein- bis zweifach gleich oder verschieden steht und n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und R 2 -CO-R 3 or -PO-XY and R 2 is one or two times the same or different and n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5 and
R3 Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR9R10, R 3 is hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR 9 R 10 ,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR9 R10 bedeuten und X and Y are the same or different and are hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkyl or NR 9 R 10 and
R 9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, C 1-4 alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5- or
6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff, Form 6-membered heterocycle, which is another oxygen,
Schwefel oder Stickstoffatom enthalten kann, Can contain sulfur or nitrogen atom,
R11 C1-6-Alkyl oder Phenyl, R 11 is C 1-6 alkyl or phenyl,
R12 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, NH-, N{C1-4-Alkyl), und R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, NH-, N {C 1-4 alkyl), and
R13 Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl oder NR9R10 bedeuten R 13 is hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or NR 9 R 10
sowie deren Isomeren oder Salze, wobei, falls R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, kann R1 nicht Carbamoylmethyl, 1-Carboxy-1-phenylmethyl oder geradkettiges C1-6-Alkyl sein, das in 1-Stellung mit -COOH oder -COO-C1-6-Alkyl substituiert ist, und falls R geradkettiges C1-6-Alkyl, das in 1 -Stellung mit -COOH oder and their isomers or salts, where, if R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 1 cannot be carbamoylmethyl, 1-carboxy-1-phenylmethyl or straight-chain C 1-6 alkyl, that is substituted in the 1-position with -COOH or -COO-C 1-6 -alkyl, and if R is straight-chain C 1-6 -alkyl, which is in the 1-position with -COOH or
-COO-C1-6-Alkyl substituiert ist, bedeutet, können R6 und/oder R7 bzw. R6 und R8 nicht Fluor, Chlor oder Brom und R4-R8 jeweils-COO-C 1-6 alkyl is substituted, R 6 and / or R 7 or R 6 and R 8 cannot be fluorine, chlorine or bromine and R 4 -R 8 in each case
Wasserstoff sein, und falls R1 -CH2-COOH ist, können Be hydrogen, and if R 1 is -CH 2 -COOH, can
a) R 6 und R7 nicht gleichzeitig Methyl oder a) R 6 and R 7 are not methyl or simultaneously
b) R6 oder R7 nicht NO2 und R4-R8 jeweils Wasserstoff sein. b) R 6 or R 7 are not NO 2 and R 4 -R 8 are each hydrogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren. The compounds of general formula I also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, the racemates or enantiomers.
Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung. Der Substituent R2 steht ein- bis zweifach gleich oder verschieden in beliebiger Position am Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Hetaryl- oder Arylrest. The substituents are preferably in the 6- and / or 7-position. The substituent R 2 is one or two times the same or different in any position on the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetaryl or aryl radical.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hβxyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, wobei C1-6-Alkylreste bevorzugt werden. Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hβxyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, C 1-6 alkyl radicals being preferred.
Alkenyl beinhaltet insbesondere C2-6-Alkenylreste, die geradkettig oder verzweigt sein können wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl, Alkenyl contains in particular C 2-6 alkenyl radicals, which can be straight-chain or branched, such as 2-propenyl, 2-butenyl,
3-Methyl-2-propenyl 1-Propenyl, 1-Butenyl, Vinyl. 3-methyl-2-propenyl, 1-propenyl, 1-butenyl, vinyl.
Als Alkinylreste sind insbesondere Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen geeignet. Particularly suitable alkynyl radicals are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl with 2-4 carbon atoms.
Unter C3-7-Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,C 3-7 cycloalkyl is in each case cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint insbesondere C3-5-Cycloalkyl. Cyclohexyl and cycloheptyl mean especially C 3-5 cycloalkyl.
Als Arylrest seien beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl und Indenyl genannt, insbesondere (CH2)n-Phenyl mit n = 0,1 oder 2. Examples of aryl radicals are phenyl, naphthyl, biphenylyl and indenyl, in particular (CH 2 ) n -phenyl with n = 0.1 or 2.
Als Hetarylrest sind 5- oder 6-gliedrige Heteroaromaten mit 1-3 Stickstoffatomen geeignet wie beispielsweise Pyrazol, Imidazol, Pyrazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen. 5- or 6-membered heteroaromatics with 1-3 nitrogen atoms are suitable as the hetaryl radical, for example pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine. Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Bilden R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin gemeint. If R 9 and R 10 form a saturated heterocycle together with the nitrogen atom, this means, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine or piperazine.
Bedeutet R1 C1-12-Alkyl und R2 COR3 , so sind R5-R8 insbesondere Substituenten wie NO2, NR9R10, NHCOR11, SO2R12, C3-7-Cycloalkyloxy, COR13, Cyano, CF3, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Imidazol oder ein ankondensierter Benzolring. Die Verbindungen der Formel I mit R2 = -PO-XY zeichnen sich durch sehr gute Wasserlöslichkeit aus. If R 1 is C 1-12 -alkyl and R 2 COR 3 , R 5 -R 8 are in particular substituents such as NO 2 , NR 9 R 10 , NHCOR 11 , SO 2 R 12 , C 3-7 -cycloalkyloxy, COR 13 , Cyano, CF 3 , C 1-4 alkoxy, optionally substituted imidazole or a fused-on benzene ring. The compounds of formula I with R 2 = -PO-XY are characterized by very good water solubility.
Unter physiologisch verträglichen Salzen sind Salze organischer und anorganischer Basen wie beispielsweise die gut löslichen Alkali-und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexandiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino- 2,3,4-butantriol zu verstehen. Physiologically compatible salts include salts of organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and also N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexanediamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, To understand tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den Quisqualat-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur The compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments because of their affinity for the quisqualate receptors. On the basis of their activity profile, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused by hyperactivity of excitatory amino acids such as glutamate or aspartate. Since the new compounds act as antagonists of excitatory amino acids and show a high specific affinity for the AMPA receptors by using the radioactively labeled specific agonist (RS) α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) from displace the AMPA receptors, they are particularly suitable for
Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezβptor, beeinflußt werden können, wie beispielsweise Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Epilepsie, Hypoglykämie, Psychosen, Muskelsteifigkeit, Treatment of diseases which can be influenced via the receptors of excitatory amino acids, in particular the AMPA receptor, such as, for example, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, epilepsy, hypoglycemia, psychoses, muscle stiffness,
Emesis, Schmerzzustände, Anoxie und Defizite nach Ischämie. Die Erfindung umfaßt auch die Kombination der erfindungsgemäθen Verbindungen mit Dopaminagonisten wie Lisurid, Tergurid, Bromokriptin, Amantadin-Derivaten, Memantin und dessen Derivate und den in EP-A-351 352 beschriebenen Verbindungen sowie die Kombination mit L-DOPA bzw. L-DOPA und Benserazid. In der Kombination wird die zu verabfolgende Dosis des herkömmlichen Arzneimittels verringert und deren Wirkung synergistisch gesteigert. Vomiting, pain, anoxia and deficits after ischemia. The invention also includes the combination of the compounds according to the invention with dopamine agonists such as lisuride, terguride, bromocriptine, amantadine derivatives, memantine and its derivatives and the compounds described in EP-A-351 352 and the combination with L-DOPA or L-DOPA and Benserazide. In combination, the dose of the conventional drug to be administered is reduced and its effect is synergistically increased.
Die Affinität der erfindungsgemäβen Verbindungen zu zentralen AMPA-Rezeptoren wurde in klassischen Bindungsuntersuchungen in-vitro geprüft. Sie binden mit hoher Affinität an mit 3H-AMPA markierten Bindungsstellen. The affinity of the compounds according to the invention for central AMPA receptors was tested in vitro in classic binding studies. They bind with high affinity to binding sites labeled with 3 H-AMPA.
Zur Prüfung der Wirkqualität und Wirksamkeit in-vivo wurden die Verbindungen nach intravenöser Applikation an Mäusen geprüft. Nach Vorbehandlung mit den erfindungsgemäβen Verbindungen werden die durch To test the quality of action and effectiveness in vivo, the compounds were tested after intravenous application to mice. After pretreatment with the compounds according to the invention, the through
intracerebroventrikulärβ Injektion von AMPA ausgelösten Krämpfe dosisabhängig antagonisiert. intracerebroventricularβ injection of AMPA-induced convulsions antagonized in a dose-dependent manner.
