WO1991012237A1 - Derive de sulfonamide de benzene - Google Patents

Derive de sulfonamide de benzene Download PDF

Info

Publication number
WO1991012237A1
WO1991012237A1 PCT/JP1991/000149 JP9100149W WO9112237A1 WO 1991012237 A1 WO1991012237 A1 WO 1991012237A1 JP 9100149 W JP9100149 W JP 9100149W WO 9112237 A1 WO9112237 A1 WO 9112237A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
amino
benzenesulfonamide
derivative
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/000149
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hitoshi Oinuma
Takashi Hasegawa
Tadanobu Takamura
Kenichi Nomoto
Yoshiharu Daiku
Toshihiko Naito
Sachiyuki Hamano
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
Priority to DE69126251T priority Critical patent/DE69126251T2/de
Priority to EP91903288A priority patent/EP0468054B1/en
Priority to JP50382591A priority patent/JP3176365B2/ja
Publication of WO1991012237A1 publication Critical patent/WO1991012237A1/ja
Priority to NO91913829A priority patent/NO913829L/no
Priority to FI914726A priority patent/FI914726A0/fi
Priority to US08/161,817 priority patent/US5530118A/en
Priority to GR970402064T priority patent/GR3024421T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/78—Halides of sulfonic acids
    • C07C309/86—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/88—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a benzenesulfonamide derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof, which have excellent action as a medicine.
  • Phospholipase A is an enzyme that hydrolyzes the acyl bond of glycerophospholipids, and hydrolyzes the ester bond at position 1 of glycerol lipolipids to decompose the ester bond at position 2. there is a 2 to. Although it is widely distributed in the biological world, it has recently been receiving attention due to its relationship with various diseases.
  • phospholipase is activated, membrane phospholipids are disrupted, and the size of the infarct expands, and the relationship with various other disorders is also studied. ing.
  • the present inventors have also, has conducted extensive research I cotton in many years for a substance that inhibits the phospho lipase A z of this. Prevention of 'Ma diseases - the result, it has a phospholipase A 2 inhibitory action Ben peptidase Nsuruho N'a mi de derivative or a pharmacologically Ru acceptable salt is excellent below, seeds based on their action ⁇ Treatment, eg prevention of ischemic injury such as myocardial infarction. was found useful. The present invention has been completed based on this finding.
  • the compound of the present invention is a sulfonamide derivative represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a pyridyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, or a pyryl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 5 and R 6 are the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups, formula-(CH z ) q -A (wherein q is an integer of 1 to 4, and A is hydroxy:
  • R 9. R i denotes the same or different hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R '1 is a hydrogen Hara ⁇ or a lower alkyl group
  • g and h each represent an integer of 1 to 4, and B represents a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted pyridylalkyl group.
  • R 5 ; R 6 together form a 6- to 7-membered ring which, in addition to the nitrogen atom to which R 5 : R ′′ is bonded, may also contain a nitrogen atom or an oxygen atom.
  • the 6- to 7-membered ring may be substituted with a lower alkyl group, an arylalkyl group, a cycloalkylanolequinole group, or a heteroarylalkyl group, and R 7 is each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group. , A lower alkoxy group, or a halogen atom, where r is an integer of 1 or 2, where r is 2 in combination with the two adjacent carbon atoms that make up the benzene ring. M is an integer of 1 or 2 That.) In benzenesulfonyl N'a Mi de derivatives and pharmacologically allowable salts that have the Table.
  • the lower alkyl group found in the definitions of R 3 RR-′, R 6 , R 7 , R 11 and B is a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Direct or branched alkyl such as For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (amyl), isopentyl, neopentyl Group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl Group, 3—methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group
  • the lower alkoxy group defined by R 1 and R 7 is a lower alkyl group derived from the lower alkyl group having a prime number of 1 to 6 described above, and a preferred example is, for example, a lower alkyl group.
  • halogen atom in the definitions of R 1 and R 7 means chlorine, bromine, iodine, and fluorine.
  • Oxygen is attached to the group
  • Alkanol groups such as benzoyl, pinoyl, benzoyl, trifluoromethyl, naphthyl, etc., and heteroyl such as froil, nicotinyl, and isonicotinoyl. Examples include an aryl group.
  • the heterocoaryl group refers to a group derived from a heterocyclic ring containing nitrogen, oxygen, and sulfur atoms. Specifically, for example, there can be mentioned a bilidyl group, a furyl group and an imidazolyl group, but the most preferred group is an imidazolyl group.
  • s is most preferably 4 or 5, that is, the group represented by the formula (CH 2 ) s is represented by the formula
  • the unsubstituted cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexyl And cycloalkyl groups such as cyclononyl, cyclocodenyl and cyclododecyl groups.
  • a substituted cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group in which the above cycloalkyl group is substituted with a lower alkyl group such as a methyl group, a halogen atom such as chlorine, and the like, as described below.
  • Means that the adjacent carbon atoms that form the ring are condensed with an aromatic ring such as a benzene ring and a heterocyclic ring such as a pyridin ring.
  • a bicycloalkyl group and a tricycloalkyl group mean an aliphatic saturated hydrocarbon composed of only two or three rings sharing two or more atoms.
  • tricycloalkyl group examples include, for example, an adamantyl group.
  • the azabicycloalkyl group means a group in which a nitrogen atom is substituted for any of the carbon atoms constituting the above-mentioned bicycloalkyl group.
  • the following groups are mentioned as an example.
  • the substituted or unsubstituted arylalkyl group in the definition of B is a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or a lower alkoxy group such as a halogen atom or a methoxy group.
  • a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or a lower alkoxy group such as a halogen atom or a methoxy group.
  • a substituted pyridylalkyl group is derived from a lower alkyl group such as a methyl or ethyl group, a pyridyl group which may be substituted with a lower alkoxy group such as a halogen atom or a methoxy group.
  • a lower alkyl group such as a methyl or ethyl group
  • a pyridyl group which may be substituted with a lower alkoxy group such as a halogen atom or a methoxy group.
  • R 5 and R 6 are taken together to form a 6- to 7-membered ring which may contain a nitrogen atom or an oxygen atom in addition to the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are bonded Is as follows.
  • the 6- to 7-membered ring may be substituted with a substituent B, that is, a lower alkyl group, an arylalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a heteroarylalkyl group, or the like.
  • a substituent B that is, a lower alkyl group, an arylalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a heteroarylalkyl group, or the like.
  • the arylalkyl group, cycloalkylalkyl group and heteroarylalkyl group have the same meaning as the groups defined in the above definition.
  • R 7 the most preferred case is a hydrogen atom, that is, the case where the phenyl ring is unsubstituted.
  • r When r is 2, it forms a ring together with two adjacent carbon atoms that make up a benzene ring Can be.
  • the group represented by the formula (R') n is each independently a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a halogen atom, a halogen atom, A hydroxy group, an acyloxy group, a group represented by the formula: SO 2 —R s (wherein R R represents —kill group), a heterocoaryl group, and a glyco;
  • R a , R b , R c , R d are the same or different and are hydrogen atoms, A cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, an acyl: noxy group, a formula —SO 2 —R 8 (where R 8 represents a lower alkyl group) Group, heteroaryl group, glycyloxy group, formula
  • a mono-substituted product refers to a mono-substituted product, a di-substituted product, a tri-substituted product, and a tetra-substituted product substituted with the same or different hydrogen atoms or the above substituents.
  • a preferred group is a monoalkylsulfonyl group such as a methylsulfonyl group, an imidazolyl group, a cyano group, or a nitro group mono-substituted at the P-position (4th position) of the fuunyl ring.
  • the halogen or hydroxy group is disubstituted (for example, 3—F—4—0H, 3,4 diOH).
  • the pharmacologically acceptable salt is a conventional non-toxic salt, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfate, etc., for example, acetate, Organic acid salts such as maleate, tartrate, methansulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, or amides such as, for example, arginine, aspartic acid, glutamate And salts with phosphoric acid.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfate, etc., for example, acetate
  • Organic acid salts such as maleate, tartrate, methansulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, or amides such as, for example, arginine, aspartic acid, glutamate And salts with phosphoric acid.
  • a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, and a potassium salt.
  • the compound of the present invention has a double bond, and thus has a cis- or trans-form, that is, a geometric isomer. Needless to say.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R, R 5 , R 6 m and n have the above-mentioned meanings, and Ac represents an acetyl group.
  • X represents a halogen atom.
  • the target substance (XIV) when R 1 contains an acetyloxy group or a methoxy group, the target substance (XIV) can also be produced by the following method.
  • R e denotes an alkoxy group such as Asechiruokishi group (OAc) or main butoxy group.
  • T, u are but t + u ⁇ 4 represents an integer of either 1 to 4.
  • R f 0 represents an acyloxy group or a glycyloxy group
  • R 6 is a formula
  • R 12 represents a protecting group such as a benzyl group or a B0C group.
  • E in E represents a substituted or unsubstituted benzyl group Step 14 (hydrolysis)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , B, g, h, m, n has the above meaning
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 g, h, m, and n have the above-mentioned meanings.
  • R 5 and R 6 are ⁇ to form a 6- to 7-membered ring which may contain a nitrogen atom in addition to the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are bonded.
  • the ring may have a substituent, the ring can be produced, for example, by the following production method.
  • B represents a hydrogen atom or the above-mentioned substituent
  • the cinnamic acid derivative (III) is obtained from a ketone or aldehyde (II) obtained by a known or known method by a Wittig reaction, an aldol condensation, or a Knoevenagel reaction. It is a process.
  • a Wittig reaction is usually used with an inert solvent such as dimethylformamide, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, or the like.
  • Compound (III) can be obtained by an ordinary method also when an aldol condensation or Knebena gel reaction is used.
  • This step is a step of hydrolyzing the ester bond of the compound (III) obtained in the first step to obtain a carboxylic acid derivative (IV).
  • a carboxylic acid derivative (IV) for example, in a dilute aqueous alkaline solution or a dilute aqueous mineral acid solution, preferably in a 1: 1 mixed solution of a 0.5 to 3 normal aqueous sodium hydroxide solution and ethanol, or in a 2 to 6 aqueous solution.
  • the reaction is carried out in a normal aqueous hydrochloric acid solution at room temperature to reflux.
  • This step is a step of halogenating the compound (IV) obtained in the second step to obtain an acid halide derivative (V).
  • an inert solvent such as dichloromethane, black form, dichloroethane, benzene, and toluene
  • oxalic acid chloride thioyuruku light
  • React the compound (IV) with phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, etc. at room temperature to reflux oxalic acid chloride is more preferable when dimethylformamide is used as a catalyst.
  • the compound (V) is not limited to an acid halide derivative, but may be an acid ester, an active ester such as N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide.
  • a reactive derivative such as a symmetrical acid anhydride, a mixed acid anhydride with alkyl carbonate or p-toluenesulfonic acid or the like can also be used in the seventh step.
  • the acetanilide derivative (VI) obtained by a known method or a known method is sulfonylchlorinated to obtain a compound (VII).
  • a compound (VII) for example, in an inert solvent such as formaldehyde, dichloroethane, trichloroethane, or benzene, or in the absence of a solvent, an excess amount of chlorosulfonic acid and compound (VI) can be added at room temperature.
  • the compound (VII) is obtained by reacting at a temperature of -100'C.
  • the chlorsulfon derivative (VII) obtained in the fourth step is reacted with an amide (VIII) obtained by a known or known method to give a sulfonate.
  • This is a step of obtaining a nilamide derivative (IX).
  • This step is a step of producing an aniline derivative (X) by hydrolyzing the N-acyl group of the sulfonylamide derivative (IX) obtained in the fifth step. It is carried out in a dilute aqueous alkaline solution or a dilute aqueous mineral acid solution. Preferred examples are carried out in a 2-6N aqueous hydrochloric acid solution or in a 0.5-3N aqueous sodium hydroxide solution at 50 to reflux.
  • the acid halide or other reactive derivative (V) obtained in the third step is reacted with the aniline derivative (X) obtained in the sixth step to produce the amide derivative (XI) It is a process.
  • compound (V) or a reactive derivative thereof and compound (X) are used in almost equimolar amounts or slightly in excess of one, and an organic solvent inert to the reaction, for example, viridine, tetrahydrofuran,
  • an organic solvent inert for example, viridine, tetrahydrofuran
  • the reaction is performed in a solvent such as dioxane, ethanol, benzene, tosoleene, xylene, dichloromethane, or chloroform.
  • diisopropylamino Triethylamine, viridin, picolin, lutidin, N, N-dimethylaminoaniline, 4-dimethylaminovinyl, calcium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • the addition of a base is advantageous for smoothly proceeding the reaction.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the reactive derivative and is not particularly limited. Usually, the reaction is carried out at ⁇ 20 to under heating to reflux, whereby the desired compound (XI) can be obtained.
  • hydroxylation in a solvent such as water, methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, or dioxane.
  • a base such as sodium, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, or a 0.5 to 6N mineral acid solution During the reaction, 0'c ⁇ heating under reflux and force.
  • the alkoxy group of the derivative (XII) containing an alkoxy group such as a methoxy group as R 1 is dealkylated, and the phenol derivative (XIII )),
  • boron tribromide, boron trichloride, or triiodide in an inert solvent such as dichloromethane, black form, dichloroethane, or nitrobenzene
  • Boron halide compounds such as boron halide
  • a dealkylating agent such as an aluminum halide such as aluminum trichloride or aluminum tribromide.
  • the reaction is carried out under heating to reflux.
  • This step is a step of acylating the phenol derivative ( ⁇ ) obtained in the eighth step or the ninth step to obtain a compound (XIV).
  • a compound (XIV) For example: acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ether, benzene, toluene, dichloromethan, black mouth form, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide Condensing agents such as dicyclohexane levodimide, 1,1-zolebonolenoresimidazole, 1,2-diethyl ethyl formate, getylazodicarboxylate, and dibilizyl disulphide in inert solvents such as It is preferable to react the funool derivative (XIII) with a carboxylic acid such as an amino acid such as daricin, alanine or norin or a carboxylic acid such as nicotinic acid in the presence of the funosol derivative at a temperature of
  • R 12 has a group that can be used as a protecting group for a nitrogen atom, such as a benzyl group, a methoxybenzyl group, a t-butoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group, wherein R 12 is obtained by a known method or a known method.
  • the amide derivative (XV) is reacted with the sulfo-uric-mouthed derivative (VII) obtained in the fourth step to produce a sulfonylamide derivative.
  • the compound was prepared in the same manner as described in Step 5.
  • R 12 is a benzyl group, a methoxybenzyl group, a benzyloxycarbonyl group or the like, it can be removed by a usual method.
  • a usual method water methanol, ethanol, propylene glycol, acetate nitrile, dioxan, tetrahydrofuran, ether, ethyl acetate, dimethylformamide Hydrogenation reaction from room temperature to reflux under heating in the presence of catalysts such as,,,,,, R 12 can be removed.
  • it is more preferable to coexist acids such as acetic acid and hydrochloric acid.
  • R 12 When R 12 is a butoxycarbonyl group or the like, R 12 can be similarly removed by a conventional method.
  • a 13 N hydrochloric acid solution using a solvent such as water, methanol, or ethanol can be used. In room temperature at 0 to room temperature.
  • Compound (XVI) may be reacted with a fluoro reagent such as ammonium fluoride at 0 ° C. to room temperature.
  • the amide derivative (XVII) obtained in the 12th step is N-alkylated to obtain a compound (X).
  • the alkylating agent is the compound (XVIII)
  • the compound (XVII) may be converted to dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or methanol, ethanol, or prothanol.
  • Lower alkyl alcohols, such as The compound (XX) can be obtained by reacting the compound (XVIII) with a solvent such as acetone, benzene, or chlorophonolemdichloromethane in the presence of a base at room temperature to heating under reflux.
  • the base for example, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, etc. Can be mentioned. Further, if necessary, the reaction may be carried out by adding lithium bromide, lithium iodide, or the like, to give favorable results.
  • the alkylating agent is the compound (XIX)
  • a polar solvent such as water, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • the compound (XIX) and the amide derivative (XVII) are reacted in a mixed solvent of water and water in the presence of a small amount of hydrochloric acid, acetic acid, sodium acetate, etc. at 50'c to heating under reflux. Thereby, the desired compound (XX) can be obtained.
  • the formula (XIX) can be represented by the following formula if the unsubstituted or substituted substituent is a lower alkyl group.
  • R 13 --ft- CH CH ; ( ⁇ ') Step 14
  • This step is a step of hydrolyzing a benzyl group of the compound (XX) obtained in the 13th step to produce an aniline derivative ⁇ ).
  • Compound (XXI) can be obtained in the same manner as in Step 6.
  • Step 24-Step 13 Next, typical compounds of the present invention will be listed.
  • the purpose of the present invention is to facilitate understanding of the present invention, and it goes without saying that the present invention is not limited thereto.
  • the compounds are shown in free form.
  • N cycloalkyl 4— ⁇ N—methyl—N — [(E) 13 1 (-(1 1 imidazole) phenyl] 1 2—propionyl) amino Benzenesulfo Medium
  • N cyclobutinole 4- (N—methyl-N — [(E) —3— (3—funoleo mouth 1-4—hydroxy cyphenyl) 1-2—propionyl] amino ⁇ benzenesulfona Mid
  • N cyclohexyl 4— ⁇ N—methyl—N — ((E) 1 3 1 ([3,5—dihydroxy sulfide) 1 2—Propyl) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • N (2—Indanil) 1-4- ⁇ N—methyl-N — [(E) -3— [4-Hydroxy3—Methoxyphenyl) 1-2—Cyan 2 — Prosynthesis ⁇ Amino ⁇ Benzenesulfonamide 91. 4- ⁇ N-C (E)-3-(3, 4-dihydroxycyclophenyl) 1-2-Prodino] amino ⁇ -5,6,7,8-Tetrahi Drawer 1—Naphthalene sulfonamide
  • a male NZW heron was anesthetized by intravenous administration of pentobarbitalol, and the heart was removed. After the heart was washed with ice-cold physiological saline, a ventricle was obtained. 5 ml of ice-cooled 0.25M sucrose 20 ⁇ Tris-HCl buffer, pH 8.0 per 1 g of ventricle weight was added, and the mixture was ground with a homogenizer in ice water for 30 seconds. The trituration solution was centrifuged at 1,000 g for 10 minutes, and the supernatant was further centrifuged at 105,000 g ⁇ 60 minutes. Centrifugation was performed at 0-4.
  • the resulting supernatant was directly used as a supernatant fraction, and the supernatant was suspended in the above buffer to form a membrane fraction.
  • the protein was measured by the Lowry method, and the protein concentration was adjusted to 5 mg Zm1 in each case.
  • the prepared membrane fraction contains 100 ⁇ l of lOOmil CaCl 2 solution per 10 ml, and the supernatant fraction has 500 / l of lOOmM ethylene glycol-bis (-aminoethyl ether) per 10 ml.
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ ' — EGTA tetraacetic acid The solution was added, and 0.2 ml each was dispensed into a test tube. To each test tube was added the compound solution 21 dissolved in dimethyl sulfoxide (DMS0). For the control, the same amount of DMS0 was added.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • Coronary arteries were ligated using SD male rats (61, weighing 220-300 g) to cause myocardial ischemia. Three hours after ligation, the heart was excised, rings and cut tissue specimens were prepared, and myoglobin staining was performed. The myoglobin II unstained site was defined as the myocardial infarction lesion, and the percentage of the myocardial infarction lesion in the left ventricular area was determined by image analysis to determine the myocardial infarction size.
  • the phospholipase 2 inhibitory effect is used as a control drug.
  • the present invention compounds are useful phospholipase A 2 inhibitory action as a therapeutic and preventive agent effective various diseases.
  • phospholipase A 2 inhibitory action as a therapeutic and preventive agent effective various diseases.
  • used as a therapeutic agent for various heart diseases, an antithrombotic agent, etc. I can do it.
  • myocardial infarction angina; congestive heart failure with edema, pulmonary congestion, hepatic swelling; TIA (—transient cerebral ischemic attack); cerebral infarction (thrombosis, embolus); Side edema, cerebral vasoconstriction) Cerebrovascular disorders such as cerebral arteriosclerosis; postoperative thrombus and embolism associated with vascular surgery and extracorporeal blood circulation and impaired blood flow; Buerger's disease; obstructive atherosclerosis, SLE or white Treatment and prevention of peripheral blood flow disorder based on obstruction or stenosis of limb arteries such as deafness, and prevention of recurrence of these diseases and improvement of prognosis.
  • TIA transient cerebral ischemic attack
  • cerebral infarction thrombosis, embolus
  • Side edema cerebral vasoconstriction
  • Cerebrovascular disorders such as cerebral arteriosclerosis; postoperative thrombus and embolism associated with vascular surgery and
  • Araki Don acid metabolites by phospholipase A 2 for example by filtration Nbokisan such as preparative Robokisan A 2, diseases caused by such prostaglandin compounds Roy co preparative Riwen, such inflammatory diseases, Li equine Ji arthritis, asthma ⁇ It is considered to be useful for allergic diseases such as atobi dermatitis.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as these medicaments, it is administered orally or parenterally (such as an external preparation for injection suppository).
  • the dosage varies depending on the degree of symptoms; age, sex, weight, and sensitivity difference of the patient; administration method; timing of administration, interval, properties of pharmaceutical preparations, preparation, type; type of active ingredient, and is not particularly limited. , Usually about one adult 0.1 to 2,000 mg, preferably about 1 to 1, 000 mg, more preferably about 5 to 500 mg, more preferably about 20 to: 100 mg, usually 1 to 4 times a day. Administer separately.
  • the excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the active ingredient, and then the tablet is prepared in a conventional manner.
  • a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the active ingredient, and then the tablet is prepared in a conventional manner.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like.Binders include, for example, polybutyl alcohol, polybutyl ether, ethyl sesolerose, mesylate. Chinoresolesolose, arabic gum, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxiflovinolecerose, hydroxypropyl propyl methylcellulose, cassium citrate, dextrin, Lactic acid is permitted to be added to pharmaceuticals as a lubricant, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • a lubricant for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • the flavoring agents are cocoa powder, peppermint brain, aromatic acid, peppermint oil, dragon brain, cinnamon bark Etc.. Used. Of course, these tablets and granules can be sugar-coated, gelatin-coated and optionally coated as needed.
  • a PH preparation a buffer, a suspending agent, a solubilizing agent, a stabilizing agent, a tonicity agent, a preservative, etc. as necessary to the main drug, and then add vein, subcutaneous, Intramuscular injection and intracoronary administration. At that time, if necessary, it can be lyophilized by a conventional method.
  • suspending agents include, for example, methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyshethylsenorelose, arabian gum, tragacanth powder, carboxymethylcellulose sodium, polyethylene Okishelensorbitan monolaurate can be mentioned.
  • dissolution aids for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, tuna gall, castor oil Fatty acid ethyl esters and the like can be mentioned.
  • sodium sulfite, sodium metasulfite, ether and the like can be preserved.
  • N-Methylacetanilide (25.0 g, 188. Ommol) was added little by little to chlorosulfonate (62.8ral) under ice cooling. It was added at such a rate that the liquid temperature did not rise above 50, and it took about 10 minutes. After stirring this mixed solution at 80 for 2 hours and 30 minutes, a mixture of ice (200 ml), hexane (30 ml), and isopropyl ether (30 ml) is added little by little at a temperature of 20'c or less under ice-cooling. In addition, excess chlorosulphonic acid was hydrolyzed. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water.
  • N- (4-biperidyl) -41- (N-acetyl-N-methylamino) benzenesulfonamide acetate obtained in Production Example 17 (3.71 g, lO.Oraraol), 6 —Methyl-2—Vinyl pyridine (1.43 g, 12.0 MHIOI) and sodium acetate (0.82 g) are dissolved in a mixed solution of methanol (20 ml) and water (20 ml), and the mixture is left for 5 hours. Heated to reflux. To this mixed solution was added sodium hydroxide (3.20 g), and the mixture was heated under reflux for 3 hours.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

