DE4135871A1 - New quinoxaline derivs. - Google Patents

New quinoxaline derivs.

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DE4135871A1
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alkyl
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tetrahydroquinoxalin
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Andreas Dr Huth
Ralph Dr Schmiechen
Ilse Beetz
Ingrid Schumann
Lechoslaw Dr Turski
Peter-Andreas Loeschmann
David Norman Dr Stephens
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Abstract

Quinoxaline derivs. of formula (I), and their isomers and salts, are new; R1 = 1-12C alkyl, 2-12C alkenyl, 2-12C alkynyl, 3-7C cycloalkyl 6-12C aryl-(CH2)n or hetaryl-(CH2)n, all opt. substd. by R2; R4 = H or R1; R5-R8 = H, halo, NO2, NR9R19, NHCOR11, SO2R12, 3-7C cycloalkoxy, COR13, CN, CF3, 1-6C alkyl, imidazolyl (opt. substd. by CN, 1-4C alkyl or 1-6C alkoxy-carbonyl) or 1-4C alkoxy; or R5+R6 or R7+R8 is a fused benzene ring; n = 0-5; R2 = COR3 or POXY; gps. can be substd. by one or two R2; R3 = OH, 1-6C alkoxy or NR9R10; X,Y = OH, 1-6C alkoxy, 1-4C alkyl or NR9R10; R9,R10 = H or 1-4C alkyl; or NR9R10 = a satd. 5-6 membered heterocycle opt. contg. another N, O or S atom; R11 = 1-6C alkyl or phenyl; R12 = H, 1-4C alkyl, NH2 or di(1-4C alkyl)amine; R13 = OH, 1-6C alkoxy, 1-6C alkyl or NR9R10; Provided that (a) when R4-R8 are H, that R1 is not carbamoylmethyl, 1-carboxy-1-phenylmethyl or 1-6C straight chain alkyl (substd. in the 1-position by COOH or 1-6C alkoxy-carbonyl); (b) when R1 is straight chain 1-6C alkyl (substd. in the 1-position by COOH or 1-6C alkoxy-carbonyl), that R4-R8 are not H and (i) R6 and/or R7 or (ii) R6 and R8 are not F, Cl or Br; (c) when R1 is carboxymethyl, that R6 and R7 are not both methyl, R4-R8 are not all H and R6 or R7 are not NO2.

Description

Die Erfindung betrifft Chinoxalindion-carbonsäure- und -phosphonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to quinoxalinedione carboxylic acid and phosphonic acid derivatives, their manufacture and use in medicinal products.

Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arnzeimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.It is known that quinoxaline derivatives have affinity for the quisqualate receptors own and because of the affinity as a drug for treatment of diseases of the central nervous system.

Es wurde nun gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit den aus EP-A-3 15 959 und WO 91/13 878 bekannten Chinoxalinen durch ihr gutes Bindungsvermögen an die Quisqualat-Rezeptoren auszeichnen.It has now been found that the compounds of the invention in Comparison with the quinoxalines known from EP-A-3 15 959 and WO 91/13 878 are characterized by their good binding ability to the quisqualate receptors.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel IThe compounds according to the invention have the formula I.

worin
R¹ mit R² substituiertes C1-12-Alkyl, mit R² substituiertes C3-12-Alkenyl oder mit R² substituiertes -(CH₂)n-C6-12-Aryl,
R⁴ Wasserstoff, mit R² substituiertes C1-12-Alkyl, mit R² substituiertes C3-12-Alkenyl oder mit R² substituiertes -(CH₂)n-C6-12-Aryl,
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, CF₃, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeuten, wobei
R² -CO-R³, -PO-XY oder NR⁷R⁸ und R² ein- bis zweifach gleich oder verschieden steht und
n 0, 1, 2 oder 3 ist und
R³ Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR⁷R⁸, X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR⁷R⁸ bedeuten und
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann,
sowie deren Salze, wobei R⁵ nicht Wasserstoff ist, falls R⁴ Wasserstoff und R¹ Carbamoylmethyl oder Carboxyethyl ist und
R² nicht in 1-Stellung steht, falls R¹ Alkyl, R² COOH oder COO-C1-6-Alkyl, R⁴ Wasserstoff, R⁵ Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R⁶ Wasserstoff oder Halogen ist.wherein
R¹ substituted by R² C 1-12 alkyl, R² substituted C 3-12 alkenyl or R² substituted - (CH₂) n -C 6-12 aryl,
R⁴ is hydrogen, C 1-12 -alkyl substituted with R², C 3-12 -alkenyl substituted with R² or - (CH₂) n -C 6-12 -aryl substituted with R²,
R⁵ and R⁶ are the same or different and are hydrogen, halogen, nitro, amino, cyano, CF₃, C 1-6 alkyl or C 1-4 alkoxy, where
R² -CO-R³, -PO-XY or NR⁷R⁸ and R² is one or two times the same or different and
n is 0, 1, 2 or 3 and
R³ is hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR⁷R⁸, X and Y are the same or different and are hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR⁷R⁸ and
R⁷ and R⁸ are the same or different and form hydrogen, C 1-4 alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5- or 6-membered heterocycle which may contain a further oxygen, sulfur or nitrogen atom,
and their salts, where R⁵ is not hydrogen if R⁴ is hydrogen and R¹ is carbamoylmethyl or carboxyethyl and
R² is not in the 1-position if R¹ is alkyl, R² COOH or COO-C 1-6 alkyl, R⁴ is hydrogen, R⁵ is hydrogen, halogen or nitro and R⁶ is hydrogen or halogen.