T A B E L L E TABLE
Verbindung AMPA-Bindung (IC50 [μmol]Compound AMPA bond (IC 50 [μmol]
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2,22 2.22
1.79 1.79
A = 1-(Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)- essigsaure A = 1- (trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) acetic acid
B = 3-(6-Nitro-2,3,-dioxo-1,2.3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propan B = 3- (6-nitro-2,3, -dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) propane
1-phosphσnsäure Diese Befunde zeigen, daß es sich bei den Verbindungen um potente zentral wirksame AMPA-Antagonisten handelt. Damit sind sie für die Behandlung von Krankheitsszuständen geeignet, die mit einer Störung des Glutamatstoffwechsels einhergehen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der cerebralen Ischämie unterschiedlicher Genese, des Morbus Parkinson und auch der anderen im vorigen Absatz genannten Erkrankungen. 1-phosphic acid These results show that the compounds are potent, centrally acting AMPA antagonists. They are therefore suitable for the treatment of illnesses that are associated with a disturbance in the glutamate metabolism. They are particularly suitable for the treatment of cerebral ischemia of various origins, Parkinson's disease and also of the other diseases mentioned in the previous paragraph.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. For the use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals, they are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions. Suspensions or emulsions are present. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. Injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden. Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird. Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5 - 1000 mg, vorzugsweise 50 - 200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann. Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added. The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, it being possible for the dose to be administered as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
Die Herstellung der erfindungsgemäβen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man The compounds according to the invention are prepared by methods known per se. For example, compounds of the formula I are obtained by
a)eine Verbindung der Formel II a) a compound of formula II
Figure imgf000009_0001
worin R 1, R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung haben, mit reaktiven
Figure imgf000009_0001
wherein R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above meaning, with reactive
Oxalsäuredβrivaten cyclisiert und gegebenenfalls mit R4 '-X worin XOxalsäuredβrivaten cyclized and optionally with R 4 ' -X wherein X
Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet und R4' die Bedeutung von R4 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel III Halogen, tosylate, mesylate or triflate and R 4 'has the meaning of R 4 with the exception of hydrogen, or b) a compound of formula III
Figure imgf000009_0002
worin
Figure imgf000009_0002
wherein
R4, R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung haben, mit R1-X umsetzt zu Verbindungen der Formel I und gewünschtenfalls die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above meaning, reacted with R 1 -X to give compounds of the formula I and, if desired, saponifying the ester group or esterifying or amidating the acid group or the
Nitrogruppe reduziert zur Aminogruppe oder die Aminogruppe alkyliert oder acyliert oder die Aminogruppe gegen Halogen oder Cyano austauscht oder die Aminogruppe mit einem 2-Azabutadien der Formel IV  Nitro group reduced to the amino group or the amino group alkylated or acylated or the amino group replaced by halogen or cyano or the amino group with a 2-azabutadiene of the formula IV
Figure imgf000010_0001
worin U und V Fluchtgruppen darstellen und R11 Wasserstoff, Cyano oder COOC1-6-Alkyl ist und R12 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, umsetzt zu einem Imidazolderivat oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Figure imgf000010_0001
wherein U and V are leaving groups and R 11 is hydrogen, cyano or COOC 1-6 alkyl and R 12 is hydrogen or C 1-6 alkyl, converted to an imidazole derivative or separating the isomers or forming the salts.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II mit einem reaktiven Oxalsäurederivat erfolgt einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylfσrmamid oder cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrayhdrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Diethylaminopyridin umgesetzt wird. Die anschlieβende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei dem Lösungsmittel Alkohol zugesetzt werden kann. Die Einführung der Substituenten R1 und R4 erfolgt nach den üblichen Alkylierungsmethoden, indem man das Chinoxalindion mit R1- oder R4 '-X, worin X Tosylat, Mesylat oder insbesondere Triflat oder Halogen bedeutet, in Gegenwart von Basen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in aprotischen Lösungsmitteln umsetzt. Das Anion kann auch erzeugt werden, bevor R1- oder R4 'X zugegeben werden.Als Basen sind beispielsweise The cyclization of the compounds of formula II with a reactive oxalic acid derivative takes place in one or two stages. The two-stage process is to be regarded as preferred, in which the diamine with an oxalic acid derivative such as the oxal ester half chloride in polar solvents such as dimethylformamide or cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrayhdrofuran, diethyl ether or methylene chloride in the presence of a base such as organic amines, for example triethylamine, pyridine, Hünig -Base or Diethylaminopyridin is implemented. The subsequent cyclization can be carried out in a basic or acidic manner, but preferably in an acidic environment, and alcohol can be added to the solvent. The substituents R 1 and R 4 are introduced by the customary alkylation methods, by adding the quinoxalinedione with R 1 - or R 4 ' -X, where X is tosylate, mesylate or in particular triflate or halogen, in the presence of bases at room temperature or higher Temperature in aprotic solvents. The anion can also be generated before R 1 - or R 4 ' X are added. As bases are, for example
Alkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Alkalialkoholate und insbesondere Metallhydride wie Natriumhydrid geeignet. Eventuell können die Alkaliverbindungen auch unter Phasentransferbedingungen umgesetzt werden. Erhält man Gemische von Verbindungen mit dem Alkali compounds such as potassium carbonate, sodium hydroxide, alkali alcoholates and particularly suitable metal hydrides such as sodium hydride. The alkali compounds can possibly also be reacted under phase transfer conditions. You get mixtures of compounds with the
Substituenten R1 bzw. R4, so werden diese in üblicher Weise getrennt. Substituents R 1 and R 4 are separated in the usual way.
Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon aber auch cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Wird in der Verfahrensvariante b) mit 2 Mol R -X unter sonst analogen Reaktionsbedingungen umgesetzt, so werden gleichzeitig die Substituenten R1 und R4 eingeführt. Suitable solvents for the reaction are aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone but also cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran. If in process variant b) the reaction is carried out with 2 mol R -X under otherwise analogous reaction conditions, the substituents R 1 and R 4 are introduced simultaneously.
Die sich gegebenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoher konzentrierter wässriger Salzsäure in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wässrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure oder durch Behandlung mit Trimethylsilylbromid und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert. The subsequent saponification of an ester group can be carried out in a basic or, preferably, acidic manner by hydrolysing at elevated temperature to the boiling point of the reaction mixture in the presence of acids such as high concentrated aqueous hydrochloric acid in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols. Phosphonic acid esters are preferably hydrolyzed by heating in highly concentrated aqueous acids such as concentrated hydrochloric acid or by treatment with trimethylsilyl bromide and subsequent treatment with water.
Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei den The esterification of the carboxylic acid or phosphonic acid takes place in a manner known per se with the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative. Examples of suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride. Both
Phosphonsäuren ist die Umsetzung mit Orthoestern des entsprechenden Alkohols möglich. Auch die Umsetzung mit dem Anlagerungsprodukt von Dicyclohexylcarbodiimid und dem entsprechenden Alkohol führt zu dem Ester. Methylester können durch Reaktion mit Diazomethan dargestellt werden. Phosphonic acids can be reacted with orthoesters of the corresponding alcohol. The reaction with the adduct of dicyclohexylcarbodiimide and the corresponding alcohol also leads to the ester. Methyl esters can be prepared by reaction with diazomethane.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur. The amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives such as acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides by reaction with the corresponding amines at room temperature.
Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatσren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls auf The nitro group is reduced to the amino group catalytically in polar solvents at room temperature or elevated temperature below Hydrogen pressure. Metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum are optionally present as catalysts
Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn- II-Chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride evtl. in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Es kann vorteilhaft sein, vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Suitable for carriers. Instead of hydrogen, ammonium formate can also be used in a known manner. Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloride can be used as well as complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts. It may be advantageous to introduce the ester group before the reduction.
Wird eine Alkylierung der Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden. Auch die reduktive Aminierung mit einem Aldehyd und Reduktionsmitteln wie Natriumcyanoborhydrid ist möglich. Die Acylierung erfolgt nach den bekannten Methoden. Beispielsweise wird in wässrigem Milieu in Gegenwart einer Base mit den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurehalogeniden umgesetzt. If alkylation of the amino group is desired, alkylation can be carried out using alkyl halides, for example, using customary methods. Reductive amination with an aldehyde and reducing agents such as sodium cyanoborohydride is also possible. The acylation takes place according to the known methods. For example, it is reacted in an aqueous medium in the presence of a base with the corresponding acid anhydrides or acid halides.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Cyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid oder mit K2Ni(CN)4 umsetzen. The cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, the diazonium salts formed as intermediates from the amino compounds with nitrites can be reacted with cyanides in the presence of Cu-I cyanide or with K 2 Ni (CN) 4 .
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann nicht wässrig oder wässrig erfolgen; beispielsweise nach Sandmeyer wässrig, indem man die mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Cu(I) Chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumiodid umsetzt. Nicht wässrig wird das Hydrochlorid in bekannter Weise mit i-Amylnitrit und beispielsweise Methyleniodid oder Bromoform in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid umgesetzt. Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch die Balz-Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates. The introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group cannot be aqueous or aqueous; for example, according to Sandmeyer, aqueous, by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (I) chloride or Cu (I) bromide in the presence of the corresponding acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, or with potassium iodide. The hydrochloride is reacted in non-aqueous manner in a known manner with i-amyl nitrite and, for example, methylene iodide or bromoform in aprotic solvents such as dimethylformamide. Fluorine can be introduced, for example, through the Balz-Schiemann reaction of diazonium tetrafluoroborate.
Die Umsetzung der Aminogruppe mit 2-Azabutadienen der Formel IV zu den Imidazolderivaten erfolgt in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen von 0 bis 150 °C. Die Fluchtgruppen U und V können gleich oder verschieden sein; insbesondere geeignet sind C1-3-Dialkylamine, wie Dimethyl-, The reaction of the amino group with 2-azabutadienes of the formula IV to the imidazole derivatives takes place in the presence of acids at temperatures from 0 to 150 ° C. The escape groups U and V can be the same or different; C 1-3 dialkylamines, such as dimethyl,
Diethyl-und Dipropylamin, und cyclische Amine, wie Pyrrolidin. Die Umsetzung wird beispielsweise so ausgeführt, daβ das Aminderivat und das Azadien in einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, zunächst bei Diethyl and dipropylamine, and cyclic amines, such as pyrrolidine. The reaction is carried out, for example, in such a way that the amine derivative and the azadiene are initially in an organic acid, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid
Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Siedetemperatur des Stirred room temperature and then to the boiling point of
Reaktionsgemisches (bis etwa 120 °C) erhitzt wird. Reaction mixture (up to about 120 ° C) is heated.
