WO1992014712A1 - Derive de sulfonamide substitue ou composition pharmaceutique contenant ce derive - Google Patents

Derive de sulfonamide substitue ou composition pharmaceutique contenant ce derive Download PDF

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WO1992014712A1
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Akiro Kajihara
Toshio Asano
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Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a substituted sulfonamide derivative or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention relates to a novel substituted sulfonamide derivative or a pharmaceutical composition containing the same. More specifically, in the present invention, a quinoline group, an isoquinoline group, a benzothiazole group or a quinazoline-141-one group is bonded to the S atom, and a methylene group or an alkylene group is bonded to the N atom.
  • the present invention relates to a sulfonamide conductor to which a piperazine group or a homopyrazine group is bonded via a group, or an acid addition salt thereof.
  • the substituted sulfonamide derivative or an acid addition salt thereof of the present invention acts on bronchial smooth muscle of mammals and is used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing and treating respiratory diseases such as asthma. Useful.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the novel substituted sulfonamide derivative or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 2-184673 proposes a sulfonamide compound as a therapeutic agent for cardiovascular diseases
  • Japanese Unexamined Patent Publication Nos. Hei 2-073067 and Hei 2-073068 disclose respiratory diseases.
  • Isoquinoline and quinoline derivatives have been proposed as preventive and therapeutic agents for organ diseases.
  • (2-Aminoethyl) hexyl-5-isoquinoline sulfonamide, 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3-aminobiperidine and the like described in US Pat. No. 4,798,897.
  • N- (2-guanidinoethyl) -5-isoquinolinone sulfonamide described in No. 0109023 has not only a vasodilatory effect but also a bronchodilatoric effect.
  • Linsulfonamide is bronchial It is known to have an expanding effect. However, the action of the above compounds is not sufficient.
  • Bronchodilators such as xanthines and receptor stimulants are widely used as clinical treatments for respiratory diseases such as asthma.
  • Aminofurin can be mentioned as a representative compound of xanthine drugs, and isopretenol can be mentioned as an S receptor stimulant.
  • xanthine drugs and receptor stimulants do not always satisfy the needs of clinicians due to side effects on the heart and the like, and the emergence of resistant asthma that cannot be treated with these drugs.
  • one object of the present invention is to provide a substituted sulfonamide derivative or an acid addition salt thereof which is excellent in the action of inhibiting tracheal contraction and is useful as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for respiratory diseases such as asthma. That is.
  • Another object of the present invention is to provide the above derivative or an acid addition salt thereof.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, which is contained as an active ingredient, has excellent tracheal contraction inhibitory action, and is useful as a therapeutic or prophylactic for respiratory diseases such as asthma.
  • A is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms. Hydrogen atoms are particularly preferred.
  • alkyl group include a methyl group and an ethyl group.
  • G is a methylene group or an alkylene group having 2 or 6 carbon atoms, and at least one hydrogen bonded to the carbon is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or water. It may be substituted with an acid group. Of these, the ethylene group is particularly preferred.
  • Q 1 is an ethylene group, and at least one hydrogen bonded to the carbon may be replaced by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Q 2 is an ethylene group or a trimethylene group, and at least one hydrogen bonded to the carbon may be replaced by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Q 1 is particularly preferably an ethylene group
  • Q 2 is particularly preferably an ethylene group or a trimethylene group.
  • E is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a group represented by the following formula ( ⁇ -a) or ( ⁇ -! . At least one hydrogen atom bonded to the carbon may be substituted with an alkyl or hydroxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • E is preferably a group represented by the above formula ( ⁇ -a) or ( ⁇ -b).
  • G is the same as above,
  • J is an oxygen atom, a zeo atom or a nitrogen atom
  • G is an ethylene group, a trimethylene group
  • J is particularly preferably an oxygen atom
  • Z is bonded to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, unsubstituted or carbon
  • At least one hydrogen atom may be replaced with a halogen atom.
  • An aryl group having 5 to 10 carbon atoms, or a carbon atom having 1 to 10 carbon atoms At least 5 heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, ionic and nitrogen atoms (when the heteroatom is an oxygen atom, the oxygen atom is G or Does not combine with J).
  • 1 to 6 carbon alkyl groups include methyl group, And an ethyl group.
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group and an ethoxy group.
  • halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a pyridyl group is particularly preferable.
  • X is a group represented by the following formula (m-a), (m-b), ( ⁇ -c) and (m-d).
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and when a hydroxyl group is present at the 2-position of the group of the formula ⁇ -a, the formula ⁇ -The group of a is a carbostyril group.
  • a quinoline residue (m-a) and an isoquinoline residue (ffl-b) are particularly preferred.
  • the substituent R1 of the quinoline residue is particularly preferably a halogen atom.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the present invention also provides an acid addition salt of the substituted sulfonamide derivative represented by the formula (I).
  • This salt is a pharmaceutically acceptable non-toxic salt such as, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and sulfuric acid, and acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, conodic acid, Organic acid salts such as fumaric acid, maleic acid and methanesulfonic acid can be mentioned.
  • the method for producing the substituted sulfonamide derivative of the present invention is not critical and can be produced by various methods.
  • a sulfonic acid having the above-mentioned substituent X (when R 2 is a hydrogen atom) is reacted with thionyl chloride or the like, and the sulfonic acid group is converted into a sulfonyl chloride or the like, and the resulting sulfoyl chloride compound is obtained.
  • the compound can be produced by reacting with an amine represented by the following formula (IV).
  • R 2 is a hydroxyl group in the above substituent X
  • a sulfonic acid having a substituent X in which the R 2 position is a chlorine atom is reacted with thionyl chloride or the like to convert the sulfonic acid group into a sulfonyl chloride.
  • the resulting sulfonyl chloride compound is reacted with an amide represented by the above formula (IV), and further hydrolyzed with an inorganic or organic acid.
  • the acid addition salt of the substituted sulfonamide conductor of the present invention can be easily produced by reacting an inorganic acid or an organic acid with the above-mentioned substituted sulfonamide derivative product.
  • Manufactured When the compound is originally an acid addition salt, it can be easily converted into a free form by treating with an alkali.
  • V Kainakadachi amount chloride Chioyuru and X-substituted Suruhon acid (VI) (generally 0.5 to 5 volume 0/0 for chloride Chioniru) of New, Nyu- dimethylformamidine de Reaction in the presence gives X-substituted monosulfoyl chloride (YD).
  • a target compound represented by the formula (I) R 2 is a hydrogen atom
  • the reaction between the compound (VE) and the compound represented by the formula (IV) is carried out in the presence or absence of an acid acceptor.
