WO1992015296A1

WO1992015296A1 - Remede contre les maladies renales

Info

Publication number: WO1992015296A1
Application number: PCT/JP1992/000208
Authority: WO
Inventors: Takeshi Andoh; Itsuo Nagatomi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1991-03-01
Filing date: 1992-02-26
Publication date: 1992-09-17
Also published as: EP0573652A4; TW197370B; AU1337992A; ZA921381B; MX9200869A; CA2105291A1; KR930702972A; EP0573652A1

Description

明細害

疾患治療剤技術分野

この発明は、アミノ酸誘導体またはその塩を含有する腎疾患治療剤に関するものである。

そしてこの発明は、ァミノ酸誘導体またはその塩の？？疾患の治療のための新規用途に関する。

更に詳しくは、この癸明は下記の構造式（ I ) で示されるアミノ酸誘導体またはその塩の腎疾患 [ 例えば、不全、糖尿病性肾症、肾炎（例えば、糸球体 ^ 炎等）、ネフローゼ症候群、薬剤による肾毒性、腎性浮腫、痛風、高尿酸血症等 ] の治療のための新規用途に関する。

従ってこの発明の目的は、アミノ酸誘導体またはその塩を含有する肾疾患治療剤を提供することにある。

更にこの発明の目的は、アミノ酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する腎疾患の治療のための医薬組成物を提供することにある。

更にこの発明の目的は、人間または動物における？？疾患の治療のための薬剤を製造するためのァミノ酸誘導体またはその塩の使用を提供することにある。

更にこの発明の目的は、アミノ酸誘導体またはその塩を人間または動物に投与することからなる腎疾患の治療 ¾法を提供することにある。背景技術

この癸明のァミノ酸誘導体がレニン阻害活性を有し、例えば本態性高血圧症、肾性高血圧症、悪性高血圧症等の高血圧症、心不全等の治療に有用であることが欧州特許公開公報第 3 0 0 1 8 9 号の記載により知られている。発明の開示

この発明で使用されるァミノ酸誘導体は、般式（ I ) で表わされる。

( I )

[ 式中、 R 丄はァシル基、ヒドロキン基、低級アルコキシ基、ァリール基、低級アルキルチオ基および式

( 式中、 R ⁵ は水素またはァシル基、 R ^σ は水素または ί氐級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；ァリー /レ基；または低級アルキル基およびァシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもょレ、アミノ基；

R ² は水素または低級アルキル基を意味するか、または R ¹ およびは隣接する窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ァルコキシ（低級）アルキル基、ァシル（低級）アルキル基、ォキソ基およびァシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を形成する、 R ³ は水素または低級アルキル基、

R ⁴ は低級アルキル基を意味する ]

この明細書および請求の範囲の記載において、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例を以下詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子 1 〜 7 個を有する基を意味するものとする。

好適な ¹" 低級アルキル基」としては、、メチル、ェチル、プロピル、イソプロビル、ブチル '、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、メチルへキシル、へプチル等のような直鎖まは分枝鎖アルキル基が挙げられる。

好適な「ァシル基」および「ァシル（低級）アルキル基」の好適な「ァシル」部分としては、式

,Ν— CO—、 IT一 CO— および IT一 SO —

R [ 式中、 R ⁷ および R ⁸ はそれぞれ水素；ァリール基；シク σ ( 低級）アルキル基；複素環基；または低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、ァリール基および複素環基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味するか、または

R ¹ および R ° は隣接する窒素原子と一緒になって、低級アルキル基で置換されていてもよい複素環基を形成する、

R ⁹ はァリール基；シクロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基およびモノまたはジ（低級）アルキルアミノ基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；または低級アルカノィル基およびァリール基よりなる群から選択された置換基で釐換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する ] で示される基、ァミノ基が保護されていてもよいアミノ酸残基等が挙げられる。

好適な「ァリール基」としては、 . フエニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル等の基が挙げられ、それらの中で好ましいものはフヱニル基である。

好適な「シク口（低級）アルキル基」としてはシクロプロビレ、シク Π3 ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の基が挙げられる。