Die Säure kann gleichzeitig als Reaktionsmittel und auch als The acid can be used both as a reactant and as
Lösungsmittel dienen. Es können aber auch Lösungsmittel wie zum Beispiel Alkohole, Ether, Ketone, Ester, wie Ethylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, zugesetzt werden. Serve solvents. However, solvents such as alcohols, ethers, ketones, esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride can also be added.
Die Menge der Säure kann in weiten Grenzen variiert werden, sie wird jedoch im Überschuß angewendet. Vorzugsweise wird ein 3 - 10facher Säureüberschuß, bezogen auf das Amin und das Azadien, gewählt. The amount of acid can be varied within wide limits, but is used in excess. A 3-10-fold excess of acid, based on the amine and the azadiene, is preferably selected.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Oberführung in Diastereomere wie z.B. Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. The isomer mixtures can be converted into diastereomers such as e.g. by conventional methods such as crystallization, chromatography or conversion. Salt formation can be separated into the enantiomers or E / Z isomers.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der equivalenten Menge oder einem Überschuß einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet. The salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of an alkali metal or alkaline earth metal compound, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared analogously to known compounds or processes described here.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II dargestellt werden, indem man 2,4-Dinitroarylamine nach der Methode von Sanger darstellt, dadurch daß man o-Halogen-nitroaromaten vorzugsweise o-Fluor-nitroaromaten wie beispielsweise Dinitrofluorbenzol in wässriger Lösung mit Aminosäurederivaten in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 0 °C bis Rückfluß umsetzt und anschließend reduziert. Diese Reaktion läßt sich auch auf andere substituierte 2-Nitrohalogenverbindungen übertragen. Auch durch Ulimann Reaktion von Dinitrochlorbenzol mit einem aromatischen Amin können Diarylaminoverbindungen erhalten werden. Für diese Reaktion werden hochsiedende Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Collidin und festes Kaliumcarbonat und Kupferpulver als Base verwendet. Es ist auch möglich, die entsprechenden o-Nitroaniline durch Alkylierung oder mit For example, the compounds of formula II can be prepared by preparing 2,4-dinitroarylamines according to the Sanger method, in that o-halo-nitroaromatics, preferably o-fluoro-nitroaromatics such as dinitrofluorobenzene in aqueous solution with amino acid derivatives in the presence of a base like sodium carbonate or Sodium bicarbonate at temperatures between 0 ° C to reflux and then reduced. This reaction can also be applied to other substituted 2-nitrohalogen compounds. Diarylamino compounds can also be obtained by Ulimann's reaction of dinitrochlorobenzene with an aromatic amine. High-boiling solvents such as dimethylformamide or collidine and solid potassium carbonate and copper powder are used as the base for this reaction. It is also possible to use the corresponding o-nitroanilines by alkylation or
substituierten Aldehyden durch reduktive Alkylierung herzustellen. Die sich anschließende Reduktion der o-Nitrogruppe erfolgt bei Anwesenheit mehrerer Nitrogruppen selektiv durch Natriumsulfid in Gegenwart von Ammoniak sowie Ammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Umsetzung mit Estern vorzunehmen und im letzten Schritt diese zu hydrolysieren.  to produce substituted aldehydes by reductive alkylation. The subsequent reduction of the o-nitro group takes place selectively by means of sodium sulfide in the presence of ammonia and ammonium chloride in polar solvents at room temperature or elevated temperature in the presence of several nitro groups. In some cases it is advantageous to carry out the reaction with esters and to hydrolyze them in the last step.
Die Enantiomerentrennung kann auf der Endstufe oder in den Zwischenstufen durch optisch aktive Hilfsbasen wie z.B. Brucin oder 1-Phenethylamin erfolgen oder aber auch durch Chromatographie über optisch aktive Trägermaterialien. Die Enantiomeren können aber auch synthetisch durch Enantiomer separation can be carried out on the final stage or in the intermediate stages by optically active auxiliary bases such as e.g. Brucine or 1-phenethylamine take place or also by chromatography over optically active carrier materials. However, the enantiomers can also be synthesized
Umsetzung der entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren mit den entsprechenden Fluornitroaromaten nach der Sanger-Methode und Weiterverarbeitung der Aminonitroaromaten wie oben beschrieben hergestellt werden. Implementation of the corresponding optically active amino acids with the corresponding fluoronitroaromatics using the Sanger method and further processing of the aminonitroaromatics as described above.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäβe Verfahren erläutern: The following examples are intended to explain the process according to the invention:
Beispiel 1 example 1
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäuremethylester und 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid methyl ester and
3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäuremethylester  Methyl 3- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoate
1,03 g (5 mM) 6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin werden unter N2-Strom und Feuchtigkeitssausschluβ in 50 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 330 mg (11 mM) Natriumhydrid (80Zig) werden in 3 Portionen zum Ansatz gegeben. Es wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 1,26 g (5,5 mM) 3-Brommethylbenzoesäuremethylester in 5 ml Dimethylformamid werden zum Ansatz getropft und 3 1/2 Stunde nachgerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in essigsaurem Wasser/Essigester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan : Ethanol = 95 : 5 chromatographiert. Man erhält neben 211 mg 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester, der nicht weiter gereinigt wird, 222 mg 3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt: 265 - 267 °C. 1.03 g (5 mM) of 6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline are initially introduced into 50 ml of dimethylformamide at room temperature with N 2 flow and exclusion of moisture. 330 mg (11 mM) sodium hydride (80%) are added to the batch in 3 portions. The mixture is then stirred at room temperature for 1 hour. 1.26 g (5.5 mM) of methyl 3-bromomethylbenzoate in 5 ml of dimethylformamide are added dropwise to the mixture and the mixture is stirred for 3 1/2 hours. After concentration, the residue is distributed in acetic acid water / ethyl acetate. The organic phase is separated off, dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane: ethanol = 95: 5. In addition to 211 mg of methyl 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoate, which is not further purified, 222 mg of 3- (7- Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid methyl ester, melting point: 265 - 267 ° C.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt: 308 - 314 °C Methyl 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoate, melting point: 308-314 ° C
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt: > 300 °C Methyl 4- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoate, melting point:> 300 ° C
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäureethylester vom Schmelzpunkt: 279 ° / 283 - 284 °C Ethyl 2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoate, melting point: 279 ° / 283-284 ° C
2-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäureethylester (ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet) Ethyl 2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoate (processed without further purification)
1-(3-Methoxycarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H-,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 258 - 265 °C u. Zers. 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom 1- (3-methoxycarbonyl-2-propenyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H-, 4H) -dione, melting point: 258-265 ° C u. Decay 1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) dione from
Schmelzpunkt 215 - 217 °C  Melting point 215-217 ° C
1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-7-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom 1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -7-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) dione from
Schmelzpunkt 215 - 217 °C  Melting point 215-217 ° C
4-(6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl- phosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt: 114 °C / 129 - 131 °C 4- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhydroquinoxalin-1-ylmethyl) phenylphosphonic acid diethyl ester, melting point: 114 ° C / 129-131 ° C
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl- phosponsäurediethylester (ohne Aufreinigung weiterverarbeitet) 4- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdroquinoxalin-1-ylmethyl) phenylphosphonic acid diethyl ester (processed without purification)
3-{ 6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-prop- 1-en-1-phosphonsäurediethylester 3- {6-Trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) prop-1-en-1-phosphonic acid diethyl ester
3- (6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-prop- 1-in-1-phosphonsäurediethylester 3- (6-Trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) prop-1-in-1-phosphonic acid diethyl ester
3-( 6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propan-1-phoshonsäurediethylester 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) propane-1-phosphonic acid diethyl ester
1- (6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methancarbonsäure-tert.-butylester 1- (6-Trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -methane carboxylic acid tert-butyl ester
Beispiel 2 Example 2
Bei doppelter Gabe von Methyl-3-brommethylbenzoat und sonst gleicher Reaktionsführung wie in Beispiel 1 lassen sich außerdem 503 mg 3-[4-(3- Methoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2, 3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 238 - 240 °C isolieren. With double administration of methyl 3-bromomethylbenzoate and otherwise the same reaction procedure as in Example 1, 503 mg of 3- [4- (3-methoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2, 3-dioxo-1,2,3,4 -isolate tetrahydroquinoxalin-1-yl-methyl] -benzoic acid with a melting point of 238-240 ° C.
Analog werden hergestellt: The following are produced analogously:
4-[4-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl]-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt: 225 - 227 °C Methyl 4- [4- (4-methoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl] benzoate, melting point: 225-227 ° C
2-[4-(2-Ethoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl]-benzoesäsreethylester vom Schmelzpunkt: 230 - 234 °C 1,4,-Bis-(3-Methoxycarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 181 - 183 °C Ethyl 2- [4- (2-ethoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl] benzoate, melting point: 230-234 ° C 1,4, -Bis- (3-methoxycarbonyl-2-propenyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point: 181-183 ° C
Beispiel 3 Example 3
A) 4-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester A) Ethyl 4- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoate
1,01 g (5 mM) 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol, 1,01 g (6 mM) 4-Aminobenzoesäureethylester, 13 mg (0,2 mM) Kupferpulver und 961 mg (7 mM) Kaliumcarbonat (gepulvert) werden in 5 ml absolutem Dimethylformamid für 25 Minuten bei 180 °C Badtemperatur unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß gerührt. 1.01 g (5 mM) 1-chloro-2,4-dinitrobenzene, 1.01 g (6 mM) ethyl 4-aminobenzoate, 13 mg (0.2 mM) copper powder and 961 mg (7 mM) potassium carbonate (powdered) are stirred in 5 ml of absolute dimethylformamide for 25 minutes at a bath temperature of 180 ° C. under argon and with the exclusion of moisture.