  • Acid acceptors used include, for example, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide sodium methylate, and the like.
  • Organic tertiary amines such as alkali metal compounds, pyridines, trimethylamine, and triethylamine.
  • the reaction between the compound (M) and the compound represented by the formula (IV) can be performed in a solvent.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black form, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetone.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black form
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether
  • dimethyl sulfoxide N, N-dimethylformamide
  • acetone examples include tonitrile and water. These can be used alone or as a mixed solvent.
  • the amount of the compound represented by the formula (IV) to be used is 1 to 20 times, preferably 1 to 10 times, the molar amount of the compound (W).
  • the molar ratio is particularly preferably 2.5 to 5 times, and in the presence of an acid acceptor, it is particularly preferably 1 to 3 times.
  • the reaction temperature is generally from 130 to 120 ° C, preferably from 120 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • an acid addition salt thereof By dissolving the compound obtained in Production Method 1 in alcohols such as methanol and ethanol, and adding an equivalent or several times the amount of an acid component, an acid addition salt thereof can be obtained.
  • the acid component used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and sulfuric acid and acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, and methanesulfonic acid. And other organic acids.
  • the compound represented by the following formula (YDI) is obtained by reacting and treating an X-substituted sulfonic acid having a chlorine atom at the R 2 site in the same manner as in Production Method 1.
  • the compound of the formula (VI) is hydrolyzed by treating it with an aqueous solution of an inorganic acid to obtain the target compound in the form of an acid addition salt in which R 2 is a hydroxyl group. You can.
  • the inorganic acid examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid.
  • the concentration of the inorganic acid is preferably 0.25 to 10 mol / liter.
  • the reaction temperature is generally 50 to 100 ° C, and the reaction time is generally 2 to 6 hours.
  • the substituted sulfonamide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof exhibits a strong bronchial smooth muscle relaxing action, and is a substance useful for prevention and treatment of respiratory diseases such as asthma ( therefore,
  • a substituted sulfonamide derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and at least one of a pharmaceutically acceptable carrier and a diluent are particularly preferred.
  • composition comprising:
  • the carrier examples include excipients such as lactose, sucrose, glucose, starch, and crystalline cellulose; hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, starch, arabian gum, gelatin, glucose, sucrose, tragacanth, Binders such as sodium alginate; disintegrants such as carboxymethylcellulose, starch, calcium carbonate; lubricants such as magnesium stearate, purified talc, stearate, calcium stearate; lecithin, soybean oil And additives such as glycerin.
  • polychloromonofluoromethane or the like can be used as a solvent.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other drugs depending on the condition of the patient.