Die Substituenten R⁵ und R⁶ können in 5-, 6-, 7- und/oder 8-Stellung stehen, wobei die 6- und/oder 7-Stellung bevorzugt ist.The substituents R⁵ and R⁶ can be in the 5-, 6-, 7- and / or 8-position stand, the 6 and / or 7 position is preferred.

Der Substituent R² steht ein-bis zweifach gleich oder verschieden in beliebiger Position am Alkyl-, Alkenyl- oder Arylrest. Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, die als bevorzugte C1-6-Alkylreste genannt werden. Alkenyl beinhaltet insbesondere C3-6-Alkenylreste, die geradkettig oder verzweigt sein können wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-propenyl.The substituent R 2 is one or two times the same or different in any position on the alkyl, alkenyl or aryl radical. Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, which are mentioned as preferred C 1-6 alkyl radicals. Alkenyl contains in particular C 3-6 alkenyl residues, which can be straight-chain or branched, such as 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-propenyl.

Als Arylrest seien beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenyl und Indenyl genannt, wobei Phenyl, Phenethyl und Benzyl als (CH₂)n-Phenyl mit n=0, 1 oder 2 bevorzugt sind. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Chlor.Examples of aryl radicals are phenyl, naphthyl, biphenyl and indenyl, phenyl, phenethyl and benzyl being preferred as (CH₂) n -phenyl with n = 0, 1 or 2. Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially chlorine.

Bilden R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin gemeint. R⁷ and R⁸ together with the nitrogen atom form a saturated Heterocycle, for example piperidine, pyrrolidine, morpholine, Thiomorpholine or piperazine meant.  

Unter physiologisch verträglichen Salzen sind die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze zu verstehen.Among the physiologically compatible salts, the readily soluble alkali and to understand alkaline earth salts.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den Quisqualat-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden können, wie beispielsweise Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Epilepsie, Hypoglykämie, Psychosen, Muskelsteifigkeit, Emesis, Schmerzzustände, Anoxie und Defizite nach Ischämie.The compounds of formula I and their physiologically tolerable Salts are considered due to their affinity for the quisqualate receptors Medicinal products can be used. Because of their active profile, the inventive ones are suitable Compounds for the treatment of diseases caused by Hyperactivity of excitatory amino acids such as glutamate or aspartate are caused. Because the new compounds are more excitatory as antagonists Amino acids act and have a high specific affinity for the AMPA receptors show by targeting the radiolabeled specific Agonists (RS) α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) from displace the AMPA receptors, they are particularly suitable for Treatment of such diseases through the receptors more excitatory Amino acids, especially the AMPA receptor, can be influenced can, such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, disease Huntington, epilepsy, hypoglycemia, psychoses, muscle stiffness, Vomiting, pain, anoxia and deficits after ischemia.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.The use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals these are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient is suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as Tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form for Example as solutions, suspensions or emulsions. Possibly they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, Wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffer.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. In particular, injection solutions or are for parenteral use Suspensions, especially aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.  

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surface-active auxiliaries such as salts can also be used as carrier systems of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also Mixtures thereof as well as liposomes or their components are used.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.Tablets, coated tablets or capsules are particularly suitable for oral use with talc and / or hydrocarbon carrier or binder, such as Lactose, corn or potato starch, suitable. The application can also take place in liquid form, for example as juice, if appropriate a sweetener is added.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and Weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors vary. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, the dose being administered once Single dose or divided into 2 or more daily doses can.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß manThe compounds according to the invention are prepared per se known methods. For example, compounds of the formula are obtained I in that one

  • a) eine Verbindung der Formel II worin R¹, R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben, mit reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert und gegebenenfalls mit R⁴-Hal umsetzt oder a) a compound of formula II wherein R¹, R⁵ and R⁶ have the above meaning, cyclized with reactive oxalic acid derivatives and optionally reacted with R⁴-Hal or
  • b) eine Verbindung der Formel II worin R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben, mit R¹-Hal umsetzt zu Verbindungen der Formel I und gewünschtenfalls die Estergruppe verseift, die Nitrogruppe reduziert oder die Salze bildet.b) a compound of formula II in which R⁵ and R⁶ have the above meaning, reacted with R¹-Hal to give compounds of the formula I and, if desired, saponifying the ester group, reducing the nitro group or forming the salts.

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II mit einem reativen Oxalsäurederivat erfolgt einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Daimin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Diethylaminopyridin umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei dem Lösungsmittel Alkohol zugesetzt werden kann.The cyclization of the compounds of formula II with a reactive oxalic acid derivative takes place in one or two stages. Is preferred to consider the two-step process in which the daimine is treated with an oxalic acid derivative like the oxal ester half chloride in polar solvents like cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons for example tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride in the presence a base such as organic amines, for example triethylamine, Pyridine, Hünig base or diethylaminopyridine is implemented. The subsequent cyclization can be basic or acidic, preferably but be carried out in an acidic environment, using the solvent Alcohol can be added.

