WO1991013626A1 - Composition therapeutique contenant un compose phenol et de la propolis utile contre le virus a capside lipidique, notamment les virus de l'herpes - Google Patents

Composition therapeutique contenant un compose phenol et de la propolis utile contre le virus a capside lipidique, notamment les virus de l'herpes Download PDF

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WO1991013626A1
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phenol
propolis
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group
acid
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Robert Vachy
Maryvonne Amoros
Françoise SAUVAGER
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Fileco
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic composition containing a phenol component and propolis.
  • This composition is useful as an antiviral means, in general, vis-à-vis the lipid-coated viruses (abbreviated: LCV), and, in particular, vis-à-vis the herpes virus and of their analogues which are part of the LCV set.
  • LCV lipid-coated viruses
  • propolis is a gummy substance that is recovered in hives. More specifically, it is a substance that bees collect on certain plants, in particular the scales of poplar and alder buds, collect and use to seal the cracks in the hives, fix the shelves and varnish the walls. In the field of beekeeping, propolis is known as the antibiotic or disinfectant means of the hive preventing the proliferation of bacteria and molds.
  • Crude propolis generally contains resins and balsamic substances (approximately 55-50% by weight), beeswax (approximately 30-35% by weight), ethereal oils (approximately 10% by weight) and pollens ( approximately 5% by weight), see in particular EP-A-0 061 508 (page 2, lines 1-28), EP- A-0 109 993 (page 1, lines 24-26) and EMSCHNEIDEWIND et al., Die Pharmazie 34, 103, (1979).
  • an anti composition viral comprising in combination a synergistic mixture of a phenol component and propolis.
  • This new technical solution is advantageous in that it makes it possible in particular to reduce the practical doses previously recommended in the antiviral indications of the phenol component and of propolis.
  • the therapeutic composition which is recommended according to the invention which comprises a phenol component and propolis. and which is useful as an antiviral means vis-à-vis LCV, is characterized in that it contains
  • the preparation method according to the invention consists in mixing the phenol component with propolis according to a phenol / propolis component weight ratio of 100/1 to 650/1.
  • BHT compound 2,6-di-t.-butylphenol of formula I below [the letters BHT historically come from the expression "butylated hydroxytoluene”]
  • EBV Epstein Barr virus
  • HG1 2,6-di-t.-butyl-paracresol (i.e. BHT of formula
  • HG4 2,6-di-t.-butyl-4-butylphenol (i.e. BHT of formula I where R is n-butyl)
  • HGt4 2,4,6-tri-t.-butylphenol (i.e. BHT of formula I where R is t.-butyl)
  • HGt5 2,6-di-t.-butyl-4- (2,2-dimethylpropyl) phenol
  • HG6 2,6-di-t.-butyl-4-hexylphenol (i.e. BHT of formula I where R is n-hexyl)
  • HGt8 2,6-di-t.-butyl-4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) - phenol [ie BHT of formula I where R is C (CH 3 ) 2 -CH 2 -C (CH 3 ) 3 ]
  • HSV 1 herpes simplex virus type 1
  • HSV 2 herpes simplex virus type 2
  • HSV 1 R herpes simplex virus type 1 resistant to
  • LCV lipid capsid virus
  • RT room temperature (15-20 ° C)
  • the phenol component (Cp) which intervenes according to the invention is a compound chosen from phenols and their mixtures.
  • the phenol component can be a mono- or polyhydroxyl compound comprising in its molecule at least one non-condensed benzene ring, at least two condensed benzene rings or at least three condensed benzene rings, one of these phenolic OH functions being able to be etherified, replaced by a carboxylic group or replaced by a CHO group.
  • Cp Among the compounds falling within the definition of Cp, mention may in particular be made of phenol, pyrocatechol, resorcinol, hydroquinone (or 1,4-benzenediol), 1,2,4-benzenetriol, pyrogallol (or 1,2,3-benzenetriol) , phloroglucinol (or 1,3,5-benzenetriol), gallic acid (or 3,4,5-trihydroxybenzoic acid), saligenol (or 2-hydroxybenzenemethanol), vamillin (or 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde), vanillic alcohol ( or 4-hydroxy-3-methoxybenzenemethanol), vanillic acid (or 4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid), vanillinemandelic acid (or 4-hydroxy-3-methoxymandelic acid), o-cresol, m-cresol, p-cresol, o-cresotic acid (or 2-hydroxy-3-methyl-benzoic acid), m-cresotic acid (or 2-hydroxy-4-
  • BHTs are 2,6-di-t.-butylphenols compounds corresponding to the formula:
  • R represents the hydrogen atom or a C 1 -C 12 alkyl group with a linear or branched hydrocarbon chain.
