WO1992004311A1 - Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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leukotriene
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Josef Heindl
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Wolfgang Fröhlich
Roland Ekerdt
Claudia Giesen
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Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
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Definitions

  • the invention relates to new leukotriene B 4 antagonists, processes for their
  • Leukotriene B 4 (LTB 4 ) was discovered in 1979 by B. Samuelsson and co-workers as a metabolite of arachidonic acid. In biosynthesis, the enzyme 5-lipoxygenase is initially the leukotriene as the central intermediate
  • a 4 is formed, which is then converted into the LTB 4 by a specific hydrolase.
  • leukotrienes can be found in the following work: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 1, 7, 785 (1979). b) CN Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).
  • Leukotriene B 4 is summarized in some recent work: a) The
  • LTB 4 is an important inflammation mediator for inflammatory diseases in which leukocytes migrate into the diseased tissue.
  • LTB 4 is known to cause leukocyte adhesion to the blood vessel wall. LTB 4 has a chemotactic effect, ie it triggers a directed one
  • Leukotrienes and especially LTB 4 are involved in skin diseases that are associated with inflammatory processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased proliferation of skin cells and itching, such as eczema, erythema, psoriasis,
  • LTB 4 chronic lung diseases (e.g. asthma), rhimtis and inflammatory bowel diseases.
  • Antagonists against LTB 4 itself or inhibitors of external enzymes which are involved in the synthesis of LTB 4 can be effective as specific remedies, especially against diseases which are associated with inflammation and allergic reactions.
  • the invention relates to leukotriene B 4 antagonists of the formula I,
  • X is a CH 2 group or an oxygen atom
  • Z is a hydrogen atom or the radical AB-COOH with A in the meaning of a hydroxymethylene group or a carbonyl group and B in the meaning of an alkylene group with 1-6 C atoms in the chain or a radical
  • Y and R 1 as C 1 -C 4 alkoxy group can mean: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • R or R 4 may be: methyl, ethyl, n-propyl-isopropyl. n-butyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • alkylene group Z with 1-6 C atoms straight-chain or branched-chain saturated radicals come into consideration, such as.
  • the radical (C 3 -C 6 ) cycloalkyl (for R 1 and R 4 ) can be: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the radicals C 6 -C 10 aryl in the definition of R 1 are phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl.
  • radicals C 7 -C 12 aralkyl in the definitions of R 1 and R 4 represent the following groups: benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-methyl-3-phenylpropyl, 1-methyl-2 -phenyl-ethyl etc.
  • Inorganic and organic bases are suitable for salt formation, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts.
  • Examples include alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal oxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morphine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • the compounds of formula I are reacted with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrins.
  • the ⁇ -cyclodextrin clathrates are preferred.
  • the invention also relates to a process for the preparation of leukotriene B 4 antagonists of the formula I, characterized in that a compound of the formula II,
  • X-CH 2 -COOR means, where X has the meaning given above and R represents a C 1 -C 4 alkyl group, with a compound of the formula III, X
  • R has the meaning given above, if appropriate, reducing the carbonyl group A, saponifying ester groups, esterifying carboxyl groups or reacting the acids of the formula I obtained with organic or inorganic bases or cyclodextrins.
  • the reduction of carbonyl group A is preferably carried out with
  • the saponification of the esters of the formula I is carried out by methods known to the person skilled in the art, such as, for example, using basic catalysts.
  • Esterification with diazo hydrocarbons takes place e.g. B. in that a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the 1-carboxy compound in the same or in another inert solvent, such as. B. methylene chloride mixed. After completion of the reaction in 1 to 30 minutes, this will be
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods [Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954)].
  • Arylhydroxy compounds with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base for example pyridine, DMAP, t ⁇ ethylamine, reacted in an inert solvent.
  • a suitable base for example pyridine, DMAP, t ⁇ ethylamine, reacted in an inert solvent.
  • Methylene chloride comes as solvent,
  • Ethylene chloride chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably
  • the leukotriene B 4 antagonists of the formula I with R 1 in the meaning of a COOH group can be converted into a salt with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization. For example, one obtains lots of the corresponding acids in water, which contains the stoichiometric amount of the base, after evaporating the water or after adding a water-miscible solvent, e.g. As alcohol or acetone, the solid inorganic salt.
