WO1992011233A1

WO1992011233A1 - Arylcyanoguanidine derivative, production thereof, and potassium channel opening agent containing the same as active ingredient

Info

Publication number: WO1992011233A1
Application number: PCT/JP1990/001657
Authority: WO
Inventors: Noriyasu Nishimura; Takahiro Iwamoto; Takayuki Sukamoto; Kazuya Yoshiizumi; Norihiko Seko; Kouichiro Yoshino
Original assignee: Kanebo, Ltd.
Priority date: 1990-12-19
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1992-07-09

Description

明細ァリ一ルシアノグァニジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分として含有する力リウムチヤンネル開口薬技術分野

本発明は新規なァリ一ルシアノグァ二ジン誘導体に関する。更に詳しくは、 N- (3 - クロ口- 5- シァノフエニル） -N ' - シァノ -Ν ' ' - t- ベンチルグァ二ジン、その製造法およびそれを有効成分として舍有する力リウムチャンネル開口薬に関する。

背景技術

平滑筋の細胞膜には、ナトリウムイオン（Na +)、カリウムイオン（K + )、カルシウムイオン（Ca ^{2 +} )等の種々のイオンの透過性を調節するイオンチヤンネルが存在する。これらのイオンチャンネルは細胞膜上の受容体や細胞膜電位の変化等によって開閉し、平滑筋の収縮および弛緩反応を調節している。平滑筋の力リウムチャンネルが開口すると、膜の K +透過性が上昇して外向きの K +電流が増加し、膜は過分極した状態になる。このように平滑筋膜が過分極した状態になると、膜に存在する電位依存性カルシウムチヤンネルの

\ 開口が減少し、 C a^{2 +}の細胞内への流入が抑制されるため、平滑筋は弛緩する。従って、血管平滑筋の場合カリウムチャンネル開口作用を有する化合物は血管を拡張し、降圧作用や冠血管拡張作用を発現する。このような K+透過性亢進作用を有する薬剤が最近見出され、カリウムチャンネル開口薬（K+channel opener)と呼ばれている。カリウムチヤンネル開口薬は降圧作用や冠血管拡張作用を有することから、高血圧症や狭心症等の循環器疾患の治療薬として用いられる。このようなカリウムチヤンネル開口薬としてビナシジル等が挙げられる。

ピナシジルは多数のシァノグァニジン誘導体（USP Re. 31 , 244) の中から活性および毒性等を考慮して選択されたィ匕合物であり [J.Cardiovasc.Phannacol. ,12 (Suppl.2) ,S1 -S4 (1988) ] 、

ビナシジル

その過程でピナシジルのビリジン環をベンゼン環に変換した化合物 A等のァリ一ルシアノグァニジン誘導体についても検討されている [J.Med.Chem. , 21, 773 (1978) ] 。

化合物 A

また、ごく最近、 EP 354553Aおよび特開平 2-290841号公報に、カリウムチャンネル開口作用を示す化合物 Bおよび化合物 C等のような上記化合物 Aのべンゼン璟上に種々の置換基を有する一連のァリ一ルシアノグァ二ジン誘導体が開示された。

化合物 B ： R^CN, R² = H

化合物 C ： R^X = H , R² = CN

他方、 USP 4,567 , 188 号には降圧剤等の循環系に作用する薬剤として化合物 D等の 2- ニトロ- 1,1- ェテンジアミン類が開示されている。しかし、これら誘導体に関しても具体的な薬理データは何ら示されていない。

化合物 D

発明の開示

本発明者等はカリウムチャンネル開口薬、なかでも特に高血圧症の治療薬として一層有効な薬剤の開発を目指し、種々検討を加えた。

本発明の目的は、かる要請を満足する新規な化合物を提供することにある。

本発明者らは種々検討を重ねた結果、ァリールシアノグァニジン誘導体のなかで、特に、 N-(3- クロ口- 5- シァノフエニル） -Ν'- シァノ -Ν' '-t- ペンチルグァ二ジン（ I ) がか ^る要請を満足させることを見出し本発明を完成させた。

