WO1992016237A1

WO1992016237A1 - Composition soulageant les irritations cutanees et preparation pour administration percutanee a usage externe contenant ladite composition

Info

Publication number: WO1992016237A1
Application number: PCT/JP1992/000225
Authority: WO
Inventors: Syuji Sato; Katsuya Mukae; Yoshinobu Higashi; Tatsuaki Suzuki; Mitsuhiro Mizumachi; Hirofumi Sakaguchi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 1991-03-20
Filing date: 1992-02-28
Publication date: 1992-10-01
Also published as: AU1337692A; EP0535237A4; CA2082947A1; EP0535237A1; TW206152B

Description

明糸田

皮膚刺激緩和組成物及びこれを含有する経皮外用剤

技術分野

この発明は皮膚刺激緩和組成物とこれを含有する経皮外用剤に関するものである。更に詳しくは皮膚刺激性の低減、緩和作用とともに薬理活性物質の吸収促進性をも有する新しい組成物と経皮外用剤に関するものである。

背景技術

従来より、医薬品の投与方法として、経口投与や注射による投与が広く実施されているが、胃腸障害、ショック等の副作用のあることが問題になっている。このため近年では、医薬品による副作用の軽減のため、薬物の経皮投与が可能な外用製剤の研究がなされてきている。しかしな力《ら、現状においては、外用製剤による投与の塲合には、十分な経皮吸収性が得られないことが多い。

外用製剤による投与において薬物がその治療効果を最大限に発揮するためには、その薬剤が基剤中から皮膚の内部に速やかに移行して患部に到達することが必要である。そのため、外用製剤において基剤中に分散または溶解している薬物の経皮吸収性を高めるためにこれまでにも種々の工夫がなされてきている。たとえば特開昭 6 1 - 2 4 9 9 3 4 号公報に開示されているように 2 種類またはそれ以上の種類の溶媒を混合したり、特開昭 6 2 — 2 3 8 2 6 1 号公報に開示されているァザシクロアノレ力ン誘導体のような経皮吸収促進剤を添加したりする方法が提案されている。しかしながら、その多くは強力な溶剤としての性格や経皮吸収促進剤自体の強い皮膚刺激性によって、一般の適用や使用法が制限されるなどの欠点がある。そこでこれらの問題点を解決すべく種々の試みとして、たとえば特開昭 5 8 — 4 7 2 1 号公報、特開昭 6 0 - 5 6 9 1 1 号公報、特開昭 6 0 - 2 3 3 1 2 号公報に見られように特定の化学物質を皮膚刺激軽減のために添加する研究が盛んに実施され、近年では、特開平 1 - 2 9 9 2 1 2 号公報の非ステロイド系抗炎症剤を配合する方法、特開平 1 — 2 9 9 2 1 7 号公報のァズレン誘導体を配合する方法、特開昭 6 3 — 2 1 1 2 4 1 号公報のグリセリンを含有する組成物による手法、特開平 2 — 9 6 5 1 4 号公報の代謝調節剤として 2 — フヱニルー 1 一エタノール、 3 — フエニノレー 1 —プロノ、 ° ノールを添加する方法等が提案されている。しかしな力ら、その実用性についてはいまだに問題が残されている。

—方、クェン酸トリアルキル、特にクェン酸トリェチルは、皮膚及び頭髪への使用感に優れ皮廣毒性も低いため、特公平 3 - 2 5 4 0 3 号公報、特開昭 6 4 - 1 9 0 1 2 号公報、特開昭 6 4 - 6 6 1 0 7 号公報に見られるように広く化粧品の基剤として用いられ、更に香料の皮虜への透過を減少させることで香料の皮膚剌激を低減させることができることも知られている。（ J. S 0 c . C 0 s m e t . C h e m. J a p a n, Vo l . 19, No. 1, 301985 )

しかしながら、医薬品への応用は限られており、特開平 1 - 1 1 3 0 5 5 号公報、特開平 1 - 1 1 3 0 5 6 号公報、特開平 2 - 1 8 4 6 2 2 号公報、特開平 2 — 2 3 7 9 1 7 号公報に見られるように可塑剤あるいは钦化剤としての添加や米国特許第 4 5 1 5 8 1 0 号明細書に見られるようにプロス夕グランジンの安定溶剤として利用されているに過ぎない。わずかに米国特許第 4 6 6 6 9 2 6 号明細書、特開昭 6 3 - 1 2 6 8 3 2 号公報及び米国特許第 4 8 1 4 1 7 3 号明細書に経皮吸収促進投与組成物として用いられることが開示されているが、米国特許第 4 6 6 6 9 2 6 号明細書では薬物が限定されており，また、いずれの場合もその皮膚刺激性については一切説明していない o

のように、外用剤についての様々な工夫や提案がなされ、経皮外用剤が今日広く繁用されている製剤のひとつであって重篤な副作用に関してはほとんど知られていないにもかかわらず、その反面皮膚に対する刺激等の副作用発現はむしろ増加の一途をたどっており、なんら解決されていないのが現状である。

この発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、従来の外用剤、それらの処方上の欠点を解消し特定の基剤処方でもって刺激性の低減及び緩和、更に吸収促進効果をも実現することのできる新しい組成物とこれを用いた外用剤を提供することを目的としている。

発明の開示

この発明は上記の問題点を解決するものとして、クェン酸トリアルキルと水と低級ァノレコーノレを配合あるいはこれらの基剤の中に吸収促進を配合することにより薬効成分の非常に高い経皮吸収性と非常に低い皮膚刺激性を実現することを特徴とする皮膚外用剤に有用な組成物を提供するものである。

すなわち、この発明の発明者らは、上記した通りの問題点を解決すべく種々の組成物を鋭意検討した結果、クェン酸トリアルキルと水と低級アルコールを配合することにより上記欠点を克服し得ることを見出した。更にこれらの基剤に吸収促進剤を配合することにより経皮吸収がより促進され、かつ皮膚刺激も緩和されることを見出し、本発明を完成した。

以下具体的にこの発明の組成物について説明する。まず、この発明に用いられるクェン酸トリアルキルはそのアルキル基力プチル、イソプロピノレ、プロピノレ、ェチル、メチル等であればいずれでもよいが、なかでも常温で液体であり皮膚への使用感が良いクェン酸トリアルキルが好ましい。このクェン酸トリアルキルは組成物全体量 1 0 0 重量％に対し 1 〜 5 0 重量％程度、好ましくは 5 〜 3 0 重量％配合する。更に好ましい配合割合は組み合わせられる低級アルコールの種類により異なつたものとなる。

この発明に用いられる低級ァノレコ一ノレは炭素数 1 〜 4 のものであればいずれでもよいが、なかでも炭素数 2 〜 3 のものが好ましい。具体的には、メチノレアルコーノレ、ェチルァノレコール、 n — プロピノレアゾレコ一ノレ、イソプロピルァゾレコーノレ、 n — プチノレアルコ一ノレ等が好ましいものとして挙げられる。これらの低級アルコールは組成物全体量 1 0 0 重量％に対し 1 〜 7 0 重量％程度、好ましくは 2 0 〜 5 0 重量％配合する。更に好ましい配合割合はアルコールの種類によって各々異なる。また、この発明に用いられる水は、精製水、食塩水及び p Hの調節等に用いられる緩衝液のうちいずれであってもよい。これらの水は組成物全体量 1 0 0 重量％に対し 1 〜 9 0 重量％程度、好ましくは 3 0 〜 7 0 重量％配合する。更に好ましい配合割合は組み合わせられる低級アルコールの種類によって各々異なる。

吸収促進剤としては下記に示すテルペン系化合物、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸エステル、フヱノール誘導体、ァザシクロアルカン誘導体が挙げられる。まずテルペン系化合物としては、通常はモノテルペンアルコールが好ましい。また当該テルペン系化合物は飽和、不飽和のいずれでもよく、直鎖状、分枝状、環状いずれでもよい。環状の場合には単環、二環のものが好ましい。このようなモノテルペン化合物としては、たとえば具体的にはゲラニォーノレ、オイゲノール、イソオイゲノール - チモール、テノレピネオ一ノレ、 L 一メントール、ボルネオロール、イソボルネオロール、ネロ一ル、シトロネロール、リナ口一ノレ、ロジノーノレ、サフロール、イソサフロール、 D — ( + ) — リモネン、ビネン、 d l — カンフノレ、カンフェン、メントン、サイメンが好ましいものとして例示される。