R ' および R ⁸ の好適な「複素環基」ならびに R ⁷ および R ⁸ の低級アルキル基の置換基としての好適な「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子またはィォゥ原子のようなへテロ原子少なくとも 1 個を含む飽和または不飽和単環式または多環式複素環基、好ましくは N 、 0 およびノまたは S 含有 5 員または 6 員複素環基が举げられ、それらの中で最も好ましいものはモルホリノ基、ピリジル基およびチアゾリル基である。

好適な ¹ " 低級アルコキシ基」および「低級アルコキシカルボニル基」の好適な ^Γ 低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、ブロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ベンチルォキシ、へキシルォキシ等のような直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、それらの中でさらに好ましいものとしては - c ₄ アルコキシ基が挙げられる。

R ⁷ 、 R ° および隣接する窒素原子によって形成される好適な「複素環基 j としては、モルホリノ、チォ乇ルホリノ、その 1 一才キシドまたは 1 , 1 — ジォキシド、ピロリジン一 1 一ィル、ビラゾリ. ジン一 1 一ィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1 - ィル、ピロリン一 1 ーィル、チアゾリジン一 3 — ィル、その 1 ーォキシドまたは 1 , 1 一ジォキシド、ォキサゾリジン一 3 — ィル、ぺンレヒドロピリダジン一 1 一ィル、 1 , 4 ージヒドロピリジン一 1 一ィル、 1 , 2 , 3 , 6 — テトラヒドロピリジン一 1 一ィル、 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロイソキノリン一 2 — ィル、 1 ， 2 , 3 , 4 — テトラヒドロキノリン一 1 一ル、へキサメチレンィミノ、 1 ， 4 一ジァザビシク口 [ 4 .. 3 . 0 . ]ノナン一 4 ーィル等が挙げられる。

好適な「モノ一またはジ（低級）アルキルァミノ基」としては、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノ、イソブチルァミノ、ジメチルァミノ、メチルェチルァミノ、メチルイソプロピルァミノ、ジェチルァミノ等の基が挙げられる。

好適な「低級アルカノィル基 j としては、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、ノレリル、イソノレリル、ピノロイル、 4 ーメチルバレリル等の基が挙げられる。

好適な「ァミノ基が保護されていてもよいァミノ酸残基 j としては、グリシル、ァラニル、 — ァラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、ヒスチジル、ブロリル、セリル、スレオニル、シスチル、フエ二 Λ· ァラニル、ァスパルチル、グルタミル、トリブトフィル等の残基で、それらの残基の各ァミノ基は、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、トリフルォロアセチル等の置換されたまたは非置換低級アルカノィル基、フタロイル基、例えば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルォキシ力ルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えぱベンジルォキシカルボニル、 P —二トロべンジルォキシカルボニル等の置換されたまたは非置換ァラルコキシカルボニル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル等の置換されたまたは非置換アレーンスルホニル基、ニトロフエニルスルフエ二ル基、例えばトリチル、ベンジル等のァラルキル基等のような慣用の N - 保護基によって保護されていてもよい。

前記ァシル基のより好ましい例としては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソノレリル、ピパ' ロイル、 4 一メチルノくレリル等の低級アルカノィル基、例えばメチルァミノァセチル、メチルアミノブ口ピオニル、ジメチルァミノブチリル等のモノ一またはジ（低級）アルキルァミノ（低級）アルカノィル基、例えばメトキシァセチル、メトキシプロビォニル、ェトキシブロピオニル等の低級アルコキシ（低級）アルカノィル基、例えばべンゾィル、トルオイリレ等のァロイル基、例えぱシクロプロピルカルボ二ル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボ二ル、ンクロへキシルカルボニル等のシクロ（低級）アルキルカルボニル基、例えばグリシル、ベンゾィルグリシル、第三級ブトキシカルポニルダリシル、第三級ブトキシカルボニルロイシル、ァセチルロイシル、第三級ブトキシカルボニルヒスチジル等のァミノ基が保護されていてもよいアミノ酸残基、力ルバモイル基、例えばメチル力ルバモイルゝェチルカルノ乇ィル、プロピルカルバモィル、イソプロピルカルノ ' モイル、