上記本発明の化合物（ I ) には種々の互変異性体が考えられるが、か ^る異性体も本発明の化合物に包含される。本発明の化合物（ I ) は以下の A法または B法によって製造することができる。

先ず A法について説明する。

A法ほ、先ず、不活性有機溶媒中、下式（ Π )

で示される化合物と、トリフニルホスフィンと四塩化炭素とを卜リェチルアミン等の塩基の存在下室温から溶媒の沸点温度で 2〜6時間反応させて下式（III )

で示される化合物を得る。

上記反応において原料として用いられる化合物（ Π ) は新規化合物であり、例えば後記製造例によつて製造することができる。

上記反応において、不活性有機溶媒としてはジクロロメタン等が挙げられる。また、トリフエニルホスフィンと四塩化炭素は化合物（ II ) に対して夫々 1〜4当量使用され、塩基も化合物（Π ) に対して 1〜4当量使用される。次いで、上記化合物（ΠΙ) に、不活性有機溶媒中、シァナミドを 50 :から溶媒の沸点温度で 30分〜 72時間反応させることによって、本発明の化合物（ I ) を製造することができる。

上記反応において、不活性有機溶媒としてはテトラヒド口フラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF) 、ジメチルスルホキシド（DMS0)等が挙げられる。また、シァナミドは化合物（ΙΠ) に対して 1〜10当量使用される。

また、上記反応においては、ジイソプロビルェチルアミン等の塩基を触媒として用いることもできる。

次に Β法について説明する。

Β法は、先ず、不活性有機溶媒中、下式（IV)

(IV) で示される化合物 [J. Heterocyclic Chem. , 19 , 1205 (19 82)]と t-ベンチルアミンを室温で 30分〜 24時間反応させて下式（V)

で示される化合物を得る。

上記反応において、不活性有機溶媒としては例えばイソプロビルアルコール、ピリジン、 DMF 等が挙げられる。また、いベンチルァミンは化合物（IV) に対して 0.5〜 1.5 当量使用される。

次いで上記化合物（ V ) と下式（VI)

で表される化合物を例えばビリジン等の不活性有機溶媒中、溶媒の沸点温度で 1〜24時間反応させることによって本発明の化合物（ I ) を製造することができる。

上記製造法（A法、 B法）によって得られる本発明の化合物（ I ) は常法によりカラムクロマトグラフィーおよびまたは再結晶等によって分離精製することができる。本発明の化合物（ I ) は後述するように強い力リウムチヤンネル開口作用を有し、経口投与時に特に優れた降圧作用を示す。また、本発明の化合物（ I ) を連続して経口投与しても降圧作用に対する耐性は認められない。更に、本発明の化合物（ I ) は低毒性であり、カリウムチャンネル開口薬、なかでも特に高血圧症の治療薬として極めて有用である。

本発明の化合物（ I ) を高血圧症の治療薬として使用する場合にほ、通常、経口投与剤とレて用いる。

経口投与剤として用いる場合は、本発明の化合物（ I ) を通常の剤型に製剤化して用いる。経口投与剤型としては錠剤、顆粒剤、散剤、硬カブセル剤等の固形製剤が挙げられる。これらの固形製剤は通常の医薬添加物例えば、乳糖、合成ケィ酸アルミニウム、ブドウ糖、マンニトール、結晶セルロース等の賦形剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシゥム、タルク等の滑沢剤、あるいはコーンスターチ、ボリビニルビ口リドン等の結合剤と共に常法に従って調製される。

本発明の化合物（ I ) の投与量は高血圧症患者の病態、体重、年令等によって一定しないが、成人 1 日当たり通常 10〜300mg であり、これを一度にまたほ 2〜 3回に分けて投与する。