Nach Einengen wird in Wasser gegeben, mit Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester ausgeschüttelt sowie die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan : Essigester = 8 : 2 chromatographiert. Man erhält: 768 mg 4-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester vom Schmelzpunkt 99 - 102 °C. After concentration, the mixture is poured into water, made alkaline with ammonia, shaken out with ethyl acetate and the organic phase is dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with cyclohexane: ethyl acetate = 8: 2. This gives: 768 mg of ethyl 4- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoate with a melting point of 99-102 ° C.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
3-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester vom Schmelzpunkt 108 -110 °C Ethyl 3- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoate of melting point 108-110 ° C.
3-(2,4-Dinitrophenyl)-aminophenylphosphonsäureethylester ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet 3- (2,4-Dinitrophenyl) -aminophenylphosphonic acid ethyl ester processed without further purification
2-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet Ethyl 2- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoate processed without further purification
B) 4-(2-Amino-4-nitroohenylamino)-benzoesäureethylester B) Ethyl 4- (2-amino-4-nitroohenylamino) benzoate
566 mg (1,7 mM) 4-(2,4-Dinitrophenylamino)-benzoesäureethylester, 761 mg (12,2 mM) Ammoniumchlorid, 0,68 ml conc. Ammoniak, 15 ml Ethanol und 6 ml dest. Wasser werden bei 78 °C Innentemperatur (90 °C Badtemperatur) zusammen vorgelegt. In 3 Portionen werden 1,27 g (5,68 mM) Natriumsulfid (35Zig) hinzugefügt und 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur abgesaugt und zunächst mit Wasser und dann unter Äther gewaschen. Man erhält 535 mg 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester als Rohprodukt (ohne weitere Aufreinigung verarbeitet). 566 mg (1.7 mM) ethyl 4- (2,4-dinitrophenylamino) benzoate, 761 mg (12.2 mM) ammonium chloride, 0.68 ml conc. Ammonia, 15 ml ethanol and 6 ml dist. Water are placed together at an internal temperature of 78 ° C (bath temperature 90 ° C). 1.27 g (5.68 mM) sodium sulfide are added in 3 portions (35Zig) added and stirred for 1 hour. The mixture is suctioned off at room temperature and washed first with water and then under ether. 535 mg of ethyl 4- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoate are obtained as a crude product (processed without further purification).
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester vom Schmelzpunkt 145 - 150 °C. Ethyl 3- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoate, melting point 145-150 ° C.
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphosphonsäureethylester vom Schmelzpunkt 160 - 163 °C 3- (2-Amino-4-nitrophenylamino) -phenylphosphonic acid ethyl ester, melting point 160-163 ° C
C) 4-(6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäureethylester C) 4- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid ethyl ester
582 mg (2,3 mM) 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester werden mit 488 mg (4,8 mM) Triethylamin in 27 ml trockenem Tetrahydrofuran bei + 4 °C Badtemperatur unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß vorgelegt. Eine Lösung aus 659 mg (4,8 mM) Oxalsäureethylesterchlorid und 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zum Ansatz getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 0,2 ml Triethylamin und 0,1 ml Oxalsäureethylesterchlorid werden nachgegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Man verteilt in Wasser / Essigester. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml 1-N Salzsäure und 25 ml Ethanol für 2 Stunden bei Badtemperatur am RύckfluB gekocht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält: 220 mg 582 mg (2.3 mM) of ethyl 4- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoate are initially charged with 488 mg (4.8 mM) of triethylamine in 27 ml of dry tetrahydrofuran at a bath temperature of + 4 ° C. under argon and with exclusion of moisture. A solution of 659 mg (4.8 mM) oxalic acid ethyl ester chloride and 8 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise to the batch and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. 0.2 ml of triethylamine and 0.1 ml of oxalic acid ethyl ester chloride are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. It is distributed in water / ethyl acetate. The organic phase is concentrated. The residue is boiled in 25 ml of 1N hydrochloric acid and 25 ml of ethanol for 2 hours at bath temperature at reflux. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried. The following is obtained: 220 mg
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäureethylester (ohne Aufreinigung weiterverarbeitet). 4- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid ethyl ester (processed without purification).
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäureethylester vom Schmelzpunktt 258 - 263 °C 3- ( 6-Nitro-2 , 3-dioxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinoκalin- 1 -yl)-phenylphosphonsäureethylester Ethyl 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) benzoate, melting point 258-263 ° C 3- (6-Nitro-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinoκalin-1-yl) -phenylphosphonic acid ethyl ester
Beispiel 4  Example 4
A) 2-(2,4-Dinitroohenyl)-aminobenzoesäure A) 2- (2,4-Dinitroohenyl) aminobenzoic acid
1,37 g (10 mM) 2-Aminobenzoesäure werden mit 2 g (18,7 mM) Natriumcarbonat in 40 ml Wasser bei 40 °C Badtemperatur unter kräftigem Rühren mit 1,86 g (10 mM) 2,4 Dinitrofluorbenzol versetzt und 2 Stunden gerührt. Der Ansatz wird ca. 400 ml Wasser verdünnt und mit 4-N HCl gefällt. Das Produkt wird abgesaugt,mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g 2-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 266 - 270°C. 1.37 g (10 mM) 2-aminobenzoic acid are mixed with 2 g (18.7 mM) sodium carbonate in 40 ml water at 40 ° C bath temperature with vigorous stirring with 1.86 g (10 mM) 2.4 dinitrofluorobenzene and 2 Hours stirred. The mixture is diluted approx. 400 ml water and precipitated with 4N HCl. The product is filtered off, washed with water and dried. 2.8 g of 2- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoic acid with a melting point of 266-270 ° C. are obtained.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
3-(2,4-Dinitrophenylaminσ)-propionsäure vom Schmelzpunkt: 134 - 137 °C 3- (2,4-Dinitrophenylaminσ) -propionic acid with melting point: 134 - 137 ° C
4-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosphonsäure vom Schmelzpunkt : 4- (2,4-dinitrophenylamino) -phenylphosphonic acid of melting point:
271 - 272 °C unter Zersetzung 271 - 272 ° C with decomposition
2-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosphonsäure ohne Aufreinigung weiterverarbeitet 2- (2,4-Dinitrophenylamino) -phenylphosphonic acid processed without purification
(2,4-Dinitrophenylamino)-methanphσsphonsäure vom Schmelzpunkt: 225 -227°C (2,4-Dinitrophenylamino) -methanephσsphonic acid with a melting point of 225-227 ° C
2-(2,4-Dinitrophenylamino)-ethanphosphonsäure ohne Aufreinigung weiterverarbeitet 2- (2,4-Dinitrophenylamino) -ethanephosphonic acid processed without purification
3-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosponsäure 3- (2,4-dinitrophenylamino) phenylphosphonic acid
(2-Nitro-1-naphthylamino)-methanphosphonsäure (2-nitro-1-naphthylamino) methanephosphonic acid
(1-Nitro-2-naphthylamino)-methanphosphonsäure (1-nitro-2-naphthylamino) methanephosphonic acid
1-(2-Nitro-1-naphthylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1-(1-Nitro-2-naphthylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (2-nitro-1-naphthylamino) ethane-1-phosphonic acid 1- (1-nitro-2-naphthylamino) ethane-1-phosphonic acid
(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-methanphosphonsäure  (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamino) methanephosphonic acid
1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure  1- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-(2,4-Dinitrophenylamino)-ethan-1-phosphonsäure  1- (2,4-dinitrophenylamino) ethane-1-phosphonic acid
3-(2,4-Dinitrophenylamino)-propan-1-phosphonsäure  3- (2,4-dinitrophenylamino) propane-1-phosphonic acid
4-(2,4-Dinitrophenylamino)-butan-1-phosphonsäure  4- (2,4-dinitrophenylamino) butane-1-phosphonic acid
(2-Nitro-4-fluorphenylamino)-methanphosphonsäure  (2-nitro-4-fluorophenylamino) methanephosphonic acid
(2-Nitro-4-chlorphenylamino)-methanphosphonsäure  (2-nitro-4-chlorophenylamino) methanephosphonic acid
(2-Nitro-4-bromphenylamino)-methanphosphonsäure  (2-nitro-4-bromophenylamino) methanephosphonic acid
(2-Nitro-4-methylphenylamino)-methanphosphonsäure  (2-nitro-4-methylphenylamino) methanephosphonic acid
1-(2-Nitro-4-fluorphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (2-nitro-4-fluorophenylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-(2-Nitro-4-chlorphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (2-nitro-4-chlorophenylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-(2-Nitro-4-bromphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (2-nitro-4-bromophenylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-( 2-Nitro-4-methylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure1- (2-nitro-4-methylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-Phenyl-1-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-methanphosphonsäure 1-Methyl-1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-hexan-1-phosphonsäure 1-phenyl-1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenylamino) methanephosphonic acid 1-methyl-1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid 1- (2-nitro-4 -trifluoromethyl-phenylamino) -hexane-1-phosphonic acid
1-Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 2-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-propan-1-phosphonsäure 1-methyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamino) -ethane-1-phosphonic acid 2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamino) propane-1-phosphonic acid
1 -Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-propan-1-phosphonsäure 1-methyl-2- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamino) propane-1-phosphonic acid
1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-cyclopropan-1-phosphonsäure 1- (2-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamino) cyclopropane-1-phosphonic acid
(+)-1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure (+) - 1- (2-Nitro-4-trifluoromethylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
(-)-1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure (-) - 1- (2-Nitro-4-trifluoromethylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
P,P-Dimethyl-(2,4-Dinitrophenylamino)-methan-phosphinoxid P, P-dimethyl- (2,4-dinitrophenylamino) methane phosphine oxide
P-Methyl-(2,4-Dinitrophenylamino)-methanphosphinsäure P-methyl- (2,4-dinitrophenylamino) methanephosphinic acid
1-[5-(Imidazol-1-yl)-2,4-dinitrophenylamino]-methylphosphonsäure 1- [5- (Imidazol-1-yl) -2,4-dinitrophenylamino] methylphosphonic acid
1-[5-(Imidazol-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethylphenylamino]-methylphosphonsäure 1- [5- (Imidazol-1-yl) -2-nitro-4-trifluoromethylphenylamino] methylphosphonic acid
B) 1-[5-(Imidazol-1-yl)-2.4-dinitrophenylamino]-ethan-1-phosphonsäure B) 1- [5- (Imidazol-1-yl) -2,4-dinitrophenylamino] ethane-1-phosphonic acid
600 mg 5-Fluor-2,2-dinitrofluorbenzol werden in 30 ml Wasser und 10 ml Ethanol bei 40 °C vorgelegt und mit einer Lösung aus 376 mg rac. 600 mg of 5-fluoro-2,2-dinitrofluorobenzene are placed in 30 ml of water and 10 ml of ethanol at 40 ° C and with a solution of 376 mg of rac.