ブチルカルバモイル、ペンチルカルノくモイ -ル、イソブチルカルバモイル、第三級ブチルカルバモイリレ、ジメチル力ルバモイル、ジ' ェチルカルバモイル、メチルェチルカルバ' モイル、メチルイソブロビルカルノモイルゝメチルィソプチルカルバモイル等のモノ一またはジ（低級）ァ jレキルカルノモイル基、例えばピコリル力ルノくモイル、ピリジルェチルカルノモイル、チアゾリルメチルカルノくモイル、モルホリノメチルカルバ' モイル、モルホリノエチルカルバモイル等の複素環（低級）アルキルカルバモィル基、例えば N — ピコリル一 N — メチルカルノくモィル、 N — ピリジルェチルー N — メチルカルノくモイル、 N 一モルホリノメチルー N — ェチルカルバモイル、 N — モルホリノェチルー N — メチルカルバモイル等の N —複素環（低級）アルキル一 N — 低級アルキル力ルバモイル基、ザ列えばベンジルカリレバモイル、フエネチルカルノモィル、ベンズヒドリル力ルバモイル等のアル（低級）ァルキルカルバモイル基、例えば N 一べンジルー N — メチルカルバ' モイル、

N — フエネチルー N ーメチルカルバモイル、 N — フエネチルー N— ェチルカルバモイル等の N— アル（低級）ァルキルー N —低級アルキル力ルバモイル基、例えば N — フエ二ルー N — メチレカルバモイル等の N ーァリール一 N —低級アルキルカルノくモイル基、例えばメトキシカルボニルメチルカルバ' モイル、ェトキシカルボニルメチルカルパ' モイル、ェトキシカルボ二ルェチルカルバ ' モイル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル力ルバモイル基、例えばメトキシメチルカルバモイル、メトキシェチレカルバモイル、エトキシプロピル力ルバモイル等の低級アルコキシ（低級）アルキル力ルバモイル基、伊 Jえばベンゾィルカルバモイル、トルオイルカルパ' モイル等のァロイルカルノくモイル基、例えばピリジル力ルバモイル、モルホリノカルメくモイリレ、チアゾリル力ルバモィル等の複素瓖力ルバモイル基、例えば N— ピリジルー N— メチルカルバモイル、 N—チアゾリルー N— メチル力ルバモイル等の N—複素環一 N—低級アルキル力ルバモイル基、

複素環カルボニル基、より好ましくは例えばモルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、 4 ーメチルー 1 ーピペラジニルカルボニル、 1 , 2 , 3 ， 6 — テトラヒドロー： I 一ピリジルカルボニル等の、低級アルキル基で釐換されていてもょレゝ N - 含有複素環一 N — ィルカルボニル基、例えばメトキシカルボニ儿、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ィソブロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルポニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばョードエトキシカルボニル、ジクロロエトキシカルボニル、トリクロ口エトキジカルボニル、トリフルォロメトキシカルボニル等のモノ - ( またはジまたはトリ：）ハロ（低級）アルコキシ力ルボニル基、例えばヒドロキシメトキシカルボニル、ド π キシェトキシカルボニル、

ヒドロキシプロポキシカルボニル、ヒドロキシブトキシカルボニル等のヒドロキシ（低級）アルコキシカルボ二ル基、例えばベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル、 4 一二トロべンジルォキシカルボ二ル、トリチルォキシカルボニル、ベンズヒドリルォキシカルポニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばビニルォキシカルボニル、ァリルォキシカルボ二ル等の低鈒ァルケ二ルォキシカルボ二ル基、例えばァセチルメトキシカルボニル、プロピオニルメトキシカルボニル、ァセチルェトキシカルボニル等の低級アルカノィル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばメシル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソブロピルス

_}レホニ！レ、ブチリレスレホニレ、イソブチレス <>レホニレ、第三鈒ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、へキシルスルホニル等の低級アルキルスルホニル基、例えばフヱニルスルホニル、トシル等のァリ一ルスルホニル基等が挙げられる。

