DE4314591A1 - Novel quinoxalinedione derivatives, their preparation and use in medicaments - Google Patents

Novel quinoxalinedione derivatives, their preparation and use in medicaments

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DE4314591A1
DE4314591A1 DE4314591A DE4314591A DE4314591A1 DE 4314591 A1 DE4314591 A1 DE 4314591A1 DE 4314591 A DE4314591 A DE 4314591A DE 4314591 A DE4314591 A DE 4314591A DE 4314591 A1 DE4314591 A1 DE 4314591A1
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Germany
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hydrogen
alkyl
nitro
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DE4314591A
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Andreas Huth
Lechoslaw Turski
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Abstract

Compounds of the formula I are described <IMAGE> wherein R<1>, R<5>, R<6>, R<7> and R<8> have the meanings mentioned in the application, and their preparation and use in medicaments.

Description

Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to quinoxalinedione derivatives, their preparation and use in Medicines.

Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.Quinoxaline derivatives are known to have affinity for the quisqualate receptors and because of its affinity as a drug for the treatment of diseases of the central nervous system.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel IThe compounds according to the invention have the formula I.

worin
R¹ -(CH₂)n-CR²H-(CH₂)m-Z und
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C₁-₆-Alkyl, CF₃, Nitro, Halogen, NR⁹R¹⁰, Cyano, SO₂R¹¹, SO₂NR¹²R¹³, SO₃H, SO₃C1-6-Alkyl oder OR¹⁴ bedeuten,
wobei
R² Wasserstoff oder -(CH₂)q-R³,
R³ Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁵R¹⁶,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, OR¹⁷, NR¹⁸R¹⁹, NH-COR²⁰, NH-SO₂R²¹, SO₂R²², CO₂R²³
oder Tetrazol,
R¹¹ H, C1-6-Alkyl, Phenyl,
p 0, 1 oder 2
R¹², R¹³, R¹⁷ und R²³ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R¹⁴ H oder gegebenenfalls 1-3fach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, R²⁰ und R²¹ C1-6-Alkyl, Phenyl oder Hetaryl,
R²² Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR²⁴R²⁵,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder
NR⁹R¹⁰ bedeuten,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl mono- oder di­ substituierter Aminogruppe substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Stickstoff­ atom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-, S- oder O-Atom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten kann,
R¹⁵ und R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten kann,
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4- Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze,
wobei, falls R² Wasserstoff und Z POXY oder CO₂R²³ ist, R⁵-R⁸ nicht Wasserstoff bedeuten und falls R² Wasserstoff, Z POXY oder CO₂R²³ und
R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ CF₃, NO₂, Halogen, NH₂ oder Methyl bedeuten, disubstituierte Verbindungen der Formel I vorliegen und
falls R¹ Methylphosphonsäure, R⁷ Imidazol und R⁶ CF₃ oder NO₂ ist, können R⁵ und
R⁸ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein und falls R¹ -CH₂-COOH und R⁵ und R⁸ Wasserstoff bedeuten, können R⁶ und R⁷ nicht gleichzeitig Halogen oder Methyl bedeuten.wherein
R¹ - (CH₂) n -CR²H- (CH₂) m -Z and
R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ are identical or different and are hydrogen C₁-₆-alkyl, CF₃, nitro, halogen, NR⁹R¹⁰, cyano, SO₂R¹¹, SO₂NR¹²R¹³, SO₃H, SO₃C 1-6 -alkyl or OR¹⁴,
in which
R² is hydrogen or - (CH₂) q -R³,
R³ is hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR¹⁵R¹⁶,
n, m and q each 0, 1, 2 or 3
Z POXY, OPOXY, OR¹⁷, NR¹⁸R¹⁹, NH-COR²⁰, NH-SO₂R²¹, SO₂R²², CO₂R²³
or tetrazole,
R11 H, C 1-6 alkyl, phenyl,
p 0, 1 or 2
R¹², R¹³, R¹⁷ and R²³ are hydrogen or C 1-4 alkyl,
R¹⁴ H or optionally 1-3 times halogen-substituted C 1-6 alkyl, R²⁰ and R²¹ C 1-6 alkyl, phenyl or hetaryl,
R²² hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR²⁴R²⁵,
X and Y are the same or different and are hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkyl or
NR⁹R¹⁰ mean
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and are hydrogen, phenyl or C 1-6 alkyl, which may optionally be substituted by C 1-4 alkoxy or an amino group optionally mono- or di-substituted by C 1-4 alkyl, or together form a 5- or 6-membered saturated heterocycle with the nitrogen atom, which may contain a further N, S or O atom and may be substituted or form an unsaturated 5-membered heterocycle which may contain 1-3 N atoms ,
R¹⁵ and R¹⁶, R¹⁸ and R¹⁹ are the same or different and form hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl or together with the nitrogen atom a 5- or 6-membered saturated heterocycle which contain a further oxygen, sulfur or nitrogen atom and may be substituted or form an unsaturated 5-membered heterocycle which may contain 1-3 N atoms,
R²⁴ and R²⁵ are the same or different and form hydrogen, C 1-4 alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5- or 6-membered heterocycle which may contain a further oxygen, sulfur or nitrogen atom, and their isomers or salts ,
where, if R² is hydrogen and Z POXY or CO₂R²³, R⁵-R⁸ is not hydrogen and if R² is hydrogen, Z POXY or CO₂R²³ and
R⁵, R⁶, R⁷ or R⁸ are CF₃, NO₂, halogen, NH₂ or methyl, disubstituted compounds of the formula I are present and
if R¹ is methylphosphonic acid, R⁷ imidazole and R⁶ CF₃ or NO₂, R⁵ and
R⁸ is not simultaneously hydrogen and if R¹ is -CH₂-COOH and R⁵ and R⁸ are hydrogen, R⁶ and R⁷ cannot simultaneously be halogen or methyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.The compounds of the general formula I also include the possible tautomeric compounds Form and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present is, the racemates or enantiomers.

Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung. The substituents are preferably in the 6- and / or 7-position.  

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei C1-4-Alkylreste bevorzugt werden.Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, with C 1-4 alkyl radicals being preferred.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, zu verstehen.Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular fluorine, chlorine and Bromine to understand.

Bilden R⁹ und R¹⁰, R¹⁵ und R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹, R²⁴ und R²⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin gemeint. Als Substituenten des Heterocyclus seien C1-4-Alkylgruppen genannt wie N-Methyl-piperazin.Form R⁹ and R¹⁰, R¹⁵ and R¹⁶, R¹⁸ and R¹⁹, R²⁴ and R²⁵ together with the nitrogen atom a saturated heterocycle, for example piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine or piperazine is meant. C 1-4 alkyl groups such as N-methylpiperazine may be mentioned as substituents of the heterocycle.

Bilden R⁹ und R¹⁰, R¹⁵ und R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹, gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol und Pyrazol, genannt.Form R⁹ and R¹⁰, R¹⁵ and R¹⁶, R¹⁸ and R¹⁹, together with the nitrogen atom an unsaturated heterocycle, for example imidazole and pyrazole.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl- amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.If an acidic function is included, the salts are the physiologically acceptable salts suitable organic and inorganic bases such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts as well as N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glukamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl amino methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.

Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HCl, H₂SO₄, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.If a basic function is included, the physiologically acceptable salts are more organic and inorganic acids such as HCl, H₂SO₄, phosphoric acid, citric acid, Tartaric acid u. a.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den Quisqualat-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agoni­ sten (RS)α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA- Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krank­ heiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA- Rezeptor, beeinflußt werden können.The compounds of formula I and their physiologically tolerable salts are on Because of their affinity for the quisqualate receptors, they can be used as drugs. On Because of their activity profile, the compounds according to the invention are suitable for Treatment of diseases caused by hyperactivity like excitatory amino acids Glutamate or aspartate can be caused. Since the new connections as Antagonists of excitatory amino acids act and have a high specific affinity the AMPA receptors by showing the radiolabeled specific agoni most (RS) α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) from the AMPA Repress receptors, they are particularly suitable for the treatment of such sick units that work via the receptors of excitatory amino acids, especially the AMPA Receptor can be influenced.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA- Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen gehören neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Olivopontocerebelläre Degeneration, Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma oder Schlaganfall, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspasmen. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, gastrointestinale Störungen und Schmerzen, sowie die Behandlung der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug.According to the invention, the compounds can be used for treatment neurological and psychiatric disorders caused by overstimulation of the AMPA Receptor are triggered. Neurological diseases include neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, chorea  Huntington, amyotrophic lateral sclerosis, olivopontocerebellar degeneration, prevention post-ischemic cell death, cell death after brain trauma or Stroke, senile dementia, multi-infarct dementia as well as epilepsy and muscle spasms. Psychiatric disorders include anxiety, schizophrenia, migraines, Pain conditions, gastrointestinal disorders and pain, as well as the treatment of Withdrawal symptoms after drug abuse such as alcohol, cocaine, benzodiazepine or opiate withdrawal.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anor­ ganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tablet­ ten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.For the use of the compounds according to the invention as drugs, these are described in brought the form of a pharmaceutical preparation that in addition to the active ingredient for enteral or parenteral application suitable pharmaceutical, organic or anor ganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, Milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as a tablet tablets, coated tablets, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, Suspensions or emulsions are present. If necessary, they also contain Auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for Change in osmotic pressure or buffer.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.For parenteral use, especially injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated Castor oil, suitable.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surface-active auxiliaries such as salts of bile acids can also be used as carrier systems or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof as well Liposomes or their components can be used.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.Tablets, coated tablets or capsules with talc are particularly suitable for oral use and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, maize or Potato starch, suitable. The application can also be in liquid form, such as Example as juice, to which a sweetener may be added.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari­ ieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the Patients, type and severity of the disease to be treated and similar factors vary ieren. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, the dose being  as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses can be given.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
a) eine Verbindung der Formel IIThe compound of the invention is prepared by methods known per se. For example, compounds of the formula I are obtained by
a) a compound of formula II

worin R¹ bis R⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäure­ derivaten cyclisiert oder
b) eine Verbindung der Formel IIIwherein R¹ to R⁸ have the above meaning, cyclized with oxalic acid or reactive oxalic acid or
b) a compound of formula III

worin R¹ die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R5′, R6′R7′ oder R8′ eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Nitrogruppe reduziert zur Aminogruppe oder die Aminogruppe alkyliert oder acyliert oder die Aminogruppe gegen Halogen oder Cyano austauscht oder eine Nitrogruppe einführt oder eine Etherspaltung vornimmt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.wherein R¹ has the above meaning and one of the substituents R 5 ' , R 6' R 7 ' or R 8' represents a leaving group, nucleophilically substituted and, if desired, then saponified or the ester group then esterified or amidated or the nitro group reduced to the amino group or Alkylated or acylated amino group or exchanging the amino group for halogen or cyano or introducing a nitro group or performing ether cleavage or separating the isomers or forming the salts.

Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäureimidazolidderivaten in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei dem Lösungsmittel Alkohol zugesetzt werden kann.The cyclization to compounds of the formula I is carried out in a known manner using oxalic acid single-stage in an acidic environment or with a reactive oxalic acid derivative single-stage or also  two-stage. The two-stage process in which the diamine with an oxalic acid derivative such as the oxal ester half chloride or reactive Oxalic acid imidazolide derivatives in polar solvents such as cyclic or acyclic Ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrahydrofuran, Diethyl ether or methylene chloride in the presence of a base such as organic amines for example, triethylamine, pyridine, Hunig base or dimethylaminopyridine becomes. The subsequent cyclization can be basic or acidic, but preferably in acidic environment are carried out, alcohol being added to the solvent can.

Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen eingesetzt werden.Suitable bases for the two-stage process are also alkali metal hydrides such as NaH be used in inert solvents such as hydrocarbons.

Als Fluchtgruppen in der Verfahrensvariante b) sind Halogene wie Fluor, Chlor und Brom, oder O-Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet. Die nucleophile Substitution wird nach literaturbekannten Methoden in Gegenwart einer Base durchgeführt und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z. B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begünstigt.Halogens such as fluorine, chlorine and bromine are the escape groups in process variant b), or O-mesylate, O-tosylate, O-triflate or O-nonaflate. The nucleophile Substitution is carried out according to methods known from the literature in the presence of a base and is activated by an activating electron-withdrawing group such as B. Nitro, Cyano, Trifluoromethyl favors preferably in the o-position.

Als Nucleophile sind beispielsweise primäre und sekundäre Amine, N-enthaltende Heteroaromaten, Cyanid, Alkoholate, Thiolate u. a. geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylacetamid oder Wasser oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie DBU, Hünigbase, Pyridin oder Dimethylaminopyridin geeignet.Primary and secondary amines which contain N are examples of nucleophiles Heteroaromatics, cyanide, alcoholates, thiolates and the like. a. suitable. The implementation can be done in polar solvents such as alcohols, halogenated hydrocarbons, Dimethylacetamide or water or without solvent. When Bases are inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates or organic bases such as cyclic, alicyclic and aromatic amines, such as DBU, Hunig base, pyridine or dimethylaminopyridine.

Als Base kann im Fall von Aminen das Nucleophil selbst im Überschuß benutzt werden, wobei man gegebenenfalls ohne weiteres Lösungsmittel arbeiten kann.In the case of amines, the nucleophile itself can be used in excess as a base, whereby one can optionally work without further solvent.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salzsäure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trime­ thylsilylbromid in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.The optionally subsequent saponification of an ester group can be basic or preferably acidic, by raising the temperature to the boiling point of the reaction mixture in the presence of acids such as highly concentrated aqueous Hydrochloric acid optionally in solvents such as trifluoroacetic acid or Alcohols hydrolyzed. Phosphonic acid esters are preferred by heating in highly concentrated aqueous acids such as concentrated hydrochloric acid optionally with the addition of an alcohol or by treatment with Trime  thylsilyl bromide in inert solvents such as. B. acetonitrile and subsequent Treatment hydrolyzed with water.

Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p- Toluolsulfonsäure erreichen.The esterification of the carboxylic acid or phosphonic acid takes place in a manner known per se Way with the appropriate alcohol under acid catalysis or in the presence of a activated acid derivative. Activated acid derivatives include, for example, acid chloride, -imidazolide or anhydride in question. In the case of phosphonic acids, esterification can be used by reaction with orthoesters, optionally with the addition of catalysts such as p- Reach toluenesulfonic acid.

Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei­ spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.The amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives as in for example, acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides Reaction with the corresponding amines at room temperature.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungs­ mitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid gegebenenfallls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie Wasser durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen. Bei Vorhandensein mehrerer Nitrogruppen im Molekül kann die gewünschte orthoständige Nitrogruppe auch selektiv in üblicher Weise mit Na₂S reduziert werden.The nitro group is reduced to the amino group catalytically in polar solutions average at room temperature or elevated temperature. As catalysts are metals like Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum if appropriate Suitable for carriers. Instead of hydrogen, ammonium formate can also be used in a known manner to be used. Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloride can are used as well as complex metal hydrides possibly in the presence of Heavy metal salts. Iron can also be used as a reducing agent. The reaction is in Presence of an acid such as e.g. B. acetic acid or ammonium chloride where appropriate Added a solvent such as water. It can be beneficial before Reduction to introduce the ester group. In the presence of several nitro groups in the Molecule can also selectively the desired ortho-standing nitro group in a conventional manner can be reduced with Na₂S.

Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.If an alkylation of an amino group is desired, it can be carried out by customary methods for example, alkylated with alkyl halides.

Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebilde­ ten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid umsetzen.The cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, the intermediates formed from the amino compounds with nitrites react ten diazonium salts with alkali metal cyanides in the presence of Cu-I cyanide.

Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispiels­ weise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.The introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can, for example also take place according to Sandmeyer, by forming the intermediate formed with nitrites  Diazonium salts with Cu (I) chloride or Cu (I) bromide in the presence of the corresponding Acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid or reacted with potassium iodide.

Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z. B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen.If an organic nitrous acid ester is used, the halogens can e.g. B. by Introduce addition of methylene iodide or tetrabromomethane.

Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates.Fluorine can be introduced, for example, through the Balz Schiemann reaction of Diazonium tetrafluoroborates.

Die Einführung einer NO₂-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungs­ methoden. Beispielsweise kann mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden.The introduction of a NO₂ group succeeds through a number of known nitration methods. For example, with nitronium tetrafluoroborate in inert solvents such as halogenated hydrocarbons or nitrated in sulfolane or glacial acetic acid.