Aminoethylphoshonsäure in 10 ml Wasser und 600 mg Natriumcarbonat tropfenweise versetzt. Es wird 1,5 Stunden bei Temperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Ethanols wird gegen Essigsäure extrahiert. Die wassrige Phase wird mit 200 mg Imidazol versetzt und 2 Stunden auf 110 °C erwärmt. Danach werden nochmals 200 mg Imidazol zugegeben und 2 Stunden auf 110 °C erwärmt. Es wird mit 4-N-Salzsäure angesäuert, vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat mit Essigester gewaschen. Die wassrige Phase wird eingeengt und mit Ethanol ausgekocht. Der Ethanolextrakt wird eingeengt und über Kieselgel mit Methanol: Butanol:Wasser: Ammoniak = 75:25:17:3 chromatographiert. Man erhält 300 mg 5-(Imidazol-1-yl-)-2,4-dinitrophenyl-(1aminoethylphosphonsäure). C) 2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäure Aminoethylphoshonic acid added dropwise in 10 ml of water and 600 mg of sodium carbonate. The mixture is stirred at temperature for 1.5 hours. After the ethanol has been distilled off, the mixture is extracted against acetic acid. The aqueous phase is mixed with 200 mg of imidazole and heated to 110 ° C. for 2 hours. Then another 200 mg of imidazole are added and the mixture is heated to 110 ° C. for 2 hours. It is acidified with 4N hydrochloric acid, suctioned off from the undissolved and the filtrate washed with ethyl acetate. The aqueous phase is concentrated and boiled with ethanol. The ethanol extract is concentrated and chromatographed on silica gel with methanol: butanol: water: ammonia = 75: 25: 17: 3. 300 mg of 5- (imidazol-1-yl -) - 2,4-dinitrophenyl- (1 aminoethylphosphonic acid) are obtained. C) 2- (2-Amino-4-nitrophenylamino) benzoic acid
1,80 g (6 mM) 2-(2,4-Dinitrophenylamino)-benzoesäure, 2,66 g (42,6 mM) Ammoniumchlorid, 2.4 ml Ammoniak conc, 52 ml Ethanol und 21 ml dest. Wasser werden bei 78 °C Innentemperatur (90 °C Badtemperatur) vorgelegt. In 3 Portionen werden 4.44 g (20 mM) Natriumsulfid (35Zig) zum Ansatz gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur abgesaugt und nacheinander mit Wasser und Äther gewaschen. Das Filtrat wird bis zur wäßrigen Phase eingeengt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Die wäßrige Phase wird mit 1-N Salzsäure angesäuert und abgesaugt. Man erhält: 1,1 g 2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäure (ohne Aufreinigung verarbeitet). 1.80 g (6 mM) 2- (2,4-dinitrophenylamino) benzoic acid, 2.66 g (42.6 mM) ammonium chloride, 2.4 ml ammonia conc, 52 ml ethanol and 21 ml dist. Water are placed at an internal temperature of 78 ° C (bath temperature 90 ° C). 4.44 g (20 mM) sodium sulfide (35%) are added to the batch in 3 portions and the mixture is stirred for 1 hour. The mixture is suctioned off at room temperature and washed successively with water and ether. The filtrate is concentrated to the aqueous phase and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried, filtered and concentrated. The aqueous phase is acidified with 1N hydrochloric acid and suction filtered. The following are obtained: 1.1 g of 2- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoic acid (processed without purification).
In analoger Weise werden hergestellt und ohne Aufreinigung They are produced in an analogous manner and without purification
weiterverarbeitet: processed:
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-propionsäure 3- (2-amino-4-nitrophenylamino) propionic acid
4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphosphonsäure 4- (2-amino-4-nitrophenylamino) phenylphosphonic acid
2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphoshonsäure 2- (2-amino-4-nitrophenylamino) phenylphoshonic acid
(2-Amino-4-nitrophenylamino)-methylphosphonsäure (2-amino-4-nitrophenylamino) methylphosphonic acid
(2-Amino-4-nitrophenylamino)-ethylphosphonsäure 1-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-propan-1-phosphonsäure 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-butan-1-phosphonsäure 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-cyclopropan-1-phosphonsäure P,P-Dimethyl-(2-amino-4-nitrophenylamino)-methanphosphinoxid (2-Amino-4-nitrophenylamino) ethylphosphonic acid 1- (2-amino-4-nitrophenylamino) ethane-1-phosphonic acid 3- (2-amino-4-nitrophenylamino) propane-1-phosphonic acid 4- (2- Amino-4-nitrophenylamino) butane-1-phosphonic acid 1- (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) cyclopropane-1-phosphonic acid P, P-dimethyl- (2-amino-4-nitrophenylamino) methanephosphine oxide
P-Methyl-(2-amino-4-nitrophenylamino)-methanphosphinsäure P-methyl- (2-amino-4-nitrophenylamino) methanephosphinic acid
1-[5-(Imidazol-1-yl)-2-amino-4-nitrophenylamino]-methylphosphonsäure 1- [5- (Imidazol-1-yl) -2-amino-4-nitrophenylamino] methylphosphonic acid
D) (2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-methanphosphonsäure D) (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) methanephosphonic acid
894 mg (2-NO2-4-trifluormethylphenylamino)-methanphosphonsäure werden in 180 ml Ethanol mit 3 g Raney-Nickel versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffnormaldruck hydriert. Der Ansatz wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es wird ohne weitere Reinigung in die Stufe E eingesetzt. 894 mg (2-NO 2 -4-trifluoromethylphenylamino) methanephosphonic acid are mixed in 180 ml of ethanol with 3 g of Raney nickel and hydrogenated for 3 hours at room temperature under normal hydrogen pressure. The batch is suctioned off from the catalyst and the filtrate is concentrated. It is used in stage E without further cleaning.