  • a water-miscible solvent e.g. As alcohol or acetone
  • the LTB 4 acid z. B. in a suitable solvent for example ethanol, acetone, diethyl ether,
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • the introduction of the amide group - C-NHR 4 takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • reaction of the mixed anhydride with the alkali salt of the corresponding amine or with ammonia is carried out in an inert solvent or solvent mixture, such as, for example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, at temperatures between -30 ° C. and + 60 ° C., preferably at 0 ° C. up to 30 ° C.
  • an inert solvent or solvent mixture such as, for example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide
  • the compounds of formula I are anti-inflammatory and anti-allergic.
  • the new leukotriene B 4 derivatives of the formula I are valuable pharmaceutical active ingredients.
  • the compounds of the formula I are particularly suitable for topical application, since they have a dissociation between the desired topical activity and undesirable systemic side effects.
  • the pharmaceutical specialties are produced in a conventional manner by adding the active ingredients to the desired application form, such as, for example, with suitable additives.
  • suitable additives for example: solutions, lotions, ointments, creams or plasters.
  • the active substance concentration depends on the form of administration.
  • an active ingredient concentration of 0.0001% to 1% is preferably used.
  • the new compounds, if appropriate in combination with the customary carriers and auxiliaries, are also well suited for the production of inhalants which are suitable for the treatment of allergy
  • Respiratory diseases such as bronchial asthma or rhinitis can be used.
  • the new leukotriene B 4 antagonists are also suitable in the form of capsules, tablets or dragées, which preferably contain 0.1 to 100 mg of active ingredient or are administered orally, or in the form of suspensions, which preferably contain 1-200 mg of active ingredient per dose unit Contained and applied rectally are also used to treat allergic diseases of the intestinal tract, such as ulcerative colitis and granulomatous colitis.
  • the new leukotriene B 4 derivatives can also be used in combination, for example with
  • Lipoxygenase inhibitors can be used.
  • cyclooxygenase inhibitors prostacyclin agonists, prostaglandin agonists, thromboxane antagonists, leukotriene D 4 antagonists, leukotriene E 4 antagonists, leukotriene F 4 antagonists, phosphodiesterase inhibitors, calcium antagonists or PAF antagonists can be used.
  • IR 3625, 3460, 3008, 2940, 2842, 1610, 1512, 1245, 1176, 1037.
  • IR 3000.2970, 2938, 1610, 1512, 1438, 1247, 1105, 968 cm -1 .
  • B. 3.4 g of methyl 3- (4-hydroxy-3-methoxybenzoyl) benzoate are mixed with 43 g of pyridine hydrochloride and heated to 180 ° C. for 4 hours with stirring. After cooling to 90 ° C., the reaction mixture is mixed with water, shaken out with dichloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated. 2.9 g of 3- (3,4-dihydroxy-benzoyl) -3- (3,4-dihydroxy-benzoyl) -benzoic acid with a melting point of 254-256 ° C. are obtained.
  • IR (KBr): 3510, 3300, 1740, 1700, 1640, 1590, 1579. 1440, 1318, 1240, 1120, 740, 715, 615 cm -1 .
  • Example 3 D Under the conditions of Example 3 D, 65 mg of 3- ⁇ 5- [6-methoxycarbonyl-2-pyridylcarbonyl] -2- [6- (4-methoxyphenyl) - (5E) -5-hexenyloxy] - phenyl ⁇ -propionic acid methyl ester in 2 ml of methanol with 1 ml of sodium hydroxide solution and processed. 42 mg of the title compound of melting point 163-166 ° C. are obtained.
  • Example 3A Under the conditions of Example 3A, 28.8 g of aluminum chloride in 320 ml of dichloromethane are reacted with 11.9 g of methyl glutarate and 10 g of veratrol, processed and chromatographed. The crude product thus obtained is further reacted and processed under the conditions of Example 3A with 270 g of pyridine, hydrochloride. There are 5.6 g of 5- (3,4-dihydroxyphenyl) -5-oxo-pentanoic acid
  • Example 5 A 100 mg of 5- (3-carboxybenzoyl) -2- [6- (4-methoxyphenyl) - (5E) -5-hexenyloxy] phenoxyacetic acid with 31 mg of sodium borohydride in 5 ml of dioxane and 0.5 ml of water converted and processed () pH 3-4). 90 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.