Die Einführung der Substituenten R¹ und R⁴ erfolgt nach den üblichen Alkylierungsmethoden, indem man die Aminoverbindung mit R¹- oder R⁴-Halogeniden, insbesondere Bromiden oder Jodiden, in Gegenwart von Basen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in aprotischen Lösungsmitteln umsetzt. Als Basen sind beispielsweise Alkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Alkalialkohole und insbesondere Metallhydride wie Natriumhydrid geeignet. Eventuell können die Alkaliverbindungen auch unter Phasentransferbedingungen umgesetzt werden.The introduction of the substituents R¹ and R⁴ takes place according to the usual Alkylation methods by combining the amino compound with R¹- or R⁴-halides, especially bromides or iodides, in the presence of bases Room temperature or elevated temperature in aprotic solvents implements. The bases are, for example, alkali compounds such as potassium carbonate, Sodium hydroxide, alkali alcohols and especially metal hydrides suitable as sodium hydride. The alkali compounds can also be implemented under phase transfer conditions.

Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon aber auch cyclische Ether wie Dioxan. Suitable solvents for the reaction are aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone but also cyclic ethers like dioxane.  

Wird in der Verfahrensvariante b) mit 2 Mol R¹-Halogenid unter sonst analogen Reaktionsbedingungen umgesetzt, so werden gleichzeitig die Substituenten R¹ und R⁴ eingeführt.Is in process variant b) with 2 moles of R¹-halide under otherwise analog Reaction conditions implemented, so are the substituents R¹ and R⁴ introduced.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoher konzentrierter wäßriger Salzsäure in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure hydrolysiert.The optionally subsequent saponification of an ester group can basic or, preferably, acidic by using at elevated temperature up to the boiling point of the reaction mixture in the presence of acids such as high concentrated aqueous hydrochloric acid in solvents such as for example, hydrolysed trifluoroacetic acid or alcohols. Phosphonic acid esters are preferred by heating in highly concentrated aqueous Acids such as concentrated hydrochloric acid hydrolyzed.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder auch Lewis-Katalysatoren wie Zinn-II-chlorid oder Titan-III-chlorid geeignet.The reduction of the nitro group to the amino group takes place catalytically in polar solvents at room temperature or elevated temperature below Hydrogen pressure. Precious metal catalysts such as Palladium or platinum or Lewis catalysts such as tin (II) chloride or titanium III chloride.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der equivalenten Menge oder einem Überschuß einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.The salts are prepared in the customary manner by using a Solution of the compound of formula I with the equivalent amount or one Excess of an alkali or alkaline earth compound, which may be in Solution is added and the precipitate is separated off or in the usual way worked up the solution.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.If the preparation of the starting compounds is not described, are these known or analogous to known compounds or here described method can be produced.

Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II dargestellt werden, indem man 2,4-Dinitroarylamine nach der Methode von Sanger darstellt, dadurch daß man Dinitrofluorbenzol oder Dinitrochlorbenzol in wäßriger Lösung mit einer Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C umsetzt und anschließend reduziert. Auch durch Ullmann Reaktion von Dinitrochlorbenzol mit einem aromatischen Amin können Diarylverbindungen erhalten werden. Für diese Reaktion werden hochsiedende Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Collidin und festes Kaliumcarbonat und Kupferpulver als Base verwendet. Die sich anschließende Reduktion der Nitrogruppe erfolgt selektiv durch Natriumsulfid und Ammoniak oder Ammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.For example, the compounds of formula II can be represented by preparing 2,4-dinitroarylamines using the Sanger method, by having dinitrofluorobenzene or dinitrochlorobenzene in aqueous Solution with a base such as sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate implemented at temperatures between 0 ° C and 100 ° C and then reduced. Also by Ullmann reaction of dinitrochlorobenzene with an aromatic Amine can be obtained diaryl compounds. For this Reaction are high-boiling solvents such as dimethylformamide or  Collidine and solid potassium carbonate and copper powder are used as the base. The subsequent reduction of the nitro group is carried out selectively Sodium sulfide and ammonia or ammonium chloride in polar solvents at room temperature or elevated temperature.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:The following examples are intended to illustrate the process according to the invention explain:

Beispiel 1example 1 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säuremethylester und3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid methyl ester and 3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säuremethylesterMethyl 3- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoate

1,03 g (5 mM) 6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin werden unter N₂-Strom und Feuchtigkeitsausschluß in 50 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 330 mg (11 mM) Natriumhydrid (80%ig) werden in 3 Portionen zum Ansatz gegeben. Es wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 1,26 g (5,5 mM) 3-Brommethylbenzoesäuremethylester in 5 ml Dimethylformamid werden zum Ansatz getropft und 3½ Stunden nachgerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in essigsaurem Wasser/Essigester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan : Ethanol =95 : 5 chromatographiert. Man erhält neben 211 mg 3-(6-Nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester, der nicht weiter gereinigt wird, 222 mg 3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt: 265-267°C.1.03 g (5 mM) 6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline are added N₂ flow and moisture exclusion in 50 ml of dimethylformamide at room temperature submitted. 330 mg (11 mM) sodium hydride (80%) are in 3 Portions added to the mix. It is then 1 hour at room temperature touched. 1.26 g (5.5 mM) of methyl 3-bromomethylbenzoate in 5 ml of dimethylformamide are added dropwise to the mixture and stirred for 3½ hours. After concentration, the residue is distributed in acetic acid water / ethyl acetate. The organic phase is separated off, dried, filtered and constricted. The residue is over silica gel with dichloromethane: ethanol = 95: 5 chromatographed. In addition to 211 mg of 3- (6-nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoic acid methyl ester, the is not further purified, 222 mg of 3- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline 1-ylmethyl) benzoic acid methyl ester, melting point: 265-267 ° C.

In analoger Weise werden hergestellt:
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säuremethylester vom Schmelzpunkt: 308-314°C,
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säuremethylester vom Schmelzpunkt: <300°C,
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säureethylester vom Schmelzpunkt: 279°/283-284°C,
2-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säureethylester (ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet),
1-(3-Methoxycarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 258-265°C u. Zers.,
1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt 215-217°C,
1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-7-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt 215-217°C,
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl-phosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt: 114°C/129-131°C,
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl-phosphonsäurediethylester (ohne Aufreinigung weiterverarbeitet).The following are produced in an analogous manner:
Methyl 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 308-314 ° C,
Methyl 4- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: <300 ° C,
Ethyl 2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 279 ° / 283-284 ° C,
2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoic acid ethyl ester (processed without further purification),
1- (3-methoxycarbonyl-2-propenyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione of melting point: 258-265 ° C u. Dec.
1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point 215-217 ° C,
1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -7-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point 215-217 ° C,
4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -phenylphosphonic acid diethyl ester, melting point: 114 ° C / 129-131 ° C,
Diethyl 4- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -phenylphosphonate (processed without purification).

Beispiel 2Example 2

Bei doppelter Gabe von Methyl-3-brommethylbenzoat und sonst gleicher Reaktionsführung wie in Beispiel 1 lassen sich außerdem 503 mg 3-[4-(3-Methoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroc-hinoxalin- 1-yl-methyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 238-240°C isolieren.With double administration of methyl 3-bromomethylbenzoate and otherwise the same Reaction as in Example 1 can also be 503 mg of 3- [4- (3-methoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroc-hinoxalin- Isolate 1-yl-methyl] -benzoic acid with a melting point of 238-240 ° C.

Analog werden hergestellt:
4-[4-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroc-hinoxalin- 1-ylmethyl]-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt: 225-227°C,
2-[4-(2-Ethoxycarbonylbenzyl-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochi-noxalin- 1-ylmethyl]-benzoesäureethylester vom Schmelzpunkt: 230-234°C,
1,4,-Bis-(3-Methoxycarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H-)-dion vom Schmelzpunkt: 181-183°C. The following are produced analogously:
4- [4- (4-Methoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroc-hinoxalin-1-ylmethyl] -benzoic acid methyl ester of melting point: 225-227 ° C,
Ethyl 2- [4- (2-ethoxycarbonylbenzyl-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochi-noxalin-1-ylmethyl] benzoate, melting point: 230-234 ° C,
1,4, -Bis- (3-methoxycarbonyl-2-propenyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H -) - dione, melting point: 181-183 ° C.

Beispiel 3Example 3 A) 4-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylesterA) Ethyl 4- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoate

1,01 g (5 mM) 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol, 1,01 g (6 mM) 4-Aminobenzoesäureethylester, 13 mg (0,2 mM) Kupferpulver und 961 mg (7 mM) Kaliumcarbonat (gepulvert) werden in 5 ml absolutem Dimethylformamid für 25 Minuten bei 180°C Badtemperatur unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß gerührt.1.01 g (5 mM) 1-chloro-2,4-dinitrobenzene, 1.01 g (6 mM) ethyl 4-aminobenzoate, 13 mg (0.2 mM) copper powder and 961 mg (7 mM) potassium carbonate (powdered) in 5 ml of absolute dimethylformamide for 25 minutes at 180 ° C bath temperature under argon and moisture exclusion.

Nach Einengen wird in Wasser gegeben, mit Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester ausgeschüttelt sowie die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan : Essigester=8 : 2 chromatographiert. Man erhält: 768 mg 4-(2,4-Dinitrophenyl)- aminobenzoesäure-ethylester vom Schmelzpunkt 99-102°C.After concentration, put in water, make alkaline with ammonia, shaken out with ethyl acetate and the organic phase dried, filtered and concentrated. The residue is over silica gel with cyclohexane: ethyl acetate = 8: 2 chromatographed. The following is obtained: 768 mg of 4- (2,4-dinitrophenyl) - aminobenzoic acid ethyl ester of melting point 99-102 ° C.