次に脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸エステル及びフヱノール誘導体としては、具体的には力プリル酸、力プリン酸、カブロン酸、ォレイン酸、リノール酸、ミリスチン酸、サリチル酸、ォレイン酸ォレイル、パルミチン酸セチル、ゲイ皮酸メチノレ、セノくシン酸ジェチル、セスキォレイン酸ソルビタン、ラウリノレ酸メチノレ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ォレイルアフレコ一ル、ミリスチノレアノレコール、ブチゾレヒドロキシァニソール、クロルクレゾールが好ましいものとして例示される最後にァザシクロアルカン誘導体としては、たとえば 1 - 〔 2 — （デシルチオ）ェチル〕ァザシクロペンタン 2 — オンまたは 1 _ n — ドデシルァザシクロヘプタン一 2 — オン、あるいは公表特許平 3 — 5 0 0 2 8 7 号、公表特許平 3 — 5 0 0 5 4 3 号に記載の化合物等が含まれる。以上述べた吸収促進剤は組成物全体量 1 ひ 0 重量％に対し、 0 . 1 〜 1 0 %程度、好ましくは 1 〜 5 %記合することができる。

更にまた、この発明の外用組成物に含有される薬理活性物質は、経皮吸収される薬物であればその種類に特に限定はなく、全身麻酔剤、催眠，鎮静剤、杭しやっかん剤、解熱鎮痛消炎剤、興奮剤、覚醒剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、鎮けい剤、抗パーキンソン剤、眼科用剤、耳鼻科用剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、血圧降下剤、. 血管収縮剤、冠血管拡張剤末梢血管拡張剤、循環器官用剤、呼吸促進剤、鎮咳去たん剤、消化性かいよう治療剤、利胆剤、整腸剤、甲状腺 * 抗甲状線ホルモン剤、麻薬、蛋白同化ステロイド剤、副腎皮質ホルモン剤、男性ホルモン剤、卵胞黄体ホルモン剤、泌尿生殖器及び肛門用剤、鎮痛 · 鎮痒 · 収斂 · 消炎剤、寄生性皮膚疾患用剤、皮膚軟化剤、腐蝕剤、ビタミン剤、血液凝固阻止剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤酵素製剤、糖尿病薬等が用いられ、なかでも催眠 · 鎮静剤、解熱消炎鎮痛剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、鎮けい剤、抗パーキンソン剤抗ヒスタミン剤、強心剤、血圧降下剤、血管収縮剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、利胆剤、抗甲状線ホルモン剤、麻薬、副腎皮質ホルモン剤、卵胞黄体ホルモン剤，寄生性皮膚疾患用剤、痛風治療剤、糖尿病薬等が好ましい。更にこれらの薬物が水溶性であることが好ましく、しかもその薬物が酸性である場合は組成物の p Hを 7 〜 8 、その薬物が塩基性の場合には組成物の P Hを 4 〜 7 に調製することが好ましい。これらの薬物は、単独あるいは 2 種以上の混合系で使用してもよく、必要に応じて紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐剤を加えてもよい。

紫外線吸収剤としては、公知の P — ァミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾ一ル誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体、カンファー誘導体、核酸誘導体、アラントィン誘導体、ニコチン酸誘導体、シコニンあるいはビタミン B ₆ 誘導体等が挙げられるが、特にベンゾフヱノン誘導体、たとえば 2 — ヒドロキシー 4 ーメトキシベンゾフェノン誘導体が好ましく用いられる。抗酸化剤としてはたとえばァスコノレビン酸、ステアリン酸エステル、ァスコルビン酸ナトリウム、トコフエロール（ α — トコフエロール、 ^ — トコフエロール、 7 — トコフェローソレ、 δ 一トコフヱロール等の d 体、 1 体、 d l 体）及びこれらのエステル誘導体、ノノレジヒドログァセレチン酸、ジブチルヒドロキシトノレェン、ブチノレヒドロキシァ二ソール t e r t 一プチルヒドロキノン没食子酸エステル（ェチル、プロピノレ、イソアミソレ等のエステル）、 1 — ォキソ — 3 — メチル一 4 — イソプロピルベンゼン、更にその他の抗酸化剤が挙げられる。防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ブチル等が用いられる。

これらの紫外線吸収剤は組成物全体量 1 0 0 重量％に対し、 0 . 0 1〜 5 重量％程度、好ましくは 0 . 1 〜 1 重量％ 0 配合することができる。抗酸化剤も組成物全体量 1 0 0 重量％に対し、 0. 0 1〜 5 重量％程度、好ましくは 0 . 1 〜 1 重量％、防腐剤は、組成物全体量 1 0 0 重量％に対し 0. 0 1〜 5 重量％程度、好ましくは 0. 0 5〜 1 重量％配合することができる。

以上詳述したごとく、この発明は経皮吸収性の薬理活性物質を有効成分として含有することができ、これにクェン酸トリアルキルと水と低級アルコールを配合することを特徴とし、薬効物質の高い皮膚透過性と非常に低い皮膚刺激性を両立するものである。又、前記の基剤に吸収促進剤をある特定の割合で配合することを好ましい態様とし、薬効物質の高い皮膚透過性と非常に低い皮膚剌激性を両立するものである。更に必要に応じて賦形剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐剤をも配合することができる。剤型としては、たとえばゲル剤、ゲル · クリーム剤、リニメント剤、エアゾール剤、リザ— バー型貼付剤 - 貼付剤等が考えられる。

そこで前述の外用製剤の各々についてこの発明の処方例を示してみる。

まず始めにゲル基剤について述べる。ゲル基剤にはこの発明の特徴であるクェン酸トリメチル、クェン酸'トリェチル、クェン酸トリイソプロピゾレ、クェン酸トリプチルのいずれかと公知のゲル基剤である低級ァノレコーゾレ ( たとえばェタノ一ソレ、イソプロパノール等 ) 、水、ゲル化剤（たとえば力ルボキシビ二ル重合体、ヒドロキシェチノレセノレ口ース、ヒド口キシプ口ピルセルロース、メチノレセノレ口一ス、カルボキシメチルセルロース等）、及び中和剤（たとえばトリエタノールアミン、ジイソプロノーリレアミン、水酸化ナトリウム等）、界面活性剤 ( たとえばセスキォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビ夕ン、モノォレイン酸ソルビ夕ン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビ夕ン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシェチレンセチルエーテル、ポリォキシェチレンラウリノレエーテル等）、吸収促進剤（たとえばァザシクロアルカン誘導体）から選択された基剤を適宜配合し、必要に応じ抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤を配合する。そして、更に薬理活性物質を配合することでこの発明のゲル剤を得ることができる

次にゲル剤の製造例を 1 つ述べて参考に供する。 ― 薬理活性物質適量

クェン酸トリアノレキル類 3 0 重量％以下水 5 5 重量％以下グリコール類 4 0 重量％以下低級アルコール 4 5 重量％以下ゲル化剤 5 重量％以下吸収促進剤 5 重量％以下以上の各成分を秤量し、まず水をゲルに入れて膨潤させる。一方、薬理活性物質を溶解剤の適量に溶解もしくは懸濁くし、更にこれをグリコール類とタエン酸トリアルキルの混合物もしくはクェン酸トリアルキルと低級ァルコールの混合物またはこれら三者の混合物に溶解させる。続いて水をゲル化剤で膨潤させたものに加えて中和剤を添加し、 p Hが 4 〜 8 になるよう調製し、この発明のゲル剤を得る。なお、この製造例は 1 例にしかすぎず、公知または類似の方法及び処方により製造しゔることは言う迄もない。また、各配合量に特に限定されるものではない

次にゲル · クリーム剤について述べる。クリーム基剤にはこの発明の特徵であるクェン酸トリメチル、クェン酸トリエチル、クェン酸トリイソプロピル、クェン酸トリブチルのいずれかと公知のクリーム基剤、たとえば白色ヮセリン、流動パラフィン、高級脂肪酸エステル類 (たとえばミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セノシン酸ェチノレ、ラウリン酸へキシノレ、イソォクタン酸セチル等）、低級アルコール（たとえばエタノー 3 ル、イソプロハ⁰ ノール等）、乳化剤（たとえばポリ才キシェチレンァノレキルエーテル類、脂肪酸ェステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等）、吸収促進剤 ( たとえばテルべン系化合物、ァザシクロァノレ力ン誘導体等）、ゲル化剤 (たとえば力ルボキシビニル重合体、ヒドロキシェチルセソレロース、ヒドロキシプロピルセルロースヽメチノレセルロース、力ルボキシメチノレセルロース等）及び中和剤 ( たとえばトリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、水酸化ナトリウム等）力、ら選択された基剤を選択し、適宜配合し、必要に応じ抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤を配合する。そして薬理活性物質を配合することでこの発明のゲル · クリーム剤を得ることができる。