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Abstract

Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel (I) werden beschrieben, worin X eine CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom, Y C1-C4-Alkoxy oder -S(O)p-(C1-C4)-Alkyl, p 0, 1 oder 2, Z ein Wasserstoffatom oder den Rest -A-B-COOH mit A in der Bedeutung einer Hydroxymethylengruppe oder einer Carbonylgruppe und B in der Bedeutung einer Alkylengruppe mit 1-6 C-Atomen in der Kette oder eines Restes (a), (b) oder (c) mit der Ausnahme, daß A nicht den Rest (d) bedeuten kann, wenn X eine CH2-Gruppe darstellt, R1 den Rest OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -O-(C7-C12)-Aralkyl oder den Rest NHR4 mit R4 in der Bedeutung Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder (C7-C12)-Aralkyl darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue Leukotrien-B4-Antagonisten, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B4-Antagonisten, Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Leukotrien B4 (LTB4) wurde 1979 von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lιpoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien
A4 gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird.
Figure imgf000003_0001
Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 1 7, 785 (1979). b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des
Leukotrien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The
Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey,
Academic Press 1984. b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453
(1987). c) B. Samuelsson et al., Science 237, 1171 (1987). d) C.W. Parker,
Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB4 ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
Von LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d.h. es löst eine gerichtete
Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender
Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E beobachtet wird. LTB spielt offensichtlich bei
entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine
entscheidende Rolle.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis,
Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden
beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis gemessen.
Weiterhin sind Leukotriene und LTB4 insbesondere bei Arthritis,
chronischer Lungenerkrankungen (z.B. Asthma), Rhimtis und entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt. Antagonisten gegen LTB4 selbst oder Inhibitoren uener Enzyme, die an der Synthese des LTB4 beteiligt sind, können als spezifische Heilmittel, besonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einhergehen, wirksam sein.
Aus EP276064 sind bereits Verbindungen mit einer Carboxybenzolphenylpro- pionsäure-Struktur, die Leukotrien-D4- und Leukotrien-B4- antagonistische Eigenschaften besitzen, bekannt.
Es wurden Verbindungen gefunden, die die Wirkung des natürlichen LTB4 überraschend stark antagonisieren.
Die Erfindung betrifft Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I,
Figure imgf000005_0001
worin
X eine CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom,
Y C1-C4-Alkoxy oder -S(O)p-( C1-C4)-Alkyl,
p 0, 1 oder 2
Z ein Wasserstoffatom oder den Rest-A-B-COOH mit A in der Bedeutung einer Hydroxymethylengruppe oder einer Carbonylgruppe und B in der Bedeutung einer Alkylengruppe mit 1 - 6 C-Atomen in der Kette oder eines Restes
Figure imgf000006_0001
mit der Ausnahme, daß B nicht den Rest
Figure imgf000006_0002
bedeutet, wenn X eine CH2-Gruppe darstellt, R1 den Rest OH,
-O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl,-O-(C6-C10)-Aryl, -O-(C7-C12)-
Aralkyl oder den Rest NR4R6 mit R4 in der Bedeutung Wasserstoff,
(C1 -C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C7 -C12)-Aralkyl und R6 in der
Bedeutung (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C7-C12)-Aralkyl darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
Y und R1 als C1-C4-Alkoxy-Gruppe können bedeuten: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isoproxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
Der C1-C4-Alkylrest in der Gruppe -S(O)p-(C1-C4)-Alkyl von Y bzw. als
Rest R oder R4 kann sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl-Isopropyl. n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.
Als Alkylengruppe Z mit 1-6 C-Atomen kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Reste in Betracht, wie z. B. methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, hexamethylen, 1-methyltrimethylen, 1-methyl-tetramethylen, 1,1-dimethyl-trimethylen usw.
Der Rest (C3-C6 )-Cycloalkyl (für R1 und R4) kann sein: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Als Reste C6 -C10-Aryl in der Definition von R1 kommen Phenyl, 1-Naph- thyl, 2-Naphthyl in Betracht.