In analoger Weise werden hergestellt:
3-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester vom Schmelzpunkt 108-110°C,
3-(2,4-Dinitrophenyl)-aminophenylphosphonsäureethylester ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet,
2-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet.The following are produced in an analogous manner:
3- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoic acid ethyl ester with a melting point of 108-110 ° C.,
3- (2,4-dinitrophenyl) -aminophenylphosphonic acid ethyl ester processed without further purification,
Processed ethyl 2- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoate without further purification.

B) 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylesterB) Ethyl 4- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoate

566 mg (1,7 mM) 4-(2,4-Dinitrophenylamino)-benzoesäureethylester, 761 mg (12,2 mM) Ammoniumchlorid, 0,68 ml conc. Ammoniak, 15 ml Ethanol und 6 ml dest. Wasser werden bei 78°C Innentemperatur (90°C Badtemperatur) zusammen vorgelegt. In 3 Portionen werden 1,27 g (5,68 mM) Natriumsulfid (35%ig) hinzugefügt und 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur abgesaugt und zunächst mit Wasser und dann unter Äther gewaschen. Man erhält 535 mg 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester als Rohprodukt (ohne weitere Aufreinigung verarbeitet). 566 mg (1.7 mM) ethyl 4- (2,4-dinitrophenylamino) benzoate, 761 mg (12.2 mM) ammonium chloride, 0.68 ml conc. Ammonia, 15 ml ethanol and 6 ml least Water is at an internal temperature of 78 ° C (bath temperature 90 ° C) submitted together. 1.27 g (5.68 mM) sodium sulfide are added in 3 portions (35%) added and stirred for 1 hour. The approach is at room temperature suctioned off and washed first with water and then under ether. 535 mg of ethyl 4- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoate are obtained as a raw product (processed without further purification).  

In analoger Weise werden hergestellt:
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester vom Schmelzpunkt 145-150°C,
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphosphonsäureethylester vom Schmelzpunkt 160-163°C.The following are produced in an analogous manner:
Ethyl 3- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoate, melting point 145-150 ° C,
3- (2-Amino-4-nitrophenylamino) -phenylphosphonic acid ethyl ester, melting point 160-163 ° C.

4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäuree-thylester4- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid, ethyl ester

582 mg (2,3 mM) 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester werden mit 488 mg (4,8 mM) Triethylamin in 27 ml trockenem Tetrahydrofuran bei +4°C Badtemperatur unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß vorgelegt. Eine Lösung aus 659 mg (4,8 mM) Oxalsäureethylesterchlorid und 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zum Ansatz getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 0,2 ml Triethylamin und 0,1 ml Oxalsäureethylesterchlorid werden nachgegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Man verteilt in Wasser/Essigester. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml 1-N Salzsäure und 25 ml Ethanol für 2 Stunden bei Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Das Ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält: 220 mg 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäuree-thylester (ohne Aufreinigung weiterverarbeitet).582 mg (2.3 mM) of ethyl 4- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoate with 488 mg (4.8 mM) of triethylamine in 27 ml of dry tetrahydrofuran at + 4 ° C bath temperature under argon and moisture exclusion submitted. A solution of 659 mg (4.8 mM) oxalic acid ethyl chloride and 8 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise to the batch and at 2 hours Room temperature stirred. 0.2 ml triethylamine and 0.1 ml oxalic acid ethyl ester chloride are given and 1 hour at room temperature touched. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. You distribute in water / ethyl acetate. The organic phase is concentrated. The Residue is added in 25 ml of 1N hydrochloric acid and 25 ml of ethanol for 2 hours Bath temperature cooked at reflux. The precipitated product is suctioned off, washed with water and dried. The following is obtained: 220 mg 4- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid, ethyl ester (processed without purification).

In analoger Weise werden hergestellt:
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäuree-thylester vom Schmelzpunkt: 258-263°C,
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphosph-onsäureethylester. The following are produced in an analogous manner:
3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid ethyl ester of melting point: 258-263 ° C,
3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) phenylphosphonic acid ethyl ester.

Beispiel 4Example 4 A) 2-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäureA) 2- (2,4-dinitrophenyl) aminobenzoic acid

1,37 g (10 mM) 2-Aminobenzoesäure werden mit 2 g (18,7 mM) Natriumcarbonat in 40 ml Wasser bei 40°C Badtemperatur unter kräftigem Rühren mit 1,86 g (10 mM) 2,4 Dinitrofluorbenzol versetzt und 2 Stunden gerührt. Der Ansatz wird ca. 400 ml Wasser verdünnt und mit 4-N HCl gefällt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g 2-(2,4-Dinitrophenyl-aminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 266-270°C.1.37 g (10 mM) 2-aminobenzoic acid are mixed with 2 g (18.7 mM) sodium carbonate in 40 ml of water at 40 ° C bath temperature with vigorous stirring 1.86 g (10 mM) of 2.4 dinitrofluorobenzene were added and the mixture was stirred for 2 hours. The Mix approximately 400 ml of water and precipitate with 4N HCl. The The product is suctioned off, washed with water and dried. You get 2.8 g of 2- (2,4-dinitrophenylaminobenzoic acid, melting point 266-270 ° C.

