WO1991007412A1

WO1991007412A1 - Quinolinecarboxylic acid derivative

Info

Publication number: WO1991007412A1
Application number: PCT/JP1990/001483
Authority: WO
Inventors: Masahiro Kise; Masahiko Kitano; Masakuni Ozaki; Yoshifumi Tomii; Jun Segawa
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1989-11-17
Filing date: 1990-11-15
Publication date: 1991-05-30
Also published as: AU6641190A

Description

明細書

キノリンカルボン酸誘導体技術分野

本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤として有用な新規キノリンカルボン酸誘導体に関する。

更に詳しくは、本発明は次の一般式〔 I〕で表されるキノリンカルボン酸誘導体及びその生理学的に許容される塩に闋する。

式中、 R ¹ 、 R ² は、氷素又はアルキルを表す。

R ³ は、永素、アルキル又はァシルを表す。 R * は、ァルキルを表す。

脊景技術

現在、細菌による感染症の治療剤としての合成抗菌剤としては、ナリジキシ酸、ピロミド酸、ビぺミド酸、エノキサシン（AT-2266)、オフロキサシン（DL- 8280) 等が広く用いられている。しかし、これらは近年増加しつつありしかも難治性疾患であるメチシリン耐性ブドウ球菌（MRSA) による感染症の治療に対しては満足すべきものではない。この間超を胖沃するめに各種化合物が合成され特許出願がなされている。チアゼトキノリンカルボン酸銹導体に関しては、特開昭 63— 107990号公報に開示されている。

この出願明細耆中その特許請求の範囲の記載によれば本発明化合物を表示することとなるとも考えられるが、当該明細誉のいずこにも 8位がアルキルであるチアゼトキノ I) ンカルボン酸誘導体の具体的開示はない。

発明の開示

本発明者らは、メチシリン耐性ブドウ球菌に有効な薬物を見出すべく種々の化合物を合成し、研究を続行する過程で、優れた薬理作用を有し、かつ毒性の.低い化合物群に到達し本発明を完成するに到った。

従って、本発明の目的は、メチシリン耐性ブドウ球菌に有効な優れた新たな合成抗菌剤を開発しようとする点にあ本発明化合物は、文献未記載の新規化合物であり、その化学構造上の特徴は、

① 2-メルカプトキノン骨格の窒素原子と硫黄原子の間で形成する璲がチアゼチジン璲であること、

②ヰノリン骨格の 8位が了ルキルで、 7位がピぺラジンで置換されていること、

の 2点にある。

一般式〔 I〕において R ¹ 、 R ² 、 R 3 、 R * で示されるアルキルとしては、直鎖状又は分枝妆の炭素数 1〜 4の低級アルキルが好ましく、.例えば、メチル、ェチル、 n-プ口ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル等を挙げることができる。

R ³ で示されるァシルとしては、炭素数 1〜 4の低級ァシルが好ましく、例えば、ホルミル、ァセチル、ブ D ピオニル、プチリル等を挙げることができる。

本発明に含まれる化合物〔 I 〕の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化永素酸、臭化氷素酸等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアル力リ土類金属の塩等を挙げることができる。

本発明化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。

A法

R⁷

式中、 R \ R⁴は前記と同じ。 Ϊ 、 Z は同一又は異なるハ □ゲン、 R⁷は低級アルキル又は保護基、 R⁸は了ルキルを表す。

B法〔E〕

ZCH₂R

-> CI a) 式中、 R R⁴、 R⁷、 R⁸、 Y 、 Z は A法と同じ,

C法

式中、 R R⁴、 R\ R⁸、は A法と同じ

D法

式中、 IT、 R⁴、 R⁷は前記と同じ上記から明らかなように、本発明化合物は、大別すると二つのルートによって製造することができる。

即ち、一つは 7位がビペラジンで g換されたキノリンカルボン酸を出発原料としてチアゼチジン環を形成する方法 ( A、 B法）、一つはチアゼチジン環を形成した後、 7位にビペラジンを導入する方法（C：、 D法）である。以下に個々の製法について詳細に述べる。