発明を実施するための最良の形態

以下、実施例、製造例、比較例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

実施例 1

N-(3- クロ口- 5- シァノフエニル） -Ν'- シァノ -N' '-t- ベンチルグァ二ジン：

N- (3- クロ口- 5- シァノフエニル） -N'-t- ペンチルチオゥレア（製造例 1 ) 19. Og をジクロロメタン 350mlに溶解し、トリフェニルホスフィン 35.5g 、四塩化炭素 21.5g およびトリヱチルァミン 13.7g を加え、 5時間加熱還流した。反応液を減圧下に澳縮し、得られた残渣をリグ口インで抽出した。溶媒を減圧下に留去して油状物 [N-(3- クロ口- 5- シァノフヱニル） -N ' -t- ペンチルカルボジイミド] を得た。この油状物を DMF 100ml に溶解し、シァナミド 16. Og およびジイソプロビルェチルァミン 0.1 mlを加え、 100' C で 15時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を 1500 mlの水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、少量のシクロへキサンで洗浄したのち、ベンゼンから再結晶して標記化合物を無色針状晶として 12.6g 得た。

mp 181.0-183.0' C NMR (DMSO-de, δ ppm) :0.83 (3H,t) ,1.29 (6H,s) ,1.70 (2H,q) ,7.29 (lH.bs) , 7.4-7.5 (2H , m) , 7.6-7.7 (1H ,m) . 9.43 (IH.bs) .

元素分析値（C₁₄H₁₆C1N₅として）：

計算値 (%) C, 58.03 ;H,5.57;N,24.17

実測値は） C,58.06 ;H,5.55;N,24.19

実施例 2

(1) N-シァノ -N'-t-ベンチル -0- フエ二ルイソゥレア：

N-シァノ -0,0'-ジフエニルイミドカーボネート 5.0gをィソブロパノール 50ml に懸濁し、室温下 t-ベンチルァミン 2.0gを加え、更に、同温度で 15時間攪拌した。次いで、析出した結晶を瀘取し、 N-シァノ -N'-t-ベンチル -0- フエ二ルイリウレアを 3.5g得た。

なお、この一部をとり、シクロへキサンから再結晶したものは、以下の物性値を示した。

mp 134.5-135.5' C.

NMR (DMSO-de, δ ppm) :0.86 (3H,t) , 1.32 (6H,s) , 1.73 (2H,q) ,7.11 (2H,d) ,7.25 (lH.t) , 7.4-7.5 (2H ,m) ,8.45 (IH.bs) . 元素分析値（C₁₃H₁₇N₃0 として）：

計算値） C,67.51;H,7.41;N,18.17

実測値） C, 67.50 ;H,7.28;N,18.19

(2) N- (3-クロ口- 5- シァノフエニル） -Ν'-シァノ -N"-t- ベンチルグァ二ジン

3-ァミノ - 5- クロ口ベンゾニ卜リル [ Ind.Chim.Belg. , 3_9 (5) , 490 (1974) ] 1.0gのビリジン溶液（ 10ml ) に、室温下 N-シァノ -N'-t-ベンチル -0- フエ二ルイソゥレア 1.5g を加え、更に、還流温度で 16時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、 1N塩酸 200ml、クロ口ホルム 100ml を加え、攪拌後有機層を分取した。水層に含まれる目的物をクロ口ホルム（100ml X 2 ) で更に抽出した後、有機層を集め、飽和重曹水 100mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。次いで、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：シクロへキサン Z酢酸ェチル =3 /\ ) で精製し、粗結晶 l.lgを得た。最後に、これをベンゼンから再結晶することによって、標記化合物を無色針状晶として 920mg得た。

得られた化合物の物性値は、実施例 1 の化合物に一致した。実施例 3

製釗例（錠剤）

(処方〕

組成配合比木発明の化合物（ I ) 20 重量部乳糖 60 " コーンスターチ 50 ガ結晶セルロース 65 » ステアリン酸マグネシウム 5 n

〔操作）

本発明の化合物（ I ) 、乳糖および結晶セルロースを各々上記の量だけとり、充分に混合する。この混合粉末にその約 4分の 1量の 5¾コーンスターチ水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒に残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、 1錠 200rag に打錠して 1錠中に本発明の化合物（ I ) 20in_g を含有する錠剤を得る。