  • R represents the hydrogen atom or a C 1 -C 12 alkyl group with a linear or branched hydrocarbon chain.
  • R represents the hydrogen atom or a C 1 -C 12 alkyl group with a linear or branched hydrocarbon chain.
  • R represents the hydrogen atom or a C 1 -C 12 alkyl group with a linear or branched hydrocarbon chain.
  • formula I include 2,6-di-t.-butyl-paracresol (HG1), 2,6-di-t.-butyl-4-butylphenol (HG4), 2,6-di-t .-butyl-4-t.-butylphenol (HGt4), 2,6-di-t.-butyl-4- (2,2-dimethylpropyl) phenol (HGt5), 2,6-di-t.-butyl- 4-hexylphenol
  • Bzp are 2-benzylphenol compounds corresponding to the formula
  • X and Y independently of one another, each represent the hydrogen atom, an OH group, an OMe group or an OEt group, X and Y considered together may represent a 3,4-methylenedioxy residue,
  • A represents H or a residue CH 2 C 6 H 3 XY, in which X and Y are defined as indicated above, and
  • B represents the hydrogen atom or a C 1 -C 12 alkyl group with a linear or branched hydrocarbon chain.
  • the Cp compounds comprising an unsaturated aliphatic side chain such as for example 1-propenyl or 2-propenyl, are not used alone but in combination with at least one other Cp devoid of ethylenic or acetylenic unsaturation on a side chain. Indeed, Cp compounds having ethylenic or acetylenic unsaturation are liable to polymerize be under the action of light. It is therefore advantageous according to the invention to combine them with at least one other phenol having anti-UV properties to avoid any polymerization during storage.
  • the preferred phenol component according to the invention will be chosen from BpA, pyrogallol, pyrocatechol, carvacrol, BHT and their mixtures.
  • the most interesting Cp compounds according to the invention are BHT and especially HG1, HGt-4, HG4, HG6, HGt5 and HGt8.
  • the propolis component which is involved in the composition according to the invention will be a purified Prp, in particular a Prp soluble in water or in the usual organic solvents, obtained by treatment of the crude Prp with an alcohol, such as MeOH or EtOH, or a water-alcohol mixture.
  • an alcohol such as MeOH or EtOH
  • a water-alcohol mixture particularly suitable for this purpose are the Prp obtained according to the methods described in DE-A-1 037 651,
  • the therapeutic composition useful in the treatment of viral diseases caused by LCV will comprise the Cp / Prp mixture with an Rp of between 100/1 and 650/1, in combination with one or more excipients suitable for oral, injectable or local administration.
  • Such a composition will be particularly advantageous with regard to herpes and diseases similar to herpes. It has indeed been found that such a composition is particularly effective in the treatment of herpes simplex type 1 and type 2, in particular the diseases caused by the strains HSV 1 and HSV 1 R, which are transmissible by contact between mucous membranes, on the one hand, and diseases caused by the HSV 2 strains, which are sexually transmitted and include in particular venereal vegetations, on the other hand.
  • the antiviral composition according to the invention can be prepared according to a method known per se.
  • the process which is recommended consists in mixing the means Cp and the means Prp in an appropriate aqueous or oily physiological medium, at a temperature between RT and 75oC.
  • the best embodiment of the invention consists in using a composition of BHT and of Prp, where the BHT is 2,6-di-t.-butyl-paracresol (HG1), 2,4, 6-tri-t.-butyiphenol (HGt4), 2,6-di-t.-butyl-4- n-hexylphenol (HG6) or 2,6-di-t.-butyi-4- (1, 1,3,3-tetramethylbutyl) phenol (HGt8) with an Rp ratio of between 135/1 and 560/1.
  • BHT 2,6-di-t.-butyl-paracresol
  • HGt4 2,6-di-t.-butyl-4- n-hexylphenol
  • a new therapeutic use is recommended according to which a mixture comprising a phenol component and propolis is used in a weight ratio of phenol / propolis component of between 100/1 and 650/1, and better still between 135/1 and 560/1, for obtaining an antiviral medicament intended for use in human or veterinary therapy with respect to diseases caused by lipid-capsid viruses, in particular diseases caused by strains (i) HSV 1 , HSV 2 and HSV 1 R, and (ii) IV A , EBV and ZV.