明 細 書
ベンゼンスルホ ンア ミ ド誘導体
発明の技術分野
本発明は、 医薬と して優れた作用を有するベンゼ ンスルホ ンア ミ ド誘導体およびその薬理学的に許容でき る塩に関する。
発明の背景および先行技術
ホスホ リ パーゼ Aは、 .グリ セ ロ リ ン脂質のァ シル結合を加水分解 する酵素であり、 グリ セ 口 リ ン脂質の 1 位のエステル結合を加水分 解する と 2位のエステル結合を分解する A 2 がある。 いすれ 生物界に広 く 分布しているが、 近年種々 の疾病との関係から注目さ れつつある。
例えば心筋梗塞などの虚血障害時には、 ホスホ リ パ一ゼが活性化 され膜リ ン脂質が崩壊して梗塞サイ ズが拡大する といわれており、 更に他の種々 の障害との関連も研究されている。
このよう な状 ¾から、 ホスホ リ パーゼ、 と りわけホスホ リ ノ 一セ A 2 ( P L A 2 ) を阻害すれば、 種々の疾患の予防 . 治療に有用て ある という観点から種々 のホスホ リ パーゼ A 2 阻害剤が研究されて いる （例えば特開昭 60 - 255 , 749 、 特開昭 62— 175 , 466 、 特開昭 63 - 2 , 968 、 特開昭 63— 258 , 854)。
本発明者らも、 こ のホスホ リ パーゼ A z を阻害する物質について 長年にわた って鋭意研究を重ねてきた。 その結果、 下記に示すベン ゼ ンスルホ ンア ミ ド誘導体またはその薬理学的に許容でき る塩が優 れたホスホ リパーゼ A 2 阻害作用を有し、 その作用に基づいて種 - 'マ の疾患の予防 · 治療、 例えば心筋梗塞などの虚血障害の予防 . 治療 に有用であることを見い出した。 本発明は、 この知見に基づいて完 成された。
発明の開示
本発明化合物は、 次の一般式 （ I ) で表されるスルホ ンァ ミ ド誘 導体およびその薬理学的に許容できる塩である。
Figure imgf000004_0001
(式中 は、 各々独立して水素原子、 シァノ基、 ニ ト ロ基、 水酸基 ハ ロゲン原子、 低級アルコ キ シ基、 ァ シルォキ シ基、 式一 S02 — β8 (式中 R 8 は低級アルキル基を意味する） で示される基、 ヘテ ロァ リール基、 グリ シルォキ シ基、 式
0
- 0 -( ZWz ^- C-0H (式中 p は 1 〜 3 の整数を意味する） で示 される基を意味し、 nは 1 〜 4 の整数を意味する。
R 2 は、 水素原子またはピリ ジル基を意味する。
R 3 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ピ リ ル基を意 味する。
R 4 は、 水素原子または低級アルキル基を意味する。
R 5, R 6 は同一または異なる水素原子、 低級アルキル基、 式 - (CHz) q - A (式中 q は 1 〜 4 の整数を意味し、 Aは ヒ ドロキ ：
R9
ル基、 式 一 : （式中 R 9 : R i。は同一または相異なる水素原 子または低級アルキル基を意味する） で示される基、 式一一 R1 1 (式中 R ' 1は水素原孑または低級アルキル基を意味する） で示され る基または式 —k — CH2-N (CH2) s (式中 s は 2 〜 5 の整数を 意味する） で示される基を意味する） で示される基、 無置換または 置換された シク 口アルキル基、 ビ シク 口アルキル基、 ト リ シク ロア
, (CH2
ルキル基、 ァザビ シク ロアルキル基、 式 ——：.： N - · B (式
(CH2)h—
中 g , h は 1 〜 4 の整数を意味し、 B は低級アルキル基、 置換若し く は無置換のァ リ ールアルキル基、 置換若し く は無置換のピリ ジル ア ルキル基を示す） で示される基、 または R 5 ; R 6 は一緒になつ て R 5 : R " が結合している窒素原子のほかに窒素原子、 酸素原子 を舍んでいて もよい 6 〜 7員環を形成する。 上記 6 〜 7 員環は低級 アルキル基、 ァ リ ールアルキル基、 シク ロアルキルァノレキノレ基、 へ テロア リ ールアルキル基で置換されていてもよい。 R 7 は各々独立 して水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キ ン基、 ハコゲン原子 を意味する。 r は 1 または 2 の整数を意味するが、 r が 2 場 は ベンゼ ン環を構成する隣りあう 2 つの炭素原子と一緒になつて還を 形成する こ とができる。 mは 1 または 2 の整数を意味する。 ） で表 されるベンゼンスルホ ンア ミ ド誘導体およびその薬理学的 許容て き る塩。
本発明化合物 （ I ) における上記の定義において、 R 3 R R -' , R 6 , R 7 , R 1 1および B の定義の中に見られる低級ア ルキ ル基とは、 炭素数 1 〜 6 の直鎮も し く は分岐状のアルキル甚、 例え ばメ チル基、 ェチル基、 プ π ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 s ec—ブチル基、 ter t—ブチル基、 ペンチル基 （ァ ミル基） 、 イ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 ter t—ペンチル基、 1 一メ チルブチル基、 2 —メ チルブチル基、 1 , 2— ジメ チルプロ ビ ル基、 へキシル基、 イ ソへキシル基、 1 ーメ チルペンチル基、 2 - メ チルペンチル基、 3 —メ チルペ ンチル基、 1 , 1ー ジメ チルブチル 基、 1 , 2—ジメ チルブチル基、 2 , 2— ジメ チルブチル基、 1 , 3— ジ メ チルブチル基、 2 , 3— ジメ チルブチル基、 3 , 3— ジメ チルブチル 基、 1 ーェチルブチル基、 2 —工チルブチル基、 1 , 1 , 2 - ト リ メ チ ルプロ ビル基、 1 , 2 , 2— ト リ メ チノレプ口 ピル基、 i - - ェチル一 ：[ - メ チルプロ ピル基、 1 —ェチル - 2 —メ チルプ口 ビル基などを意 する。 これらのう ち好ま しい基と しては、 メ チル基、 ェチル基、 ブ π ピル基、 ィ ソプ口 ピル基などを挙げる こ とができるが、 最も好ま しい基はメ チル基である。
R 1 , R 7 の定義 みられる低級アルコキ ン基とは、 上記の , 素 数 1 〜 6 の低級ァルキル基から誘導される低綏ァルコキ ン.基を意 するが、 好ま しい例としては、 例えはメ トキシ基、 ェ トキ ン基、 一プロポキシ基、 ィ ソプロポキ シ基、 η —ブ トキ シ基などを意味す る。
R 1 , R 7 の定義にみられるハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素、 フ ッ素を意味する。
R 1 の定義にみられるァ シルォキ シ基と 、 脂肪族飽和カルボン 酸、 脂肪族不飽和カルボン酸、 炭素環式カルボン酸又は複素環式力 ルボン酸のよう な有機酸の残基であるァ シル基に酸素が結合してい る こ とを意味する力く、 ァ シル基とは具体的には、 例えばホル ミ ル 、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ル、 イ ソブチ リ ノレ、 ノペ レ リ ル、 ィ ソ ノ レ リ ル、 ピノ ロ イ ルなどの低級アルカ ノ ィ ル基、 ベンゾィ ル、 ト ルオ イ ノレ、 ナフ ト イ ルなどのァロイ ノレ基、 フロイ ル、 ニコチノ ィ ル、 ィ ソ ニコ チノ ィ ルなどのへテ ロ ア ロ イ ル基などを挙げる こ とが でき る。
R 1 の定義中、 式— S02 —R8で表される基において、 最も好ま し い基は、 R 8 がメ チル基である メ チルスルホニル基の場合である。
また、 R 1 の定義中、 へテコア リ ール基とは、 窒素、 酸素、 硫黄 原子を舍む複素環から誘導された基をいう。 具体的には、 例えばビ リ ジル基、 フ リ ル基、 ィ ミダゾリ ル基などを挙げる こ とがてき るが 最も好ま しい基は、 ィ ミダゾリ ル基である。
R 5 , R 6 の定義中式
：' CHE- N (CH2) S (式中 s は 2 〜 5 の整数を意味する） ノ
示される基において、 s は 4 または 5 である場合が最も好 すなわち、 式 (CH2) s で表される基が式 一 K "：: で示 れ
る基である場合および式 一 N ； で示される基である場合である。 また、 R 5 , R 6 の定義中無置換のシク ロアルキル基とは、 例え ばシク 口 プロ ピル、 シク ロブチル、 シク ロ ペ ンチル、 シク ロ へキ ン ル、 シク ロ へプチル、 シク 口才 ク チル、 シク ロ ノ ニル、 シ ク コ デ ン ル、 シク ロ ドデシル基などの シク ロ アルキル基をい う 。 置換されたシク ロアルキル基とは、 上記のシク ロアルキル基が、 メ チル基などの低級アルキル基、 塩素などのハ αゲンなどで置換さ れている場合のほか、 次のよう に、 シク ロアルキル基を構成してい る隣り あう炭素原子において、 ベンゼン環などの芳香環更に、 ピリ ジン環などのへテロ環と縮合している場合をも舍むこ とを意味する
Figure imgf000008_0001
ビシク ロアルキル基、 ト リ シク ロアルキル基とは、 2個以上の原 子を共有している 2偭、 または 3個の環のみからできている脂肪族 飽和炭化水素を意味する。
代表的なビシク ロアルキル基として 、 次の基を挙げるこ とがて きる
Figure imgf000008_0002
また、 ト リ シク ロアルキル基の例と しては、 例えば、 ァダマンチ ル基などを挙げる こ とができる。
ァザビシク ロアルキル基とは、 上記のビシク ロアルキル基を構成 しているいずれかの炭素原子のかわり に、 窒素原子を置換されてい る基を意味する。 一例を挙げれば次のよう な基をいう。
Figure imgf000008_0003
5^ R R の定義中 (CH2)
式 - B で示される基において、 g h !4- 1 〜 4 の
(CH2) h
整数を意味するが、 代表的な基と しては次のよう な基を挙げる こ と ができる。
Figure imgf000009_0001
上記の式において Bの定義における置換も し く は無置換のァ リ 一 ルアルキル基とは、 メ チル基、 ェチル基などの低級ァルキル基、 ハ ロゲン原子、 メ トキシ基などの低級アルコキ シ基などで置換されて もよぃフヱ ニル基、 ナフチル基などのァ リ ール基から誘導されたァ リ ールァルキル基 （例えばベンジル基、 フ ヱネチル基など） を意味 し、 更に置換若し く は無置換のピリ ジルアルキル基とは、 メ チル、 ェチル基などの低級アルキル基、 ハ ロゲン原子、 メ ト キ シ.基などの 低級アルコキ シ基で置換されてもよいピリ ジル基から誘導される こ とを意味する。 好ま しい代表的な基を例示すれば以下の通りてある
CH3
N -CH3 ―; .
CH
0CH:
0CH:
τ\
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
R 5 , R 6 が一緒になつて R 5 , R 6 が結合している窒素原子の ほかに、 窒素原子、 酸素原子を舍んでいて もよい 6 〜 7員環を形成 する場合の、 好ましい例を示せば次の通りである。
N 0 X - B N一 B こ の 6 〜 7員環は置換基 Bすなわち、 低級アルキル基、 ァリール アルキル基、 シク ロアルキルアルキル基、 ヘテ ロ ァ リ ールアルキル 基などで置換されていてもよい。 ァ リ ールアルキル基、 シク ロ アル キルアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基とは、 前述の定義でな されている基と同一の意味を有する。
具体的に代表的な基を例示すれば次のとおりである。
N" N" CH:
N —— CHZ ~ t. K - CK2-
K - - ί N — CH2イ
Figure imgf000010_0002
R 7 の定義中、 最も好ましい場合は、 水素原子の場合すな 'ち-. フェニル環が無置換である場合である。 rが 2てある場合べンゼン 環を構成する隣りあう 2つの炭素原子と一緒になつて環を形成する とができる。 具体的には例えば次の場合を意味する
/7
W
\\ 'ゾ また一般式 （ I ) において式 （ R ' ) n で表される基は、 各々独- して水素原子、 シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 低¾ ル コ キ シ基、 ァ シルォキ シ基、 式一 SO 2 — R s (式中 R R は — キル基を意味する） で示される基、 へテコア リ ール基、 グリ ；
0
シ基、 式 — 0 (CHz)"?— · C— 0H (式中 P は 1 〜 3 の整数を意味する ； で示される基を意味する） で示される基を意味する u n は、 ί 〜 整数を意味するが、 各々独立してとは、 ηが 1 〜 4 のとき、 フヱニル 環の置換基がそれぞれ同--であつても異なつていてもよいとい ΰ意昧 である。
即ち、 換言すれば式 （ I ) 下記の式 （ I : ) でも示される。
Figure imgf000011_0001
(式中 R 2 , R 3 , m> R 4 , R 7 , R 5 , R 6 は前記の意味を有し R a , R b , R c , R d は、 同一または相異なって水素原子、 シァ ノ 基、 ニ ト ロ基、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 低級アルコ キ シ基、 ァ シル：ナ キ シ基、 式 — SO 2 — R 8 (式中 R 8 は低級アルキル基を意味する ） て 示される基、 ヘテ ロァ リ ール基、 グリ シルォキ シ基、 式
0
-0-(CH2^ C- OH (式中 P は 1 〜 3 の整数を意味する） で示さ れる基を意昧する） 。
すなわち、 モノ置換体および同一または相異なる水素原子または上 記の置換基で置換されたジ置換体、 ト リ置換体およびテ ト ラ置換体を 意味する。 これらのう ち、 好ま しい基は、 メ チルスルホニル基などの 低級アルキルスルホニル基、 ィ ミダゾ リ ル基、 シァノ基、 ニ ト ロ基が フ ユニル環の P位 （ 4位） でモ ノ置換されている場合、 ハロゲン、 ヒ ドロキ シル基がジ置換されている場合 （例えば 3 — F — 4 — 0 H、 3 , 4 ージ O H ) を挙げる こ とができる。
尚、 本発明において薬理学的に許容できる塩とは、 慣用の無毒性塩 類であり、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 癀酸塩などの無機 酸塩、 例えば酢酸塩、 マ レイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩 ベ ンゼンスルホ ン酸塩、 トルエ ンスルホ ン酸塩などの有機酸塩、 又は 例えばアルギニ ン、 ァ スパラギ ン酸、 グルタ ミ ン酸などのァ ミ ノ 酸と の塩などを挙げる こ とができる。
酸に置換基によっては、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 カ ル ニ ゥ 塩 などの金属塩になる場合もある。
本発明化合物は、 その化学構造式から明らかな如 く 、 2重結合を有 するので、 シス、 ト ラ ンス体、 すなわち幾何異性体が存在するが、 のいずれもが本発明に含まれる こ とはいうまでもない。
本発明化合物の一般式 （ I ) をシス、 ト ラ ンス体両者を舍むように 記載すると次の式で示すことが可能である。
R 2 0 R 7
(R M„ 、 K—『％~ S 0 2十 R & (式中、 R 1 , R 2 , R 3 , 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n , mは前記 の意味を有する）
次に、 本発明化合物の代表的な製造方法を以下に示す。
製造方法 A (R')« (VI)
Figure imgf000013_0001
(
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
(一連の式において R 1 , R 2 , R 3 , R , R 5 , R6 mおよび n は前記の意味を有し、 また Acはァセチル基を意味する。 Xはハロゲン 原子を意味する）
製造方法 B
一般式 （ I ) において、 R 1 がァセチルォキシ基またはメ トキシ基 を含んでいる場合は次の方法によっても目的物質 （XIV)を製造するこ とができる。 R6 (XII)
Figure imgf000014_0002
(式中 R e はァセチルォキシ基 （OAc)またはメ トキシ基などのアルコ キシ基を意味する。 t , uはいずれも 1 〜 4の整数を意味するが t + u≤ 4である。 ）
第
シ 〈
Figure imgf000014_0003
第 1 0工程
Figure imgf000015_0001
(式中 R f 0 は、 ァシルォキシ基 グリ シルォキシ基を意味する） 製造方法 C
一般式 （ I ) において、 R 6 が式
化ルァシ
( CH2 )
式 N -B
( CH2 )
(式中 g , h は 1 〜 4 の整数を意味する）
で示される基の場合は次の方法によっても製造する こ とができる。
Ac V)
Figure imgf000015_0002
R1 2 はベンジル基 ヽ B0C 基などの保護基 を意味する ノ
Figure imgf000015_0003
第 12工程 （脱保護)
Figure imgf000016_0001
第 13工程 B - Z または
(N—アル 式中 Zはハロゲン原子、、 E -CH = CH2 キル化） メ シル基、 ト シル塞など (XIX)
の脱離基を意味する ノ 中 Eは、 置換若し' く は無置換のビリ ジ ル基を意味する
Figure imgf000016_0002
第 14工程 （加水分解）
Figure imgf000016_0003
(式中、 R 1 , R 2 ， R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , B， g , h , m , nは前記の意味を有する
( C - 2 ) z
Figure imgf000017_0001
第 16工程 （脱保護）
(R')n
Figure imgf000017_0002
第 17工程 （N -ァルキル化）
(XXII)
(一連の式中、 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 1 2 g , h , m, nは前記の意味を有する。 ）
製造方法 D
一般式 （ I ) において、 R 5 ， R 6 がー锗になって R5 , R 6 が 結合している窒素原子のほか窒素原子を含んでいてもよい 6〜 7員 環を形成する場合であって、 その環が置換基を有してもよい場合は 例えば次の製造方法によつても製造することができる。
本方法においては、 — Η— Β6 が
R5 （CH2) i
-N N-B (式中 i , j は 2〜 3の整数を意味し、
、 (CHZ) iソ ( CHZ) j
Bは水素原子または前述した置換基を意味する） で示される場合を 以下に示す。
(D - 1 )
Ac
(XXV) 前記、 を有
Ac J
Figure imgf000018_0001
第 19工程 （脱保護〉
\
Ac ー H
Figure imgf000018_0002
第 20工程 （N—アルキル化）
AcN B
Figure imgf000018_0003
第 21工程 （加水分解） (
Figure imgf000019_0001
(一連の式中、 Κ ' , Ι^ , Ι^ , Ϊ^ , Β , i , j ' m, nは前 記の意味を有する）
(D— 2 )
(R1)
Figure imgf000019_0002
第 23工程 （脱保護）
Figure imgf000019_0003
第 24工程 （ N -ァルキル化）
(XXX)
(式中、 R R R R R J , m , nは前言己の 意味を有する）
第 1工程
公知もし く は公知の方法によって得られるケ ト ン体あるいはアル デヒ ド体 （II) から、 ウ イテツ ヒ反応、 アルドール縮合、 あるいは クネベナゲル （Knoevenagel)反応などによってケィ皮酸誘導体 （III) を得る工程である。 ウ イテツヒ反応を用いる場合は、 通常、 ジメ チ ルホルムア ミ ド、 エーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ベ ンゼン、 トルエ ン、 ジメ チルスルホキ シ ドなどの不活性瑢媒を用い て、 t —ブ トキシカ リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 水素化ナ ト リ ウム、 n —ブチルリ チウムなどの塩基存在下に、 —78'c〜 150での温度で、 ト リ ェチルホスホノ アセテー ト、 ト リ ェチルホスホノ ク ロ トネー ト、 ト リ エチルホスホノ プロビオネ一トなどのウ イ テツ ヒ試薬と化合物 (II) を常法により反応を行う ことにより、 化合物 （III)を得るこ とができる。
アル ドール縮合、 ク ネベナゲル反応を用いる場合にも、 常法によ り化合物 （III)を得ることができる。
第 2工程
本工程は、 第 1工程で得られた化合物 （III)のエステル結合を加 水分解し、 カルボン酸誘導体（IV)を得る工程である。 例えば、 希ァ ルカ リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で、 好ま し く は、 0.5 〜 3規 定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液およびエタノ ールの 1 ： 1混合溶液中、 あるいは、 2〜 6規定塩酸水溶液中で、 室温〜還流下に反応させる。 第 3工程
本工程は第 2工程で得られた化合物 （IV) をハロゲン化し酸ハラ ィ ド誘導体 （ V ) を得る工程である。 常法によるが、 例えば、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 ジク ロ ロェタ ン、 ベンゼン、 トルエ ン などの不活性溶媒中、 シユ ウ酸ク ロ ラ イ ド、 チォユルク 口 ラ イ ド、 三塩化リ ン、 三臭化リ ンなどを化合物 （IV) と室温〜還流下に反応 させる。 なお、 シユウ酸ク ロ ライ ドを用いる場会はジメ チルホルム ア ミ ドを触媒と して用いる とさ らに好ま しい。
また、 場合により、 化合物 （ V ) を酸ハライ ド誘導体に限定する こ とな く 、 酸ア ジ ド、 N — ヒ ドロキ シベンゾ ト リ アゾ一ルや N — ヒ ドロキシスク シ ンィ ミ ドなどの活性エステル、 対称型酸無水物、 ァ ルキル炭酸や p — トルェ ンスルホ ン酸などとの混合酸無水物などの ような反応性誘導体とし、 第 7工程に用いる こ ともできる。
第 4工程
公知も し く は公知の方法によって得られるァセ トァニリ ド誘導体 (VI) をスルホニルク ロル化し、 化合物 （VII)を得る工程である。 例えば、 ク ロ口ホルム、 ジク ロ ロェタ ン、 ト リ ク ロ ロェタ ン、 ニ ト 口ベンゼンなどの不活性溶媒中、 あるいは溶媒非存在下、 過剰のク 口ルスルホ ン酸と化合物 （VI) を室温〜 100'Cの温度で反応する こ とにより化合物 （VII)が得られる。
第 5工程
第 4工程で得られたク ロルスルホ ン誘導体 （VII) と、 公知も し く は公知の方法により得られるア ミ ン体 （VIII) を反応させ、 スルホ ニルアミ ト誘導体 （I X) を得る工程である。 例えば、 水、 メ タノ ー ル、 エタノ ール、 プロノヽ 'ノ ール、 ァセ ト ニ ト リ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ジメ チルホルムア ミ ト、 ジメ チルスルホキ シ ド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエ ンなどの溶媒を 用いて、 酔酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 ト リェチルァ ミ ン、 ビリ ジ ンなどの塩基存在下、 0 で〜室温で化合 物 （V I I )と （V I I I ) を反応させることにより目的とする化合物 （I X ) が得られる。
第 6工程
本工程は、 第 5工程で得られたスルホニルァ ミ ド誘導体 （I X) の N —ァシル基を加水分解し、 ァニリ ン誘導体 （X)を製造する工程で ある。 希アルカ リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で行われる。 好ま しい例を挙げれば、 2 〜 6規定塩酸水溶液中、 あるいは 0. 5〜 3規 定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液中 50で〜還流下に行われる。
第 7工程
第 3工程で得られた酸ハロゲン化物もしく はその他の反応性誘導 体 （V)と第 6工程で得られたァニリ ン誘導体 （X)を反応させ、 ァミ ド誘導体 （X I ) を製造する工程である。
反応は、 化合物 （V)またはその反応性誘導体と化合物 （X)を、 ほ ぼ等モルあるいは一方をやや過剰モルで用い、 反応に不活性な有機 溶媒、 例えば、 ビリ ジン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ェ一 テノレ、 ベンゼン、 トゾレエ ン、 キ シ レ ン、 ジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ ロホ ルム等の溶媒中で行われる。 反応に際しては、 ジイ ソプロピルア ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ビリ ジ ン、 ピコ リ ン、 ルチジ ン、 N , N - ジメ チルァニ リ ン、 4 ー ジメ チルア ミ ノ ビリ ジ ンや炭酸カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる 上で有利な場合がある。 反応温度は反応性誘導体の種類によって異 なり特に限定されないが、 通常は— 20で〜加熱還流下反応させるこ とにより 目的化合物 （XI) を得る こ とができ る。
第 8工程
本工程は、 第 7工程で得られた化合物 （XI) のう ち、 R 1 と して ァセ トキシ基を含む誘導体 （ΠΙ)のァセチル基を加水分解してフ ノ ール誘導体 （XIII) を製造する工程である。
常法によるが、 例えば、 水、 メ タ ノ ール、 エタノ ール、 プロパノ —ル、 ァセ ト ニ リ ト ル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ンなどの溶 媒中水酸化リ チウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウムなどのよ う な塩基存 在下、 あるいは、 0.5〜 6規定鉱酸溶液中、 0 'c〜加熱還流下に反 ί£、力 ί亍われる。
第 9工程
本工程は第 7工程で得られた化合物 （XI) のう ち、 R 1 と してメ トキシ基などのアルコキシ基を含む誘導体 （XII)のアルコキシ基を 脱アルキル化し、 フユノ ール誘導体 （XIII) を製造する工程である 常法によるが、 例えば、 ジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム、 ジク ロ ロェタ ン、 ニ ト ロベンゼンなどの不活性溶媒中、 三臭化ホウ素、 三 塩素ホウ素、 三ヨウ化ホウ素などのハロゲン化ホウ素化合物、 ある いは三塩化アルミ ニゥム、 三臭化アルミ ニゥムなどのハロゲン化ァ ルミ ニゥム等の脱アルキル化剤存在下、 0 。 〜加熱還流下に反応が 行われる。
第 1 0工程
本工程は、 第 8工程あるいは第 9工程で得られたフユノ ール誘導 体 （ΠΙΙ) をァ シル化し、 化合物 （XIV)を得る工程である。 例えば. ァセ トニ ト リ ル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 エーテル、 ベ ンゼン、 トルエ ン、 ジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 ジメ チルホル ムア ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ドなどの不活性溶媒中、 ジシク ロへ キ シノレカ レボジィ ミ ド、 1 , Γ 一力ゾレボニノレジィ ミ ダゾール、 ク ロ 口 蟻酸ェチル、 ジェチルァゾジカルボキ シ レー ト、 ジビリ ジルジスル フ ィ ドなどの縮合剤存在下に、 フユノ ール誘導体 （XIII) と、 ダリ シン、 ァラニン、 ノ リ ンなどのア ミノ酸あるいはニコチン酸などの カルボン酸とを、 0 で〜加熱還流下に反応させることが好ま しい。 第 1 1工程
公知もしく は公知の方法によって得られ、 R 12がべンジル基、 メ トキ シベンジル基、 t一ブ トキ シカルボニル基、 ベンジルォキ シカ ルポニル基など、 窒素原子の保護基として用いることができる基を 有するア ミ ン誘導体 （XV) と、 第 4工程で得られるスルホユルク 口 リ ド誘導体 （VII)を反応させ、 スルホニルア ミ ド誘導体を製造する 工程である。 第 5工程に記した方法と同様な方法によつて化合物
(XVI)を得ることができる。
第 1 2工程 第 1 1工程で得られた化合物 （XVI)の N -保護基を除去し、 ア ミ ン誘導体 （XVII) を得る工程である。
R 12が、 ベンジル基、 メ トキ シベンジル基、 ベンジルォキ シカル ボニル基などの場合は、 通常の方法により除去できる。 例えば、 水 メ タ ノ ール、 エタノ ール、 プロノヽ ·ノ ール、 ァセ ト ニ ト リ ノレ、 ジォキ サ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 エーテル、 酢酸ェチル、 ジメ チルホル ムア ミ ドなどの溶媒中、 ノ、'ラ ジウム カ ーボン、 ノ、'ラ ジウ ム 一ブラ ック、 酸化白金、 ラネ—ニッケルなどの触媒存在下、 水素添加反応 を室温〜加熱還流下で行う ことにより R 12を除去できる。 酢酸、 塩 酸などの酸を共存させると更に好ましい場合がある。 R 12が t ーブ トキシカルボニル基などの場合も、 同様に常法により R 12を除去で きるが、 例えば、 水、 メ タノ ール、 エタノ ールなどの溶媒を用いた 1 3規定塩酸溶液中で 0 で〜室温で反応させる。 あるいは、 メ タ ノ ール、 エタノ ール、 ァセ ト ニ ト リ ノレ、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォ キサ ン、 ジク ロ ロメ タ ンなどの溶媒中、 K F、 テ ト ラ アルキルア ン モニゥムフ ロ リ ドなどのフルォロ試薬と化合物 （XVI)を 0 'C〜室温 で反応させてもよい。
第 1 3工程
本工程は、 第 1 2工程で得られたァ ミ ン誘導体 （XVII) を N -ァ ルキル化し、 化合物 （X ) を得る工程である。 常法によるが、 アル キル化剤が化合物 （XVIII)である場合には、 例えば、 化合物（XVII) をジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド、 あるいはメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロ ノ、 'ノ ールなどの低級アルキルアルコ ール、 ァセ ト ン、 ベンゼン、 ク ロ ロホノレムジク ロ ロメ タ ンなどの溶媒中、 塩基の存在下に化合物 （XVIII)と、 室温〜加熱還流下で反応させ、 化合物 （XX) を得ることができる。 この場合塩基としては、 例えば 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウム メ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウムエ トキ シ ド、 水素化ナ ト リ ウムなどを挙げ ることができる。 また、 必要に応じて、 リチウムブロ ミ ド、 ヨウ化 力 リ ゥムなどを加えて反応を行う と好ましい結果を与える場合があ る。
また、 アルキル化剤が化合物 （XIX)である場合には、 水、 メタノ —ル、 エタノ ール、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ァセ ト ニ ト リルなどの極性溶媒中あるいはそれらと水との混合溶媒中で、 少量 の塩酸、 酢酸、 酢酸ナ ト リ ゥムなどの存在下、 50 'c〜加熱還流下に 化合物 （XIX)とァ ミ ン誘導体 （XVII) を反応させるこ とによ って、 目的とする化合物 （XX) を得ることができる。
Bの定義における置換もしく は無置換のピリ ジルアルキル基の場 合は、 上述した式 （XVIII)で表される B — Zと、 式 （XVII) で表さ れる化合物との縮合反応により式 （XX) で表される化合物を得るこ ともできるが、 置換もしく は無置換のビリ ジルェチル基 （上記の定 義においてアルキル基がェチル基である場合） を得る場合は、 製造 方法 （ C— 1 ) で記載した E— CH = CH2 (XIX)を、 式 （XVII) で表 される化合物と付加反応を行う ことにより得ることもできる。
無置換または置換基が低級アルキル基の場合を具体的に式で示せ ば式 （XIX)は次の式で表すことができる。 R13- -ft- CH = CH; (ΧΙΧ') 第 1 4工程
本工程は、 第 1 3工程で得られた化合物 （XX) の Ν -ァ シル基を 加水分解し、 ァニリ ン誘導体 π)を製造する工程である。 第 6ェ 程と同様な方法で化合物 （XXI)を得るこどができる。
第 1 5工程
本工程は第 1 4工程で得られたァニリ ン誘導体 （XXI)と第 3工程 で得られた酸ハロゲン化物もし く はその他の反応性誘導体 （V)を反 応させ、 ア ミ ド誘導体 （XXII) を製造する工程である。 第 7工程と 同様な方法で化合物 UXII) を得ることができる。
第 1 6工程〜第 2 4工程
何れも前記した各工程と同様な方法でそれぞれの反応を行う こと ができる。 対応する各工程は以下の通りである。
(第 1 6工程—第 1 2工程） ，
(第 1 Ί工程→第 1 3工程） ，
(第 1 8工程—第 5工程） ，
(第 1 9工程—第 1 2工程） ，
(第 2 0工程—第 1 3工程） ，
(第 2 1工程—第 6工程） ，
(第 2 2工程—第 7工程） ，
(第 2 3工程—第 1 2工程） ，
(第 2 4工程—第 1 3工程） 次に本発明の代表的化合物について列記するが、 その目的とする ところは、 本発明の理解を容易にするためであり、 本発明がこれに よって限定されることがないことは言うまでもない。 なお、 化合物 はフリ ー体で示す。
1 . N - 〔 1 一 （ 2 — フエニルェチル） — 4 ー ピペリ ジル〕 — 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 — （ 4 —メ チルスルホニルフエ ニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
2. N - ( 1 —ベンジル— 4 — ピペリ ジル） 一 4 一 { N—メ チル 一 ( ( E ) - 3 - ( 4 ーメ チルスノレホユルフェニル） 一 2 —プロべ ノ ィ ノレ〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
3. N—メ チルー N— 〔 2 — （ 6 —メ チル— 2 — ピリ ジル） ェチ ル〕 — 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - ( 4 —メ チルスルホ ニルフエ二 — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンァ ^
4. (土） N— 〔 1 一 （ 2 — ピリ ジルメ チル） 一 3 —へキサメ チ レ ンィ ミ ノ 〕 一 4 - {N—メ チル一 N— 〔 ( E ) 一 3 — ( 4 — メ チ ゾレスノレホニノレフエ二ノレ） 一 2 —プロぺノ ィ レ〕 ア ミ ノ } ベンゼンス ルホ ンァ ミ ド
5. ( E ) — N—メ チルー N— { 4 - 〔 4 一 （ 2 — フエ二ルェチ ル） ホモ ビぺラ ジュル〕 スルホユルフ ェ二ル } 一 3 — （ 4 一 メ チル スルホユルフ ェニル） — 2 —ブロペンア ミ ド
6. (土） 一 〔 1 一べンジルー 3 —へキサメ チレ ンィ ミ ノ 〕 一 4 - {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - N - 3 - ( 4 ーメ チルスノレホニル フ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド 7 . Ν - 〔 1 一 （ 2 —メ チルプロ ビル） — 4 ー ビペリ ジル） 一 4 一 {Ν—メ チルー Ν— 〔 ( Ε ) - 3 - ( 4 ーメ チルスルホユルフ ェ ニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
8 . Ν - 〔 1 ーメ チノレー 4 ー ビペリ ジル） 一 4 一 {Ν— メ チルー Ν - C ( Ε ) 一 3 — （ 4 ーメ チルスルホニノレフエニル） 一 2 —プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
9. Ν - ( 3 —キヌ ク リ ジル） 一 4 一 {Ν—メ チルー Ν— 〔 ( Ε ) — 3 — （ 4 ーメ チルスノレホユルフ ェ二ノレ） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
10. Ν— 〔 3 — ( Ν , Ν—ジメ チルァ ミ ノ ） プロ ピル〕 — 4 — {Ν—メ チルー Ν— 〔 ( Ε ) - 3 - ( 4 —メ チルスルホニルフエ二 ル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
11. Ν— シク ロへプチルー 4 — {Ν—メ チル— Ν— 〔 ( Ε ) — 3 ― ( 4 ーメ チルスルホユルフェニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド
12. Ν - 〔 2 — （ 6 —メ チルー 2 — ピ リ ジル） ェチル〕 一 4 — {Ν— メ チルー Ν— 〔 （ Ε ) - 3 - ( 4 — メ チルスルホニルフ エ二 ル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド
13. Ν - ( 3 - ( 4 — ピリ ジル） プロ ビル〕 — 4 — { Ν— メ チル - Ν - 〔 ( Ε ) - 3 - ( 4 —メ チルスルホニルフ ヱニル） 一 2 —プ ロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
14. Ν—メ チノレー Ν— 〔 2 — ( 2 — ピリ ジル） ェチル〕 一 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - ( 4 —メ チルスルホユルフ ェ二 ル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
15. N— 〔 2 — （ 2 — ピリ ジル） ェチル〕 一 4 一 { N— メ チル— N - C ( E ) — 3 — （ 4 ーメ チルスルホニルフヱニル） 一 2 —プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
16. N - ( 2 — ピリ ジルメ チル） — 4 一 { N— メ チルー N—
〔 ( E ) — 3 — （ 4 ーメ チノレスノレホニルフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
17. ( E ) 一 N—メ チルー N— ( 4 - ( 4 ー シク ロへキ シルメ チ ルー 1 —ホモ ピぺラ ジュル） スルホユルフェニル〕 一 3 — （ 4 — メ チルスルホユルフ ェニル） 一 2 —プロペンア ミ ド