In analoger Weise werden hergestellt:
3-(2,4-Dinitrophenylamino)-propionsäure vom Schmelzpunkt: 134-137°C,
4-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosphonsäure vom Schmelzpunkt: 271-272°C unter Zersetzung,
2-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosphonsäure ohne Aufreinigung weiterverarbeitet,
(2,4-Dinitrophenylamino)-methylphosphonsäure vom Schmelzpunkt: 225-227°C,
2-(2,4-Dinitrophenylamino)-ethylphosphonsäure ohne Aufreinigung weiterverarbeitet,
3-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosphonsäure. The following are produced in an analogous manner:
3- (2,4-dinitrophenylamino) propionic acid with melting point: 134-137 ° C,
4- (2,4-dinitrophenylamino) -phenylphosphonic acid with melting point: 271-272 ° C with decomposition,
2- (2,4-dinitrophenylamino) -phenylphosphonic acid further processed without purification,
(2,4-dinitrophenylamino) methylphosphonic acid, melting point: 225-227 ° C,
2- (2,4-dinitrophenylamino) ethylphosphonic acid further processed without purification,
3- (2,4-dinitrophenylamino) phenylphosphonic acid.

B) 2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureB) 2- (2-Amino-4-nitrophenylamino) benzoic acid

1,80 g (6 mM) (2,4-Dinitrophenylamino)-benzoesäure, 2,66 g (42,6 mM) Ammoniumchlorid, 2,4 ml Ammoniak conc., 52 ml Ethanol und 21 ml dest. Wasser werden bei 78°C Innentemperatur (90°C Badtemperatur) vorgelegt. In 3 Portionen werden 4,44 g (20 mM) Natriumsulfid (35%ig) zum Ansatz gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur abgesaugt und nacheinander mit Wasser und Äther gewaschen. Das Filtrat wird bis zur wäßrigen Phasae eingeengt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Die wäßrige Phase wird mit 1-N Salzsäure angesäuert und abgesaugt. Man erhält: 1,1 g 2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäure (ohne Aufreinigung verarbeitet).1.80 g (6 mM) (2,4-dinitrophenylamino) benzoic acid, 2.66 g (42.6 mM) Ammonium chloride, 2.4 ml ammonia conc., 52 ml ethanol and 21 ml dist. Water are placed at an internal temperature of 78 ° C (bath temperature 90 ° C). 3.44 g (20 mM) sodium sulfide (35%) are added to the batch in 3 portions given and stirred for 1 hour. The mixture is suctioned off at room temperature and washed successively with water and ether. The filtrate is concentrated to the aqueous phase and shaken out with ethyl acetate. The organic phase is dried, filtered and concentrated. The watery The phase is acidified with 1N hydrochloric acid and suction filtered. The following is obtained: 1.1 g 2- (2-amino-4-nitrophenylamino) benzoic acid (processed without purification).

In analoger Weise werden hergestellt:
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-propionsäure (ohne Aufreinigung verarbeitet),
4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphosphonsäure (ohne Aufreinigung verarbeitet),
2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphosphonsäure (ohne Aufreinigung verarbeitet).
(2-Amino-4-nitrophenylamino)-methylphosphonsäure (ohne Aufreinigung verarbeitet).
(2-Amino-4-nitrophenylamino)-ethylphosphonsäure (ohne Aufreinigung verarbeitet). The following are produced in an analogous manner:
3- (2-amino-4-nitrophenylamino) propionic acid (processed without purification),
4- (2-amino-4-nitrophenylamino) phenylphosphonic acid (processed without purification),
2- (2-amino-4-nitrophenylamino) phenylphosphonic acid (processed without purification).
(2-Amino-4-nitrophenylamino) methylphosphonic acid (processed without purification).
(2-Amino-4-nitrophenylamino) ethylphosphonic acid (processed without purification).

C) 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propionsäure-C) 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) propionic acid

211 mg (0,9 mM) 3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-propionsäure werden mit 200 mg (2 mM) Triethylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei +4°C Badtemperatur unter Argon unter Feuchtigkeitsausschluß vorgelegt. Eine Lösung aus 270 mg (2 mM) Oxalsäureethylesterchlorid und 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zum Ansatz getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 0,05 ml Triethylamin und 0,05 ml Oxalsäureethylesterchlorid werden nachgegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Man verteilt in Wasser und Essigester. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird in 15 ml Ethanol und 15 ml 1-N Salzsäure aufgenommen und für 2 Stunden bei 110°C Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird eingeengt, in etwas Wasser aufgenommen und abgesaugt. Man erhält 120 mg 3-(6-Nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propionsäure vom Schmelzpunkt: 148-156°C und Zers.211 mg (0.9 mM) of 3- (2-amino-4-nitrophenylamino) propionic acid are mixed with 200 mg (2 mM) triethylamine in 20 ml dry tetrahydrofuran at + 4 ° C Bath temperature submitted under argon with exclusion of moisture. A Solution of 270 mg (2 mM) oxalic acid ethyl chloride and 5 ml of dry Tetrahydrofuran is added dropwise to the batch and 2 hours at room temperature touched. 0.05 ml triethylamine and 0.05 ml ethyl oxalate chloride added and stirred for 1 hour at room temperature. The approach is going filtered and the filtrate concentrated. It is distributed in water and ethyl acetate. The organic phase is concentrated. The residue is dissolved in 15 ml Ethanol and 15 ml of 1N hydrochloric acid were added and for 2 hours at 110 ° C Bath temperature cooked at reflux. The approach is narrowed down into something Water absorbed and suctioned off. 120 mg of 3- (6-nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) propionic acid, melting point: 148-156 ° C and dec.