(以下余白）実施例 4

製剤例（硬カブセル剤）

〔処方〕

組成配合比本発明の化合物（ I ) 30 重量部乳糖 65 ガ結晶セルロース 50 » ステアリン酸マグネシウム 5

(操作）

上記の各成分を充分に混合して均一な混合粉末とする。この混合粉末をカブセルに 150mg ずつ充塡して 1 カブセル中に本発明の化合物（ I ) 30mgを含有するカブセル剤を得る。

実施例 5

製剤例（顆粒剤）

(処方）

組成 ― 配合比本発明の化合物（ I ) 2 0 重量部？し 9 0 ガコーンスターチ 9 0 n 〔操作〕本発明の化合物（ I ) および乳糖を各々上記の量だけとり、充分に混合する。この混合粉末にコーンスターチを 5%水溶液として加え、湿式造粒法により造粒して 200m_g 中に本発明の化合物（ I ) 20mgを舍有する顆粒剤を得る。製造例 1

N _(3- クロ口- 5二、アノフエ二ル） -N'-t- ペンチルチオゥレア [式（II ) の化合物] ：

3-ァミノ - 5- クロロべンゾニトリル 52.0g を酢酸ェチル 500ml に溶解し、チォホスゲン 13.0gを加え、 75' Cで 1.5 時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾別した。室温下濾液に t-ベンチルァミン 19.8g を加え、さらに同温度で 1 時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた結晶を少量のベンゼンで洗浄して標記化合物 12.4g を得た。

なお、この一部をとつてベンゼンーシクロへキサンの混合溶媒から再結晶したものは以下の物性値を示した。

m 109.0-111.0* C

腿 (CDCla, 5ppm) :0.93 (3H,t) ,1.49 (6H,s) ,1.91 (2H,q) , 6.11 (lH.bs) ,7.45 (lH.t) ,7.5-7.7 (2H,m) ,7.86 (lH.bs) 元素分析値（C₁₃H₁₆G1N₃S として）：

計算値） C,55.41;H,5.72;N,14.91

実測値 ) C, 55.60 ;H,5.65;N,14.84 比較例 1 (後記化合物 E )

N-t-ブチル -Ν'- (3-クロ口- 4- シァノフエニル） -Ν" -シァノグァニジン：

N-t-ブチル -Ν'- (3-クロ口- 4- シァノフエニル）カルボジイミド [J. Med. Chem. , 21 , 773 (1978) に記載されている方法に準じて合成] 15.8g の DMF 溶液（160ml ) に、室温下シァナミド 14.2g 、ジィソブロビルェチルアミン 2.6gを加え、 90-95' C で 2時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を水 1.6 1の中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶することによって、標記化合物を無色板状晶として 7.2g 得た。 mp 205.5-206.5" C.

NMR (DMS0-d6, δ ρροι) :1.35 (9H,s) ,7.14(lH,dd) ,7.27

(IH.d) ,7.78 (lH.bs) ,7.86 (IH.d) ,9.71 (lH.bs) .

元素分析値（C₁₃H₁₄C1N_Sとして）：

計算値） C, 56.63 ;H,5.12;N,25.40

実測値 (%) C, 56.73 ;H,5.32;N,25.26

比較例 2 (後記化合物 F )

N- (3-クロ口- 4- シァノフエニル） -Ν'-シァノ -N"-t-ぺンチルグァニジン：

N- ( 3-クロ口- 4- シァノフエニル） -N'-t-ベンチルカルボジイミド [J.Med.Chem. ,21 , 773 (1978)に記載されている方法に準じて合成] 4.50g の DMF 溶液（50nil) に、室温下シァナミド 3,82g、ジイソプロビルェチルァミン 0.94g を加え、 90-95' C で 30分間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を水 400mlの中に注ぎ、析出した結晶を據取し、少量の水で洗浄した。得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶することによって、標記化合物を無色板状晶として 2.4g得た。

mp 206.0-207.0' C.