A法：〔 Π〕とジハロゲン化物（例、ヨウ化メチレン、臭化工チリデン等）を反応に不活性な溶媒中で脱酸剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン等）の存在下、通常 0〜 120 で反応させ、璲化して〔 I a〕を製造する。

溶媒としては、例えば、. N, N-ジメチルホルムアミド、

N, N-ジメチル了セタミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性溶媒が好ましい。ジハロゲン化物及び脱酸剤の使用量は、〔 E〕 1モルに対して当モル以上、好ましくは、 1. 1〜 2. 5モルがよい。反応を促進するために、 0. 01 〜 3. 0モル当量のョゥ化ナトリゥ厶又はヨウ化力リゥムを加えて反応を行ってもよい。

B法：〔Π〕とハロゲン化物（ ZCH _S-Rリを Α法と同様の反応溶媒、脱酸剤を用いて、通常 0〜80¾で反応させ、〔IV〕を製造する。

続いて〔IV〕を不活性な溶媒（例、クロ口ホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素のようなハ πゲン化炭化水素系溶媒）中でハロゲン化剤（例、 N-ブロムコハク酸ィミド、 N - クロルコハク酸ィミド等）でハロゲン化して〔V〕を製造する。〔V〕を A法と同様の反応溶媒、脱酸剤を用いて、通常 0〜80でで環化することにより〔 I a〕を製造することができる。

C法：〔W〕にピペラジンを綰合させることで〔 I a〕を製造することができる。本反応は、反応に不活性な溶媒 (例、 N， N -ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、了セトニトリル等の非プトン性溶媒）中、好ましくは、脱酸剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸永素力リウム、トリェチルアミン等）の存在下、通常 0〜 80で、例えば、 4G〜60 t:でビペラジンを反応させる。ビぺラジンの使用量は、〔VI〕 1 モルに対して、 1. 5〜 2. 5モルである。

D法：〔VI〕を酸（例、濃硫酸、発煙硫酸、ポリリン酸又はこれらの混合物等）で加永分解して〔¥〕を製造する。本反応は過剰（ 1〜30倍重量、好ましくは 5〜： 10倍重量）の酸を溶媒として、通常 0〜60 :で行う。本加水分解反応は、 20〜30倍量（好ましくは 5〜10倍量）の 1〜 5 %氷酸化力リゥム又は水酸化ナトリゥムの舍永アルコール（メタノール、エタノール、プ πパノール、ブタノール等）中で、通常、室温〜 60 :で行うこともできる。

次に〔〕とビペラジンを C法と同様の溶媒中で反応させて〔 I b〕を製造する。反応は通常 0〜 60でで行われるが、 0 t〜室温が好ましい。更に、その他の方法として、一般式〔观〕の化合物より、次の反応柽路でも製造することができる。

式中、 R R⁴、 R⁷、 R⁸は A法と同じ。

即ち〔H〕とジハロゲン化物を脱酸剤（例、炭酸力リゥム等）の存在下、不活性溶媒（例、 Ν, Ν-ジメチルホルム了ミド等）中で反応させる。次いで〔Κ〕を閉環し〔 I a〕を製造する。本閉環反応は自体公知の方法により行うことができる。例えば、加熱による方法、ォキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チォユルク π リド、発煙硫酸、濃硫酸、ポ！）リン酸、ポリ 'J ン酸エステル等の酸性物質を用いる方法等を挙げることができる。例えば、酸性物質を用いる場合、〔K〕 1モルに対して 1 モル〜大過剰量、好ましくは 20〜30モルの酸性物質を用い、通常 0〜 100で好ましくは 0〜60 で行う。

かくして得られる〔 I〕が保護基を有する場合には、必要に応じて公知の方法によりその保護基を脱雜することができる。

-無置换钵ょり自体公知の方法で窒素原子にアルキルを導入することによってァルキルビペラジン化合物を製造することもできる。

例えば、適当なアルキル化剤（例、アルキルハラィド等）を反応させる方法、 N -ァシル化した後に還元して N-アルキル体とする方法、アルキルアルデヒドと還元剤を作用させる方法等を用いることができる。