18. ( E ) — N—メ チル— N— ( 4 - ( 4 一べンジルー 1 -ホモ ビぺラジュノレ） スノレホニノレフエ二ジレ〕 一 3 — ( 4 —メ チノレスノレホニ レフエニ スレ） 一 2 —プロペ ン ア ミ ド
19. ( E ) — N—メ チル— N— { 4 - 〔 4 — ( 2 — フ エ二ルェチ ル） ビぺラ ジュル〕 スルホ二ノレフ エ二ル } — 3 — ( 4 —メ チルスル ホニルフエニル） 一 2 —プロペンア ミ ド
20. ( E ) — N—メ チルー N— { 4 - ( 4 - ( 3 — ビリ ジルメ チ ル） ピペラ ジニル〕 スルホユルフ ェ二ル } 一 3 — （ 4 ーメ チノレスル ホニルフエニル） 一 2 —プロペンア ミ ド
21. ( E ) 一 N—メ チルー N— 〔 4 一 〔 4 一べンジルビペラ ジニ ル） スルホニルフエニル〕 一 3 — （ 4 ーメ チルスルホユルフ ェニル） 一 2 —プロペンア ミ ド 22. N— シク ロへプチル— 4 — {N—メ チル一 N— ( ( E ) - 3 一 （ 4 一 シァノ フエニル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
23. N— （ 1 —ベンジルー 4 ー ビペリ ジル） 一 4 一 { N—メ チル - N - 〔 ( E ) 一 3 — （ 4 一 シァノ フエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
24. N - ( 2 — イ ンダニル） 一 4 — {N—メ チル— N— 〔 ( E )
— 3 — 〔 4 一 （ 1 —イ ミダゾィ ル） フ エ ニル〕 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
25. N - 〔 1 一 （1,2,3,4 —テ ト ラ ヒ ド ロ） ナフチル〕 一 4 一
{ N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 — ( 4 - ( 1 一イ ミダゾィ ル） フ ェニル〕 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
26. N— シク ロへプチルー 4 — { N— メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 一 ( - ( 1 —イ ミダゾィノレ） フ エ ニル〕 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ァ ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
27. N— シク ロォク チルー 4 一 {N— メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 一 ( - ( 1 一 イ ミダゾィ ル） フ ヱニル〕 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
28. 土） 一 N— (exo 一 2 —ノ ルボニル） — 4 一 {N—メ チル
- N - ( E ) — 3 — [ 4 - ( 1 —イ ミダゾィ ル） フ ヱニル〕 一 2 ー フ。 Π ぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
29. 土） 一 N— （endo— 2 — ノ ルボニル） 一 4 一 {N — メ チル
- N - ( E ) - 3 - 〔 4 一 （ 1 一 イ ミダゾィ ル） フ エニル〕 一 2 一プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
30. N - ( 2 —イ ンダニル） 一 4 一 {N—メ チル— N— ( ( E ) 一 3 — 〔 4 一二 ト ロ フエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベン ゼンスルホ ンア ミ ド
31. N— シク ロへキ シル一 N—メ チル一 4 - { N - 〔 ( E ) - 3 一 ( 4 一二 ト ロフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
32. N— シク ロへキ シルー 4 一 { N - C ( E ) 一 3 — （ 4 —ニ ト 口 フ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ K
33. N— シク ロへキ シルー 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 一 （ 4 —ニ ト ロ フエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
34. N— シク ロへキ シルー N—メ チルー 4 — {N—メ チル一 N— 〔 ( E ) — 3 — ( 4 —二 ト ロ フエニ ル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
35. N— シク ロへプチルー 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 ― ( 4 —ニ ト ロ フエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
36. N— シク ロへプチルー 4 — {N—メ チル— N— 〔 （2E, 4E) 一 5 — （ 4 —ニ ト ロ フエニル） 一 2,4 —ペンタ ジエノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンス ^^ホ ンア ミ ド
37. N - ( 2 —イ ンダニル） 一 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) — 3 — (3,5 — ジヒ ドロキ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
38. N - ( 2 — イ ンダニル） 一 4 一 {N—メ チル一 N— ( ( E )
— 3 — ( 4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
39. 4 - { ( E ) 一 1 一 〔N—メ チル— N— 〔 4 一 （ 2 — イ ンダ ニル） ア ミ ノ スルホユルフェニル〕 ァ ミ ノ 〕 一 3 —プロぺノ ィ ル} フユ ノ キ シ酢酸
40. N— シク ロブチノレー 4 一 {N— メ チルー N— 〔 ( E ) — 3 — ( 3 — フノレオ 口 一 4 ー ヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
41. N— シク ロへプチルー 4 一 {N— メ チル— N— C (2E, 4E) — 5 — （3,5 — ジブ口モ ー 4 ー ヒ ド πキ シフエニル） 一 2, 4 —ペン タ ジエノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
42. N— シク ロへブチル— 4 一 {N— メ チル— N— 〔 ( E ) - 3 ― ( 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンス レホ ンア ミ ド
43. N - ( 2 — イ ンダニル） 一 4 一 {N— メ チル— N— 〔 ( E ) - 3 - (3,4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ イ スレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
44. N - ( 2 — イ ンダニル） - - {N— メ チル— N— 〔 （2E, E) - 5 - (3,4 ー ジヒ ドロキ シフ エニル） 一2,4 —ペンタ ジエノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド 45. N— 〔 2 — (1,2,3,4 ーテ ト ラ ヒ ドロ） ナフチル〕 ー 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 — (3,4 ー ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
46. N - 〔 2 — （1,2,3,4 —テ ト ラ ヒ ドロ） ナフチル〕 一 4 一 {N—メ チルー N— C (2B, 4E) 一 5 — (3,4 —ジヒ ド ロキ シフ エ ニル〉 —2,4 —ペンタ ジェニル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
47. N— シク ロへプチルー 4 一 {N—メ チノレー N— 〔 ( E ) 一 3 一 (3,4 ー ジヒ ドロキシフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
48. N— シク ロへプチル一 4 一 {N—メ チルー N— 〔 (2E, 4E)
- 5 - (3,4 ー ジヒ ドロキ シフ ヱニル） 一 2, 4 —ペンタ ジエノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
49. N - ( 2 —イ ンダニル） 一 4 一 {N—メ チル— N— 〔 ( E ) — 3 — （ 2 — ク ロ ロ ー 3, 4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロべ ノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンス ^ホ ンア ミ ド
50. N - ( 2 — イ ンダニル） — 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) — 3 — （ 3 — ク ロ 口 一 3,5 — ジヒ ドロキ シフエニル） — 2 —プロぺ ノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
51. N - ( 2 —イ ンダニル） 一 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - ( 2 — ク ロ ロ ー 4, 5 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロべ ノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
52. N - ( 2 —イ ンダニル） — 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - ( 3 —ブロモー 4, 5 — ジヒ ドロキ シフ エニル） 一 2 —プロべ ノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
53. N - ( 2 —イ ンダニノレ） 一 4 一 {N—メ チルー N— [ ( E ) 一 3 — （ 2 —ブロモ — 4,5 —ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺ ノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
54. N - ( 2 —イ ンダニル） 一 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) — 3 — (3,4 ー ジ ヒ ドロキ シフヱニル） 一 2 —メ チルー 2 —プロべ ノ ィ ノレ〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
55. N—シク ロペンチル一 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - (3,4 ー ジヒ ドロキ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンス ^レホ ンア ミ ド
56. N—シク ロへキ シル— 4 — { N—メ チル— N— 〔 ( E ) - 3 一 (3,4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
57. N - ( 1 一イ ンダニル） - - {N—メ チル— N— ( ( E ) 一 3 — 3,4 — ジヒ ドロキ シフヱニル - 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
58. N— 〔 2 — ( 2 —ピリ ジル） ェチルー 4 — { N—メ チルー N 一 ( 3 -3, ー ジ ヒ ド ロキ シフエ二ルー 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
59. N - ( 2 —チアゾリ ル） 一 4 一 { N - 〔 ( E ) 一 3 - (3,4 ー ジ ヒ ドロキ シフ エニル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
60. N - 〔 2 — (4,6 ー ジメ チル） ピリ ミ ジル〕 — 4 一 { N - ( ( E ) — 3 — (3, ージヒ ドロキ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
61. N - ( 2 — （ヒ ドロキ シェチル） 一 4 一 {N - 〔 ( E ) 一 3 一 (3,4 ー ジヒ ドロキ シフヱニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
62. N— シク ロへキ シルー 4 - { N - 〔 ( E ) 一 3 — (3,4 — ジ ヒ ドロキ シフエニル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
63. 4 - {N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 — (3, ー ジ ヒ ドロキ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンスルホ ンア ミ K
64. 4 - { N— イ ソプロ ビル一 N— C ( E ) — 3 — (3, ー ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
65. N - 〔 2 — （N, N— ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル〕 一 4 一 { N 一メ チル一 N— C ( E ) 一 3 — (3,4 ー ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
66. N—メ チルー 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) — 3 — (3,4 ージヒ ド ロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
67. N— イ ソプロ ピル一 4 一 {N—メ チル— N— 〔 ( E ) — 3 — (3,4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベ ンゼンスルホ ンア ミ ド 68. ( E ) — N—メ チルー N— 〔 4 — ( 4 一モルホ リ ニル） スル ホニノレフ エ二 レ〕 一 3 — （ 4 ー メ チノレスノレホニルフエ二ノレ） 一 2 — プロペンア ミ ド
69. 4 - { N - ( E ) — 3 — (3,4 — ジメ ト キ シフエ二ル） 一 2 一プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
70. 4 - { N - ( Z ) - 3 - (3,4 — ジメ ト キ シフ エ二ル） — 3 - ( 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
71. 4 - { N - ( E ) — 3 — (3,4 — ジメ ト キ シフ ヱニル） 一 3 ― ( 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
72. 4 - { - ( Z ) — 3 — (3,4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 3 — ( 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
73. 4 - { N - ( E ) - 3 - (3,4 — ジヒ ドロキ シフ エニル） ― 3 — （ 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
74. 4 - {N - ( Z ) 一 3 — (3,4 — ジヒ ド ロキ シフ エニル） 一 2 — （ 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
75. 4 - { N - ( E ) 一 3 — (3, ー ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
76. N - ( 4 - ( 1 ー ピペリ ジルメ チル） ベンジル〕 一 4 一 { N ーメ チルー N— ( E ) 一 3 — （ 4 ー メ チノレスルホユルフェニル） 一 2 —ブロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
77. N— 〔 1 一 （ 2 — (3, ー ジメ トキ シフエ二ル） ェチル〕 一 4 — ビペリ ジル〕 一 4 — {N— メ チル一 N— ( E ) - 3 - ( 4 ーメ チルスルホユルフェニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼン スルホ ンア ミ ド
78. N - 〔 1 — ( 2 - ( 3 — ピリ ジル） ェチル〕 一 4 — ピベリ ジ ル〕 一 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) — 3 — （ 4 —メ チルスルホ ユルフ ェニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンスルホ ンァ ^ K
79. N - 〔 1 — ( 2 - ( 6 — メ チル— 2 — ピリ ジル） ェチル〕 ― 4 — ビペリ ジル〕 一 4 一 {N—メ チノレー N— ( E ) - 3 - ( 4 ーメ チルス レホニノレフエニスレ） 一 2 —プロぺノ イ レ〕 ア ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
80. N— 〔 4 一 （ 1 — ピロ リ ジルメ チル） ベンジル〕 一 4 一 { N ーメ チルー N— ( E ) 一 3 — （ 4 ーメ チルスルホユルフ ェニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
81. N - 〔 8 — (5,6,7,8 -テ ト ラ ヒ ドロ） キノ リ ル〕 ー 4 ー {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - ( 4 ーメ チルスルホユルフ ェ二 ル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
82. N - シク ロへキ シル— 4 一 { N - 〔 ( E ) 一 3 — ( 3 — フル オロ ー 4 ー ヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベ ンゼンスルホ ンア ミ ド 83. N— シク ロへキ シル一 4 一メ チルー 4 _ { N - 〔 ( E ) 一 3 - ( 3 — フルオ ロ ー 4 ー ヒ ドロキ シフ エ二 レ） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
84. N— シク ロへプチル— 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 一 （ 4 ー ヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベン ゼンスルホ ンア ミ ド
85. N— シク ロォク チル— 4 — {N— メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 一 （ 3 — フルオ ロ ー 4 ー ヒ ドロキ シフ エ ニル） 一 2 —プ σぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
86. N— シク ロへプチル— 4 — {N- C ( E) - 3 - C 4 - ( l 一 イ ミダゾィ ノレ） フエニル〕 一 2 一プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド
87. 4 - {N - 〔 ( E ) 一 3 — ( 3 —ァセ ト キ シー 4 ーメ ト キ シ フ エニル〕 一 2 — プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
88. N— シク ロ へプチルー 4 一 { N - 〔 ( E ) - 3 - ( 〔3,4 - ジヒ ドロキ シフ エニル〕 一 2 —メ チル一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
89. N— シク ロへキ シルー 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 一 ( 〔3,5 — ジ ヒ ド ロキ シフ ヱ二ル〕 一 2 —プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンス ^^ホ ンア ミ ド
90. N— ( 2 — イ ンダニル） 一 4 - {N—メ チルー N— 〔 ( E ) ー 3 — 〔 4 ー ヒ ド ロキ シー 3 —メ ト キ シフ エ二ル） 一 2 — シァノ ー 2 — プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンァ ミ ド 91. 4 - { N - C ( E ) - 3 - (3,4 — ジヒ ド キ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } -5,6,7,8 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 —ナ フタ レ ンスルホ ンア ミ ド
92. N - ( 2 — イ ンダニル） 一 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 — 〔3,4 — ジグリ シロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
93. N— イ ソプロ ビル一 4 一 {N—メ チル— N— 〔 ( E ) — 3 — ( 2 — ク ロ 口 一 3,4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
94. 4 - { N - 〔 ( E ) - 3 - ( 2 —プロモ ー 4, 5 — ジヒ ド ロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ K
95. N - ( 2 —チアゾリ ル） 4 一 { N - ( ( Z ) 一 3 — (3,4 - ジメ トキ シフエ二ル） 一 2 — ( 3 — ピ リ ジルー 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
96. 4 - { N - 〔 ( Z ) 一 3 — （3,4 — ジメ トキ シフエニル） 一 2 — ( 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
97. N - (チアゾリ ル） 一 4 — {N - 〔 ( E ) — 3 - （3,4 — ジ メ ト キ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
98. 4 - {N - 〔 ( E ) — 3 — （ 4 ー ヒ ドロキ シ一 3 —メ ト キ シ フエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド 99. N - ( 2 — イ ンダニル） — 4 — ί Ν—メ チル— N— 〔 ( Ε ) 一 3 — （3,4 — ジァセ ト キ シフヱニル） 一 2 —ブロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
次に本発明の効果を詳述するために、 代表的化合物について薬理 実験例を掲げる。
薬理実験例
ゥサギ心臓膜画分および上清画分のホスホリバーゼ 2 (PLA2) 阻 害活性
(方法）
1. ゥサギ心臓膜画分および上清画分の調製
N Z W系雄性ゥサギをペン トバルビタ一ルー の静脈内投与によ り麻酔し、 心臓を摘出した。 氷冷した生理食塩水にて心臓を洗浄後 心室を得た。 心室重量 1 g当たり 5 mlの氷冷した 0.25M ショ糖ノ 20 ηιΜト リス塩酸緩衝液、 PH 8.0を加え、 ホモジナィザーにて氷水中で 30秒間磨砕した。 磨砕液を 1,000 g 1 0分間遠心し、 上清を更に 105, 000 g X 6 0分間遠心した。 遠心は 0〜 4でで行った。 得られ た上清はそのまま上清面分とし、 沈殺は上記緩衝液で懸濁して膜画 分とした。 Lowry 法にて蛋白質を測定し、 いずれも蛋白濃度を 5 mg Z m 1に調製した。
2 . PLA2阻害活性の測定
調製した膜画分には 1 0 ml当たり 100 μ 1 の lOOmil CaCl2 溶液を、 また上清画分には 1 0 ml当たり 500 / の lOOmM エチレングリ コー ル— ビス （ —ア ミノ エチルェ一テル） Ν,Ν,Ν' ,Ν' —四酢酸 EGTA溶 液を加え、 各々0.2ml ずつ試験管に分注した。 各々の試験管にジメ チルスルホキシ ド （DMS0) にて溶解した化合物溶液 2 1 を加えた 対照には同量の DMS0を加えた。 その後 5 1 の 8 mMホスファチジル コ リ ン （ 1 —バルミ トイ ルー 2 — C 1 - I C ) ァラキ ドニル 1.184 MBq /ml) のエタノ ール溶液を加え、 膜画分では 37'Cにて 30分間、 上清画分では 37でにて 5分間ィ ンキュペー ト した。 1 mlの Dole試薬 を加えて反応を停止させ、 "C 一ァラキ ドン酸をへブタ ンにて抽出 した。 ヘプタ ン層に混入したホスファチジルコ リ ンをシリ カゲルに て吸着除去後、 液体シンチレーショ ンカウ ンタ一にて測定した。
なお、 比較化合物としてメバク リ ン （mepacrine)を選択した。 (結果)
結果を表 1 に示す。
化 合 物 PLA 2阻害活性 I C 3 0 l ( Μ) (実施例番号） 膜 画 分 上清画分
2 4 . 4 8 4 0
3 2 . 4 n t
4 0 . 0 3 2 > 1 0 0
5 0 . 0 0 7 4 9
6 0 ， 0 5 6 > 1 0 0
7 0 . 0 1 8 ： > 1 0 0
8 0 . 0 2 9 > 1 0 0
9 0 . 0 1 5 6 1
1 A 0 . 0 1 6 > 3 0
1 5 0 . 0 8 1 6 1
1 8 0 ， 1 8 > 1 0 0
2 0 0 . 0 4 5 9 2
2 1 0 . 0 5 5 > 1 0 0
2 2 0 , 0 5 0 > 1 0 0
2 5 0 ， 1 6 6 8
2 6 0 . 2 4 5 9
2 Q 0 ， 4 5 9 0
3 o 0 ， 6 6 > 1 0 0
3 1 0 . 4 2 2 9
3 8 0 . 1 2 2 9
4 1 0 . 9 8 4 6
4 3 3 ， 4 9 6 2
4 4 b . 丄 3 9
4 8 1 . 7 3 2
4 9 1 . 8 o b
5 0 1 . 0 5 3 8
5 8 1 . 5 6 4
6 5 1 6 n t
7 2 4 1 n t
7 7 2 0 > 1 0 0
7 9 0 ， 0 3 > 1 0 0
8 1 0 . 0 4 > 1 0 0
8 6 0 . 6 2 4 6
8 7 2 . 1 n t mepacr i n e > 1 0 0 > 1 0 0 B . ラ ッ ト心筋梗塞サイズに及ぼす影響
S D系雄性ラッ ト （61匹、 体重 220— 300 g ) を用い、 冠動脈を 結紮して心筋虚血を生ぜしめた。 結紮 3時間後に心臓を摘出して輪 ， 切組織標本を作製し、 ミオグロビン染色を施行した。 ミオグロビ ン Ϋ 非染色部位を心筋梗塞巣とし、 左室面積に占める心筋梗塞巣の割合 を画像解折により求め心筋梗塞サイ ズとした。
実施例 4および 6の化合物の冠動脈結紮 1 5分前に 1 mg / kgの用 量で尾静脈投与することにより、 心筋梗塞サイズは対照群に比して 各々 21 %、 20 %減少した。
C 毒性試験
表 1 に記載した実施例 4 , 6 , 7 , 8 , 15の化合物に少量の 1規 定塩酸水を加えて水溶液とし、 7週令の雄性 S D系ラ ッ ト （一群 3
匹） に 50mgノ kgを静脈内に投与した。 投与 3時間後まで観察したが、 これらすベての投与群において、 死亡例は認められなかった。
上記の薬理実験例から、 本発明化合物が、 著しいホスホリパーゼ
A 2 抑制作用を有し、 更に、 ホスホリパーゼ A z 活性化に起因する と考えられる心筋梗塞などの一連の虚血細胞障害の拡大を阻止でき うることが明らかとなった。
特にホスホリパーゼ 2 抑制作用については、 対照薬として用い
†z mepacr i ne と比 して著し く強い <>
従って、 本発明化合物は、 ホスホリパーゼ A 2 抑制作用が有効な 種々の疾患の治療 · 予防剤として有用である。 ， 具体的には、 例えば各種心疾患治療剤、 抗血栓剤などとして用い る こ とができる。
更に詳し く は、 心筋梗塞 ； 狭心症 ； 浮腫、 肺う つ血、 肝腫脹など を伴う う つ血性心不全 ； T I A (—過性脳虚血発作） 、 脳梗塞 （血 栓、 塞栓） 、 （脇浮腫、 脳血管輋縮） 脳動脈硬化症などの脳血管障 害 ； 血管手術および血液体外循環に伴う術後の血栓と塞栓ならびに 血流障害 ； Buerger 病 ； 閉塞性動脈硬化症、 SLE あるいは白ろう症 などの四肢動脈の閉塞あるいは狭窄に基づく抹消血流障害などの治 療 · 予防、 更にはこれらの疾患の再発防止や予後の改善などを挙げ る ことができる。
また、 ホスホリパーゼ A 2 によるァラキ ドン酸代謝産物、 例えば ト ロボキサン A 2 などの ト ロ ンボキサン類、 プロスタグラ ンジン類 ロイ コ ト リヱン類などに起因する疾病、 例えば炎症性疾患、 リ ウマ チ関節炎、 喘息 ♦ ア トビー性皮虜炎等のァレルギ一性疾患などに対 しても有用と考えられる。
これらのう ち、 本発明化合物は、 特にホスホリパーゼ A 2 活性化 に起因すると考えられる心筋梗塞などの一連の虚血細胞障害の拡大 を阻止できうることが可能であると考えられ、 その意味で本発明の 価値は高い。
本発明化合物をこれら医薬として使用する場合は、 経口投与若し く は非経口投与 （注射坐剤外用剤など） により投与される。 投与量 は、 症状の程度 ； 患者の年令、 性別、 体重、 感受性差 ； 投与方法 ； 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類 ； 有効成分の種類 などによって異なり、 特に限定されないが、 通常成人 1人当たり約 0. 1 〜2 , 000mg 、 好ましく は約 1 〜l , 000mg 、 更に好ま しく は約 5 〜500mg であり、 更に好ましく は約 20〜： l OOmg であり、 これを通常 1 日 1 〜 4回にわけて投与する。
即ち、 経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤、 更に必 要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加 えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カ プセル剤な どとする。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブ ドウ糖 ソルビッ ト、 結晶セルロ ース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤として は、 例えばポリ ビュルアルコ ール、 ポリ ビュルエーテル、 ェチルセ ゾレロ ース、 メ チノレセゾレロ ース、 ア ラ ビアゴム、 ト ラガ ン ト、 ゼラチ ン、 シェ ラ ッ ク、 ヒ ドロキ シフ 'ロ ビノレセ レロ ース、 ヒ ドロキ シプロ ピルメ チルセルロ ース、 ク ェ ン酸カスレシゥム、 デキス ト リ ン、 ぺク チン等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリ ン酸マグネシゥム、 タ ルク 、 ポ リ エチ レ ングリ コ ール、 シ リ カ、 硬化植物油等が、 着色剤 としては医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭 剤としては、 ココア末、 ハッカ脳、 芳香酸、 ハッカ油、 龍脳、 桂皮 末等 . 用いられる。 これらの錠剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラ チ ン衣、 その他必要により適宜コ一ティ ングすることは勿論差支えない。 注射剤を調製する場合には、 主薬に必要により P H調製剤、 緩衝剤 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し 常法により静脈、 皮下、 筋肉内注射、 冠動脈内投与とする。 その際 必要により常法により凍結乾燥物とするこ も可能である。 懸濁剤と しての例を挙げれば、 例えばメ チルセルロ ース、 ポリ ソ ルベー ト 80、 ヒ ドロキ シェチルセノレロ ース、 ア ラ ビアゴム、 ト ラガ ン ト末、 カルボキ シメ チルセルロ ースナ ト リ ウム、 ポ リ オキ シェチ レ ンソルビタ ンモノ ラ ウ レー ト などを挙げる こ とができ る。
溶解補助剤と しては、 例えばポリオキ シエチ レン硬化ヒマ シ油、 ポ リ ソルべ一 ト 80、 ニコ チ ン酸ア ミ ド、 ポリ オキ シエチ レ ンソルビ タ ンモノ ラ ウ レー ト、 マグロ ゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステ ルなどを挙げる ことができる。
また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナ ト リ ウム、 メ タ亜硫酸ナ ト リ ウム、 エーテル等が保存 と しては、 例えばパラォキシ安息香 酸メ チル、 パラォキ シ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フヱノ ール、 ク レゾ一ル、 ク ロ ロク レゾ一ルなどを挙げる ことができる。
〔実施例〕
次に本発明の実施例を以下に掲げるが、 本発明がそれらのみに限 定される こ とがないことはいう までもない。 本発明化合物を製造す るための出発物質の製造については、 実施例に先立って製造例によ つて示す。
製造例 1
4 ― (メ チルチオ）—ベンズアルデヒ ド—ジメ チルァセタ ール
CH 3 S
Figure imgf000047_0001
4 ーメ チルチオべンズアルデヒ ド （31.0 g、 0.203mol) のジク ロ ロメ タ ン （300ml)溶液に、 K—10 (32 g ) の^ル トギ酸 ト リ メ チル
(115ml 、 1.05mol)懸濁液を 0 でで加えた。 混合物を室温で 20分攪 拌した後、 K— 10を濾別し、 ジク ロロメ タ ンで洗浄した。 濾液およ び洗液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し MgS04 で乾燥後減圧濃縮することにより、 標記化合物を淡黄色オイ ルとして得た （39.0 g、 96%) 。
• ^ 画 (90MHz, DMS0-d 6) δ ；
7.29(4H, brs) , 5.36(lH,s), 3.26(6H,s), 2.50(3H，s)。
製造例 2
4 - (メ チルスルホニル） ベンズアルデヒ ドジメ チルァセタール
Figure imgf000048_0001
製造例 1 で得られた 4 一 （メ チルチオ） ベンズアルデヒ ド ジメ チルァセタール （50.0 g、 0.252mol) および炭酸水素ナ ト リ ウム
(73.1 g ) のジク ロロメ タ ン （1.001 ) 懸濁液に、 メ タク ロ 口過安 息香酸 （115.0 g、 0.567mol) を 0 〜： L0 'cで少しずつ加えた （約 1 時間 20分を要した） 。 混合懸濁液を室温で 18時間攬拌した後、 亜硫 酸ナ ト リ ウム （100.0 g ) の水溶液 （ 1 1 ) に冷時加え、 過剰の過 酸を分解した。 この溶液をジクロロメ タ ンで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得ら れた残查固体をへキサ ンーィ ソプロビルエーテル一酔酸ェチルから 再結晶するこ とにより 、 標記化合物が無色結晶として得られた
(53.9 g、 収率 93%) 。
• 融点 （で） ； 100〜110
• 'H 羅 (90MHz, DMSO-db) <5 ；
7.92(2H,d, J-7.9) , 7.61 (2H, d, J=7.9) , 5.50(lH,s),
3.28(6H,s), 3.24(3H,s) 0
製造例 3
4 - (メ チルスルホニル） ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000049_0001
0
製造例 2で得られた 4 ーメ チルスルホニルペンズアルデヒ ド ジ メ チルァセタ ール （39.4 g , Q.171raol) のジォキサ ン （200ml)溶液 に 1 N塩酸 （200ml)を加え、 100 で にて 20分間加熱攪拌した。 反応 混合物を放冷後、 減圧漶縮して得られた結晶を濾取した。 水で洗浄 後、 乾燥することにより標記化合物が無色結晶として得られた
(30.9 g、 98%) 。
• 融点 （で） ； 153〜157
♦ Ή NMR (90MHz, CDC13) 6 ：
10.10(lH,s), 8.06(4H,s) , 3.10(3H,s) 。
製造例 4
( E) —ェチルー 3 — ( 4 —メ チルスルホニル） ヱニルー 2 - プロべノ エ一 ト
Figure imgf000050_0001
水素化ナ ト リ ウム （鉱油中 60%、 9.20 g、 0.230mol) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （250ml)溶液に、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （46.2ml 0.233mol) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （180ml)溶液を 0 でで滴下し、 同 温で 10分間攪拌した。 この溶液に、 製造例 3で得られた 4 -メ チル スルホニルベンズアルデヒ ド （40.4 g、 0.219mol) のジメ チルホル ムア ミ ド （300ml)—テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （50ml) 溶液を 0 でで滴下 し、 室温で 2時間攪拌した。 混合物を再び氷冷し、 塩化ア ンモニゥ ム （25 g ) の水溶液 （1.0 1 ) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した 有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残查固体をへキサンーィ ソプロ ピルェ—テルから再結晶する こ とにより標記化合物を無色結晶として得た （48.8 g、 収率 87%) • 融点 （で） ； 91〜92