  • a culture medium containing HG1 at concentrations of 50 or 25 mg / ml is used and solutions of Prp at decreasing concentrations of 0.363 mg / ml, 0.272 mg / ml, 180 mg / ml, 136 mg / ml and 0.090 mg / ml. Equal volumes of said culture medium and said solutions are incubated in the presence of HSVxR for 1 hour at 37 ° C. with shaking.
  • the infectious titers are determined in the usual way according to the so-called limit dilution method and compared to control samples of HSVxR virus, control samples of propolis and control samples of HG1 incubated under the same conditions (it has it was not necessary to prepare control samples of excipient since previous tests have demonstrated the absence of effect of the excipient on viruses, in particular HSV 1 R).
  • Y b infectious titre in the presence of HG1 / TV titre
  • Y ab infectious titer in the presence of Prp + HG1 / TV titer
  • Y c Y a x Y b .
  • a mixture of 59 g of white petrolatum, 2.99 g of sorbitan sesquioleate and 3 g of glycerol monooleate is brought to 70-75 ° C.
  • the heating is stopped when the mixture has become homogeneous and then added with stirring 5 g of HG6 then 0.01 g of propolis, 30 g of water are then added at a temperature less than or equal to 65oC and the stirring is continued until cooled at RT. Homogenize and obtain an ointment consisting of a water-in-oil emulsion, usable as eye drops.
  • the propolis used in examples 1-12 above is a purified propolis obtained by extraction with 80% EtOH [ie EtOH / H 2 O mixture in a weight ratio of approximately (8/2)], as indicated below. .
  • the raw Prp is deposited by the bees on perforated plastic grids mounted on frames arranged in the hives. These grids containing the raw Prp are removed from the hives and brought to -30 ° C. in a freezer so as to make the raw Prp brittle, which is then ground in a mortar.
  • the ground material is extracted with 80% EtOH, at a rate of 1 part by weight of crude Prp per 10 parts by volume of 80% EtOH, for 24 h, with stirring, at RT.
  • the insoluble residue is removed by filtration.
  • the filtrate which is collected is evaporated under reduced pressure and gives a dry extract of light brown color. Yield: 65% by weight, relative to the starting gross Prp.

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition thérapeutique comprenant un composant phénol et de la propolis et utile en tant que moyen antiviral vis-à-vis des virus à capside lipidique, caractérisée en ce qu'elle renferme (i) de 100 à 650 parties en poids de composant phénol pour (ii) une partie en poids de propolis. Cette nouvelle composition est particulièrement utile dans le traitement de l'herpès, notamment les maladies provoquées par les souches virales HSV1, HSV2 et HSV1R.

Description

COMPOSITION THERAPEUTIQUE CONTENANT UN COMPOSE PHENOL ET DE LA PROPOLIS UTILE CONTRE LES VIRUS A CAPSIDE LIPIDIQUE, NOTAMMENT LES VIRUS DE L'HERPES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention a trait à une nouvelle composition thérapeutique contenant un composant phénol et de la propolis. Cette composition est utile en tant que moyen antiviral, d'une manière générale, vis-à-vis des virus à capside lipidique (en abrégé : LCV), et, en particulier, vis-à-vis des virus de l'herpès et de leurs analogues qui font partie de l'ensemble des LCV.
ART ANTERIEUR
On sait que des phénols ont déjà été préconisés en thérapeutique en tant qu'agents anti-infectieux eu égard à leurs propriétés bactériostatiques ou mycostatiques.
Parmi ces phénols, on sait en particulier du brevet français FR-B-2 507 891, de l'article de W.SNIPES et al., Sciences, 187, pages 64-65, (1975), et de l'article de W.SNIPES et al. intitulé "Hydrophobic Alcohols and Di-tert-butyl Phénols as Antiviral Agents" et publié dans l'ouvrage "Symposium on the Pharmacological Effects of Lipids", pages 63-73, The American Oil Chemists' Society, Champaign, Illinois (1978), que les BHT de formule I ciaprès, à savoir les 4-alkyl-2,6-di-t.-butyl-phénols où le groupe alkyl en position 4 comporte une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 12 atomes de carbone.
Figure imgf000004_0001
entent des effets inhibiteurs et/ou virucides vis-à-vis des LCV et notamment des virus de l'herpès. Selon le second article de W.SNIPES et al. précité, on sait que l'activité antiherpétique est fonction de la nature du groupe 4- alkyle du BHT, et que pratiquement seul le BHT présentant en position 4 un reste n-butyle est actif vis-à-vis de HSV2.
