WO1991006555A1

WO1991006555A1 - Nucleoside derivative

Info

Publication number: WO1991006555A1
Application number: PCT/JP1990/001371
Authority: WO
Inventors: Akira Matsuda; Yusuke Wataya; Akira Ishii; Tohru +Di Ueda
Original assignee: Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha; Ueda, Sumiko +Hm; Ueda, Nozomi +Hm; Ueda, Hiromi +Hm; Ueda, Masato +Hm
Priority date: 1989-10-26
Filing date: 1990-10-25
Publication date: 1991-05-16
Also published as: EP0450102A4; EP0450102A1

Description

明細書ヌクレオシド誘導体技術分野

本発明は新規なヌクレオシド誘導体およびそれを有効成分として舍有してなる抗原虫剤に閬するものである。背景技術

熱帯や亜熱帯を中心に発生する寄生原虫に起因する感染症としては、トリパノソーマ属（Trypanos oma)に属する寄生原虫に由来するトリバノソーマ感染症（睡眠病、ジャガス病）およびリーシュマニア属（Le i s hman i a) に属する寄生原虫に由来するリーシュマニア症（カラァザール、東洋瘤腫、アメリカリーシュマニア症）などが知られている。

従来、これらの寄生原虫の起因による感染症の治療には、ペントスタン、スラミン、アンチモン剤、ジアミジン誘導体などが使用されているが、これらの薬物はいずれも強い副作用（例、毒性など）を有し、必ずしも満足できるものではなかった。

本発明者らは先に、 3 ' —デォキシイノシン、カルボサイクリックイノシンなどのイノシンアナログが上述の感染症に有効で、しかも従来使用されていた薬物のような強力な副作用を有しないことを報告している（たとえば、日本熱帯医学会雑誌、第 1 6卷、第 4号（ 1 9 8 8 ) 3 1 7〜 3 2 5頁など参照）。

ァロブリノールリボサイド、 7 —デァザイノシン、 9 一デァザイノシン、ホルマイシン B、 8 —ァザイノシン 7 —チォ一 7 , 9 —ジデァザイノシンなどのイノシンァナログなどの抗原虫作用も既に報告されている（たとえば、 Antimicrob. Agents Chemother. ,25, 292 ( 1984) 同， I, 33 ( 1985) など参照）。

しかしながら、上述のイノシンアナログの主作用、すなわち抗原虫作用は不十分であり、より強力な主作用を有し、イノシンアナログのように副作用が弱く、かつ経口投与でも薬効を示す薬物の開発が熱望されていた。発明の開示

本発明者らは、イノシンアナログの主作用効果の増強を達成すベく種々研究を重ねた結果、下記式〔 I 〕で表わされるヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容される塩が強力な抗原虫作用を有することを発見し、本発明を完成した。

〔式中、 Aおよび Bは異なり、炭素原子または窒素原子を示し、 Yは水素原子、水酸基または一 0 Rを示し、各 Rは同一または異なり、水素原子、アルアルキル基、シリル基またはァシル基を示す。ただし、以下の組み合せで表わされる化合物は除く。

① Aは窒素原子、 Bは炭素原子、 Yは水酸基または一 0 R、各 Rは同一または異なり、それぞれ水素原子、アルアルキル基、シリル基またはァシル基（イノシン及びィノシンのアルアルキル体、シリル体及びァシル体〕

② Aは窒素原子、 Bは炭素原子、 Yは水素原子、各 Rは同時に水素原子（ 3 ' —デォキシイノシン）

③ Aは炭素原子、 Bは窒素原子、 Yは水酸基、各 Rは同時に水素原子（ァロプリノールリボサイド）〕

すなわち、本発明は、上記式〔 1 〕で表わされるヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分として含有してなる抗原虫剤に関するものである。

図面の簡単な説明

第 1図はリ一シュマニア ' ドノバニ感染マウスに対する被験化合物の治療効果を示したものである。

第 2図はリーシュマニア . ドノバニ接種から 2週間の体重変化を示したものである。

第 3図は脾臓および肝臓の重量を示したものである。第 4図は、へマトクリットおよび血漿タンパク質量を示したものである。発明を実施するための最良の形態

〔 I 〕本発明化合物

本発明化合物は上記式〔 I 〕で表わされるものである, 式中、各 Rで表わされるァシル基は同一または異なり、それぞれ式

R ¹ C O—

(式中、 R ¹ はアルキル基、アルアルキル基、ァリール基を示す。）によって表わされる。

ここで、アルキル基とは炭素数 1 〜 1 9 の直鎖あるいは分技鎖を有するものを指称し、たとえば、メチル、ェチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、ィソブチル、 sec-ブチノレ、 ter t-ブチクレ、ペンチレ、イソペンチレ、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシルなどを例示できる。

このようなアルキル基の中でも炭素数 5以上のものが特に好適である。

アルアルキル基とは非置換または置換されたアルアルキル基を指称し、たとえば、ベンジル、 1—フエニルェチル、メチルベンジノレ、ノヽ口べンジル（フルォ口べンジル、クロ口べンジルなど）、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、フエネチル、ピコリノレ. 3 —ィンドリルメチルなどを例示できる。

ァリール基とは、非置換または置換されたァリール基を指称し、たとえば、フヱニル、トリル、キシリル、メシチノレ、クメニノレ、ェチノレフエ二 Λ/、ノヽロフエ二ノレ（フルオロフェニル、クロ口フエニル、ョードフエニル、ブロモフエニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニルなど）、アルコキシフエニル（メトキシフエニル、エトキシフエニル、ジメトキシフエニルなど）、メチレンジォキシフエニル、ニトロフエニル、シァノフエニル、力ルバモイルフエ二ル、メトキシカルボ二ルフヱニル、ナフチノレ、ビフエ二レ、チェニル、フリル、ビロリノレ、ィミダゾリル、ビラゾリル、ビリジル、ビラジ二ノレなどを例示することができる。

式〔 1 〕の各 Rで表わされるアルアルキル基は同一または異なり、前述の R ¹ で例示したものと同様のものを挙げることができる。

式〔 1 〕の各 Rで表わされるシリル基は同一または異なり、アルキルシリル基、具体的にはトリメチルシリル. トリェチルシリル、メチルジイソプロビルシリル、トリイソプロビルシリル、 ter t—ブチルジメチルシリル、メチルージ一 ter t—ブチルシリル、テキシルジメチルシリルなどを例示することができる。

本発明化合物は式〔 I 〕で表わされるヌクレオシド誘導体の薬学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシゥムなどとの金属塩が例示される。

式〔 I 〕の本発明化合物は、その分子中の塩基部分の 0

II

化学構造はケト型（ _ H N— C一）であってもよく、ま

0 H

たエノ一ル型（一 N = C—）であってもよい。

本発明化合物の代表的化合物のひとつとしては、式 ( I ' )

