EP0597968A1 - Neue leukotrien-b 4?-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue leukotrien-b 4?-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP0597968A1
EP0597968A1 EP92916905A EP92916905A EP0597968A1 EP 0597968 A1 EP0597968 A1 EP 0597968A1 EP 92916905 A EP92916905 A EP 92916905A EP 92916905 A EP92916905 A EP 92916905A EP 0597968 A1 EP0597968 A1 EP 0597968A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
antagonists
leukotriene
alkyl
residue
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP92916905A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Josef Heindl
Wolfgang Fröhlich
Roland Ekerdt
Claudia Giesen
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0597968A1 publication Critical patent/EP0597968A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to new leukotriene B 4 antagonists. Process for their preparation and their use as medicinal products.
  • Leukotriene B 4 (LTB 4 ) was discovered in 1979 by B. Samuelsson and co-workers as a metabolite of arachidonic acid. In the biosynthesis, the enzyme 5-lipoxygenase first forms the leukotriene A 4 as a central intermediate, which is then converted into the LTB 4 by a specific hydrolase.
  • leukotrienes can be found in the following work: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979). b) CN Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).
  • Leukotriene B 4 is summarized in some recent work: a) The
  • LTB is an important inflammation mediator for inflammatory diseases in which leukocytes migrate into the diseased tissue.
  • LTB 4 is known to cause leukocyte adhesion to the blood vessel wall.
  • LTB 4 is chemotactically active, ie it triggers a directed migration of leukocytes in the direction of a gradient increasing
  • Leukotrienes and especially LTB 4 are involved in skin diseases that are associated with inflammatory processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased proliferation of skin cells and itching, such as eczema, erythema, psoriasis,
  • leukotrienes and LTB 4 are particularly useful for arthritis
  • LTB 4 chronic lung diseases (e.g. asthma), rhinitis and inflammatory bowel diseases.
  • Antagonists against LTB 4 itself or inhibitors of those enzymes that are involved in the synthesis of LTB 4 can be effective as specific remedies, especially against diseases associated with inflammation and allergic reactions.
  • the invention relates to leukotriene B 4 antagonists of the formula I,
  • Y is a hydrogen atom or the radical CO-A-COR with A in the meaning of an alkylene group with 1-6 C atoms in the chain or one
  • R 1 and R 2 are OH
  • X, R 1 and R 3 as C 1 -C 4 alkoxy group can mean: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • R 3 or as radical R 4 can be: methyl, ethyl, n-propyl-isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • alkylene group Y with 1-6 C atoms straight-chain or branched-chain saturated radicals are suitable, such as.
  • the radical (C 3 -C 6 ) cycloalkyl (for R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ) can be:
  • radicals C 7 -C 12 aralkyl in the definitions of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent the following groups: benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-methyl-3-phenylpropyl ,
  • Inorganic and organic bases are suitable for salt formation, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts.
  • Examples include alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal oxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine. Morphine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • the compounds of formula I are reacted with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin.
  • the ⁇ -cyclodextrin clathrates are preferred.
  • the invention also relates to a process for the preparation of leukotriene B 4 antagonists of the formula I, characterized in that a compound of the formula II,
  • Y is as defined above and R 5 is OH or CO-CH 2 -COOR 6 , where R 6 is a C 1 -C 4 alkyl group, with a compound of formula III.
  • Formula I implemented with organic or inorganic bases or cyclodextrins.
  • the reduction of carbonyl group A is preferably carried out with
  • the saponification of the esters of the formula I is carried out by methods known to the person skilled in the art, such as, for example, using basic catalysts.
  • the 1-carboxy compounds are used, for example
  • Esterification with diazo hydrocarbons takes place e.g. B. in that a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the 1-carboxy compound in the same or in another inert solvent, such as. B. methylene chloride mixed. After completion of the reaction in 1 to 30 minutes, this will be
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods [Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954)].
  • Represents -O-aryl group takes place according to the methods known to those skilled in the art.
  • the 1-carboxy compounds are reacted with the corresponding arylhydroxy compounds with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine, DMAP, triethylamine, in an inert solvent.