Die Etherspaltung erfolgt nach den üblichen Methoden beispielsweise durch Reaktion mit Trimethylbromsilan gegebenenfalls unter Zusatz von Alkaliiodid in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels.The ether cleavage is carried out by the usual methods, for example by reaction with Trimethylbromosilane optionally with the addition of alkali iodide in an inert Solvents such as acetonitrile at a temperature of 0 ° C to the boiling point of Solvent.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.The isomer mixtures can be prepared using customary methods such as, for example, crystallization, Chromatography or salt formation separated into the enantiomers or E / Z isomers become.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Alkali- oder Erdalkali-Verbindung, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Nieder­ schlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.The salts are prepared in a conventional manner by adding a solution to the Compound of formula I with the equivalent amount or an excess of an alkali or alkaline earth compound, which is optionally in solution, and the Nieder cut off or work up the solution in the usual way.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. As far as the preparation of the starting compounds is not described, these are known or analogous to known compounds or processes described here producible.  

Herstellung der AusgangsverbindungenPreparation of the starting compounds

1.A)1.A)

2,05g Mono-tert.butoxycarbonylethylendiamin werden mit 1,25 g (0,86 ml) 4-Fluor-3-nitro- 1-trifluormethylbenzol 30 min. auf 50°C Badtemperatur erwärmt. Die Masse verfestigt sich dabei. Anschließend wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chro­ matographiert. Man erhält 2,2 g [1-N-Carbo t-butoxy 2 N-(2-nitro-4-trifluormethylphen­ yl)]ethylendiamin.
B)2.05 g of mono-tert-butoxycarbonylethylenediamine are mixed with 1.25 g (0.86 ml) of 4-fluoro-3-nitro-1-trifluoromethylbenzene for 30 min. heated to 50 ° C bath temperature. The mass solidifies. The mixture is then chromatographed on silica gel with methylene chloride: ethanol = 10: 1. 2.2 g of [1-N-carbot-butoxy 2 N- (2-nitro-4-trifluoromethylphen yl)] ethylenediamine are obtained.
B)

N-(2-Nitro-4-trifluormethyl)ethylendiamin, 2,2 g 1-N-Carbo-t-butoxy-2-N-(2-nitro-4- trifluormethylphenyl)ethylendiamin werden in 60 ml Ethanol mit 60 ml 1-N-Salzsäure 2h auf 110°C erwärmt. Nach Einengen erhält man 1,77 g N-(2-Nitro-4- trifluormethylphenyl)ethylendiamin als Hydrochlorid.
C)N- (2-Nitro-4-trifluoromethyl) ethylenediamine, 2.2 g of 1-N-carbo-t-butoxy-2-N- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) ethylenediamine are dissolved in 60 ml of ethanol with 60 ml of 1 -N-hydrochloric acid heated to 110 ° C for 2 h. After concentration, 1.77 g of N- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) ethylenediamine are obtained as the hydrochloride.
C)

[N-1-(Benzoyl)-N-2-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)]ethylendiamin. 570 mg N-(2-Nitro- 4-trifluormethylphenyl)ethylendiaminhydrochlorid werden in 15 ml Methylenchlorid zunächst mit 424 mg Triethylamin und dann mit 295 mg Benzoylchlorid versetzt. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wird zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 690 mg [N-1-(Benzoyl)-N-2-(2-Nitro- 4-trifluormethylphenyl)]ethylendiamin.[N-1- (Benzoyl) -N-2- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl)] ethylenediamine. 570 mg N- (2-nitro- 4-trifluoromethylphenyl) ethylenediamine hydrochloride are dissolved in 15 ml of methylene chloride first mixed with 424 mg triethylamine and then with 295 mg benzoyl chloride. After 2 hours Stirring at room temperature is extracted twice with water. The organic phase is dried, filtered and concentrated. 690 mg of [N-1- (benzoyl) -N-2- (2-nitro- 4-trifluoromethylphenyl)] ethylenediamine.

Analog wird hergestellt [N-1-(Methansulfonyl)N-2-(-2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)]ethylendi-amin.Manufacturing is analogous [N-1- (methanesulfonyl) N-2 - (- 2-nitro-4-trifluoromethylphenyl)] ethylenediamine.

2. A) 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenylamino)-2-methoxyethan2. A) 1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenylamino) -2-methoxyethane

3,75 g 2-Methoxyethylamin und 10,5 g 4-Fluor-3-nitro-1-trifluormethylbenzol werden in 200 ml Wasser mit 10 g Natriumcarbonat 2h auf 100°C Badtemperatur erwärmt. Beim Abkühlen fällt das Produkt aus, das sich durch Absaugen isolieren läßt (9,8 g). Die wäßrige Mutterlauge wird mit 4-N-Salzsäure ausgesäuert und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält nochmals 2,7 g. Gesamtausbeute 12,5 g 1-(2-Nitro-4- trifluormethylphenyl)amino-2-methoxyethan.
3.A)3.75 g of 2-methoxyethylamine and 10.5 g of 4-fluoro-3-nitro-1-trifluoromethylbenzene are heated in 200 ml of water with 10 g of sodium carbonate to a bath temperature of 100 ° C. for 2 hours. When cooling, the product precipitates, which can be isolated by suction (9.8 g). The aqueous mother liquor is acidified with 4N hydrochloric acid and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The collected organic extracts are dried, filtered and concentrated. Another 2.7 g are obtained. Overall yield 12.5 g of 1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) amino-2-methoxyethane.
3.A)

1,1 g 2,4-Difluornitrobenzol werden mit 2,8 g Aminomethanphosphonsäurediethylester 2h auf 40°C erwärmt. Anschließend wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Man erhält 1,6 g N-(2-Nitro-5- fluorphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylester.1.1 g of 2,4-difluoronitrobenzene are mixed with 2.8 g of diethyl aminomethanephosphonate for 2 hours heated to 40 ° C. Then is on silica gel with methylene chloride: ethanol = 10: 1 chromatographed. 1.6 g of N- (2-nitro-5- fluorophenyl) aminomethanephosphonic acid diethyl ester.