(式中、各 Rは同一または異なり、それぞれ水素原子アルアルキル基、シリル基またはァシル基を示す。ただし、各 Rが同時に水素原子である化合物は除く。）で表わされる 3 ' —デォキシイノシン誘導体が例示される。

上記式〔 I ' 〕で表わされる化合物をさらに具体的に例示すればたとえば以下のとおりである。

し 1 J) 5 ' — 0—アルアルキル一 3 ' —デォキシイノシ-

5 ，一 0—ベンジル一 3 ' —デォキシイノシン；

5 ' — 0—ハ口べンジルー 3 ，一デォキシイノシン； 5 ⁵ — 0—メトキシベンジルー 3 ' —デォキシイノシンなど、

( 2 ) 2 ' — 0 —アルアルキル一 3 ' —デォキシイノシ

_

2 ，一 0 —ベンジルー 3 ' —デォキシイノシン；

2 ，一 0 —ハ口べンジルー 3 ' —デォキシイノシン；

2 ' 一 0—メトキシベンジルー 3 ' —デォキシイノシンなど

( 3 ) 2 ' , 5 ' ージー 0 —アルアルキル一 3 ， —デォキシイノシン

2 ' , 5 ' —ジ一 0—ベンジル一 3 ' —デォキシイノシン；

2 ' , 5 ' —ジ一 0 —ハロベンジルー 3 ' —デォキシィノシン；

2 ' , 5 ，ージー 0 —メトキシベンジルー 3 ' —デォキシイノシンなど

( 4 ) 5 ' 一 0 —シリルー 3 ' —デォキシイノシン

5 ' — 0— ter t—ブチルジメチルシリル一 3 ' —デォキシイノシン；

5 ' — 0 —テキシルジメチルシリル一 3 ' —デォキシィノシン；

5 ' 一 0— トリメチルシリル一 3 ' —デォキシイノシンなど

( 5 ) 2 ' — 0—シリル一 3 ' —デォキシイノシン 2 ' — 0— ter t—ブチルジメチルシリル一 3 ' —デォキシイノシン； 2 ，一 0 テキシルジメチルシリル一 3 ' —デォキシィノシン；

2 ' - 0 トリメチルシリル一 3 ' —デォキシイノシンなど

( 6 ) 2 丄 5 ' —ジー 0—シリル一 3 ' —デォキシィノシン

2 ' ， 5 ' —ジー 0— ter t—ブチルジメチルシリル一 3 ーデォキシイノシン；

2 ， , 5 ' —ジー 0—テキシルジメチルシリル一 3 ' — デォキシイノシン；

2 ' , 5 ' —ジー 0— トリメチルシリル一 3 ' —デォキシイノシンなど

し 7 ) 5 ' 一 0—ァシルー 3 ' —デォキシイノシン

5 ，一 0 - ステアロイル一 3 —デォキシイノシン

5 , - 0 - パルミトイルー 3 —デォキシイノシン

5 ' - 0 - ミリストイルー 3 —デォキシイノシン

5 ' - 0 - デカノィル一 3 ' デォキシイノシンなし 8 )一 2 ' - 0ーァシルー 3 —デォキシイノシン

2 ' 一 0 —ステアロイル一 3 ' —デォキシイノシン； 2 ' — 0—バルミトイルー 3 ' —デォキシイノシン； 2 ' 一 0— ミリストイル一 3 ' —デォキシイノシン； 2 ' — 0—デカノィルー 3 ' —デォキシイノシンなど ( _9 ) 2 ' , _ 5 ' —ジー 0—ァシル一 3 ' —デォキシィノシン

2 ' , 5 ージ一 0 —ステアロイルー 3 ' —デォキシィノシン；

2 ' , 5 ' —ジ一 0—パルミトイルー 3 ' —デォキシィノシン；

2 ' , 5 ，一ジ一 0—デカノィルー 3 ' —デォキシイノシン；

2 ' 一 0—デカノィルー 5 ' — 0—ステアロイルー 3 ， —デォキシィノシンなど。

本発明化合物の他の具体的化合物としては、式〔 I " 〕

(式中、 Yは水素原子、水酸基または一 O R、各 Rは前記と同意義。ただし、 Yが水酸基である場合、各 Rが同時に水素原子である化合物は除く。）で表わされるァロプリノールリボサィド誘導体またはァロプリノール一 3 ' —デォキシリボサイドおよびその誘導体を举げることができる。

上記式〔 1 " 〕で表わされる化合物をさらに具体的に例示すればたとえば以下のとおり.である。

( 1 ) 1 一（ 8— D— 3 —デォキシリボフラノシル）ァ口プリ _ノール丄ァロブリノール一 3 ' —ぞォキシリボサィト'〕

( 2 ) 1 - ( jg — D — 5 — 0 —アルアルキル一 3 —デォキシリボフラノシル） _ァロブリノ一ル

1 一 ( β - Ώ - 5 — 0 —ベンジルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一 ( β - Ό - 5 一 0—ハ口べンジルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 3 ) 1 - ( β - D - 2 一 0—アルアルキル— 3 —デォキシリボフラノシル）—ァロプリノール

1 一 ( β - Ό - 2 一 0—べンジルー 3 一デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 - ( β - Ό - 2 — 0—ハロベンジル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノールなど

( ) 1 - ( ^ - D - 2^ 5 —ジー 0 —アルアルキル—

3 ーデォキシリボフラ _ノシル) _ ァ口プリ_ノ一ル

1 一 ( β - Ό - 2 , 5 —ジー 0 —べンジルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一 ( - Ό - 2 , 5 —ジ一 0—ハロベンジル一 3—デォキシリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 5 ) 1 — ( β 一 D— 5 — 0——シリル一— 3 —デォキシリボフラノシル） _ァ口プリノール

1 一 ( β - Ό - 5 一 0 — ter t—ブチルジメチルシリル— 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一 ( β - Ό - 5 一 0—テキシルジメチルシリノレ一 3 一デォキシリボフラノシル）ァロプリノールなど ( 6 ) 1 — ( ff — D — 2 — 0 —シリル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール

1 一（ — D — 2 — 0 — ter t—ブチルジメチルシリノレー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロブリノール；

1 一（一 D — 2 — 0 —テキシルジメチルシリル一 3 — デォキシリボフラノシル）ァロプリノ一ルなど

( 7 ) 1 一 ( - D - 2 , 5 —ジー 0 —シリル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール

1 一 ( β - Ό - 2 , 5 —ジー 0 — ter t—ブチルジメチルシリル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロブリノ一ル 1 一 ( β - Ό - 2 , 5 —ジ一 0 —テキシルジメチルシリル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 8 ) 1 一（ ff — D — 5 — 0—ァシルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール

1 - ( 9 一 D — 5 — 0 —ステアロイルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ー D — 5 — 0 —バルミトイル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 - ( ー D — 5 — 0—デカノィル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 9 ) 1 一（ g — D — 2 — 0 —ァシルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロブリノール

1 一（一 D — 2 — 0 —ステアロイルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ S — D — 2 — 0 —パルミトイル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ /8— D— 2 — 0—デカノィル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 1 0 ) 1 - ( g - D - 2 , 5 —ジー 0—ァシルー 3 — デォキシリボフラノシル）ァロプリノール

1 — ( ー D— 2 , 5 —ジー 0—ステアロイルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ ^一 D— 2 , 5 —ジー 0—パルミトイル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 1 1 ) 1 — ( ;8— D— 5 — 0—アルアルキルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一（ー D— 5 — 0—べンジルリボフラノシル）ァ口プリノール；

1 一（ i5— D— 5 — 0—メトキシベンジルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 1 2 ) 1 — （一 D— 2 — 0—アルアルキルリボフラノシル）ァロプリノール

1 - ( ー D— 2 — 0—べンジルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 — ( ー D— 2 — 0—ハ口べンジルリボフラノシル）ァ口プリノールなど

( 1 3 ) 1 一（ g— D— 3 — 0—アルアルキルリボフラノシル）ァロプリノール

1 — ( — D— 3 — 0—ベンジルリボフラノシル）ァロプリノール； 1 — ( 一 D— 3 — 0—ハ口べンジルリボフラノシル）ァ口プリノールなど

( 1 4 ) 1 一一 D— 2 , 3 —ジー 0—アルアルキルリボフラノシル）ァロブリノ一ル

1 — ( β - D - 2 , 3 —ジ一 0—べンジルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一 ( β - Ό - 2 , 3 —ジー 0—ハ口べンジルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 1 5 ) 1 - ( ;9 - D - 2 , 5 -ジ— 0—アルアルキルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一 ( /8 - D - 2 , 5 —ジ一 0—ベンジルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ 9— D— 2 , 5 —ジ一 0—ハ口べンジルリボフラノシ ^レ）ァロプリノー；レなど

( 1 6 ) 1 一（ ff — D— 3 , 5 —ジ— 0—アルアルキルリボフラノシル）ァロブリノ一ル

1 - ί β - Ό - 3 , 5 —ジー 0—ベンジルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 1 7 ) 1 一（ — D— 2 , 3 , 5 — トリ一 0—アルアルキルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一（ー D— 2 , 3 , 5 — トリ一 0—べンジルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ 5— D— 2 , 3 , 5 — トリー 0—ハ口べンジルリボフラノシル）ァロプリノールなど

し 1 8 )_ 1 — L?— D— 5— 0—シリルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一 ( /S - D - 5 - 0 - ter t—ブチルジメチルシリルリボフラノシル）ァロブリノール；

1 — ( /9 一 D — 5 — 0 —テキシルジメチルシリルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 1 9 ) 1 一一 D — 2 — 0 — シリルリボフラノシル）ァロプリノール

1 - ( β - Ό - 2 - Ο - ter t—ブチルジメチルシリルリボフラノシル）ァロブリノール；

1 一 ( /S - D - 2 - 0 -テキシルジメチルシリルリボフラノシル）ァロプリノールなど

(_2 0 J I - U - Ό - 3 —— 0 —シリルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一 ( β - Ώ - 3 - Ο - tert—ブチルジメチルシリルリボフラノシル）ァロブリノール；

1 — ( β - Ό - 3 - Ο -テキシルジメチルシリルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 2 1 ) 1 — ( β - Ώ - 2 3 —ジ一 0 — シリルボフラノシル）ァロプリノール

1 一（ /S - D - 2 , 3 -ジー 0 — ter t—ブチルジメチルシリルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 2 2 ) 1 一 ( β - Ό - 2 5 —ジ一 0 —シリルリボフラノシルァロプリノル

1 一（ー D — 2 , 5 —ジ一 0 — tert—ブチルジメチルシリルリボフラノシル）ァロブリノールなど ( 2 3 ) 1 一（ jg— D— 3 , 5 —ジ一 0— シリルリボフラノシル）ァロプリノール

1 - ( β - Ό - 3 , 5 —ジー 0— ter t—ブチルジメチルシリルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 2 4 ) 1 - ( β - Ό - 2 , 3 , 5 一トリー 0— シリルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一（ー D— 2 , 3 , 5 — トリー 0— ter t—プチルジメチルシリルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 2 5 ) 1 一（ー D— 5 — 0—ァシルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一（ /9 — D— 5 — 0—ステアロイノレリボフラノシル）ァ πプリノール；

1 一（一 D— 5 — 0—ノ、'ルミトイルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（一 D— 5 — 0—デカノィルリボフラノシル）ァ口プリノールなど

( 2 6 ) 1 — ( — D— 2 — 0—ァシルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一（一 D— 2 — 0—ステアロイルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ 9一 D— 2 — 0—バルミトイルリボフラノシル）ァロブリノール；

1 - ( 9一 D— 2 — 0—デカノィルリボフラノシル）ァロブリノールなど

し 2 7 )_ 1 — (_J — D ：ア ^ルリボフラ _ノシル）ァロプリノール

1 — ( ;9一 D— 3 — 0—ステアロイルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ー D— 3 — 0—ミリストイルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 2 8 ) 1 - ( i9 - D - 2 , 3—ジ一 0—ァシルリボフラノシル）ァロプリノール

1 一 ( β - Ό - 2 , 3—ジー 0—ステアロイルリボフラノシル）ァロブリノール；

1一（一 D— 2 , 3—ジー 0—デカノィルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 2 9 ) 1 - ( jg - D - 2 , 5 —ジー 0—ァシルリボフラノシル）ァロブリノール

1 - ( 一 D— 2 , 5—ジ一 0—ステアロイルリボフラノシル）ァロブリノール；

1一 ( β - Ώ - 2 , 5—ジー 0—ミリストイルリボフラノシル）ァロブリノ一ルなど

( 3 0 ) 1一（一 D— 3 , 5 —ジ一 0—ァシルリボフラノシル）ァロプリノール

1一 ( β - Ό - 3 , 5—ジー 0—ステアロイルリボフラノシル）ァロブリノール；

1一 — D— 3 , 5 —ジー 0—デカノィルリボフラノシル）ァロプリノールなど

( 3 1 ) 1 - ( β - Ώ - 2 , 3 , 5— トリー 0 -ァミル _y ボフラノシル） _ ァロプリ _ノール 1 - ( β - Ό - 2 , 3 , 5 — トリー 0—ステアロイルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 - ( - Ό - 2 , 3 , 5 — トリ一 0—デカノィルリボフラノシル）ァロブリノールなど