• 'Η 隱 (90MHz, CDC13) 6 ；
7.96(2H,d, J=8.6) , 7.70 (1Η, d, J=15.8) , 7.68 (2H, d, J=8.6) , 6.54(lH,d, J=15.8〉， 4.29 (2H, q, J=7.0) , 3.07(3H,s) , 1.35C3H, t, J=7.0) e
製造例 5
—(E ) — 3 — （ 4 —メ チルスルホニル） フエ二ルー 2 —プロペン
Figure imgf000051_0001
製造例 4で得られた （E ) -ェチルー 3 — （ 4 —メチルスルホニ ル） — フヱ二ルー 2 —ブロぺノエー ト （48.l g , 0.189raol) をエタ ノ ール （300nl)および 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （300ml)に懇濁 し、 50"Cで 1時間攪拌した。
得られた溶液を氷冷し、 1 N塩酸 （330ml)を滴下すると結晶が析 出した。 こ の結晶を濾取して、 水およびイ ソプロビルエーテルで洗 浄し、 乾燥することにより標記化合物が無色結晶として得られた (42.4 g、 99%) 。
- 融点 （で） ； 230 〜240
• Ή NMR (90MHz, DMS0 - d6) δ ；
7.95(4H,s) , 7.67(1Η,(1, J = 15.8) , 6.70 (1H, d, J = 15.8) , 3.24C3H, s)。
製造例 4および 5に示した方法と同様な方法によって 4 一 （メ チ ルスルホニノレ） ベンズアルデヒ ドの代わりに、 3 — フルオ ロ ー 4 一 メ ト キ シベンズアルデヒ ド、 3 , 5 — ジブロモ — 4 ー ヒ ドロキ シベン ズアルデヒ ド、 3 — (3, ージメ トキ シベンゾィ ル） ビリ ジ ン、 3, 4 ー ジメ トキ シベンズアルデヒ ドなどを用いて、 ト リ ェチルホスホ ノ アセテー ト の代わりに ト リ ェチルー 4 —ホスホノ ク ロ ト ネー ト、 ト リ ェチルー 2 —ホスホノ プロ ピオネー トを用いて以下の表 2 に示 す化合物を製造した。
Figure imgf000053_0001
製造例 1 o
( Z ) ーェチルー 3 — (3, ー ジメ ト キ シフエ二ル） — 2 — ( 3 一 ビリ ジル） - 2 一 プロぺノ エ ー ト
Figure imgf000054_0001
ジィ ソブロ ピルァ ミ ン （23.4ml、 166.6mmol)のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （320ml)溶液に、 — 70'cで n —ブチルリ チウ ム (1.6 モル - へキ サ ン溶液、 99.2ml) を滴下し、 混合物を 0 'Cで 30分攬拌し 。 こ の 混合溶液にェチルー 3 一 ピ リ ジルァセテ— ト （24.0ml、 158.9mmol) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （20ml) 溶液を一 70てで滴下した後、 0 てで 15分攬拌した。 3,4 — ジメ ト キ シベンズアルデヒ ド （27.6 g , 166.0 mmol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （100ml)溶液を 0 でで滴下し、 混合物 を室温で 1晩攪拌した。 水を加えた後エーテルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 MgS04 で乾燥し濃縮した。 残査ォ イ ソレをフ ラ ッ シュカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ一 （酢酸ェチル キサ ン = 3 ： 2 ) により精製し、 標記化合物を淡黄色オイルと して得た (18.19 g、 収率 37%) 。
• 'Η 画 (400MHz, CDC") 6 ；
8.58(lH,brd, J = 4.1) , 8.50 (1Η , brs) , 7.88(lH,s) , 7.60C1H, dt, J = 7.7, 1.8) , 7.33(lH，dd, J = 7.7, 4.9) , 6.79 (1H, dd, J = 8.5, 2.2) : 6.72C1H, d, J = 8.5) , 6.41 (1H, d, J = 2.2) , 4.25 (2H , q , J = 7.0) , 3.81 and 3.45(each 3H，s) , 1.30 (3H, q , J=7.0) 0 NOE ； 7.88 -→ 6.79 (ΊΛ%) , 6.41(4.2%)
6.41 ゝ → 7.88(4.6 ¾) , 3.45 (10.47%)
製造例 1 1
( Ζ ) 二 3 — (3,4 一—ジメ ト キ シフ エ二ル） —一 2 — ( 3 — ピ リ ジ ル） 一 2 —プロペン酸
Figure imgf000055_0001
製造例 1 0で得られた （ Z ) —ェチル— 3 —（3,4— ジメ ト キ シフ ェニル） — 2 — ( 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロぺノ エー ト （2.00 g、 6.39mmol) を 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 5 ml) とエタ ノ ール ( 5 ml) の混合溶液に溶解し室温で 5時閻攪拌した。 混合物にエー テル （20ml) を加えてよ く洗浄した後、 水層に 1規定塩酸水溶液
(約 5.0ml)を加えて pH〜 7に調整すると、 結晶が析出した。 この結 晶を濾取し、 水およびェ—テルで洗浄するこ とによ り 、 標記化合物 が白色結晶として得られた （0.71 g , 収率 39%) 。
• 融点 （で） ； 190〜 191
• Ή 麵 (90MHz, 應04 - ) δ ；
8.54(lH,dd, J-4.8,1.8), 8.34 (1H, dd, J=l.8, 0.9) , 7.81(lH,s) , 7.66(lH，dt, J = 8.0,1.8), 7.43 (1H, ddd, J=8.1 , .8, 0.9) , 6.86(1H d，J=8.8), 6.72(lH,dd, J=8.8, 1.5) s 6.49 (1H, d, J=l .5)。
製造例 1 2
4 - (N—ァセチル一 N— メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホニルク 13 ライ c -^^- S02C1
CH3
ク ロ ロスルホ ン酸 （62.8ral) に N—メ チルァセ トァニ リ ド （25.0 g、 188. Ommol)を氷冷下で少しずつ加えた。 液温が 50で以上になら ないような速度で加え、 約 10分を要した。 この混合溶液を 80でで 2 時間 30分攙拌した後、 氷 （200ml)、 へキサ ン （30ml) 、 イ ソプロピ ルエーテル （30ml) の混合溶液に氷冷下 20'c以下の温度で少しずつ 加え、 過剰のクロロスルホ ン酸を加水分解した。 折出した結晶を濾 取し、 水で洗浄した。 この結晶を酢酸ェチルに溶解し、 水および飽 和食塩水で洗った。 有機層を MgSO* で乾燥したのち濃縮することに より、 標記化合物が白色結晶として得られた （19.4 g、 収率 42%) , • 融点 （で） ； 139〜140
- 'Η 隱 (90MHz, CDC") 6 ；
8.04(2H，d， J=9.0) , 7. 3 (2H , d , J=9.0) , 3.36(3H,s) , 2.08(3H,s) , 製造例 1 3
Ν— シク ロへプチルー 4 — (Ν— メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000056_0001
製造例 1 2で得られた 4 (N—ァセチルー N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホユルク 口 ラ イ ド .00 g , 16.2mmol) 、 酢酸ナ ト リ ゥム (3.98 g ) のエタ ノ ール （40ml) 懸濁液に、 シク ロへプチルァ ミ ン （2.26ml， 17.8mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 混合液 に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 MgS04 で乾燥して濃縮した。
得られた白色結晶 （N —シク ロべプチルー 4 一 （N —ァセチルー N —メ チルァ ミ ノ ） ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド U .72 g , 90%) にェ タノ ール （20ml) 、 1規定一水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （20ml) を加 え、 一晩加熱還流した。 混合物に 1規定塩酸水溶液を加えて酸性と した後、 炭酸水素ナ ト リ ゥムを加えて PH〜 8に調整した後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を MgS04 で乾燥した後濃縮した。 析出する 結晶を濾取しェ—テルで洗浄することにより、 標記化合物が白色結 晶として得られた （1.92 g , ^ ) 。
• 融点 （ ） ； 111 〜113
• «Η 隱 (400MHz, DMS0-d6) δ ；
7.47(2H,d, J=8.8) , 7.09 (1H, d, J=7.2) , 6.57 (2H, d, J=8.8) , 6.44 (lH.brq, J=4.8) , 2.72(3H，d, J=4.8)。
製造例 1 4
N - ( 2 — イ ンダニル） 一 4 一 （ N — メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンス ルホ ンア ミ ド
Figure imgf000057_0001
CH 製造例 1 2で得られた 4 — (N—ァセチルー N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホユルク 口 ラ イ ド （12.84 g、 51.9mmol) 、 酢酸ナ ト リ ウム (18.73 g ) のエタ ノ ール （100ml)懸濁液に 2 — イ ンダニル ァ ミ ン · 塩酸塩 （9.68g、 57.1niniol) を加え、 室温で 3時間攪拌し た。 混合液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水 飽和食塩水で洗浄した後、 MgS04 で乾燥し濃縮した。 得られた白色 結晶 （N— （ 2 — イ ンダニル） — 4 — (N—ァセチルー N—メ チル ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド） （16.92 g、 95 % ) にェタノ 一 ル （80ml) および 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （80ml) を加え、 一晩加熱還流した。 混合物に 1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした 後、 炭酸水素ナ ト リ ウムを加えて PH〜 8に調製した後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を MgS0< で乾燥した後濃縮した。 析出する結晶 を濾取し、 ェ一テルで洗浄することにより標記化合物が白色結晶と して得られた （6.79 g、 46¾) 。
♦ 融点 （で） ； 136〜； 137
• 'Η 讀 (90MHz, DMSO-dfc) δ ；
7.85(2H,d, J=8.8), 7.53 (2H, d， J=8.8) , 7.08(4H,s) , 3.90(lH,m) ,
3.24(3H,s) , 3.12〜2.54(4H,m)。
製造例 1 5
N - C 2 - ( 6 —メ チルー 2 — ピリ ジル） ェチル〕— — 4 — ( N - メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000059_0001
製造例 1 2 で得られた 4 一 （ N —ァセチル— N —メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホユルク 口 ラ イ ド （24.2 g、 97.3mmol) 、 酢酸ナ ト リ ゥム （24. O g ) のエタノ ール （140ral)懸濁液に N —メ チル— N — 〔 2 — （ 6 — メ チルー 2 — ピリ ジル〉 ェチル〕 ァ ミ ン （14.66 g、 97.7mmol) を加え、 室温で一晩攪拌した。 混合物に水を加えた後, 酢酸工チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 MgS04 で乾燥し、 濃縮した。 得られた無色オイ ル （N — 〔 2 — ( 6 ーメ チルー 2 — ピリ ジル） ェチル〕 一 4 一 （ N —ァセチル一 N —メ チルァミノ） ベンゼンスルホ ンアミ ド） を 4規定塩酸水溶液に溶解 し、 2時間加熱還流した。 混合物に炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加 えて PH〜 8 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 MgS04 で乾燥し、 濃縮した。 残査ォィ ルをフラ ッ シ ユカ ラムク ロマ トグラ フ ィ 一によ り精製する と （ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ —ル ： ア ンモニア水 = 97 : 3 : 0.3)、 標記化合物が淡褐色ォィ ルとして得られた （25.8 g、 2段階の収率 83%) 。
• Ή 固 (400MHz, CDC13) δ ；
7.56(2H,d, J=8.8) , 7. 9 (1H , t, J = 8.0) , 7.03 (1H, d, J=8.0) , 6.98 (lH，d, J=8.0) , 6.57(2H,d, J=8.8) , 4.28 (1H, brq, J=5.2) , 3.36 (2H, t, J = 7.2) , 2.99C2H, t, J = 7.2) , 2.87 (3H, d, J = 5.2) , 2.69C3H, s) , 2.50(3H,s) 製造例 1 6
N - ( J 一ベンジル— 4 ー ビペリ ジル） 一 4 一 （ N—メ チルア ミ ノ） ベンゼンスルホ ンアミ ド · 2塩酸塩
Figure imgf000060_0001
製造例 1 2で得られた 4 一 （N—ァセチルー N—メ チルァ ミノ） ベンゼンスルホユルク 口 ラ イ ド （4.00 g、 16.2mmol) 、 酢酸ナ ト リ ゥム (2.65 g ) のエタノ ール （40ml) 懸濁液に 4 —ァ ミ ノ — 1 一べ ンジルビペリ ジ ン （3.63ml、 17.8mmol) を加え、 室温で 4時間欖拌 した。 混合液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽岀した。 有機層を水- 飽和食塩水で洗浄した後、 MgS04 で乾燥し、 濯縮した。 得られた無 色粘性オイ ル （ N— ( 1 -べンジルー 4 ー ピペリ ジル） — 4 一 ( N —ァセチルー N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド） を 4規 定塩酸水溶液に溶解し、 3時間加熱還流した。 混合物を濃縮し、 残 査固体を酢酸ェチルより再結晶すると、 標記化合物が白色結晶 （吸 湿性強） として得られた （5.80 g、 2段階の収率 80%) 。
• 融点 （で） ； アモルフ ァ ス （吸湿性強）
• JH 國 (400MHz, DMS0-d6) <5 ；
7.60(lH,m) , 7.54(2H,m) , 7.50 (2Η, d , J=8.8) , 7.44(lH,m) , 7.42
(2H，n , 6.60(2H,d, J=8.8), 4.13(2H,s), 3.18(2H,m) , 3.08(2H, m) , 2.87(2H,m) , 2.71(3H,s) , 1.73(4H,m) 0
製造例 1 7 N - ( ー ビペリ ジル） 一 4 — ( N—ァセチル— N—メ チルア ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンァ _ミ ド 酸塩
Figure imgf000061_0001
製造例 1 2で得られた 4 — (N—ァセチル— N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホユルク 口 ラ イ ド （20.0 g、 80.8mmol) と、 4 —ア ミ ノ ー 1 一べンジルビペリ ジ ン （18.16ml 、 88.9關 ol) より、 製造例 1 6 に示した方法と同様の反応により、 N - ( 1 —ベンジル— 4 — ピペリ ジル） 一 4 一 （ N—ァセチル一 N— メ チルァ ミ ノ ） ベンゼン スルホ ンア ミ ド） を無色オイ ルと して得た。 これをエタ ノ ール （20 0ml)に溶解し、 氷酢酸 （10.0ml) を加え、 10%—パラ ジウ ム —カ ー ボン （舍水品、 2.00 g ) 存在下に、 水素 （ 1気圧） 雰囲気下、 50 'C で 5時間攪拌した。 触媒を濾別し、 混合物を漶縮すると結晶が析出 した。 酢酸ェチルで洗浄し、 濾取するこ とによ り 、 標題化合物が白 色結晶として得られた （29.70 g、 2段階収率 100 %) 。
• 融点 ( で ） ； 177〜： 184
• 賺 (400MHz, DMS0-d6) <5 ；
7.84(2H,d, J=8.8) , 7.55 (2Η, d, J = 8, 8) , 3,22(3H,s) , 3.11(lH,m)
2.90(2H,m) , 2.47(2H,m) , 1.90 (3H , brs) , 1.85(3H,s) , 1.57(2H, m) , 1.32(2H,m)。
製造例 1 8
N - ( 1 ( 2 — フ エニルェチル） — 4 — ピペリ ジル〕 — 4 一 (N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド ' 2塩酸塩
HN - 1[ S02NH一^^ N,、^^^ . 2HC1 CH3
製造例 1 7で得られた N— ( 4 — ピペリ ジル） — 4 — ( N - ァセ チルー N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼルスルホ ンア ミ ド ' 酢酸塩 （3.71 g、 lO.Oramol) を炭酸水素ナ ト リ ウム （2.52g ) 、 ヨウ化カ リ ウム (3.32 g ) のジメ チルホルムア ミ ド （50ml) 懸濁液に溶解し、 2 — ブロモェチルベンゼン （1.49ml、 ll.Ommol) を加え、 70 'Cで 3時間 攪拌した。 混合液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水および飽和食塩水で洗浄後、 MgS04 で乾燥し、 濃縮すると、 N ― 〔 1 — ( 2 — フエニルェチル） — 4 ー ピペリ ジル〕 — 4 一 ( N - ァセチルー N— メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ドが無色オイ ルとして得られた （3.19g、 収率 77%) 。
このオイ ルを 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （50ml) に溶解し、 2時間加熱還流した。 1規定塩酸水溶液を加え、 酸性とした後、 炭 酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて pH〜 8 とし、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 MgS04 で乾燥し、 濃縮 すると、 標記化合物のフリ 一体が無色ォィ ルと して得られた （2.60 ) 。 このオイ ルを酢酸ェチルーエタノ ール中で塩酸塩することに より、 標記化合物が白色結晶として得られた （2.55 g、 収率 74%) , ' 融点 （で） ； アモルフ ァ ス （吸湿性）
• 'Η 賺 (400MHz, DMS0 - d6) ； δ ； 7.55(2H,d, J=8.8) , 7.31(3H,m), 7.22(2H,m) , 6.67 (2H, d, J=8.8) 3.45〜3.00(6H, Ri) , 2.92(2H,m) , 2.72(3H,s) , 1.75(4H, m) 0
製造例 1 9
N - { 1 - 〔 2 — （ 6 —メ チル— 2 —ビリ ジル） ェチル〕 一 4 一 ビペリ ジル } 一 4 一 （ N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ
HN - SOz H CH3
Figure imgf000063_0001
CH3
製造例 1 7 で得られた N - （ 4 ー ビペリ ジル） — 4 一 （N -ァセ チルー N— メ チルァ ミ ノ ） ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド · 酢酸塩 （3.71 g、 lO.Oraraol) 、 6 —メ チルー 2 — ビニルビリ ジ ン （1.43 g、 12.0 MHIOI) 、 および酢酸ナ ト リ ウム （0.82 g ) をメ タノ ール （20ml) と 水 （20ml) の混合溶液に溶解し、 混合物を 5時間加熱還流した。 こ の混合溶液に、 水酸化ナ ト リ ウ ム （3.20 g ) を加え、 更に 3時間加 熱還流した。 2規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて PH〜 8 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 MgS04 で乾燥後濃縮した。 残査オイ ルをカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ーノレ ： ア ン モニァ水 =90 ： 9 ： 1 ) により精製した後、 齚酸ェチル—エーテル から再結晶することにより、 標記化合物が白色結晶として得られた
(2.71 g、 2段階収率 70%) 。
• 融点 （ で ） ； 80〜84 • XH NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ；
7.53(1H, t， J=8.0), 7.49(2H,d, J=8.8) , 7.20 (2H, d, J=7.2) , 7.01 (2H,d, J=8.0) , 6.58(2H,d, J=8.8) , 6. 7 (1H, brq, J=5.2) , 2.75 (6H,m) , 2.72(3H,d, J = 5.2), 2.52 (2H, t, J = 7.2) , 1.88(2H,brt) , 1.52(2H,m), 1.31(2H,m), 2.40(3H,s)。
製造例 2 0
N—メ チル - 4 一 C 4 - ( 2 — フエニルェチル） ホモ ビペラ ジニ ゾレ〕 ス レホ ニゾレア 二 リ ン
HN一《 - S0ZN N
Figure imgf000064_0001
CH3
1 - ( 2 — フヱニルェチル） ホモ ビペラ ジン ' 二塩酸塩 （7.0 g 25mmol) をジクロロメタ ン （100ml)に懸濁し氷冷した後、 ト リ ェチ ルァ ミ ン （15.0ml、 108mmol)のジク ロ ロメ タ ン （50ml) 溶液をゆつ く り と加えた。 得られた溶液に、 製造例 12で得られた 4 - (N -ァ セチル— N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホニルク ロ ラ イ ド （6.20 g、 25.0mraol) を固体のまま 0 でで加え、 さらにジクロロメ タ ン (50ml) を追加した。 氷浴を除き室温に昇温して、 1時間 40分攪拌 した。
得られた懸濁液に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 （100ml)を加え 分液後、 水層をさらにジクロロメ タ ンで抽出した。 有機層を合わせ て飽和食塩水で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた 油状物 （10.4 g ) をカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ー 〔ベンゼン一ァセ ト ン （ 3 : 1 ) → ( 1 : 1 ) 〕 で精製することにより、 N—ァセチル — N—メ チル— 4 — 〔 4 一 （ 2 — フエニルェチル） ホモ ピぺラジュ ル〕 スルホ二ルァニ リ ンが油状物と して得られた （9.9 g 94%) この油状物 （9.9 g ) をジォキサ ン （40ml) に溶解した後、 4 N 塩酸 （100ml)を加え 1時間 15分加熱還流した。
得られた溶液を放冷後、 滅圧潘縮した。 濃縮残査を氷冷し、 水 (50ml) 次いで漶ア ンモニア水 （50ml) を加えた後、 ジク ロ ロメ タ ンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減 圧濃縮した。 得られた油状物 （9.0 g ) をカ ラムク ロマ トグラフ ィ 一 〔ベンゼン—アセ ト ン （10 : 1 〉 -→ ( 5 ： 1 ) で精製する こ とに より、 標記化合物が油状物と して得られた （8.26 g、 93¾) 。
♦ 'Η NMR (400MHz. CDC13) δ ；
7.58(2H,d, J=8.9) , 7.26(21, m) , 7.17(3H,m) , 6.58 (2H , d , J=8.9)
4.23(lH)brq, J = 5.1) , 3.34(4H,m) , 2.88 (3H, d, J = 5.1) , 2.75C4H, m) , 2.73C4H, s) , 1.83 (2H, quint, J = 6.0) 0
製造例 2 1〜 5 8
製造例 1 2〜 2 0 に示した方法と同様な方法によって、 製造例 2 1〜 5 8 (表 3 ) に示すア ミ ン銹導体を得た。
(その 1 )
HN -^ - S02N -R6
R4
- -R'
製造例 R * 融 点 （で） 1 H一 NMR δ
R5
(90MHz, DHS0- ) ；
21 H 一 il- HC1 1 0 2〜 1 0 7 7.52(211, d, J = 9.0) , 7.24 (1H, m) , 6.82 (2H , d , J '9.0) ,
2.8Ί (ll!,m) , 1.8 ~ 0.8 (101! , m)
(400MHz, CDC ) ；
7.56(2ll,d. J = 8.8), 6.67 (211, d, J = 8.8) , 4.13(2H,brs)
22 II H 1 3 9 ~ 1 4 0 3.71(ll!.brtt, J = 11.8,3.7) , 2.70(311, s), 1.72(211, m)
1.60(lll,m) , 1.51(2H,ra) , 1.27(411, m) ,
Cli: 0.99(111, brqt,J = 12.8, .0)
(400MHz, DMSO-d ) ；
7.60(2H,d, J = 8.8) , 7.37(lH,br) , 6.98 (111 , d , J = 8.8) ,
23 一 Nil 1 1 9 - 1 2 2 3.05(111, m) , 1.60(211, m) , 1 · 55〜 1.30 (8H , m) ,
Figure imgf000066_0001
1.22(21し ra) 製造例 2 1〜 2 3 においては、 製造例 1 2で得られた 4 — ( N—ァセチル— N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホニルク ロ ラ ドの代わり に公知の 4 一 （ N—ァセチルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホユルク α ライ ドを用いた。
(0'9 = r'P'HC) 'Z
' (0'S = r'bJq'HI S'9 ' (8'8 = f 'Ρ'ΙΙΖ)丄 S'9
'(s'HZ)T6-9 '(8'8 = Γ 'Ρ*ΙΙΖ)ΐ3·/, i, 9 I ~ 9 9 I :IIN :IIO 82
ί cp-oswa 嶋0
• C" 'H
' (8·8 HO LZ
' ノ U - Ι0 92
' (s Ή9) U 'S ' («·
' ( :H0 Z ' (f8 = f 'P'H2 UN
Figure imgf000067_0001
(s'HS 'Z '^' )ZL'Z ' ( ·8 = P 'HZ)W9
(Ι' '8 = Γ 'Ρ Ή2) OS'L ' (aaueqoxs 0*0 'Jq ΉΖ) 9 ' L 8 i' ΐ ~ ε ΐ H3H :1I0
'· CP-OSHQ 画 6)
9 固一 H (a)
,a- N-
Figure imgf000067_0002
( 2 ω ¾·) ε 挲
Θ
Figure imgf000068_0001
Θ
Figure imgf000069_0001
乙 9
6 i00/l6df/JDd Ζ.ε∑Π/16 OAV
Θ
Figure imgf000070_0001
屮 Θ
、
Figure imgf000071_0001
Θ
卜 3：
1 —
0
Figure imgf000072_0001
屮 ©
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
実施例 1 (化合物 9 9 の合成）
N - ( 2 — イ ンダニル） 一 4 — {N— メ チル一 N— 〔 ( E ) — 3 — (3, 4— ジァセ ト キ シフエ二ル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベン ゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000076_0001
製造例 1 4で得られた N— （ 2 —イ ンダニル） 一 4 一 （メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド （5.00 g , 16.6nifflol) の ピリ ジ ン (50.0ml) 溶液に 3,4— ジァセ トキ シシ ンナモイ ルク 口 ラ イ ド
(5.61 g , 19.9mmol) のジク ロロ メ タ ン （50ml) 溶液を 0 で滴下 し、 混合物を室温で 2時間攪拌した。 混合液に水を加えた後、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1規定塩酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄 し、 MgS04 乾燥後濃縮した。 残查固体を酢酸ヱチル -エーテル -ィ ソプロ ビルヱ一テルよ り再結晶し、 標記化合物を白色結晶として得 た （8.90 g , 収率 100%) 。
' 融点 （で） ； 152〜153 (iso -Pr20)
• !H 醒 (400MHz, DMSO-de) <5 ；
8.11(lH,d, J = 7.2) , 7.91(2H,d) J=8.8), 7.58 (2H, d, J=8.8) , 7.58 -7.42(3H,m) , 7.20 (1H, d, J=8.4) , 7.11(4H,s), 6.61 (1H, brd, J= 15.4), 3.94(lH,m) , 3.38(3H,s), 2.98 (2H, dd, J=16.8) , 2.75C2H, dd, J=16.8) , 2.26(3H,s) , 2.18(3H,s)
♦ Mass ra/e (FAB) ； ^
549(MH+ ), 507, 307, 205, 154 (base)
• 元素分折値 ； CZ,HZ 8N207S として
C H N
論理値 （％) 63.49 5.14 5.11
実測値 （％) 63.57 5.19 4.87
実施例 2
N - ( 2 — イ ンダニル） 一 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - (3,4 ー ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベ ンゼンスルホ ンア ミ ド SOENH ζ JJ
Figure imgf000077_0001
CH3
実施例 1で得られた N— （ 2 — イ ンダニル） 一 4 — {N—メ チル - N - 〔 ( E ) 一 3 — (3,4 一 ,ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド （8.90 g , 16.6mmol) を、 メ タノ ール （80ml) およびテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （80ml) の溶液 に懸濁し、 濃塩酸 （30ml) を加え 60'Cで 20分攪拌した。 混合物に水 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水および飽和食塩 水で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 潘縮した。 残渣固体をエーテルより 再結晶すると標記化合物が白色結晶として得られた （7.17 g , 収率 93¾) 。
• 融点 （で） ； 201〜203 (Etz0)
• lH NMR (90MHz, DMS0-d6) 6 ； 9.20, 8.00(each 1H, br,D20 exchange) , 7.92 (2H , d , J = 8.3Hz) , 7.55(2H,dJ J=8.4Hz) , 7.40 (1H, d, J=15.4Hz) , 7.11(4H) S), 6.87
〜6.35(3H，m) , 6.22 (1H , d, J=15.4Hz) 3.88(lH,m,D20 sharpen) , 3.35(3H,s) , 3.15〜2.55(4H,m)
• Mass mZe (FD) ； 464 (M+ )
• 元素分折値 ； C25H24N205S として
C H N
論理値 （％) 64.64 5.21 6.03
実測値 （％) 64.80 5.37 5.92
実施例 3
N - ( 2 — イ ンダニル） 4 { Ν — メ チル— Ν — 〔 ( Ε ) 一 3
(3,4 — ジク リ シロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド . 2塩酸塩
ΗζΝ八 COO
Hz へ COO
Figure imgf000078_0001
CH3 · 2HC1
実施例 2 で得られた N— （ 2 — イ ンダニル） — 4 — { N —メ チル - N - 〔 ( E ) - 3 - (3,4 — ジヒ ドロキ シフエニル） — 2 —プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド （0.30 g , 0.65mmol) および N — (tert—ブ トキ シカルボニル） グ リ シン （0.23 g 、 1.29 raraol) の酢酸ェチル （ 7 ml) 懸濁液にジシク ロへキ シルカルボジィ ミ ド （DCC, 0.27 g ) を加え、 室温で一晩攪拌した。 混合物を濾過 し、 濾液を濃縮すると、 標記化合物の N — B 0 C体が白色結晶とし て得られた （0.47 g , 収率 92%) 。 この結晶 （0.42 g , 0.537ramol) を酢酸ェチル （2.0ml)に溶解し、 1.5 規定塩酸酢酸ヱチル溶液 （2.0 ml) を加え、 室温で 1時間探拌した。
折出した結晶を濾取するこ とによ り 、 標記化合物が白色結晶とし て得られた （0.32 g , 収率 91%) 。
• 融点 （で） ； 120〜127 (AcOEt)
• Ή 羅 （90MHz, DMS0 - d6) δ ；
8.73(6H,br,Dz0 exchange) , 8.17 (1Η , d , J = 7. OH 2 , D20 exchange) , 7.92C2H, d, J = 8.8Hz) , 6.91〜 7.75 (6H , m) , 7.11(4H,s) , 6.60(1H, d, J=15.4Hz) , 4.19(4H,m) , 3.98(3H,m) s 3.39(3H,s) , 3.20 〜 2.56(4H, m) ,
• Mass m/e (FAB) ；
579 (MH+ ) , 522, 465, 410, 282, 225, 185 (base)
• 元素分折値 ； C29H3。N 407S · 2HC1 · 1/3 Hz0 として
C H N
論理値 （％) 52.98 4.70 8.52
実測値 （％) 52.78 5.10 8.15
実施例 4
N - ( 1 —ベンジル一 4 ー ビペリ ジル） 一 4 一 { N —メ チルー N — 〔 ( E ) 一 3 — ( 4 — メ チルスノレホユルフェニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ j ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000080_0001
製造例 5で得られた 3 — ( 4 -メチルスルホニル） ゲイ皮酸
(1.56 g , 6.67miaol) をジクロロメタン （20ml) に懸濁し、 シユウ 酸クロライ ド （2.01ml, 23.3mmol) およびジメチルホルムア ミ ド
( 2滴） を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した後、 濃縮するこ とにより、 3 — ( 4 —メチルスルホニル） ゲイ皮酸ク ロライ ドを白 色結晶として得た。 この酸クロライ ドをジクロロメ タン （25ml) に 溶解し、 製造例 1 6で得られた N— ( 1 —べンジルー 4 ー ビベリ ジ ル） — 4 — (N—メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド ' 2塩酸 塩 （2.62 g , 6.06ramol) のビリ ジ ン （25ml) 溶液に 0 'cで滴下した。 混合物を室温で 2時間攬拌した後水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 MgS( で乾燥した後濃縮し た。 残渣固体をフラ ッシュカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホル ム ： メ タノ ール ： アンモニア水- 98 ： 2 ： 0.2)により精製し、 酢酸 ェチルーェ—テルから再結晶することにより、 標記化合物を白色結 晶として得た （2.60 g , 収率 76%) 。
♦ 融点 （で） ； 189〜： L90 (AcOEt — Et20)
• Ή 画 (400MHz, CDC13) δ；
7.95(2H,d, J=8.6Hz) , 7.88 (2Η, d, J=8. Hz) , 7.7 (1Η , d , J=15. Hz) 7.50(2H,d, J=8.4Hz) , 7.36 (2H5 d , J=8.6Hz) , 7.27(5H,m) , 6.45 (lH,d, J=15.4Hz) , 4.27(1Η,ά, J = 7.7Hz) , 3.46(2H,s), 3.46(3H, s) 3.27(lH,m) , 3.02(3H,s) , 2.75 (1H, brd , J=12.1Hz) , 2.05C2H, t like, J=8Hz) , 1.80(2fcni), 1.52(2H,m)
• Mass m/e (FAB) ；
568(MH+ ) , 490, 360, 209, 189, 172(base)
• 元素分折値 ； C29H33N 305S2として
C H N
論理値 （％) 61.36 5.85 7.40
実測値 （％) 61.08 5.98 7.42
実施例 5
N - ( 1 - ( 2 — フ エニルェチル） 一 4 ー ピペリ ジル） 一 - { N— —メ チノレ 一 N— 〔 ( E ) - 3 - ( 4 ーメ チルスルホユルフェニル） 一 _ 2 _ -ブロぺノ ィ ル〕—ァ ミ ノ } _べンゼンスルホ ンァ ミ ド