On sait par ailleurs que la propolis est une substance gommeuse que l'on récupère dans les ruches. Plus précisément, il s'agit d'une substance que les abeilles recueillent sur certaines plantes, notamment les écailles de bourgeon de peupliers et d'aunes, rassemblent et utilisent pour colmater les fissures des ruches, fixer les rayons et vernisser les parois. Dans le domaine de l'apiculture, la propolis est connue comme étant le moyen antibiotique ou désinfectant de la ruche empêchant la prolifération des bactéries et des moisissures.
La propolis brute renferme généralement des résines et substances balsamiques (approximativement 55-50 % en poids), de la cire d'abeille (approximativement 30-35% en poids), des huiles éthérées (approximativement 10 % en poids) et des pollens (approximativement 5 % en poids), voir notamment EP-A-0 061 508 (page 2, lignes 1-28), EP- A-0 109 993 (page 1, lignes 24-26) et E.M.SCHNEIDEWIND et al., Die Pharmazie 34, 103, (1979). On connaît, notamment de EP-A-0 061 508 (page 3, lignes 6-7) et de EP-A-0 109 993 (page 2, lignes 3-8; page 10, lignes 7-11; et page 11, lignes 1-4) précités, d'une part, et de EP-A-0 310 757 (page 3, lignes 31-32), d'autre part, les propriétés antivirales de la propolis extraite des ruches et purifiée vis-à-vis des virus de l'herpès (notamment HSV1 et HSV2) et des virus de la grippe (notamment IVA).
On connait par ailleurs du résumé No 83-762896 de la banque de données DATABASE WPI/L de Derwent Publications Ltd, qui a trait au document RO-A-81 340, une technique du traitement des infections virales selon laquelle on administre (a) une solution alcoolique de propolis par une voie orale, et simultanément (b) badigeonne les zones localement affectées avec une composition alcoolique de propolis susceptible de contenir un composant phénol (dans le cas d'espèce, l'acide salicylique, en tant que moyen antiinflammatoire) et/ou des vitamines; et du résumé des Chemical Abstracts CA 103, 220838q, qui a trait au document RO-A-86 003, une composition antiherpès comprenant de la propolis (une partie en poids), du phénol (0,5 partie en poids) et du menthol (une partie en poids).
Or, il se trouve que ces deux derniers documents ne décrivent ni ne suggèrent la composition synergétique de l'invention qui présente un rapport pondéral composant phénol/propolis se situant entre 100/1 et 650/1.
BUT DE L'INVENTION
Selon l'invention, on préconise une nouvelle solution technique qui fait appel à une composition anti virale comprenant en association un mélange synergique d'un composant phénol et de propolis.
Cette nouvelle solution technique est avantageuse en ce sens qu'elle permet notamment de réduire les doses pratiques antérieurement recommandées dans les indications antivirales du composant phénol et de la propolis.
Selon un autre aspect de l'invention, on propose un procédé pour la préparation de ladite composition. OBJET DE L'INVENTION
On vient de trouver de façon surprenante que des mélanges particuliers renfermant un composant phénol et de la propolis présentent des propriétés synergiques.
La composition thérapeutique que l'on préconise suivant l'invention, qui comprend un composant phénol et de la propolis. et qui est utile en tant que moyen antiviral vis-à-vis des LCV, est caractérisée en ce qu'elle renferme
(i) de 100 à 650 parties en poids de composant phénol pour
(ii) une partie en poids de propoiis.
Le procédé de préparation selon l'invention consiste à mélanger le composant phénol avec la propolis selon un rapport pondéral composant phénol/propolis de 100/1 à 650/1.
ABREVIATIONS
Par commodité, les abréviations suivantes ont été utilisées dans la présente description.