In grundsätzlich analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in a basically analogous manner:
1-(2-Amino-1-naphthylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (2-amino-1-naphthylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-(1-Amino)-2-naphthylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (1-amino) -2-naphthylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-(2-Amino-1-naphthylamino)-methanphosphonsäure 1- (2-amino-1-naphthylamino) methanephosphonic acid
1-(1-Amino-2-naphthylamino)-methanphosphonsäure 1- (1-amino-2-naphthylamino) methanephosphonic acid
1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (2-Amino-4-trifluoromethylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-methan-1-phosphonsäure 1- (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) methane-1-phosphonic acid
(2-Amino-4-methylphenylamino)-methanphosphonsäure (2-amino-4-methylphenylamino) methanephosphonic acid
1-(2-Amino-4-methylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (2-amino-4-methylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-Phenyl-1-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-methanphosphσnsäure 1-Methyl-1-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1-phenyl-1- (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) -methanephosphσnsäure 1-methyl-1- (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-hexan-1-phosphonsäure 1- (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) hexane-1-phosphonic acid
1-Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1-methyl-2- (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
2-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-propan-1-phosphonsäure 2- (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) propane-1-phosphonic acid
1-Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-propan-1-phosphonsäure 1-methyl-2- (2-amino-4-trifluoromethylphenylamino) propane-1-phosphonic acid
(+)-1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure (+) - 1- (2-Amino-4-trifluoromethylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
(-)-1-{2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure (-) - 1- {2-Amino-4-trifluoromethylphenylamino) ethane-1-phosphonic acid
(4-Chlor-2-aminophenylamino)-methanphosphonsäure (4-chloro-2-aminophenylamino) methanephosphonic acid
1-(4-Chlor-2-aminophenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (4-chloro-2-aminophenylamino) ethane-1-phosphonic acid
(4-Fluor-2-aminophenylamino)-methanphosphonsäure (4-fluoro-2-aminophenylamino) methanephosphonic acid
[5-(Imidazol-1-yl)-4-trifluormethyl-2-amino-phenylamino]-methylphosphonsäure [5- (Imidazol-1-yl) -4-trifluoromethyl-2-aminophenylamino] methylphosphonic acid
1-(4-Fluor-2-aminophenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1- (4-fluoro-2-aminophenylamino) ethane-1-phosphonic acid
E) 3-(6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-1-yl)-propionsäure 211 mg (0,9 mM) 3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-propionsäure werden mit 200 mg (2 mM) Triethylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei + 4 °C Badtemperatur unter Argon unter Feuchtigkeitsausschluß vorgelegt. Eine Lösung aus 270 mg (2 mM) Oxalsäureethylesterchlorid und 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zum Ansatz getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 0,05 ml Triethylamin und 0,05 ml Oxalsäureethylesterchlorid werden nachgegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Man verteilt in Wasser und Essigester. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird in 15 ml Ethanol und 15 ml 1-N Salzsäure aufgenommen und für 2 Stunden bei 110 °C Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird eingeengt, in etwas Wasser aufgenommen und abgesaugt. Man erhält 120 mg 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propionsäure vom Schmelzpunkt: 148 -156 °C und Zers. E) 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahvdroquinoxalin-1-yl) propionic acid 211 mg (0.9 mM) 3- (2-amino-4-nitrophenylamino) propionic acid are presented with 200 mg (2 mM) triethylamine in 20 ml dry tetrahydrofuran at + 4 ° C bath temperature under argon with the exclusion of moisture. A solution of 270 mg (2 mM) oxalic acid ethyl ester chloride and 5 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise to the batch and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. 0.05 ml of triethylamine and 0.05 ml of ethyl oxalate chloride are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. It is distributed in water and ethyl acetate. The organic phase is concentrated. The residue is in 15 ml Ethanol and 15 ml of 1N hydrochloric acid were added and the mixture was refluxed for 2 hours at a bath temperature of 110 ° C. The mixture is concentrated, taken up in a little water and suction filtered. 120 mg of 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) propionic acid are obtained, melting point: 148 ° -156 ° C. and decomposed.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1yl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 255 °C 2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1yl) -benzoic acid, melting point:> 255 ° C
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphosphonsäure vom Schmelzpunkt: > 252 °C 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) phenylphosphonic acid with a melting point:> 252 ° C
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphoshonsäure vom Schmelzpunkt: > 310 °C 2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) phenylphosphonic acid with a melting point of> 310 ° C
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt: 180 - 200 °C unter Zersetzung (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -methanephosphonic acid with melting point: 180 - 200 ° C with decomposition
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethanphosphonsäure vom Schmelzpunkt: 304 - 308 °C unter Zersetzung 2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -ethanephosphonic acid, melting point: 304 - 308 ° C with decomposition
(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzotf)-chinoxalin-4-yl)-methanphosphonsäure (2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzotf) quinoxalin-4-yl) methanephosphonic acid
(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(fJchinoxalin-4-yl)-ethan-1-phosphonsäure (2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo (fquinoxalin-4-yl) -ethane-1-phosphonic acid
(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-benzo(f)chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure (2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-benzo (f) quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrayhdro-benzoffJchinoxalin-1yl)-ethan-1-phosphonsäure (6-Trifluormethyl-2,3,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure, Schmelzpunkt 202 °C (2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrayhdro-benzoffquinoxalin-1yl) -ethane-1-phosphonic acid (6-trifluoromethyl-2,3, -dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid, melting point 202 ° C.
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan- phosphonsäure. Schmelzpunkt 274 °C 1- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) ethane phosphonic acid. Melting point 274 ° C
1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure, Schmelzpunkt 297-300 °C unter Zersetzung 1- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethan-1-phosphonic acid, melting point 297-300 ° C with decomposition
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1.2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-propan-1- phosphonsäure, Schmelzpunkt 200 °C unter Aufschäumen 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) propane-1-phosphonic acid, melting point 200 ° C. with foaming
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-butan-1-phosphonsäure, Schmelzpunkt 285-287 °C 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) butan-1-phosphonic acid, melting point 285-287 ° C
(6-Fluor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure (6-fluoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
(6-Chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure (6-chloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure (6-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
(6-Methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure (6-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
1-(6-Fluor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure, Schmelzpunkt 259 °C. 1- (6-fluoro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethan-1-phosphonic acid, melting point 259 ° C.
1-(6-Chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1phosphonsäure 1- (6-chloro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethane-1-phosphonic acid
1-(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1phosphonsäure 1-(6-Methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure 1- (6-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethane-1-phosphonic acid 1- (6-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethane-1-phosphonic acid
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-1-phenyl-methan-1-phosphonsäure, Schmelzpunkt 245 °C 1- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -1-phenyl-methane-1-phosphonic acid, melting point 245 ° C
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-1-methyl-ethan-phosphonsäure 1- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -1-methyl-ethane-phosphonic acid
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1.2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-hexan-1-phosphonsäure 1- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) hexane-1-phosphonic acid
1-Methyl-2-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure 1-methyl-2- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethane-1-phosphonic acid
2-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-propan-1-phosphonsäure 2- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) propane-1-phosphonic acid
1-Methyl-2-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-propan-1-phosphonsäure 1-methyl-2- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) propane-1-phosphonic acid
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-cyclo-propan-1-phosphonsäure 1- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) cyclo-propane-1-phosphonic acid
(+)-1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan- 1 -phosphonsäure , [α20 546] = + 7 , 4 ° ( C = 0 , 505 ; H2O ) (+) - 1- (6-Trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethane-1-phosphonic acid, [α 20 546 ] = + 7.4 ° (C = 0, 505; H 2 O)
(-)-1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure, [α20 546] = - 5,9 ° (C = 0,510; H2O) (-) - 1- (6-Trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethane-1-phosphonic acid, [α 20 546 ] = - 5.9 ° (C = 0.510; H 2 O)
P-Methyl-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methan-phosphinsäure, Schmelzpunkt 320 - 325 °C u. Z. P-methyl- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -methane-phosphinic acid, melting point 320-325 ° C. u. Z.
(P,P-Dimethyl)-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphinoxid, Schmelzpunkt 325 - 330 °C u. Z. C6-Nitro-7-(imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl]- methylphosphonsäure (P, P-dimethyl) - (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphine oxide, melting point 325-330 ° C. u. Z. C6-nitro-7- (imidazol-1-yl) -2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] methylphosphonic acid
[ε-Trifluormethyl-7-(imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl]-methylphosphonsäure [ε-trifluoromethyl-7- (imidazol-1-yl) -2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl] methylphosphonic acid
Beispiel 5 Example 5
3-(6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoic acid
211 mg (0,6 mM) 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoesäuremethylester werden in 4 ml 4-N Salzsäure vorgelegt, mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 1/2 Stunden bei 110 °C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 179 mg 3-(6-Nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 330 °C. 211 mg (0.6 mM) of 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-l-ylmethyl) -benzoic acid methyl ester are placed in 4 ml of 4-N hydrochloric acid, with 4 ml Trifluoroacetic acid was added and the mixture was stirred at a bath temperature of 110 ° C. for 3 1/2 hours. After cooling to room temperature, the mixture is diluted with water and suction filtered. The filter cake is washed with water and ethanol and dried. 179 mg of 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoic acid with a melting point of> 330 ° C. are obtained.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 330 °C 3- (7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoic acid, melting point:> 330 ° C
3-C4-(3-Carboxybenzyl)-6-nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 298 - 300 °C 3-C4- (3-carboxybenzyl) -6-nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 298-300 ° C
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 329 - 334 °C unter Zersetzung 2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 329 - 334 ° C with decomposition
2-(7-Nitro-2.3-dioxo-1.2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 328 - 330 °C 2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 328 - 330 ° C
2-[4-(2-Carboxybenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 300 °C 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 310 °C 2- [4- (2-Carboxybenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoic acid, melting point:> 300 ° C 4- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point:> 310 ° C
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 320 - 324 °C unter Zersetzung 4- (7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 320 - 324 ° C with decomposition
4-[4-(4-Carboxymethylbβnzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 310 °C 4- [4- (4-Carboxymethylbenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point:> 310 ° C
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 345 °C 4- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid, melting point:> 345 ° C
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 250 °C 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid, melting point:> 250 ° C
1-(3-Carboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 242 - 243 °C 1- (3-carboxy-2-propenyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point: 242-243 ° C
1,4-Bis-(3-Carboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 241 - 247 °C unter Zersetzung 1,4-bis (3-carboxy-2-propenyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point: 241-247 ° C with decomposition
1-(3-Carboxypropyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt : 230 - 232 °C 1- (3-carboxypropyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point: 230-232 ° C
1-(3-Carboxypropyl)-7-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt : 325 - 327 °C unter Zersetzung 1- (3-carboxypropyl) -7-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point: 325 - 327 ° C with decomposition
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-essigsaure vom Schmelzpunkt 320 °C Beispiel 6 1- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) acetic acid with a melting point of 320 ° C. Example 6
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-ohenylohosphonsäure 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -ohenylohosphonic acid
582 mg (1,4 mM) 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-lyl- methyl)-phenylphosphonsäure-ethylester werden in 6 ml conc. Salzsäure für 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird getrocknet. Man erhält: 253 mg 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methyl)- phenylphoshonsäure vom Schmelzpunkt: 253 - 265 °C unter Zersetzung. 582 mg (1.4 mM) of 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-methyl) -phenylphosphonic acid ethyl ester are dissolved in 6 ml of conc. Boiled hydrochloric acid at reflux for 2 hours. After cooling, the mixture is mixed with water and suction filtered. The filter cake is dried. This gives: 253 mg of 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl-methyl) phenylphoshonic acid, melting point: 253-265 ° C. with decomposition.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenylphosphonsäure, Schmelzpunkt > 250 °C 4- (7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) phenylphosphonic acid, melting point> 250 ° C
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphosphonsäure, Schmelzpunkt 304-307 °C unter Zersetzung 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) phenylphosphonic acid, melting point 304-307 ° C with decomposition
3-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-prop-1- in-1-phosphonsäure 3- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) prop-1 in 1-phosphonic acid
3-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-prop- 1-en-1-phosphonsäure 3- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) prop-1-en-1-phosphonic acid
Beispiel 7 Example 7
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäuremonoethyl sowie diethylester (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -methanephosphonic acid monoethyl and diethyl ester
Zu 300 mg (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure in 5 ml absolutem Dimethylformamid werden bei - 15 °C 0,29 ml (476 mg) Thionylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird der To 300 mg (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid in 5 ml absolute dimethylformamide, 0.29 ml (476 mg ) Dropped thionyl chloride. When the addition is complete, the
Ansatz 20 Minuten bei + 4 °C Badtemperatur gerührt. Anschließend setzt man 0,35 ml (276 mg) Ethanol zu dem Ansatz und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen unter Vakuum wird über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser = 10:10:1 chromatographiert. Man erhält zunächst 100 mg (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt 220 - 260 °C und anschließend 36 mg (6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäuremonoethylester vom Schmelzpunkt 197 °C. Batch stirred for 20 minutes at + 4 ° C bath temperature. Then 0.35 ml (276 mg) of ethanol is added to the mixture and the mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature. After concentration under vacuum, the mixture is chromatographed on silica gel using toluene: glacial acetic acid: water = 10: 10: 1. 100 mg (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -methanephosphonic acid diethyl ester of melting point 220-260 ° C. and then 36 mg (6-nitro- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid monoethyl ester, melting point 197 ° C.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure-mono-N,N-dimethylamid sowie bis-N,N-dimethylamid. (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid mono-N, N-dimethylamide and bis-N, N-dimethylamide.