Figure imgf000081_0001
実施例 4 と同様な方法によ って得られた 3 — ( 4 — メ チルスルホ ニル） シ ンナモイ ルク 口 ラ イ ド 〔3.10ramol, 3 - ( 4 — メ チルスル ホニル） ケィ皮酸 （0.70 g ) よ り製造した〕 のジク ロ ロ メ タ ン （10 1) 溶液を、 製造例 1 8 で得られた N— 〔 1 一 （ 2 — フユ二ルェチ ル） — 4 ー ビペ リ ジル〕 一 4 一 （ N— メ チルァ ミ ノ ） ベンゼンスル ホ ンア ミ ド · 2塩酸塩 （1.26 g , 2.82mmol) のピリ ジ ン （20ml) 溶 液に 0 でで滴下した。 混合物を室温で 2時間攪拌した後、 水を加え 酵酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 MgS04 で乾燥した後、 濃縮した。 残渣固体を齚酸ェチル-エーテルより再 結晶することにより、 標記化合物を白色結晶として得た （1.04g , 収率 63%) 。
' 融点 （で） ； 173〜： L76 (AcOEt-Et20)
• Ή 薩 (400MHz, CDC") δ ；
7.96(2H,d, J=8.6Hz) , 7.87 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.74 (1H, d, J=15.6Hz) 7.50(2H,d, J=8.4Hz) , 7.37 (2H , d , J=8.6Hz) , 7.28(2H，m), 7.17 (3H, m) , 6.46(1H, d, J = 15.6Hz) , 4.68 (1H, d, J=6.0) , 3.46(3H,s) , 3.28(1Η, ΒΙ) , 3.01(3H,s), 2.86(2H, brd, J = 12.3Hz) , 2.75(2H,m) , 2.56(2H)m) , 2.11 (2H, brt, J = 8Hz) 5 1.87(2H,m) , 1.55(2H, m)
• Mass m/e (FAB) ；
582(MH+ ) , 490, 307, 154(base)
♦ 元素分折値 ； C30H35N305S2として
C H N
論理値 （％) 61.94 6.06 7.22
実測値 （％) 61.67 6.09 7.05
実施例 6 〜 9 9
実施例 4および 5 と同様の方法により以下に示す実施例 6 〜 9 9 の化合物を得た。
実施例 6
N—メ チル一 N一 〔 2 — ( 6 —メ チノレー 2 — ビリ ジル） チル〕 一 4 - {N—メ チルー N——〔 —（ Ε ) _— 3 — （ 4 —メ チルスルホニルフ 1
ェ ニノレ） - 2 — プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド 塩酸塩
0
(グ
0 Γ\\
Ν SOzN CH:
CH3S人 - .
CH CH:
0 HC1 融点 C ) ； 164 16了 (BtOH-AcOEt)
'H 謹 (90MHz, DMS0-d6 ) δ ；
8.38(1H, t, J^7.9Hz) , 8.00 7.44 (11H, m) , 6.76 (1 H , d , J = 15.4IU) 3.60 3.20(4H,m) , 3.40C3H, s) , 3.21 (3H,s) , 2.83(3H, s) , 2.78 (3H, s)
Mass m/e ( FAB) ；
528(MH+ base) , 314, 209, 170, 149, 107
元素分折値 ； C26H29N'305S2 · HC1 として
C 11
論理値 （％) 55.36 5.36 7.45
実測値 （％) 55.26 5.15 .29
実施例 Ί
— ( E )—— N—メ チルー N 4 - _( 4 一 ( 2 一 フ エニルェチル）—ホ モ ピぺラ ジュノレ〕 スゾレホニルフ エ 二ル } 一 3 — （ 4 ーメ チルスルホ ユルフ ェ ニル） 一 2 — プロペンア ミ ド
Figure imgf000084_0001
CH3 融点 ( *C ) ； 203-207 (EtOH-AcOEt-MeOH)
'H-NMR (400MHz, CDCl3-DMSOd6 (10： 1 ) ) δ ；
7.92(2H,d, J=8.4Hz) , 7.85 (2H, d , J=8. Hz) , 7.76 (1H, d, J=15.5Hz)
7.56(2H,d, J=8.4Hz) , 7.4 (2H, d, J=8. flz) , 7 · 35〜 7.23 (5H , m) ,
6.51(lH,d， J=15.5Hz) , 3.81(2H,m) 5 3.49(3H) S) , 3.27(6H,m) 5
3.06 (3H,s) , 2.48 (6H, M)
Mass m/e (FAB) ；
582(MH+ ) , 490, 372, lll(base)
元素分折値 ； C30H35N305S2 · HC1 として
C H N
計算値 （％) 58.28 5.87 6.80
実測値 （％) 58.20 5.67 6.71
実施例 8
—(土） 一 N — 〔 1—一 （ 2 ピリ ジルメ チル） 一 3 ^キサメ チ レ ン ィ ミ ノ 〕 一 4 — { N—メ チルー N — 〔 ( E ) 一 3 — ( 4 - チルス jレホニルフエ二ル） 一 2 —ブロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスル永 ンア ミ ド · _2塩酸塩
A ¾ ^ ： if-' ^ /： v { r ^ i^( a j - Z - (
^ ^ / ~ ) — S— ( a ) 〕 一 N— w ^— N
— ー ： ,レ ペ 士 "fr Ψ ^— ε ~ "( ^ Ν - ( - )
6 \m
^96ΐ·385 (%) lilifi ( ^;)0i6F28S ( % ) Ιί^ΙΙ ？ 3SS0* 'SH6Z3 ： SSVW q§IH - (8S5 )9 I -£QZ ' S ^L ' ( +HW)229
） ·Ι ' (w'H 09·ΐ〜00·Ζ '(""'Ηί)26 1 (s Ίΐε)30 '8 · ' (ZH9"L !2 Ή=Γ 'ΡΡ Ήί) LO *S '(w'Ht 'S 1 ('"'HDSC'C : :^!!S)r '(ZH6'S 'o*H = f 'ΡΡ ΊΙί) TS'C ! (^112 'ST=f ' Ήί) 18 "C ' '2H9'GI-f ' 'HD O : (山 'Η9) 12' 〜 ^ '丄 ' (ZH2'8 = f 'Ρ Ή2) Ιζ'ί (Ζ]Ι9 -ci = f 'ρ ΉΙ) Ci 'Ζ, ' (ΖΗ8 "8=Γ 'Ρ Ήο) · ' ( ΖΗ · 8 - Ρ ' Η ) 8 ·
' (^- d 9 9P-0SWa 'zHWOOi HWN-H, - ( ( V- 0"3) 8 〜 Π ί ( 3. ) '
'Λ—
z0SEHD ノ VHNZOS ;i ^ .
、—— / 、
il
0
£8
6M00/l6df/JDd CH3S02入、 I \
CH;
• 融点 （ て ） ； 88-92 (amorphous, iso-Pr20)
• Ή-NM (90MHz, DMS0-d6 ) δ ；
8.00〜7.32(10H,m) , 7.23C5H, m) , 6.61 (1H , d , J= 15.3Hz) , 3.49
/
(2H,s), 3.18(3H,s) , 1.80〜 ό 1.20 (6H , m)
- Mass iti/e (FAB) ；
582(MH+ ： base) , 232, 203, 1 s88
o
2
- High MASS ; C3OH3SN'305S2として N
H
計算値 （％) 582.2097 )
実測値 （％) 582.2102
実施例 1 0
- 〔 1 — ( 2 — メ チルプロ ピル） 一 4 — ピペ リ ジル ） 4 - { N 一 メ チル 一 N — ( E )—— 3 _——（ 4 — メ チノレスノレホニルフ ユ 二ル） -
2 . プロ ぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ンセ ンスノレホ ンァ ミ ト' " V
；- S02NH—：
CHsSOz 入、
CH:
融点 （て ） ； 14了〜 148 (Ac0Et-Et20)
lH-NMR ( 400MHz, CDC13) δ ；
7.96(2H,d, J=3.6Hz) , 7.87 (2H, d, J=8. Hz) ; 7.74(lH,d, J 15.6Hz) 7.50(2H1d, J=8.4Hz) , 7.37 (2H , d , J=8.6Hz) , 6.45(lll,d, J = 15.6Hz; ί (3Vd) SSBW
1 (^'U)L'Z ' (s'HSJSO'S '(""'HOS'S '(s'HS S (zH8'SI
Figure imgf000087_0001
*P Ή2) θί' Ί
(zH8'9T=f 'p'HDi-rL ( (zH9 'Ρ Ή2) 88 'A ' (ZH9 *8=Γ lP Ή2) 96 '2,
J Q ( oao '2画 6) 画— H,
(^ao^v) s^〜22i ^ ( a ) W
HO
Figure imgf000087_0002
^ . ： ψ ^ : „¾· : { J. i r y
C ^ , - l - ^ ^Λ( ( -ζ: - ) - 8 - ( a ) 〕
N - ^i ΐ - N } - - ( n( d i - - ^ - ΐ ) N
LL'L 9·9 2L'L (%) M^
N H 3
っ ? ozHfo · ZSSOENS CH9 ZO ^-^ ·
ZU ' (ssBq)o '602 CVZ2 '06V ' ( +H14)Z8£
Figure imgf000087_0003
(">Ή2)09·Ι ' ("»'Ηε) 9·ΐ〜06·ΐ '(zH8=f ' q'H2)W2 ' (zH0*9 = f 'ΡΉ2)60·2 ' (^Η£'3ϊ=Γ'Ρ^
HT)8l'Z ' (S'HS)20*S ' (^'HDIZ'S ' (s'HS)9 'S '(ュ q'HI)28
S8
6fl00/l6df/IDd L£IZI/160AV 492(MH+ ,base), 315, 282, 209, 170
♦ 元素分圻値 ； C23H29N305S2と して
C H N
計算値 （％) 56.19 5.95 8.55
実測値 （％) 56.13 6.11 8.17
実施例 1 2
N - ( 3 —キヌ ク リ ジル） — 4 — {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - ( 4 — メ チルスルホニルフ ÷ ル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ—ミ ノ ベンゼンス ホ ンァ ミ ド
Figure imgf000088_0001
CH3
融点 （ ） ； 221〜222 (EtOH-MeOH)
Ή-NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
8.46(lH,d, J = 6.5Hz,Dz0 exchange) , 8.00 〜 7.40 (9H, m) , 6.73 (lH,d5 J = 15.4Hz) , 3.39(3H,s) , 3.21(3H,s), 3.80 〜2.80(8H,m) 2.10〜1.50(4H,m)
Mass m/e (FAB) ；
504(MH+ ), 277, 185(faase) , 125
元素分折値 ； C2<H29N305Sz · 2.5H20i して
C H N
計算値 （％) 52.53 6.24 7.66
実測値 （％) 52.18 5.57 7.34 実施例 1 3
N - 〔 3 — ( N , N — ジメ チルァ ミ ノ ） プロ ビル〕 一 4 — { N —メ チル— N — ( ( E ) - 3 - ( 4 —メ チルスルホニルフ エニル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド ' 塩酸塩
Figure imgf000089_0001
• HC1
. 融点 （ 'c ) ； 201〜 204 (MeOH)
• 1ト麗 (400MHz, DMSO - d6 ) 6 ；
7.94(1H, t, J = 6.0Hz) , 7.88 (2H, d , J = 7.7Hz) , 7.86 (2H , d , J = 8.4Hz) , 7.78(2H，d, J = 7.7Hz) , 7.62 (1H, d, J = 15.6Hz) , 7.56 (2H, d, J=8. Hz) 6.76(lH, brd, J=15.6Hz) , 3.38(3H, s) , 3.36(3H, s) , 3.01 (2H, dd, J: 7.0, 6.0Hz) , 2.86(2H)q, J=6.0Hz) , 1.82 (2H, quint , J=7.7Hz) • Mass m/e (FAB) ；
480(MH+ , base) , 259, 209, 167, 149
• 元素分折値 ； C22H2,N305S2HC1 と して
C H N
計算値 （％) 51.20 5.86 8.14
実測値 （％) 50.86 5.86 7.99
実施例 1 4
N — シク ロへプチルー 4 — { N —メ チルー N — 〔 ( E ) 一 3 — ( i ー メ チルスルホユルフ ェニル） —一 _2 _—プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ } ベン ゼンスルホ ンア ミ ド
CH
Figure imgf000090_0001
• 融点 （で） ； 146〜148 (MeOH)
• 'H-NMR (90MHz, CDC") δ ；
7.94(lH,d, J=8.8Hz) , 7.87 (2H, d , J = 8. Hz) 5 7.74 (1H, d, J=15.4Hz) , 7.49(2H,d, J=8.4Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.43 (1H, d, J=15. Hz) , 4.59(lH,d, J=8.4Hz) , 3.46(3H, s) , 3.46(lH,m) , 3.03C3H, s) , 2.00 〜1.30(12H,m)
* Mass m/e (FD) ;
490( M+ )
• 元素分析値 ； C2<H30N205S2として
C H N
計算値 （％〉 58.75 6.16 5.71
実測値 （％) 58.51 6.15 5.60
実施例 1 5
N - 〔 2 — （ 6 —メ チルー 2 — ピリ ジル） ェチル〕 一 4 一 {N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 — （ 4 —メ チルスルホユルフ ェニル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンァ_ミ ド ' 塩酸 ¾
Figure imgf000090_0002
CH; • HC1
• 融点 （で） ； 169〜175 (AcOEt)
' Ή - NMR (400MHz, CMS0-d6) δ ；
7.94(2H,d, J=8.6Hz) , 7.83 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.72 (1H, d, J=15.6Hz) 7.48(3H,ra) , 7.34 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.00 (1H , d , J= 7.5Hz) ,
6.90(lH,d, J = 7.7Hz) , 6.60 (1H, brt) , 6.43 (1H, d, J=15.6Hz) , 3.44(3H) S) , 3.42(2H,m) , 2.94C2H, t, J=6.0Hz) , 2.48(3H,s) , 3.02(3H,s)
• Mass m/e (FAB) ；
514 ( MH+ ， base) , 498, 304
• 元素分折値 ； C25H27N 305Sz · 0.2H20として
C H N
計算値 （％) 54.23 5.17 7.59
実測値 （％) 54.07 5.03 7.42
実施例 1 6
N - 〔 3 — （ 4 一 ピ リ ジル） プロ ピル〕 - - { N —メ チルー M — 〔 ( E ) - 3 - ( 4 —メ チルスルホユルフ ェ二ノレ ） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } _ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000091_0001
融点 ( "C ) ； amorphous (CHzCl 2)
Figure imgf000092_0001
3.30(2Η， t, J=6Hz) , 3.18(3H, s) , 2.79(3H,s)
• Mass m/e (FAB) ；
514 (MH+ , base) , 378, 314, 209, 170
• 元素分折値 ； C2 SH27N 305S2 · HC1 · 0.1HZ0として
C H N
計算値 （％) 54.40 5.33 7.61
実測値 （％) 51.17 5.01 7.38
実 —1 8.
\ 一 ( 2 — ピ ― リ ジル） ェチル { 一 メ チル N
： ( E ) 一 3 一 （ 4 ー メ チルスルホニルフ エ ル） 一 2 一 フ' ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000093_0001
融点 （'c ) ； 143〜144 (Etz0-Et0H)
Ή - NMR (90MHz, DMS0-d6)
Figure imgf000093_0002
；
8.43(1H, d like, J = 6.0Hz) , 7.96 〜 7.40 (10H , m) , 7.17 (1H, d like, J=7.5Hz) , 6.71 (1H , d , J = 15.4Hz) , 3.39(3H,s) , 3.19(3H, s) 3.30〜3.00(2H， m) , 2.85(1H, t 1 i ke , J = 6.6Hz)
Mass m/e (FD) ；
499 (M+ )
元素分折値 ； C24H25N 305S2 · 0.5H20として
C H N 計算値 （ ） 56.67 5.15 8.26
実測値 （％) 56.67 4.93 8.17
実施例 1 9
N — （ 2 — ピリ ジルメ チル） 一 4 一 { N メ チル— N — 〔 ( E )
( 4 —メーチルスルホユルフェニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ァ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド ' 塩酸塩
CHaSOz
Figure imgf000094_0001
HC1
融点 （で） ； 125〜： 128 (CH2Cl2-BtOH-MeOH)
*H - NMR (90MHz, DMS0-d6) <5 ；
8.78(lH,d D20 exchange) , 8.68 (1H, d, J = 5.0Hz) , 8.34(1H, t, J = 8.0Hz) , 8.00〜7.45(llH,m) , 6.74 (1H, d, J=15.8Hz) , 4.45C2H, s) 3.39(3H,s) , 3.20(3H,s)
Mass m/e (FAB) ；
486 ( MH+ ) , 314, 278, 209， 170, 131, 107(base)
元素分析値 ； C23H23N 305S2 · HC1 として
C H N
計算値 （％) 52.92 4.63 8.05
実測値 （％) 52.85 4.57 7.70
実施例 2 0
( E ) 一 N —メ チルー N 〔 ( 4 — シク ロへキ シスレメ チゾレ一 1 一ホモ ピペラ ジニル） スルホユルフ ェ二ル〕 ^3 一 （ 4 — メ チルス ルホニルフ ユニル） — 2 —プロペンア ミ ド ' 塩酸塩
Figure imgf000095_0001
• HC1
' 融点 （で） ； 212〜216 (AcOEt-MeOH-EtOH)
- 1ト醒 (400MHz, CDC") δ ；
11.95UH, brs) , 7.91(2H,d, J = 8.2Hz) , 7.82 (2H , d , J = 8.2Hz) , 7.75(lH,d, J=15.5Hz) , 7.54 (2H , d , J = 8.2Hz) , 7. 1 (2H, d, J = 8.2Hz) 6.48(lH,d, J = 15,5Hz) , 3.95 〜 3.55 (5H , m) , 3.48C3H, s) ,
3.30〜2.85(6H,m) , 3.05(3H,s) , 2.20(lH,m) , 2.05〜 1.65 (6H, m) , 1.35〜1.00(5H,n
- Mass m/e (FAB) ；
574 ( MH+ ), 394, 364, 195(base)
• 元素分析値 ； C29H39N 305S2 · HC1 · 0.3H20として
C H N
計算値 （％) 56.58 6.65 6.83
実測値 （％) 56.60 6.48 6.69
実施例 2 1
( E ) — N—メ チルー N— 〔 4 — ( 4 — ンジルー 1 —ホモ ピペラ ジ二ルュ スルホ二ル_フ—ェ二ノレ〕 一 3 — （ 4 ー メ チルスルホユルフ ェ ニル） _— 2 — プロペンア ミ ド ' 塩酸撐
Figure imgf000096_0001
- HC1
融点 （で） ； 196〜199 (AcOEt)
•H-NMR (400MHz, CDCl 3 - DMSO-dJ δ ；
11.95(1H, brs) , 7.91 (2H, d, J = 8. Hz) , 7.82 (2H, d, J = 8.9Hz) ,
7.73(lH,d, J = 15.6Hz) , 7.70(2H,m) , 7.58 (2H, d, J = 8.9Hz) ,
7.45(2H,d, J=8.4Hz) , 7.45(3H,m) , 6.54 (1H , d , J=15.6Hz) , 4.38
(lH,m) , 4.28(lH,ra), 3.91(lH,m), 3.73(lH,m) , 3.57(2H,m) ,
3.48(3H,s) , 3.33〜3.11(3H，m) , 3.08(3H,s) , 2.75(lH,m) ,
2.17(lH,m)
Mass m/e (FAB) ；
568 ( MH+ ) , 359, 315, 209, 189(base)
元素分折値； C29H33N305Sz · HC1 と して
C H N
計算値 （％) 57.65 5.67 6.96
実測値 （％) 57.36 5.77 6.61
実施例 2 2
( E ) — N—メ チル一 N { 4 C 4 - ( 2 — フ エニルェチル） ピ ペラ ジニル〕 スルホ二ノレフエ二ル } - 3 - ( 4 —メ チルスルホニル フ エニル） 一 2 —プロペンア ミ ド
Figure imgf000097_0001
• 融点 （で） ； 193〜194 (AcOBt)
• JH - NMR (400MHz, CDC") δ ；
7.90(2H,d) J=8.3Hz)， 7.86 (2H, d, J=8.6Hz) 7.77 (lH, d, J=15.6Hz) 7.54(2H, d, J = 8.3Hz) , 7. 2 (2H , d , J = 8.6Hz) 7.28(2H, m) ,
7.21 (lH,d, J=6.2Hz) , 7.17 (2H, d, J=6.8Hz) 6.48(lH，d， J=15.6 Hz) , 3.48 (lH, s) , 3.14 (3H, s) , 3.04(3H, s) 2.77 (2H, m) , 2.66(4H, m)
• Mass m/e (FAB) ；
568 ( MH+ ) , 476, 209, 136(base)
• 元素分析値 ； C29H33N 305S2として
C H N
計箕値 （％) 61.35 5.86 7.40
実測値 （％) 61.36 5.87 7.21
実施例 2 3
( E ) 一 N —メ チルー N — { 4 - 〔 4 一 （ 3 — ビ リ ジルメ チル） ピ ペラ ジニル〕 スルホニルフ エ二ノレ } 一 3 — ( 4 ー メ チルスノレホニル フエ二ル）——— 2 —プロ ペンア ミ ド
CH3S02
Figure imgf000097_0002
' 融点 （で ） ； 194〜196 (CH2Cl2-EtOH-isoPrzO)
• 1ト廳 (400MHz, CDCla) S ；
8.50C2H, s) , 7.88(2H,d, J=8.2Hz) , 7.82 (2Η, d, J=8.4Hz) ,
7.73(lH,d, J = 15.4Hz) , 7.56 (1H, brd, J = 7.7Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.39(2H,d, J=8.4Hz) , 7.23 (1H, dd, J=7.7, .8Hz) ,
6.45(lH,d, J=15.4Hz), 3.53 (2H，s), 3.46(3H,s), 3.09C4H, brs) ; 3.02(3H,s) , 2.57(4H, t, J=4.6Hz)
• Mass m/e (FAB) ；
555 ( MH+ ) , 347, 209, 176(base)
• 元素分折値 ； CZ7H3。N405SZとして
C H N
計算値 （％) 58.46 5.45 10.10
実測値 （％) 58.17 5.37 9.95
実施例 2 4
( E ) 一 N— メ チル - - ― ( 4—— ベ ンジルピペ ラ ジニル〕 ス ゾレホニノレフ エ 二ノレ） 一 3 — （ 4 ー メ チノレス レホニノレフ エ 二ゾレ） 一 2
Figure imgf000098_0001
• HC1
融点 （て ） ； 194〜196 (CH2C12)
'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ； 7.89(4H) s) ) -7.80(2H,d)J=7.2Hz) ) 7.65 (1H, d, J=15.6Hz) , 7.63(2H,d, J=7.2Hz) , 7.60(2H,ra) 7.43C3H, m) , 6.76 (1H, brd, J = 15.6Hz) , 4.30(2H, brs) 、 3.74C2H, brs) 3.39(3H5s) , 3.3(4H) : 3.19(3H, s) , 2.95(2H,brs)
Mass ra/e (FAB) ；
554 ( MH+ ) , 346, 259, 207, 149, 115 (base)
• 元素分圻値 ； C28H3,N30sS2 · HC1 · 0.5HzOとして
C H N
計算値 （％) 56.13 5.55 7.01
実測値 （％) 55.85 5.48 6.99
実施例 2 5
N — シク ロへフ'チノレ一 { N —メ—チル一 N — 〔 ( E ) - 3 - ( 4 一 シァノ フ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
N S02NH
Figure imgf000099_0001
CH:
融点 （ ） ； 170〜171 (EtEO-AcOBt)
•H-NMR (90MHz, CDC13) 6 ；
8.00〜7.40(10H,n , 6.63 (1H, d, J=15.8Hz) , 3.40(3H,s) ,
3.20(lHsm) , 1.80〜1.00(12H,m)
Mass m/e (FAB) ；
438 (MH+ .base) , 342, 262, 156, 136 • 元素分折値 ； C2*H27N 303S として
C H N
計算値 （％) 65.88 6.22 9.60
実測値 （％) 65.83 6.17 9.41
実施例 2 6
N - ( 1 —ベンジルー 4ー ビペ リ ジル） 一 _4 — { N —メ チルー N —
〔 ( E ) 3 — ( 4 — シァノ フ エ二ル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド · 塩酸塩
Figure imgf000100_0001
• HC1
融点 （ ） ； 180〜183 (AcOEt)
Ή-NMR (90MHz, DMS0-d6) <5 ；
8.12(^,(3, J = 7.0Hz,D20 exchange) , 8.00 〜マ， 32 (14H , m) , 6.67(lH,d, J=15.9Hz) , 4.20 (2H, m, D20 exchange) , 3.40(3H,s) , 3.60〜2.60(5H,m) , 2.20〜 1.60 (4H , m)
Mass m/e (FD) ；
514(MH+ )
元素分折値 ； CZ 9H3。N*03S · HC1 · 0.7Η20として
C Η Ν
計箕値 （％) 61.79 5.75 9.93
実測値 （％) 61.84 5.59 9.95 実施例 2 7
N - ( 2 - イ ンダ二ル） 一 { N —メ チル一 N — 〔 ( E ) - 3
( 4 ( 1 一 イ ミダゾィ ル） _フ エ二ル〕 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンァ ミ _ト1
Figure imgf000101_0001
• 融点 （ ） ； 213〜215 (AcOEt)
• »H - NMR (90MHz, DMSO-dJ δ ；
8.25(1H, s) , 8.20C1H, d, J = 7.5Hz, D20 exchange) , 8.04 (2H , d , J = 9.2Hz) , 7.80〜7.40(3H,m) , 7.61(4H,s) , 7.09(4H,s) , 6.60(1H, d，J = 15.4Hz) , 3.92(lH,m) , 3.40(3H,s) , 3.20 〜2.57(4H,m)
• Mass m/e (FD) ；
498( M+ )
- 元素分析値 ； CZ BHZ 6N*03S として
C H N
計算値 （％) 67.45 5.26 11.24
実測値 （％) 67.19 . 5.20 11.17
実施例 2 8
N -_( 1 - (1,2,3, ーテ ト ラ ヒ ドロ〉 —ナフチル〕 — 4 — { N — メ チル— N — [ ( E ) 3—— ( 4 — —( 1 —イ ミダゾィノレ） フ エニル〕
2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベ ンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000102_0001
. 融点 （で ） ； 221〜222 (AcOEt)
• Ή-NMR (90MHz, DMS0-d6) <5 ；
8.28(lH,s) , 8.16(lH,d, J=7.9Hz) , 7.96 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.79- 7.43(4H,m) , 7.61(4H,s) , 7.08(4H,s) , 7.08(lH,s) , 6.55(lH,d, J = 15.8Hz) , 4.43(lH,rn) , 3.39(3H, s) , 2.65(2H,tn) , 1.65(4H，m)
• Mass m/e ( FD ) ；
512( M+ )
' 元素分折値 ； C2<JH28N403S · 0.1HZ0として
C H N
計算値 （％) 67.71 5.52 10.89
実測値 （％) 67.95 5.42 10.81
実施例 2 9
N — シク ロへプチルー 4 一 {N — メ チノレ一 N — 〔 ( E ) — 3 — （ 4 一 （ 1 — イ ミダゾィノレ） フ エニル〕 一 2 — プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000102_0002
融点 Cc ) ； 173〜174 (Ac0Et-Btz0) Ή-NMR (90MHz, DMSO-dJ δ ；
8.29C1H, brs) , 7.87 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.83〜7.40 (11H, m) , 7.11(lH,brs)， 6.52 (1H, d, J = 15. Hz) , 3.37(3H,s) , 3.16(lH,m) , 1.88〜： l.05(12H,m)
Mass m/e (FAB) ；
479( H+ , base) , 383, 303, 197, 170, 144
元素分折値 ； C26H3。f 03S として
C H N
計算値 （％) 65.25 6.32 11.71
実測値 （％) 65.13 6.45 11.54
実施例 3 0
N — シク ロォクチル一 4 { N —メ チルー N — 〔 ( E ) 一 3 — ( 4 一 （ 1 一 イ ミダゾィノレ） フ エ ニル〕 一 2 — プロ ぺノ ィ ノレ〕 ァ ミ ノ ベ ンゼ ンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000103_0001
N CH3
融点 （で ） ； 173〜174 (Ac0Et-Etz0)
Ή -隱 (90MHz, DMS0-d6) δ ；
8.29(lH,brs) , 7.87(2H,d, J=8.4Hz) , 7.83〜7.40(11H， m) , 7.11(lH,brs) , 6.52(^, (1, J= 15.4Hz) , 3.37(3H,s) , 3.16(lH,m) 1.88〜1.05(12H,m)
Mass m/e (FAB) ； 479(MH+ .base) , 383, 303, 197, 170, 144
• 元素分折値 ； CZ6H30 03S として
C H N
計算値 （％) 65.25 6.32 11.71
実測値 （％) 65.13 6.45 11.54
実施例 3 1
(土） 一 N— (exo 一 2 —ノ ルボニル） 一 4 一 {N—メ チル - N -_ 〔 ( E ) 一 3 — ( 4 - ( 1 一イ ミダゾィ ル） フエニル〕 — 2 —プロ ぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ }—ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000104_0001
融点 （で） ； 187〜188 (AcOEt-Et20)
'Η -隱 (90MHz, DMSO-de) δ ；
8.28(lH,s) , 7.86(2H,d, J=8.8Hz) , 7.74(lH,s) , 7.69〜 7.40 (4H , n , 7.61(4H,s) , 7.10(1H, s) , 6.53 (1H, d, J = 15.8Hz) , 3.37(lH,s) 3.00(lH,m) , 2.20〜1.90(2H，m), 1.64〜 0.80 (8H , m)
Mass m/e (FD) ；
477 (MH+ )
元素分折値 ； CZ6HZ8N4.03S · 0.7Η20として
C = H N
計箕値 （％) 63.83 6.06 11.45
実測値 （％) 63.83 5.77 11.46 実施例 3 2
( ± ) — N - (endo— 2 —ノ ルボニル） 一 4 { N—メ チルー N
〔 ( E ) 一 3 — ( 4 - ( 1 一イ ミダゾィ ル） フエニル〕 一 2 一プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } _ベンゼンスルホ ンア ミ ド ' 塲酸塲
Figure imgf000105_0001
' 融点 （で） ； 191〜195 (AcOEt-EtOH)
• -薩 (90MHz, DMSO-d δ ；
9.71(lH,s) , 8.27(lH,s) , 8.00〜 7.40 (11H , m) , 6.61 (1H, d, J = 15.8 Hz) , 3.38(lH,s) , 2.03(2H,m) , 2.00 ~0.70(8H,m)
• Mass ni/e (FAB) ；
477(MH+ , base), 303, 197, 144, 115
' 元素分折値 ； C ! ef O · HC1 · 0.1Η20として
C Η Ν
計算値 （％) 63.83 6.06 11.45
実測値 （％) 63.83 5.77 11.46
実施例 3 3
Ν - ( 2 —イ ンダニル） 一 4 一 {Ν—メ チルー Ν— 〔 ( Ε ) - 3 - ( 4 一 二 ト ロ フ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼ ンス ルホ ンア ミ ド
02Ν
Figure imgf000105_0002
' 融点 （で） ； 241〜242 (AcOEt-iso-Pr20)
- Ή - NMR (90MHz, DMS0-d6) δ
8.14(2H,d, J = 8.8Hz) , 8.1(H), 7.93 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.76(2H, d,J=8.8H2) , 7.66(lH,d, J=15.6Hz) , 7.58 (2H5 d, J=8.8Hz) , 7.10(4H,s), 6.76(lH,d, J=15.6Hz), 3.99(lH,m), 3.4K3H, s) , 2.99(2Htdd, J=15.8,7.5Hz)， 2.70 (2H, dd, J=15.8, 7.5Hz)
• Mass m/e (FD) ；
477 (MH+ )
- 元素分折値 ； CZ5H23N 305S として
C H N
計算値 （％) 62.88 4.86 8.80
実測値 （％) 62.75 4.91 8.52
実施例 3 4
N—シク ロへキ シルー 一メ チル一 4一 { N - f ( F. ) - 3 _- _ ( _4 — ニ ト ロ フ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
0
f ![' N- Λ- SO2NY Λ
CH3
• 融点 （で） ； 247〜 250 (AcOEt)
• 'H - NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.70(1H, s) , 8.30(2H,d,
Figure imgf000106_0001
, 7.91 (2H,d, J=8.8Hz) , 7.76(2H,d, J=8.8Hz) , 7.75 (1H , d , J=15.8Hz) , 7.00(1H, d, J=15.8Hz) , 3,6(lH,m) , 2.67(3H,s) , 1.8 〜1.0(10H: m)
• Mass m/e (FD) ；
443(MH + )
♦ 元素分折値 ； C22H25N305S - 0.25HZ0 として
C H N
計算値 （％) 58.97 5.74 9.38
実測値 （％) 59.11 5.75 9.19
実施例 3 5
N — シク ロへキ シノレ 一 4 一 { N — 〔 ( E ) — 3 — ( 4 — 二 ト ロ フ ェ ニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000107_0001
融点 （'c ) ； 261〜262 (Ac0Et-Hz0)
JH - NMR (90MHz, DMSO-dJ δ ；
10.63(1H, brs) , 8.26 (2H, d, J = 8.8Hz) 7.86C2H, d, J=8.8Hz) , 7.72(2H,d, J = 8.8Hz) , 7.71 (1H , d , J = 16.2Hz) , 7. 9 (1H , d , J = 7.9Hz D20 exchange) , 6.98 (1H , d , J = 16.2Hz) , 2.90(lH，m) , 1.8 〜； LO (10H,m)
Mass m/e (FD) ；
429 (MH + )
元素分折値 ； C2 iH23N 305S と して
C H N 計算値 （％) 58.73 5.40 9.78
実測値 （％) 58.45 5.45 9.49
実施例 3 6
N — シク ロへキ シゾレー 4 — { N —メ チル— N — ( ( E ) 3 ( 4
—ニ ト ロ フエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000108_0001
' 融点 （で） ； 162〜： 163 (AcOEt-iso-Pr20)
* 'Η - NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