BHT = composé 2,6-di-t.-butylphénol de formule I ciaprès [les lettres BHT proviennent historiquement de l'expression "Hydroxytoluène butylé"]
BpA = bisphénol A
BpB = bisphénol B Bzp = composé 2-benzylphénol de formule II ci-après
Cp = composant phénol
EBV = virus de Epstein Barr
Et = éthyle
EtO = éthoxy
HG1 = 2,6-di-t.-butyl-paracrésol (i.e. BHT de formule
I où R est méthyle)
HG4 = 2,6-di-t.-butyl-4-butylphénol (i.e. BHT de formule I où R est n-butyle)
HGt4 = 2,4,6-tri-t.-butylphénol (i.e. BHT de formule I où R est t.-butyle)
HGt5 = 2,6-di-t.-butyl-4-(2,2-diméthylpropyl)phénol
[i.e. BHT de formule I où R est CH2C ( CE3 ) 3 ]
HG6 = 2,6-di-t.-butyl-4-hexylphénol (i.e. BHT de formule I où R est n-hexyle)
HGt8 = 2,6-di-t.-butyl-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)- phénol [i.e. BHT de formule I où R est C(CH3)2-CH2-C(CH3)3]
HSV1 = virus herpès simplex de type 1
HSV2 = virus herpès simplex de type 2
HSV1R = virus herpès simplex de type 1 résistant à
l'acyclovir [substance antivirale de référence répondant à la formule développée de 2-amino- 1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]-6H purine-6-one]
IVA = virus de la grippe de type A
LCV = virus à capside lipidique
Me = méthyle
MeO = méthoxy
Prp = propolis
RP = rapport pondéral
RT = température ambiante ( 15-20°C) TV = titre infectieux de l'échantillon de virus ZV = virus de Zoster
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Comme indiqué plus haut, il est important du point de vue de la synergie que la composition thérapeutique selon l'invention comprenne le composant phénol (Cp) et la propolis (Prp) dans un rapport pondéral (Rp = Cp/Prp) compris entre 100/1 et 650/1 et avantageusement un Rp compris entre 135/1 et 560/1.
Le composant phénol (Cp) qui intervient selon l'invention est un composé choisi parmi les phénols et leurs mélanges. Le composant phénol peut être un composé mono- ou polyhydroxyle comprenant dans sa molécule au moins un cycle benzenique non condensé, au moins deux cycles benzéniques condensés ou au moins trois cycles benzéniques condensés, l'une de ces fonctions OH phénoliques pouvant être éthérifiée , remplacée par un groupe carboxylique ou remplacée par un groupe CHO.
Parmi les composés entrant dans la définition de Cp, on peut notamment mentionner les phénol, pyrocatéchol, résorcinol, hydroquinone (ou 1,4-benzènediol), 1,2,4-benzènetriol, pyrogallol (ou 1,2,3-benzènetriol), phloroglucinol (ou 1,3,5-benzènetriol), acide gallique (ou acide 3,4,5-trihydroxybenzoique), saligénol (ou 2- hydroxybenzèneméthanol),vamilline (ou 4-hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde), alcool vanillique (ou 4-hydroxy-3-méthoxybenzèneméthanol), acide vanillique (ou acide 4-hydroxy- 3-méthoxybenzoique), acide vanillinemandélique (ou acide 4-hydroxy-3-méthoxymandélique), o-crésol, m-crésol, p- crésol, acide o-crésotique (ou acide 2-hydroxy-3-méthyl- benzoique), acide m-crésotique (ou acide 2-hydroxy-4- méthylbenzoique), acide p-crésotique (ou acide 2-hydroxy- 5-méthylbenzoique), gaiacol (ou 2-méthoxyphénol), eugénol (ou 4-allylgaiacol), créosol (ou 2-méthoxy-4-méthylphénol), thymol (ou 2-isopropyl-5-méthylphénol), orcinol (ou 5-méthyl-1,3-benzènediol), p-anol [ou 4-(1-propényl)phénol], acide salicylique (ou acide 2-hydroxybenzoique), chavicol [ou 4-(2-propényl)phénol], carvacrol [ou 2- méthyl-5-(1-méthyléthyl)phénol ou encore isopropyl-o-crésol], 4-t.-butylphénol, butylparaben (ou 4-hydroxybenzoate de n-butyle), benzorésorcinol [ou (2,4-dihydroxyphényl)phénylméthanone], bisphénol A [ou 4,4'-(1-méthyléthy- lidène)bisphénol, en abrégé : BpA], bisphénol B [ou 4,4'- (1-méthylpropylidène)bisphénol, en abrégé : BpB], bis(2- hydroxy-4-méthoxyphényl)méthanone, 1-naphtol, 2-naphtol, anthranol (ou 9-anthracénol), anthrarobine (ou 1,2,10- anthracénetriol), anthraline fou 1,8-dihydroxv-9-(10H)- anthracénone], anthrarufine (ou 1,5-dihydroxy-9,10- anthracènedione) et leurs mélanges.
Parmi les Cp qui conviennent, on peut également mentionner les BHT et les Bzp de formules I et respectivement II.
Les BHT sont des composés 2,6-di-t.-butylphénols répondant à la formule :
(I)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12 à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée. Sont notamment inclus dans la formule I, les 2,6-di-t.-butyl-paracrésol (HG1), 2,6-di-t.-butyl-4-butylphénol (HG4), 2,6-di-t.-butyl-4-t.-butylphénol (HGt4), 2,6-di-t.-butyl-4-(2,2-diméthylpropyl)phénol (HGt5), 2,6- di-t.-butyl-4-hexylphénol (HG6), 2,6-di-t.-butyl-4-(1,1, 3,3-tétraméthylbutyl)phénol (HGt8) et leurs mélanges.