NMR (DMSO-de, 5 pm) :0.83 (3H.t) ,1.30(6H,s) .1.72

(ZH.q) ,7.13 (lH.dd) ,7.26 (lH.d) ,7.65 (lH.bs) ,7.87 (IH.d) ,9.72 (lH.bs) .

元素分析値（C₁₄H₁₆C1N₅として）：

計算値） C 58.03 ;H,5.57;N,24.17

実測値 (%) C,58.04;H,5.52;N,24.05

比铰例 3 (後記化合物 G)

N- (4-クロロ- 3- シァノフェニル） -Ν'-シァノ -N"-t-ベンチルグァニジン：

N- (4- クロ口- 3- シァノフェニル） -N'-t- ペンチルカルポジイミド [J.Med. Ghem. , ， 773 (1978) に記載されている方法に準じて合成] 5.52g を DMF 60mlに溶解し、シアナミド 4.68g およびジィソプロビルェチルァミン 1.15gを加え、 90' Cで 90分間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を 400ml の水に注ぎ、析出した結晶を據取し、少量の水で洗浄した。得られた粗結晶をベンゼンから再結晶することによって、標記化合物 4. lgを無色板状晶として得た。

mp 190.5-191.5· C

NMR (DMS0-d₆, δ ppm)： 0.82 (3H,t) ,1.28 (6H,s) .1.70 (2H,q) ,7.12 (lH.bs) ,7.42 (lH.dd) ,7.59 (lH.d) ,7.68 (lH.d) ,9.35 (lH.bs) .

元素分析値（C₁₄H₁₆C1N₅として）：

計算値） C 58.03 ; H.5.57; N.24.17

実測値） C58.16; H.5.57; N.24.23

試験例 1

平滑筋弛緩作用（カリゥムチャンネル開口作用）：各供試化合物の力リゥムチヤンネル開口作用をモルモット摘出盲腸紐標本の平滑筋弛緩作用を指標に比較検討した。

(1)供試化合物

本発明の化合物（ 1 ) 、前記化合物 A、 B、 Cおよび D (比較化合物）並びにピナシジル（対照化合物）

また、上記化合物に加えて、下記化合物 E、 Fおよび G (夫々、比較例 1、 2、 3の化合物）についても検討した

化合物 E ： R^{1 =} CN, R²= CI, R³ = t-butyl 化合物 F ： R^CN, R² = C1, R³ = t-pentyl 化合物 G Ri-Cl, R²=CN, R³ = t-pentyl

(2)試験方法

雄性モルモッ卜（体重 300 〜600g) を放血致死させた後、長さ約 1cmの摘出盲腸紐標本を作製し、 M0PS-PSS緩衝液 [NaCl;129.7mM,KCl;5.9ni , CaCl₂； 2.54mM,MgCl₂； 1.19 mM,3-(N-モルホリノ）プロパンスルホン酸（MOPS) ;10.0mM, グルコース； ll.lmM、 ( H 7.4) ] を満たしたマグヌス槽 (液温； 37±1 で， 100% 酸素ガス通気）中に懸垂し、の負荷のもとでその収縮幅を測定した。即ち、該標木が安定したところで、供試化合物を、最大の弛緩作用を示すまで累積的に添加し、その弛緩作用を測定した。次いで、パパべリン 1(Γ⁴Μ を添加し、そのときの弛緩の大きさを 100 とし、この 50%を弛緩させる供試化合物の用量（ED₅₀)を回帰直線から算出した。 (3 )試験結果

第 1表に示されるように本発明の化合物（ I ) は、化合物 A、 B、 C , D、 Ε、 Fおよび G並びにピナシジルよりも強い平滑筋弛緩作用を示した。また、この平滑筋弛緩作用がカリウムチャンネル開口作用に基づくものであることは試験例 2によって確かめられた。