  • it can be used in combination with other bronchodilators, antiallergic drugs, steroids, expectorants, antibiotics, and the like.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, it can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, suspensions, syrups, and the like. It can be administered parenterally in the form of a suspension, or in the form of a cream or spray.
  • the dosage varies depending on the age, weight, and severity of the patient, but is generally 3 to 300 mg is administered in 1 to 3 divided doses.
  • the administration period is usually several days to two months, but it can be increased or decreased according to the patient's symptoms, the daily dose, and the administration period.
  • the effect of the substituted sulfonamide derivative of the present invention was confirmed by using a guinea pig using an inhibitory effect on histamine contraction of the trachea, and the following was clarified.
  • the substituted sulfonamide derivative of the present invention has a strong bronchial smooth muscle relaxing action, indicating that it is a useful substance as a prophylactic and therapeutic agent for respiratory diseases such as asthma.
  • Table 6 shows the reaction conditions
  • Table 7 shows the yield and analytical data.
  • Each of the compounds of the present invention was administered at 0.1 mg / kg via the foot vein, and 3 minutes later, 20/1 g / kg of histamine was administered via the foot vein to induce tracheal contraction. Of the present compound was determined. For comparison, the inhibitory rate against histamine-induced tracheal contraction was determined for the aminophylline and the comparative compound (1) in the same manner as above. Physiological saline was used for all solvents. The number of samples was all three.
  • the pharmaceutical composition containing the substituted sulfonamide conductor or an acid addition salt thereof of the present invention as an active ingredient is excellent in suppressing the contraction of bronchial smooth muscle in mammals, and is a prophylactic agent for respiratory diseases such as asthma and the like. Useful as a therapeutic.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
置換スルホ ンアミ ド誘導体またはそれを含有する医薬組成物 技術分野
本発明は、 新規な置換スルホンア ミ ド誘導体またはそれを 含有する医薬組成物に関する。 更に詳しく は、 本発明は、 S 原子にキノ リ ン基、 イ ソキノ リ ン基、 ベンゾチアゾール基ま たはキナゾリ ン一 4一オン基が結合してぉリ 、 N原子にメチ レン基またはアルキレン基を介してピぺラジン基またはホモ ピぺラジン基が結合しているスルホンア ミ ド锈導体またはそ の酸付加塩に関する。 本発明の置換スルホンアミ ド誘導体ま たはその酸付加塩は、 哺乳動物の気管支平滑筋に作用 し、 喘 息などの呼吸器系疾患の予防ならびに治療のための医薬組成 物の活性成分と して有用である。 本発明は、 また、 上記の新 規な置換スルホンアミ ド誘導体またはその酸付加塩を有効成 分と して含有する医薬組成物に関する。
背景技術
循環器系疾患の治療薬、 特に、 血管拡張薬、 脳循環改善薬. 狭心症などの治療薬と して多数の化合物が提案されている。 例えば、 ヨーロ ッパ特許第 0061673号 （米国特許第 4， 456，757 号、 米国特許第 4，560，755号、 米国特許第 4， 525， 589号、 特開 昭第 57- 156 ί63号、 特開昭第 57-200366号、 特開昭第 58- 12127 8号、 特開昭第 58- 121279号） 、 ヨーロ ッパ特許第 0109023号 (米国特許第 4 , 634 , 770号、 米国特許第 4， 709， 023号、 特開昭 第 59-93054号、 特開昭第 60- 81168号） 、 米国特許第 4, 678， 78 3号 （特開昭第 61- 152658号、 特開昭第 61-227581号） 、 米国 特許第 4,798, 897号 （特開昭第 62-103066号、 特開昭第 62- 111 981号） 、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミス ト リー （Jo urna 1 of Medicinal Chemi s try) , 32卷、 42-50頁（1989)、 ェ ージェンッ アクショ ンズ（Agent s Act ions) , 28卷 3- 4号、 17 3 - 184頁（1989)およびファーマコロジー（Pharmacology) , 37 卷 3号、 187 - 194頁（1988)などを挙げるこ とができる。
