WO1992017466A1 - Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant Download PDF

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Claude Perrin
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the subject of the present invention is new quinolones and more particularly quinolones substituted by a piperidine cycle.
  • Z represents an amino radical
  • RI represents a radical (lower alkyl optionally hydroxylated)
  • an acyl radical derived from an organic carboxylic acid, from an aicoyl carbonic acid, or from an alkylsulphonic acid, or an arylamino carbonyl radical of shape :
  • Ar represents a mono or bicyclic aromatic radical, optionally substituted by one, two or three substituents chosen from lower alkyl, halogens and trifluoromethyl.
  • X represents oxygen or sulfur.
  • RI represents hydrogen or a linear or branched lower alkyl radical, optionally substituted by a hydroxyl.
  • Ac represents the remainder of an aliphatic, aromatic or cyclanic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms, the remainder of an alkylcarbonic acid or else the remainder of an alkylsulfonic acid optionally substituted by a hydroxyl or a trifluoromethyl radical .
  • REPLACEMENT SHEET in which X represents oxygen or sulfur.
  • W is a C-H or N group
  • B is hydrogen or an aromatic structure with 5 or 6 links.
  • Z is hydrogen, a lower alkyl radical, a trifluoromethyl radical or a halogen. and p is 1.2 or 3
  • the compounds for which ZR1 is a ureido function are those which are currently preferred.
  • the compounds according to the invention can be salified by adding a mineral or organic base.
  • the main salts which can be used are those of alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, iron, aluminum, the alkylamine salts, the hydroxyalkylamine salts, the phenylalkylamine salts, the pyridylalkylamine salts, the salts of cyclanylamines, dicyclanylalkoylamine salts ...
  • the sodium, lithium, ammonium, N.methylglucamine and tromethanol salts are those presently preferred.
  • R ⁇ rreepprréésseennttee ddee ll'hydrogen, a lower alkyl radical or a lower radical (hydroxyalkyl).
  • the compounds according to the invention have very marked anti-bacterial properties, in particular against Gram positive bacteria.
  • REPLACEMENT SHEETs can therefore be used effectively as drugs for bacterial infections of the digestive tract for the treatment of bacterial dysentry, travelers' diarrhea, or intestinal infections. They can also be used topically for the treatment of eye infections or ear canal infections.
  • the compounds according to the invention will be used in the form of pharmaceutical compositions in which the active principle of general formula I or one of its salts, is added or mixed with an excipient or an inert non-toxic pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the most suitable pharmaceutical forms are those intended for administration by the digestive route such as oral solutions or suspensions, granules, capsules, bare or coated tablets, sugar-coated tablets, sachets of powdered flavored or not, sweetened or not, pills or cachets. Solutions, creams, ointments, salts can also be used for topical application as an external antibacterial agent.
  • the average dosage depends mainly on the severity of the infection and the sensitivity of the microbial germ to the antibacterial agent.
  • the unit dosage ranges from 100 to 600 mg per dose.
  • the daily dosage ranges from 200 to 1200 mg divided into 2 to 4 doses.
  • the invention also relates to a process for obtaining the compounds of general formula I which consists in reacting 6-fluoro 7-jchloro 1-ethyl 4-oxo 1, 4-dihydroquinoleine 3-carboxylic acid.
  • formula II
  • the invention also relates to a process for converting the amino compound of formula III into urea or thiourea which consists in subjecting the compound of formula NI to the action of an isocyanate or aryl isothiocyanate of formula
  • the crystals formed are separated, which are drained and which are crystallized from a mixture of dimethylfor arnide-ethanol.
  • REPLACEMENT SHEET 2 The measurement of the minimum inhibitory concentrations was made by a microdilution technique in liquid medium (Mueller-Hinton broth) in a volume of 100 ⁇ l and for a concentration range from 128 to 0.06 mg L, prepared at from a stock solution of antibiotic titrated 512 mg / L. The preparation of these stock solutions carried out according to the manufacturer's instructions varied according to the molecules.
  • the inoculation is done by adding to each capsule 10 ⁇ l of a dilution in physiological water of an 18 H broth in brain heart broth such that each cup contains approximately 10 bacteria / ml.
  • the minimum inhibitory concentration is read as the first concentration of non-culture-giving antibiotic, macroscopically visible after 18 H of incubation at 37 °.