次にゲル · クリーム剤の製造例を 1 つ述べて参考に供する。

薬理活性物質週重

クェン酸トリアルキル類 2 0 重量％以下同級脂肪酸ヱステノレ 2 5 重量％以下防腐剤 0 . 5重量％以下乳化剤 5 重量％以下高級アルコール 1 5 重量％以下水 5 0 重量％以下低級アルコール 2 0 重量％以下吸収促進剤 5 重量％以下ゲル化剤 5 重量％以下以上の各成分を秤量し、まず高級脂肪酸エステル、クェン酸トリアルキル高級アルコール、乳化剤及び吸収促進剤を混合し、 5 0 〜 1 0 0 °C に加熱融解した後、予め加熱した水に防腐剤、低級アルコール及び薬理活性物質を溶解もしくは懸濁したものを加える。その後 5 0 に冷却しゲル化剤を添加して充分分散させる。その後、中和剤を加え P H 4 〜 8 に調製してこの発明のゲル · クリ一ム剤を得ることができる。なお、この製造例は 1 例にしかすぎず、公知または類似の方法及び処方により製造しうることは言う迄もない。また、各配合量もこれに限定されるものではない。

次にリニメント剤について述べる。この発明のリニメント剤はこの発明の特徴であるクェン酸トリメチル、クェン酸トリエチル、クェン酸トリイソプロピノレ、クェン酸トリブチルのいずれか 3 0 重量％以下と公知のリニメント基剤である低級アルコール類（たとえばエタノール、イソプロパノール） 1 0 〜 7 0 重量％、水 5 5 重量％以下、脂肪酸エステル（たとえばアジピン酸、セパシン酸、ミリスチン酸の各種エステル類） 6 0 重量％以下に吸収促進剤（たとえばテルペン系化合物、ァザシクロアル力ン誘導体等）及び薬理活性物質を加えに必要に応じて紫外線吸収剤を 0. G 1〜 5 重量％、必要に応じ抗酸化剤 0. 01 〜 5 重量％、防腐剤 0. 01〜 5 重量％配合することでリニメント剤を得ることができる。なお、上記処方例及び製造例は単なる 1 例であり、当然類似の処方でこの発明のリニメント剤を得ることができる。また、この発明のリニメント剤でも必要に応じ p H調製の為の中和剤あるいはメチノレセノレロース、カルボキシビ二ルポリマ一、ヒドロキシプロピルセルロース等の粘性付与剤を配合することもできる。

次にエアゾーノレ剤について述べる。エアゾール剤にはこの発明の特徴であるクェン酸トリメチル、クェン酸トリエチル、クェン酸トリイソプロピル、クェン酸トリブチルのいずれか 2 0 重量％以下と低級アルコール類（たとえば、エタノール、イソプロパノール）、精製水 3 0 重量％以下、吸収促進剤（たとえばテルペン系化合物、ァザシクロアルカン誘導体等）、薬理活性物質、更に必要に応じてタルク等の無機物質 5 %以下、紫外線吸収剤 0. 01〜 5 重量％、抗酸化剤（). 1) 1〜 5 重量％、防腐剤 β. 01 〜 5 重量％、ジメチルエーテル 2 0 重量％以下、 L P G を 2 0 重量％以下を加圧で、エアゾール容器に充填することでこの発明のァェゾール剤をえることができる。なお、上記処方例及び製造例は単なる 1 例であり、当然類似の処方でこの発明のエアゾール剤を得ることができる次にリザーバー型貼付剤について述べる。このリザ一一型貼付剤に用いられるリザーバー部の組成は、薬理活性物質と前記ゲル剤、ゲル · クリーム剤、リニメント剤等の組成を用いることができる。また、ここで用いられる制御膜である多孔膜あるいは高分子膜は、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメタアクリル酸ェステル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリビニルアルコール一エチレン共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、エチレン一酢酸ビニル共重合体、エチレン性共重合体ガム、エチレン一メタアタリル酸あるいはエチレンーァクリル酸共重合体が用いられる。支持体はたとえばポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリル、ポリウレタン、ェチレン一酢酸ビニル共重合体、布、不織布などが用いられるが、支持体リザーバー部、多孔膜あるいは高分子膜を介して皮膚に接触する面に粘着層がある場合と、ない場合があるが、粘着層を設ける場合には粘着層の組成は薬理活性物質を含んだ貼付剤組成によつて構成することができる。粘着層のない場合は、放出面である多孔膜あ 7 るいは高分子膜の外側に薬理活性物質を含まない貼付剤の基剤による粘着層を設けてこの発明の製剤を得ることができる。なお、これらの製造方法は従来公知の方法とすることができる。

最後に貼付剤について述べる。この貼付剤はこの発明の特徴であるクェン酸トリメチル、クェン酸トリェチルクェン酸トリイソプロピル、クェン酸トリブチノレのいずれか 3 0 重量％以下と低級アルコール類（たとえばエタノール、イソプロパノール） 1 0 〜 4 0 重量％、水溶性多価アルコール 1 0 〜 8 0 重量％、水 5 〜 4 0 重量％、イオン性不飽和単量体 1 〜 4 0 重量％、メタァクリレート 2 〜 3 0 重量％、架橋成分 O. Q 5〜 l % に吸収促進剤 (たとえばァザシクロアルカン誘導体）及び薬理活性物質を加え、更に必要に応じて紫外線吸収剤を G . G 1〜 5 重量％、抗酸化剤 0. 01〜 5 重量％、防腐剤 0. 01〜 5 重量％を配合し、重合開始剤の存在下において重合架橋してこの発明の貼付剤を得ることができる。なお、上記処方例及び製造例は単なる 1 例であり、当然類似の処方でこの発明の貼付剤を得ることができる。

発明を実施するための最良の形態

以下、この発明の構成と効果について実施例を示して説明する。もちろん、この発明はこれにより限定されるものではない。

まず最初に実施例 A としてクェン酸トリアルキル、低級アルコール及び水からなる組成物並びにこの組成物に薬理活性物質を配合した製剤について説明する。

〔実施例 A〕

実施例 1 — A 〜 2 — A

(比較例 1 一 A 〜 2 - A )

比較試験 1 一 A

表 1 — A に示した通りのこの発明の組成物と比較のための組成物を調製し、その皮膚一次刺激性を Df ai ze法に準じて評価した。

その結果は表 1 — A に示した通りで、クェン '酸トリアルキノレの添加によりェタノールによると考えられる皮膚 —次刺激性が明らかに低下している。

表 1 一 A

比較試験 2 - A

前記実施例 1 一 A 、比較例 1 一 A の組成の溶液及び水を用い、その各々について、ヘアレスマウスの摘出皮膚を用い、 i n v i t f oでの薬効成分の皮虜透過性をモルヒネ塩酸塩の懸濁液を用いて測定した。薬物の皮虜透過性は 8 時間目までの最大 F l u (最大薬物透過速度；/ g / cnf / h ) で比較した。

その結果は表 2 — A に示した通りで、実施例 1 — A 及び比較例 1 一 A において薬物の皮膚透過はほぼ同等に促進されている。しかしながら、前記比較試験 1 _ A の結果より、実施例 1 一 A において皮膚刺激性が著しく低下していることが明ら力、である

表 2 — A

実施例 3 — A

(比較例 3 — A )

下記の実施例 3 — A の組成及び比較例 3 — A の組成の溶液を調製し、その各々について、ヘアレスマウスの摘出皮膚を用い、 i n v i t r oでの薬効成分の皮膚透過性を下記表 3 の薬物を用いて測定し、あわせてその薬物溶液の皮膚刺激性検査を D f a i z e法に準じて行った。薬物の皮膚透過性は 8 時間目までの最大 IM u ic (最大薬物透過速度 ^ g / cnf / h ) で皮膚刺激性は P I I (皮膚刺激指数）で比較した。

(実施例 3 — A 組成）

水 Zィソプロパノ一ルクェン酸トリエチル / ァザシクロアルカン誘導体 = 67/ 20/ 10 3 ( W W )

(比較例 3 — A 組成）

水ノイソプロパノール Zァザシクロアノレカン誘導体 = 2

π κ 2 ο κ 3 ( W / W )

その結果は表 3 — A に示した通りで、両者ともに薬物の皮膚透過性に関しては大きな変化を認めないが、実施例 3 — Α の溶液においては、吸収促進剤（この場合はァザシクロアルカン誘導体）によると思われる皮膚刺激性が著しく低下していることがわかる。

表 3 — A

* n = 6 の平均値実施例 4 一 A 〜 1 2 - A

(比較例 4 一 A 〜 1 2 - A )

表 4 一 A の組成の溶液を調製し、その各々について、ヘアレスマウスの摘出皮膚を用い、 i n v i t r cでの薬効成分の皮膚透過性を塩酸モルヒネ懸濁液を用いて測定し、あわせて溶液の皮膚刺激性を D r a i z e法に準じて検査したその結果は表 4 一 A に示した通りである。薬物の皮膚透過性の比較は 8 時間目まで行つた皮膚透過試験より求めた最大 F l ux (最大薬物透過速度）で行った。クェン酸トリアルキル（この場合はクェン酸トリエチル）と吸収促進剤の併用により従来と同等か、もしくは更に高い薬物の皮膚透過性と、従来より遥に低い皮膚刺激性を両立している。幾つかの例においては透過率の低下が認められるがこれはクェン酸トリエチルの配合量がこの実施例では一定であるためである。し力、し、この場合においてさえ透過率の低下よりも遥に大きな皮膚刺激性の低減が認められる。