〔 Π〕本発明化合物の製法

本発明化合物のうち、 Rとして 1つ以上のアルアルキル基、シリル基またはァシル基を有するものは、式〔 Π〕

〔 π〕

[式中、 Aおよび Bは前記と同意義。 Y ' は水素原子または一 O R ⁴ ( R⁴ は水素原子または水酸基の保護基を示す）を示し、 R ² および R ³ は水素原子または水酸基の保護基を示す。ただし、 Y ' が— O R ⁴ の場合には R ' は R ² または R ³ と一緒になつて環状の水酸基の保護基を形成してもよい。 ] で表わされる化合物を原料化合物として使用し、該原料化合物と式〔 IE〕

X C 0 R ¹ ( I ]

(式中、 Xは脱離基、 R ¹ は前記と同意義。）または式

〔IV〕

H a 1 R ⁵ 〔 IV〕 (式中、 H a l はハロゲン原子、 R⁵ はアルアルキル基、またはシリル基を示す。）で表わされる化合物と反応させ、必要に応じて水酸基の保護基を除去する方法により調製することができる。

式〔 E〕で表わされる化合物のうち、 Aが窒素原子、 Bが炭素原子、 Y ' が水素原子、 R² と R ³ が水素原子で表わされる 3 ' —デォキシイノシン、 Aが炭素原子、 Bが窒素原子、 Y ' が水酸基、 R ² と R³ が水素原子で表わされるァロプリノールリボサイドは公知化合物である。 Aが炭素原子、 Bが窒素原子、 Y ' が水素原子、 R ² と R ³ が水素原子で表わされるァロプリノール一 3 ' ― デォキシリボサイドは新規化合物であるが、ァロプリノ一ルリボサイドを縮合法により調製する際に用いる 1 一 0—ァセチルー 2， 3 , 5 — トリ一 0— ^ ソゾィルー β 一 D— リボフラノースの代わりに 1 一 0—ァセチルー 2 , 5 ージ一 0—ベンゾィル一 /5— D— 3 —デォキシリボフラノースを使用することによりァロブリノールリボサイドと同様の方法により調製することができる〔 Tetrahedron Letters, 24. 2141— 2144(1977) ) _β

R² 、 R³ および R⁴ で表わされる水酸基の保護基もしくは環状の水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として常用されているものであればよく、たとえば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾィル、ナフトィルなどのァシル基；ェチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロへキシリデン、シクロペンチリデン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメトキシメチリデンなどのァセタールまたはケタール型保護基；ベンジル、 p —メトキシベンジル、 3 , 4 —ジメトキシベンジル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、もしくは一ナフチルメチル、 α— ナフチルジフエニルメチルなどのアルアルキル基；トリメチルシリル、 ter t—ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロビルシリル、トリイソプ口ビルシリル、テトライソプロビルジシロキサニルなどのシリル基を例示することができる。

保護基の導入は常法に従って実施することができ、たとえばシリル基を導入する場合には、保護基導入前の化合物 1 モルに対してシリル化剤（たとえばシリルハラィド）を 1 〜 5倍モル使用し、反応溶媒（たとえば、ピリジン、ビコリン、ジェチルァニリン、ジメチルアミノビリジン、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリノレ、テトラブチルァミン、トリェチルアミンなどの単独溶媒または混合溶媒）中で 0〜 5 0 てで 1 〜 3 0時間反応させることにより容易に実施することができる。

式〔 Π 〕化合物と反応させる式〔 ΠΙ〕化合物の Xで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子、ァシルォキシ基、ァシルォキシ力ルボ二ルォキシ基、スクシンィミドォキシ基、フタルイミドォキシ基、 4 —ニトロフエニル基、アジド基、 2 , 4 , 6 — トリイソプロピルベンゼンスルホニル基などを例示することができる。式〔IV〕化合物の R ⁶ で表わされるアルアルキル基およびシリル基としては、前述の Rと同一のものを例示することができる。

式〔 Π〕化合物と式〔 DI〕または式〔 IV〕化合物との反応は、式〔 Π〕化合物 1 モルあたり、式〔 III〕または式〔IV〕化合物 1 〜 1 0倍モル使用し、反応溶媒（ビリジン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリクロロホゾレム、ジクロロメタン、メタノ一ノレ、エタノール、水などの単独溶媒または混合溶媒）中、 0〜 1 0 O 'Cで反応させることにより実施することができる < 上述の反応においては、式〔 D〕化合物と式〔 ΠΙ〕化合物とを反応させる場合、反応液中にトリェチルァミン. ビリジン、ピコリン、ジメチルアミノビリジン、ルチジン、 Ν , Ν —ジメチルァニリン、アルカリ金属水酸化物- アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩などの塩基 (または酸受容体）を共存させておくことにより、反応を効率よく進行させることができる。

式〔 Π〕化合物と式〔IV〕化合物（ R ⁵ がアルアルキル基で表わされるもの）を反応させる場合には、反応液中に水素化ナトリゥムを添加しておくことにより反応を効率よく進行させることができる。

このようにして調製した本発明化合物は、必要により水酸基の保護基を常法により除去した後、クロマトグラフィ一法、再結晶法、沈殺法、抽出法などの常法を適宜組み合わせて単離精製することができる。本発明化合物は抗原虫作用を示し、抗原虫剤として有 fflである。たとえば、トリノヽ'ノソーマ科 ( Trypanosoraa - t i dae) トリパノソーマ属に属する原虫およびトリパノソ一マ科リーシュマニア属に属する原虫に対して、従来公知の 3 ' —デォキシイノシン、カルボサイクリックイノシン、ァロプリノールリボサイドなどと比較して、本発明化合物は顕著な増殖抑制活性を示す。

本発明化合物は、種々の投与方法によりヒトを舍む動物に経口または非経口的に投与可能である。

経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤あるいはシ口ップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができる。非経口投与剤としては注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とすることができる。これらの製剤は本発明化合物に薬学的に許容される製剤補助剤を加えることにより常法に従って製造される。さらに公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。

経口投与用の固形製剤を製造するには本発明化合物と乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、無水ケィ酸などの賦形剤とを混合して散剤とするか. さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロビルセルロース、ポリビュルピロリドンなどの結合剤、力ルボキシメチルセルロース、カノレボキシメチルセルロースカルシゥムなどの崩壌剤などを加えて湿式または乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤および顆粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。また、これらの顆粒または錠剤をヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはヱチルセルロース、カルナゥバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。さらに、カプセル剤を製造するには、散剤または顆粒剤を硬カプセルに充塡するか、本発明化合物をグリセリン、ポリエチレングリコ一ル、ゴマ油、ォリーブ油などに溶解したのち、ゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることもできる。 - 経口投与用の液状製剤を製造するには、本発明化合物と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して澄明なシロップ剤とするか、さらに精油、ェタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、ないしはアラビアゴム、トラガント、ポリソルベート 8 0、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤または懸濁剤としてもよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。