特開平第 2 - 184673号には、 循環器系疾患の治療薬と してス ルホンアミ ド化合物が提案されておリ、 特開平第 2-073067号、 特開平第 2- 073068号には、 呼吸器系疾患の予防、 治療薬と し てイソキノ リ ンならびにキノ リ ン誘導体が提案されている。 米国特許第 4， 798 , 897号に記載の （2-ァミ ノェチル） へ キシル -5-ィ ソキノ リ ンスルホンアミ ド、 1-(5-ィ ソキノ リ ン スルホニル） -3-アミ ノ ビペリ ジン等、 ならびにエージェンッ アクショ ンズ（Agents Act ions) , 28卷 3 - 4号、 173- 184頁（19 89)、 ファーマコロジー（Pharmacology)、 37卷 3号、 187— 194 頁（1988)、 およびヨーロ ッパ特許第 0109023号に記载されて いる N- (2-グァニジノェチル）-5-ィ ソキノ リ ンスルホンア ミ ドは血管拡張作用だけでなく 、 気管支拡張作用も有すること が知られている。 また、 特開平第 02- 073068号、 特開平第 02 - 073067号に記載の N-〔2- (3、 4-メチレンジォキシベンジルアミ ノ）ェチル〕-8-ク ロ口- 5-キノ リ ンスルホンアミ ド等は気管支 拡張作用を有するこ とが知られている。 しかしながら、 上記 化合物の作用は、 十分でない。
喘息などの呼吸器系疾患に対する臨床治療薬と して、 キサ ンチン系薬物や 受容体刺激薬等の気管支拡張薬が繁用され ている。 キサンチン系薬物の代表化合物と してアミ ノ フイ リ ンを挙げるこ とが、 S受容体刺激薬と してイ ソプレテノール を挙げるこ とができる。 しかしながら、 キサンチン系薬物や 受容体刺激薬などは心臓などへの副作用、 これらの薬剤で 治療できない耐性型喘息の出現などによ リ 、 必ずしも臨床家 の欲求を満足させるものではない。
このよ う な状況下で、 喘息などの呼吸器系疾患対して、 よ リ有用な治療薬ならびに予防薬を開発すべく鋭意研究した結 果、 S原子にキノ リ ン基、 イ ソキノ リ ン基、 ベンゾチアゾー ル基、 またはキナゾリ ン- 4-オン基が結合してぉリ 、 N原子 にメチレン基またはアルキレン基を介してピぺラジン基また はホモピぺラジン基が結合している特定のスルホンアミ ド誘 導体またはその酸付加塩が強い気管収縮抑制作用を有するこ とを知見し、 本発明を完成するに至った。
したがって、 本発明の一つの目的は、 気管収縮抑制作用に 優れ、 喘息などの呼吸器系疾患に対する治療薬ならびに予防 薬の活性成分と して有用な置換スルホンアミ ド誘導体または その酸付加塩を提供するこ とである。
本発明の他の目的は、 上記誘導体も しく はその酸付加塩を 活性成分と して含有する、 気管収縮抑制作用に優れ喘息など の呼吸器系疾患に対する治療薬並びに予防薬と して有用な医 薬組成物を提供するこ とである。
前記およびその他の発明の諸目的、 諸特徴および諸利益は 次の詳細な記述およぴ特許請求の範囲よ リ 明らかになろ う。 発明の開示
本発明によれば、 下記式 （ I ) で表わされる置換スルホン ァミ ド誘導体または薬学上許容されるその酸付加塩が提供さ れる。
X— S 0 2 N— 一 ( I )
Figure imgf000006_0001
上記式 （ I ) において、 Aは水素原子または炭素数 1 ない し 6個、 好ま しく は 1 ないし 3個のアルキル基である。 水素 原子が特に好ましい。 アルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチル基が挙げられる。
上記式 （ I ) において、 Gはメチレン基ないし炭素数 2な いし 6個のアルキレン基であって、 その炭素に結合する少な く とも 1個の水素が炭素数 1 ないし 6個のアルキル基又は水 酸基で置換されてもよい。 これらのう ち、 エチ レン基が特に 好ま しい。 上記式 （ I ) において、 Q 1はエチレン基であって、 その 炭素に結合する少なく と も 1個の水素が炭素数 1 ないし 6個 のアルキル基で置換されても良い。 Q 2はエチレン基または ト リ メチ レン基であって、 その炭素に結合する少なく と も 1 個の水素が炭素数 1 ないし 6個のアルキル基で置換されても よい。 これらのう ち、 Q 1はエチレン基、 Q 2はエチレン基ま たは ト リ メチレン基が特に好ま しい。
上記式 （ I ) において、 Eは炭素数 1 ないし 6個の直鎖ま たは分枝のアルキル基または下記式 （ Π- a) も しく は（Π -！)） で表される基である。 その炭素に結合する少なく と も 1個の 水素が炭素数 1 ないし 6個のアルキル又は水酸基で置換され てもよい。
G— J 一 Z (Π - a) 一 G— Z ( Π -b)
Eは上記式 （ Π- a) または（ Π -b)で表される基が好ま しレ' 式 （ Π- a) または（ Π -b)において、 Gは上記と同 じでぁ リ 、
J は酸素原子、 ィォゥ原子、 または窒素原子である れ の う ち、 Gはエチ レン基、 ト リ メチ レン基、 J は酸素原子が 特に好ま しい。 Zは炭素数 1 ないし 6個、 好ま しく は 1 ない し 3個のアルキル基、 炭素数 1 ないし 6個、 好ま しく は 1 な いし 3個のアルコキシ基、 無置換のも しく は炭素に結合する 少なく と も 1 個の水素原子がハロ ゲン原子で置換されてよい 炭素数 5 ないし 1 0個のァ リール基、 または炭素数 1 ないし 5個で酸素原子、 イオン原子および窒素原子から選ばれる少 なく と も一種のへテロ原子数 1 ないし 4個のへテロ環基 （へ テロ原子が酸素原子の場合、 該酸素原子が Gも しく は J と結 合するこ とはない） を示す れらのう ち、 炭素数 1 ないし
6個のアルキル基、 炭素数 1 ないし 6個のアルコキシ基又は ハロゲン原子で置換されてもよいフエニル基が特に好ま しい, 炭素数 1 ないし 6個のアルキル基の例と しては、 メチル基、 ェチル基が挙げられる。 炭素数 1 ないし 6個のアルコキシ基 の例と しては、 メ トキシ基、 エ トキシ基が挙げられる。 ハロ ゲン原子の例と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子が挙げられる テロ環基と しては、 ピリ ジル基 が特に好ま しい。
上記式 （ I ) において、 Xは下記式（m - a)，（m - b)，（πι - c ) および（m -d)から選ばれる式で表される基である。
)
Figure imgf000008_0001
) ただし、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子または炭素数 1 な いし 6個のアルキル基、 R 2は水素原子または水酸基を示し 式 Π- aの基の 2位に水酸基が存在する場合は、 式 ΙΠ- aの基は カルボスチリル基となる。
上記式で表わされる基のう ち、 キノ リ ン残基（m-a)、 イ ソ キノ リ ン残基（ffl- b)が特に好ましい。 キノ リ ン残基の置換基 R 1はハロゲン原子が特に好ま しい。 ハロゲン原子の例と し ては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子が挙げ られる。
上記式 （ I ) で示される本発明の置換スルホ ンアミ ド誘導 体の具体例と して、 以下の化合物を挙げるこ とができる。
( 1 ) 1- (8-ク ロ 口 - 5-キ ノ リ ンスルホニルア ミ ノ エチル） - 4-〔3- (フエェルチオ）プロ ピル〕ピぺラジン
( 2 ) 1-(8-ク ロ口- 5-キノ リ ンスルホ-ルア ミ ノエチル） - 4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン
( 3 ) 1- (8-ク 口 口 - 5-キ ノ リ ンスルホニルァ ミ ノ エチル） - 4-〔3- (フエ二ルチオ）プロ ピル〕ホモピぺラジン
( 4 ) 1-(8-ク 口 口 - 5-キノ リ ンスルホニルァ ミ ノ エチル） - 4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ホモピぺラジン