8.1T(2H,d, J = 8.8Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.73 (2H , d , J = 8.8Hz) 7.65(1H, d, J=16.1Hz) , 7.55C2H, d, J = 8.8Hz) , 6.70 (1H, d, J=16.1 Hz) , 3.38(3H,s) , 2.96(lH,m) , 1.8〜1.0 (lOH'm)
• Mass m/e (FD) ；
443(MH + )
• 元素分折値 ； C2 ZH25N305S として
C H N
計算値 （％) 59.58 5.68 9.48
実測値 （％) 59.58 5.64 9.36
実施例 3 7
N — シク ロへキ シノレ一 N —メ チル - - { N — メ チル一 N — f ( F. - 3 - ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベン ゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000109_0001
' 融点 （で ） ； 124〜125 (AcOEt-iso-PrzO)
• 'Η -謹 (90MHz, DMS0-d6) <5 ；
8.18(2H,d, J=8.8Hz) , 7.87(2H, d, J=8.8Hz) , '.74(2H, d) J = 8.8Hz) 7.64C1H, d, J=15.8Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.8Hz) 6.70C1H, d, J=15.8 Hz) , 3.64(lH,m) , 3.39(lH,s) , 2.72(3H,s) 1·8〜1.0(10Η， m)
• Mass m/e (FD) ；
457 (MH + )
• 元素分折値 ； CZ 3HZ7N 305S として
C H N
計算値 （％) 60.38 5.95 9.18
実測値 （％) 60.33 5.89 8.93
実施例 3 8
N—シク ロ へフ 'チノレー 4 一 { N—メ チノレー N — 〔 ( E ) - 3 ( 4 ニ ト ロ フ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ン ァ ミ ド
Figure imgf000109_0002
CH3
融点 （で ） ； 187〜188 (AcOEt-iso-PrzO) • Ή -NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
8.19(2H)dJ J=8.6Hz) , 7.96 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.75 (1H , d, J = 15.4Hz) 7.46(2H,d, J=8.6Hz) , 7.37 (2H, d, J=8.6Hz) , 6.44 (1H, d, J=15. Hz) 4.51(lH,brd, J=7.9Hz) , 3.4T(3H,s) , 3.4(lH,m) , 2.0〜1,2(12H, m)
* Mass m/e (FD) ；
457 CMH + )
• 元素分折値 ； CZ3H27N305S として
C H N
計算値 （％) 60.38 5.95 9.18
実測値 （％) 60.33 5.96 9.02
実施例 3 9
N—シク ロへプチルー 4 - { N ——メ チルー N — (： (2B, 4E)一 5 —
( 4 一二 ト ロ フ エニル） 2,4 ペンタ ジエノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベ ン ゼ ンスクレホ ンァ
02N ヽ _ /
Figure imgf000110_0001
融点 （'C ) ； 208〜210 (AcOEt-iso-Pr20)
'Η - NMR (90MHz, DMSO - dfa) <5 ；
8.13(2H,d, J = 8.8Hz) , 7.84 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.71 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.67(2H1 d, J = 7.2Hz, DE0 exchange) , 7.49 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.4〜 7.0(3H,m) , 6.13(lH,ra) , 3.33(lH,ra) , 3.22(3H,m)， 2.0〜1.2(12 H,m)
• Mass m/e (FD) ；
483(MH + )
♦ 元素分折値 ； C25H29N305S として
C H N
計算値 （％) 62.09 6.05 8.69
実測値 （ ） 62.03 6.02 8.68
実施例 4 0
- ( 2 — イ ンダニルー 4 — { N — メ チルー N — 〔 ( E )— 二 3 - (3.5 ー ジヒ ド ロ キ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベ ンゼンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000111_0001
融点 ( 'C ) ； 243〜244 (AcOEt)
*H - NM (90MHz, DMS0-d6) 6 ；
9.36(2H, s) , 8.13(1H, d, J = 6.6Hz) , 7.93 (2H, d, J = 8.4Hz) ,
7.57(2H,d, J = 8.4Hz) , 7.36 (1H, d, J = 15.8Hz) , 7.11(4H,s) ,
6.33(lH,d, J=15.8Hz) , 6.27(3H,brs) , 3.33(3H,s) , 3.02C2H, dd, J=16.0,7.5Hz) , 2.73(2H1dd j=16.0Hz)
Mass m/e (FD) ；
464(MH + )
元素分折値 ； C25H24N 205S · 0.6Η20として C H N
計算値 （％) 63.17 5.34 5.89
実測値 （％) 63.15 5.67 4.93
実施例 4 1
N — （ 2 — イ ンダニル） — 4 — { N—メ チル— N — 〔 ( E ) — 3 - ( 4 ー ヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000112_0001
CH3
融点 （で） ； 215〜217(iso Pr20-Btz0)
*H - NM (90MHz, DMSO- d6) δ ；
9-88(lH,s,D20 exchange) s 8.08 (1H, d, J=7.0Hz, D20 exchange) , 7.91(2H,d, J = 8.8Hz) , 7.5 (2H , d， J-8.8Hz) , 7.48 (1H , d, J= 15. Hz) 7.29(2H,d, J=8.8Hz) , 7.11(4H,s) , 6.69 (2H , d , J = 8.4Hz) ,
6.31(lH, d, J=15.4Hz) , 3.94(lH,m) , 3.36(3H) S) , 3.16 〜2.52 (4H,m)
Mass m/e (FD) ；
449 (MH + )
元素分析値 ； C25H2<N 204S と して
C H N
計算値 （％) 66.96 5.39 6.25
実測値 （％) 66.63 5.23 6.04 実施例 4 2
4 - { ( E ) 〔 N— メ チルー N— 〔 4 一 ( 2 — ィ ンダニル） ア ミ ノ スルホユルフ ェニル〕 ァ ミ ノ 〕 — 3 —フ：口ぺノ ィ ル} フ エノ キシ酔酸 · 2ナ ト リ ウム塩
Figure imgf000113_0001
CH3 Na
' 融点 （て） ； 223〜237 (Et0H-H20)
• Ή - NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
7.74(2H,d, J = 8.8Hz) , 7.45 (1H , d , J= 15. Hz) , 7.24(4H, ABq) , 7.02(4H,m) , 6.73 (2H , d , J = 8.3Hz) , 6.22 (1H , d , J = 15. Hz) , 4.13(2H,s) , 3.29(3H,s) , 3.72(lH,m) , 2.96〜 2.35 (4H , m)
• Mass m/e (FAB) ；
551 (MNa+ , base) , 529(MH+ ), 207， 137, 115
• 元素分折値 ； C27H2<Nz06Na2 · 4.1Η20として
C Η Ν
計算値 （％) 51.94 5.20 4.49
実測値 （％) 51.58 4.90 4.40
実施例 4 3
Ν— シク ロへプチルー 4 一 {Ν—メ チルー Ν -_{ (― Ε ) - 3 - （ 3 — フノレオ ロ ー 4 ー ヒ ド ロキ シフ エニル ) — 2 —プロ ぺノ ィ ル} マ δ ノ } —ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000114_0001
♦ 融点 （ で ） ； 190〜191 (AcOEt-iso Prz0)
• Ή -NMR (90MHz, DMSO- d6) δ ；
7.87(2H,d, J = 8.4Hz) , 7.68 (1H, d, J=7.9Hz) 5 7.52 (2H, d, J = 8. Hz) 6.96(lH,d, J=15.6Hz) , 7.5〜6.7 (3H, tn) , 6.28 (1H, d, J=15.6Hz) , 3.34(3H，s) , 3.2(3H,m) , 1.8〜： 1.1 (12H , m)
• Mass m/e (FD) ；
446( M+ ) ,
• 元素分折値 ； C23H27FNz04Sとして
C H N
計算値 （％) 61.86 6.10 6.27
実測値 （％) 61.73 6.04 6.13
実施例 4 4
N — シク ロへプチノレ一 4 — { N —メ チノレ N 〔 (2E.4E) 一 5
(3,5 一 ジブ口モ ー 4 ー ヒ ドロキ シフ エニル） 2,4 ペンタ ジェ ノ ィ ル〕—ア ミ ノ }—ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000114_0002
融点 ( 'c ) ； 201〜202 (EtOH)
Ή - NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ； 11
7.87(2H,d) J = 8.3Hz) , 7.70(2H, s) , 7.69 (1H , d , J=7.5Hz) ,
7.51(2H,d, J = 8.3Hz) , 7.40〜 7.00 (2H， m) , 7.00〜 6.80 (2H, m) , 5.97(lH,d, J=14.1Hz) , 3.30(3H,s) , 1.80 〜： L00(12H,m)
* Mass m/e (FAB) ；
613(MH+ ) , 331, 307, 289, 154(base)
• 元素分折値 ； C25H28Br2N2( Sとして
C H N
計算値 （％) 49.03 4.61 4.57
実測値 （％) 48.79 4.40 4.53
実施例 4 5
N — シク 口へプチル一 _4 一 { N ——メ—チル一 N — 〔 一（ E )—— 3 _—一（ 4. フノレオ ロ フ エ ニ レ） 2 —プロぺノ ィ ル） ァ ミ ノ ） ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
Figure imgf000115_0001
融点 （*C ) ； 168〜169 (AcOEt-isoPrzO)
Ή-NMR ( 90MHz, CDC") δ ；
7.94(2H,d, J=8.6flz) , 7.68 (1H , d , J= 15.6Hz) , 7.36 (2H, d, J = 8.6Hz)
7.31(2H,dd, J = 8.8,5.3Hz) , 6.98(2H, t, J = 8.8Hz) , 6.24(lH,d,J =
15.6Hz) , 4.61 (lH, d, J = 8.4Hz) , 3.44(3H,s) , 3.44(1H) , 2.0-
1.3(12H,m)
Mass m/e (FD) ； 430 (M+ )
• 元素分折値 ； CZ3H27FN203Sとして
C H N
計算値 （％) 64.16 6.32 6.51
実測値 （％) 64.15 6.28 6.40
実施例 4 6
N ( 2ニイ ンダニル） 4 一— {N— メ チルー N— C (2E.4E)一 5
(3,4 ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 , 4 —ペンタ ジエノ ィ ル〕 ァ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ _ド
Figure imgf000116_0001
CH3
融点 ( 'C ) ； 194-197 (AcOEt-isoPr20)
'H-NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
8.11(lH,d, J=6.6Hz,D20 exchange) , 7.90 (2H , d , J = 8.8Hz) ,
7.52(2H,d, J = 8.8Hz) , 7.11(4H,s) , 6.87〜 6.50 (4H, m) , 5.98(lH,d J=15.4Hz) , 3.32(3H,s) , 3.20 〜2.52(4H，m)
Mass m/e (FD) ；
491 ( MH+ )
元素分折値 ； C27H26N205S として
C H N
計算値 （％) 64.52 5.48 5.57
実測値 （％) 64.52 5.53 5.58 実施例 4 7
N — 〔 2 — （1,2, 3,4 —テ ト ラ ヒ ド口） ナフチル〕 一 4 一 { N—メ チルー N — 〔 ( E ) - 3 - (3,4 ー ジ ヒ ドロキ シフエニル） 一 2 - プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンァ ミ ド
Figure imgf000117_0001
' 融点 （ ） ； 277〜280 (isoPrz0-Et20)
' 'Η -画 (90MHz, DMSO-de) δ ；
9.20(lH,br,D20 exchange) , 7.92 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.90(1H, br, Dz0， exchange) , 7.53(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.39 (1H, d, J = 15.8Hz) , 7.10〜6.80(4H,ra) , 6.80〜6.52(3H, m) , 6.19 (1H , d , J = 15.8Hz) , 2.72(4H, m) , 2.00〜 1.60 (2H , m)
• Mass iu/e (FD) ；
479 ( MH+ )
• 元素分折値 ； C26H26N20sS として
C H N
計算値 （％) 65.25 5.48 5.85
実測値 （％) 65.20 5.51 5.64
実施例 4 8
N - 〔 2 — （1,2,3,4 —テ ト ラ ヒ ドロ） ナフチル〕 一 4 — { N—メ チルー N — ( (2E, 4E) - 5 - (3,4 — ジヒ ド ロキ シフエニル） - 2, 一ペンタ ジエノ ィ ル〕 ア ミ ノ } —ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000118_0001
' 融点 （で） ； 190〜194 (isoPr20-Etz0)
♦ 'H - NMR (90MHz, DMSO - d6) δ ；
7.91(2H5d, J = 8.4Hz) , 7.90 (1H, d, D20 exchange) , 7.51 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.37〜6.59(10Η,πι) , 5.96 (1H， d, J=14.5Hz) , 3.32(3H,s) 2.72(4H,m) , 1.77(2H,m)
- Mass m/e (FAB) ；
505 ( MH+ ) , 189, 131 (base)
♦ 元素分析値 ； C28H28N 205S · 0.5Η20として
C Η Ν
計算値 （％) 65.48 5.69 5.45
実測値 （％) 65.37 5.88 5.25
実施例 4 9
Ν—シク ロへプチルー 4 — { Ν—メ チノレー Ν — 〔 ( Ε ) — 3 — (3, ー ジヒ ドロキ シフ ヱニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル 2_ァ—ミ ノ _ } ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000118_0002
CH3
融点 （ ） ； 207〜210 (AcOEt-Et20)
»H- NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ； 7.86(2H, d! J = 8.4Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.37(2H, d, J=15.4Hz) 6.82〜6.59(3H， m) , 6.13 (1H, d, J = 15.4 Hz) , 3.32(3H, s) , 1.90 〜 1.00(12H,m)
• Mass m/e (FD) ；
444 ( M + )
- 元素分折値 ； CZ 3H28N205S と して
C H N
計算値 （％) 62.14 6.35 6.30
実測値 （％) 61.99 6.27 6.17
実施例 5 0
N — シク ロへプチノレ 一 4 一 { N — メ チゾレ 一 N — 〔 （2E, 4E) 一 5 - (3,4 — ジ ヒ ドロキ シフ エニル） 一2, 4 ペンタ ジエノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
0
Figure imgf000119_0001
CH3
融点 （。c ) ； 213〜215 (AcQEt-Bt20)
'Η—画 (90MHz, DMS0-d6) <5 ；
9.30, 8.36 (each 1H, s, D20 exchange) , 7.85 (2H , d , J = 8.4Hz) , 7.68(1Η) (1, J = 7.4Hz,Dz0 exchange) , 7.49 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.33 〜6.39(6H,m) , 5.89 (1H , d , J= 1 .1Hz) , 3.29(3H,s) , 3.20(1H, m)： 1.44(12H,m)
Mass m/e (FD) ； 470 ( M + )
♦ 元素分折値 ； CZ5H3 ONz05S · 0.5Η20として
C Η Ν
計算値 （％) 62.61 6.52 5.84
実測値 （％) 62.54 6.37 5.66
実施例 5 1
Ν - ( 2 —イ ンダニル） — 4 — { Ν—メ チル— Ν — 〔 ( Ε ) — 3 — ( 2 —ク ロロ ー 3, 4 —ジヒ ドロキシフヱニル） 一 2 —プロぺノ ィ ア ミノ } ベンゼンスルホンア ミ ド
Ν- S02NH-< J
Figure imgf000120_0001
CH3
融点 ( 'C ) ； 201~205 (isoPr20-AcOEt)
'Η-ΝΜδ (90MHz, DMS0-dt) 6 ；
9.25, 8.00(each lH，br, D20 exchange) , 7.92 (2H , d , J = 8.3Hz) , 7.78(lH,d, J=15.4Hz) , 7.57 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.10(4Hl S) ,
6.86(1H, d， J = 8.0Hz) , 6.64 (1H, d5 J = 8.0Hz) , 6.37 (1H, d, J=15. Hz) 3.37(3H,s) , 3.20〜2.52(4H，m)
Mass m/e (FD) ；
498 ( « + )
元素分析値 ； C25H23C1N205S として
C H N
計算値 （％) 60.18 4.65 5.61 実測値 （％) 60.24 4.81 5.62
実施例 5 2
N - ( 2 — イ ンダニル） {N— メ チル一 N— 〔 ( E )
( 3 二 ク ロ-口 -4,5 ー ジヒ ドロキ シフ エ二ノレ )_ - 2 一プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000121_0001
融点 ( °C ) ； 234 ~235 (AcOEt-CH2Cl2-EtOH)
'Η - NMR (90MHz, DMS0-d6) <5 ；
10.00 〜9·00, 8.00 (each lH,br,Dz0 exchange) , 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.55C2H, d, J=8.4Hz) , 7.38 (1H, d, J = 15.8Hz) , 7.09(4H,s) 6.98(1H, brs) , 6.79(1H, brs) , 6.29 (1H, d, J=15.4Hz) ,
3.92(lH,br) , 3.35(3H,s) , 3.16 〜2.55UH,m)
Mass m/e (FD) ；
498 ( M + )
元素分折値 ； C25HZ3C1NZ05S と して
C H N
計算値 （％) 60.18 4.65 5.61
実測値 （％) 59.88 4.76 5.52
実施例 5 3
N— （ 2 — イ ンダニル） 4 { N—メ チル一—N― _〔 _( E ) 3
( 2 — ク ロ 口 一 4 , 5 — ジヒ ドロキ シフ エニル） 一 2 — プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000122_0001
CH3
' 融点 （°c ) ； 226〜228 (AcOEt-CH2Cl z)
• 'H - NilR (90MHz. DMS0-d6) 5 ；
8.12(1H, d, J = 6.1Hz. D.O exchange) . 7.92 (2H , d . J = 8.4 H? ) .
7.74(lH,d, J = 15.4Hz) ) 7.57 (2H : d I = P . SH? 7.10(4H, s)
6.85(1H, s) , 6.80(lH,s) , 6.30 (1H, d, J=15. H- '：-.:·;- · 1 F . π· 3.36(3H,s) , 3.20〜2.54(4H, m)
• Mass m/e (FD ) ；
498 ( M + )
♦ 元素分折値 ； C25H23C1N205S · H20 と して
C H N
計算値 （％) 58.09 4.87 5.42
実測値 （％) 58.20 4.70 5.36
実施例 5 4
N - ( 2 - イ ンダニル） 一 4 — { N —メ チノ—レー N — ( ( R ) 一 ( 3 —ブロモ 一 4， 5 — ジヒ ドロキ シフ エニル )— 一 2 —プロぺノ ィ ル ア ミ ノ }_ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000122_0002
融点 （で） ； 221〜 222 (MeOH)
Ή - NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
9.90, 9.55 (each lH, br, D20 exchange) , 8.11 (1H, d, J = 6. Hz, D20 exchange) , 7.92 (2H , d , J=8.8Hz) , 7.56 (2H , d , J=8.8Hz) ,
7.39(lH, d, J=15.4Hz) , 7.10(4H, s) , 7.10(1H, s) , 6.82 (1H, d, J=2
Hz) , 6.29(1Η, ά, J=15.4Hz) , 3.92(lH，m) , 3.36(3H, s) , 3.20〜
2.56(4H, m)
Mass m/e (FD ) ;
543 ( M つ
元素分折値 ； C25H23BrN 205S として
C H N
計算値 （％) 55.25 4.27 5.16
実測値 （ 0 ) 55.15 4.32 4.75
実施例 5 5
N - ( 2 — イ ンダニル） 4一一 — { N -メ チル— N — ί ( Ε ) 3 一
( 2 — ブロモ ー 4 , 5 — ジ ヒ ドロキ シフ エニル ) — 2 —プロぺノ ィ ル ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000123_0001
CH;
融点 ( *C ) ； 231 -233 (AcOEt-MeOH)
Ή - NMR (90MHz, DMSO - d6) δ ；
9.56(2Η, brs) , 8.08 (1Η, brd , J = 6Hz) , 7.93 (2H , d , J = 8.6Hz) 7.71(lH，d, J = 14.3Hz) , 7.58 (2H , d, J = 8.6 Hz) , 7.11(4H5s)5
6.97(lH,s) , 6.86(lH,s) , 6.26 (1H, d, J = 14.3Hz) , 3.92(lH,brq, J=7Hz) , 3.34(3H,s) , 3.01 (2H, dd , J=15.8, 7.0Hz) , 2.72(2H,dd, J=15.8,7.0Hz)
• Mass m/e (FAB) ；
544, 542 ( M + ) ; 243, 241, 162(base) ； 117
' 元素分圻値 ； CzsH23BrN 205S として
C H N
計算値 （％) 55.25 4.27 5.16
実測値 （％) 54.95 4.33 4.96
実施例 5 6
N - ( 2 — イ ンダニル） — 4 一 { N —メ チルー N — ( ( E ) ： 3 -— (3,4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —メ チル—— 2 —プロぺノ ィ ル ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000124_0001
融点 （で） ； 155〜156 (isoPrz0)
'ϋ一画 (90MHz, DMSO - d6) δ ；
8.98C2H, br, D20 exchange) , 7.96 (1H, br, D20 exchange) ,
7.80(2H,d, J=8.4Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.03(4H,m) , 6.73 6.31(4H,m) , 3.80(lH5m) , 3.34(3H,s) , 3.04〜 2.44 (4H, m) :
1.83(3H,s) • Hass ra/e (FAB) ；
479(MH+ ) , 282, 177(base) , 149, 131
• 元素分折値 ； C26H26N20sS として
C H N
計算値 （％) 65.25 5.48 5.85
実測値 （％) 65.09 5.54 5.74
実施例 5 7
N — シク ロ ペ ンチノレ一 4 — { N — メ チル一 N [ ( E ) 一 3 — (3,
4 — ジ ヒ ド 口 キ 二ル)— 二 2 ニ フ— 'ローぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベ ンゼ ンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000125_0001
CH3
融点 （で ） ； 209〜211 (AcOEt-Et20)
'Η - NMR (90MHz, DMS0 - d6) 6 ；
9.10(lH,br>D20 exchange) , 7.87 (2H , d , J = 8.8Hz) , 7.52(2H, d, J = 8.4Hz) , 7.38(2H,d) J = 15.4Hz) , 6.82 〜6.60(3H,m) , 6.13(lH,d, J = 15.3Hz) , 3.32(3H,s) , 3.10 〜3.60(lH, m) , 1.90〜 1.10 (8H , m) Mass m/e (FD) ；
416( M+ )
元素分圻値 ； C21H24Nz05S として
C H N
計算値 （％) 60.56 5.81 6.73 実測値 （％) 60.56 5.91 6.46
実施例 5 8
N— シク ロへキ シルー 4 — {N—メ チル N ( E ) (3,
4 — ジヒ ド ロキ シフ ヱニル） 一 2 —プロぺノ ィ—ル〕 ア ミ ノ } ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000126_0001
CH
融点 （で） ； 224〜225 (AcOEt-isoPrEO)
'Η—麵 (90MHz, DMS0-d6) ；
9.16(2H, brs) , 7.88 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.64 (1H, brd, J = 7Hz) , 7.52(2H,d, J=8.6Hz), 7.38 (2H, d, J=15.9Hz) , 6.77 (1H, brs) , 6.69(2H,s) , 6.13(lH,d, J=15.9Hz) , 3.34(3H,s) , 3.00(lH,m) 1.8 〜1.0(10H,m)
Mass m/e (FD) ；
430( M+ )
元素分圻値 ； C22H26N205S として
C H N
計算値 （％) 61.38 6.09 6.51
実測値 （％) 61.19 6.17 6.11
実施例 5 9
N— （ 1 ーィ ンダニル） { N— メ チノレ一 N— ( E ) 3 一
(3,4 ジヒ ド ロキ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ンゼンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000127_0001
融点 （ 'C ) ； 202〜206 (isoPr20)
'Η -讀 (90MHz, DMS0-d6) δ ；
9.10, 8.15(each 1H, br, Dz0 exchange) , 7.95 (2H, d, J = 8. Hz) , 7,56(2H,d, J = 8.3Hz) , 7.39 (1H , d , J= 15.4Hz) , 7.82 -7.57 (3H,m) 7.23〜7.05(4H,m) , 6.19 (1H , d , J = 15.4Hz) , 4.62(lH,m) , 3.34(3H: s) , 2.72(2H,m), 2.30〜； L .40 (2H , m)
Mass ni/e (FD ) ；
465 ( MH+ )
元素分折値 ； C25H24N20sS と して
C H N
計箕値 （％) 64.64 5.21 6.03
実測値 （％) 64.69 5.32 6.05
実施例 6 0
N - 〔 2 — ( 2 ピリ ジル） ェチル〕 _一—4 — { N—メ チルー N
〔 ( E ) 3 ( 3 , 4 _~ ジヒ ドロ キ シフ ヱ ニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 —ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000127_0002
CH; ♦ 融点 （で） ί 95〜： 105 (amorphous, isoPr20-BtzO-AcOEt)
， 'Η -隱 （輩 Hz, DMS0-d6) δ ；
9.39, 9.07(each 1H, s, D20 exchange) , 8.44(1H, m) , 7.83(2H1d, J=8.3Hz) s 7.51(2H,d, J=8.4Hz) , 7.70〜 7.40 (1H， m) , 7.30〜7.05 (3H,m) , 6.80〜6.50(3H,m)， 6.19 (1H, d, J = 15.4Hz) , 3.32(3H,s) , 3.40〜2.60(4H,m)
♦ Mass m/e (FD) ；
454 ( MH+ )
' 元素分折値 ； C23H23N 305S · 0.3Η20と して
C Η Ν
計算値 （％) 60.12 5.19 9.14
実測値 （％) 60.15 5.36 8.90
実施例 6 1
Ν - ( 2二チアゾリ ル） —— 4 一 { Ν — 〔 ( Ε ) (3, ー ジ ヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000128_0001
融点 （で） ； 219〜220 ( eOH)
'Η -画 (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.37, 9.49, 9.21 (each lH,brs,D20 exchange) , 7.78(4H,s) , 7.44(lH,d, J = 16.2Hz) , 7.24 (2H, d, J = 4.8Hz) , 7.03 〜6.67(3H,m) 6.80(lH,d, J=4.8Hz) , 6.52 (1H, d, J=16.2Hz) • Mass m/e (FD) ；
417 (M+ )
- 元素分折値 ； C1 BH15N 305S2として
C H N
計算値 （％) 51.79 3.62 10.07
実測値 （％) 51.39 3.61 10.03
実施例 6 2
N - 〔 2 — （4,6 — ジメ チル） ピリ ミ ジル〕 — 4 一 { N - 〔 ( E ) 一 3 — (3,4 ー ジヒ ド ロキ シフ エ ニル〉 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000129_0001
融点 （で） ； 174〜177 (MeOH)
'H - NMR (90MHz, DMSO- d6) 6 ；
10.56 (1H, brs, D20 exchange) , 7.96 (2H , d , J = 8.8Hz) , 7.81 (1H, d; J = 8.8Hz) , 7.45(lH，d, J-15.7Hz) , 7.09 〜 71 (4H, m) , 6.57(1H: d, J=15.7Hz) , 2.27(6H,s)
Mass m/e (FD) ；
440 (M+ )
元素分圻値 ； C2,H2 of 05S · 3Η20として
C Η Ν
計算値 （％) 51.01 5.30 11.32 実測値 （％) 50.86 4.70 10.99
実施例 6 3
N — 〔 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 4 一 { N 〔 ( E ) (3, 4
— ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
Figure imgf000130_0001
融点 （。C ) ； 216〜219 (MeOH-H20)
*Η -國 (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.41 (1H, s) , 9.60 〜 9.00 (2H , br , Dz0 exchange) , 7.79C4H, ABq) 7.60〜7.36(2H,m) , 7.09〜 6.68 (3H , m) , 6.72 (1H, d, J=16.3Hz) , 3.36C2H, t, J = 6.6Hz) , 2.78(2H,q 1 ike, J=6.2Hz)
Mass m/e (FD) ；
378 (fT )
元素分折値 ； C17H18N20fcS と して
C H N
計算値 （％) 53.96 4.80 7.40
実測値 （％) 53.91 4.81 7.02
実施例 6 4
N — シク ロへキ シ レー 4 { N 〔 ( E ) 3 - (3,4 ー ジヒ ド ロ キ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンァ—
Figure imgf000131_0001
' 融点 （，C ) ； 120〜124 (AcOEt-isoPr20)
• Ή - N«R (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.39(lH,s), 9.49(lH,s) , 9.20(lH,s), 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.73(2H,d, J = 8.8Hz) , 7.50 (1H, d , J = 7.9Hz) , 7.46 (1H, d, J = 15.4Hz) 7.02(1H, brs) , 6.96 (1H , brd , J=7.9Hz) , 6.77(lH,d J=7.9Hz) , 6.54(lH,d, J = 15.4Hz) , 2.91(lH,m) , 1.8〜： L .1 (10H , m)
• Mass m/e (FD) ；
416 (M+ )
' 元素分析値 ； C21H24N 205S · 0.3Η20として
C Η Ν
計算値 （％) 59.78 5.88 6.64
実測値 （％) 60.06 5.91 6.12
実施例 6 5
4 — {Ν—メ チルー Ν— 〔 ( Ε ) 一 3 — (3,4 — ジ ヒ ド ロキ シフ エ ニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンァ ミ—ド
N- )r- SOzNH:
Figure imgf000131_0002
CH3
融点 （*c ) ； 205〜206 (Ac0Et-Etz0)
JH - NMR ( 90MHz, DMS0-dt) δ ； 9.38(1H, brs, Dz0 exchange) , 9.07 (1H, brs, Dz0 exchange) , 7.86(2H1d) J = 8.3Hz) , 7. 8 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.37 (2H , d , J = 15.4Hz) 7.40(2H, s, DzO exchange) , 6.69(3H,m) , 6.16 (lfi, d, J=15.4Hz) , 3.29(3H5s)
• Mass m/e (FD) ；
348 (M+ )
' 元素分折値 ； C16H16N 205S と して
C H N
計算値 （％) 55.16 4.63 8.04
実測値 （％) 55.06 4.68 7.64
実施例 6 6
4 - { N — イ ソプロ ピル— N — 〔 ( E ) 一 3 — (3, 4 —一 ジ ヒ ド ロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ—ンア ミ ト-
Figure imgf000132_0001
CH 3 CH 3
融点 （で） ； 224〜228 (H20-MeOH)
'H-NMR (90MHz, DMSO - d6) δ ；
9.20C1H, br, D20 exchange) , 7.94 (2H, d, J = 7.9Hz) , 7.80〜7.20 (lH，br,D20 exchange) , 7.44 (2H, d, J = 7.9Hz) , 7.39 (1H, d, J=15. Hz) , 6.67(3H,s) , 5.80 (1H , d , J = 15.4Hz) , 4.92C1H, m) , 1.05C6H, d, J=6.5Hz) • Mass m/e (FD) ；
376 (M+ )
• 元素分折値 ； C1 BH2。Nz05S として
C H N
計算値 （％) 57.43 5.36 7.44
実測値 （％) 57.38 5.36 7.30
実施例 6 7
N - 〔 2 — (N, N — ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル〕 一 4 — { N —メ チル - N - 〔 ( E ) - 3 - (3,4 — ジヒ ド ロキ シフ エニル） — 2 — プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド ' 塩酸塩
Figure imgf000133_0001
CH3 - HCl
融点 （で） ； 177〜180 (AcOEt)
'H - NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.40 (1H, br, DzO exchange) , 9·6〜8·8, 8.22(each lH. br, Dz0 exchange) , 7.92 (2H , d , J = 8.3Hz) , 7.56 (2H, d , J = 8.3Hz) ,