Les Bzp sont des composés 2-benzylphénols répondant à la formule
Figure imgf000010_0001
dans laquelle
X et Y, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe OMe ou un groupe OEt, X et Y considérés ensemble pouvant représenter un reste 3,4-méthylènedioxy,
A représente H ou un reste CH2C6H3XY, dans lequel X et Y sont définis comme indiqué ci-dessus, et
B représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12 à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée.
Les composés Cp comportant une chaîne latérale aliphatique insaturée, telle que par exemple 1-propényle ou 2-propényle, ne sont pas utilisés seuls mais en association avec au moins un autre Cp dépourvu d'insaturation éthylénique ou acétylénique sur une chaîne latérale. En effet, les composés Cp présentant une insaturation éthylénique ou acétylénique sont susceptibles de se polyméri ser sous l'action de la lumière. On a donc intérêt selon l'invention à les associer avec au moins un autre phénol ayant des propriétés anti-UV pour éviter toute polymérisation lors du stockage.
Le composant phénol préféré selon l'invention sera choisi parmi les BpA, pyrogallol, pyrocatéchol, carvacrol, BHT et leurs mélanges. Les composés Cp les plus intéressants selon l'invention sont les BHT et surtout HG1, HGt-4, HG4, HG6, HGt5 et HGt8.
Le composant propolis qui intervient dans la composition selon l'invention sera une Prp purifiée, notamment une Prp soluble dans l'eau ou les solvants organiques usuels, obtenue par traitement de la Prp brute par un alcool, tel que MeOH ou EtOH, ou un mélange eaualcool. Conviennent notamment à cet effet, les Prp obtenues selon les procédés décrits dans DE-A-1 037 651,
FR-A-2 256 764, FR-A-2 374 030, FR-A-2 594 336, EP-A-0 061 508, EP-A-0 109 993, EP-A-0 135 601 et EP-A-0 310 757, et se présentant sous la forme de poudres ou granules de couleur blanche ou brun-clair.
La composition thérapeutique utile dans les traitements des maladies virales provoquées par les LCV comprendra le mélange Cp/Prp avec un Rp compris entre 100/1 et 650/1, en association avec un ou plusieurs excipients appropriés pour administration orale, injectable ou locale.
Une telle composition sera particulièrement avantageuse vis-à-vis de l'herpès et des maladies analogues à l'herpès. On a en effet trouvé qu'une telle composition était particulièrement efficace dans le traitement de l'herpès simplex de type 1 et de type 2, notamment les maladies provoquées par les souches HSV1 et HSV1R, qui sont transmissibles par contact entre muqueuses, d'une part, et les maladies provoquées par les souches HSV2, qui sont sexuellement transmissibles et comprennent notamment les végétations vénériennes, d'autre part.
La composition antivirale selon l'invention peut être préparée selon une méthode connue en soi. Le procédé que l'on préconise consiste à mélanger le moyen Cp et le moyen Prp dans un milieu physiologique aqueux ou huileux approprié, à une température comprise entre RT et 75ºC. MEILLEUR MODE
Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à une composition de BHT et de Prp, où le BHT est le 2,6-di-t.-butyl-paracrésol (HG1), le 2,4,6-tri-t.-butyiphénol (HGt4), le 2,6-di-t.-butyl-4- n-hexylphénol (HG6) ou le 2,6-di-t.-butyi-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)phénol (HGt8) avec un rapport Rp compris entre 135/1 et 560/1.
Selon l'invention, on préconise une nouvelle utilisation thérapeutique suivant laquelle on utilise un mélange comprenant un composant phénol et de la propolis dans un rapport pondéral composant phénol/propolis compris entre 100/1 et 650/1, et mieux entre 135/1 et 560/1, pour l'obtention d'un médicament antiviral destiné à une utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire vis-à-vis des maladies provoquées par les virus à capside lipidique, notamment les maladies provoquées par les souches (i) HSV1, HSV2 et HSV1R, et (ii) IVA, EBV et ZV.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'essais comparatifs et d'exemples de préparation. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. EXEMPLE 1 - Essais comparatifs -
On fait appel à un milieu de culture contenant HG1 aux concentrations de 50 ou 25 mg/ml et à des solutions de Prp à des concentrations décroissantes de 0,363 mg/ml, 0,272 mg/ml, 180 mg/ml, 136 mg/ml et 0,090 mg/ml. Des volumes égaux dudit milieu de culture et desdites solutions sont incubés en présence de HSVxR pendant 1h à 37ºC sous agitation. Après centrifugation, les titres infectieux sont déterminés de la manière habituelle selon la méthode dite des dilutions limites et comparés à des échantillons témoins de virus HSVxR, des échantillons témoins de propolis et des échantillons témoins de HG1 incubés dans les mêmes conditions (il n'a pas été nécessaire de préparer d'échantillons témoins d'excipient dès lors que des essais précédents ont démontré l'absence d'effet de l'excipient sur les virus, notamment HSV1R).