( 5 ) 卜（8-ク 口 口 - 5-キノ リ ンスルホニルァ ミ ノ エチル）一 4 -〔3- (フエノ キシ）ェチル〕ピぺラジン ( 6 ) l-(8-ク ロ ロ- 5-キノ リ ンスルホニルア ミ ノエチル） - 4 -〔3- (フエノ キシ）ブチル〕ピぺラジン
( 7 ) 1- (8-フルォ口- 5-キノ リ ンスルホニルア ミ ノエチル） -4 -〔3- (フエノキシ）プロ ピル〕ピペラジン
( 8 ) 1- (8-メチル- 5-キノ リ ンスルホニルアミ ノエチル） -
4 -〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン
( 9 ) 1-(5-キノ リ ンスルホニルアミ ノエチル） -4-〔3- (フ エノキシ）プロ ピノレ〕ピぺラジン
(10) 1- (8-ク ロ 口- 5-キノ リ ンスルホニルア ミ ノエチル） - 4-〔3- (4-フルオロフエノキシ）プロ ピル〕ホモピぺラジン
(11) 1-(8-ク ロ ロ- 5 -キノ リ ンスルホニルア ミ ノエチル） - 4 -〔3- (4-メ トキシフエノ キシ）プロ ピル〕ホモピぺラジン
(12) 1-(8-ク 口 口- 5-キノ リ ンスルホニルア ミ ノエチル） - 4-〔3- (4-メチルフエノ キシ）プロ ピル〕ホモピぺラジン
(13) 1- (8-ク ロ 口- 5-キノ リ ンスルホニルァ ミ ノプロ ピル）
-4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン
( 14) 1-(8-ク ロ ロ- 5-キノ リ ンスルホニル -N-メ チルアミ ノェチル）-4-〔3 -（フエノ キシ）プロ ピル〕ピペラジン
(15) 1 -（8-ク 口 口- 5 -キノ リ ンスルホニルァ ミ ノエチル） - 4-〔3- ( ]3 -ナフ トキシ）プロ ピル〕ピぺラジン
(16) 1-(8-ク 口 口- 5-キノ リ ンスルホニルァ ミ ノエチル） - 3-メチル- 4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン
(17) 1-(8-ク 口 口- 5-キノ リ ンスルホニルァ ミ ノエチル） - 4- (プロ ピル）ピぺラジン
(18) 1-(8-ク 口 口- 5-キノ リ ンスルホニルァ ミ ノエチル） - 4-〔2- (メ チル）プロ ピル〕ピぺラジン
(19) 1-(8-ク 口 口- 5-キノ リ ンスルホニルア ミ ノエチル） - 4-〔3- (ヒ ドロ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン
(20) 1- (6-ベンゾチアゾールスルホニルア ミ ノエチノレ）- 4 -〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン
(21) 1- (6-キナゾリ ン- 4-オンスルホニルァ ミ ノエチル） - 4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン
(22) 1- (5-イ ソキノ リ ンスルホニルア ミ ノエチル） - 4-〔3-
(フエ ノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン
(23) 1- (8-ク 口 口- 5-カルボスチリルスルホニルア ミ ノエ チル） -4-〔3- (フエ ノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン二塩酸塩
(24) 卜（1-ヒ ドロキシ -5-ィ ソキノ リ ンスルホニルア ミ ノ ェチル）-4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン二塩酸塩
(25) 1-(8-ク ロ 口- 5 -キノ リ ンスルホ -ルア ミ ノエチル） - 4-C3- (3-ピリ ジル）プ口 ピル〕ピぺラジン
また、 本発明は、 前記式 （ I ) で示される置換スルホンァ ミ ド誘導体の酸付加塩も提供する。 この塩は、 薬学上許容さ れる非毒性の塩であって、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 リ ン 酸、 硫酸など無機酸塩および酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 乳酸、 コノヽク酸、 フマル酸、 マ レイ ン酸、 メ タ ンスルホン酸などの 有機酸塩を挙げるこ とができる。 本発明の置換スルホンアミ ド誘導体を製造する方法は、 臨 界的ではなく 、 種々の方法で製造するこ とができる。 例えば 上記の置換基 X (R2が水素原子の場合） を有するスルホン 酸を塩化チォニル等と反応させて、 そのスルホン酸基をスル ホニルクロ リ ド等に変換させ、 得られるスルホユルク ロ リ ド 化合物を下記式（IV) で表されるァミ ンと反応させることに よ リ製造することができる。
A Q 1
H N - G - N' 、N - E (IV)
、Q2
〔式中、 A、 G、 Q Q2、 Eは式 （ I ) で定義したもの と 同じ意味を有する。 〕
また、 上記の置換基 Xにおいて R2が水酸基の場合、 R2部 位が塩素原子である置換基 Xを有するスルホン酸を塩化チォ ニル等と反応させて、 そのスルホン酸基をスルホニルク ロ リ ド等に変換させ、 得られるスルホニルク ロ リ ド化合物を前記 式 （IV) で表されるァミ ンと反応させ、 さ らに無機酸あるい は有機酸で加水分解するこ とによ リ製造するこ とができる。 本発明の置換スルホンアミ ド锈導体の酸付加塩は、 上記置換 スルホンアミ ド誘導体生成物に無機酸または有機酸を作用さ せるこ とによ リ容易に製造するこ とができる。 製造された化 合物がもと もと酸付加塩である場合には、 アルカ リ で処理す るこ とによ リ容易に遊離体とするこ とができる。
次に、 置換スルホンアミ ド锈導体またはその酸付加塩を製 造する方法の具体例を詳述する。
(製法 1 )
置換スルホンアミ ド誘導体 （Xの R 2が水素原子の場合） の製造
下記式 （V) に示すよ う に、 X置換ースルホン酸 （VI) と 塩化チォュルを解媒量 （通常、 塩化チォニルに対して 0.5~5 容量0 /0) の Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド存在下で反応させ て、 X置換一スルホユルク ロ リ ド （YD)を得る。
S 03H S O 2 C 1
(V)
X X
(VI) (VE)
〔式中、 Xは式 （ I ) で定義したものと同じ意味を有する。 (ただし、 R2は水素原子） 〕
上記の化合物 （W) と、 前記式 （IV) で示される化合物を 反応させ、 式 （ I ) で示される 目的化合物 （ R 2は水素原子） を得る こ とができる。 化合物 （VE ) と式 （IV ) で示される化合物の反応は、 酸受 容体の存在下、 あるいは非存在下で行なわれる。 用いられる 酸受容体と して、 例えば、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム ナ ト リ ウムメチラー トのよ うなアルカ リ金属化合物、 ピリ ジ ン、 ト リ メチルァミ ン、 ト リェチルァ ミ ンのよ うな有機第 3 級ァミ ンが挙げられる。