  • a suitable base for example pyridine, DMAP, triethylamine
  • Suitable solvents are methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform.
  • the reaction is carried out at temperatures between -30 ° C and +50 ° C, preferably at 10 ° C.
  • the leukotriene B 4 antagonists of the formula I with R in the meaning of a COOH group can be converted into a salt with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • a water-miscible solvent e.g. As alcohol or acetone, the solid inorganic salt.
  • the LTB 4 acid z. B. in a suitable solvent for example ethanol, acetone, diethyl ether,
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • the amide group -C-NHR 4 is introduced by the methods known to the person skilled in the art.
  • reaction of the mixed anhydride with the alkali salt of the corresponding amine or with ammonia is carried out in an inert solvent or solvent mixture, such as, for example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, at temperatures between -30 ° C. and + 60 ° C., preferably at 0 ° C. up to 30 ° C.
  • an inert solvent or solvent mixture such as, for example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide
  • the compounds of the general formula II which serve as the starting material can be prepared, for example, by using 3-oxy-2-carbomethoxy-thiophen (N. Fiesselmann et. Al., Chemical Reports 87, 841 (1954)) in a manner known per se with Tert. -butyldimethylsilyl chloride and silyated by subsequent reduction with diisobutylaluminium hydride in the primal alcohol of formula IV.
  • the compounds of formula I are anti-inflammatory and anti-allergic. Consequently, the new leukotriene B 4 derivatives of the formula I are valuable pharmaceutical active ingredients.
  • the compounds of the formula I are particularly suitable for topical application, since they have a dissociation between the desired topical activity and undesirable systemic side effects.
  • the pharmaceutical specialties are produced in the usual way by adding the active ingredients to the desired ones with suitable additives
  • Application form such as. For example: solutions, lotions, ointments, creams or plasters.
  • the active substance concentration depends on the form of administration.
  • an active ingredient concentration of 0.0001% to 1% is preferably used.
  • the new compounds, if appropriate in combination with the customary carriers and auxiliaries, are also well suited for the production of inhalants which are suitable for the treatment of allergy
  • Respiratory diseases such as bronchial asthma or rhinitis can be used.
  • the new leukotriene B 4 antagonists are also suitable in the form of capsules, tablets or dragees, which preferably contain 0.1 to 100 mg of active ingredient or are administered orally, or in the form of suspensions, which preferably contain 1-200 mg of active ingredient per dose unit contained and applied rectally also for the treatment of allergic diseases of the
  • Intestinal tract such as ulcerative colitis and granulomatous colitis.
  • the new leukotriene B 4 derivatives can also be used in combination, for example with
  • Lipoxygenase inhibitors Lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, prostacyclin agonists, prostaglandin agonists, thromboxane antagonists, leukotriene D 4 antagonists,
  • Leukotriene E 4 antagonists can be used.
  • leukotriene F 4 antagonists can be used.
  • phosphodiesterase inhibitors can be used.
  • calcium antagonists or PAF antagonists can be used.
  • IR 3600, 3450, 2960, 2935, 2860, 1605, 1555, 1395, 840, 826 cm -1 .
  • IR 2960, 2938, 1650, 1530, 1435, 1410, 830 cm -1 .
  • Tetrahydrofuran add 76 mg of anhydrous lithium chloride and stir for 10 minutes at 0 ° C.
  • a solution of 360 mg of the aldehyde prepared above in 2.2 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 3 hours and then neutralized with acetic acid. It is diluted with ether, washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography.
  • IR 2960, 1736, 1640, 1602, 1260 cm -1 .

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Description

Neue Leukotrien-B4-Antagonisten, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B4-Antagonisten. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Leukotrien B4 (LTB4) wurde 1979 von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A4 gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird.
Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19 , 645 (1980); 17, 785 (1979). b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des
Leukotrien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The
Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984. b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelsson et al., Science 237 , 1171 (1987). d) C.W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB ein wichtiger Entzύndungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
Von LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d.h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender
Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E beobachtet wird. LTB4 spielt offensichtlich bei
entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine
entscheidende Rolle.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis,
Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden
beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis gemessen.