以上の方法によって製造した化合物がエステル（R ² がアルキル）である場合は、所望により加永分解してカルボン酸（R ^a が氷素）に変換することができる。本加永分解反応は大過剰の酸（例、硫酸、発煙硫酸、塩酸、臭化水素酸、臭化永素酸/酌酸、ク口ルスルホン酸、ポリリン酸等）好ましくは 10〜20倍量の酸を溶媒として、室温〜 110でで行う。又は 2〜30倍量（好ましくは 5〜10倍量）の 1 ~ 5 %氷酸化力りゥム又は氷酸化ナトリゥムの舍氷アルコール〔メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール

(好ましくは tert-ブタノール）〕溶液中、室温〜 60 tで攙拌することによっても加水分解することができる。

また、エステルを 10〜 100倍量の所望するエステルに対応するアルコール中で、触媒量の濃硫酸の存在下 60〜 150 で、好ましくは 100〜 llO tで加熱攪拌することにより所望のヱステル体に変換することができる。

また、カルボン酸（R ² が永素）の場合は、必要によりエステル化してエステル（R ² がアルキル）に変換することができる。本エステル化反応は、それ自体公知のエステル化、例えば、塩化チォニルとアルコール、アルコールと縮合剤（例、ジシクカルボジィミド）、又はアルキルハライドとアルコラート等により行うことができる。また、カルボン酸の場合は、自体公知の方法により薬理上許容される塩の形（例、ナトリウム、カリウム）にして用いることもできる。

原料化合物〔 Π〕は、後記する参考例と同様の方法によつて製造することができる。

かくして生成される目的化合物〔 I〕は、自体公知の手段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分溜、クロマトグラフィ一等により単雜精製することができる。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 1 〜 99. 5%、好ましくは 0. 5%〜90% 舍有する医薬組成物として、人を含む動物に投与される。担体としては、面形、半固形、又は液状の希釈剤、充塡剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、柽ロ投与、組織内投与、局所投与（柽皮投与等）又は柽直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、柽ロ投与が特に好ましい。

感染症治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の状態、投与柽路、病気の性質と程度等を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、 1 日あたり、 50〜： LOOOmg /ヒトの範囲が、好ましくは、 100mg〜 300mg/ヒトの範西が一般的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ J¾ 上の用量を必要とすることもある。また 1 日 2〜 3回に分割して投与することが望ましい。

(以下次頁）

[実施例]

1下に本発明化合物の製造に闋する参考例、実施例、及び本発明化合物の試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明する。

参考例

(1) 2， 4-ジブ nモー 5-フルォロトルエン

m-フルォロトルエン 201g に還元鉄 40gを加え、臭袠 589g を 20〜25tで滴下（約 30分間）し、更に 30分簡攙拌後、チォ硫酸ナトリウム水溶液で洗铮しク口 σホルムで抽出する。面型物は濾過して除く。有機層を飽和炭酸永素ナトリウム水溶液、飽和食塩氷で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を滅圧留去する。狨圧蒸留により精製する。

収量 453g (92.6%) 。沸点 105で (lOnnnHg) 。

- NMR δ (CDCl₃)ppro;

2.29 (3H, s)， 6.89 (1H, d, J=9Hz),

7.56 (1H, d, J=7Hz)

(2) 2, 4-ジブ口モー 5-フルォ D — 3-二トロトルエン

2, 4-ジブ口モー 5-フルォロトルエン 37.8 g を氷冷下 50 «βの澳硫酸、 50mfiの碚.酸より翻製した泯酸に 5 -10 ¾で滴下する。同温度でさらに 3時間攪拌した後氷水に注入し、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥する。溶媒を滹圧留去し、残渣をショートカラム (SiQ_a/n-へキサン〉で精製する。得られた面型物を n-へキサンで洗浄し乾燥する。

収量 14.3g (32%) 'H-NMR δ (CDC )ppra;