Beispiel 8 Example 8
1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure 1- (6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
300 mg 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)methanphosphonsäure werden in 60 mg Methanol gelöst und unter Stickstoff nacheinander mit 50 mg Pd/C (10%), 300 mg Ammoniumformiat und 18 ml Wasser versetzt und 1 Stunde auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand gefriergetrocknet. Man erhält 200 mg 1-(6-Amino-2,3,-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure in Form eines weiβen Feststoffes. 300 mg 1- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid are dissolved in 60 mg methanol and successively under nitrogen with 50 mg Pd / C (10 %), 300 mg of ammonium formate and 18 ml of water are added and the mixture is heated at 80 ° C. for 1 hour. After cooling, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is freeze-dried. 200 mg of 1- (6-amino-2,3, -dioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid are obtained in the form of a white solid.
In analoger Weise wird hergestellt: The following is produced in an analogous manner:
1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethanphosphonsäure. 1- (6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) ethanephosphonic acid.
Beispiel 9 Example 9
1[6-(4-Carbethoxy-imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrachinoxalin1-yl1-methanphosphonsäure 1 [6- (4-carbethoxy-imidazol-1-yl) -2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrachinoxalin1-yl1-methanephosphonic acid
200 mg 1,4-Bis-dimethylamino-3-carbethoxy-2-azabutadien-1,4 werden mit 3 ml Eisessig unter gelinder Kühlung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 180 mg 1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure gelöst in 3 ml Eisessig zum Ansatz gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann 4 Stunden auf 100 °C Badtemperatur erhitzt. Nach Einengen erhält man 50 mg 1[6-(4-Carbethoxy-imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrachinoxalin- 1-yl]-methanphosphonsäure als Öl. 200 mg 1,4-bis-dimethylamino-3-carbethoxy-2-azabutadiene-1,4 are mixed with 3 ml of glacial acetic acid are added with gentle cooling and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. 180 mg of 1- (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid dissolved in 3 ml of glacial acetic acid are then added to the batch and the mixture is stirred overnight at room temperature. It is then heated to a bath temperature of 100 ° C. for 4 hours. After concentration, 50 mg of 1 [6- (4-carbethoxy-imidazol-1-yl) -2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrachinoxalin-1-yl] methanephosphonic acid are obtained as an oil.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
1-[6-(4-Cyano-5-methyl-imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosponsäure 1- [6- (4-Cyano-5-methylimidazol-1-yl) -2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
Beispiel 10 Example 10
1-(6-Jod-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure 1- (6-iodo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
180 mg 1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure werden in 10 ml 25Ziger Schwefelsäure eingetropft. Nach 5 Minuten Rühren bildet sich eine Suspension des Salzes, die auf 0 °C gekühlt wird. Dazu wird eine Lösung von 60 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser getropft. Nach 15 Minuten Rühren bei 0 °C ist die Reaktionsmischung fast gelöst. Man tropft dazu eine Lösung von 180 mg Kaliumjodid in 2 ml Wasser. Das Eisbad wird entfernt und 2 Stunden auf 100 °C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung neutralisiert man mit konz. Ammoniaklösung und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 180 mg of 1- (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid are added dropwise in 10 ml of 25% sulfuric acid. After 5 minutes of stirring, a suspension of the salt is formed, which is cooled to 0 ° C. A solution of 60 mg sodium nitrite in 2 ml water is added dropwise. After stirring for 15 minutes at 0 ° C, the reaction mixture is almost dissolved. A solution of 180 mg of potassium iodide in 2 ml of water is added dropwise. The ice bath is removed and heated to 100 ° C for 2 hours. The cooled reaction mixture is neutralized with conc. Ammonia solution and evaporate to dryness. The arrears with
Ethanol und wenig Wasser ausgekocht, filtriert und das Filtrat eingeengt. Nach Chromatographie über silanisiertes Kieselgel mit Wasser:Methanol = 4:1 erhält man 40 mg 1-(6-Jod-2,3,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 - 297 °C. Boiled ethanol and a little water, filtered and the filtrate was concentrated. After chromatography on silanized silica gel with water: methanol = 4: 1, 40 mg of 1- (6-iodo-2,3, -dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl-methanephosphonic acid with melting point 295 - 297 ° C.
In analoger bzw. literaturbekannter analoger Weise werden gewonnen: The following are obtained in an analog or analogous manner known from the literature:
1-(6-Jod-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure 1-(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure 1- (6-iodo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) ethane-1-phosphonic acid 1- (6-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
1-(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure 1- (6-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) -ethane-1-phosphonic acid
1-(6-Cyano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure 1- (6-cyano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
Beispiel 11 Example 11
6-Jod-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosphonsäure 6-iodo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl-methanephosphonic acid
100 mg 6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosphonsäure werden in konz. Salzsäure gelöst und zur Trockene eingeengt. 100 mg of 6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl-methanephosphonic acid are concentrated in. Hydrochloric acid dissolved and evaporated to dryness.
Das Hydrochlorid wird gut getrocknet in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und nacheinander mit 4 ml Methylenjodid und 0,6 ml i-Amylnitrit versetzt. Nach 2 Stunden auf 80 °C Badtemperatur hat sich alles gelöst. Es wird am Kugelrohr im Vakuum eingeengt und der Rückstand über silanisiertes The hydrochloride is placed well dried in 10 ml of dimethylformamide and 4 ml of methylene iodide and 0.6 ml of i-amyl nitrite are added in succession. After 2 hours at 80 ° C bath temperature, everything has dissolved. It is concentrated in vacuo at the Kugelrohr and the residue is silanized
Kieselgel 60 (Reversed Phase) mit Wasser :Methanol = 4:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 20 mg 6-Jod-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosponsäure vom Schmelzpunkt 295 - 297 °C. Chromatograph silica gel 60 (reversed phase) with water: methanol = 4: 1 as the eluent. 20 mg of 6-iodo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl-methanephosphonic acid with a melting point of 295-297 ° C. are obtained.
In analoger Weise werden hergestellt: The following are produced in an analogous manner:
6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosphonsäure 6-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl-methanephosphonic acid
1-(6-Jod-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethanphoshonsäure 1- (6-iodo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) ethanephoshonic acid
1-(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethanphosphonsäure Beispiel 12 1- (6-bromo-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) ethanephosphonic acid Example 12
100 mg 1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure werden in 20 ml Wasser mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung von auf einen pH von 9,5 eingestellt und mit 0,2 ml Acetanhydrid versetzt. Nach einer Stunde Rühren wird eingeengt, in möglichst wenig Wasser gelöst, auf einen Ionenaustauscher (IR 120. stark sauer) gegeben und mit Wasser eluiert: Die entsprechenden Fraktionen werden zusammengefasst, eingeengt und getrocknet. Man erhält 110 mg 1-(6-Acetylamino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 120 °C. 100 mg of 1- (6-amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid are adjusted in 20 ml of water with a saturated sodium carbonate solution to a pH of 9.5 and mixed with 0.2 ml of acetic anhydride. After stirring for one hour, the mixture is concentrated, dissolved in as little water as possible, placed on an ion exchanger (IR 120. highly acidic) and eluted with water: the corresponding fractions are pooled, concentrated and dried. 110 mg of 1- (6-acetylamino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid of melting point 120 ° C. are obtained.