表 4 A

5 % (W/ftJ 添加 8時間目ま CTの最大試験 No. 組成物 P I I 吸収促進作用物質 Flux C g / cm/ h 比校例 4 - A ァザンクロアノレ力水, l P A = 7/ 3 (V/V) 5.450 4.65 、

例 4 - A ン誘導体水 Z I P A/TC= 6/3/1 (V/V) 4.130 1.30 比較例 5- A づーク ππ— m— 水/ I P A= 7/3 (V/V) 8. 23 1.70 ハ

実施例 5- A クレゾーソレ水 ZI P A/TC= 6/3/1 (V/V) 3.162 0.45 比較例 6 - A プチルヒドロキシ水ノ1 Ρ Α=7/3 (V/V) 4.716 1.00 難例 6- A ァニソ一ル水メ I PAZTC= 6/3/1 (V/V) 1. 28 0.05 比較例 7 - A チモール水/ P I A= 7/ 3 (V/V) 6.459 0.60 難例 7- A 水、

/ I P A/TC= 6/3/1 (V/V) 5: 653 0.00 例 8 - A ォレイン¾ 水 ZI P A=7/3 (V/V) 3.098 0.50 難例 8 - A 水ノ I Ρ AZTC= 6Z3Z1 CV/V) 2.877 0. 5 比較例 9- A D リモネン水 ZI Ρ Α= 7/ 3 (V/V)、

1.018 0. 0 実施例 9— A Κ/ノ 1 r A/ 1し 1 V/ V； 1.451 0.20 比較例 10 A n—力プリン酸水ノ P I A=7/3 (V/V) 5.587 0.35 餓例 10 -A 水 ZI PA/TC= 6/3/1 (V/V) 5.664 0.30 比較例 11 -A 1ーメントール水 ZI PA=7/3 (V/V) 3.705 0.05 実施例 11 -A 水 ZI PAZTC= 6/3/1 (V/V) 2.804 0.00 比較例 12 -A ゲラニオール水 ZI PA=7/3 (V/V) 5. 02 0.05 実施例 12 -A 水 ZI PA/TC= 6/3/1 (V/V) 6.201 0.00 実施例 1 3 — A 〜 7 - A

(比較例 1 3 — A 1 7 - A )

下記実施例 1 3 A 〜 1 7 — A及び比較例 3 — A 〜

1 7 — A の組成物について、次の通り実験を行った。

すなわち、体重約 3 kgの日本白色家兎の背部を剃毛し実施例 1 3 及び比較例 1 3 の試料（モルヒネ塩酸塩含量 3 0 m ) を背部皮膚に塗布し、瀘紙にて塗布面を覆いテープにて瀘紙を固定した。塗布後 0 ， 1 ， 2 , 3 ， 6 時間後に採血を行いモルヒネ含量を測定した。また、実施例 1 3 — A 〜 l 7 — A及び比較例 1 3 — A 〜 l 7 — A について、その皮膚刺激性を D r a i z e法に準じて評価した。

(実施例 1 3 — A ゲル剤）

次の組成：

モルヒネ塩酸塩 5 ァザシクロアルカン誘導体 3 カルボキシビ二ルポリマー 1 エタノール 2 0

プロピレングリコール 1 0

クェン酸トリェチル 2 0

精製水 39. 4

2 — ヒドロキシ一 4 一 .

メトキシベンゾフエノン 0. 5 ジイソプロノ、。ノーノレアン

1 0 0 (重量 % ) となるように、力ゾレボキシビニノレポリマー 1 部を精製水 2 3 部に膨潤させ、これにエタノーノレ 2 0 部、プ口ピレンダリコール 1 0 部、クェン酸トリェチノレ 2 0 部、モルヒネ塩酸塩 5 部、及び 2 — ヒトロキシ一 4 — メトキシベンゾフェノン 0. 5 部を混合した溶液を加え攪拌し次にァザシクロアルカン誘導体 3 部とジイソプロパノ一ルァミン 1 , 1 部を精製水 1 6 . 4部に溶解したものを加え、全体が均 — になるまで充分に攪拌してゲル剤を得た (比較例 1 3 - A ゲル剤）

実施例 1 3 - A においてクェン酸トリチエノをェ夕ノ一ルに置き換えた他は同様とした。

(実施例 1 4 - A リニメント剤）

次の組成：

サリチル酸メチル 2

1 一メントール 5

ェ夕ノール 2 5

クェン酸トリェチノレ 2 7

ミ U スチン酸イソプロピル 5

精製水 3 6

1 0 0 (重量％ ) となるように混合し、二リメント剤を得た。

(比較例 1 4 一 A リニメント剤）

実施例 1 4 一 A においてクェン酸トリエチルをエタソールに置き換えた他は同様とした。

(実施例 1 5 — A ゲル · クリーム剤）

次の組成：

シルノ、ーサノレファダイアジン 5 ゲラニオール 3 白色ワセリン 5 セタノール 4 流動パラフィン 3 クェン酸トリェチル 1 5 パラォキシ安息香酸メチル 0. 2 カルボキシビ二ルポリマー 2 ジイソプロパノールァミン 1

ノ、。ラオキシエチレン、° ラオキシ

プロピレンセチノレエーテル 2 イソプロパノール 2 0 精製水 3 9 . 8

1 0 0 (重量％ ) となるように、白色ワセリン、セタノ一ル、流動バラフイン、クェン酸トリエチル、ゲラニオール、ノ、⁰ ラオキシエチレンパラォキシプロピレンセチノレエーテソレを混合し、加熱溶解した後に、予め加熱した精製水にパラォキシ安息香酸メチノレとィソプロノ、⁰ ノ一ノレとシノレノくーサルファダィァジンを溶解、分散させたものを加えた。その後冷却して 5 0 °C とし、カルボキシビ二ルポリマーを添加し充分に分散させた後、ジイソプロノ、 ° ノールァミンを加えて p Hを 4 〜 8 に調製してゲル · クリームを得た。

(比較例 1 5 — A ゲル · クリーム剤）

実施例 1 5 — A においてクェン酸トリエチルを精製水に置き換えた他は同様とした。

(実施例 1 6 — A リザーバー型貼付剤）

1 ) 支持体ポリエステル系フィルム

2 ) 薬物貯蔵層実施例 1 3 の組成物

3 ) 微多孔膜シユラガード

4 ) 粘着層アクリル系粘着剤（支持体周辺部）から構成し、剥離紙を微多孔粘着層面にあてがい積層物を作成した。

(比較例 1 6 — A リザーバー型貼付剤）

実施例 1 6 — A の薬物貯蔵層を比較例 1 3 — A の組成物で置き換えた他は同様とした。

(実施例 1 7 — A 貼付剤） .

1 ーヒドロキシシクロへキシノレフエ二ゾレケトン 1 5 部を 2 — ヒドロキシェチルメタクリレート 2 4 0 0 部に溶解し、更にテトラエチレングリコールジメタクリレート 3 5 部を添加して溶解させた。別に 5 %食塩水 1 9 0 0 部、スルホプロピルメタクリレートカリウム塩 6 0 0 部を加温溶解し、更にグリセリン 2 0 0 0 部、イソプロパノール 2 0 0 0 部、クェン酸トリェチル 1 1 0 0 部、ケトプロフェン 1 1 0 部、力プリン酸 3 0 0 部を添加して均一な溶液を得た。更に前記両液を混合脱泡し、均一な溶液を得た。この液を、液のまわりへの流出を防止するために枠を設けた厚さ 5 0 mの水平に保たれた P E T フィルム上に厚さが 3 0 0 m になるように流し込んだ _{ このものを窒素雰囲気に保ちな力《ら、 3 0 Wの'ケミカルランプの 1 5 cm下におき、紫外線を 5 分間照射した後、硬化した表面を離型処理した P E T フィルムで覆って貼付剤とした。

(比較例 1 7 — A 貼付剤）

実施例 1 7 — A においてクェン酸トリェチルをグリセリンに置き換えた他は同様とした。

以上の組成物の試験の結果は表 5 — A及び 6 — A に示した通りである。モルヒネ塩酸塩の血中への移行は実施例と比較例において有意な差は認められないが、実施例においては皮膚に対する刺激が有意に軽減している。表 5 — A

* N D : 測定限界以下数値は n = 3 の平均値表 6 — A

* n = 5 平均値次に実施例 B としてクェン酸トリアルキル、低級アルコール、水及びテルペン系化合物の吸収促進剤からなる組成物並びにこの組成物に薬理活性物質を配合した製剤について説明する。