好適な「低級アルキルチオ基」としては、メチルチォ、ェチルチオ、ブロピルチオ、イソプロビルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等のような直鎖または分枝鎖アルキルチオ基が挙げられ、それらの中でさらに好ましレものとしては；丄一 c ₄ アルキルチオ基が挙げられる。

R ¹ 、 R ² および隣接する窒素原子によって形成される好適な「複素瓖基」については、前に例示したような R ⁷ 、 R ⁸ および隣接寸る窒素原子によって形成された複素環基を参照すればよい。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。好適な「低級アルコキシ（低級）アルキル基」としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、エトキシェチル、メトキシブロピル等が挙げられる。化合物（ I )の好適な塩類は常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、齚酸塩、トリフルォロ齚酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルヱンスルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、憐酸塩等の無機酸付加塩、例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のァミノ酸との塩等が挙げられる。この明細書においては、「治療」なる語には、予防的治療も含まれるものである。

R ¹ から R ⁴ におけるより好ましい具体例を、以下に示す。

R ¹ は式

R

N一 CO一

R [ 式中、 R ⁷ および R ⁸ はそれぞれ水素または低級アル

C

キル基を意味するか、または

R ⁷ および R ⁸ は隣接する窒素原子と一緒になつて、モルホリノ基を形成する ] で示される基および式

5

R

N一

R 6

[ 式中、 R ⁵ は水素または式

.7

R

9

N— CO— または R — CO

8 式中、 R ' および R ° は隣接する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、 R。は低級アルキル基を意味する）

で示される基を意味し、 R ⁶ は水素または低級アルキル基を意味する ]

で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されている低級アルキル基、

R ² は水素または低級アルキル基、

R ³ は水素または低級アルキル基、および

R ⁴ は低級アルキル基。

特に最も好ましい化合物としては、

2 ( S ) — [ Ν ^α — [ 2 ( S ) — { N— （ 2 — モルホリノカルボニルェチん ) 一 N— メチルァミノカルボニルォキシ } 一 3 — フエニルプロピオニル ] 一 Ν ^α — メチル - L 一ヒスチジル ] アミノー 1 ーシクロへキシルー 3 C S ) — ヒドロキシー 6 — メチルへブタンまたはその塩酸塩、および

2 ( S ) — [ Ν ^α — [ 2 ( S ) — [ Ν — メチルー Ν —

[ 2 — { N — （モルホリノカルボニル）一 N — メチルァミノ } ェチル ] ァミノカルボニルォキシ ] 一 3 — フエ二ルブロピオニル ] 一： Ν ^α — メチルー L 一ヒスチジル ] ァミノ一 1 - シクロへキシリレー 3 ( S ) — ヒドロキシー 6 - メチルヘプタンまたはその塩酸塩が挙げられる。

化合物（ I )は不斉炭素原子にもとづく一つ以上の立体異性体を含むことがあるが、それらのすべての異性体およびそれらの混合物はこの発明の範囲に含まれる。

腎疾患の治療における化合物（ I 〉の有用性を示すために、化合物（ I )の代表例について、その薬理試験結果を以下に示す。

試験化合物

(1) 2 ( S ) 一 [ Ν ^α 一 [ 2 ( S ) — { Ν 一（ 2 一モルホリノカルボニルェチル）一 N— メチルァミノカルボ二ルォキジ）一 3 — フエニルプロピオニル ] 一 Ν ^α — メチん一 L - ヒスチジル ] アミノー 1 ーシクロへキシリレー 3

C S ) — ヒドロキシー 6 — メチルへブタン塩酸塩

(2) 2 ( S ) — [ Ν ^α — [ 2 ( S ) — [ Ν — メチルー Ν 一 [ 2 — { N— （モルホリノカルボニル）一 N— メチルマミノ } ェチル ] ァミノカルボニルォキシ ] 一 3 — フエニルプロピオニル ] 一 Ν ^α — メチルー L一ヒスチジル ] アミノー 1 ーシクロへキシルー 3 C S ) — ヒドロキシー 6 一メチルヘプタン塩酸塩