Analog wird hergestellt.Manufacturing is analogous.

N(2-Nitro-4-fluorphenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester
1-[N-(2-Nitro-4-fluorphenyl)amino]-ethanphosphonsäurediethylester
1-[N-(2-Nitro-5-fluorphenyl)-amino]-ethanphosphonsäurediethylester
1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenylamino)-4-methoxypropanphosphonsäure-diethylester.
B)N (2-nitro-4-fluorophenyl) aminomethanephosphonic acid diethyl ester
1- [N- (2-Nitro-4-fluorophenyl) amino] ethanephosphonic acid diethyl ester
1- [N- (2-Nitro-5-fluorophenyl) amino] ethanephosphonic acid diethyl ester
Diethyl 1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenylamino) -4-methoxypropanephosphonic acid.
B)

331 mg N-Benzophenoniminylmethanphosphonsäurediethylester werden mit 40 mg Aliquat 336 und mit 209 mg 2-Methoxy-1-bromethan vorgelegt und bei 0°C mit 280 mg gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt; anschließend wird bei Raumtemperatur 3,5h gerührt. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid und 180 mg Kieselgel versetzt, kurz gerührt und abgesaugt. Das eingeengte Filtrat wird über Kieselgel mit Cyclohexan:Essigester=1 : 1 chromatographiert. Man erhält 180 mg 2-(N-Benzophenoniminyl)-4-methoxy­ propanphosphonsäurediethylester.
C)331 mg of diethyl N-benzophenoniminylmethanephosphonate are initially charged with 40 mg of Aliquat 336 and with 209 mg of 2-methoxy-1-bromethane, and 280 mg of powdered potassium hydroxide are added at 0 ° C. the mixture is then stirred at room temperature for 3.5 hours. The batch is mixed with methylene chloride and 180 mg of silica gel, stirred briefly and suction filtered. The concentrated filtrate is chromatographed on silica gel using cyclohexane: ethyl acetate = 1: 1. 180 mg of diethyl 2- (N-benzophenoniminyl) -4-methoxy propanephosphonate are obtained.
C)

2,0 g 2-(N-Benzophenoniminyl)-4-methoxy-propanphosphonsäurediethylester werden in 30 ml 1-N-HCl und 30 ml Diethylether 3h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase enthält Benzophenon und wird verworfen. Die wäßrige Phase wird zur Trockene eingeengt, in 15 ml gesättigter Kochsalzlösung aufgenommen, mit Na₂CO₃ neutralisiert und dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt und ergibt 800 mg 2-Amino-4-methoxy­ propanphosphonsäurediethylester.
4.A)2.0 g of diethyl 2- (N-benzophenoniminyl) -4-methoxypropanephosphonate are stirred in 30 ml of 1N HCl and 30 ml of diethyl ether at room temperature for 3 hours. The organic phase is separated off and the water phase is extracted again with diethyl ether. The organic phase contains benzophenone and is discarded. The aqueous phase is evaporated to dryness, taken up in 15 ml of saturated sodium chloride solution, neutralized with Na₂CO₃ and extracted three times with 50 ml of methylene chloride. The organic phase is dried, filtered and concentrated to give 800 mg of diethyl 2-amino-4-methoxy propanephosphonate.
4.A)

790 mg N-(2-Nitro-5-fluorphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 50 ml Ethanol mit 2,5 g Raney Nickel versetzt und unter Wasserstoffnormaldruck bei Raumtemperatur 2h hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird eingeengt. Man erhält 660 mg N-(2-Amino-5-fluorphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylester.790 mg of diethyl N- (2-nitro-5-fluorophenyl) aminomethanephosphonate are dissolved in 50 ml Ethanol mixed with 2.5 g of Raney nickel and under normal hydrogen pressure Room temperature hydrogenated for 2 hours. After the catalyst has been suctioned off, the mixture is concentrated. You get 660 mg of diethyl N- (2-amino-5-fluorophenyl) aminomethanephosphonate.

Analog werden hergestellt
N-(2-Amino-4-fluorphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylester,
N-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)aminomethanphosphonsäurediethylest-er
1-[N-(2-Amino-4-fluorphenyl)amino]-ethanphosphonsäurediethylester
1-[N-(2-Amino-5-fluorphenyl) -amino]-ethanphosphonsäurediethylester
1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)amino-2-methoxyethan
N-1-(Methansulfonyl)-N-2-(-2-amino-4-trifluormethylphenyl)ethylendia-min
N-1-(Benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylphenyl)ethylendiamin-.
5.A)Analog are manufactured
N- (2-amino-4-fluorophenyl) aminomethanephosphonic acid diethyl ester,
N- (2-Amino-4-trifluoromethylphenyl) aminomethanephosphonic acid diethyl ester
1- [N- (2-Amino-4-fluorophenyl) amino] ethanephosphonic acid diethyl ester
1- [N- (2-Amino-5-fluorophenyl) amino] ethanephosphonic acid diethyl ester
1- (2-amino-4-trifluoromethylphenyl) amino-2-methoxyethane
N-1- (methanesulfonyl) -N-2 - (- 2-amino-4-trifluoromethylphenyl) ethylenediamine
N-1- (Benzoylamino) -N-2- (2-amino-4-trifluoromethylphenyl) ethylenediamine.
5.A)