Weiterhin sind Leukotriene und LTB4 insbesondere bei Arthritis,
chronischer Lungenerkrankungen (z.B. Asthma), Rhinitis und entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt. Antagonisten gegen LTB4 selbst oder Inhibitoren jener Enzyme, die an der Synthese des LTB4 beteiligt sind, können als spezifische Heilmittel, besonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einhergehen, wirksam sein.
Aus EP276064 sind bereits Verbindungen mit einer Carboxybenzolphenylpro- pionsäure-Struktur, die Leukotrien-D4- und Leukotrien-B4- antagonistische Eigenschaften besitzen, bekannt.
Es wurden Verbindungen gefunden, die die Wirkung des natürlichen LTB4 überraschend stark antagonisieren.
Die Erfindung betrifft Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I,
worin
X C1-C4-Alkoxy oder -S(O)p-(C1-C4)-Alkyl,
p 0, 1 oder 2
Y ein Wasserstoffatom oder den Rest CO-A-COR mit A in der Bedeutung einer Alkylengruppe mit 1 - 6 C-Atomen in der Kette oder eines
Restes
R1 und R2 den Rest OH,
-O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl,-O-(C6-C10)-Aryl, -O-(C7-C12)-
Aralkyl oder den Rest NR3R4 mit R3 in der Bedeutung Wasserstoff,
(C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C7-C12)-Aralkyl und R4 in der
Bedeutung (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C7-C12)-Aralkyl darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
X, R1 und R3 als C1-C4-Alkoxy-Gruppe können bedeuten: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isoproxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
Der C1-C4-Alkylrest in der Gruppe -S(O)p-(C1-C4)-Alkyl von X als Rest
R3 oder als Rest R4 kann sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl-Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.
Als Alkylengruppe Y mit 1-6 C-Atomen kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Reste in Betracht, wie z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen. Tetramethylen, Hexamethylen, 1-Methyltrimethylen, 1-Methyl-tetramethylen, 1,1-Dimethyl-trimethylen usw.
Der Rest (C3-C6)-Cycloalkyl (für R1, R2, R3 und R4) kann sein:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Als Reste C6-C10-Aryl in der Definition von R1 und R2 kommen Phenyl,
1-Naphthyl, 2-Naphthyl in Betracht.
Die Reste C 7-C12-Aralkyl in den Definitionen von R1, R2, R3 und R4 schließlich stellen die folgenden Gruppen dar: Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl,
1-Methyl-2-phenyl-ethyl usw.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydoxide, wie Calciumhydroxid, Amoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin. Morphin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen, werden die Verbindungen der Formel I mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind die β-Cyclodextrinclathrate.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II,
worin Y die oben angegenene Bedeutung hat und R5 die Reste OH oder CO-CH2-COOR6 bedeutet, wobei R6 eine C1-C4-Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III.
worin X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Cäsium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppen verseift, Carboxylgruppen verestert oder die erhaltenen Säuren der
Formel I mit organischen oder anorganischen Basen oder Cyclodextrinen umsetzt.
Das oben genannte Verfahren (II+III=>I) wird in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C unter Rühren im Verlaufe von 5-24 Stunden in Gegenwart von Cäsium-, Lithium-oder
Kaliumcarbonat durchgeführt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe A erfolgt vorzugsweise mit
Natriumborhydrid unter den üblichen Bedingungen. Die erhaltenen Hydroxymethylenverbindungen können gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindungen der Formel II und III erfolgt nach den in den Beispielen, bzw. in den Referenzbeispielen angegebenen Verfahren.
Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.
Die Einfuhrung der Estergruppe bei welcher R1 eine O-Alkylgruppe
mit 1-4 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten
Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit
Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die
Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das
Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (1954)].
Die Einfuhrung der Estergruppe , bei welcher R1 eine
-O-Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 10 °C, durchgeführt.
Die Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I mit R in der Bedeutung einer COOH-Gruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man bein Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base erhält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB4-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether,
Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchionetrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die Einführung der Amidgruppe -C-NHR4 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsauren der Formel I (R1 =0H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amins oder mit Ammoniak erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden indem man in an sich bekannter Weise 3-Oxy-2-carbomethoκy-thιophen (N. Fiesselmann et. al., Chemische Berichte 87. 841 (1954)) mit Tert.-butyldimethylsilylchlorid silyiert und durch anschließende Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in den prikmären Alkohol der Formel IV überführt.
