WO1992008477A1 - Therapeutic agent for corneal lesion - Google Patents

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lactoperoxidase
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corneal
lactoferrin
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Shiro Mita
Mitsushi Hikida
Michel François DEGRE
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Bio Serae Laboratoires S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for corneal disorders containing lactoferrin and Z or lactoperoxidase as active ingredients.
  • the present inventors have discovered a new pharmacological action of lactofelin and ragtopoxidase and have studied various applications to ophthalmology. It has a cell proliferation promoting effect and has been found to be useful as a therapeutic agent for corneal disorders.
  • the present invention provides a therapeutic agent for corneal disorder, which comprises lactofin and Z or lactoperoxidase as active ingredients.
  • Lactoferrin and lactopasidase are usually obtained from secretions of animals such as humans and cattle, such as milk and tears. I Therefore, they have no problem in terms of security.
  • the present inventors have conducted research to find new pharmacological actions of lactofulin and lactopoxidase, and as a result of intensive studies on applications in the field of ophthalmology, these compounds have an excellent corneal real cell proliferation promoting action. And found that it could be a therapeutic agent for corneal disorders.
  • ragtoferrin and lactoperoxidase have a growth-promoting effect on corneal stromal cells
  • the effects of ragtoferrin and lactoperoxidase on cultured corneal keratocytes in vitro and on Alcaliburn keratitis in vivo were investigated. Examined.
  • lactoferrin and lactopaboxidase are useful as therapeutic agents for various corneal disorders caused by corneal ulcer, keratitis, eye surgery and the like.
  • Lactoferrin and / or lactoperoxidase can be administered either orally or parenterally, but are preferably administered as eye drops.
  • lactofulin and lactoperoxidase may be used alone or in combination.
  • lactoferrin and / or lactoperoxidase is determined by symptoms, age, dosage form, etc. For example, a concentration of 0.01 to 3.0% (weight by weight) is preferable.
  • lactoferrin and / or lactoperoxidase are carried out using a known method.
  • ophthalmic solutions may be prepared by adding commonly used additives such as isotonic agents, buffers, preservatives, and pH adjusters to lactoferrin and lactobacillus oxidase as necessary. .
  • Lactoferrin and lactoperoxidase provide corneal stroma To determine whether the cells have a growth-promoting effect, we examined their effects on cultured rabbit corneal stromal cells in vitro and with Alri-Livan keratitis in vivo.
  • the radioactivity of 3 H-thymidine was measured using a liquid scintillation counter.
  • lactoferrin and lactoperoxidase significantly promoted the proliferation of keratocytes in a concentration-dependent manner o
  • Circular paper (diameter: 5 mm) soaked in a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide is placed on the cornea of the egret for 1.5 minutes to induce keratitis, and washed with physiological saline.
  • a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide was placed on the cornea of the egret for 1.5 minutes to induce keratitis, and washed with physiological saline.
  • Immediately after induction of keratitis 1 At a time interval of 10 times a day, 0.5% by weight of lactofin or lactoperoxidase ophthalmic solution dissolved in physiological saline was instilled. After instillation for 13 consecutive days, histological examination of corneal stromal cells was performed.
  • physiological saline was instilled as a control.
  • Table 2 shows the obtained results. Each score was represented by the sum of the scores of eight eyes.
  • the present invention relates to lactofrin and Z or lactoperoxy.
  • An object of the present invention is to provide an excellent therapeutic agent for corneal disorder, which contains a sidase as an active ingredient.