2.46 (3H, s), 7.12 (1H, d， J=9Hz)

(3)2, 6-ジブ口モー 3-フルォ口一 5 -メチルァ二リン

、 4-ジブ¹ pモー 5-フルォ n— 3-二トロトルェン 108.7g をのエタノールに懸濁し、 580m£の濃塩酸に溶かした塩化スズ（SnCl₃♦ 2H₂0) 239.9gを滴下する。温度が 65t に上昇する。自然に室温まで戻し、合計 2時間攪拌する。溶媒を減圧留去した後、残澄に氷冷下永酸化ナトリウム水溶液を加えアル力リ性とし齚酸ェチルで抽出する。有機層を飽和食塩氷で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をショートカラム（Si0₂/n -へキサン）で精製する。収量 80.9g (82.3%)

lH-N R δ (CDCl₃)ppm;

2.32(3H， s)， 4.70(2H, bs), 6.42 (1H, d, J=9Hz)

(^2, 4-ジブモー 5—フルォ口一 3—ョードトルエン

2, 6-ジブ口モー 3-フルォ π— 3-メチルァニリン 135.7gを 740 の濩硫酸に溶かし 370ra£の濃硫酸に溶かした亜硝酸ナトリウム 44.6 g を 5 :以下で滴下する（約 1時藺で）。

この溶液にの 85%リン酸溶液を 10tJ£l下で加える (約 1時藺で）。自然に室温まで上昇させる。（リン酸滴下後 3時簡攙拌する。）反応液を？.5kgの氷に注入し尿素 55g を加え約 15分間攪拌後、不溶物を攄過して除く。濾液に 750m£の永に溶かしたヨウ化カリウム 110.2g を加え、約 2時間攙拌後、析出物を濂取、永洗後クロ tホルムで抽出する。有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 1 %氷酸化ナトリウム永溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留まする。残渣をエタノールより再結晶して精製する。母液は濃縮してカラムクロマト (SiQ₂/n-へキサン）で精製する。

収量 147. lg (77.9%)

lH-N R δ (CDCl₃)ppm;

2.47 (3H, s)， 7.03 (1H, d, J=9Hz)

(5) 2， 4-ジブモー 5-フルォ π— 3-ョ一ド一 6-二トトルェン

濃硫酸 750m£、硝酸（d=l.38) 500 ^より調製した混酸に 5で以下で 2, 4-ジブ口モー 5-フルォ一 3-ョードトルエン 146. lg を 30分間で少しずつ加える。氷冷下さらに 3時間攪拌し自然に室温まで上昇させる。（計 21時間攙拌する。）反応液を約 5 の氷水に注入し生じた沈澱を濾取する。固型物は氷洗後ク口口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を滅圧留去し、残渣を η-へキサンより再結晶して精製する。母液は濃縮して力ラムクロマト（SiQ_a/n-へキサン）で精製する。

収量 105.5g (64.8%)

JH-NMR d (CDCl₃)ppm; 2.470H, s)

(6) 3, 5-ジブモー 2 -フルォ口一 6-メチル了ユリン

2， 4-ジブ口モー 5-フルォ τρ— 3—ョード一6 -二トトルェン 79.7 g を 500m£のェタノールに懸濁し、 500m£の濃塩酸に溶かした SnCl₂ · 2H₈0 161.7 を滴下する。浴温 70¾で 1時間攙拌後、溶媒を減圧留去する。残渣をク口ホルムで抽出し飽和食塩氷で洗铮し硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去しカラムクロマト（Sit)₂/n-へキサン）で精製する。目的化合物のほかに、 3,5-ジブ αモー 2-フルォロ一 4 -ョードー 6-メチルァニリン 7.57 g(10.2%) が得られた。収量 14.7g (28.6%)

JH-N R δ (CDCl₃)ppm; 2.2K3H, s), 3.85(2H, bs), 7.08(1H, d, J=7Hz)

(7) 2-フルォ σ—6-メチル τ二リン

3， 5 -ジブモー 2-フルォロー 6-メチルァ二！；ン 14.7g 、 5%—パラジウム炭素（wet- type) 0.9g 、永酸化ナトリゥ厶 5. lg を 340mのエタノールに加え、常温常圧下接触還元を行う。反応液を攄過し、 ¾液を滅圧濃縮後クロ nホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾煥後、溶媒を滹圧留去し減圧蒸留により精製する。収量 2.87g (44.2%)

沸点 72〜74で/ UmmHg

!H-NMR δ (CDCl₃)ppm; 2.13 (3H, s)， 3.50(2H, bs)，

6.26 〜7.00(3H, ra.)