Oxidation der primären Hydroxyxgruppe in IV mit Braunstein zum
entsprechenden Aldehyd und Wittig-Horner-Olefinierung mit Phosphonessigsäuretrialkylester sowie anschließende Silylätherspaltung mit Tetrabutylammomumfluorid, Benzoylierung und Hydrierung des α, β-ungesättigten Esters ergab das Benzoat der Formel V
Friedel-Crafts-Acylierung von V und anschließende Benzoatverseifung führte zum Alkohol der allgemeinen Formel II.
Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich und antiallergisch. Folglich stellen die neuen Leukotrien B4-Oerivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.
Die neuen Leukotrien B4-Antagonisten der Formel I eignen sich in
Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis. Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erytrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte
Applikationsform, wie z. B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001 % bis 1 % verwendet. Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer
Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B4-Antagonisten auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des
Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der colitis granulomatosa.
Die neuen Leukotrien-B4-Derivate können auch in Kombination, wie z.B mit
Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Prostacyclinagonist.en, Prostaglandinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D4-antagonisten,
Leukotrien-E4antagonisten, Leukotrien F4-antagonisten, Phosphodiesterase- hemmern, Calciumantagonisten oder PAF-Antagonisten verwendet werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemaßen Verfahrens.
Beispiel 1
3-{5-(3-Methoxycarbonylbenzoyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]- 2-thienyl}-propionsäuremethylester
Zu einer Lösung von 430 mg 3-[5-(3-Methoxycarbonylbenzoyl)-3-hydroxy- 2-thienyl]-propionsäuremethylester und 332 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxy- phenyl)-1-hexen in 2,9 ml Dimethylformamid werden 804 mg Cäsiumcarbonat gegeben und die Suspension 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan chromatographiert. Es werden 542 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
IR (CHCl3): 2942, 1723, 1670, 1628, 1605, 1435, 1375, 995, 993 cm-1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
1a)
2-Hydroxymethyl-3-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-t_iophen
Zu einer Lösung von 3 g 3-Oxy-2-carbomethoxy-thiophen (H. Fiesseimann et al., Chemische Berichte 82, 841 (1954)) in 15 ml Dimethylformamid fügt man bei 0 °C 4 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 3,6 g Imidazol und rührt 22 Stunden bei 22 °C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 500 ml Ether, schüttelt mit 30 ml 10 %ige Schwefelsäure und wäscht mit Wasser neutral. Man trocknet über Magensiumsulfat, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Ether (92+8) eluiert man 5,4 g 2-Carbomethoxy-3-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-thiophen als farbloses Öl. Zur Reduktion der Estergruppe löst man 1,1 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 25 ml Toluol und tropft bei -70 °C 6,7 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu. Man rührt 25 Minuten bei -70 °C, versetzt mit 2 ml Isopropanol, rührt 3 Minuten, fügt 3.3 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22 °C, versetzt mit Essigester, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 1 , 1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600. 3450, 2960, 2935, 2860. 1605, 1555. 1395, 840, 826 cm-1.
1b)
3-((3-Benzoyloxy)-2-thienyl)-propionsäure-methylester
Zu einer Lösung von 490 mg des nach Beispiel 1a hergestellten Alkohols in 3 ml Toluol fügt man innerhalb von 20 Minuten 1,8 g Braunstein und rührt 2,5 Stunden bei 22 °C. Anschließend filtriert man, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Ether (9+1) erhält man 390 mg des Aldehyds als farbloses Öl.
IR: 2960. 2938. 1650, 1530. 1435, 1410, 830 cm-1.
Zur Olefinierungsreaktion tropft man bei 0 °C eine Lösung aus 352 mg Phosphonoessigsäuretrimethylester in 3,7 ml Tetrahydrofuran zu einer
Suspension von 78 mg Natriumhydrid (55 Zig in Mineralöl) in 6,8 ml
Tetrahydrofuran. setzt 76 mg wasserfreies Lithiumchlorid zu und rührt 10 Minuten bei 0 °C. Anschließend tropft man eine Lösung von 360 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 2,2 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 3 Stunden bei 0 °C und neutralisiert dann mit Essigsäure. Man verdünnt mit Ether, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie.