In analoger Weise werden hergestellt:
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: <255°C,
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphosph-onsäure vom Schmelzpunkt: <252°C,
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphosph-onsäure vom Schmelzpunkt: <310°C,
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methylphosphon-säure vom Schmelzpunkt: 180-200°C unter Zersetzung,
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure vom Schmelzpunkt: 304-308°C unter Zersetzung. The following are produced in an analogous manner:
2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid with melting point: <255 ° C,
4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -phenylphosphonic acid with melting point: <252 ° C,
2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -phenylphosphonic acid with melting point: <310 ° C,
(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methylphosphonic acid of melting point: 180-200 ° C. with decomposition,
2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 304-308 ° C with decomposition.

Beispiel 5Example 5 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoic acid

211 mg (0,6 mM) 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl- methyl)-benzoesäuremethylester werden in 4 ml 4-N Salzsäure vorgelegt, mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3½ Stunden bei 110°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 179 mg 3-(6-Nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: <330°C.211 mg (0.6 mM) 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl- methyl) -benzoic acid methyl ester are placed in 4 ml of 4-N hydrochloric acid, mixed with 4 ml of trifluoroacetic acid and 3½ hours at 110 ° C bath temperature touched. After cooling to room temperature, the mixture is mixed with Diluted water and suctioned off. The filter cake is washed with water and Washed and dried ethanol. 179 mg of 3- (6-nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoic acid, melting point: <330 ° C.

In analoger Weise werden hergestellt:The following are produced in an analogous manner:

3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure vom Schmelzpunkt: <330°C,
3-[4-(3-Carboxybenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxali-n-1- ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 298-300°C,
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure vom Schmelzpunkt: 329-334°C unter Zersetzung,
2-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure vom Schmelzpunkt: 328-330°C,
2-[4-(2-Carboxybenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxali-n-1- ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: <300°C,
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure vom Schmelzpunkt: <310°C,
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure vom Schmelzpunkt: 320-324°C unter Zersetzung,
4-[4-(4-Carboxymethylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochi-noxalin- 1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: <310°C,
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure vom Schmelzpunkt: <345°C,
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: <250°C,
1-(3-Carboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H-4H)-dion vom Schmelzpunkt: 242-243°C,
1,4-Bis-(3-Carboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 241-247°C unter Zersetzung,
1-(3-Carboxypropyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 230-232°C,
1-(3-Carboxypropyl)-7-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 325-327°C unter Zersetzung.3- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid with melting point: <330 ° C,
3- [4- (3-carboxybenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxali-n-1-ylmethyl) benzoic acid, melting point: 298-300 ° C,
2- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 329-334 ° C. with decomposition,
2- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 328-330 ° C,
2- [4- (2-carboxybenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxali-n-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: <300 ° C,
4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid with melting point: <310 ° C,
4- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: 320-324 ° C. with decomposition,
4- [4- (4-carboxymethylbenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochi-noxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid, melting point: <310 ° C,
4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -benzoic acid with melting point: <345 ° C,
3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid with melting point: <250 ° C,
1- (3-carboxy-2-propenyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H-4H) -dione, melting point: 242-243 ° C,
1,4-bis (3-carboxy-2-propenyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point: 241-247 ° C. with decomposition,
1- (3-carboxypropyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione with melting point: 230-232 ° C,
1- (3-carboxypropyl) -7-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione, melting point: 325-327 ° C with decomposition.

Beispiel 6Example 6 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl-phosphonsäure4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) phenylphosphonic acid

582 mg (1,4 mM) 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1- methyl)-phenylphosphonsäure-ethylester werden in 6 ml conc. Salzsäure für 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird getrocknet. Man erhält: 253 mg 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methyl)- phenylphosphonsäure vom Schmelzpunkt: 253-265°C unter Zersetzung. 582 mg (1.4 mM) 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1- methyl) phenylphosphonic acid ethyl ester are concentrated in 6 ml. Hydrochloric acid for Boiled at reflux for 2 hours. After cooling, the batch is mixed with water moved and suctioned off. The filter cake is dried. You get: 253 mg 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl-methyl) - phenylphosphonic acid of melting point: 253-265 ° C with decomposition.  

In analoger Weise werden hergestellt:
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl-phosphonsäure,
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphosph-onsäure.The following are produced in an analogous manner:
4- (7-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) phenylphosphonic acid,
3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) phenylphosphonic acid.