(8) 1- (2-フルォ n— 6-メチルフエニル）ビぺラジン

2 -フルォ n— 6 -メチル了二リン 2.61 g 、ジ -(2-ブモェチル）ァミン臭素酸塩 7.15 g に、氷 2.6 m£を加え、浴温約 120tで 30分 K攙拌後、 30%の水酸化力 Dゥムを反応液の PH が 1〜 7になるように加える。 3.5時藺加熱後、冷却し、飽和炭酸永素ナトリゥム氷溶液に注入し、クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 ： 1の混合溶媒で抽出する。有機眉を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留まする。さらに精製することなく次の反応に用いた。収量 3.47 g (85.7%)

(9) 1- (2-フルオロー 6-メチルフエニル）一4-ホルミルピぺラジン

無水酢酸 3.55 g 、ギ酸 1.82 g を浴温約 60でで 1時間加熱する。この混液を氷冷下、 1-(2 -フルオロー 6 -メチルフヱニル）ビぺラジン 3.38 g に加え、浴温約 50tで 2時間攪拌後、反応液を飽和炭酸氷素ナトリゥム氷溶液で中和し、クホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を滅圧留去後、残渣をカラムク πマト（Si0₃/n-へキサン）で精製する。

収量 3.26g (84.2%)

元素分析値（C ₁₂H ₁₅F N _a0 · H₂0として）

計算值（％) C 59.99 H 7.13 N 11.66

実測值（％) C 60.23 H 6.78 N 11.59

^-N R δ (CDC1₃)PPID; 2.35 (3H, s)

2.85-4.05 (8H, m), 6.55 〜7.12(3H, m), 8.0K1H, B),

I R v _ftax cm"¹; 2840, 1660, 1435, 1395, 1275, 1210, 1145, 1005, 775

d 卜（2-フルォ ϋ一 6-メチルー 5-ニトロフヱニル）一 4-ホ jレミ jレビペラジン

1-(2-フルォ口一 6-メチルフヱニル） -4-ホルミルビペラジン 3.00g をの濃硫酸に溶かし氷冷下 10m£の濃硫酸に溶かした硝酸力リゥム 1.43g を滴下する。さらに 2.5時間約 5 tで攙拌後、炭酸水素ナトリゥム水溶液に注入し、中和後ク η πホルムで抽出する。有機屑を飽和食塩永で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマト（Si0₂ —クロ口ホルム：メタノール =

100:1 混媒）で精製する。

収量 3.12g (86.4%) 融点 112〜114 t

»H-NMR δ (CDCl₃)ppin; 2.56(3H, s), 2.83 〜3.83 (8H, m)， 6.99(1H, dd， J=9Hz， 11Hz), 7.20(1H, dd, J=9Hz, 11Hz), 8.08 (1H, s),

I R v _aax cur¹: 2850, 1660, 1520, 1450, 1260, 1000, 830, 660

GD l-(3-アミノー 6 -フルオロー 2-メチルフエニル）一 4-ホ jレミ jレビペラジン

フルォ口一 6-メチルー 5 -二トロフエニル）一 4ーホルミルピぺラジン 2.63g を 260 ^のエタノールに溶かし、 5 % Pd-C 0.13 g を加えて常温常圧下で接触還元を行う (19.5 時間）。反応液を減圧'濃縮後ク口ホルムで抽出し飽和食塩氷で洗浄する。硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を減圧留去後、残渣をエーテルで洗浄し酌酸ェチルより再結晶により精製する。母液は濃緒しカラムクマト（Si0₂ — クロ口ホルム：メタノール = 100:1 混媒）で精製する。収量 1.88g (80.7%) 融点 145〜： 6 :