Die Reste C7-C12-Aralkyl in den Definitionen von R1 und R4 schließlich stellen die folgenden Gruppen dar: Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl, 1 -Methyl-2-phenyl-ethyl usw.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydoxide, wie Calciumhydroxid, Amoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morphin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Um zu den Cyclidextrinclathraten zu gelangen, werden die Verbindungen der Formel I mit α-, β- oder γ-Cyclodextrιn umgesetzt. Bevorzugt sind die β-Cyclodextrinclathrate.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000007_0001
worin Z die oben angegenene Bedeutung hat und R5 die Reste OH oder
X-CH2-COOR bedeutet, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und R eine C1-C4-Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III, X
Figure imgf000007_0002
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Cäsium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat umsetzt und für den Fall, daß R5 den Rest OH bedeutet mit einer Verbindung der Formel IV,
BrCH2COOR (IV),
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls die Carbonylgruppe A reduziert, Estergruppen verseift, Carboxylgruppen verestert oder die erhaltenen Säuren der Formel I mit organischen oder anorganischen Basen oder Cyclodextrinen umsetzt.
Das oben genannte Verfahren (II+III-I) wird in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100%C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60%C unter Rühren im Verlaufe von 5-24 Stunden in Gegenwart von Cäsium-, Lithium-oder
Kaliumcarbonat durchgeführt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe A erfolgt vorzugsweise mit
Natriumborhydrid unter den üblichen Bedingungen. Die erhaltenen Hydroxy- methylenverbindungen können gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindungen der Formel II und III erfolgt nach den in den Beispielen, bzw. in den Referenzbeispielen angegebenen Verfahren.
Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.
Die Einführung der Estergruppe -C , bei welcher R1 eine O-Alkylgruppe
Figure imgf000008_0001
mit 1-4 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit
Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die
Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbιndung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Losungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das
Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (1954)].
Die Einfuhrung der Estergruppe bei welcher R1 eine
Figure imgf000009_0001
-O-Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden.
Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbιndungen mit den entsprechenden
Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Tπethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt . Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid,
Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise
Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 10 °C, durchgeführt.
Die Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer COOH-Gruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhalt man bein Losen der entsprechenden Sauren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base erhalt, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB4-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether,
Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchionetrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die Einführung der Amidgruppe -
Figure imgf000010_0001
C-NHR4 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R1 =OH) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amins oder mit Ammoniak erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoκyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.
Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich und antiallergisch.
Folglich stellen die neuen Leukotrien B4-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.
Die neuen Leukotrien B4-Antagonisten der Formel I eignen sich in
Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erytrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z. B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001 % bis 1 % verwendet. Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer
Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B4-Antagonisten auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der colitis granulomatosa.
Die neuen Leukotrien-B4-Derivate können auch in Kombination, wie z.B mit
Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Prostacyclinagonisten, Prostaglandinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D4-antagonisten, Leukotrien-E4 antagonisten, Leukotrien F4-antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten oder PAF-Antagonisten verwendet werden.
Referenzbeispiele
1) (5E,Z)-6-(4-Methoxyphenyl)-5-hexensäuremethylester
Zu 97,7 g Carboxybutyltnphenylphosphoniumbromid in 205 ml Dimethylsulfoxιd/108 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise unter Argon bei 0°C insgesamt 49,6 g Kalium-tert.-butylat und rührt 1 Stunde bei 0°C. Dann tropft man 11,2 g 4-Methoxybenzaldehyd gelöst in 200 ml Tetra- hydrofuran zu und rührt 2,5 Stunden bei 50°C. Anschließend tropft man 62,7 g Methyloodid gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 16 Stunden bei 24°C. Man gießt die Reaktionsmischung auf 800 ml Eiswasser, extrahiert dreimal mit ]e 400 ml Methylenchlorid, trocknet über
Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch eine Flash-Chromatographie an Kieseigel mit Hexan/10-20% Essigester. Man erhält 15,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3005, 2958, 2842, 1730, 1608, 1510, 1440, 1248. 1175, 1033, 968, 842cm-1
2) (5E)-6-(4-Methoκyphenyl)-5-hexen-1-ol
Zu 15.7 g des vorstehend hergestellten Esters in 490 ml Toluol tropft man unter Argon bei -70°C 139 ml (168mmol) einer DIBAH-Lösung in Toluol und läßt innerhalb von 2 Stunden auf -10°C erwärmen. Dann gibt man vorsichtig bei -70°C 56 ml Isopropanol gefolgt von 80 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei 24°C. Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Den so erhaltenen Rückstand löst man in 800 ml Dimethylsulfoxid/Tetrahydrofuran (1+1), versetzt unter Argon bei 24°C mit 24 g Kalium-tert.-butylat und rührt 15 Stunden bei 24°C.