注射剤を製造するには、本発明化合物を必要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどの P H 調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンブルに充瑱するか、さらにマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、本発明化合物にレシチン、ポリソルベート 8 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とすることもできる。

直腸投与剤を製造するには、本発明化合物をカカオ脂肪酸のトリ、ジもしくはモノグリセリド、ポリエチレンダリコールなどの坐剤用基剤とともに加温して溶融し、型に流しこんで冷却するか、本発明化合物をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解したのち、ゼラチン膜で被覆すればよい。

皮 Jf外用剤を製造するには、本発明化合物を白色ヮセリン、ミツロウ、流動バラフイン、ポリエチレングリコールなどに加え、必要ならば加温して繚合して軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルヱステル重合体などの粘着剤と練合したのち、ポリエチレンなどの不織布に展延してテープ剤とする。

吸入剤を製造するには、本発明化合物をフ πンガス、炭酸ガスなどの噴射剤に溶解または分散して耐圧容器に充塡してエアゾール剤とする。

本発明化合物の投与量は患者の年齢、体重および病態によって異なるが、通常 1 日 1人あたり約 0 . l mg〜 1 g であり、単回または数回に分けて投与することが望ましい。以下、合成例、試験例を示し、本発明を具体的に説明する。

合成例 1 5 ' — 0—ステアロイル— 3 ，ーデォキシィノシン（化合物 1 ：式〔 I 〕において、 A = 窒素原子、 B =炭素原子、 2 ' 位の R =水素原子、 Y =水素原子、 5 ' 位の R -ステア口ィル）

3 ' ーデォキシイノシン 5 0 4 mg ( 2 mmol) の無水ビリジン溶液（ 1 5 ) にステア口イルク口ライド 1. 5 2 g ( 5 mmol) を加え、室温下 6時間撹拌反応させた。反応液を氷水 5 0 0 中に注ぎ、折出してくる沈殺を濾取した。

得られた沈殺を熱舍水ェタノールから結晶化させて 5 ' - 0—ステアロイルー 3 ' —デ才キシイノシン 6 6 O mg (収率 6 3.6%) を得た。

融点 1 8 4〜 1 8 7 'C

M S ( m/ z ) 5 1 4 (M⁺)

元素分折 C₂₆H ₄₆N ₄ 0₅ として

計算値 C, 64.84; H, 8.94; N, 10.80

実測値 C, 64.81; H, 8.92; N, 10.63

合成例 2 5 ' 一 0—バルミトィル— 3 ，ーデォキシィノシン（化合物 2 ：式〔 I 〕において、 A = 窒素原子、 B =炭素原子、 Y =水素原子、 2 ' 位の R =水素原子、 5 ' 位の R =バルミトイル） 3 ' ーデォキシイノシン 7 5 6 mg ( 3 mmol ) の無水ビリジン溶液（ 3 0 id ) 中にパルミトイルク口ライド 1 .6 5 g ( 6 mmol) を加え、室温下 5時間撹拌反応させた。反応液に氷水 5 fflfiを加え、 3 0分撹拌した。

減圧下溶媒を溜去し、エタノールで共沸後、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ 2.5X 3 0 cm) にて精製（溶出溶媒： 3 0 %エタノールノクロロホルム）し、熱含水エタノールから結晶化して 5 ' — 0—パルミトイルー 3 ' —デォキシイノシン 5 3 7 mg (収率 3 7 % ) を得た。

融点 1 8 9〜 1 9 2て

M S ( m/ z ) 4 9 0 (M⁺)

合成例 3 5 ' 一 0—デカノィルー 3 ' —デォキジイノシン（化合物 3 ：式〔 I 〕において、 A =窒素原子、 B -炭素原子、 Y =水素原子、 2 ' 位の R =水素原子、 5 ' 位の 1¾ =デカノィル）

3 ' -デォキシイノシン 7 5 6 mg ( 3 mmol ) の無水ビリジン溶液（ 3 0 ) 中にデカノイルク口ライド 1 .14 8 ( 6 mmol) を加え、室温下 3時間撹拌反応させた。

反応後、合成例 2 と同様に処理後、メタノールから結晶化して 5 ' — 0—デカノィル一 3 ' —デォキシイノシン 5 3 9 mg (収率 4 4 % ) を得た。

融点 1 7 0〜 1 7 3 'C

M S ( m/ z ) 4 0 6 ( M⁺)

合成例 4 2 ' , 5 ' —ジー 0—ステアロイルー 3 ' — デォキシイノシン（化合物 4 ：式〔 I 〕において、 A =窒素原子、 B =炭素原子、 Y =水素原子、 2 ' 位及び 5 ' 位の R -ステアロイル）

3 ，一デォキシイノシン 5 0 4 m ( 2 mmol ) および 4 ージメチルアミノビリジン 2 0 mgを無水ピリジン（ 1 5 M ) およびジメチルホルムアミド 1 0 の混合液に加え. さらにこの液にステア口イルク口ライド 2.42 g ( 8 mm ol) を加え 7 0 'Cで 8時間撹拌反応させた。

反応液を氷水 3 0 0 fflfi中に注ぎ、クロ口ホルムで分配し、得られたクロ口ホルム層を滅圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ 2.5X 2 Ο η) で精製（溶出溶媒： 4 %エタノールズクロ口ホルム）し、エタノールより結晶化して 2 ' , 5， —ジ— 0—ステアロイルー 3 ' ーデォキシイノシン 1 .33 g (収率 8 5 %) を得た。

融点 7 6〜 7 8て

M S ( mZ z ) 7 8 4 (M⁺)

合成例 5 5 ' 一 0—テキシルジメチルシリル一 3 ' - デォキシイノシン（化合物 5 ：式〔 I 〕において、 A =窒素原子、 B =炭素原子、 Y =水素原子、 2 ' 位の R =水素原子、 5 ' 位の R =テキシルジメチルシリル）

3 ' —デォキシイノシン 7 5 6 ag ( 3 mmol ) およびィミダゾール 4 0 8 mg ( 6 mniol ) のジメチルホルムアミド溶液（ 1 5 sifi ) にテキシルジメチルシリルクロライド (Thexyldimethylsilyl chloride) 0.89 n£ ( 4.5mmol) を加え、室温下 1 5時間撹拌反応させた。反応液に酢酸ェチルおよび水を加えて分配し、有機溶媒層を减圧下濃縮して 5 ' — 0—テキシルジメチルシリル一 3 ' —デォキシイノシンの結晶 7 5 5 ai を折出させた（収率 6 4 %) , 融点 1 9 7〜： I 9 9 'C

M S ( mノ z ) 3 9 5 ( M十 1 ) +

3 7 9 (M - 1 5 "

合成例 6 2 ' 一 0—ステアロイルー 3 ' —デォキシィノシン（化合物 6 ：式〔 I 〕において、 A = 窒素原子、 B -炭素原子、 Y -水素原子、 2 ' 位の R -ステアロイル、 5 ' 位の R =水素原子）