〔実施例 B 〕

まず、評価試験について説明する。

くヘアレスマウス摘出皮膚による薬物皮膚透過性試験〉クェン酸トリエチル、イソプロパノール、水を下記の組成で混合し、その混合物 9 5 重量％に対し、吸収促進剤として各種モノテルペン化合物をそれぞれ 5 重量％となるように添加する。次にこの混合物に薬物（ケトプロフェン、塩酸クロ二ジン、塩酸モルヒネ、塩酸'エペリゾン）を最終組成物が 3 7 °Cで飽和するレベルまで添加す

O o

結果的に得られる薬剤 Z経皮吸収製剤を、ヘアレスマウスの腹部より切除した皮膚を用いて皮膚透過試験に供した。すなわち、各種モノテルペン化合物の添加が薬物の経皮吸収にどのような影響を与えるかについて調べた。評価は各薬物ごとに、それぞれの添加物の実験開始後 8 時間後までの薬物の最大皮膚透過速度を求め、コント口ールに対する促進率を透過速度促進率と定義し、その値を比較することにより行った。検体処方：

( 1 ) クェン酸トリエチル Zィソプロパノール Z水 = 1 0 / 30/ 60 ( % V / V ) 9 5 重量％ ( 2 ) 各種モノテルペン化合物

5 重量％

I† 1 0 0重量％コントローノレ処方

( 1 ) クェン酸トリエチル // ィソプロパノール Z水 = 10/ 30 / 60 V / V ) 1 0 0重量％比較例処方：

( 1 ) イソプロノ、。ノール水 = 30ノ？ (1 ( % V / V )

9 5重量％

( 2 ) 各種モノテルペン化合物

5 重量％計 1 0 0重量％く各種モノテノレペン化合物を含有する経皮投与基剤の皮膚一次刺激試験 >

各薬物及び添加物を含有する薬剤を鳥居のパッチばん創膏（スモール）に 1 0 0 1 浸透させ、 D r a i z e法に準じて皮膚刺激性を評価した。動物は各薬剤ごとに日本白色家兎 5 羽を電機バリ力ン、 . シェーバーで剃毛して使用した。検体組成は上記の皮膚透過試験と同一の処方を用いた。

以上の方法により皮膚透過速度促進率及び皮膚刺激指数を評価し、その結果を比較例とともに示した。

実施例 1 — B 〜 4 — B

(比較例 1 — B 〜 4 — B )

ケトプロフェンを薬物に使用したときの各処方における皮膚刺激性及び皮膚透過性を評価した。

以下の表 1 — B 及び表 2 — B の結果を得た。表 1 一 B に示したこの発明の実施例の場合には、透過速度促進率及び皮膚刺激指数のいずれにおいても優れた成績が得られた。

表 1 一 B

実施例モノテルペン透 ϋ速度

薬物皮霧《¾指数

No. 化合物促進率 (Pi I接)

1 一 B ケトプロフンゲラニオール 44 0. 56

2 - B ケトプロフェンボノレネオロール 40 0. 15

3 - B ケトプロフェンテルビネオール 34 0. 16

4 - B ケトプロフ i ン L 一メントール 20 0. 34 コントロールケトプロフェンなし 1 0. 1 表 2 — B

* 透過速度促進率：実施例検体の実験開始後 8 時間目までの最大透過速度を対照例で得られた最大透過速度で除した値。

実施例 5 — B 〜 8 — B

(比較例 5 — B 〜 8 - B )

塩酸ェポリゾンを薬物に使用したときの各処方における皮虜刺激性及び皮膚透過性を評価した。

以下の表 3 — B 及び表 4 — B の結果を得た。この発明の実施例において優れた成績が得られた。

表 3 — B

表 4 一 Β

比較例モノテルペン透過速度皮指数薬物

No. 化合物捉進率' (P I II)

5 - B 塩酸エペリゾンゲラニオール 50 1. 01

6 - B 塩酸エペリゾンチモール 46 0. 95

7 - B 塩酸エペリゾン L —メントール 40 0. 87

8 - B 塩酸エペリゾン d -（ + ) -リモネン 16 1. 21

実施例 9 — B 〜 l 2 — B

( 比較例 9 一 B 〜 1 2 — B )

塩酸モルヒネを薬物に使用したときの各処方における皮膚刺激性及び皮膚透過性を評価した。

以下の表 5 — B 及び表 6 — B の結果を得た。この発明の実施例において優れた結果が得られた。

表 5 - B

表 6 — B

比較例モノテルペン透 i§速度皮直刺激指数薬物

No. 化合物 β進率 (Ρ I 1植）

9 - B 塩酸モルヒネゲラニオール 125 1. 56

10 - B 塩酸モルヒネテルビネオール 124 1. 31

11一 B 塩酸モルヒネチモール 123 1. 02

12 - B 塩酸モルヒネ L — メントール 94 1. 16 実施例 1 3 — B 〜 1 6 — B

(比較例 1 3 - B 〜 1 6 — B )

塩酸クロニジンを薬物に使用したときの各処方における皮膚刺激性及び皮膚透過性を評価した。

以下の表 7 — B 及び表 8 — B の結果を得た。この発明の実施例において皮膚刺激性の低減に優れた効果が得られた。透過性も後退していない。

表 7 — B

表 8 — Β

比較例モノテノレペン透過速度皮膚刺激指数薬物

No. 化合物促進率 (P I II)

13 - B 塩酸クロ二ジンボルネオロール 93 0. 89

1 - B § 酸クロ二ジンテルビネオール 77 0. 97

1 δ - B 塩酸クロ二ジン d, 1—カンファー 7 1. 05

16 - B S酸クロ二ジンオイゲノール 17 0. 88 以上の実施例 1 — B 〜 l 6 — B 中にまとめられた皮膚刺激指数による評価によれば、各薬剤とも弱程度ながら刺激性の現れた比較例を除き、クェン酸トリエチル、モノテルペン化合物を共に含有する混合物では、すべての例で実質的に皮膚に対して非刺激性であった。しかもモノテルペン化合物を含まないコントロールをはるかに上回る経皮吸収性の発現されることが判明した。

実施例 1 7 — B

(比較例 1 7 — B )

この発明の薬物投与組成に基づき、以下に示した処方でゲル、ゲル，クリーム、リニメント、リザーバー型貼付剤、貼付剤の各製剤、ならびにそれぞれの比較処方について製剤を調製し、各々の製剤の薬物皮膚透過性、皮膚刺激性をゥサギ（ i n v i vo ) で評価した。

(ゲル処方）

塩酸モノレヒネ 5

L — メントーノレ 3 力ソレボキシビニノレポリマー 1 エタノーゾレ 2 0 プロピレングリコ一ル 1 5 クェン酸トリェチル 1 5 精製水 39. 4 2 — ヒドロキシ一 4 一

メトキシベンゾフヱノン 0 . 5 ジイソプロノ、。ノールァミン 1 . 1

1 0 0 (重量％ ) の割合となるように、カルボシキビ二ルポリマ一 1 部を精製水 2 3 部に膨潤させ、これにエタノール 2 0 部、プロピレンダリコーノレ 1 5 部、クェン酸トリエチル 1 5 部モルヒネ塩酸塩 5 部、及び 2 — ヒトロキシー 4 ーメトキシベンゾフエノン 0 . 5 部を混合した溶液を加え攪拌した次に L ーメント一ノレ 3 部とジイソプロノ、。ノーノレアミン 1 . 1 部を精製水 1 6 . 4部に溶解したものを加え、全体が均一になるまで充分に攪拌してゲル剤を得た。

(ゲル剤比較処方）

上記ゲル剤処方においてクェン酸トリェチルをエタノールに置き換えた他は同様とした。

(ゲル · クリーム処方）

塩酸モルヒネ 5

テルビネオ一ル 3

白色ヮセリン 5

セタノール 4

流動パラフィン 3

クェン酸トリェチル 5 パラォキシ安息香酸メチル 0 . 2 力ルボキシビニルポリマー

ジィソプロパノールアミン

パラォキシエチレンハ。ラオキシ 2

プロピレンセチルエーテル 2 精製水 6 0 . 8

1 0 0 (重量％ ) の割合となるように、白色ワセリン、セ夕ノール、流動パラフィン、クェン酸トリェチノレ、テルビネオ一ル、パラオキシェチレンパラォキシプロピレンセチルエーテルを混合、加熱溶解した後、予め加熱した精製水にパラォキシ安息香酸メチルとサリチル酸メチルを溶解、分散させたものを加え、その後冷却して 5 0 °C にし、力ルボキシビ二ルポリマ一を添加し充分分散させた後、ジイソプロノヽ。ノールアミンを加え p Hを 4 〜 8 に調製してゲル · クリームを得た。