Anschließend gibt man auf 1000 ml Eiswasser, extrahiert fünfmal mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 20-50% Essigester. Man erhält ein vorgereinigtes Produkt, welches durch Umkristallisation aus Hexan/Toluol nochmals gereinigt wird. Man erhält 9,6 g der Titelverbindung als farblose Kristalle. Schmpkt. 66°C.
IR: 3625. 3460, 3008, 2940, 2842, 1610, 1512, 1245, 1176, 1037.
968 cm-1. 3) (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen
Zu einer Lösung von 4,18 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 200 ml Methylenchlorid gibt man bei -78°C unter Argon 2ml Pyridin, 6,62 g Tetrabrommethan und 5,0 g Triphenylphosphin. Unter Rühren läßt man innerhalb von 1,5 Stunden auf 24°C erwärmen. Man dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/ 10-20% Essigester. Man erhält 5,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3000. 2970, 2938, 1610, 1512, 1438, 1247, 1105, 968 cm-1.
Beispiel 1
3-[2-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl]-propionsäure
A. Zu einer Lösung von 180 mg 3-(2-Hydroxyphenyl)-propionsäuremethylester und 272 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen in 2 ml Dimethylformamid werden 651 mg Cäsiumcarbonat gegeben und die Suspension 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan chromatographiert. Es werden 255 mg 3-[2-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl]- propionsäuremethylester als 01 erhalten.
IR (CHCl3): 2942. 1730, 1610. 1512. 1498, 1241, 1110, 1030, 969 cm-1
B. Eine Lösung von 100 mg 3-[2-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxyphenyl]-propionsäuremethylester in 2 ml Methanol und 2 ml ln Kalilauge wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 92 mg der Titelverbindung als 01 erhalten.
IR (CHCl3): 2940, 1710, 1608. 1510, 1498, 1245, 1100. 1015. 968 cm-1.
Beispiel 2
5-(3-Carboxybenzoyl)-2-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenoxy- essigsäure
A. Zu einer Lösung von 7,34 g Isophthalsäuremonomethylesterchlorid in 160 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung 14,8 g Aluminiumchlorid und 5 g Veratrol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Eiswasser gegossen, mit 2 n Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat = 8/2 chromatographiert. Es werden 3,5 g
3-(4-Hydroxy-3-methoxybenzoyl)-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 133-134°C erhalten.
IR (CHCl3): 3520. 2945, 1715, 1644, 1590, 1500, 1423, 1310, 1265 cm-1. B. 3,4 g 3-(4-Hydroxy-3-methoxybenzoyl)-benzoesäuremethylester werden mit 43 g Pyridin-Hydrochlorid vermi seht und 4 Stunden unter Rühren auf 180°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach Abkühlen auf 90°C mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 2,9 g 3-(3,4-Dihydroxy-benzoyl)-3- (3,4-Dihydroxy-benzoyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt 254-256°C erhalten.
IR (KBr): 3510, 3300, 1740, 1700, 1640, 1590, 1579. 1440, 1318, 1240, 1120, 740, 715, 615 cm-1.
C. Eine Lösung von 2,9 g 3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-benzoesäure in 100 ml Methanol wird mit 7 g Amberlyst 15® versetzt und 8 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natri umsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 1,4 g 3-(3.4-Dihydroxybenzoyl)-benzoesäuremethylester als öliges Rohprodukt erhalten. 272 mg dieses Rohprodukts werden in 2,5 ml Dimehtylformamid gelöst, mit 269 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen und 185 mg Lithiumcarbonat versetzt und die Mischung unter Rühren 18 Stunden auf 50-60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat = 98/2 chromatographiert. Es werden 230 mg
3-[3-Hydroxy-4-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-benzoyl]- benzoesäuremethylester als Öl erhalten.