化合物 （M ) と式 （IV ) で示される化合物の反応は、 溶媒 中で行う ことができる。 溶媒と して、 ジク ロロメ タン、 ク ロ 口ホルムのよ うなハロゲン化炭化水素、 テ トラ ヒ ドロフラン, ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 ジメチル スルホキシ ド、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 ァセ トニ ト リル、 水などが挙げられる。 これらは単独、 あるいは混合溶 媒と して用いることができる。
式 （IV ) で示される化合物の使用量は、 化合物 （W ) に対 し、 1 ないし 2 0倍モル、 好ましく は 1 ないし 1 0倍モルで ある。 酸受容体の非存在下では、 2 . 5ないし 5倍モルであ るこ とが特に好ましく 、 酸受容体の存在下では、 1 ないし 3 倍モルであるこ とが特に好ま しい。
反応温度は、 一般的には一 3 0ないし 1 2 0 °Cであ リ 、 好 ま しく は一 2 0ないし 5 0 °Cである。 反応時間は、 一般的に は 0 . 5ないし 4 8時間でぁリ 、 好ましく は 0 . 5ないし 6 時間である。 (製法 2 )
製法 1 で得られた置換スルホンアミ ド誘導体からその酸付 加塩の製造
製法 1 で得られた化合物をメ タノール、 エタノールな どの アルコール類に溶解し、 当量も しく は数倍量の酸成分を加え るこ とによ リ、 それらの酸付加塩を得るこ とができる。 用い られる酸成分と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 リ ン酸、 硫酸な ど無機酸および酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マ レイ ン酸、 メ タ ンスルホン酸などの有機酸を挙 げるこ とができる。
(製法 3 )
置換スルホンア ミ ド誘導体 （Xの R 2が水酸基の場合） の 製造
R 2部位が塩素原子である X置換ースルホ ン酸を製法 1 と 同様に反応、 処理するこ とによ リ 、 下記式 （YDI ) で表される 化合物を得る。
Figure imgf000015_0001
式 （VI ) の化合物を無機酸の水溶液で処理して加水分解し R 2が水酸基でぁ リ 、 かつ、 酸付加塩の形の目的化合物を得 るこ とができる。
無機酸と しては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸などを 挙げることができる。 無機酸の濃度は 0 . 2 5 ないし 1 0 モ ル Zリ ッ トルが好ま しい。
反応温度は、 一般に 5 0ないし 1 0 0 °Cであリ 、 反応時間 は一般に 2ないし 6時間である。
本発明の置換スルホンアミ ド誘導体またはその薬学的に許 容される酸付加塩は、 強い気管支平滑筋弛緩作用を示し、 喘 息などの呼吸器系疾患の予防および治療に有用な物質である ( したがって、 本発明の他の態様によれば、 式 （ I ) で示さ れる置換スルホンアミ ド誘導体または薬学上許容されるその 酸付加塩と薬学的に投与可能な担体および希釈液の少く と も
1種とを含有する医薬組成物が提供される。
担体と しては、 例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 結晶セルロースなどの賦形剤；ヒ ドロキシプロピルセルロー ス、 カルボキシメチルセルロース、 でんぷん、 アラ ビアゴム、 ゼラチン、 ブ ドウ糖、 白糖、 トラガン ト、 アルギン酸ナ ト リ ゥムなどの結合剤；カルボキシメチルセルロース、 でんぷん、 炭酸カルシウムなどの崩壌剤；ステアリ ン酸マグネシウム、 精製タルク、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウムなどの 滑沢剤；レシチン、 大豆油、 グリセリ ンなどの添加剤等を挙 げるこ とができる。 また、 吸入剤の調製に際しては、 ポリ ク ロルモノ フルォロメ タンなどを溶媒と して用いるこ とができ る
また、 本発明化合物は、 患者の症状に応じて他薬と併用し て用いてもよい。 例えば、 他の気管支拡張薬、 抗ア レルギー 薬、 ステ ロ イ ド剤、 去痰薬、 抗生物質などと併用 して用いる こ とができる。
本発明化合物をヒ トに投与する際は、 錠剤、 粉末、 顆粒、 カプセル、 糖衣錠、 懸濁液、 シロ ップの形で、 経口投与する こ とができ、 また、 注射用溶液または注射用懸濁液、 さ らに ク リームまたはスプ レーの形で非経口投与するこ とができる その投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状の度合いによって変 るが、 一般には成人 1 日あたリ、 3ないし 300mgを 1 ないし 3回に分けて投与される。 投与期間は数日ないし 2 力月の連 日投与が一般的であるが、 患者の症状にょ リ 、 1 日投与量、 投与期間と もに増減するこ とができる。
本発明の置換スルホンアミ ド誘導体の作用をモルモ ッ トを 用いて気管のヒ スタ ミ ンによる収縮に対する抑制作用で確認 したと ころ、 次のこ とが明らかになった。
すなわち、 生体内気管における試験では、 1 -（8-ク ロ 口- 5 - キノ リ ンスルホニルア ミ ノ エチル） -4-〔3- (フ エ二ルチオ）プ 口 ピル〕 ピぺラジン （ 1 ) および 1- (8-ク ロ 口 - 5-キ ノ リ ンス ルホニノレア ミ ノ エチル）—4-〔3- (フ エ ノ キシ）プロ ピル〕 ピペラ ジン （ 2 ) の 0. lmg八 g静脈内投与による ヒ ス タ ミ ンの気管支 収縮の抑制は、 それぞれ 8 2 %と 8 8 %である。 一方、 対照 と して用いたアミ ノフィ リ ン、 比較化合物 （ 1 ) 0.1mg/kg静 脈内投与によるヒスタミ ンの気管支収縮の抑制は、 それぞれ 5 %および 1 8 %である。
以上のよ う に、 本発明の置換スルホンアミ ド誘導体は強い 気管支平滑筋弛緩作用を示し、 喘息などの呼吸器系疾患の予 防および治療薬と して有用な物質であることを示している。 発明を実施するための最良の形態
次の実施例において示されている表 1 ならびに表 8 に記載 の本発明の目的化合物の収率は、 各実施例において、 前記式 (VI) の化合物を基準と している。
以下、 実施例にょ リ本発明をさ らに詳細に説明するが、 本 発明の範囲は、 実施例に限定されるものではない。
実施例 1
8-ク ロ口- 5-キノ リ ンスルホン酸 14.2gに塩化チォニル 142m Iとジメチルホルムァミ ド 1.42mlを加え 3時間加熱還流後、 減圧下、 塩化チォエルを留去する。 残渣を氷水 lOOmlで溶解 し、 飽和炭酸ナ ト リ ウムで PH6 に調整し、 ジク ロ ロメ タン 10 0mlで抽出する。 このジクロロメ タン層を氷冷下、 16.38の1- (2 -ァミ ノエチル） -4-〔3- (フエ二ルチオ）プロ ピル〕ピペラジ ンと 6.5gの ト リエチルアミ ンを含むジク 口 ロメ タン ΙΟΟπίの 溶液に 3 0分で滴下し、 1 5ないし 2 0 °Cで 2時間撹拌する： 反応終了後、 水 200mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下、 溶媒を留去する。 残渣を 250gのシリ カゲルを 充填したク ロマ トグラフィーカラム （和光ゲル C— 2 0 0、 和光純薬社製、 日本国） によ リ 、 溶媒と してメ タノールーク ロ ロホルム混合溶媒 （ 2 %メ タ ノール） を用いて精製し、 1- (8 -ク 口 口 — 5—キソ リ ンスルホニルァ ミ ノ ェチノレ）— 4—〔3— (フェ 二ルチオ）プロ ピル〕ピぺラ ジン （ 1 ) 21.2gを取得した。 （ 収率 7 2 %)
NMRスぺク ト ノレ （ δ ppm) (CDCI3/CD3OD) ：
1.7-2.5 (14H) 2.8-3.0 (2H) 3.8-4.0 (2H)