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Description

明 細 書 角膜障害治療剤
5 技術分野
本発明はラク トフエ リ ンおよび Zまたはラク トパーォキシ ダーゼを有効成分と して含む角膜障害治療剤に関する。
背景技術
- ラク トフヱ リ ンおよびラク トパーォキシダーゼはヒ トゃ牛 0 などの乳や涙液に含まれている蛋白質であり、 これらが抗菌 作用ゃリ ンパ球の増殖作用などの薬理作用を有することは知 られている （特開平 2 — 4 8 5 3 4号公報参照） 。
しかしながら、 これら化合物の眼科領域についての報告は ほとんどなされていない。
5 本発明者等はラク トフ.エ リ ンおよびラグトパーォキシダー ゼの新しい薬理作用を見つけ、 眼科領域へ応用するこ とを種 々検討した結果、 ごれらの化合物が優れた角膜実質細胞増殖 促進作用を有し、 角膜障害治療剤と して有用であることを見 い出した。
0 発明の開示
本発明は、 ラク トフヱ リ ンおよび Zまたはラク トパーォキ シダーゼを有効成分と して含む角膜障害治療剤を提供するも のである。
ラク ト フエ リ ンおよびラク トパ一ォキシダ一ゼは通常ヒ ト5 や牛などの動物の分泌物たとえば乳や涙液から得られる。 し たがって、 これらは安全性の点では全く問題ない。
本発明者等はラク トフヱリ ンおよびラク トパ一ォキシダー ゼの新しい薬理作用を見出すべく研究し、 眼科領域について の応用を鋭意検討した結果、 これらの化合物が優れた角膜実 質細胞増殖促進作用を有し、 角膜障害治療剤となることを見 い出した。
ラグ トフエ リ ンおよびラク 卜パーォキシダーゼが角膜実質 細胞に対し増殖促進効果があるかどうかを調べるため、 i n' v i t r o でのゥサギ培養角膜実質細胞に対する作用と i n v i v o でのアルカ リバーン角膜炎に対する作用を調べた。
詳細なデータは薬理試験の項で示すが、 ラク トフユ リ ンぉ よびラク トパーォキシダーゼは有意に角膜実質細胞の増殖を 促進した。
この結果はラク トフエ リ ンおよびラク トパ一ォキシダ一ゼ が角膜潰瘍、 角膜炎、 眼手術等により引き起こされる各種の 角膜障害に対する治療剤と して有用なものであることを示し ている。
ラク トフエ リンおよび/またはラク トパーォキシダーゼは 経口投与、 非経口投与のいずれでも投与することができるが 点眼剤と して投与することが好ま しい。
本発明の角膜障害治療剤においては、 ラク トフ二 リ ンおよ びラク トパーォキシダーゼをそれぞれ単独に用いても、 また はこれらを併用してもよい。
ラク トフエ リ ンおよび/またはラク トパーォキシダーゼの 投与量は症状や年齢、 剤型等によって決められるが、 点眼剤 の例でいえば 0 . 0 1〜 3 . 0 % (重量 重量） の濃度が好 ま しい。
ラク トフエ リ ンおよび/またはラク トパーォキシダーゼの 製剤化は公知の方法を用いて行なわれる。 たとえば点眼剤は ラク トフエ リ ンおよびノまたはラク トバーオキシダ一ゼに必 要に応じて等張化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 p H調整剤等の通常 用いられる添加剤を加えて調製すれば良い。
発明を実施するための最良の形態
以下に処方の例をいく つか示す。
処方例
処方 1 ( 1 0 0 m l中）
ラク 卜 フヱ リ ン 0 . 5 g
塩化ナ ト リ ウム 0 . 9 g
滅菌精製水
処方 2 ( 1 0 .0 m l中）
ラク トパーォキシダ一ゼ 0 5 g
塩化ナ ト リ ウム 0 9 g
滅菌精製水
処方 3 ( 1 0 0 m l中）
ラク 卜フヱ リ ン 0 2 5 g
ラク トパーォキシダ -ゼ 0 2 5 g
塩化ナ ト リ ウム 0 9 g
滅菌精製水
薬理試験
ラク トフエ リ ンおよびラク トパーォキシダーゼが角膜実質 細胞に対し増殖促進効果があるかどうかを調べるため、 in vitro でのゥサギ培養角膜実質細胞に対する作用と vivo でのアル力 リバーン角膜炎に対する作用を調べた。
1) ゥサギ培養角膜実質細胞に対する作用
ゥサギ培養角膜実質細胞を用い、 3H—チ ミ ジンの細胞内 への取り込み量を指標と してラク トフエ リ ンおよびラク トパ 一ォキシダーゼの増殖促進効果を調べた。
(実験方法）
1 04 個のゥサギ角膜実質細胞を、 5容量％の牛胎仔血清 を含有させた T C - 1 9 9培養液 （GIBCD 社製） に浮遊させ これを 9 6ゥヱル平底カルチヤ一プレー ト中でラク トフヱ リ ンも しく はラク トパーォキシダーゼとともに炭酸ガスィ ンキ ュベータ一中で C O n 5 %で 3 7 °Cで 2 4時間培養した。 そ の後、 3H—チミ ジン （AMERSHAM社製） を添加し、 さ らに 3 7 °Cで 2 4時間培養を行なった後、 細胞中に取り込まれた
3H—チ ミ ジンの放射活性を液体シンチレ一シ ョ ンカウ ンタ 一を用いて測定した。
(結果）
得られた結果を表 1に示す。
1 ： 培養角膜実質細胞の増殖に対するラク ト フヱ リ ンぉ よびラク トパーォキシダーゼの効果
Figure imgf000007_0001
表 1からわかるように、 ラク トフエ リ ンおよびラク トパー ォキシダーゼは濃度依存的に角膜実質細胞の増殖を有意に促 iiした o
2) アル力 リバー ン角膜炎に対する作用
i n v i v oでの効果を確認するため、 ゥサギでのアルカ リバ 一ン角膜炎に対するラク トフエ リ ンおよびラク トパーォキシ ダーゼの効果を調べた。
(実験方法）
1 Nの水酸化ナ ト リ ウム水溶液に浸した円形口紙 （直径 5 mm) を 1 . '5分間ゥサギの角膜上に置き、 角膜炎を惹起せし め、 生理食塩液にて洗浄を行なった。 角膜炎惹起直後から 1 時間間隔で 1 日 1 0回、 生理食塩液に溶解した 0 . 5重量％ のラク トフヱ リ ンまたはラク トパーォキシダーゼ点眼剤を点 眼した。 1 3 日間連続して点眼した後、 角膜実質細胞の病理 組織学的検査を行なつた。
なお、 コ ン ドロールと して生理食塩液を点眼した。
(結果）
下記のスコァ表に従って評価を下した。 .
スコア表
Figure imgf000008_0001
得られた結果を表 2に示した。 なお、 各々のスコアは 8眼 のスコアの合計で表した。
表 2
Figure imgf000008_0002
この結果は、 i n v i v o試験においてラク トフヱ リ ンまたは ラク トパーォキシダーゼが角膜実質細胞の再生を有意に促進 していることを明らかに示している。
産業上の利用可能性
本発明は、 ラク トフヱ リ ンおよび Zまたはラク トパーォキ シダーゼを有効成分と して含む優れた角膜障害治療剤を提供 する ものである。