( ゲル · クリーム比較処方）

塩酸モノレヒ不 5 d 一 ( + ) ーリモネン 5 ェ夕ノール 2 5 クェン酸トリエチル 3 0 ミスチン酸トリエチル 5 精製水 3 0

1 0 0 (重量％ ) の組成物を所定通り混合し、二リメント剤を得た。

( リニメント剤比較処方）

上記リニメント剤においてクェン酸トリエチルをエタノールに置き換えた他は同様とした。 ( リザーパー型貼付剤）

①支持体ポリエステル系フィルム

②薬物貯蔵層上記ゲル剤で使用した組成物

③微多孔膜ジュラガート

④粘着層ァクリル系粘着剤（支持体周辺部に粘着層）

①〜④で構成し剥離紙を微多孔膜粘着層面にあてがい積層物を作成した。

( リザーバー型貼付剤比較例）リザ一パー型貼付剤の薬物貯蔵層内容物をゲル剤比較例の組成物で置き換えた他は同様とした。

(貼付剤）

1 — ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン 1 5 部を 2 — ヒドロキシェチルメタクリレート 2 4 0 0 部に溶解し、更にテトラエチレングリコールジメタクリレート 3 5 部を添加し溶解させた。別に 5 %食塩水 1 9 0 0 部スノレホプロピルメタクリレートカリウム塩 6 0 0 部を加温溶解し、更にグリセリン 2 0 0 0 部、イソプロパノール 2 0 0 0 部、クェン酸トリェチノレ 1 1 0 0 部、モノレヒネ塩酸塩 1 1 0 部、チモール 3 0 0 部を添加して均一な溶液を得た。更に前記両液を混合脱泡し、均一な溶液を得た。この液のまわりへの流出を防止するために枠を設けた厚さ 5 0 m の水平に保たれた P E T フィノレム上に厚さ力 3 0 0 / m になるように流し込んだ。このものを窒素雰囲気に保ちながら、 3 0 W のケミカルランプの 1 5 cm下におき、紫外線を 5 分間照射した後硬化した表面を離型処理した P E T フィルムで覆って貼付剤とした。

(貼付剤比較例）

上記貼付剤処方においてクェン酸トリエチルをグリセリンに置き換えた他は同様とした。

(評価試験）

前記のゲル · クリーム処方の製剤について次の通り試験を行った。

体重 3 kgの日本白色家兎の背部を剃毛し、ゲル · クリーム剤とその比較例の試料を背部皮膚に塗布し、瀘紙にて塗布面を覆った後、瀘紙をテープで固定した。塗布後 0 , 1 , 2 , 3 , 6 時間後に採血を行いモルヒネ血中濃度を測定した。結果は表 9 一 B に示した。また、塩酸モルヒネのゲル、ゲル ' クリーム、リニメント、貼付剤、リザーバー型貼付剤の各処方の製剤の皮膚刺激性については比較例を含め、 D r a i z e法に準じて評価した。各製剤は上述の実施例、比較例に基づいて調製し、比較試験を施した。結果は表 1 0 — B に示した。表 9 一 B

血中モルヒネ濃度（ ji g/ m l )

* N D ：測定限界以下

数値は n = 3 の平均値表 10— B

ネ数 iは n-5の平均数値は n = 3 の平均値

表 9 一 B より、ゲル製剤より血中へのモルヒネの移行は実施例と比較例において有意な差は認められず、クェン酸トリエチルの配合によっても経皮吸収性の維持されていることがわかる。また表 1 0 — B より皮膚刺激性の面では、クェン酸トリェチルを含むゲル、ゲル · クリーム、リニメント、リザーバー型貼付剤、貼付剤の各製剤で、比較例に比して一様に皮膚刺激性の低下する傾向が認められた。

次に実施例 C としてクェン酸トリアルキル、低級アルコール、水及び脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸エステル、フエノール誘導体から選択される吸収促進剤からなる組成物並びにこの組成物に薬理活性物質を配合した製剤について説明する。

〔実施例 C 〕

実施例 1 一 C

(組成物の皮膚一時刺激性と薬物の経皮吸収促進効果）この発明の組成物の皮膚一時刺激性と薬物の経皮吸収促進効果を評価した。そのための試料液は、水、イソプロパノール及びクェン酸トリエチルのそれぞれ 6 5 %、 3 0 %及び 1 0 % に対し、表 1 〜 4 に示した通り、各種の吸収促進剤 5 % を加えて充分混合した溶液に、飽和量の生理活性物質（メシル酸プリジノール、塩酸フルナリジン、塩酸クロ二ジン、メシル酸ベタヒスチン、ケトプ口フェン、アスピリン及びメぺリジン）を加え、 3 7 。C で溶解して調製した。

薬物の in vi t ro透過性は雌性へアレスマウス腹側部摘出皮膚を横型の 2 — チャンバ一セルに挾み、角質層側のセルには試料液 2. 7 m 1 を入れ、真皮側のセルには生理食塩水を 2. 7m 1 入れ、供給槽側から受容槽側への 3 7 でにおける薬物の透過量を経時的に評価した。薬物の定量は H P L C を用いて行い、 8 時間目までの最大透過速度を比較した。あわせてその薬物の飽和溶液での皮膚刺激性検査を D r a i z e法に準じて行い、刺激の比較は各組成中にクェン酸トリェチルを含まないものを調製し、皮膚刺激指数（ P I I ) を求めて各々比較した。その結果を表 1 一 C 〜 4 — C に示した。

一

表 2— C

試験 Να 薬物吸収促進剤 * * * 透過率刺激低下率

16— C 塩酸力プリン酸 11 0.86

17— C フルナリジン力プロン酸 6 0.50

18— C リノール酸 6 0.12

19-C ォレイン酸 0.50

20-C クロルクレゾール 0.26

21-C プチルヒト 'Dキシァ::ソ-ル 0.05

22— C ゲイ皮酸メチル 0.05

23-C セパシン酸ジェチル 1.00

24-C メシル酸クロルクレゾール 173

25— C ベタヒスチンカブロン酸 171

26— C ゲイ皮酸メチル 75

27— C パルミチン酸セチル 62

28- C ミリスチン酸 53

29- C ォレイン酸 80

30— C セスキォレイン酸ソルビ夕ン 29

31— C ラウリノレ酸メチル 21 表 3— C

試験 Να 薬物

32- C ケトプロフェン

33- C

34— C

35- C

36— C

37- C

38— C ァスピリン

39- C

40- C

41 - C

42- C

43- C

表 4— C 試験 Να 薬物

44- C メペリジン

45- C

46- C

47- C

48- C

49- C

•吸収促進剤とクェン酸トリェチルを含まない水 Ζィソプロパノール (70/30%) 液での各薬物の最大透過速度で、試料液での薬物の最大透過速度を除した値 , - ；クェン酸トリェチルを含まない比較例の P I I偃で、各試料液の P

I I値を除した値この表 1 _ C 〜 4 — C に示したように、水とイソプロパノ一ルの 2 成分混合液に薬物を溶かしたときの皮膚透過性に比ベて、吸収促進剤とクェン酸トリェチルを加えた場合の吸収促進効果は非常に大きく、経皮吸収性の低い薬物においても薬効を発揮させるに充分な程度までに吸収性を高めることが可能となった。同時に吸収促進剤の持つ高い皮膚刺激性は試料液にクェン酸トリェチノレを配合することにより大幅に低減し、皮膚刺激性及び経皮吸収性の両面において実用上問題無い投与組成を構成することが可能となった。

実施例 2 一 C

(ゲル剤）

次の場合

酸モルヒネ 5 クェン酸トリェチル 2 0 力プリル酸 3 力ルボキシビニノレポリマ 1 ィソプ ⁰ ノール 2 0 プ口ピレングリコール 1 0

2 - ヒドロキシー 4 一

メトキシベンゾフエノン 0 . 5 ジィソプロ ° ノールアミン 1 . 1 精製水 3 9 . 4

1 0 0 (重量％ ) となるように、カルボキシビ二ルポリマ一を精製水の半分量に膨潤させ、これをエタノール、プロピレングリコール、クェン酸トリヱチル、力プリル酸及び塩酸モルヒネ、更に 2 — ヒドロキシ一 4 — メトキシベンゾフエノンを溶解した溶液に加えて攪拌した。次にジイソプロパノールァミンを残りの精製水に溶解したものを加え、全体が均一になるまで充分に攪拌してゲル剤を得た。