第 1表

試験例 2

カリゥムチヤンネル開口作用試験例 1 の平滑筋弛緩作用が力リゥムチャンネル開口作用に基づくものであることを確かめるために以下の試験を行った。

(1)供試化合物

本発明の化合物（ I ) およびピナシジル（対照化合物）

(2)試験方法

カリウムチヤンネル開口作用は⁸⁶ Rb⁺ の流出量を指標 (Rb⁺ は K +チャンネルを通ると考えられている）にして測定した。

即ち、試験例 1 と同様にして摘出盲腸紐檁本を作製し、該標本を M0PS-PSS緩衝液を満たした試験管（液温； 37± 1 t ,100% 酸素ガス通気）中に懸垂した。該標本を約 45分間放置したのち、 ^esRb+ を取り込ませ、 2分間隔で檫本から流出する⁸⁶ Rb⁺ 量を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。この⁸⁶ Rb⁺ の流出量に対する供試化合物の作用を遊離率（供試化合物添加直前の遊離量を 100 とした時の百分率）として算出し、遊離率を 15%増加させる供試化合物の用量（ED_1S)を回帰直線から算出した。

(3)試験結果

第 2表に示されるように本発明の化合物（ I ) の平滑筋弛緩作用（試験例 1 ) が力リゥムチャンネル開口作用に基づくものであることが確かめられた

第 2表

試験例 3

血管弛緩作用（カリゥムチャンネル開口作用）：本発明の化合物（ I ) のゥサギ摘出大動脈に対する弛緩作用を検討した。

(1)供試化合物

本発明の化合物（ I ) およびピナシジル（対照化合物）

(2)試験方法

ニュージーランド白色種雄性ゥサギ（体重 2.5-3. Okg)を放血致死させた後、胸部大動脈を摘出した。次いで、大動脈を結合組織より剝離し、長さ約 2cmのラセン状大動脈標本を作製した。更に、該標本の除神経を行うため、該標本より外膜を除去し、中内膜標本を作製した。得られた中内膜標本は直ちに、栄養液 [NaCl ;120mM,KCl ;5.4mM, NaHC0₃; 25.0mM,CaCl₂;2.2mM,MgCl2;1.0mM, グルコース； 5.6mM (pH 7.4)] を満たしたマグヌス槽（液温； 37±0.5 t ,95¾ 0₂- 5%C0₂ 混合ガス通気）中に 2gの負荷をかけ懸垂した。該中内膜標本が安定したところで 0.1 M ノルェビネフリンを添加して、該中内膜標本を持続的に収縮させた。次いで、供試化合物を、最大の弛緩作用を示すまで累積的に添加し

、その弛緩作用を測定した。次いで、パパべリン icr⁴M を添加し、そのときの弛緩の大きさを 100 とし、この 50%を弛緩させる供試化合物の用量（ED₅₀)を回帰直線から算出した。（3) 試験結果

第 3表に示されるように本発明の化合物（ I ) は、ピナシジルよりも強い血管弛緩作用を示した。また、アデノシン三リン酸感受性力リゥムチャンネル（ATP-Sensitive K+ channel ) 阻害剤であるグリベンクラミド（0.1,0.3 または 1 を添加して 20分間前処置した場合、本発明の化合物（ I ) の血管弛緩作用は、ピナシジルと同様に阻害された。従って、本発明の化合物（ I ) の血管弛緩作用はピナシジルと同様、 ATP-Sensitive K⁺ channelを開口させることに基づくことが確かめられた。

(以下余白）第 3表

* _:平均 ± 標準誤差

試験例 4

降圧作用：

各供試化合物の経口投与時における降圧作用を高血圧自然発症ラット（SHR) を用いて比較検討した。

(1)供試化合物

本発明の化合物（ I ) 、前記化合物 B 、 E、および F (比較化合物）並びにピナシジル（対照化合物）

(2)試験方法

雄性 SHR (13-24 週令）を用いてエーテル麻酔下に、血圧測定用ポリエチレン力ニューレを大腿動脈から腹部大動脈へ逆行性に挿入し、他端を背部皮下を通して頸背部に固定した。血圧の測定は一夜絶食した該 SHR をアクリル製観察箱の中に置き、力ニューレに接続した圧トランスジユーサー（日本光電社製、 TP200T) を介してひずみ圧力用アンブ（日本光電社製、 AP-6 G)により測定した。