Pour mesurer précisément l'interaction de Cp et de Prp, on a utilisé la méthode décrite par R.F.SCHINAZI et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22 (No 3), pages 499-507 (1982) et reprise par J.C. POTTAGE, ibidem 30, (No 2), pages 215-219, (1986), en tenant compte des définitions suivantes :
Ya = titre infectieux en présence de Prp/titre TV,
Yb = titre infectieux en présence de HG1/titre TV,
Yab = titre infectieux en présence de Prp + HG1/titre TV, Yc = Ya x Yb.
Si :
1º) Yab < Yc , l'interaction est une synergie,
2º) Yab > Yc mais < au composé le plus actif seul, l'interaction est dans ce cas une réaction subadditive, 3º) Yab > au composé le moins actif seul, l'interaction est un antagonisme, et
4°) Yab > au composé le plus actif mais < au composé le moins actif, l'interaction est aiors dénommée interférence.
Pour simplifier les calculs, les titres infectieux trouvés lors des essais des associations HGl/Prp et des essais témoins ont été exprimés par leur logarithme décimal. Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau I ci-après.
Les résultats du tableau I montrent que :
- aux plus fortes concentrations utilisées (Prp 0,363 mg/ml et HG1 50 mg/ml), il n'est pas possible d'observer une interaction dès lors que à cette dose la propoiis seule est virucide,
- à la concentration en Prp de 0,272 mg/ml, on observe uniquement un effet d' interférence avec HG1,
- en revanche, pour les faibles concentrations en Prp (0,090 à 0,180 mg/ml), il y a une synergie avec HG1 intervenant à la concentration de 25 ou 50 mg/ml.
Dans le cas d'espèce, il y a synergie quand le rapport Rp = HG1/Prp est compris entre 135/1 et 560/1.
Figure imgf000015_0001
EXEMPLE 2 - Formulation -
On porte à 70-75°C un mélange de 59 g de vaseline blanche, de 2,99 g de sesquioléate de sorbitan et de 3 g de monooléate de glycerol. On cesse de chauffer quand le mélange est devenu homogène et ajoute ensuite sous agitation 5 g de HG6 puis 0,01 g de propolis, on ajoute alors 30 g d'eau à une température inférieure ou égale à 65ºC et poursuit l'agitation jusqu'à refroidissement à RT. On homogénéise et obtient une pommade constituée par une émulsion eau-dans-huile, utilisable comme collyre. EXEMPLE 3 - Formulation -
On mélange à 70-75°C 56,98 g de vaseline blanche avec 3,5 g de sesquioléate de sorbitan, 3,5 g de monooléate de glycerol. Quand le mélange est devenu homogène, on cesse le chauffage et ajoute 7 g de HG1. On mélange à nouveau et ajoute sous agitation un mélange constitué de 0,02 g de propolis (Rp = 350/1) et de 30 g d'eau à une température inférieure à 70°C environ. On poursuit l'agitation jusqu'à refroidissement à RT, puis on homogénéise et obtient une pommade constituée par une émulsion eau-dans-huile, utilisable comme collyre.
EXEMPLE 4 - Formulation -
On mélange 4,66 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 13 g de monostéarate de glycerol, 3 g de monooléate de glycerol, 10,5 g d'oleate de décyle, 5,5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycerol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75°C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 8 g de HGt4 et agite lentement. On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol, 0,3 g de citral, 0,04 g de Prp (Rp = 400/1) et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. EXEMPLES 5-12 - Formulations -
En procédant comme indiqué à l'exemple 4, mais en remplaçant le composant phénol HGt4 par une quantité appropriée d'un autre phénol, on obtient les compositions suivantes dans lesquelles seul le composant phénol est mentionné et le rapport pondéral Rp = Cp/Prp est donné entre parenthèses.