(Α) カプトブリル（対照化合物、アンジォテンシン変換酵素（ A C E ) 阻害剤）

試験 1 ( ^血流量増加作用）

試験法

通常食で飼育した雌雄カニクィザル（体重 2. 0〜 4. 8 kg) に試験化合物を投与する前日、フロセマイド lOmgZ kgを皮下投与し、投与当日さらにフロセマイド 5 mg/ kg を静脈内投与して実験に使用した。ペントバルビタール麻酔（ 20mgZ kg、静脈内投与）後更に 6 mg/ kg/時間の速度で静脈内にペントバルビタールを持続注入して麻酔を維持した。保温固定台に力二クイザルを固定し 37¾に保温し、右大腿動脈に血圧測定用の、また右大腿静脈に薬物投与用の力ニューレを揷入し、左释動脈に罨磁流量ブローブを装着し電磁血流量計にて腎動脈血流量を測定した。血圧、心拍数及び？？動脈血流量が充分安定した後、生理食塩水に溶解した試験化合物を 0.2mlZ kgの用量で静脈内投与した。試験結果

試験 2 ( 利尿作用）

試験法

雌力二クイザリレ（体重 3. 2 3. 9kg ) をペンルビタール麻酔（ 20mgZ kg, 静脈内投与）後更に 4 mg/ kg/ 時間の速度で静脈内にペントバルビタールを持統注入して麻酔を維持し、右伏在静脈に持続注入用力レを揷入した。パラアミノ馬尿酸（ 20mg/ kg：) およびィヌリン（ 50mg/ kg ) を静脈内投与し、直ちにパラアミノ馬尿酸（ 0. 25% ) およびィヌリン（ 0. 1% ) を含む生理食塩水を 0. 2ml/ kg/分の速度で持続注入.した。血圧測定下で、膀胱より採尿用力レにより採尿し、また右上腕静脈より採血した。 90分後尿量、血中パラアミノ馬尿酸およびィヌリン濃度が安定してから試験化合物投与前 45分間および投与後 60分間、 15分毎に採尿及び採血した。尿量および電解質量を測定し、得られた血液、尿サンブルにつきラァミノ馬尿酸およびィヌリン澳度を測定し、そのクリアランス値から腎血漿流量及び糸球体濂過量をそれそ'れ箕出した。試験結果（対照： 100% )

試験化合物投与 15分後の各増加率を示す

試験 3 ( 急性毒性試験）

試験方法

5 匹の雄ラットおよび 5 匹の雌ラット（ Cr j： CD(S D) 系）を一群とした。試験化合物を生理食塩水に溶解して各濃度に調整し、ラッ卜に静脈内投与した後、 14日間観察した。プロビット（ Probit：) 法により LD_C()値を算出し試験結果

上記の試験結果から明らかなように、化合物（ I 〉は、腎血流量増加作用、利尿作用を有し、例えば ^不全、糖尿病性腎症、腎炎（例えば糸球体腎炎等）、ネフローゼ症候群、薬剤による腎毒性、腎性浮腫、痛風、高尿酸血症などの腎疾患の治療に有用である。

この発明の化合物（ I )はまた、例えば高アルドステロン症、心筋梗蹇、心肥大、狭心症、バーター症候群、？1 腫瘍、脳血管障害、中枢神経系（ C N S ) 陣害（例えばアルツハイマー疾患、うつ病等）、糖尿病に伴う脈管疾病（例えば糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症等）、乾癬、皮虜硬化症、細胞内恒常性陣害、レトロゥィルスによっておこされる疾患（例えばエイズ、 H I V ゥィルス感染等：）等のようなその他の疾患の治療に有用である可能性があり、また例えば高血圧のようなレニ閲連障害の存在を測定するための診断剤として有用である。

医薬組成物の有効成分として使用される化合物（ I )またはその塩は、ヒトを含む哺乳動物に、カブセル剤、マ ' " = ブセル '、錠剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤、軟赍、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤等の惯用の医薬製剤の形で、経口、非経口または外用（局所）投与することができる。