比較例 1 一 C

(ゲル剤）

実施例 2 — C のクェン酸トリエチルを精製水に置き換え製剤を調製した。

対照例 1 — C

(ゲル剤）

実施例 2 — C のクェン酸トリエチルと力プリル酸を精製水に置き換え製剤を調製した。

実施例 3 — C

( リニメント剤）

次の割合：

塩酸モルヒネ 1

クェン酸トリェチル 3 0 ゲイ皮酸メチル 4

L 一メントール 5 エタノール 2 5 ミリスチン酸イソプロピノレ 5 精製水 3_0

1 0 0 (重量％ ) となるように、塩酸モルヒネ、メントール、エタノールクェン酸トリェチル、ゲイ皮酸メチル、ミリスチン酸ィソプロピル、精製水を所定量混合し、リニメント剤を得た。

比較例 2 — C

( リニメン卜剤）

実施例 3 — C のクェン酸トリエチルを精製水に置き換え製剤を調製した。

実施例 4 ― C

(ゲル · クリーム剤）

次の割合：

モルヒネ塩酸塩 5 リノール酸 3 クェン酸トリェチル 1 5 イソプロパノール 2 0 白色ワセリン 5 セ夕ノール 4 流動パラフィン 3 パラォキシ安息香酸メチル 0 , 2 カルボキシビニルポリマー 2 ジイソプロパノールァミン 1 ハ⁰ ラオキシエチレンハ。ラオキシ

プロピレンセチルエーテル 2 精製水 ― 3 9 . 8

1 0 0 (重量％ ) となるように、白色ワセリン、セ夕ノール、流動バラフイン、クェン酸トリェチノレ、リノ一ノレ酸、ノ、。ラオキシェチレンパラォキシプロピレンセチルエーテルを混合し、加熱溶解したのち、予め加熱した水にパラォキシ安息香酸メチルとィソプロパノールとモルヒネ塩酸塩を溶解、分散させたものを加え、その後冷却して 5 0 °C に於いてカルボキシビニルポリマーを添加し充分分散させた後、ジィソプロノノールァミンを加え p Hを 4 〜 8 に調製してゲル · クリーム剤を得た。

比較例 3 — C

(ゲル · クリーム剤）

実施例 4 一 C においてクェン酸トリエチルを精製水に置き換え製剤を作成した。 5 実施例 5 - C

( リザ — バー型製剤）

ポリエステル系フィルムを支持体として薬物貯蔵層に実施例 2 一 C の組成物を含む皮膚と接する側の支持体周辺部にァクリル系粘着層を、中央部に薬物放出面としてジユラ 7 一ドのような微多孔膜を配置し剥離紙を微多孔膜粘着層面にあてがった所謂リザーバー型製剤を作成した 0

比較例 4

( リザーパ一型製剤）

実施例 5 一 C の薬物貯蔵層部に比較例 1 一 C の組成物で置き換え製剤を作成した。

実施例 6 一 C

(貼付剤 )

1 一ジヒド、口キシシクロへキシノレフエニノレケトン 1 5 部を 2 — ヒド、口キシェチノレメタクリレート 2 4 0 0 部に溶解し、更にテトラエチレンダリコールジメタクリレート 3 5 部を添加し溶解した。別に 5 %食塩水 1 9 0 0 部スルホプ口ピルメタクリレートカリウム塩 6 0 0 部を加熱溶解し、更にグリセリン 2 0 0 0 部、イソプロノ、。ノール 2 0 0 0 部、クェン酸トリ .ェチノレ 1 1 0 0 部、モ.ルヒネ塩酸塩 1 1 0 部、クロルクレゾ一ル 3 0 0 部を添加して均一な溶液を得た。更に前記両液を混合脱泡し、均一な溶液を得た。この液を液の周りへの流出を防止するために枠を設けた厚さ 5 0 m の水平に保たれた P E T フイノレム上に、厚さ力《 3 0 0 μ m になるように流し込んだこのものを窒素雰囲気に保ちながら 3 0 Wのケミカルランプの 1 5 c m下に置き、紫外線を 5 分間照射したのち、硬化した表面を離型処理した P E T フィルムで覆い貼付剤を得た。

比較例 5 — C

(貼付剤）

実施例 6 — C のクェン酸トリェチルを流動パラフィンに置き換え製剤を作成した。

実施例 7 — C

(透過性及び刺激性の評価）

上記の実施例 2 — C 及び比較例 1 - C と対照例 1 一 C について次の通りの実験を行つた。

体重約 3 kgの日本白色家兎の背部を剃毛し、実施例 2 一 C 及び比較例 1 一 C 及び対照例 1 一 C の試料（モルヒネ塩酸塩含量 3 0 mg ) を背部皮膚に塗布し、瀘紙にて塗布面を覆いテープにて瀘紙を固定した。塗布後 0 , 1 , 2 ， 3 ， 6 時間後に採血を行いモルヒネ含量を測定した。また、実施例 2 — C 〜 6 — C 及び比較例 1 - C 〜 5 —

C の皮膚刺激性は D f a i z e法に準じて評価した。これらの結果を表 5 — C 及び表 6 — C に示した。

表 5 — C

* N D ：測定限界以下

数値は n = 3 の平均値

表 6 C

* n = 5 平均値

表 5 — C に示したように、クェン酸トリェチノレとカブリル酸を含まない対照例 1 一 C においては血中にモルヒネは検出されず、実施例 2 — C と比較例 1 — C においてはモルヒネ塩酸かの血中への移行に有意な差が認められない。しかし表 6 に示す皮膚への刺激性は実施例において有意に軽減している。

最後に実施例 D としてクェン酸トリアルキル、低級ァルコール、水及びァザシク口.アルカン誘導体の吸収促進剤からなる組成物並びにこの組成物に薬理活性物質を配合した製剤について説明する

〔実施例 D ]

実施例 1 一 D

次の組成

水 /ィソプロパノ一ノレ Zクェン酸トリェチル Z 1 — 〔 2 - （デシルチオ）ェチル〕ァザシクロペンタン一 2 — オン = 6 / 20/ 10/ 3 ( w κ w ) からなる組成物を調製し、その皮膚一次刺激性を D r a i z e法に準じて評価したその結果を表 1 — D に示した。比較例との対比からも明らかなように、クェン酸トリアルキルの添加により吸収促進剤によると考えられる皮膚一次刺激性が明らかに低下している ο

比較例 1 一 D

次の組成

水 Zィソプロパノール Ζ 1 一〔 2 — （デシルチオ）ェチル〕ァザシクロペンタン — 2 — オン - Z Z S ( W / w ) からなる組成物について実施例 1 — D と同様にして評価した。その結果を表 1 一 D に示した。

実施例 2 - D

次の組成

水 Zィソプロノ、。ノール Ζグェン酸トリェチル = 6 G Z 30

/ 10 ( V / V ) ： 1 一 η — ドデシノレァザシク口ヘプ夕ン — 2 —オン = 95 ： 5 ( W / W ) からなる組成物について実施例 1 — D と同様にして、皮膚一次刺激性を評価したその結果を表 1 一 D に示したが、クェン酸トリアルキルの添加により吸収促進剤による考えられる皮膚一次刺激性が明らかに低下している。

比較例 2 — D

次の組成：

水イソプロパノール Z C V Z V ) ： 1 - n - ドデシルァザシクロヘプタン一 2 —オン = 95 : 5 ( W / W ) からなる組成物について実施例 1 一 D と同様に評価し、その結果を表 1 — D に示した。

表 1一 D

* n = 6の平均値実施例 3 — D 〜 9 一 D

(比較例 3 — D 〜 9 一 D )

前記実施例 2 — D 及び比較例 2 — D の組成の溶液においてへアレスマウスの摘出皮廣を用い、 i n v i t roでの薬効成分の皮膚透過性を下記表 2 — D の薬物の懸濁液を用いて測定し、あわせてその薬物の飽和溶液の皮膚刺激性検査を Df a i ze法に準じて行った。薬物の皮虜透過性は 8 時間目までの最大 F l u (最大薬物透過速度 g / cnf h ) で、皮膚刺激性は P I I (皮膚刺激指数）で比較した。

その結果は表 2 — D に示した通りで、この発明の実施例と比較例において薬物の皮膚透過性に関しては大きな変化を認めないが、実施例の組成物においては皮虜刺激性が著しく低下していることが認められる。