IR (CHCl3): 3670, 3535-3330, 2995, 2935, 1723, 1670, 1610, 1500, 1386, 1255, 1091, 970 cm-1 .
D. Unter den Bedingungen des Beispiels 1A werden 240 mg 3-[3-Hydroxy-4-[6- 4-methylphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-benzoyl]-benzoesäuremethylester mit 87 mg Bromessigsäureethylester umgesetzt, aufbereitet und an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat = 8/2 chromatographiert. Es werden 120 mg
5-(3-Methoxycarbonyl-benzoyl)-2-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy] -phenoxyessigsäureethylester als farbloses Öl erhalten. IR (Film):
2950, 2840, 1758, 1725, 1653, 1598, 1512, 1430, 1309, 1250, 1138, 1034, 968, 741, 724 cm-1. E. Unter den Bedingungen des Beispiels 1B werden 30 mg
5-(3-Methoxycarbonylbenzoyl)-2-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]- phenoxyessigsäureethylester in 1 ml Methanol mit 1 ml 1 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 22 mg 5- (3-Carboxybenzoyl)-2-
[6-(4-methoxyphenyl]-(5E)-5-hexerιyloxy)-phenoxyessigsäure als farbloses
01 erhalten.
IR (CHCl3): 2960, 1728, 1603, 1510, 1260, 1095, 1011 cm-1.
Beispiel 3
5-[3-(2-Carboxyethyl)-4-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl]-5- oxopentansäure
A. Zu einer Suspension von 10 g Aluminiumchlorid in 100 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung nacheinander 5,1 g Glutarsäuremonomethylesterchlorid und 5g 3-( 2-Methoxyphenyl)-propionsäuremethylester gegeben und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis/ 2 n Salzsäure gegossen mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-30% Ethylacetat) chromatographiert. Es werden 4,45 g 5-84-Methoxy-3-(2- methoxycarbonylethyl)-phenyl]-5-oxo-pentansäuremethylester als Öl erhalten, das zur weiteren Umsetzung zusammen mit 47,5 g Pyridinhydrochlorid 5 Stunden auf 180°C erhitzt wird. Nach Abkühlen auf 90°C wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, mit konzentrierter Salzsä ure auf pH1 angesäuert, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 3,9 g 5-[3-(2-Carboxyethyl)-4-hydroxyphenyl]-5-oxopentansäure vom Schmelzpunkt 169-166°C erhalten.
IR (KBr): 3370. 1700, 1660. 1590. 1282, 1154, 1118 cm-1.
B. Eine Lösung von 3,7 g 5-[3-(2-Carboxyethyl)-4-hydroxyphenyl]-5-oxopentansäure in 190 ml Methanol wird mit 7,7 g Amberlyst 15® versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Ruckstand über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (5-35Z Ethylacetat) chromatographiert. Es werden 3,38g 5-[4-Hydroxy-3-(2-methoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-5-oxo-pentansauremethylester als Öl erhalten.
IR (Film): 3700-3040, 2950, 1730, 1715, 1670. 1595, 1505, 1435, 1360, 1280, 1163, 1118, 1015 cm-1.
C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1A. werden 500 mg 5-[4-Hydroxy-3-
(2methoxycarbonylethyl)-phenyl]-5-oxo-pentansäuremethylester mit 436 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-15 % Ethylacetat) chromatographiert. Es werden 657 mg 5-[3-(2-Methoxycarbonylethyl)-4- [6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl]-5-oxo-pentansäuremethylester als Öl erhalten.
IR (CHCl3): 2955, 1732, 1675, 1602. 1510, 1440, 1248, 1185, 1120, 1034,
968 cm-1.
D. Eine Lösung von 400 mg 5-[3-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-[6-(4-methoxy- phenyl)(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl]-5-oxo-pentansauremethylester in 33 ml Methanol und 13 ml 1 n Natronlauge wird 16 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, die alkalische Lösung mit 1 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 272 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 113-114° erhalten.