660 mg N(2-Amino-5-fluorphenyl)-aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 70 ml absoluten Tetrahydrofuran mit 509 mg Triethylamin vorgelegt. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 685 mg Oxalsäureethylesterchlorid in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Der Ansatz wird 4h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen der ausgefallenen Salze wird das Filtrat eingeengt, in einem Gemisch von 23 ml Ethanol und 23 ml 1-N-Salzsäure für 2h bei 110°C Badtemperatur gekocht. Es wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Man erhält 561 mg (7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1- yl)methanphosphonsäurediethylester.660 mg of diethyl N (2-amino-5-fluorophenyl) aminomethanephosphonate are dissolved in 70 ml of absolute tetrahydrofuran with 509 mg of triethylamine. About this solution slowly becomes a solution of 685 mg of oxalic acid ethyl chloride in 30 ml of tetrahydrofuran dripped. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. After vacuuming the precipitated salts, the filtrate is concentrated in a mixture of 23 ml of ethanol and 23 ml of 1N hydrochloric acid boiled for 2h at a bath temperature of 110 ° C. It gets dry concentrated and the residue on silica gel with methylene chloride: ethanol = 10: 1 chromatographed. 561 mg (7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxaline-1- yl) diethyl methanephosphonate.

Analog werden hergestellt:
(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo chinoxalin-1-yl)methanphosphonsäurediethylester
1-[(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo chinoxalin-1-yl)]-ethanphosphonsäurediethylester
1-[(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahyd­ ro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)]ethanphosphonsäurediethylesterThe following are produced analogously:
(6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo quinoxalin-1-yl) diethyl methanephosphonate
1 - [(7-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo quinoxalin-1-yl)] - ethanephosphonic acid diethyl ester
1 - [(6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl)] diethyl ethanephosphonate

Beispiel 1example 1

Analog der Herstellung der Ausgangsverbindung 5. A) werden erhalten:
6-Trifluormethyl-1-(1-methoxyeth-2-yl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-c-hinoxalin.
6-Trifluormethyl-1-(1-N-benzoylaminoeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3--dioxo-chinoxalin
6-Trifluormethyl-1-(1-N-methansulfonylaminoeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahy-dro-2,3-dioxo­ chinoxalin
1-(6Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)-3-m-ethoxy propanphosphonsäurediethylester.Analogously to the preparation of the starting compound 5. A), the following are obtained:
6-trifluoromethyl-1- (1-methoxyeth-2-yl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-c-hinoxaline.
6-trifluoromethyl-1- (1-N-benzoylaminoeth-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxaline
6-trifluoromethyl-1- (1-N-methanesulfonylaminoeth-2-yl) -1,2,3,4-tetrahy-dro-2,3-dioxo quinoxaline
1- (6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin-1-yl) -3-m-ethoxy propanephosphonic acid diethyl ester.

Beispiel 2Example 2

1 g 6-Trifluormethyl-1-(1-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tertrahydro-2,3-dioxo--chinoxalin werden in 20 ml absoluten Acetonitril mit 3,15 ml Trimethylbromsilan und 1,4 g Natriumjodid versetzt und 1h auf 80°C Badtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser=10 : 10 : 1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen und Ausrühren mit Ethanol erhält man 330 mg 6- Trifluormethyl-1-(1-hydroxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-ch-inoxalindion1 g of 6-trifluoromethyl-1- (1-methoxyeth-2-yl) -1,2,3,4-tertrahydro-2,3-dioxo-quinoxaline are in 20 ml of absolute acetonitrile with 3.15 ml of trimethylbromosilane and 1.4 g Sodium iodide added and heated to 80 ° C bath temperature for 1 hour. After adding 25 ml Water is extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated off and concentrated and chromatographed over silica gel with toluene: glacial acetic acid: water = 10: 10: 1. To Concentration of the appropriate fractions and stirring with ethanol gives 330 mg of 6- Trifluoromethyl-1- (1-hydroxyeth-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-ch-inoxalinedione

Beispiel 3Example 3

615 mg (7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1yl-) methanphosphonsäure­ diethylester werden in 60 ml Methylenchlorid mit 743 mg Nitroniumtetrafluorborat ver­ setzt. Der Ansatz wird 2h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 50 ml Wasser versetzt und nach Abtrennen der organischen Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Man erhält 350 mg (6-Nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)-methan-phosphonsäuredi­ ethylester.615 mg (7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin-1yl) methanephosphonic acid diethyl ester in 60 ml methylene chloride with 743 mg nitronium tetrafluoroborate ver puts. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. 50 ml of water are added and extracted three times with methylene chloride after separation of the organic phase. The Collected organic phase is dried, filtered and concentrated. The backlog will Chromatographed on silica gel with methylene chloride: ethanol = 10: 1. 350 mg are obtained (6-nitro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) -methane-phosphonic acid di ethyl ester.

Analog wird hergestellt:
(6-Fluor-7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphosphonsäurediethylester.The following is produced analogously:
(6-fluoro-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) diethyl methanephosphonate.

1-[(6-Fluor-7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)] ethanphosphonsäurediethylester.1 - [(6-fluoro-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl)] diethyl ethanephosphonate.

1-[(7-Fluor-6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)] ethanphosphonsäurediethylester.1 - [(7-fluoro-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl)] diethyl ethanephosphonate.

Beispiel 4Example 4

140 mg (6-Nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphosphon­ säurediethylester werden mit 129 mg Morholin 1,5h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser=10:10:1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen erhält man 300 mg (7-Morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphos­ phonsäurediethylester.140 mg (6-nitro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) methanephosphon Acid diethyl esters are heated to a bath temperature of 120 ° C. for 1.5 hours with 129 mg of morholin. After concentration in vacuo, the residue is poured over silica gel with toluene: glacial acetic acid: water = 10: 10: 1  chromatographed. After concentration of the corresponding fractions, you get 300 mg (7-morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) methanephos diethylphosphate.