6.6〜8.2(8H) 8.9〜9.2(2H)
マ ス ス ぺ ク ト ノレ （m/e)： 505
実施例 2〜 1 7
卜（2-ァ ミ ノエチル） -4-〔3- (フエ二ルチオ）プロ ピル〕ピぺ ラジンのかわ リ に、 卜（2-ァ ミ ノエチル） -4-〔3- (フエ ノ キシ） プロ ピル〕ピぺラジン、 1-(2-ァ ミ ノエチル） -4-〔3- (フエニル チォ）プロ ピル〕ホモピぺラジン、 1-(2-ア ミ ノエチル） -4-〔3 - (フエノ キシ）プロ ピル〕ホモピぺラジン、 1- (2-ァ ミ ノ ェチル） -4-〔3- (フエノ キシ）ェチル〕ピぺラジン、 1- (2-ア ミ ノ エチル） - 4-〔3- (フエノ キシ）ブチル〕 ピぺラジン、 1-(2-ア ミ ノエチ ル）- 4-〔3- (フノレオロ フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン、 1 -（2 -ア ミ ノエチル） -4-〔3-(4-メ ト キシフエノ キシ）プロ ピル〕 ピ ペラ ジン、 1-(2-ア ミ ノエチル） -4-〔3-(4-メ チルフエノ キシ） プロ ピル〕ピぺラ ジン、 1- (3-ァ ミ ノプロ ピル）- 4-〔3- (フェ ノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン、 1-〔N -(メ チル） - 2-ア ミ ノ エチル〕 -4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン、 1- (2-ァミ ノェチ ル）- 4-〔3-(j3 -ナフ トキシ）プロ ピル〕ピペラジン、 1-(2-ァミ ノェチル） _3—メ チル—4—〔3— (フエノキシ）プロ ピル〕ピペラジ ン、 1-(2-アミ ノエチル） -4- (プロ ピル） ピぺラジン、 1-(2 -ァ ミ ノェチル）-4-〔2- (メ チル）プロ ピル〕ピぺラジン、 1- (2 -ァ ミ ノェチル）—4-〔3- (ヒ ドロキシ）プロピル〕ピぺラジン、 1-(2 -ァ ミ ノエチル） -4-〔3- ( 3—ピリ ジル）プ口 ピル〕ピぺラジン を用いた以外は、 実施例 1 と同様にして化合物 （ 2 ) 、 （ 3 ) 、 （ 4 ) 、 （ 5 ) 、 （ 6 ) 、 （ 1 0 ) 、 （ 1 1 ) 、 （ 1 2 ) 、 ( 1 3 ) 、 （ 1 4 ) 、 （ 1 5 ) 、 （ 1 6 ) 、 （ 1 7 ) 、 （ 1 8 ) 、 （ 1 9 ) 、 （ 2 5 ) を取得した。
反応条件を表 1〜 3に、 収率、 分析データを表 4〜 5に示 す。
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
t
02
Figure imgf000023_0001
〕 03
(
1
1
Figure imgf000024_0001
(
(HZ) I ' 6-0 ·6 ' (H8) 8 '8-2 ·9
(HZ) I ^-8*2 S
(H2) ϊ 'Ζ-ζ 'Ζ ' (ΗΠ) 9 *Z-9 Ί 69 (9)
(ΗΖ)Ζ"6-0'6 ' (Η8)ε·δ-0·Ζ
- - *
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実施例 1 8〜 2 3
8-ク ロ 口 -5-キノ リ ンスルホン酸のかわ リ に、 13. の 8-フ ノレォロ— 5—キノ リ ンスノレホン酸、 13. Ogの 8—メチノレ— 5—キノ リ ンスルホン酸、 12.2gの 5_キノ リ ンスルホン酸、 12.5gの 6-ベ ンゾチアゾールスノレホン酸、 13.2gの 6-キナゾリ ン -4-オンス ルホン酸、 12.2gの 5-イ ソキノ リ ンスルホン酸を用い、 また、 1 -〔3- (フエ二ルチオ）プロ ピル〕ピぺラジンのかわ リ に、 1-〔3 -(フエノキシ）プロピル〕ピぺラジンを用いた以外は、 実施例 1 と同様にして化合物 （ 7 ) 、 （ 8 ) 、 （ 9 ) 、 （ 2 0 ) 、 ( 2 1 ) 、 ( 2 2 ) を取得した。
反応条件を表 6 に、 収率、 分析データを表 7に示す。
Figure imgf000027_0001
(Ηΐ)Ζ ' 6£(H0t)Z"8-9'9
(ΗΖ)Ι ·ト 8'S
(ΗΖ) Ι '2-8 ·2 '(ΗΗ)9·Ζ-9·ΐ 1
(H6)0*6-9'9
(ΗΖ)ΐ ·ト 11 (Hn S-8T (HH) "Z-9'l H (u) %
(Hl) 0'6 '(H8)g-8-Z'9
(HZ)I IZ
(HZ) S-6* (ΗΗ)9'Ζ-9·Ι o OZ (OZ) m%
(Η8)δ ·6-8 ·8 '(Η8) 8-8 ·9
(HZ) i ^-6 -S '(H9I) S-Z'I 89 (6) %
(ΗΖ)ε·6-0·6 '(Η8) 8-Γ9 61 (H2) i'- 8'(HH)I -S- i 89 Z9 (8) %
(ΗΖ)δ ·6-0'6 '(Η8)Κ8-8·9 81 (Ηί Γ卜 S' (HH)I 'S- Z9 ）
(αοεαο/ειοαο) (¾) •ON
(odd 9 ) i 讓 d i-
〔 z
9frI00/Z6df/JOd 93 実施例 2 4
実施例 1 で得た 1 -（8-ク 口口- 5-キノ リ ンスルホニルァミ ノ ェチル）-4-〔3- (フェニルチオ）プロ ピル〕ピぺラジン 1. Ogをメ タノール 10mlに溶解し、 2 当量の塩酸水を加え、 1 0分間撹 拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をエタノールエーテル によ リ再結晶し、 1-(8-ク ロロ- 5-キノ リ ンスルホニルアミ ノ ェチル）-4-〔3- (フエ二ルチオ）プロ ピル〕ピペラジン二塩酸塩 0.84gを得た。 （収率 7 3 %)
( 1 ) の二塩酸塩の元素分析 （％)
計算値 C: 49.87 H:5.41 N:9.69 Cl : 18.40
実測値 C:49.58 H: 5. 6 N:9.45 CI : 18.28
実施例 2 5
1-ク 口 口- 5-ィ ソキノ リ ンスルホン酸 14.2gに塩化チォニル 142mlとジメチルホルムァミ ド 1.42m 1を加え 3時間加熱還流 後、 滅圧下、 塩化チォニルを留去する。 残渣を氷水 100mlで 溶解し、 飽和炭酸ナ ト リ ウムで PH 6 に調整し、 ジク ロ ロメ タ ン 100mlで抽出する。 このジク ロロメ タン層を氷冷下、 15.4g の卜（2-ァ ミ ノエチル） -4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピペラ ジンと 6.5gの ト リエチルァミ ンを含むジク ロロメ タン lOOmi の溶液に 3 0分で滴下し、 1 5ないし 2 0 °Cで 2時間撹拌す る。 反応終了後、 水 200mlで洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去する。 残渣を 250 gのシリ カゲ ルを充填したク ロマ トグラフィーカラム （和光ゲル C一 2 0 0、 和光純薬社製、 日本国） によ リ、 溶媒と してメ タノール ク ロ 口ホルム混合溶媒 （ 2 %メ タノール） を用いて精製し、 卜（1-ク 口 口- 5-ィ ソキノ リ ンスルホニルァ ミ ノエチル） -4 -〔3 -(フエノキシ）プロ ピル〕ピぺラジン 19.6 gを取得した。 （収 率 6 9 % )