  • the minimum bactericidal concentration (CMB) is the first concentration for which the bactericidal effect • $ 0.01 of surviving germs was obtained.
  • Example II The compound of Example II was found to be the most active. In particular with regard to Staphycococcus aureus:
  • the MIC is 0.2 mcg / ml
  • the CMB is 0.5 mcg / ml.
  • the MIC is 8 mcg / ml
  • the CMB is 8 mcg / ml

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus précisément à celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus particulièrement pour objet les nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridinyl quinolone-3 carboxylique de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical amino, et R2 un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide alcoylsulfonique, ou un radical arylamino carboxyle de la forme (a) dans laquelle Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieurs, les halogènes et le trifluorométhyle, et X représente de l'oxygène ou du soufre, ainsi que leurs sels d'addition. Les composés de formule générale (I) sont des principes actifs de médicaments antibactériens.

Description

NOUVELLES QUINOLONES
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des quinolones substitués par un cycle pipéridinique.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux acides pipéridinyl quinolone 3-carboxyIiques doués de propriété antibactériennes intéressantes.
Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7- pipéridine quinolone
Figure imgf000003_0001
dans laquelle Z représente un radical amino, et RI représente un radical ( alcoyle inférieu éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide aicoyl carbonique, ou d'un acide alcoylsulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme :
X II
Ar - NH - C -
dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoromethyle. et X représente de l'oxygène ou du soufre.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Parmi les composés de l'invention, on distingue trois sous-groupes
- les dérivés aminés et aicoyl aminés de formule IA
Figure imgf000004_0001
dans laquelle RI représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle.
- les dérivés acylaminés de formule IB
Figure imgf000004_0002
dans laquelle Ac représente le reste d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou cyclanique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, le reste d'un acide alcoylcarbonique ou bien le reste d'un acide alcoylsulfonique éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical trifluoromethyle.
- les dérivés
Figure imgf000004_0003
FEUILLE DE REMPLACEMENT dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre.
W est un groupe C-H ou N
B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chainons.
Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluoromethyle ou un halogène. et p est égal à 1,2 ou 3
Parmi les composés de formule général I les composés pour lesquel ZRl est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés.
Les composés selon l'invention peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. Les principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium, de fer, d'aluminium, les sels d'alcoylamines, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phénylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamines, les sels de cyclanylamines, les sels de dicyclanylalcoylamines...
Parmi ces sels, les sels de sodium, de lithium, d'ammonium, de N.methylglucamine et de tromethanol sont ceux présentement préférés.
Ces dérivés peuvent également exister sous forme de N- oxydes dont la solubilité dans l'eau et les milieux biologiques est augmentée.
Ces composés peuvent également être salifiés par un acide minéral ou organique fort lloorrssqquuee . R^,rreepprréésseennttee ddee ll''hhydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical (hydroxyalcoyle) inférieur.
Les composés selon l'invention possèdent des propretés anti-bactériennes très marquées, notamment contre les bactéries Gram positif.
Ils possèdent en outre la propriété d'être très peu résorbés par voie digestive de sorte que leur élimination est essentiellement fécale.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Ils peuvent donc être utilisés efficacement comme médicaments des infections bactériennes du tube digestif pour le traitement de la dyseπtrie bactérienne, de la diarrhée des voyageurs, ou des infection intestinales. Ils peuvent également servire par voie topique pour le traitement des infections oculaires ou des infections du conduit auditif.
A cette fin, les composés selon l'invention seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif de formule générale I ou un de ses sels, est additionné ou mélangé avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les formes pharmaceutiques les plus appropriées sont celles destinées à l'administration par voie digestive comme les solutés ou suspensions buvables, les granulés, les gélules, les comprimés nus ou enrobés, les dragés,les sachets de poudres aromatisés ou non, édulcorés ou non, les pilules ou les cachets. On peut également utiliser des solutions, des crèmes, des pommades, des sels pour l'application topique en tant qu' agent antibactérien externe.
La posologie moyenne dépend principalement de la sévérité de l'infection et de la sensibilité du germe microbien à l'agent antibactérien. La posologie unitaire s'échelonne de 100 à 600 mg par prise. La posologie journalière s'échelonne de 200 à 1200 mg répartie en 2 à 4 prises.