上記の医薬製剤は、例えばスクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラク卜ース、グルコース、セレロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリブロビルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、でん粉等の結合剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシブ口ピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クェン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、エア口シル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、例えばクェン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルノ、 · ラベン、ブロビルノ、 · ラベン等の保存剤、例えばクニン酸、クェン酸ナトリウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、例えばヒドロキシブ π ピルメチルセルロース等の分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオノター、白色ワセリン、ボリエチレングリコール等の基材ヮックスのような製剤化に惯用の有機または無機の各種担体を用いる常法によつて製造ォるこごができる。医薬耝成物中の有効成分の量は、所望の治療効果を生じるに足りる量であればよく、例えば経口または非経口単位投与量に対し約 0. 2mgないし約 500mgである。

有効成分は通常、単位投与量 O. lmg/個体〜 500mgZ個体を 1 日当り 1 〜 4 回投与することができる。しかしながら、上記の投与量は患者の年齢、体重、症状または投与法によって適宜増減してもよい。

この発明の製剤例を以下に示す。

実施例 1

試験化合物（ 1 ) 5 mg

乳糖 80 mg

上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカブセルに充塡してカブセル剤とする。

実施例 2

試験化合物（ 2 ) 5 mg

乳糖 65 mg

上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに充 « してカプセル剤とする。

Claims

式

胄 H— R

Η

[ 式中、 R ¹ はァシル基、ヒドロ囲キシ基、低級アルコキシ基、ァリール基、低級アルキルチオ基および式

一 Νノ ⁵

6

R

( 式中、 R ⁵ は水素またはァシル基、 R ⁶ は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；ァリール基；または低級アルキル基およびァシル基よりなる群から選択された置換基で篋換されていてもよいアミノ基；

R ² は水素または低級アルキル基を意味するか、または R ¹ および R ² は隣接する窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒド口キシ（低級）アルキル基、低級ァルコキシ（低級）アルキル基、ァシル（低級）アルキル基、ォソ基およびァシル基よりなる群から選枳された置換基で置換されていてもよい複素環基を形成する、 R ³ は水素または低級アルキル基、

R ⁴ は低級アルキル基を意味する ] で示される化合物またはその塩を有効成分として含有する腎疾患治療剤。

2 . 請求の範囲第 1 項に記載の化合物中、 R ¹ が式

R

N一 CO一

R Z

[ 式中、 R ⁷ および R ⁸ はそれぞれ水素または低級アルキル基を意味するか、または

R ⁷ および R ⁸ は隣接する窒素原子と一緒になって、モルホリノ基を形成する ] で示される基および式

式中 R は水素または式

R

N— CO— または R ⁹— CO—

R

'：式中、 R ⁷ および R ⁸ は隣接する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、 R ⁹ は低級アルキル基を意味する：) で示される基を意味し、 R ⁶ は水素または低級アルキル基を意味する ]

で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されている低級アルキル基であり

R ² が水素または低級アルキル基である化合物を有効成分として含有する請求の範囲第 1 項に記載の？？疾患治療剤。

3 . 2 ( S ) 一 [ N な一 [ 2 ( S ) — { N 一（ 2 一モルホリノカルボニルェチル）一 N— メチルァミノカルボ二ルォキシ } 一 3 — フエ二ルブロピオ二リレ ] 一 Ν ^α — メチルー L一ヒスチジル ] アミノー 1 ーシクロへキシルー 3 C S ) 一ヒドロキシー 6 — メチルへブタンまたはその塩酸塩を有効成分として含有する請求の範囲第 2 項に記載の ^疾患治療剤。

4 . 2 ( S ) - [ N ^a — [ 2 ( S ) — [ Ν— メチル一 Ν 一 [ 2 - { N— （モルホリノカルボニル）一 N— メチルァミノ } ェチル ] ァミノカルボニルォキシ ] 一 3 — フエ二 /レブ口ピオニル ] 一 N ^a — メチルー L一ヒスチジル ] ァミノ一 1 ーシクロへキシルー 3 C S ) — ヒドロキシ一 6 一メチルヘプタンまたはその塩酸塩を有効成分として含有する請求の範囲第 2 項に記載の腎疾患治療剤。