ク 口口— 5-ィ ソキノ リ ンスルホニルァミ ノェチル）一 4一 〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン 19.6 gに 6 モルノリ ッ トル塩酸 200mlを加え、 8 0 °Cで 6時間加熱した。 析出した 結晶をろ取し、 lOOmlの氷水で 2回、 100mlのエタノールで 2 回洗浄し、 乾燥して、 ヒ ドロキシ- 5-ィ ソキノ リ ンスル ホニルァ ミ ノェチル）-4一〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピペラジ ンニ塩酸塩 （ 2 4 ) 12.7gを得た。 （収率 5 8 %)
NM Rスぺク トル ( 6 ppm) (DMSO-de/CDs 0D) ：
I.7〜2.7(14H) 2.8〜3.0(2H) 3.8-4.2 (2H)
6.6〜7.8 (8H) 8· 0〜8· 8(2Η)
マススぺク トノレ (m/e)：470
実施例 2 6
1-ク ロ 口- 5-ィ ソキノ リ ンスルホン酸のかわリ に、 16.2gの 2， 8-ジク 口 口- 5-キノ リ ンスルホン酸を用いた以外は、 実施 れ 2 5 と同様にして、 1- (2， 8-ジク ロ ロ- 5-キノ リ ンスルホニ ルァ ミ ノェチル） - 4-〔3- (フエノ キシ）プロ ピル〕ピぺラジン 18. 2gを取得した。 （収率 6 0 %)
さ らに、 実施例 2 5 と同様にして加水分解し、 1-(8-ク ロ 口 -5-カルボスチリルスルホニルァ ミ ノェチル）-4-〔3- (フェ ノキシ）プロ ピル〕ピぺラジン二塩酸塩 （ 2 3 ) 11.2gを取得 した。 （収率 5 6 % )
N M Rスぺク トル （ δ ppm) (DMS0 - d6/CD3 0D) ：
1.7〜2.5 (14H) 2.8〜3.0 (2H) 3.8〜4.0 (2H)
6.6〜8.7 (10H)
マススぺク トル（m/e)： 505
適用例 1
生体内気管における試験
コ ンッエ ツ ト · レスラー（Konzet t-Ross l er)法の変法 〔ジ ェィ . 、 マルチネンッ ら、 ブロ ンキアル ァーテ リ アル イ ン ジェク シヨ ンズ； 33卷、 295頁、 1961年（J .Mart inez et a l， bronchi a l Arter i a l I n j e c t i on s ; v o 1 , 33， 295， ( 1961 )、 咼井 正昭ら 応用薬理、 17卷、 345頁、 1979年） 〕 で生体内気管 に対する本発明化合物の効果を調べた。 こ こで用いた N 0 . 1 〜 2 2の化合物は、 実施例 2 4 と同じ方法によって得られ た二塩酸塩の形で試験に供した。
350~500gの雄性モルモッ ト 〔ハー ト レー系（Har t l ey)、 黒 田純系動物〕 をウレタン（urethane) 1.5g/kgの腹腔内投与で 麻酔後、 気管および足静脈に力ニューレを揷入固定した。 気 管力ニューレに小動物用人口呼吸器 〔ハーバー ド（Harvard) 社製、 1683型〕 および 10 cmの高さの水の入っている ビンを介 して呼吸流量計 （日本光電社製、 M H F — 1 2 0 0 ) を連結 し、 呼吸量を測定した。
上記の本発明化合物をそれぞれ足静脈から 0. lmg/kg投与し 3分後にヒ ス タ ミ ン 20/1 g/kgを足静脈から投与し気管収縮を 惹起させ、 ヒスタミ ンによる気管収縮に対する上記の本発明 化合物の抑制率を求めた。 比較と して、 アミ ノ フィ リ ンおよ び比較化合物 （ 1 ) についても、 上記と同じ方法でヒ スタミ ンによる気管収縮に対する抑制率を求めた。 溶媒にはすべて 生理食塩水を用いた。 標本数はすべて 3 と した。
結果を表 8 に示す。
〔表 8〕
Figure imgf000033_0001
比較化合物 （ 1 ) ： N-〔2- (4-メ トキシフヱネチルア ミ ノ）ェチノレ〕— 8—ク 口 口 - 5-キノ リ ン スルホンア ミ ド塩酸塩 産業上の利用可能性
本発明の置換スルホンアミ ド锈導体またはその酸付加塩を 活性成分と して含有する医薬組成物は、 哺乳動物の気管支平 滑筋収縮抑制効果に優れ、 喘息などの呼吸器系疾患の予防薬 ならびに治療薬と して有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （ I ) で表わされる置換スルホンアミ ド誘導体または 薬学上許容されるその酸付加塩
X - S 02N - _ E ( I )
Figure imgf000035_0001
〔式中、 Aは水素原子または炭素数 1 ないし 6個のアルキル 基； Gはメチ レン基または炭素数 2ないし 6個のアルキ レン 基であって、 これらの基は無置換または炭素に結合する少な く と も 1個の水素が炭素数 1 ないし 6個のアルキル基または 水酸基で置換されてもよい； Q 1はエチ レン基であって、 こ の基は無置換または炭素に結合する少なく と も 1個の水素が 炭素数 1 ないし 6個のアルキル基で置換されてもよい； Q 2 はエチ レン基または ト リ メ チ レン基であって、 これら の基は 無置換または炭素に結合する少なく と も 1個の水素が炭素数 1 ないし 6個のアルキル基で置換されてもよい； Eは炭素数 1 ないし 6個のアルキル基または式 （ Π- a) も しく は式 （ Π - b) で表される基であって、 これらの基は無置換または炭素 に結合する少なく と も 1個の水素が炭素数 1 ないし 6個のァ ルキル基または水酸基で置換されてもよい — G— J — Z (Π-a) 一 G— Z ( Π-b)
[ただし、 Gは前記と同じ、 Jは酸素原子、 ィォゥ原子また は窒素原子、 Zは炭素数 1 ないし 6個のアルキル基、 炭素数 1 ないし 6個のアルコキシ基、 無置換のもしく は少なく とも 1個の水素原子がハロゲン原子で置換されてもよい炭素数 5 ないし 1 0個のァリール基、 または炭素数 1 ないし 5個で酸 素原子、 ィォゥ原子おょぴ窒素原子から選ばれる少なく とも 一種のへテロ原子数 1 ないし 4個のへテロ環基 （ヘテロ原子 が酸素原子の場合、 該酸素原子が Gも しく は J と結合するこ とはない） を示す] ；
Xは式（m- a), (m-b) , (m-c)および（m- d)から選ばれる式で 表わされる基を示す
(ェェエー b)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
III一 d)
(ただし、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子または炭素数 1 な いし 6個のアルキル基、 R2は水素原子または水酸基を示し、 式 ΙΠ-aの基の 2位に水酸基が存在する場合は式 ΙΠ- aの基は力 ルボスチ リ ル基となる）〕。
2. Xが式（H- a)の基または式（IE-b)の基であるこ とを特徴 とする請求項 1記载のスルホンアミ ド誘導体または薬学上許 容されるその酸付加塩,
3 . Q 1がエチ レン基であるこ とを特徴とする請求項 1 また は 2記載のスルホ ンアミ ド誘導体または薬学上許容されるそ の酸付加塩。
4 . Q2がエチレン基または ト リ メチレン基である こ とを特 徴とする請求項 3のいずれかに記載のスルホンア ミ ド誘 導体または薬学上許容されるその酸付加塩
5 . 該ヘテロ環基がピリ ジン環基であるこ とを特徴とする 求項 1 〜 4 のいずれかに記載のスルホンア ミ ド誘導体または 薬学上許容されるその酸付加塩。
6 . Aが水素原子であるこ とを特徴とする請求項 5のレ' ずれかに記載のスルホンアミ ド誘導体または薬学上許容され るその酸付加塩。
7 . 請求項 1 〜 6のいずれかに記載の置換スルホ ンアミ ド誘 導体または薬学上許容されるその酸付加塩と、 薬学的に投与 可能な担体および希釈液の少く と も 1種とを含有する医薬組 成物。
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