L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir l'acide 6-fluoro 7-jchloro 1-ethyl 4-oxo 1 ,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II,
Figure imgf000006_0001
FEUILLE DE REMPLACEMENT avec la 4-aminomethylpiperidine en milieu basique pour former un acide 6-fluoro 7-(4-aminomethylpiperidinyl- l) 4-oxo 1-ethyl 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule III
Figure imgf000007_0001
que l'on peut si désiré :
- salifier par addition d'une base minérale ou organique,
- convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique,
- N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique,
- alcoyler par action d'un halogenure d'alcoyle en milieu basique.
ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogenoformiate d'alcoyle.
L'invention concerne aussi un procédé pour convertir le composé aminé de formule III en urée ou thiourée qui consiste à soumettre le composé de formule NI à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate d'aryle de formule
Ar - N = C = X
dans laquelle Ar et X ont les définitions fournies précédemment.
FEUILLE DE REMPLACEMENT en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé ureidique de formule IV.
Figure imgf000008_0001
dans laquelle X et Ar sont définis comme précédemment.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple I
Acide 6-fluoro 7-(4-aminomethylpiperidinyl-l) l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl 3-carboxylique.
On chauffe 24 heures au reflux une solution de 5,39g (0.02M) d'acide 6 fluoro 7-chloro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique et de 3,71 g (0,03M) de 4-aminomethylpiperidine dans 50 ml de pyridine.
Au bout de cette période de chauffage, on sépare les cristaux formés que l'on essore et que l'on fait cristalliser d'un mélange dimethylfor arnide-ethanol.
On recueille ainsi 4,25 g de cristaux de couleur jaune pâle fondant (au bloc Koffler) à 190°.
Le spectre IR et la micro-analyse sont en accord avec un produit solvaté avec 1,5 mol d'eau.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Par recristallisation du dimethylformamide ou recueille 3,65 g de cristaux jaune-pâle
(Rdt 52 %) fondant à 192°C. Spectre IR
CO 3400 cm " 1
Figure imgf000009_0001
Micro-analyse calculée pour un produit à 1,5 mol d'eau
C H FN 0 + 3/2 H 0 = 374.40 _U5 3 3 -d
Figure imgf000009_0002
Acide 7-[4(phenylamino carbonyl amino methyl) piperidinyl-l]6-fluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4 dihydroquinoleinyl 3- carboxylique.
On dissout 3,47 g (0,01M) d'acide 7-(4-aminomethyl piperidinyl-1) 6-fluoro 1-ethyl 4-oxo l,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 30 ml de dimethylformamide et additionne la solution rapidement, sous agitation, de 3ml d'isocyanate de phenyle soit 3,28 g.
On chauffe ensuite à 120°C pendant 3 heures et laisse reposer une nuit.
On essore les cristaux formés puis on les recristallise dans du methylformamide puis les lave à l'alcool. On recueille ainsi 2,07 g de cristaux incolores (Rdt 45 %) fondant au- dessus de 260°C.
Spectre IR : CO à 1735 cm" 1
CO du NH et Carbonyle à 1630 cm" 1.
FEUILLE DE REMPLACEMENT . nalyse centésimale C2g H,--, FN^ Og = 466 , 56
Figure imgf000010_0001
De la même façon, on a préparé :
- la p. methylphenylurée F = 247'
- la m. fluoropheπylurée F = 258 - la 3,4 dichlorophenylurée F = 255
- la p. ethoxycarbonyl phenylurée F = 239
- la p. methoxyphenylurée F = 241
- la p. nitrophenylurée F = 254
- la 2,4 difluorophenylurée F = 241 - la 2-fluorophenyIurée F = 235
- la naphtyl-1 thiourée F ≈ 260°
- La naphtyl-1 urée F = 255°
- la m. methoxyphenylurée F = 244°
- la 3,4-dichlorophenylthiourée F = 258°
Essais bactériologiques des composés selon l'invention : I MATERIEL ET METHODES
1) Dans un premier temps de criblage, les produits ont été testés vis-à-vis de 6 souches de référence : 3 espèces à gram positif :
- Bacillus subtilis ATCC 93722 - Staphylococcus aureus ATCC 25923
- Streptococcus faecalis ATCC 8043
3 espèces à gram négatif :
- Escherichia coli ATCC 25922
- Pseudomoπas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903
FEUILLE DE REMPLACEMENT 2) La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 μl et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg L, préparée à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions-mères effectuée selon les directives du fabricant a varié selon les molécules.