表 2—D

* n = 6の平均値実施例 1 0 — D

次の割合：

モノレヒネ塩酸塩 5 ァザシクロアルカン誘導体 3 カルボキシビニルポリマー

エタノール 2 0 プロピレングリコール 1 0 クェン酸トリエチル 2 0 精製水 3 9 . 4 2 — ヒド口キシ一 4 一

メ卜キシベンゾフエノン 0 . 5 ジイソプロノ、⁰ ノーノレアミン ' 1 . 1

1 0 0 (重量％ ) となるように、カルボキシビ二ルポリマー 1 部を精製水 2 3 部に膨潤させ、これにエタノーノレ 2 0 部、プロピレングリコール 1 0 部、クェン酸トリェチノレ 2 0 部、モルヒネ塩酸塩 5 部、及び 2 — ヒドロキシ一 4 — メトキシべンゾフエノン 0 . 5 部を混合した溶液を加え攪拌した。次にァザシク口ァノレカン誘導体 3 部とジイソプロパノールァミン 1 . 1 部を精製水 1 6 . 4部に溶解したものを加え、全体に均一になるまで充分に撹拌してゲル剤を得た。このゲル剤について、次の比較例 1 0 — D とともに、各々、体重約 3 kgの日本白色家兎の背部を剃毛し、その試料（モルヒネ塩酸塩含量 3 O mg) を背部皮膚に塗布し瀘紙にて塗布面を覆いテープにて瀘紙を固定した。塗布後 0 , 1 ， 2 , 3 ， 6 時間後に採血を行いモルヒネ含量を測定した。また、皮膚刺激性は D r a i z e法に準じて以下の実施例 1 1 一 D 〜 l 4 — D及び比較例 1 1 一 D〜 l 4 — D とともに評価した。それらの結果は表 3 — D及び表 4 一 D に示した通りである。モルヒネ塩酸塩の血中への移行は実施例と比較例において有意な差は認められないが、実施例において皮膚に対する剌激が有意に軽減している o

比較例 1 0 — D

実施例 1 0 — D においてクェン酸トリェチルをェタノールに置き換えた他は同様とした。

表 3 — D

* N D _: 測定限界以下数値は n = 3 の平均値表 4 一 D

* n = 5 平均値実施例 1 1 一 D

( リニメント剤）

モルヒネ塩酸塩 1 ァザシクロアルカン誘導体 3

L 一メントール 5 エタノール 2 5 クェン酸トリェチル 2 7 ミリスチン酸イソプロピル 5 精製水 3 4

1 0 0 (重量％ ) からなる組成物を所定通り混合し、リニメント剤を得た皮虜刺激性試験の結果は表 4 一 D に示した通りであるが、次の比較例 1 1 一 D との対比から明らかであるように、刺激性は著しく低減している。

比較例 1 1 — D

( リニメント剤）

実施例 1 1 一 D においてクェン酸トリェチルをェタノールに置き換えた他は同様とした。皮膚刺激性試験の結果は表 4 一 D に示した。

実施例 1 2 — D

(ゲル · クリーム剤）

モルヒネ塩酸塩 5 ァザシクロアルカン誘導体 3 白色ヮセリン 5 セ夕ノール 4 流動パラフィン 3 クェン酸トリエチル 5 パラォキシ安息香酸メチル 0. 2 カルボキシビニノレポリマー 2 ジイソプ ⁰ ノールァミン

パラォキシエチレンハ° ラオキシ

プロピレンセチルエーテル 2 イソプ ⁰ ノール 2 0 精製水 ' 3 9 . 8

0 0 (重量％ ) の組成となるように白色ワセリン、セタノル流動パラフィン、クェン酸トリエチル、ァザシクロアノレ力ン誘導体、ラオキシエチレンパラォキシプロピレンセチルエーテルを混合、加熱溶解した後、予め加熱した精製水にノ、。ラオキシ安息香酸メチルとィソプロバノールとモルヒネ塩酸塩を溶解、分散させたものを加え、その後冷却して 5 0 °C にし、カルボキシビニルポリマを添加し充分分散した後、ジイソプロパノールァミンを加え P を 4 8 に調製してゲル · クリームを得た。その皮膚刺激性試験の結果は表 4 一 D に示した。比較例 1 2 — D との表 4 一 D における対比から明らかなように、皮膚刺激性は著しく低減している。

比較例 1 2 — D

(ゲル · クリーム）

実施例 1 2 — D においてクェン酸トリエチルを精製水に置き換えた他は同様とした。

実施例 1 3 — D

( リザーバー型貼付剤）

1 ) 支持体ポリエステノレ系フイノレム

2 ) 薬物貯蔵層実施例 3 の組成物

3 ) 微多孔膜ジユラガード

4 ) 粘着層アクリル系粘着剤（支持体周辺部）

から構成し、剥離紙を微多孔粘着層面にあてがい積層物を作成した。

皮膚刺激性試験の結果は表 4 一 D に示した。皮膚刺激性が大きく低減していることがわ力、る。

比較例 1 3 — D

( リザ一バー型貼付剤）

実施例 1 3 — D の薬物貯蔵層中を比較例 1 0 — D の組成物で置き換えた他は同様とした。皮膚刺激性試験の結果は表 4 - D に不した

実施例 1 4 - D

(貼付剤）

ヒドロキシシクロへキシゾレフェニノレケトン 1 5 部を 2 - ヒドロキシェチルメタクリレ一ト 2 4 0 0 部に溶解し、更にテトラェチレングリコールジメタクリレ一ト 3 5 部を添加し溶解させた。別に 5 %食塩水 1 9 0 0 部スルホプロピルメ夕クリレートカリゥム塩 6 0 0 部を加温溶解し、更にグリセリン 2 0 0 0 部、ィソプロパノ一ル 2 0 0 0 部、クェン酸トリエチル 1 1 0 0 部、モルヒネ塩酸 •BH 丄 1 0 部、ァザシクロアルカン誘導体 3 0 0 部を添加して均―な溶液を得た。更に前記両液を混合脱泡し、均—な溶液を得 o の液のまわりへの流出を防止するために枠を設けた厚さ 5 0 ^ m の水平に保たれた P E T フイノレム上に、厚さが S 0 0 β m になるよう ί - {jft し込んだ。このものを窒素雰囲気に休ちながら、 3 0 Wのケミ力ルランプの 1 0 cm f¹ におき、紫外線を 5 分間照射した後、硬化した表面を離型処理した P E T フィルムで覆って貼付剤とした

皮膚刺激性試験の結果は表 4 一 D に示した皮膚刺激性が大きく低減していることがわか Ό o 比較例 1 4 一 D

(貼付剤）

実施例 1 4 — D においてクェン酸トリエチルをグリセリンに置き換えた他は同様とした。

皮虜刺激性試験の結果は表 4 一 D に示した。

産業上の利用可能性

この発明のクェン酸トリアルキル、低級アルコール及び水からなる組成物及びこの組成物に薬理活性物質を配合してなる外用製剤並びにこれらの組成物に、更に吸収促進剤を配合した組成物及び外用製剤は、従来よりの欠点であつた皮膚刺激に対して著しく低減させる作用又は緩和作用を示し、これまで懸念されていた皮虜 '刺激において顕著な効果を有することが明らかとなった。そのため非常に安全性の点で優れた経皮適用を目的とする各種製剤の開発が可能となった。また、同時に経皮吸収性においても良好な吸収促進作用を示し、薬効の点でも優れた製剤となすことができるもので、このように刺激性の低減並びに緩和作用と経皮吸収性とを兼ね備えた外用剤となすことができるため、特に経皮外用製剤として医薬産業上大変有用である。

Claims

請求の範囲

1 . クェン酸トリアルキル、低級アルコール及び水を含有することを特徴とする皮虜刺激緩和組成物。

2 , クェン酸トリアルキル 1 〜 5 0 重量％、低級ァルコール 1 〜 7 0 重量％及び水：！〜 9 0 重量％を含有する請求項 1 記載の皮膚刺激緩和組成物。

3 . クェン酸トリアルキル、低級アルコール、水及び薬理活性物質を含有することを特徴とする経皮外用剤

4 . クェン酸トリアルキル 1 〜 5 0 重量％、低級ァルコール 1 〜 7 0 重量％、水 1 〜 9 0 重量％及び薬理活性物質 G. GG1 〜 2 0 重量％を含有する請求項 3 記載の経皮外用剤。

5 . クェン酸トリアルキル、低級アルコール及び水からなる基剤に、更に吸収促進剤を含有することを特徴とする皮膚刺激緩和組成物。

6 . クェン酸トリアルキル 1 〜 5 0 重量％、低級ァルコール 1 〜 7 0 重量％及び水 1 〜 9 0 重量％からなる基剤に、更に吸収促進剤 G. 1 〜 1 0 重量％を含有する請求項 5 記載の皮膚刺激緩和組成物。

7 . クェン酸トリアルキル、低級アルコール及び水からなる基剤に、更に吸収促進剤及び薬理活性物質を含有させることを特徵とする皮膚刺激緩和組成物。

8 . クェン酸トリアルキル 1 〜 5 0 重量％、低級ァルコール 1 〜 7 0 重量％及び水 1 〜 9 0 重量％からなる基剤に、更に吸収促進剤 0. 1 〜 1 0 重量％及び薬理活性物質 0. 001 〜 2 0 重量％を含有させることを特徴とする経皮外用剤。

9 . 請求項 5 〜 8 の吸収促進剤がテルペン系化合物脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸エステル、フヱノ一ル誘導体、ァザシクロアルカン誘導体の中より選択されることを特徴とする皮廣剌激緩和組成物または経皮外用剤。