7.43(lHsd, J = 15.4Hz) , 6.92 〜6.64(3H,m) , 6.22 (1H, d, 4Hz) 3.34(3H,s) , 3.17(4H)brs) , 2.76(6H,s)
Mass m/e (FD) ；
420 ( MH+ )
元素分折値 ； C2。H2 SN 305S - HCl - 0.3H20 として C H N
計算値 （％) 52.07 5.81 9.11
実測値 （％) 52.13 5.66 8.88
実施例 6 8
N—メ チルー {N—メ チルー N— 〔 ( E ) - 3 - (3,4 — ジヒ ド ロ キ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンァ ^ K. SOzNHCHa
Figure imgf000134_0001
CH3
' 融点 （で） ； 180〜182 (Et20-AcOEt-EtOH)
- 1ト醒 (90MHz, DMS0-d6) δ ；
9.20(2H, br, D20 exchange) , 7.85 (2H, d , J = 8.4Hz) , 7.54(2H, d, J = 8.3Hz), 7.40(lH,ds J = 15.3Hz) , 6.8 〜 6.50 (3H , in) , 6.21 (lH,d, J=15.3Hz) , 3.34(3H,s) , 2.47 (3H , s , Dz0 sharpen)
♦ Mass m/e (FD) ；
362 (M+ )
' 元素分析値 ； C17H18N 205S · 0.1Η20 として
C Η Ν
計箕値 （％) 56.06 5.04 7.69
実測値 （％) 56.28 5.06 7.30
実施例 6 9
Ν— イ ソプロ ピル一 4 —— {Ν—メ チル一 Ν— { ( Ε ) _- 3 - (3,4 — ジ ヒ ドロキ シフ エニル） 一 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 ァ ミ ノ } ベンゼン スルホ ンア ミ ド
N - IJ- S02NHGH(CH3) 2
Figure imgf000135_0001
CH3
' 融点 （で） ； 197〜： L99 (HzO-MeOH)
♦ Ή -NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.50 〜8.50(lH,br) , 7.87 (2Η , d , J = 8.8Hz) , 7.70 〜7.24(4H, m) : 6.80〜6.60(3H,m)， 6.13 (1Η, d, J=15.3Hz) , 3.32(3H,s) ,
0.98(6H,d, J=7.0Hz)
• Mass m/e (FAB) ；
39K MH + ) , 289, 228, 236
• 元素分折値 ； C1 9HZ 2Nz05S と して
C H N
計算値 （％) 58.45 5.68 7.18
実測値 （％) 58.33 5.64 6.98
実施例 7 0
( E ) — N—メ チルー N — 〔 4 二 （ 4 —モルホ リ ニル） スルホニル フ エ ニル〕 ー 3 — ( 4 -メ チル ルホユルフ ェ二ノレ） 一 2 —プロ べ ンア ミ ド
Figure imgf000135_0002
融点 （で） ； 265〜266 (THF-MeOH)
'H-NM (90MHz, DMSO-dJ δ ；
9.40, 9.03(each lH, br, Dz0 exchange) , 7.81 (2H, d, J=8. Hz) , 7.59(2Hsd, J = 8.8Hz) , 7.40(1H, d, J=15.4Hz) , 6.86 〜6.60(3H,m) 6.22(lH,d, J=15.4Hz) , 3.65(4H,m) , 3.36(3H,s) , 2.91 (4H,m) Mass m/e (FD ) ；
418( M + )
元素分折値 ； C2 OH2 ZN206S と して
C H N
計算値 （％) 57.40 5.30 6.70
実測値 （％) 57.24 5.37 6.52
実施例 Ί 1
4 一— { N ——〔 ―（E ) 3 - _(3,4 ー ジメ ト キ シフ エニル） 一 2 —プ ぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000136_0001
融点 （で） ； 251〜252 (CH2C1Z)
•H-NMR (90MHz, DMS0-d6) <5 ；
10.40(1H, br,D20 exchange) , 7.82(4H5s) , 7.59 (1H, d, J=16.2Hz) 7.24(2H,brs,D20 exchange) , 7.35 〜 7.11 (2H , m) , 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz) , 6.70(1Η,ά, J=16.2Hz) ) 3.34(6H,s)
Mass m/e (FD) ；
362( M + ) ♦ 元素分折値 ； C, 7H , 8Nz05S として
C H N
計算値 （％) 56.34 5.01 7.73
実測値 （％) 56.27 4.94 7.56
実施例 7 2
4 - { N - 〔 ( Z ) 一 3 — (3,4 一 ジメ ト キ シフ エ ニル） 一 3 —
( 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ン ァ ミ ド
Figure imgf000137_0001
融点 （*C ) ； 168〜171 (CHZC12-EtOH- eOH)
lH - NMR (90MHz, DMS0-d6) d ；
10.69(lH,brs) , 8.68(lH,m) , 8.59(lH,brs) , 7.88 (1H , d t , J = 7.9 , 2.2Hz) , 7.71 (4H,s) , 7.22 (2H , brs , D20 exchange) , 7.09(lH,d, J=1.7Hz) , 7.01(lH,d, J = 8.4Hz) , 6.91 (1H, s) , 6.76〜 6.52 (1H , m) 6.62(lH,dd, J=8.4, 1.7Hz) , 3.78(6H, s)
Mass m/e (FD) ；
439( M + )
元素分折値 ； C22H21N 305S · 1.7Η20と して
C Η Ν
計算値 （ ） 56.21 5.23 8.94
実測値 （％) 55.84 4.67 8.70 実施例 7 3
4 - { N - 〔―（ E )—— 3 -—（3, 4 ジメ ト キ シフユニル）
( 3 —ピリ ジル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ン ア ミ ド
SOENH;
Figure imgf000138_0001
融点 （で） ； 207 208 (CH2C12)
JH - N B (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.43(1H, s, D20 exchange) , 8.49 8.63 (2H m) , 7.71 (4H, s) , 7.64(lH,dt, J=7.9,2.2Hz) , 7.41 (1H , dd , J=7.9 , 3.9Hz) ,
7.22(2HJ S J Dz0 exchange) , 6.96 (1H , d , J=8.3Hz) , 6.82C1H, d, J=
1.7Hz) , 6.71(lH,dd, J=8.3, 1.8Hz) 6.62(lH,s) , 3.77,3.63(each 3H, s)
Mass m/e (FAB) ；
440 (MH + ) , 397, 289, 268
元素分折値 ； CZ 2H21N30sS と して
C H
計箕値 （％) 60.13 4.82 9.56
実測値 （ ) 60.15 4.77 9.36
実施例 Ί 4
4 一 一 { Ν— ( Ζ ) 3 一 」 3 , 4—— ジシ ドロキ シフ ヱニル） ( 3 — ピ リ ジル） 2 —プロぺノ ィ ノレ〕 —ベンゼンスルホ ンア ミ ド 臭化水素酸塩
Figure imgf000139_0001
融点 （て） ； 255〜256 (BtOH-MeOH-HzO)
Ή- NM (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10. 1 (1Η, brs, Dz0 exchange) , 9.40, 9.11 (each 1H, s, D20 exchange) , 8.51 (2H, dd, J = 4.9, 1.8Hz) , 8.33 (1H, brd, J =l .8Hz)
7.69C4H, s) , 7.55(lH,d, J = 7.9Hz) 7.38(lH,dd, J=7.9, 4.9Hz) , 7.21(2H,ssDz0 exchange) , 6.94 6.52(4H,m)
- Mass m/e (FAB) ；
412(MH + ) , 307, 289, 240'
- 元素分折値 ； C2。H17N 305S · HBr • 0.7ΗΖ0として
C H Ν
計算値 （％) 47.57 3.84 8.32
実測値 （％) 47.65 4.03 7.61
実施例 Ί 5
4 - { Ν - 〔 ( Ε ) - 3 - (3>4 - ジヒ ドロキ シフ ェニル） - 3 - ( 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロ ぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ド } ベンゼンスルホ ン ァ ミ ド
Figure imgf000140_0001
' 融点 （で） ； 195〜201 (CH2C1Z-HZ0)
• Ή-N R (90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.37C1H, brs, DzO exchange) , 10.00 (1H , br , D 20 exchange) , 8.72〜8.48(2H,m) , 7.82〜 7.60 (1H , m) , 7.70(4H,s) , 7.45(lH,dd: J = 7.9,3.9Hz) , 7.21(2H,s,D20 exchange) , 6.70 (1H, d, J = 7.9Hz) , 6.61(lH,d, J=1.8Hz) , 6.49(lH,s) , 6.45 (1H, dd, J=7.9, 1.8Hz)
• Mass m/e (FD) ；
41K M + )
• 元素分折値 ； C2OH17N305S · 1.5Η20として
C Η Ν
計算値 （％) 54.79 4.60 9.58
実測値 （％) 54.90 4.18 8.96
実施例 7 6
4 - { Ν - 〔 ( Ζ ) 一 3 — （3,4 — ジヒ ドロキ シフエニル） 一 2 — ( 3 — ピリ ジル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ン ア ミ ド · 臭化水素酸塩
- jj- S02NH; HBr 1
融点 （で） ； 233〜 235 (MeOH)
'Η-隱 (90MHz, DMSO-dJ δ ；
10.30(lH， s) , 8.89(2Η,πι) , 8.35 (1H, brd, J = 8. ΟΗζ) , δ.ΟΚΙΗ,άά, J=8.0,4.8Hz) , 7.80(4H,s) , 7.71(lH,s) , 7.29 (1H, br, Dz0 exchange) , 6.67 (1HS d, J=8.8Hz)： 6.42(1H, brs) , 6.50(1Η, dd, J = 8.8, 1.5Hz)
• Mass m/e (FD) ；
41K M + )
• 元素分析値 ； C2。H17N 305S · HBr • 0.3Η20と して
C H Ν
計算値 （％) 48.26 3.78 8.44
実測値 （％) 48.45 3.94 7.86
実施例 7 7
4 - { Ν - 〔 ( Ε ) — 3 — (3,4 — ジヒ ドロ キ シフ エニル〉 プロぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000141_0001
融点 （で） ； 292〜294 (MeOH-H20)
'Η - NMR (90MHz, DMS0-d6) δ ；
9.26C2H, br, D20 exchange) , 7.78(4H,s) , 7.44 (1H , d , J = 16.2Hz) 7.20(3H, br, D20 exchange) , 7.10〜 6.60 (3H , m) , 6.51 (1H, d, J = 16.2Hz)
Mass m/e (FD) ； 334( M + )
元素分析値 ； C15H14N205S と して
C H N
計算値 （％) 53.89 4.22 8.38
実測値 （％) 53.64 4.13 8.15
実施例 7 8
N — C 4 - ( 1 ピペリ ジルメ チル） 一ベンジル〕 — 4 — { N —メ チルー N — 〔 ( E ) — 3 — ( 4 — メ チルスルホユルフ ェ二 - 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } _ベンゼンスルホ ンア ミ ド ' 塩酸塩
Figure imgf000142_0001
融点 （ΐ ) ； 162〜： 164 (AcOEt-EtOH-MeOH)
'H-NMR (400MHz, CDC") δ ；
11.30(lH,brs) , 8.12(2H,d, J=8.2Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.1Hz) , 7.74(2H,d, J=15.5Hz) , 7.70 (1H， t, J=6.3Hz) , 7.55 (2H, d, J=8. Hz) 7.54(1H, d, J=8.1flz) , 7.40C2H, d, J=8.2Hz) , 7.39 (2H, d, J=7.7Hz) , 6.50(1H, d, J = 15.5Hz) , 4.15 (2H， d, J = 6.3Hz) , 4.03 (2H, d, J = 5.1Hz) 3.47(3H,s) , 3.41(2H,d, J = 10.8Hz) , 3.05C3H, s) , 2.61 (2H, q, J = 10Hz) , 2.15(2H，q, J=10Hz) , 1.79(3H,m) , 1.36 (1H, q5 J = 10Hz) Mass m/e (FAB) ；
582(MH + ) , 372, 203 • 元素分圻値 ； C30H35N305S2 · HC1 として
C H N
計算値 （％) 58.28 5.87 6.80
実測値 （％) 57.92 5.79 6.67
実施例 Ί 9
N —一〔 1 一—〔 2 — _(3, 4 _— ジメ ート キ シフ エニル） ェチル〕 一 4 — ビ ぺ リ ジル〕 4 一 一 { N —メ—チル— N - 〔 ( E ) 一 3 — （ 4 —メ チル スノレホニルフ エニル） 一 2 一 _フ'ロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
CHaSOz a
Figure imgf000143_0001
融点 （で） ； 146〜150 (Et20-AcOEt)
'Η - NMR (90MHz, CDC") δ ；
7.98(2H,d, J=8.6Hz) , 7.89 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.74 (1H , d , J= 15.6Hz) 7.51(2H,d, J = 8.4Hz) , 7.38 (2H, d, J = 8.6Hz) s 6.81〜 6.70 (3H , m) , 6.47(lH,d, J=15.6Hz) , 4.88 (1H， brd) , 3.85(3H, s) , 3.84(3H,s) , 3.47(3H,s) , 3.32(lH,ia) , 3.02(3H,s) , 2.82(2H,m) , 2.75(2H,m) , 2.60(2H, t, like) , 2.09(2H,m) , 1.90(2H,i«) , 1.62(2H,m)
Mass m/e (FAB) ；
642(MH + ) , 490, 265, 264, 209, 165(base)
元素分折値 ； C32H39N 307S2 · 0.5HZ0として
C H N 計算値 （％) 59.06 6.19 6.46
実測値 （％〉 58.94 6.04 6.06
実施例 8 0
N - 〔 1 一 〔 2 — ( 3 — ピリ ジル） ェチル〕 — 4 — ビペリ ジル〕 一 4 - {N—メ チルー N— 〔 ( E ) 一 3 — ( 4 —メ チルスルホニルフ ェニル） 一 2 —プロぺノ _ィ ル〕—ァ ミノ }_ベンゼンスルホ ンァ ミ ド * tt .
Figure imgf000144_0001
融点 （'C ) ； 182〜： 185 (AcOBt)
'H-N R (400MHz, DMS0-d6) <5 ；
8.46(2H,brd) , 8.00(lH,m) , 7.88 (4H, d, J=8.2Hz) , 7.77〜7.63 (3H,m), 7.62〜7.50(3H,n , 7.35 (1H, brd) , 6.70 (1H, brd, J=15Hz) 3.37(3H,s), 3.19(3H,s),3.35 〜 2.85 (9H, m) , 1.78(4H,m)
Mass m/e (FAB) ；
583 ( MH+ 5 490, 277, 185(base) , 106
元素分折値 ； C29H35N405S2 · HC1 ♦ H20 と して
C H N
計算値 （％) 54.66 5.85 8.79
実測値 （％) 54.76 5.76 8.99
実施例 8 1
N - 〔 1 一 〔 2 — （ 6 —メ チルー 2 — ピリ ジル） ェチル〕 一 4 — ピ ペリ ジル〕 一 4一 { N—メ チルー N— C ( E ) 一 3 — （ 4一メ チル スルホユルフェニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
CHaSOz
Figure imgf000145_0001
' 融点 （で） ； 161〜： 162 (EtzO-AcOBt)
• Ή - NMR (400MHz, CDC13) δ ；
7.96(2H，d, J = 8.6Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.7 (1H, d, J=15.4 Hz) , 7.50(2H,d) J=8.4Hz) , 7.46(1H, t, J=8.0Hz) , 7.37(2H,d) J= 8.6Hz) , 6.95(2H,d, J=8.2Hz) , 6.47 (1H, d, J=15. Hz) , 4.72C1H, brd) , 3.46(3H,s) , 3.30 (1H, IB) , 3.02 (3H,s) , 2.70 (4H,m) , 2.49(3H,s) , 2.18 (2H, t, J=7.0Hz) , 1.85 (2H，IB)， 1.56 (2H,m)
• Mass m/e (FAB) ；
597(MH + ) , 490, 282, 201 (base) , 175
- 元素分圻値 ； CsoH^i OsSzとして
C B N
計箕値 （％) 60.38 6.08 9.39
実測値 （％) 60.09 6.01 9.25
実施例 8 2
N - 〔 4 一 〔 1 —ビロ リ ジルメ チル） ベンジル〕 一 4 一 { N一 チ ルー N — 〔 ( E ) 一 3 — ( 4 — メ チルスルホ二ルフ エ 二ル） _ 2 — プロぺノ ィ ノレ〕 _ァ ミ ノ } _ベンゼンスルホ ンァ ミ
Figure imgf000146_0001
' 融点 （で） ； 180〜182 (AcOBt-CH2Clz)
• 'H-NMR (400MHz, CDC") δ ；
7.94(2H,d, J=8.8Hz) , 7.87 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.74 (1H, d, J=15. Hz) , 7.51(2H,d) J = 8.2Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.26(2H,d, J = 8.2Hz) , 7.16(2H,d, J=8.2Hz) , 6.47 (1H, d, J=15. Hz) , 4.20C2H, s) , 3.58(2H,s) , 3.46(3Hl S) , 3.03(3H5s) , 2. 9 (4H, brs) , 1.77(4H,ra)
• Mass m/e (FAB) ；
568(MH + ) , 358, 314, 209, 119(base)
• 元素分折値 ； C29H33N 305S2 · 0.7H20として
C H N
計算値 （％) 60.02 5.98 7.24
実測値 （％) 59.97 5.73 7.08
実施例 8 3
N - 〔 8 — （5,6,7,8 —テ ト ラ ヒ ド口） キノ リ ル〕 一 4 — { N —メ チルー N — 〔 ( E ) - 3 - ( 4 ーメ チルスルホニルフ ヱニル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド ' 塩酸
Figure imgf000147_0001
♦ HC1
' 融点 （で） ； 147〜： 150 (AcOEt-MeOH)
• 'Η - NMR ( 90MHz, DMS0-d6) <5 ；
8.62(lH, d, J=6Hz) , 8.55 (1H, brs) , 8.13 (1H, d, J=8Hz) , 7.98(2H, d, J=8.8Hz) , 7·88〜7·60(6Β;πι) , 7.58 (2H, d, J = 8.8Hz) , 6.69(1H, d, J=15.8Hz)， 4.78(lH, m) , 3.39(3H, s) , 3.20(3H, s) , 2.80(2H, m) 1.70(4H, i«)
• Mass HI/ e (FD) ；
525( M + )
• 元素分折値 ； CZ 6H27N 505S2 · HC1 · 1.5HZ0
C H N
計算値 （％) 53.01 5.30 7.13
実測値 （％) 52.64 5.08 7.07
実施例 8 4
N— シク ロへキ シル一 4 — { N - ( ( E ) — 3 - ( 3 — フルオ ロ ー 4 ー ヒ ドロキ シフエニル） 一 ^ 一プロぺノ ィ ル〕 } ァ ミ ノ ベンゼン スルホ ン酸ア ミ ド
N—《 S02NH 〇)
Figure imgf000147_0002
• 融点 （で） ； 148〜150 (AcOEt)
• Ή-NMR ( 90MHz, DMSO - dj δ ；
10.38(2H,brs), 7.82 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.69 (2H, d5 J=8.8Hz) s 7.6 〜6.9(4H,m), 6.61 (1H, d, J=15.1Hz) , 2.9(lH,m) , 1.8〜0.9 (10H,m)
• Mass ra/e (FD) ；
418( M+ )
• 元素分折値 ； C21H23FNz05Sとして
C H N
計算値 （％) 60.27 5.54 6.69
実測値 （％) 60.27 5.61 6.50
実施例 8 5
N—シク ロへキ シル一 N—メ チル— 4 — { N - 〔 ( E ) 一 3 — （ 3 一フルオ ロ ー 4 ー ヒ ドロキ シフエニル） — 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンァ ミ _ド
Figure imgf000148_0001
CH3
融点 （で） ； 115〜： 120 (Ac0Bt-isoPr20)
•H-NM ( 90MHz, DMS0-d6) <5 ；
10.42(2H,brs) , 7.85 (2Η, d, J=8.8Hz) , 7.70 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.6 〜6.8(3H,ra), 7.33 (1H, d, J=15.1Hz) , 6.62 (1H, d, J = 15.1Hz) 3.6(lH,m) , 2.68(3H,s), 1.8〜： L .0 (10H, m) C H N
計算値 （％) 64.46 6.59 6.54
実測値 （％) 64.38 6.70 6.36
実施例 8 7
N — シク ロォク チル一 { N —メ チル一一 N - J ( E ) - 3 - ( 3 一 フルォ ロ 一 4 ー ヒ ドロキ シフエニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000149_0001
' 融点 （で） ； 190〜191 (isoPr20-AcOEt)
• 'H-NMR ( 90MHz, DMSO-dJ δ ；
7.87(2H,d, J=8.7Hz) , 7.67 (1H, d, J=7.7Hz, D20 exchange) , 7.51(2H,d, J = 8.8Hz) , 7. (1H, d, J=15.4Hz) , 7.35 ~ 6.85 (3H , m) 6.27(lH,d, J=15.4Hz) , 3.33(3H,s) , 2.84 〜： L.05(14H， m)
- Mass ra/e (FAB) ;
461(MH+ .base) , 351, 271, 165, 137
• 元素分折値 ； C^Uf i S'と して
C H N
計算値 （％) 62.59 6.35 6.08
実測値 (%) 62.52 6.17 6.03
実施例 8 8
N — シク ロへプチルー 4 一一 { N — (： ( E ) - 3 - 〔 4 一 （ 1 — イ ミ 147
• Mass m/e (FD) ；
432( M+ )
• 元素分析値 ； C22H25FN204Sとして
C H N
計算値 （％) 61.09 5.83 6.48
実測値 （％) 60.89 5.98 6.24
実施例 8 6
N— シク ロへプチルー 4 — {N—メ チル一 N C ( E ) - 3 - ( 4
— ヒ ドロキ シフヱニル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンス ルホ ンア ミ ド
Figure imgf000150_0001
融点 （で） ； 18マ〜 189 (AcOBt-isoPr20)
»H - NMR ( 90MHz, DMS0-d6) S ；
9.80(lH,br,D20 exchange) , 7.87 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.68(1Η,ά, J = 7.5Hz, D20 exchange) , 7.52 (2H, d， J=8.3Hz) , 7.46 (1H, d, J=15.4 Hz) , 7.23 〕 2H,d, J=8.8Hz) , 6.70 (2H , d, J=8. Hz) , 6.20(lH,d,J = 15.4Hz) , 3.33(3H,s), 3.16(lH，s) , 3.33(3H,s) , 1.80〜； 1.00(1 2H5m)
Mass ra/e (FAB) ；
429(MH+ ) , 309, 253, 147(base) , 107
元素分折値 ； C23H28N 204S と して ダゾィ ル） フ ヱニル〕 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） ベンゼンスル ホ ンア ミ ド
Figure imgf000151_0001
• 融点 ( *C ) ； 178-180 (isoPr20-AcOEt)
• Ή - NMR ( 90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.46(lH，s,D20 exchange) , 7.70(4H, ABq) , 7.59〜 7.20 (5H, m) , 6.90(1H, t like, J=8.0Hz) , 6.66 (1H, d, J=15.4Hz) , 3.12(lH，m) , 1.80〜1.00(12H,m)
• Mass m/e (FAB)
433(MH+ .base), 337, 320, 257, 165, 112
• 元素分折値 ； Cwl sNzi S として
C H N
計算値 （％) 61.09 5.83 6.48
実測値 （％) 60.96 5.73 6.34
実施例 8 9
4 - { N - 〔 ( E ) 一 3 — （ 3 —ァセ トキ シー 4 ー メ ト キ シフ エ二 ル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスルホ ンア ミ ド
N一 S02NH2
Figure imgf000151_0002
融点 （で） ； 237〜239 (AcOEt)
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ； 7.86(lH,d, J = 8.8Hz) , 7.79 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.63 (1H, d , J = 15.7Hz) 7.40(1H, d, J = 1.8Hz) , 7.26(2H, m) , 7.17 (1H , d , J = 7.9Hz) ,
6.83(lH,d, J=15.7Hz) , 3.84(3H,s) , 2.27(3H,s)
• Mass m/e (FAB) ；
391 ( H+ ) , 349, 219, 177 (base) , 145
• 元素分折値 ； C1 8H18N206S と して
C H N
計算値 （％) 55.38 4.65 7.18
実測値 （％) 55.46 4.58 6.94
実施例 9 0
N; .ー シク ロへプチルー 4—一 { N — (： ( E ) 一 3 (3,4 - ジ ヒ ド 口 キシフエニル） _一 2_—メ チルー 2 —プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ベ ンゼ ンスルホ ンア ミ ド
Figure imgf000152_0001
融点 （ 〉 ； 206〜207 (EtzO-EtOH)
Ή - NMR ( 90MHz, DMS0-d6) δ ；
9.26= 9.09 (each 1H, br, Dz0 exchange) , 7.46 (1H, d, J = 6.6Hz , Dz0 exchange) , 7.18(brs) , 6.98〜 6.70 (3H， m) , 3.08C1H, m) :
2.10(3H,s) , 1.82〜1.00(12H,m)
Mass m/e (FAB) ；
445( H+ ) , 349, 269, 177, 149, 131
元素分折値 ； C23HZ 8N 205S と して C H N
計算値 （％) 62.14 6.35 6.30
実測値 （％) 61.99 6.41 6.20
実施例 9 1
N— シク ロへキ シスレー 4 一 N— メ チルー N— 〔 ( E )
5 ジヒ ド ロキ シフ エニル）—一 2 — プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベン ンスゾレホ ンア ミ ド
Figure imgf000153_0001
' 融点 （て） ； 240〜241 (AcOEt-isoPr20)
• Ή - NilR ( 90MHz, DMS0-d6) δ ；
9.29(2H,s) , 7.84(2H,d, J = 8.6Hz) , 7.67 (2H , d , J = 7.9Hz) ,
7.48(2H, d, J = 8.6Hz) , 7.28 (1H , d , J= 15.5Hz) , 6.22 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 3.34(3H, s) , 2.99C1H, m) , 1.8〜 1.0 (10H， m)
• Mass m/e (FD) ；
430 ( M+ )
3 * 元素分折値 ； Cz 2H2 fcN20sS と して
C H N
計算値 （％) 61.38 6.09 6.51
実測値 （％) 61.43 6.17 6.13
実施例 9 2
N - ( 2 — イ ンダニル） 一 4 — { N ——メ チノレ一 N _ 「 （ E ) — 3 - ( 4 — ヒ ド ロキ シ一 3 —メ トキ シフ エニル） 一 2 — シァノ 一 2 —プ ロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベンゼンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000154_0001
CH3
' 融点 （で） ； 185〜： 186 (MeOH-THF)
- 'Η -NMR ( 90MHz, DMSO-dJ δ ；
10.19(lH, br,Dz0 exchange) , 8.07 (1H , d , J=7.5Hz) J 7.83(2H,d, J = 8.4Hz) , 7.83(1Η,ά, J = 8.4Hz) , 7.59 (2H , d , J = 8.4Hz) ; 7.59(1H: d, J=8.4Hz) , 7.36(1H, dd, J=8.2Hz) , 7.06(4H,s) : 6.84(lH,d, J= 8.4Hz) , 3.68C3H, s) , 3.40(3H, s) , 3.24〜 2.50 (4H , m)
• Mass m/e (FD) ；
503( M+ )
' 元素分折値 ； C27HZ 5N 305S と して
C H N
計算値 （％) 64.40 5.00 8.35
実測値 （％) 64.42 5.01 7.98
実施例 9 3
4 - { N - 〔 ( E ) - 3 - (3,4 — ジ ヒ ドロキ シフ エニル） — 2 一— プロぺノ ィ ル〕 ァ ミ ノ ） -5,6,7, 8 ーテ ト ラ ヒ Kロ ー 1 —ナフ タ レ ンスノレホ ンア ミ ド
Figure imgf000155_0001
- 融点 （*c ) ； 270〜272 (MeOH-HzO)
• »H - NMR ( 90MHz, DMS0-dfc) - δ ；
9.58(1H, br, DzO exchange) , 9.29 (1H , brs , D 20 exchange) , 9.15(lH,br,D20 exchange) , 7.69(2H,s) , 7.42 (1H , d , J= 15.8Hz) 7.30 (2H, s, D20 exchange) , 7.08 ~6.60(4H,m) , 3.15 (2H, m)： 2.71(2H,m) , 1.75(4H, m)
* Mass m/e (FD ) ；
388( M+ )
- 元素分析値 ； C, 9H2。N 205S • 0.4 0と して
C H N
計算値 （％) 57.68 5.30 7.08
実測値 （％) 57.83 5.24 6.90 — 実施例 9 4
N — _ィ ソプロ ピル一 4 —一 { N — メ チルー N — 〔 ( E ) 3
ク ロ ロ ー 3, 4 —ジ ヒ ド ロキ シフ エ ル） 一 2 —プロ ぺノ ィ ル〕 —ア ミ ノ } 一ベンゼンスクレホ ンァ Κ
S02NHCH(CH3) 2
Figure imgf000155_0002
' 融点 （。c ) ； 247〜248 (CH2C12-Et20)
• 'Η -讀 ( 90MHz, DMSO-dJ δ ；
10.50 ~8.50(2H, br, DzO exchange) , 7.86 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.76(lH,d, J=15.4Hz) , 7.53 (2H , d , J=8.8Hz) , 6.78 (1H, d, J = 8.8Hz) 6.63(lH,d, J = 8.8Hz) , 6.28 (1H , d , J=15.4Hz) , 3.34C3H, s) ,
3.20(lH,m) , 0.96(6H,d, J=6.6Hz)
• Mass m/e (FD) ；
424 ( M+. )
' 元素分析値 ； C, 9H21C1N205S * 0.2H20として
C H
計算値 （％) 53.26 5.03 6.54
実測値 （％) 53.14 5.07 6.27
実施例 9 5
4 — { N - _( ( E ) _-_3 - ( 2 ——ブ口モ ー 4 , 5 — ジ ヒ ド ロキ シフ ニ 二ル） 2 — プ αぺノ ィ ノレ〕 ア ミ ノ } ペンセ ンスルホ ンア ミ ド
-、 j~ S02NH
Figure imgf000156_0001
融点 ('c ) ； 271〜273 (Me0H-Hz0)
•H-NMR ( 90MHz, DMS0-d6) δ ；
7.81(4H,s) , 7.80C1H, br,D20 exchange) 7.75(lH,d,
Figure imgf000156_0002
, 7.20(1H, br, D20 exchange) , 7.14(lH,s) 7.01(lH,s) ,
6.58(lH,d, J=15.4Hz)
Mass m/e (FD ) ； 55
413( IT )
• 元素分圻値 ； 5H13BrN 205S - 0.25H20 として
C R N
計算値 （％) 43.13 ' 3.26 6.71
実測値 （％) 43.32 3.42 6.31
実施例 9 6
N - ( 2 —チアゾリ ル） 一 4 一 _{ N -— ί ( Ζ ) — 3 - (3,4 ー ジメ ト キ シフ ユ ニル） 2 ( 3 — ピ リ ジル） 一 2 ——プ口ぺノ ィ ル:； ァ ミ ノ ） 一 ベ ンゼ ンス レホ ンア ミ ド
Figure imgf000157_0001
融点 （で） ； 220〜223 (BtOH-MeOH)
'Η - NMR ( 90MHz, DMS0-d6) δ ；
10.22(1Η, brs) , 8.52 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz) , 8.3δ(1Η, d like, J: 1.8Hz) , 7.75(4H,m,ABq) , 7.67 (1H, d , J = 8.0 , 1.8Hz) , 7.53(lH,s) 7.42(lH,dd, J=8.0,4.8Hz) , 7.20 (1H, d, J=4.8Hz) , 6.86(1H, d, J= 8.8Hz) , 6.77(lH,d, J=4.8Hz) , 6.70 (1H , brd， J-8.8Hz) , 6.48(1H, brs) , 3.72 and 3.39(each 3H， s)
Mass m/e (FD )
522( M+ )
元素分析値 ； C25H22I 0sS2 · 0.5HZ0として
Figure imgf000158_0001
実施例 9 8
N——（チアゾリ ル） 一 4 { N 〔 ( E ) - 3 - (3, 4 — ジメ ト キ
Figure imgf000159_0001
♦ 'Η -議 ( 90MHz, DMSO-dJ <5 ；
7.79(4H,s) , 7.57(lH, d, J=15.6Hz)， 7.24 (1H, d, J=4.8Hz) , 7.26〜7·05(2Η，π , 7.00 (1H , d, J = 9.2Hz) , 6.81 (1H, d, J = 4.8Hz) , 6.69(lH,d, J=15.6Hz) , 3.82 and 3.80(each 3H,s)
• Mass m/e (FD )
445 ( M+ )
* 元素分折値 ； C2 OH1 9N 305S2 · 0.25H20 として
C 11 N
計算値 （％) 53.38 4.37 9.34
実測値 （％) 53.55 4.37 9.08
実施例 9 9
4 一 { - 〔 ( E ) 一 3 — （ 4 ー ヒ—ドロ キ シ一 3 — メ ト キ シフ エ 二 ル） 一 2 —プロぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } 一ベンゼンスルホ ンァ ミ ド
0
CH30
N - }j- S02NH
HO 融点 （で） ； 242〜243 (EtOH)
Ή - NMR (400MHz, DMSO-dJ δ ；
10.38(lH, s) , 9.53(lH, s) , 7.80 (2HS d, J=8.4Hz) , 7.73(2H, d, J= 8.4Hz) , 7.49 (lH, d, J=15.9Hz) , 7.20(2H, s) , 7.16(lH, s) ,
7.04(lH, d, J = 8.1Hz) s 6.79 (1H, d, J = 8.1Hz) , 6.61 (IH , d , J= 15.9Hz) 3.79(3H, s)
Mass m/e (FD) ；
348 ( M+ )
元素分折値 ； C1 6H1 6Nz05S · 0.3Η20と して
C Η Ν
計箕値 （％) 54.43 4.69 7.92
実測値 （％) 54.42 5.00 7.56