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I worin
R¹ mit R² substituiertes C1-12-Alkyl, mit R² substituiertes C3-12-Alkenyl oder mit R² substituiertes -(CH₂)n-C6-12-Aryl,
R⁴ Wasserstoff, mit R² substituiertes C1-12-Alkyl, mit R² substituiertes C3-12-Alkenyl oder mit R² substituiertes -(CH₂)n-C6-12-Aryl,
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, CF₃, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeuten, wobei
R² -CO-R³, -PO-XY oder NR⁷R⁸ und R² ein- bis zweifach gleich oder verschieden steht und
n 0, 1, 2 oder 3 ist und
R³ Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR⁷R⁸, X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR⁷R⁸ bedeuten und
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann,
sowie deren Salze, wobei R⁵ nicht Wasserstoff ist, falls R⁴ Wasserstoff und R¹ Carbamoylmethyl oder Carboxyethyl ist und
R² nicht in 1-Stellung steht, falls R¹ Alkyl, R² COOH oder COO-C1-6-Alkyl, R⁴ Wasserstoff, R⁵ Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R⁶ Wasserstoff oder Halogen ist.1. Compounds of formula I. wherein
R¹ substituted by R² C 1-12 alkyl, R² substituted C 3-12 alkenyl or R² substituted - (CH₂) n -C 6-12 aryl,
R⁴ is hydrogen, C 1-12 -alkyl substituted with R², C 3-12 -alkenyl substituted with R² or - (CH₂) n -C 6-12 -aryl substituted with R²,
R⁵ and R⁶ are the same or different and are hydrogen, halogen, nitro, amino, cyano, CF₃, C 1-6 alkyl or C 1-4 alkoxy, where
R² -CO-R³, -PO-XY or NR⁷R⁸ and R² is one or two times the same or different and
n is 0, 1, 2 or 3 and
R³ is hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR⁷R⁸, X and Y are the same or different and are hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR⁷R⁸ and
R⁷ and R⁸ are the same or different and form hydrogen, C 1-4 -alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5- or 6-membered heterocycle which can contain a further oxygen, sulfur or nitrogen atom,
and their salts, where R⁵ is not hydrogen if R⁴ is hydrogen and R¹ is carbamoylmethyl or carboxyethyl and
R² is not in the 1-position if R¹ is alkyl, R² COOH or COO-C 1-6 alkyl, R⁴ is hydrogen, R⁵ is hydrogen, halogen or nitro and R⁶ is hydrogen or halogen. 2.1 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoe-säure- methylester,
1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion,
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl-phosphonsäure- diethylester,
2-[4-(2-Ethoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrachinoxa-lin- 1-ylmethyl]-benzoesäure-ethylester,
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäuree-thylester,
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propionsäure-,
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methylphosphon-säure,
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl-phosphonsäure
nach Anspruch 1.2.1 methyl 3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) benzoate,
1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -6-nitroquinoxaline-2,3- (1H, 4H) dione,
Diethyl 4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) -phenylphosphonate,
Ethyl 2- [4- (2-ethoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrachinoxa-lin-1-ylmethyl] benzoate,
4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) -benzoic acid ethyl ester,
3- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) propionic acid,
(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-yl) methylphosphonic acid,
4- (6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-1-ylmethyl) phenylphosphonic acid
according to claim 1. 3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2. 3rd Medicaments based on the compounds according to Claims 1 and 2.   4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.4th Use of compounds according to claim 1 and 2 for the preparation of Medicines. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin R¹, R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben, mit reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert und gegebenenfalls mit R⁴-Hal umsetzt oder
  • b) eine Verbindung der Formel III worin R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben, mit R¹-Hal umsetzt zu Verbindungen der Formel I und gewünschtenfalls die Estergruppe verseift, die Nitrogruppe reduziert oder die Salze bildet.
5. A process for the preparation of compounds of formula I, characterized in that
  • a) a compound of formula II wherein R¹, R⁵ and R⁶ have the above meaning, cyclized with reactive oxalic acid derivatives and optionally reacted with R⁴-Hal or
  • b) a compound of formula III wherein R⁵ and R⁶ have the above meaning, reacted with R¹-Hal to give compounds of formula I and, if desired, saponified the ester group, reduce the nitro group or form the salts.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773439A (en) * 1994-06-22 1998-06-30 Basf Aktiengesellschaft Amido-quinoxalinediones, the preparation and use thereof
US5849744A (en) * 1994-10-14 1998-12-15 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolyl tetrahydrobenzoquinoxaline diones, their preparation and use as glutamate receptor antagonist
US5895824A (en) * 1995-06-09 1999-04-20 Basf Aktiengesellschaft Preparation of polyether polyols containing aromatics
US6277850B1 (en) 1996-06-21 2001-08-21 Abbott Laboratories Pyrrolyl quinoxalindiones their production and use as AMPA receptor antagonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773439A (en) * 1994-06-22 1998-06-30 Basf Aktiengesellschaft Amido-quinoxalinediones, the preparation and use thereof
US5849744A (en) * 1994-10-14 1998-12-15 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolyl tetrahydrobenzoquinoxaline diones, their preparation and use as glutamate receptor antagonist
US5895824A (en) * 1995-06-09 1999-04-20 Basf Aktiengesellschaft Preparation of polyether polyols containing aromatics
US6277850B1 (en) 1996-06-21 2001-08-21 Abbott Laboratories Pyrrolyl quinoxalindiones their production and use as AMPA receptor antagonists

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