IR (CHCl3): 3685, 3600-3140, 2940, 1713, 1680, 1607. 1512, 1250. 1180,
970 cm-1. Beispiel 4
3-{5-[6-Carboxy-2-pyridylcarbonyl]-2-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyl- oxy]-phenyl}-propionsäure
A. Zu einer Suspension von 4,4 g Aluminiumchlorid in 50 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung nacheinander 2,2 g 6-Methoxycarbonyl-pyridin- 2-carbonsäurechlorid und 1,0 g 3-(2-Methoxyphenyl)-propionsäure- methylester gegeben und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis/2n Salzsäure gegossen, mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit
Hexan/Ethylacetat (0-15 %) chromatographiert.
Es werden 1,32 g 3-[5-(6-Methoxycarbonyl-2-pyridylcarbonyl)-2-methoxy- phenyl]-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 97-98 °C erhalten.
IR (CHCl3): 2960, 1730, 1655, 1600, 1330. 1260. 1120. 1012 cm-1.
B. 1,3 g 3-[5-(6-Methoxycarbonyl-2-pyridylcarbonyl)-2-methoxy-phenyl]- propionsäuremethylester werden in 12 ml 62 %iger Bromwasserstoffsäure 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis/Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt (1,2 g) wird in 11 ml Methanol mit 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 10 %iger Natrium- hydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-40 %) chromatographiert. Es werden 640 mg 3-[5-(6-Methoxycarbonyl-2-pyridylcarbonyl)-2-hydroxy- phenyl]-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 121-122 °C erhalten.
IR (CHCl3): 3460-3120, 2945. 1720, 1650, 1598, 1580, 1435, 1225,
1133 cm-1 . C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 A werden 640 mg 3-[5-(6-Methoxy- carbonyl-2-pyridylcarbonyl)-2-hydroxy-phenyl]-propionsauremethylester mit 505 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-15 %) chromatographiert. Es werden 732 mg 3-{5-[6-Methoxy- carbonyl-2-pyridylcarbonyl]-2-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]- phenyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 80-82 °C erhalten.
IR (CHCl3): 2940, 1722, 1650, 1595, 1500, 1433, 1325, 1240. 1110 cm-1.
D. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 D werden 65 mg 3-{5-[6-Methoxy- carbonyl-2-pyridylcarbonyl]-2-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]- phenyl}-propionsäuremethylester in 2 ml Methanol mit 1 ml Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 42 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 163-166 °C erhalten.
IR (KBr): 3700-3320. 3935. 1705, 1655, 1600, 1515, 1265, 1115,
758 cm-1.
Beispiel 5
3-{5-[6-Carboxy-2-pyridyl-(1RS)-1-hydroxymethyl]-2-[6-(4-methoxy- phenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl}-propionsäure
A. Eine Lösung von 100 mg 3-{5-[6-Methoxycarbonyl-2-pyridylcarbonyl]- 2-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]phenyl}-propionsäuremethylester in 5 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 10 mg Natriumborhydrid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, mit 1 n Schwefelsäure auf pH 6 angesäuert, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Metahnol (0-2 %) chromatographiert. Es werden 58 mg 3-[5-86-Methoxycarbonyl-2-pyridyl-(1RS)-1-hydroxymethyl9-2-86-(4- methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy9-phenyl]-propionsäuremethylester als farbloses 01 erhalten.
IR (CHCl3): 2925, 2855, 1730, 1610, 1505, 1440, 1248, 1040 cm-1.
B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 D werden 9 mg 3-[5-86-Methoxy- carbonyl-2-pyridyl-(1RS)-1-hydroxymethyl9-2-86-(4-methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy9-phenyl]-propionsäuremethylester in 1 ml Methanol mit 0,5 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 8 mg der Titelverbindung als farbloses 01 erhalten.
IR (CHCl3): 3700-3140, 2930. 1720, 1610, 1518, 1250, 1120, 620 cm-1.
Beispiel 6
5-[3-(1-Carboxymethoxy)-4-86-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy9-phenyl]- 5-oxo-oentansäure
A. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 A werden 28,8 g Aluminiumchlorid in 320 ml Dichlormethan mit 11,9 g Glutarsäuremonomethylesterchlorid und 10 g Veratrol umgesetzt, aufbereitet und chromatographiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird weiter unter den Bedingungen des Beispiels 3 A mit 270 g Pyridin, Hydrochlorid umgesetzt und aufbereitet. Es werden 5,6 g 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-oxo-pentansäure als
Rohprodukt vom Schmelzpunkt 210-215 °C erhalten.