Analog wird hergestellt:
[6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-y-l] methanphosphonsäurediethylester.The following is produced analogously:
[6- (N-imidazolyl) -7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl] methanephosphonic acid diethyl ester.

1-[6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] ethanphosphonsäurediethylester
1-[7-(N-Imidazolyl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] ethanphosphonsäurediethylester
(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphos­ phonsäurediethylester
1-[(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl-)] ethanphos­ phonsäurediethylester
1-[(7-Morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl-)] ethanphos­ phonsäurediethylester1- [6- (N-Imidazolyl) -7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1 - yl] ethanephosphonic acid diethyl ester
1- [7- (N-Imidazolyl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1 - yl] ethanephosphonic acid diethyl ester
(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid diethyl ester
1 - [(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl-)] ethanophosphonic acid diethyl ester
1 - [(7-Morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl-)] ethanophosphonic acid diethyl ester

Beispiel 5Example 5

375 mg (7-Fluor-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)methanp-hosphon­ säurediethylester werden zu einer Lösung gegeben, die aus 200 mg Trifluorethanol 60 mg Natriumhydrid (80%ig) in 20 ml absoluten Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Nach der Zugabe wird 4,5h auf 70°C Badtemperatur geheizt. Es wird eingeengt in 50 ml Wasser aufgenommen, mit 1N-Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser=10 : 10 : 1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen und Ausrühren mit Ethanol erhält man in Form des Rück­ standes 19 mg (6-Nitro-7-trifluorethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin- 1-yl)-me­ thanphosphonsäureethylester.375 mg (7-fluoro-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) methane phosphon acid diethyl ester are added to a solution consisting of 200 mg trifluoroethanol 60 mg Sodium hydride (80%) was made in 20 ml of absolute tetrahydrofuran. After Addition is heated to 70 ° C bath temperature for 4.5 h. It is concentrated in 50 ml of water added, acidified with 1N hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is dried, filtered and concentrated. The backlog is over Chromatograph silica gel with toluene: glacial acetic acid: water = 10: 10: 1. After narrowing the corresponding fractions and stirring with ethanol are obtained in the form of the back stood 19 mg (6-nitro-7-trifluoroethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin-1-yl) -me thanphosphonic acid ethyl ester.

Beispiel 6Example 6

259 mg (6-Nitro-7-morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)--methanphos­ phonsäurediethylester werden in 10 ml absoluten Acetonitril mit 628 mg Trimethylbrom­ silan versetzt und 1h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wenig Wasser zugegeben und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über silanisiertes Kieselgel mit Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 60 mg (6-Nitro-7-morpholino- 1,2,3,4-tetra­ hydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)methanphosphonsäure.259 mg (6-nitro-7-morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin-1-yl) - methanphos diethyl phonate are dissolved in 10 ml of absolute acetonitrile with 628 mg of trimethyl bromine added silane and stirred for 1 h at room temperature. Little water is added and evaporated to dryness. The residue is over silanized silica gel with methanol as  Chromatographed eluent. 60 mg (6-nitro-7-morpholino-1,2,3,4-tetra hydro-2,3-dioxo-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid.

Analog wird hergestellt:
1-(6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)-3-m-ethoxypropanphos­ phonsäure.
(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphosphonsäure 1-[(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl-)] ethanphos­ phonsäure 1-[(7-Morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl-)] ethanphos­ phonsäureThe following is produced analogously:
1- (6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) -3-m-ethoxypropanephosphonic acid.
(6-Morpholino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid 1 - [(6-morpholino-7-nitro-1,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl-)] ethanephosphonic acid 1 - [(7-morpholino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl-)] ethanphos phonic acid

Beispiel 7Example 7

250 mg [(6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] methan­ phosphonsäurediethylester werden in 3 ml konzentrierter Salzsäure 2,5h auf 110°C Bad­ temperatur erwärmt. Nach Einengen wird in Wasser aufgenommen und das ausgefallenen Produkt abgesaugt. Man erhält 100 mg [6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxochinoxalin-1-yl]methanphosphonsäure250 mg [(6- (N-imidazolyl) -7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1 - yl] methane diethyl phosphonic acid are in 3 ml of concentrated hydrochloric acid for 2.5 h on 110 ° C bath temperature warmed. After concentration, it is taken up in water and the precipitated Aspirated product. 100 mg of [6- (N-imidazolyl) -7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxoquinoxalin-1-yl] methanephosphonic acid

Analog wird hergestellt:
(6-Nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl) methanphosphonsäure
(7-Nitro-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl) methanphosphonsäure.
1-[6-(N-Imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] ethanphosphonsäure
1-[7-(N-Imidazolyl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1--yl] ethanphosphonsäure
1-[(6-Fluor-7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)] ethanphosphonsäure.
1-[(7-Fluor-6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)] ethanphosphonsäure.The following is produced analogously:
(6-nitro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid
(7-nitro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl) methanephosphonic acid.
1- [6- (N-Imidazolyl) -7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1 - yl] ethanephosphonic acid
1- [7- (N-Imidazolyl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1 - yl] ethanephosphonic acid
1 - [(6-Fluoro-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl)] ethanephosphonic acid.
1 - [(7-Fluoro-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl)] ethanephosphonic acid.