8,8 g des vorstehend hergestellten Benzoats löst man in 80 ml Essigester, fügt 900 mg Palladium (10 Zig auf Kohle) zu und hydriert in einem Auto klaven 3 Stunden bei 22 °C und 10 bar Druck. Anschließend wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether (7+3) erhält man 6,65 g der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl.
IR: 2958, 1736, 1625, 1604, 1263 cm-1.
1c)
3-{5-(Methoxycarbonylbenzoyl)-3-hydroxy-2-thienyl}-proρionsäuremethylester
Zu einer Lösung von 4 g des in Beispiel 1 b hergestellten Benzoats und 4,1g Isophthalsäuremonomethylesterchlorid in 4,9 ml Nitromethan tropft man bei 0 °C 5,5 ml einer Lösung von Aluminiumchlorid in Nitromethan
(Herstellung: Man löst 10 g Aluminiumchlorid in 10 ml Nitromethan) und rührt 20 Minuten bei 0 °C und 2 Stunden bei 22 °C. Anschließend gießt man auf 50 ml Eiswasser, schüttelt dreimal mit Ether, wäscht die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Dabei erhält man mit Ether/Hexan (1+1) 1,8 g des Ketons als farbloses Öl.
IR: 2960, 1736, 1640, 1602, 1260 cm-1.
Zur Benzoatabspaltung fügt man zu einer Lösung von 1,1 g des vorstehend hergestellten Ketons in 22 ml Methanol 168 mg wasserfreies Kaliumkarbonat und rührt 2,5 Stunden bei 22 °C unter Argon. Anschließend säuert man mit einer 5 Zigen Schwefelsäure an, verdünnt mit Ether, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Dabei erhält man mit
Ether/Hexan (1+1) 0,7 g der Titelverbindung als gelbliches Öl.
IR (KBr): 3420 (breit), 3180, 2960, 1740, 1725, 1610 cm-1. Beispiel 2
3-{5-(3-Carboxybenzoyl)3-[6-(4-methjoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2- thienyl}-propionsäure
Zu einer Lösung von 415 mg des in Beispiel 1 hergestellten Diesters in 3,1 ml Methanol fügt man 3,1 ml einer wässrigen 1 normalen Kaliumhydroxydlösung und rührt 4 Stunden bei 22 °C. Anschließend säuert man mit 10 Ziger Schwefelsäure auf pH 2 an, extrahiert mit Essigester, wäscht die
organische Phase mit Sole, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan erhält man 274 mg der Titelverbindung als farblose
Kristalle (Schmelzpunkt 133 °C aus Essigester/Hexan umkristallisiert).
IR (KBr): 3420. 2955, 1700, 1638, 1605, 1510 cm-1.

Claims

Patentansprüche
1) Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I,
worin X C1-C4-Alkoxy oder -S(O)p-(C 1 - C4)-Alkyl. p 0, 1 oder 2
Y ein Wasserstoffatom oder den Rest COACOR2 mit A in der Bedeutung einer Alkylengruppe mit 1 - 6 C-Atomen in der Kette oder eines Restes
R1 und R2 den Rest OH, -O-(C1-C4)-Alkyl, -O-(C3-C6)-Cycloalkyl,
-O-(C6-C10)Aryl, -O-(C7-C12)-Aralkyl oder den Rest NR3R4 mit R3 und R4 in der Bedeutung Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C7-C12)-Aralkyl darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
2) Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II,
worin Y die oben angegenene Bedeutung hat und R5 die Reste OH oder
COCH--COOR6 bedeutet, wobei R6 eine C1-C4-Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III,
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Cäsium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat umsetzt und gegebenenfalls Estergruppen verseift, Carboxylgruppen verestert oder erhaltenen Säuren der Formel I mit organischen oder anorganischen Basen oder Cyclodextrinen umsetzt.
3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß
Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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