元素分析值（C _l3H ₁₆F N₃0として）

計箅值（％) C 60.74 H 6.80 N 17.71

実測植（％) C 60.78 H 7.05 N 17.43 ^JH-NMR d (CDCl₃)ppra; 2.19 (3H, s), 2.70 〜3.83 (8H, ID). 6.23〜6.98(2H, ID), 8.04(1H, S), 4.00(2H, bs)， I R v _Λβχ cm"¹; 3400, 3330, 1645, 1480, 1450, 1435, 1240, 1010, 800

02) 1- (2-フルォ α— 5-イソチオシァネ一トー 6 -メチルフニル）一 4-ホ Jレミ Jレビペラジン

1 -（3-ァミノ一 6-フルォ — 2 -メチルフニル〉 -4-ホルミルビペラジン 1.72g とトリェチルァミン 0.88 を 50 m£のクホルムに溶かし、氷冷下 15m£のク aホルムに溶かしたチォホスゲン（90%) 0.97g を 10で以下、 10分藺で滴下する。さらに 30分間氷冷下で攙拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム氷溶液で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧留ましそのまま次の反応に用いた。

ジェチル 4-フルオロー 3- (4-ホルミルー 1-ピペラジニル） -2-メチルフエニルァミノメトキシメチルチオメチレンマロネート

マロン酸ジェチル 1.16 g を 35ra£の乾煥 THF に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（60%) 0.29g を加えた後、自然に室温まで上昇させる。この溶液に永冷下 15ra£の乾煥 THP に溶かした 1 -（2-フルォ一 5-イソチオシァネート一 6-メチルフヱニル）一 4-ホルミルピぺラジン 2.02g を滴下し、自然に室温まで上昇させる。さらに 30分 ¾攪拌した後、氷冷下 10mgの乾燥 THP に溶かしたク πロメチルメチルエーテル 0.58 g を滴下する。さらに 1時簡攪拌後、自然に室温まで上昇させ溶媒を減圧留去する。（室温で）残渣に氷水を加え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去した後、残渣をカラムクロマト（Si0₂ —ク π口ホルム）で精製する。収量（100%)

I R V _Λ¾χ cm-¹; 2980, 1730, 1660， 1570, 1440, 1210， 1085, 1030, 750

(K)ェチル— 6-フルォ口 -7- (4- ホルミルー 1-ピペラジニル )_4 -ヒド _Ώキシー 2-メトキシメチルチオ一 8-メチルキノリン一3-力ルポキシレート -

0$で取得した化合物 3.51g を 14m£のジフ二ルエーテルに溶かし浴温約 145tで 45分簡加熱攙拌する。冷却後、反応液をカラムクマト（Si0₃ —クロホルム）で精製する。得られた結晶はィソブロビルヱ一テルで洗い、減圧乾燥する。収量 1.86g (58.5%) 融点 152〜： 154

元素分析植（C ₂₀H_a4F N₃O _sSとして）

計算值（％) C 54.91 H 5.53 N 9.60

実測僮 (%) C 54.42 H 5.71 N 9.55

^-NMR δ (CDCl₃)pprn; 1.53(3H, t, J=7Hz),

2.75(3H, s), 2.91〜3.90(8H, m)，

3.43 (3H, s)， 4.53(2H, q, J=7Hz),

5, 47 (2H, s)， 7.60(1H, d， J=13Hz),

8.19 (1H, s)， 13.02(1H, s),

I R v _max cm"¹; 2800, 1670， 1620, 1430， 1210, 1080, 975, 825

(19ェチル 6-フルォ α—？— — ホルミル一 1-ピペラジニル )-4-ヒドキシー 2-メルカプト一 8-メチルキノリンー 3-力ルボキシレート

^で取得した化合物 151.46 g を 441m£のエタノール、瀵塩酸 2.2m2の混合溶液に加え、浴温約 52でにて 4.5時簡攪拌する。冷却後反応液を 1.5^のクロ口ホルムに注入し、飽和食塩水で洗う。硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をカラムクロマト（SiO_a —クロ口ホルム→ク口ホルム：メタノール: =100:1 → 20:1 混媒）で精製する。収量 0, 90g (68.3%) 融点 157〜159 で