Claims (3)

1. Verbindungen der Formel I worin
R¹ -(CH₂)n-CR²H-(CH2)m-Z und
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C1-6-Alkyl, CF₃, Nitro,
Halogen, NR⁹R¹⁰, Cyano, SOpR¹¹, SO₂NR¹²R¹³, SO₃H, SO₃C1-6-Alkyl oder OR¹⁴ bedeuten,
wobei
R² Wasserstoff oder -(CH2)q-R³,
R³ Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR¹⁵R¹⁶,
n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, OR¹⁷, NR¹⁸R¹⁹, NH-COR²⁰, NH-SO₂R²¹, SO₂R²², CO₂R²³ oder Tetrazol,
R¹¹ H, C1-6-Alkyl, Phenyl,
p 0, 1 oder 2
R¹², R¹³, R¹⁷ und R²³ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R¹⁴ H oder gegebenenfalls 1-3fach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
R²⁰ und R²¹ C1-6-Alkyl, Phenyl oder Hetaryl,
R²² Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR²⁴R²⁵,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR⁹R¹⁰ bedeuten,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder C1-6-Alkyl, das
gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl mono- oder di­ substituierter Aminogruppe substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Stickstoff­ atom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-, S- oder O-Atom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten kann,
R¹⁵ und R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten kann,
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze,
wobei, falls R² Wasserstoff und Z POXY oder CO₂R²³ ist,
R⁵-R⁸ nicht Wasserstoff bedeuten und falls R² Wasserstoff, Z POXY oder CO₂R²³ und R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ CF₃, NO₂, Halogen, NH₂ oder Methyl bedeuten, disubstituierte Verbindungen der Formel I vorliegen und
falls R¹ Methylphosphonsäure, R⁷ Imidazol und R⁶ CF₃ oder NO₂ ist, können R⁵ und R⁸ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein und
falls R¹ -CH₂-COOH und R⁵ und R⁸ Wasserstoff bedeuten, können R⁶ und R⁷ nicht gleichzeitig Halogen oder Methyl bedeuten.1. Compounds of formula I. wherein
R¹ - (CH₂) n -CR²H- (CH2) m -Z and
R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ are the same or different and are hydrogen C 1-6 alkyl, CF₃, nitro,
Is halogen, NR⁹R¹⁰, cyano, SO p R¹¹, SO₂NR¹²R¹³, SO₃H, SO₃C 1-6 alkyl or OR¹⁴,
in which
R² is hydrogen or - (CH2) q -R³,
R³ is hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR¹⁵R¹⁶,
n, m and q each 0, 1, 2 or 3
Z POXY, OPOXY, OR¹⁷, NR¹⁸R¹⁹, NH-COR²⁰, NH-SO₂R²¹, SO₂R²², CO₂R²³ or tetrazole,
R11 H, C 1-6 alkyl, phenyl,
p 0, 1 or 2
R¹², R¹³, R¹⁷ and R²³ are hydrogen or C 1-4 alkyl,
R¹⁴ is H or optionally substituted 1-3 times by halogen C 1-6 alkyl,
R²⁰ and R²¹ are C 1-6 alkyl, phenyl or hetaryl,
R²² hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR²⁴R²⁵,
X and Y are identical or different and denote hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkyl or NR⁹R¹⁰,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and hydrogen, phenyl or C 1-6 alkyl, that
optionally substituted with C 1-4 alkoxy or an amino group optionally substituted with C 1-4 alkyl mono- or di, or together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered saturated heterocycle which forms a further N- Contain, S or O atom and can be substituted or form an unsaturated 5-membered heterocycle which can contain 1-3 N atoms,
R¹⁵ and R¹⁶, R¹⁸ and R¹⁹ are the same or different and form hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl or together with the nitrogen atom a 5- or 6-membered saturated heterocycle which contain a further oxygen, sulfur or nitrogen atom and may be substituted or form an unsaturated 5-membered heterocycle which may contain 1-3 N atoms,
R²⁴ and R²⁵ are the same or different and form hydrogen, C 1-4 alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5- or 6-membered heterocycle which may contain a further oxygen, sulfur or nitrogen atom, and their isomers or salts ,
where if R² is hydrogen and Z is POXY or CO₂R²³,
R⁵-R⁸ are not hydrogen and if R² is hydrogen, Z POXY or CO₂R²³ and R⁵, R⁶, R⁷ or R⁸ are CF₃, NO₂, halogen, NH₂ or methyl, disubstituted compounds of the formula I are present and
if R¹ is methylphosphonic acid, R⁷ imidazole and R⁶ CF₃ or NO₂, R⁵ and R⁸ cannot simultaneously be hydrogen and
if R¹ -CH₂-COOH and R⁵ and R⁸ are hydrogen, R⁶ and R⁷ cannot simultaneously be halogen or methyl. 2. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.2. Medicament based on the compounds of formula I according to claim 1. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II worin R¹ bis R⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäure­ derivaten cyclisiert oder
b) eine Verbindung der Formel III worin R¹ die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R5′, R6′, R7′ oder R8′ eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Nitrogruppe reduziert zur Aminogruppe oder die Aminogruppe alkyliert oder acyliert oder die Aminogruppe gegen Halogen oder Cyano austauscht oder eine Nitrogruppe einführt oder eine Etherspaltung vornimmt oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.3. A process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that
a) a compound of formula II wherein R¹ to R⁸ have the above meaning, cyclized with oxalic acid or reactive oxalic acid or
b) a compound of formula III wherein R¹ has the meaning given above and one of the substituents R 5 ' , R 6' , R 7 ' or R 8' represents a leaving group, is nucleophilically substituted and, if desired, then saponifies the ester group or esterifies or amidates the acid group or reduces the nitro group to the amino group or the amino group is alkylated or acylated or the amino group is replaced by halogen or cyano or a nitro group is introduced or ether cleavage is carried out or the isomers are separated or the salts are formed.
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