合成例 5で得た 5 ' — 0—テキシルジメチルシリル一 3 ' -デォキシイノシン 7 9 8 mg ( 2關 ol ) および 4 — ジメチルアミノビリジン 2 0 mgを無水ピリジン（ 1 5 ) およびジメチルホルムアミド（ 1 5 me ) の混合溶媒に溶解させ、この溶液にステア口イルク口ライド 1 .21 g ( 4mmoI) を加えて 7 0 · (：、 5時間撹拌反応させた。

反応液に酢酸ェチルおよび水を加えて分配し、有機溶媒層をシリカゲルカラム（ 2.5X 2 8 cm) で精製（溶出溶媒： 2 %エタノール Zクロ口ホルム）して 2 ' — 0— ステアロイルー 5，一 0—テキシルジメチルシリル一 3 ' ーデォキシイノシン 1.30 g (収率 9 0 %) を得た。

上記化合物 1.25 g ( 1.89 mmol) を無水のテトラヒドロフラン（ 1 5 a£) に溶解させ、 1 Mテトラブチルァンモニゥムフルォライド 2.5 ^および酢酸 1 4 0 〃 £を加え、室温下 5時間撹拌反応させた。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ 2.5X 2 3 cm) で精製（溶出溶媒： 3 0 %エタノール Zクロ口ホルム）し、 2 ' — 0—ステアロイルー 3 ' —デォキシイノシン 6 1 9 n (収率 6 3 %) を得た。

融点 1 5 3 1 5 6 ΐ

M S (m/ z ) 5 1 8 (M⁺)

合成例 7 5 ' — 0— tert—プチルジメチルシリル一 3 ^:

ーデォキシイノシン（化合物 7 ：式〔 I 〕において、 A-窒素原子、 B -炭素原子、水素原子、 2 ' 位の R =水素原子、 5 ' 位の R = ter t—ブチルジメチルシリル） 3 ' —デォキシイノシン 1.51 g ( 6 mmol ) およびィミダゾール 8 1 7 mg ( 1 2 fflmol ) のジメチルホルムアミド溶液（ 1 0 ) に、 t ーブチルジメチルシリルクロライド 1.29 g ( 8.6mraol) を加え、室温下 2 日間撹拌反応させた。

反応液を氷水 3 0 O ifiに注ぎクロ口ホルムにて分配し、クロ口ホルム層を滅圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化させて 5 ' — 0— tert—ブチルジメチルシリル一 3，ーデォキシイノシン 1.8g (収率 8 2 %) を得た。

融点 2 1 9 2 2 0て M S ( m/ z ) 3 6 6 (M⁺)

合成例 8 2 ' 一 0— tert—ブチルジメチルシリル一 3 '

ーデォキシイノシン（化合物 8 ：式〔 I 〕において、 A-窒素原子、 B =炭素原子、 Y - 水素原子、 2 ' 位の R == tert—ブチルジメチルシリル、 5 ' 位の R -水素原子） 3 ' —デォキシイノシン 7 5 6 g ( 3 mmol ) およびィミダゾール 1.23 nig ( 1 8 fflmol ) のジメチルホルムアミド溶液（ 1 5 ) に tert—ブチルジメチルシリルクロライド 1.36 g ( 9 mraol) を加え、室温下 1 7時間撹拌反応させた。反応液に氷水および酢酸ェチルを加えて分配し、有機镕媒層を濃縮乾固し、残渣をジォキサン 5 0 fflfi に溶解させた。このジォキサン溶液に 1 N—塩酸 3 を加えて室温で 5時間撹拌反応させ、 1 N—水酸化ナトリゥム溶液を加えて中和後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムおよび水で分配し、クロ口ホルム層を減圧下溶媒を溜去し、残渣を酢酸ェチルダへキサンから結晶化させて 2 ' — 0— tert—プチルジメチルシリル一 3 ' —デォキシイノシン 8 3 8 nig (収率 7 6 % ) を得た。

融点 1 7 8〜 1 8 0て

M S ( m/ z ) 3 6 7 ( M + 1 ) ⁺

合成例 9 5 ' — 0—べンジルー 3 ' —デォキシイノシン（化合物 9 ：式〔 I 〕において、 A =窒素原子、炭素原子、 Y =水素原子、 2 ' 位の R =水素原子、 5 ' 位の R =ベンジル）合成例 8で得た 2 ' — 0 — tert—ブチルジメチルシリルー 3 ' —デォキシイノシン 1 8 4 ng ( 0 .5ramol ) の無水テトラヒドロフラン溶液（ 1 5 fflfi ) に水素化ナトリゥム（ 6 0 %、 6 0 mg) を加え、水素ガスが発生しなくなるまで撹拌混合した。反応後、反応液にベンジルブロマィド 8 0 / £およびテトラプチルアンモニゥムヨウダイド（〔 C H ₃ ( C H z ) !^ ! ) ? ? ? !^を加え、アルゴン気流下室温で 2 0時間撹拌反応させた。

反応液を滅圧下濃縮乾固し、残渣を酢酸ェチル 5 0 s に溶解させ、水で洗浄後、镕媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラム（ 3 X 2 0 cm) で精製（溶出溶媒： 4 %ェタノール Zクロ口ホルム）し、 5 ' — 0 — ^ ^ンジル一 2 ' 一 0 — tert—ブチルジメチルシリル一 3 ' ーデォキシィノシン 1 4 4 mg (収率 6 3 % ) を得た。

上記化合物を無水テトラヒドロフラン 5 fflHこ溶解させ、この溶液に 1 Mテトラブチルアンモニゥムフルオラィド 0. 5 Β を加え、室温下 3 0分間撹拌反応させた後、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ 1. 5 X 2 0 cm) で精製（溶出溶媒： 2 0 %エタノール Zクロ口ホルム）し、エタノール/酢酸ェチルから結晶化させて 5 ' — 0—ベンジルー 3 ' —デォキシイノシン 8 7 fflg (収率 8 1 % ) を得た。

融点 1 7 8〜 1 7 9て

M S ( m/ z ) 3 4 2 ( ⁺) 合成例 1 0 5 ' — 0 — p—クロ口べンジルー 3 ' —デォキシイノシン（化合物 1 0 ：式〔 I 〕において、 A =窒素原子、 B =炭素原子、 Y - 水素原子、 2 ' 位の R = 水素原子、 5 ' 位の R = P —クロ口ベンジル）

合成例 8で得た 2，一 0 — tert—ブチルジメチルシリルー 3 ，一デォキシイノシン 7 3 2 ng ( 2 mniol ) を無水テトラヒドロフラン 2 0 に溶解させ、この溶液に水素化ナトリウム（ 6 0 %、 6 0 ing) を加えて水素ガスが発生しなくなるまで撹拌反応させた。