-NMR δ (CDCl₃)ppra; 1. 8 (3H, t, J=7Hz),

2.49 (3H, s), 2.95 〜3.92(8H, in). 4.5K2H, q, J=7Hz),

7.59(1H, d, J=13Hz), 8.12(1H. s),

1.0 〜1.6(2H, -OH，- SH)

I R v _max cm'¹; 2900, 1720, 1640, 1560, 1420, 1270, 1150, 1005, 865, 670, 535

実施例 1

ェチル 6—フルォ一 7- (4- ホルミル一 1—ビペラジニル )-1, 8-ジメチルー 4-ォキソ -4Η [1,3 ] チアゼト [3,2- a ] キノリンー 3-カルボキジレート

参考例 05)で取得した化合物 706.3mgを 8.5m£の乾煥 DM Fに溶かし、約 30分簡で 1, 1- ジョードエタン 1518.0 mg、炭酸力リゥム 744，4rogを含む乾燥 DMF懸濁液に滴下する。

(浴温は約 80で。）さらに 20分簡同温度で攙拌後、反応液を氷水に注入してク π口ホルムーメタノ一ル混媒（5:1) で抽出する。有機層は飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥する。溶媒を減圧留去した後、残渣をカラムクロマトで精製する。収量 188.9mg (25.1%)

融点 199〜200 （分解）

元素分析値（C ₂₀H ₂₂F N ₃O ₄Sとして）

計算値（％) C 57.27 H 5.29 10.02

実測値（） C 56.84 H 5.27 N 9.80

'H-NMR δ (CDCl_a)ppra; 1. 0 (3H, t， J=7Hz),

2.10 (3H, d, J=13Hz), 2.57(3H, s), 2.82〜4.02 (8H, ra),

4.35 (2H, q, J=7Hz), 6.18 (1H, q, J=6Hz),

7.86(1H， d, J=13Hz), 8.10 (1H, s),

I R v ««x cm— ¹; 3400, 1720, 1670, 1600, 1440, 1005,

795

実施例 2

6 -フルォ口 -7- (4- ホリレミルー 1-ビぺラジニル）-1， 8 -ジメチルー 4-ォキソ -4H [1, 3 ] チアゼト [3, 2-a ] キノリンー 3-力ルボン酸

実施例 1で取得した化合物 168.6ragを氷冷下 5 miの発煙硫酸に加え、 3時藺攙拌後、自然に室温まで上昇させる。計 7時簡攪拌する。約 lOOmgの氷永に注入した後、ク口口ホルムで抽出し硫酸マグネシウムで乾煥後、溶媒を減圧留去する。残渣をカラムクロマト（Si0₂ —ク τα口ホルム：メタノール = 50:1 混媒）で精製する。

収量 79.9rag (50.8%) 截点 224〜225t

JH-NMR δ (CDCl₃)ppni; 2.19(3H, d， J=6Hz),

2.62(3H, s), 3.02〜3.70(8H, m), 6.36(1H, q, J=6Hz), 7.94(1H, d, J=13Hz), 8.12 (1H, s), I R v _mex cm-¹; 2840, 1670, 1610, 1585, 1440, 1270, 1005, 805, 785

実施例 3

6-フルォロー 1, 8-ジメチルー 4-ォキソ一 7 -（1- ビペラジニル） -4H [1, 3 ] チアゼト [3， 2-a ] キノリン一 3-力ルボン酸ハイド Pクロライド

実施例 2で取得した化合物 75.1 ragを 6.5» ^のエタノールに懸濁させ、 62.5 mgの潙塩酸を加え 5時間還流させる。浴温約 90 ：。濃塩酸をさらに 66.5rag加え、さらに 2時間還流させる。反応液を減圧濃縮しエタノール、エーテルで洗い、乾燥後、エタノールより再結晶により精製する。