5 . 式：

[ 式中、 R 丄はァシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ 0 シ基、ァリール基、低級アルキルチオ基および式ノ

6

R

C 式中 R 。は水素またはァシル基、 R ⁶ は水素または 5 低級ァルキル基をそれぞれ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；ァリール基；または低級アルキル基およびァシル基よりなる群から選択された置換基で置換されてレゝてもよレ、アミノ基； 0 R ² は水素または低級アルキル基を意味するか、または

R ¹ および R ² は隣接する窒素原子と一緒になつて、低級ァルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ァコキシ（低級）アルキル基、ァシル（低級）アルキル基ォキソ基およびァシル基よりなる群から選択された s: 匿換基で置換されていてもよい複素環基を形成する、 R ³ は水素または低級アルキル基、

R ⁴ は低級アルキル基を意味する〕で示される化合物またはその塩を有効成分として、医薬として許容される実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含有する、腎疾患の治療のための医薬組成物。

6 . 請求の範囲第 5 項に記載の化合物中、 R ¹ が式

7

R

： N— CO一

R

.5

R \ N一

R Z 式中、 R。は水素または式

— CO— または R' ■CO—

( 式中、 R ⁷ および R ⁸ は隣接する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、 R ⁹ は低級アルキル基を意味する）

で示される基を意味し、 R ° は水素または低級アルキル基を意味する ]

で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されてレゝる低級アルキル基であり

R ² が水素または低級アルキル基である化合物を有効成分として含有する請求の範囲第 5 項に記載の医薬組成物

7 . 2 ( S ) — [ Ν ^α 一 [ 2 ( S ) — { N 一（ 2 — モルホリノカルボニルェチル ) 一 N— メチルァミノカルボ二ルォキシ } 一 3 — フエニルプロピオニル ] 一 Ν ^α — メチルー： L 一ヒスチジル ] アミノー 1 ーシクロへキシルー 3 C S ) — ヒドロキシー 6 - メチルへブタンまたはその塩酸塩を有効成分として含有する請求の範囲第 6 項に記載の医薬組成物。

8 . 2 ( S ) - [ N ^a — [ 2 ( S ) — [ Ν— メチリレー Ν 一 [ 2 — { N 一（モルホリノカルボニル）一 N— メチルァミノ } ェチル ] ァミノカルボニルォキシ ] 一 3 — フエニルプロピオニル ] 一 N ^a — メチルー L 一ヒスチジル ] アミノー 1 - シクロへキシルー 3 ( S ) — ヒドロキシ一 6 - メチルへブタンまたはその塩酸塩を有効成分として含有する請求の範囲第 6 項に記載の医薬組成物。

9 . 人間または動物における腎疾患の治療のための薬剤を製造するための、

式：

[ 式中、 R ¹ はァシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ァリール基、低級アルキルチオ基および式

( 式中、 R ⁵ は水素またはァシル基、 R ⁶ は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基よりなる群から選枳された置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；ァリール基；または低.級アルキル基およびァシル基よりなる群から選択された置換基で置換されてレ、てもよぃァミノ基； '

2 は水素または低級アルキル基を意味するか、または R ¹ および R ² は隣接する窒素原子と一緒になつて、低級アルキル基、ヒド口キシ（低級）アルキル基、低級ァルコキシ（低級）アルキル基、ァシル（低級）アルキル基、ォキソ基およびァシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を形成する、 R ³ は水素または低級アルキル基、 R ⁴ は低級アルキル基を意味する ]

で示される化合物またはその塩の使用。

10. 請求の範囲第 9 項に記載の化合物中、 R ¹ が式

R

N一 CO一

R

[ 式中、 R ⁷ および R ° はそれぞれ水素または低級アルキル基を意味するか、または

R ⁷ および R ⁸ は隣接する窒素原子と一緒になつて、モルホリノ基を形成する ]