反応後、反応液に p—クロ口ベンジルブ口マイド 411 mg ( 2 mmol ) を加え、室温下 3時間撹拌反応させた。反応後、反応液に 1 Mテトラプチルアンモニゥムフルオラィド 2 .5 を加え、室温下 1時間反応させた後、反応液を減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ 2 .5 X 2 0 cm ) で精製（溶出溶媒： 2 0 %エタノール/クロ口ホルム）し、エタノールから結晶化させて 5， - 0 - p—クロ口べンジルー 3 ' —デォキシイノシン 2 2 8 mg (収率 3 0 % ) を得た。

元素分析 C₁₇H₁₇C £ N₄0₂として

計算値 C, 54.19; H, 4.55; N, 14.87

分折値 C， 55.10; H, 4.55; N, 14.73

M S ( m/ z ) 3 7 6 ( M⁺)

合成例 1 1 1一（ー D — 2 , 5 —ジー 0—ステア口ィル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール（化合物 1 1 ：式〔 I 〕において、 A =炭素原子、 B =窒素原子、 Y =水素原子、 2 ' 位及び 3 ' 位の R -ステア口ィル）

ァロプリノール一 3 ' —デォキシリボサイド（ 3 2 8 fflg , 1 .3mmol ) をビリジン（ 1 3 ifi ) に溶かしステア口イルクロリド（ 1 .3 g , 4 .3πιηιο1) を加え、室温 2 4時間撹拌した。反応液を氷水（ 3 0 0 ) に注ぎ、生じた沈殺をろ取した。次いで、シリカゲルカラム（溶出剤；

5 %メタノール/クロ口ホルム）で精製後、エタノールで 2回再結晶して粉末状結晶として目的化合物を 7 8 4 fflg ( 7 7 %) 得た。

元素分折 C _{< 6}H ₈₈N ₄0₆として

計算値 C , 70.37 ； H , 10.27 ； N , 7.14 分折値 C , 70.09 ； H , 10.14 ； N , 6.87

N M Rスぺクトル（ C D C 1 ₃ , ppm )

0 . 8 8 ( 6 H , t ) , 1 . 2 4 - 1 . 2 6 ( 2 8 Η , s ) , 1 . 6 0 - 1 . 6 9 ( 4 Η , m ) , 2. 1 8 - 2 . 2 3 ( 1 Η , m ) , 2 . 3 4 — 2. 3 9 ( 4 Η , m), 2. 5 1 - 2. 5 4 ( 1 Η， m ) , 4 , 2 7 - . 3 1 ( 1 Η , m ) , 4 . 4 3 - 4 . 4 6 ( 1 Η , m ) , 4 .

6 3 - 4. 6 5 ( 1 Η , m ) , 5. 6 4 ( 1 Η , d ) , 6. 0 7 ( 1 Η , s ) , 8 . 0 2 ( l H , s ) , 8 . 1 4 ( 1 Η , s ) , 1 2 . 9 1 ( 1 Η , s )

合成例 1 2 1 - ( β - Ό - 2 , 3 , 5 — トリー 0 —ステアロイルリボフラノシル ) ァロブリノ一ル（化合物 1 2 ：式〔 I 〕において、 A = 炭素原子、 B -窒素原子、 Y -ステアロイルォキシ、 2 ' 位及び 3 ' 位の R -ステア αィル）

合成例 1 1 と同様にァロブリノールリボサイド（ 5 3 6 mg, 2 nifflol) から目的化合物を 1.25 g ( 5 9 % ) 得元素分折 C H

として

計算値 C, 70.00 ； H , 10.76 N, 5.25 分折値 C , 71.89 ； H , 10.63 N , 5.08

NM Rスぺクトル（ C D C 1 ₃₎ ppm )

0. 8 8 ( 9 H, t ) , 1. 2 5 - 1 3 0 ( 4 2 H s ) , 1. 5 5 - 1. 6 5 ( 9 H, m ) ， 2. 3 0 — 2.

3 7 ( 9 H , m) , 4. 2 0 - 4. 2 4 ( 1 H , m), 4.

4 1 - 4. 4 5 ( 1 H , m) , 5. 7 9 - 5. 8 2 ( 1 H, m) , 5. 9 0 - 5. 9 3 ( 1 H , m ) , 6. 4 6

( 1 H , d ) , 8. 0 0 ( 1 H , s ) , 8. 1 6 ( 1 H, s ) , 1 1. 4 7 ( 1 H, s )

合成例 1 3 1 - ( ^一 D— 5 — 0— tert—ブチルジメチルシリル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロブリノール（化合物 1 3 ：式〔 I 〕において、 A =炭素原子、 B -窒素原子、 Y = 2 ' 位の R =水素原子、 5 ' 位の R = ter t—ブチルジメチルシリル）ァロプリノール一 3 ' —デォキシリボサイド（ 5 0 4 mg, 2 mraol ) をジメチルホルムアミド（ D M F ) ( 5 m£ ) に溶かしィミダゾール（ 4 0 8 mg, 6 ramol ) と ter t—ブチルジメチルシリルクロライド（ 4 5 2 mg , 3 rnmol ) を加え、室温 2 4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下溜去し、残渣を水とクロ口ホルムで分配後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去し得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶して粉末状結晶として目的化合物を 4 7 0 mg ( 7 0 %) 得た。

元素分折 C H Iv OaS i ,として

計箕値 C, 52.44 ； H, 7.15 ； N, 15.29

分析値 C, 52.35 ； H, 7.09 ； N, 15.36

NM Rスペクトル（ D M S 0— d ₆ , ppm )

0. 0 3 ( 3 H, s ) , 0. 0 4 ( 3 H, s ) , 0. 9 1 ( 9 H, s ) , 1. 8 8 - 1. 9 4 ( 1 H, m ) , 2. 1 9 - 2. 2 7 ( 1 H , m) , 3. 7 0 - 3. 7 5 ( 1 H , m ) , 3. 8 8 - 3. 9 3 ( 1 H, s ) , . 3 7 - 4. 4 0 ( 1 H , m) , 4. 5 1 ( 1 H , d ) , 5. 7 4 ( 1 H , b s ) , 5. 8 8 ( 1 H, d ) , 8 , 0 6 ( 1 H , s ) , 8. 2 4 ( 1 H , s ) ， 1 2. 3 8 ( 1 H , s )

合成例 1 4 1 — ( i5— D— 5 — O— tert—プチルジメチルシリノレリポフラノシル）ァロプリノール（化合物 1 4 ：式〔 I 〕において、 A = 炭素原子、 B =窒素原子、 Y ==水酸基、 2 位の R =水素原子、 5 ' 位の R = tert—ブチルジメチルシリノレ）