収量 30.9rag (40.3%) 融点 265 （分解）

元棄分析僮（C _{l 7}H _{1 B}F N ₃0₃ S · Η₂0として）計箅值 (%) C 49.94 Η 4.93 Ν 10.28

実測値 (96) C 49.99 Η 4.80 Ν 10.16

^LH-NM R δ (CDC1₃)PPID; 2.4K3H, d, J=6Hz),

2.87(3H, s), 3.52〜4.24(8H， ra),

6.97(1H, q, J=6Hz), 8.25(1H, d, J=13Hz),

I R _Λβχ cm-¹; 3400, 1690, 1610, 1590, 1440, 1070,

1040， 800, 785

実施例 4

6-フルォ口一 1, 8-ジメチルー 7- (4—メチル -1- ピぺラジニル）一 4-ォキソ一 4H [1, 3 ] チアゼト [3， 2-a ] キノリンー 3-力ルボン酸実施例 3で取得した化合物 24.5 rag、炭酸氷素ナトリゥム 35.4 ragをホルマリン永溶液 0, 5m£、ギ酸 0.25 ？ ^の混液に加え、浴温約 120でで 30分間還流させる。冷却後、反応液を氷冷した炭酸水素ナト II ゥム水溶液に注入し、中和後、ク n ホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルより再結晶により精製する。収量 10. Omg (43.3%)

融点 213〜214t (分解〉

^XH-NMR δ (CDCl₃)ppra; 2.17 (3H, d， J=6Hz),

2.20〜3.90(8H, m)， 2.37(3H, s), 2.56(3H, s),

6.36(1H, q, J=6Hz), 7.93(1H, d, J=12Hz),

I R _Λ,_χ cm"¹; 2780, 1700, 1610, 1585, 1490, 1445, 1070, 805, ?85

試験例 1 最小発育阻止濃度（M I C) 測定（ 1 )

試験法：日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会誌 29 (1) 76〜79 (1981)参照）に準じて寒天平板希釈法で M I C を測定した。即ち、感受性測定用ブイョンを用い、 37でで 18時間培養した菌液を、同培地で 10⁶ CPl]/m に希釈する。これをミク i プランターで薬剤含有感受性測定用寒天培地に接種し、 37 :で 18時間培養した後 M I Cを測定した。比较対照薬物として、本発明化合物に類似の 6-フルオー 1- メチルー 4-ォキソ一 7-(1—ピペラジニル）一 4H [1, 3 ] ― チアゼト [3, 2-a ] キノリン一 3-カルボン酸を用いた。結果を表 1 に示す。本発明化合物は、メチシリン耐性ブドゥ球菌をはじめ、グラム腸性菌及びグラム陰性菌に対して極めて強力な抗菌活性を示した。

表 1

本発明化合物は、マウス感染症に対して強力な治療効果を示した。

試験例 2 最小発育阻止攘度（M I C) 測定（ 2 )

試験例 1 と同一の試験法により荬旆例 3の^ 物の抗蘭活性をみた。比較対照薬物試験例 1の比較対象化合物を用いた。結果を表 2に示す。'本発明化合物のい抗菌活性が明白である。表 2

産業上の利用可能性本発明化合物は、グラム腸性菌、グラム陰性菌のいずれにも強い抗菌作用効果を示し、特にメチシリン耐性ブドウ球菌に非常に有効である。本発明化合物の毒性は極めて低く、全身感染症、又は尿路感染症若しくは胆道感染症のような局所感染症の治療剤としてヒトを含む哺乳動物において安全に用いることができる。

Claims

請求の範囲

( 1 ) 次の一般式〔 I〕で表されるキノリンカルボン酸誘導体及びその生理学的に許容される塩。

〔I〕

式中、 R¹ 、 R³ は、水素又は了ルキルを表す。

R³ は、氷素、アルキル又はァシルを表す。 R< は、了ルヰルを表す。