で示される基および式

[ 式中、 R ⁵ は水素または式

R

N— CO— または R — CO—

R

( 式中、 R ⁷ および R ⁸ は隣接する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、 R は低級アルキル基を意味する）

て示される基よりなる群から選択された置換基で置換されている低級アルキル基であり

R ² が水素または低級アルキル基である化合物の、請求の範囲第 9 項に記載の使用。

11. 2 ( S ) 一 [ Ν ^α 一 [ 2 ( S ) 一 { N 一（ 2 一モルホリノカルポニルェチル ) 一 N— メチルァミノカルボ二ルォキシ } 一 3 — フエ二ルブロピオニル ] 一 Ν ^α — メチルー L一ヒスチジル ] アミノー 1 ーシクロへキシルー 3 C S ) — ヒドロキシー 6 — メチルへブタンまたはその塩酸塩の、請求の範囲第 10項に記載の使用。

12. 2 ( S ) - [ N ^a - [ 2 ( S ) — [ Ν - メチルー Ν 一 [ 2 - { N— （モルホリノカルボニル）一 N— メチルァミノ } ェチル ] ァミノカルボニルォキシ ] 一 3 — フエニルプロピオニル ] 一 N ^a — メチルー L一ヒスチジル ] アミノー 1 ーシクロへキシル一 3 ( S ) — ヒドロキシー 6 一メチルヘプタンまたはその塩酸塩の、請求の範囲第 10項に記載の使用。

13. 式：

[ 式中、 R ¹ はァシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ァリール基、低級アルキルチオ基および式 ■Nノ

ヽ ⁶ ( 式中、 R ⁵ は水素またはァシル基、 R ⁶ は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；ァリール基；または低級アルキル基およびァシル基よりなる群から選択された置換基で髭換されてレ、てもよレ、アミノ基；

R ^ώ は水素または低級アルキル基を意味するか、または R ¹ および R ² は隣接する窒素原子と一緒になつて、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ァルコキシ（低級）アルキル基、ァシル（低級）アルキル基、ォキソ基およびァシル基よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい複素環基を形成する、 ύ は水素または低級アルキル基、

R ⁴ は低級アルキル基を意味する ]

で示される化合物またはその塩を人間または動物に投与することからなる？？疾患の治療 ¾法。

1 4 . 請求の範囲第 1 3項に記載の化合物中、 R ¹ が式

R

Ν一 CO一

R 8

[ 式中、 R および R ⁸ はそれぞれ水素または低級アルキル ¾ を意味するか、または R ⁷ および R ⁸ は隣接する窒素原子一緒になつてモルホリノ基を形成する ]

で示される基および式

R \ N一

R Z

[ 式中、 R ⁵ は水素または式

R \ N— CO- または R ⁹— CO—

R Z

( 式中、 R ⁷ および R ° は隣接する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、 R。は低級アルキル基を意味する）

で示される基よりなる群から選択された置換基で髭換されている低級アルキル基であり

R ² が水素または低級アルキル基である化合物を投与することからなる請求の範囲第 13項に記載の治療方法。

15. 2 ( S ) - [ N ^a 一 [ 2 ( S ) — ί Ν - ( 2 - モルホリノカルボニルェチル）一 Ν— メチルァミノカルボ二ルォキシ } 一 3 — フエニルプロピオニル ] 一 Ν ^α — メチル一 L一ヒスチジル ] アミノー 1 - シクロへキシルー 3 C S ) - ヒドロキシー 6 - メチルへブタンまたはその塩酸塩を投与することからなる請求の範囲第 14項に記載の治療法。

16. 2 ( S ) — [ N ^a — [ 2 ( S ) — [ N— メチルー N 一 [ 2 — { N — （モルホリノカルボニル）一 N _ メチルァミノ } ェチル ] アミノカルボニルォキシ ] 一 3 — フヱニルプロピオニル ] 一 N ^a — メチルー L 一ヒスチジル ] ァミノ - 1 ーシクロへキシルー 3 C S ) — ヒドロキシ一 6 — メチルへブタンまたはその塩酸塩を投与することからなる請求の範囲第 14項に記載の治療方法。