Claims

Patentansprüche Claims
1. Verbindungen der Formel I 1. Compounds of formula I.
Figure imgf000035_0001
worin mit R 2 substituiertes C1-12-Alkyl, mit R2 substituiertes
Figure imgf000035_0001
wherein substituted with R 2 is substituted C 1-12 alkyl, with R 2
C2-12-Alkenyl, mit R 2 substituiertes C2-12-Alkinyl, mit R 2 substituiertes C3-7-Cycloalkyl, -(CH2)n- C6-12-Aryl, das im Aryl- oder imC 2-12 alkenyl substituted with R 2 C 2-12 alkynyl, R 2 is substituted with C 3-7 cycloalkyl, - (CH 2) n - C 6-12 aryl which the aryl or
Alkyl-Rest mit R substituiert ist oder -(CH2)n-Hetaryl, das imAlkyl radical is substituted with R or - (CH 2 ) n -hetaryl, which in
Hetaryl- oder Alkylrest mit R 2 substituiert ist, Hetaryl or alkyl radical is substituted by R 2 ,
Wasserstoff, mit R 2 substituiertes C1-12-Alkyl, mit R2 substituier- tes C2-12-Alkenyl, mit R 2 substituiertes C2-12-Alkinyl, (CH2)n- - C6-12-Aryl, das im Aryl- oder Alkylrest mit R 2 substituiert ist oder -(CH2)n-Hetaryl, das im Hetaryl- oder Alkylrest mit R 2 substituiert ist. R8, R6, R 7 und R 8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro. NR 9R10, NHCOR 11, SO2R12, C3-7-Cycloalkyloxy, COR13, Cyano, CF3,Is hydrogen, substituted with R 2 C 1-12 alkyl, R 2 is substituted C 2-12 -alkenyl, substituted with R 2 C 2-12 alkynyl, (CH 2) n - - C 6-12 aryl which is substituted in the aryl or alkyl radical with R 2 or - (CH 2 ) n -hetaryl which is substituted in the hetaryl or alkyl radical with R 2 . R 8 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen, halogen, nitro. NR 9 R 10 , NHCOR 11 , SO 2 R 12 , C 3-7 cycloalkyloxy, COR 13 , cyano, CF 3 ,
C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyl oderC 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy or optionally with cyano, C 1-4 alkyl or
-COO- C1-6-Alkyl substituiertes Imidazol bedeuten oder -COO- C 1-6 alkyl-substituted imidazole or
R 5 und R6 oder R7 und R8 einen ankondensierten Benzolring darstellen, wobei R 5 and R 6 or R 7 and R 8 represent a fused-on benzene ring, where
-CO-R 3,oder -PO-XY und R2 ein- bis zweifach gleich oder verschieden steht und n 0 , 1 , 2 , 3 , 4 oder 5 ist und -CO-R 3 , or -PO-XY and R 2 is one or two times the same or different and n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5 and
R3 Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR9R10, R 3 is hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR 9 R 10 ,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy,X and Y are the same or different and are hydroxy, C 1-6 alkoxy,
C1-4-Alkyl oder NR9R10 bedeuten und R 9 und R 10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder C 1-4 alkyl or NR 9 R 10 and R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, C 1-4 alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5- or
6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff, Form 6-membered heterocycle, which is another oxygen,
Schwefel oder Stickstoffatom enthalten kann, Can contain sulfur or nitrogen atom,
R11 C1-6-Alkyl oder Phenyl, R 11 is C 1-6 alkyl or phenyl,
R12 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, NH2, N( C1-4-Alkyl), und R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, NH 2 , N (C 1-4 alkyl), and
R13 Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl oder NR9R10 bedeuten R 13 is hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or NR 9 R 10
sowie deren Isomeren oder Salze, wobei, falls R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, kann R 1 nicht Carbamoylmethyl, 1-Carboxy-1-phenylmethyl oder geradkettiges C1-6-Alkyl sein, das in 1-Stellung mit -COOH oder -COO- C1-6-Alkyl substituiert ist, und falls R1 geradkettiges C1-6-Alkyl, das in 1-Stellung mit -COOH oder and their isomers or salts, where, if R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 1 cannot be carbamoylmethyl, 1-carboxy-1-phenylmethyl or straight-chain C 1-6 alkyl, that is substituted in the 1-position with -COOH or -COO- C 1-6 alkyl, and if R 1 is straight-chain C 1-6 alkyl, which is substituted in the 1-position with -COOH or
-COO-C1-6-Alkyl substituiert ist, bedeutet, können R 6 und/oder R 7 bzw. R 6 und R 8 nicht Fluor, Chlor oder Brom und R4-R8 jeweils-COO-C 1-6 alkyl is substituted, R 6 and / or R 7 or R 6 and R 8 cannot be fluorine, chlorine or bromine and R 4 -R 8 in each case
Wasserstoff sein, und falls R1 -CH2-COOH ist, können Be hydrogen, and if R 1 is -CH 2 -COOH, can
a) R6 und R7 nicht gleichzeitig Methyl oder a) R 6 and R 7 are not methyl or simultaneously
b) R6 oder R7 nicht NO und R4-R8 jeweils Wasserstoff sein. b) R 6 or R 7 are not NO and R 4 -R 8 are each hydrogen.
2. 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester 2. Methyl 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoate
1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion 1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) dione
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenylphosphonsäure-diethylester Diethyl 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) phenylphosphonate
2-[4-(2-Ethoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl]-benzoesäure-ethylester Ethyl 2- [4- (2-ethoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl] benzoate
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäure- ethylester Ethyl 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) benzoate
3-{6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propionsäure 3- {6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) propionic acid
( 6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methylphosphonsäure (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methylphosphonic acid
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenylphosphonsäure 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) phenylphosphonic acid
(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdrochinoxalin-1-yl)- ethan-phoshonsäure 1- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdroquinoxalin-1-yl) ethane-phosphonic acid
(+)1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdrochinoxalin-1-yl)- ethanphosphonsäure (+) 1- (6-Trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdroquinoxalin-1-yl) ethanephosphonic acid
(-)1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1.2.3,4-tetrayhdrochinoxalin-1-yl)- ethanphosphonsäure (-) 1- (6-Trifluoromethyl-2,3-dioxo-1.2.3,4-tetrayhdroquinoxalin-1-yl) ethanephosphonic acid
1-(6-Nitro-2,3,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethan-1- phosphonsäure 4-(6-Nitro-2,3,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-butan-1phosphonsäure 1- (6-nitro-2,3, -dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) ethane-1-phosphonic acid 4- (6-nitro-2,3, -dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) butan-1phosphonic acid
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-1- phenylethan-1-phosphonsäure 1- (6-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -1-phenylethane-1-phosphonic acid
P-Methyl-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)methanphosphinsäure P-methyl- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphinic acid
( P,P-Dimethyl)-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)- methanphosphinoxid (P, P-Dimethyl) - (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methanephosphine oxide
3- (6-Nitro-2 , 3-dioκo-1 , 2, 3.4-tetrahydrochinoxalin-1 -yl)-phenylphosphonsäure 3- (6-Nitro-2, 3-dioκo-1, 2, 3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -phenylphosphonic acid
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure 1- (6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
1-T6-(Carbethoxy-imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin -1yl]-methanphosphonsäure 1-T6- (carbethoxy-imidazol-1-yl) -2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline -1yl] methanephosphonic acid
1-(8-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4,-tetrahydrochinoxalin-1-yl-)- essigsaure 1- (8-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4, -tetrahydroquinoxalin-1-yl -) - acetic acid
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propan-1- phosphonsäure nach Anspruch 1. 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) propane-1-phosphonic acid according to claim 1.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2. 3. Medicament based on the compounds according to claim 1 and 2.
4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln. 4. Use of compounds according to claim 1 and 2 for the manufacture of medicaments.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daβ man a) eine Verbindung der Formel II 5. A process for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that a) a compound of the formula II
Figure imgf000039_0001
worin R1, R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung haben, mit reaktiven Oxalsaurederivaten cyclisiert und gegebenenfalls mit R4'-X, worin X Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet und R4' die Bedeutung von R4 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000039_0001
wherein R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above meaning, cyclized with reactive oxalic acid derivatives and optionally with R 4 ' -X, where X is halogen, tosylate, mesylate or triflate and R 4' is the meaning of R 4, with the exception of hydrogen, or b) a compound of formula III
Figure imgf000039_0002
worin
Figure imgf000039_0002
wherein
R4, R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung haben, mit R1-X umsetzt zuR 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above meaning, reacted with R 1 -X
Verbindungen der Formel I und gewünschtenfalls die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Nitrogruppe reduziert zur Aminogruppe oder die Aminogruppe alkyliert oder acyliert oder die Aminogruppe gegen Halogen oder Cyano austauscht oder die Aminogruppe mit einem 2-Azabutadien der Formel IV Compounds of formula I and, if desired, the ester group saponified or the acid group esterified or amidated or the nitro group reduced to the amino group or the amino group alkylated or acylated or the amino group exchanged for halogen or cyano or the amino group with a 2-azabutadiene of the formula IV
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
worin U und V Fluchtgruppen darstellen und R11 Wasserstoff, Cyano oder COO C 12 where U and V are leaving groups and R 11 is hydrogen, cyano or COO C 12
1-6-Alkyl ist und R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, umsetzt zu einem Imidazolderivat oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet. 1 -6- alkyl and R is hydrogen or C 1-6 -alkyl, converted to an imidazole derivative or which separates the isomers or forms the salts.
6.) Arzneimittel nach Anspruch 5 in Kombination mit L-DOPA und/oder Dopaminagonisten und/oder Benserazid. 6.) Medicament according to claim 5 in combination with L-DOPA and / or dopamine agonists and / or benserazide.
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