Ex 5 : bisphénol A (Rp = 250/1),
EX 6 : pyrogallol (Rp = 270/1),
EX 7 : carvacrol (Rp = 300/1),
Ex 8 : pyrocatéchol ( Rp = 270/1),
EX 9 : 2-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-4-t.-butyl- phénol (Rp = 340/1),
Ex 10 : 2-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)phénol (Rp = 450/1),
Ex 11 : HGt8 (Rp = 420/1),
Ex 12 : HGt5 (Rp = 190/1).
EXEMPLE 13 - Obtention de la propolis purifiée -
La propolis utilisée dans les exemples 1-12 cidessus, est une propolis purifiée obtenue par extraction avec EtOH à 80 % [i.e. mélange EtOH/H2O dans un rapport pondéral d'environ (8/2)], comme indiqué ci-après.
La Prp brute est déposée par les abeilles sur des grilles plastiques perforées montées sur des cadres disposés dans les ruches. Ces grilles contenant la Prp brute sont prélevées des ruches et amenées à -30°C dans un congélateur de façon à rendre la Prp brute cassante, que l'on broie ensuite au mortier. Le matériau broyé est extrait avec EtOH à 80 %, à raison de 1 partie en poids de Prp brute pour 10 parties en volume de EtOH à 80 %, pendant 24 h, sous agitation, à RT. Le résidu insoluble est écarté par filtration. Le filtrat que l'on recueille est évaporé sous pression réduite et donne un extrait sec de couleur brun-clair. Rendement : 65 % en poids, par rapport à la Prp brute de départ.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition thérapeutique comprenant un composant phénol et de la propolis et utile en tant que moyen antiviral vis-à-vis des virus à capside lipidique, caractérisée en ce qu'elle renferme
(i) de 100 à 650 parties en poids de composant phénol pour
(ii) une partie en poids de propolis.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composant phénol est choisi parmi l'ensemble constitué par les phénol, pyrocatéchol, résorcinol, hydroquinone, 1,2,4-benzènetriol, pyrogallol, phloroglucinol, acide gallique, saligénol, vanilline, alcool vanillique, acide vanillique, acide vanillinemandélique, o-crésol, m-crésol, p-crésol, acide o-crésotique, acide m-crésotique , acide p-crésotique, gaiacol, eugénol, créosol, thymol, orcinol, p-anol, acide salicylique, chavicol, carvacrol, 4-t.-butylphénol, butylparaben, benzorésorcinol, bisphénol A ,bisphénol B, bis(2- hydroxy-4- méthoxyphényl)méthanone, 1-naphtol, 2-naphtol, anthranol, anthrarobine, anthraline, anthrarufine et leurs mélanges.
3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composant phénol est choisi parmi l'ensemble constitué par
(i) les 2,6-di-t.-butylphénols répondant à la formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12 à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, et
(ii) leurs mélanges.
4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composant phénol est choisi parmi l'ensemble constitué par
(i) les 2-benzylphénols répondant à la formule
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
X et Y, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe MeO ou un groupe EtO, X et Y considérés ensemble pouvant représenter un reste 3,4-méthylènedioxy,
A représente H ou un reste CH2C6H3XY, dans lequel X et Y sont définis comme indiqué ci-dessus, et
B représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12 a chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, et
(ii) leurs mélanges.
5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composant phénol est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés
(a) 2,6-di-t.-butyl-paracrésol,
(b) 2,4,6-tri-t.-butylρhénol, (c) 2,6-di-t.-butyl-4-(2,2-diméthylpropyl)phénol, (d) 2,6-di-t.-butyl-4-n-hexyiphénol,
(e) 2,6-di-t.-butyl-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)- phénol
(f) bisphénol A,
(g) pyrogallol,
(h) pyrocatéchol,
(i) carvacrol, et
(j) leurs mélanges.
6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral composant phénol/propolis est compris entre 135/1 et 560/1.
7. Utilisation thérapeutique caractérisée en ce que l'on fait appel à un mélange comprenant un composant phénol et de la propolis dans un rapport pondéral composant phénol/propolis compris entre 100/1 et 650/1, pour l'obtention d'un médicament antiviral destiné à une utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire vis- à-vis des maladies provoquées par les virus à capside lipidique.
8. Utilisation suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le rapport pondéral composant phénol/propolis est compris entre 135/1 et 560/1.
9. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que ledit mélange composant phénol/propolis est destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des maladies provoquées par les souches HSV1, HSV2 et HSV1R.
10. Procédé pour la préparation d'une composition antivirale suivant la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger le composant phénol et la propolis dans un milieu physiolologique aqueux ou huileux approprié, à une température comprise entre 15 et 75°C, selon un rapport pondéral composant phénol/propolis de 100/1 à 650/1.
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