Claims

請求の範囲
1. ラク トフエ リ ンおよびラク トパーォキシダ一ゼを有効成 分と して含む角膜障害治療剤。
2. ラク トフユ リ ンを有効成分として含む角膜障害治療剤。
3. ラク トパーォキシダーゼを有効成分と して含む角膜障害 治療剤。
4. 該有効成分を点眼剤の形態で含む請求の範囲 1〜 3の内 いずれか 1の角膜障害治療剤。 '
5. 該有効成分の濃度が 0. 0 1〜 3. 0 % (重量 Z重量） の範囲にある請求の範囲 4による角膜障害治療剤。
6. ラク トフエ リ ンおよびラク トパーォキシダーゼを有効成 分と して投与することからなる角膜障害治療方法。
7. ラク トフエ リ ンを有効成分と して投与することからなる 角膜障害治療方法。
8. ラク トパーォキシダーゼを有効成分と して投与すること からなる角膜障害治療方法。
9. 該有効成分を点眼投与する請求の範囲 6〜 8の内いずれ か 1の角膜障害治療方法。
1 0. ラク トフエ リ ンおよび/またはラク トパーォキシダー ゼの濃度が 0. 0 1〜 3. 0 % (重量 重量） の範囲にあ る点眼剤を投与することからなる角膜障害治療方法。
1 1. ラク トフエ リ ンおよび またはラク トパーォキシダー ゼの角膜障害治療剤と しての使用。 、
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