血圧を 30mmHg降下させる用量（ED_30mmHg)ほ最小 2乗法を用いて回帰直線より求めた。

(3)試験結果

第 4表に示されるように本発明の化合物（ I ) は、化合物 B、 Eおよび F並びにピナシジルよりも強力で且つ持続的な降圧作用を示した。

(以下余白）

4

：平均 ±標準誤差

：平均血圧の変化値 = (化合物投与前平均血圧）一 [化合物投与後（時間）平均血圧] nmHg)

試験例 5

急性毒性：

(1)供試化合物

本発明の化合物（ I ) およびピナシジル（対照化合物）

(2)試験方法

雄性ラッ卜（体重 80〜210g ，一群 3 〜5 匹）を一夜絶食したのち、 5 アラビアゴム溶液で懸濁した供試化合物を経口投与し、 14日間の死亡数よりワイル（Weil) 法を用いて急性毒性値（LD₅₀)を算出した。

(3)試験結果

第 5表に示されるように本発明の化合物（ I ) の毒性はピナシジルよりも低かつた。

第 5表

産業上の利用可能性

本発明の化合物（ I ) ほ上記試験例に示されるように強いカリウムチヤンネル開口作用を有し（試験例 1〜3 ) 、 - 2 1 - 経口投与時に特に優れた降圧作用を示す（試験例 4 ) 。また、本発明の化合物（ I ) を（ 5週間）連続して経口投与しても降圧作用に対する耐性は認められない。更に、本発明の化合物（ I ) は毒性も低い（試験例 5 ) 。

従って、本発明の化合物（ I ) は、カリウムチャンネル開口薬、なかでも特に高血圧症の治療薬として極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1 . N- (3- クロ口- 5- シァノフエニル） -Ν'- シァノ -N' '-t - ペンチルグァ二ジン。

2 . 不活性有機溶媒中、 N-(3- クロ口- 5- シァノフエ二ル） -N'-t- ペンチルカルボジィミドとシァナミドとを反応させることを特徴とする N-(3- クロ口- ⁵_ シァノフエ二ル） -Ν'- シァノ -Ν' '-t- ベンチルグァ二ジンの製造法。

3. 不活性有機溶媒中、塩基の存在下に N-(3- クロ口- 5- シァノフエニル) -N'-t- ベンチルチオゥレアに、トリフエニルホスブインおよび四塩化炭素を反応させて得られる N- (3- クロ口- 5- シァノフエニル） -N'-t- ベンチルカルボジィミドを用いることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の製造法。

4. 不活性有機溶媒中、 3-ァミノ - 5- クロ口べンゾニトリルと N-シァノ -N'-t-ぺンチル -0- フェニルイソゥレアとを反応させることを特徴とする N- (3- クロ口- 5- シァノフヱニル） -Ν'- シァノ -Ν' '-t- ベンチルグァ二ジンの製造法。

5. 不活性有機溶媒中、 N-シァノ -0，0'-ジフヱ二ルイミドカーボネートに、ベンチルァミンを反応させて得られる N-シァノ -N'_t-ベンチル -0- フエ二ルイソゥレアを用いることを特徴とする請求の範囲第 4項記載の製造法。

6 . N- (3- クロ口 - 5- シァノフエニル） -Ν'- シァノ -Ν'， -t- ベンチルグァ二ジンを有効成分とする力リウムチャンネル開口薬。

7 . N- (3- クロ口- 5- シァノフエニル） -Ν'- シァノ -Ν' ' "t- ペンチルグァ二ジンを有効成分とする高血圧症治療