B. Eine Lösung von 5,6 g 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-oxo-pentansäure in 300 ml Methanol wird zusammen mit 15 g Amberlyst 15 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit
Hexan/Ethylacetat (20-60 % ) chromatographiert. Es werden 3,7 g 5-(3,4- Dihydroxyphenyl)-5-oxo-pentansäuremethylester vom Schmelzpunkt
104-106 °C erhalten.
IR (CHCl3): 3480-3010, 2945, 1728, 1670, 1600, 1438, 1285. 1170 cm-1. C. Unter den Bedingungen des Beispiels 2 C werden 1,8 g 5-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-5-oxo-pentansäuremethylester in 19 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1,4 g Lithiumcarbonat mit 2,05 g (1E)-6-Brom-1-(4- methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und chromatographiert. Es werden 470 mg 5-{3-Hydroxy-4-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyl- oxy]-phenyl}-5-oxo-pentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 78-80 °C erhalten.
IR (CHCl3 ): 3680, 3620, 3020. 2395, 1730, 1510, 1420, 1215, 1040, 925 cm -1 .
D. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 A werden 420 mg 5-{3-Hydroxy-4- [6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl}-5-oxo-pentansäure- methylester mit 167 mg Bromessigsäureethylester in 4 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 650 mg Cäsiumcarbonat umgesetzt und
aufbereitet. Es werden 562 mg 5-{3-(1-Ethoxycarbonylmethoxy)-4-
[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl}-5-oxo-pentansäure- methylester als farbloses Öl erhalten.
IR (CHCl3): 2940, 1752, 1733, 1675, 1600, 1510, 1250, 1200, 1150 cm-1.
E. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 D werden 256 mg 5-{3-(1-Ethoxy- carbonylmethoxy)-4-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenyl}-5- oxo-pentansäuremethylester in 7 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran mit 4,3 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 105 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 128-130 °C erhalten.
IR (CHCl3): 3700-3000. 2960, 1705, 1680. 1600, 1515, 1430, 1250,
1140 cm-1 . Beispiel 7
5-[1-(3-Carboxyphenyl)-(1RS)-1-hydroxymethyl]-2-[6-(4-methoxy- phenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenoxyessigsäure
Unter den Bedingungen des Beispiels 5 A werden 100 mg 5-(3-Carboxy- benzoyl)-2-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-phenoxyessigsäure mit 31 mg Natriumborhydrid in 5 ml Dioxan und 0,5 ml Wasser umgesetzt und aufbereitet ()pH 3-4). Es werden 90 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
IR (CHCl3): 3560-2980, 2960, 2845, 1710, 1603, 1502, 1245, 1115, 868 cm-1.

Claims

Patentansprüche
1) Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I,
Figure imgf000023_0001
worin X eine CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom, Y C1-C4-Alkoxy oder -S(O)p-(C1-C4)-Alkyl, p 0, 1 oder 2
Z ein Wasserstoffatom oder den Rest-A-B-COOH mit A in der Bedeutung einer Hydroxymethylengruppe oder einer Carbonylgruppe und B in der Bedeutung einer Alkylengruppe mit 1 - 6 C-Atomen in der Kette oder eines Restes
Figure imgf000023_0002
mit der Ausnahme, daß A nicht den Rest
Figure imgf000023_0003
bedeutet, wenn X eine CH2-Gruppe darstellt, R1 den Rest OH,
-O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl, -O-(C6-C10)Aryl,
-O-(C7-C12)-Aralkyl oder den Rest NHR4 mit R4 in der Bedeutung
Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C7-C12 )-Aralkyl darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
2) Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000024_0001
worin Z die oben angegenene Bedeutung hat und R5 die Reste OH oder X-CH2-COOR bedeutet, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und R eine C1-C4-Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III,
Figure imgf000024_0002
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Cäsium-,
Lithium- oder Kaliumcarbonat umsetzt und für den Fall, daß R5 den Rest
OH bedeutet mit einer Verbindung der Formel IV,
BrCH2COOR (IV),
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls die Carbonylgruppe A reduziert, Estergruppen verseift, Carboxylgruppen verestert oder erhaltenen Säuren der Formel I mit organischen oder anorganischen Basen oder Cyclodextrinen umsetzt.
3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß
Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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