L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque capsule 10 μl d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18 H en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contienne environ 10 bactéries/ml.
La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 H d'incubation à 37°. La concentration minimale bactéricide (CMB) est la première concentration pour laquelle l'effet bactéricide •$ 0,01 de germes survivants a été obtenue.
II RESULTATS
Le composé de l'exemple II a été trouvé le plus actif. En particulier vis-à-vis de Staphycocoque aureus :
la CMI est de 0,2 mcg/ml la CMB est de 0,5 mcg/ml.
vis-à-vis d'Escherichia coli
la CMI est de 8 mcg/ml la CMB est de 8 mcg/ml
microplaques et inoculateur Dynatech
FEUILLE DE REMPLACEMENT

Claims

REVEND1CATIONS
L'invention a pour objet :
1°) De nouveaux acides 6-fluoro 7-piperidine quinoleine 3-carboxylique choisis dans le groupe constitué par a) les composés de formule I
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Z représente un radical amino, et j un radical (aicoyl inférieur éventuellement hydroxyle), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide aicoyl carbonique, ou d'un acide alcoylsulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme :
X Ar - NH - C - dans laquelle Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoromethyle. et X représente de l'oxygène ou du soufre. R représente un oxygène lié par une valence semi-polaire, et n est égal à zéro ou un. et les composés répondant à la formule 1^
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ri représente de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un hydroxyle.
FEUILLE DE REMPLACEMENT - 1 1
2°) Un composé selon la revendication 1 ° répondant à la formule générale IB :
Figure imgf000013_0001
NH AC
dans laquelle Ac représente le reste d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou cyclanique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, le reste d'un acide alcoylcarbonique ou bien le reste d'un acide alcoylsulfonique éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical trifluoromethyle.
3°) Un composé selon la revendication Ie répondant à la formule IC :
Figure imgf000013_0002
B
dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre.
W est un groupe C-H ou ^.N
B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chaînons.
Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluoromethyle ou un halogène. et est égal à 1, 2 ou 3.
FEUILLE DE REMPLACEMENT 4°) Les sels des composés selon l'une des revendications 1° à 4° avec une base minérale ou organique.
5°) Les sels des composés selon la revendication 1° avec un acide minéral ou organique fort, lorsque Rj représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical (hydroxyalcoyle inférieur).
6°) Les compositions pharmaceutiques dans lesquelles au moins un composé de formule générale I ou un des sels, selon la revendication l° est additionné ou mélangé à un excipient ou véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
7°) Une composition pharmaceutique selon la revendication dans laquelle le véhicule ou l'excipient est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie digestive.
8°) Une composition pharmaceutique selon la revendication 7° dans laquelle le véhicule ou l'excipient est un de ceux qui conviennent pour l'application topique.
9°) Une composition pharmaceutique selon la revendication 7° dans laquelle la teneur en principe selon la revendication Ie s'échelonne de 100 à 600 mg par prise unitaire.
10°) Un procédé d'obtention des composés de formule générale 1 selon la revendication 1° qui consiste en ce que l'on fait réagir l'acide 6-fluoro 7-chloro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II.
Figure imgf000014_0001
FEUILLE DE REMPLACEMENT avec la 4-aminomethylpiperidiπe en milieu basique pour former un acide 6-fluoro 7-(4-aminomethylpiperidinyl-l) 4-oxo 1-ethyl 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule III 0
Figure imgf000015_0001
- salifier par addition d'une base minérale ou organique,
<-, - convenir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique,
- N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique,
- ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogenoformiate d'alcoyle.
12°) Un procédé d'obtention des composés de formule générale (le) selon la 0 revendication 1° ou la revendication 4° qui consiste en ce que l'on soumet un composé de formule III
0
Figure imgf000015_0002
à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate d'aryle de formule générale
Ar - N = C = X
FEUILLE DE REMPLACEMENT dans laquelle Ar et X ont les définitions fournies précédemment.
en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé ureidique de formule générale
Figure imgf000016_0001
dans laquelle X et Ar sont définis comme précédemment.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
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