Claims

(1) Rz 0 (R7)
Ά ^^ 7Τ .
-S02- N-R'
R3:
(式中 R1は、 各々独立して水素原子、 シァ ノ基、 ニ ト ロ基.、 水酸 青
基、 ハロゲ ン原子、 低級アルコ キ シ基、 ァ シルォキ シ基、 式
求
- SO, - s (式中 R B は低級アルキル基を意味する ） て示される の
基 .、 へテ ア リ ール基、 グリ シルォキ シ基、 式
0
— 0 - ( ^-p C- OH (式中 P 1 囲 3 の整数を意味する ） て 示される基を意味し、 n は 1 4 の整数を意味する。
O 2 水素原子またはピリ ジル基を意味する。
"Π 3 水素原子 . 低級アルキル基、 シァノ基、 ピ ル基を 意味する
R 水素原子または低級アルキル基を意味する。
, R は同一また 異なる水素原子、 低級ァルキル基、 一 (CH2 - (式 Φ q は 1 4 の整数を意味し、 A ヒ ί ■ R9
シル基、 式 一 Ν . (式中 R R '°は同一または相異なる水
' 0 素原子または低級アルキル基を意味する） で示される基、 式 -
(式中 R ' 1は水素原子または低級アルキル基を意味する） れる基または式 -- CH2- (CH2) s (式中 s 2 Γ) 0整 数を意味する） で示される基を意味する） で示される基、 無置換
または置換された シク アルキル基、 ビシ ク ロ アルキル基、 ト リ
. (Cil 2) 9、
シク ロ アルキル基、 ァザビシク ロ アルキル基、 式 一- ：:：
― ( C H 2 ) h ' r
(式中 g , h は 1 〜 4 の整数を意味し、 B は低級アルキル基、 置
換若し く は無置換のァ リ ールアルキル基、 置換若し く は無置換の
ピ リ ジルアルキル基を示す） で示される基、 または R 3 ： I： '
一緒 なつて R 5 -. R 6 が結合している窒素原子 Oほかに窒素原
子、 酸素原子を舍んていてもよい 6 へ 7 員環を开 成する。 上記 .：
へ マ 員環は低級アルキル基 ァ リ 一ルァルキル基、 ク ロアルキ
ルァルキル基、 ヘテ ロ ァ リ ールァルキル基て置換されていて もよ
い。 は各々独立して水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコ
キ シ基、 ハロゲン原子を意味する。 r は 1 または 2 の整数を意味
するが、 r が 2 の場合はべンゼン環を構成する隣り あう 2 つ G)炭
素原子と一緒になつて環を形成する こ とがてきる。 1 た
二 P- の整数を意呔する。 ） で衷さ ^る -、 ン ゼ ルホ ί本^よびその薬理学的に許容てき る塩。
(2) R ' が式— S0 Z - R 8 (式中 R E は低級アルキル基を意味する ；
で示される基、 イ ミダゾリ ル基、 ァ ノ基、 二 ト 口基、 ハ v.ゲ二
原子、 水素原子、 水酸基である請求項 1 記載のヘ ンゼンスルホ ン
ア ミ ド誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
(3) R ] が式一 S02 CH sで示される基である請求項 1 記載の ' . ンセ
スルホ ンァ ミ ド誘導体およびその薬理学的に許容てき る塩。 (4) R ' が— S02CH3T示される基であり、 nが 1 であり、 かつ式 一 SO 2CH 3て'表わされる塩が P位である請求項 1 記載のベン七'ンス ルホ ンァ ミ ド誘導体およびその薬理学的に許容でき る塩。
(5) R 2 , R 3 が水素原子であり、 かつ mが 1 である請求項 1 4 のいずれか 1 項記載のベンゼ ンスルホ ンア ミ ド誘導体およびそ 薬理学的に許容でき る塩。
(6) R 4 がメ チル基である請求項 1 5 のいずれか 1 項記載のベ ： ゼンスルホ ンア ミ ド誘導体およびその薬理学的に許容できる塩：
(7) R 4 がイ ソプロ ピル基である請求項 1 5 のいずれか 項記 ¾ のベンゼ ンスルホ ンァ ミ ド誘導体およびその薬理学的に許容て έ る塩。
(8) R 7 が水素原子である請求項 1 7 のいずれか 1 項記載 0 -·、 ゼンスルホ ンァ ミ ド誘導体およびその薬理学的に許容で -さ る塩：
(9) R 5 が水素原子またはメ チル基てあり、 Κ が式
. (CHZ) 9.
一： N -B (式中、 g , h 丄 〜 4 の整数を意
B は低級アルキル基、 置換若し く は無置換 Gァ リ 一ル ァ )ΐ · ル £ 置換若し く は無置換のピリ ジルアル キル基を示す） て丁;される . または無置換または置換された シク ロアルキル基で示される基て ある請求項 1 8 のいずれか 1 項記載のべンゼ ンスルホ ンァ i ；- 誘導体およびその薬理軸的に許容でき る塩。
00) R 5 ： R 6 か一緒になつて R 5 R 6 が結合している窒素原子 のほか:：：窒素原子、 酸素原子を舍んでいてもよい 6 7 員環を ': 成し、 かっこ の 6 〜 マ 員が、 低級ァルキル基、 ァ リ一ルァルキ几 基、 シク アルキルァノレキル.基-. またはへテ コア リ一ルァルキ几 基で置換されてもよい基を形成する請求項 i 〜 8 のいずれか 1 項 記載のベンゼンスルホ ンア ミ ド誘導体およびその薬理学的に許容 さ ina ©
(11) R 5 が水素原子またはメ チル基であり、 R 6 が式
— (CH 2) q~ —R ' 1 (式中 q 】 〜 4 の整数を意味し、 '
?· -' 水素原子または低級アルキル基を意味する） で示される基である 請求項 1 〜 8 のいずれか 1 項記載 G ベ ンゼ ンスルホ ンァ ;--誘導 体およびその薬理学的に許容でき る塩。
02) 化合物が N— ( 1 —ベンジル一 4 - ビぺリ ジル） - 4 _ { N" 一 メ チル -- N— ： ( E ) — 3 — ( 4 — メ チルスルホニルフ エ二ル） _ 2 — プロぺノ ィ ル 〕 ア ミ ノ } ベ ンゼ ンスルホ ンア ミ ドまたばそ の薬理学的に許容てき る塩てある請求項 1 記載のベ ンセ' ンス； L-ホ ンァ ミ 「誘導体ま はその薬理学的に許容て る塩。
(13 化合物が、 N— ： 1 - ( 2 - フ ニニルェチル - 4 — ' - ル） — 4 — ヾ一メ チルー N— ： ( E ) 一 3 — ( 4 — メ チルス ホユルフ ェ ニル） ― 2 — プロべノ ィ ル 〕 ァ ノ } ベンゼ ンスルホ ンァ ドまたはその薬理学的に許容できる塩である請求項 i 記 ¾ のベンゼンスルホ ンァ ミ ド誘導体またはその薬理学的に許容でき る塩。
04) 化合物が λ; -- ； 2 - ( 6 メ チル - 2 — ピ リ ジル） ェチル、 - 4 — { — メ チル _ N — 〔 ( E ) 一 3 — （ 4 一 メ チルスルホ ニ几 フ ユ 二ノレ：） -- 2 — フ '口 ぺノ ィ ル： ア ミ ノ } ベ ンゼ ンスルホ ンァ 'ミ ドまたはその薬理学的に許容でき る塩である請求項 1 記載のベ：- ゼンスルホ ンア ミ ド誘導体およびそ Ο薬理学的に許容できる塩。 化合物が、 次に列記するベ ンゼ ンスルホ ンア ド誘導体から選 択された請求項 1 記載のベ ンゼン'スルホ ンア ミ ド誘導体またはそ の薬理学的に許容できる塩。
- Ν — メ チル 一 X — 2 - ( 6： 一 メ チノレー 2 — ピ リ ジ ル ) ェ チル — 4 - { X — メ チル一 X — ： ( Ε ) 一 3 — 4 — ノ チル スル ホニ フ ユ 二ノレ：； 一- 2 プロ ぺノ ィ ル ： ァ ミ ノ ） ベ ンセ' ンスノレホ ン 丁 ¾ ド
' Ε — Ν — メ チノレ一 Ν — ' { 4 — 〔 4 一 （ 2 — フ エ ニルェ チル） ホ モ ピペラ ジニル〕 スノレホニルフ エ 二ル } - 3 - ( 4 — メ チルスル ホ ニルフ ユ 二ノレ） — 2 - プロ ペ ンア ミ. ド
- ( 二 ） -- Ν" - ： 1 - ( 2 — ピ リ ジルメ チル） - 3 — へ丰 サ メ チ レ ンィ ミ ノ 〕 一 4 — { Ν -+ メ チル - X - ： ( Ε ) . 3 - ( 4 — メ チルスノレホ ニノレ フ エ ニル） 一 2 — プ口 ぺノ ィ ノレ： 7 ノ ] へ ン七 ンス ゾレホ ンァ ミ ド
• ( 二 ） 一 Ν — - 〔 i — ベ ン ジ レー 3 -- へキ サ メ チ レ ン ィ ミ ノ 〕 ― 4 - { N — メ チル一 λ: — 〔 ( Ε ) - 3 - ( 4 — メ チノレスノレホ ニル フ エ ニル） 一 2 — プロ ぺノ ィ ル〕 ア ミ ノ } ベ ンセ ンスルホ ンァ ミ ド
- Ν - ： 1 - ( 2 — メ チルプロ ピル） — - 4 ー ピぺ リ ジル） ― 4 - { v -- メ チルー >：一 ： ( E ) - 3 ( 4 -- メ チルスルホ二ル 二ノレ） 一 2 - プロ ぺノ ィ ル： ア ノ } ンゼ ンスルホ ンア ミ ト . 、 ― シク へプチゾレ一 4 — { K ー メ チル一 X -- ：: ( E ) - 2 ( 4 ー メ チルスノレホニノレフ エ 二ノレ） ― 2 — プロ ぺノ ィ ル〕 ァ -、 j \ j ベンゼンスルホ ンア ミ ド
• ' ー メ チルー N— ： 2 - ( 2 - ピ リ ジル） ェチル： 一 4 - { X 一- メ チル一 X 一 〔 ( E ) - 3 - ( 4 — メ チルスルホ二ルフ ュ- 二ル） — 2 — プロ べノ ィ ノレ ： ァ ί ノ ） ンゼンスゾレホ ンア ミ ト
- X - 2 - ( 2 — ピリ ジル） ェチル 〕 一 4 — ί - ノ チル \ 一 ' ( Ε -- 3 - ( 4 — メ チルスル.ホニルフ エ 二ル'） -- 2 - Cコ ぺノ ィ ル： ァ ミ ノ ） ベンゼ ンスル'ホ ンマ ミ ド
• ( E ) — N —メ チル一 N— 〔 4 — ( 4 一 ^ ^ンジノレ 一 1 一 ホモ ピ ペラ ジニル） スノレホニノレフ エニル： 一 3 — ( 4 — メ チルスノレホニ ルフ エ二ノレ） 一 2 — プロ ペンア ミ ド
- ( E ) — N —メ チル一 N — { 4 — ： 4 - ( 2 - フ エ 二ルェチル ） ピぺラ ジ二 ： スルホユルフ ェ 二ル） 一 3 - ( 4 - -、' 手ルスルォ 二ノレフエニル） 一 2 - プロ ぺンァ ミ ト
(16) 請求項 1記載のベンジルスルホ ンァ ド誘導体またはその薬理 学的に許容できる塩を有効成分とするホスホリパーゼ A z 阻害剤 c 請求項 1記載のベンゼンスルホ ンァ ミ ド誘導体ま たはその薬理 学的に許容できる塩を有効成分とするホスホリ パーゼ 阻害作 用が有効な疾患の治療 · 予防剤。
08) 請求項 1記載のベンゼ ンスル ン酸ァ ミ ド誘導体またはそ Ο薬 理学的に許容でき る塩を有効量舍み、 薬理学的に許容てき る担体 も含む薬理組成物。
PCT/JP1991/000149 1990-02-08 1991-02-07 Derive de sulfonamide de benzene WO1991012237A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69126251T DE69126251T2 (de) 1990-02-08 1991-02-07 Benzensulfonamidderivat
EP91903288A EP0468054B1 (en) 1990-02-08 1991-02-07 Benzenesulfonamide derivative
JP50382591A JP3176365B2 (ja) 1990-02-08 1991-02-07 ベンゼンスルホンアミド誘導体
NO91913829A NO913829L (no) 1990-02-08 1991-09-30 Benzensulfonamidderivater.
FI914726A FI914726A0 (fi) 1990-02-08 1991-10-07 Bensensulfonamidderivat.
US08/161,817 US5530118A (en) 1990-02-08 1993-12-06 Benzenesulfonamide derivatives
GR970402064T GR3024421T3 (en) 1990-02-08 1997-08-13 Benzenesulfonamide derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2/27071 1990-02-08
JP2707190 1990-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1991012237A1 true WO1991012237A1 (fr) 1991-08-22

Family

ID=12210837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1991/000149 WO1991012237A1 (fr) 1990-02-08 1991-02-07 Derive de sulfonamide de benzene

Country Status (12)

Country Link
US (3) US5281626A (ja)
EP (1) EP0468054B1 (ja)
JP (1) JP3176365B2 (ja)
AT (1) ATE153655T1 (ja)
CA (1) CA2050591A1 (ja)
DE (1) DE69126251T2 (ja)
DK (1) DK0468054T3 (ja)
ES (1) ES2100943T3 (ja)
FI (1) FI914726A0 (ja)
GR (1) GR3024421T3 (ja)
NO (1) NO913829L (ja)
WO (1) WO1991012237A1 (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329755B2 (en) 2002-12-23 2008-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US7618960B2 (en) 2005-11-24 2009-11-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Morpholine type cinnamide compound
US7667041B2 (en) 2004-05-26 2010-02-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
US7713993B2 (en) 2006-03-09 2010-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Multi-cycle cinnamide derivatives
US7737141B2 (en) 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
US7923563B2 (en) 2004-10-26 2011-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
US8008293B2 (en) 2007-02-28 2011-08-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Bicyclic oxomorpholine derivative
US8048878B2 (en) 2005-11-24 2011-11-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
US9453000B2 (en) 2007-08-31 2016-09-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
JP2020528405A (ja) * 2017-07-21 2020-09-24 ヴァーシテック・リミテッドＶｅｒｓｉｔｅｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物及び微生物感染治療のためのその使用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0468054B1 (en) * 1990-02-08 1997-05-28 Eisai Co., Ltd. Benzenesulfonamide derivative
WO1996040982A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Athena Neurosciences, Inc. Therapeutic inhibition of phospholipase a2 in neurodegenerative disease
US5866318A (en) * 1995-06-07 1999-02-02 Athena Neurosciences, Inc. Inhibition of phospholipase A2 to reduce neuronal cell death
US5707821A (en) * 1995-06-07 1998-01-13 Athena Neurosciences, Inc. Identification of phospholipase A2 inhibitors in Aβ peptide-mediated neurodegenerative disease
US5994398A (en) * 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
US6518424B1 (en) 1998-11-12 2003-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
US6521632B2 (en) * 2000-02-11 2003-02-18 Oy Juvantia Pharma Ltd Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor
WO2003101177A2 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 Sequenom, Inc. Diagnosing predisposition to fat deposition and therapeutic methods for reducing fat deposition and treatment of associated conditions
EP1581095A4 (en) * 2002-06-27 2006-10-18 Harkness Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC METHODS FOR REDUCING FAT DEPOSIT AND TREATING THE DISEASES THEREOF
US20050239077A1 (en) * 2002-06-27 2005-10-27 Adam Gail I R Diagnosing predisposition to fat deposition and associated conditions
DE60222185T2 (de) * 2002-12-02 2008-06-12 Council Of Scientific And Industrial Research Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Asthma mit Parabromophenacyl Bromide
ZA200609845B (en) * 2004-05-26 2010-02-24 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
WO2007058305A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド誘導体の製造方法
WO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
US20070117839A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
PT2035369E (pt) 2006-07-05 2014-09-30 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Compostos terapêuticos
JPWO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド誘導体のワンポット製造方法
CA2709937C (en) * 2007-12-21 2016-03-22 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Halogenated analogues of anti-fibrotic agents
CA2712095A1 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
IN2012DN03312A (ja) 2009-10-22 2015-10-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd
CN103288752B (zh) * 2013-06-21 2016-06-22 广西大学 肉桂酸酰胺衍生物、制备方法及其在制备止血化瘀药物中的应用
US11014873B2 (en) 2017-02-03 2021-05-25 Certa Therapeutics Pty Ltd. Anti-fibrotic compounds
PE20240545A1 (es) * 2020-12-18 2024-03-19 Amphista Therapeutics Ltd Moleculas bifuncionales novedosas para la degradacion de proteinas dirigidas

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60255749A (ja) * 1984-05-31 1985-12-17 Univ Nagoya キノン誘導体
GB8531019D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Beecham Group Plc Compounds
KR870011086A (ko) * 1986-05-29 1987-12-19 벤자민 에프. 램버트 포스포리파제 a₂억제제 및 그의 합성방법
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
JP2670626B2 (ja) * 1988-12-28 1997-10-29 株式会社豊田中央研究所 車両の姿勢制御装置
EP0468054B1 (en) * 1990-02-08 1997-05-28 Eisai Co., Ltd. Benzenesulfonamide derivative

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 104(19), 168072q (R. J. CREMLYN et al.), May 12, 1986 (12. 05. 86). *
J. Med. Chem., Vol. 30(9), 1595-8 (C. A. MAYFIELD et al.), September 30, 1987 (30. 09. 87). *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329755B2 (en) 2002-12-23 2008-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US8063222B2 (en) 2002-12-23 2011-11-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US7880009B2 (en) 2004-05-26 2011-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
US7667041B2 (en) 2004-05-26 2010-02-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
US7687640B2 (en) 2004-05-26 2010-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
US7923563B2 (en) 2004-10-26 2011-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US8048878B2 (en) 2005-11-24 2011-11-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
US7618960B2 (en) 2005-11-24 2009-11-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Morpholine type cinnamide compound
US7897632B2 (en) 2006-03-09 2011-03-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Multi-cyclic cinnamide derivatives
US7973033B2 (en) 2006-03-09 2011-07-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Multi-cyclic cinnamide derivatives
US7713993B2 (en) 2006-03-09 2010-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Multi-cycle cinnamide derivatives
US7737141B2 (en) 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
US8008293B2 (en) 2007-02-28 2011-08-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Bicyclic oxomorpholine derivative
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
US9453000B2 (en) 2007-08-31 2016-09-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
JP2020528405A (ja) * 2017-07-21 2020-09-24 ヴァーシテック・リミテッドＶｅｒｓｉｔｅｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物及び微生物感染治療のためのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
NO913829D0 (no) 1991-09-30
DK0468054T3 (da) 1997-06-16
DE69126251T2 (de) 1997-09-25
NO913829L (no) 1991-12-06
US5530118A (en) 1996-06-25
EP0468054A4 (en) 1993-11-10
GR3024421T3 (en) 1997-11-28
US5281626A (en) 1994-01-25
JP3176365B2 (ja) 2001-06-18
CA2050591A1 (en) 1991-08-09
EP0468054B1 (en) 1997-05-28
ES2100943T3 (es) 1997-07-01
ATE153655T1 (de) 1997-06-15
US5663414A (en) 1997-09-02
EP0468054A1 (en) 1992-01-29
DE69126251D1 (de) 1997-07-03
FI914726A0 (fi) 1991-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1991012237A1 (fr) Derive de sulfonamide de benzene
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
EP1303483B1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
KR101496190B1 (ko) 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체
US7459585B2 (en) Benzene derivatives and pharmaceutical use thereof
US5914332A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
US8071618B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
US5395839A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
JP5832447B2 (ja) ビスアシル化ヒドロキシルアミン誘導体
JP2016094394A (ja) Ｎ−アシルオキシスルホンアミドおよびｎ−ヒドロキシ−ｎ−アシルスルホンアミド誘導体
IE49318B1 (en) Imidazole derivatives
JPH11139969A (ja) 医薬組成物
HU215833B (hu) Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
AU616014B2 (en) Butenoic or propenoic acid derivative
EP0579618B1 (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
JP2006509790A (ja) 心不全の治療のための混合されたＰＤＥ阻害およびβアドレナリン拮抗薬活性または部分的作用薬活性を有する化合物
CA2653039C (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
WO2003059265A2 (en) Compositions and methods for treating heart failure
FI114862B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaanihappojen valmistamiseksi ja välituotteet
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
SK105395A3 (en) Arylbenzoylguanidines
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
JP3342475B2 (ja) ナトリウム−水素交換１型阻害物質を調製する方法
SK283634B6 (sk) Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA FI JP NO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2050591

Country of ref document: CA

Ref document number: 1991903288

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 914726

Country of ref document: FI

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1991903288

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1991903288

Country of ref document: EP