合成例 1 3 と同様にァロプリノールリボサイド（ 5 3 6 mg, 2 mmol ) から目的化合物を 4 7 0 mg ( 6 6 % ) 得た。

融点 1 4 0 — 1 4 1 て

元素分析 C ₁₆ H ₂₆N ₄0₅ S i ,として

計算値 C > 50.24 ； H , 6.85 ； N , 14.65 分折値 C , 50.98 ； H , 6.96 ； N , 14.48

N M Rスペクトル（ D M S O — d ₆ ， ppm )

0 . 0 1 ( 6 H , s ) , 0 . 8 2 ( 9 Η , s ) , 3 · 6 0 - 3 . 6 4 ( 1 Η , m ) , 3 . 7 2 — 3 . 7 6 ( 1 Η m ) , 3 . 9 0 - 3 . 9 4 ( 1 Η , m ) , 4 . 2 5 - 2 8 ( 1 Η , m ) , 4 . 5 3 — 4 . 5 6 ( 1 Η , m) , 5 . 1 7 ( I E , b s ) , 5 . 4 5 ( 1 H , b s ) , 6 . 0 8 ( 1 H , d ) , 8 . 1 3 ( 1 H , s ) , 8 . 1 4 ( 1 H , s ) , 1 2 . 3 1 ( 1 H , s )

試験例 1 リーシュマニアドノバニ（Leishmania don ovani ) 感染マウスに対する治療効果

B A L B Z c マウスを各群（コントロール群、生理食塩水投与群、被検化合物投与群、ペントスタン投与群） 5匹づっ用意し、コントロール群以外の各群にはリーシユマユア · ドノノヾニ (Leishmania donovani) 2 ¾ ― 1 5 Μ株を 1 X 1 0 ⁸ 個接種した。

被検化合物投与群は、原虫接種 2時間後から生理食塩 P r/JP90/01371

3 6 水に懸濁させた被検化合物（ 5 0 o Zk または 1 0 0 ノ kg) を 1 2 日間連続して経口投与した。また、生理食塩水およびペントスタン投与群は原虫接種後、 2、 4、 7、 9および 1 1 日目に生理食塩水または生理食塩水に懸濁させたペントスタン（ 4 0 ng/kg) を筋肉投与した。なおすベてのマウスは投与前 3時間は絶食させて投与し実験に供し、毎日体重を測定した。

原虫感染 2週間後に公知の方法（Clin. Exp. Immunol., 30. 119 (1977)) に従って実験に供したすべてのマウスをエーテル麻酔下、開胸し、放血後、肝重量および脾重量を測定した。また、常法により作製した肝臓のスタンプ標本をメタノールで固定後、キムザ染色し、肝スタンプ標本の 1 0 0 0肝細胞核に対するアマスチゴ一ト（am astigote) 数を計数した。

全身に対する副作用のモニターの 1つとしては、マイクロキヤビラリ一によりへマトクリットを、屈折計により血漿タンパク質量をそれぞれ測定した。

リーシュマニア · ドノバニ感染マウスに対する被検化合物の治療効果を表わしたものを第 1図として示す。第

1図から明らかなように、本発明化合物を投与したマウスは公知の 3 ' —デォキシイノシンを投与したマウスよりもアマスチゴ一トの数が少なく、リーシュマニア ' ドノバニの増殖を抑制できることが明確に示された。また、その抑制効果は、現在治療薬として使用されているペントスタンと同等である。次に体重の変化、肝および脾臓の重量およびへマトクリットおよび血漿タンバク量の測定結果を第 2〜 4図に示す。これらの図から明らかなように脾臓が増大する以外は顕著な副作用は観察されなかった。産業上の利用可能性本発明のヌクレオシド誘導体は、従来の 3 ' —デォキシイノシンよりも主作用（抗原虫作用）が増強され、しかも 3 ' —デォキシイノシンと同様に副作用の軽滅されたものであり、抗原虫に起因する病状の改善に有用である。特に、本発明のヌクレオシド誘導体は経口投与によつても薬効を示すため、衛生的に完備されていない国、地域および場所においても利用できるという効果を有する。

Claims

請求の範囲

1 . 式〔 I 〕

(式中、 Aおよび Bは異なり、炭素原子または窒素原子を示し、 Yは水素原子、水酸基または一 O Rを示し、各 Rは同一または異なり、それぞれ水素原子、アルアルキル基、シリル基またはァシル基を示す。ただし、以下の組み合わせで表わされる化合物は除外される。

① Aは窒素原子、 Bは炭素原子、 Yは水酸基または一 0 R、各 Rは同一または異なり、それぞれ水素原子、アルアルキル基、シリル基またはァシル基

② Aは窒素原子、 Bは炭素原子、 Yは水素原子、各 Rは同時に水素原子

③ Aは炭素原子、 Bは窒素原子、 Yは水酸基、各 Rは同時に水素原子）

で表わされるヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。

2 . 式〔 I ' 〕

(式中、各 Rは同一または異なり、それぞれ水素原子、アルアルキル基、シリル基またはァシル基を示す。ただし、各 Rが同時に水素原子である化合物は除く。）で表わされる請求項 1記載のヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。

3 . 5 ' 一 0 —アルアルキル一 3 ' —デォキシイノシン

2 ' 一 0 —アルアルキル一 3 ' —デォキシイノシン 2 ' , 5 ' ージー 0 —アルアルキル一 3 ' —デォキシイノシン；

5 ' 一 0 —シリル一 3 ' —デォキシイノシン；

2 ' — 0 —シリル一 3 ' —デォキシイノシン；

2 ' , 5 ' —ジー 0 —シリルー 3 ' —デォキシイノシン；

5 ' 一 0 —ァシル一 3 ' —デォキシイノシン；

2 ' — 0—ァシルー 3 ' —デォキシイノシン

及び 2 ' , 5 ' ージ一 0 —ァシルー 3 ' —デォキシイノシン

からなる群より選ばれるヌクレオシド誘導体である請求項 2記載のヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。

4 . 5 ' 一 0—ベンジルー 3 ' —デォキシイノシン；

5 ' — 0 —ステアロイル一 3 ' —デォキシイノシン； 2 ' 一デキシルジメチルシリル一 3 ' —デォキシイノシン；

及び 2 ' 一 0 — t e r t—ブチルジメチルシリル一 3 ' ーデォキシイノシン

5 . 式 Π " 〕

U " 〕

(式中、 Yは水素原子、水酸基または一 O R、各 Rは同一または異なり、それぞれ水素原子、アルアルキル基、シリル基またはァシル基を示す。ただし、 Yが水酸基、各 Rが同時に水素原子である化合物は除く。）で表わされる請求項 1記載のヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容される塩。

6 . 1 - ( β - Ό - 2 , 5 —ジ一 0—ァリル一 3 —デォキシリボフラシル）ァロプリノール；

1 - ( - Ώ - 2 , 3 , 5 — トリ一 0 —ァシルリボフラシル）ァロプリノール；

1 一（ー D— 5 — 0 —ァシルー 3 —デォキシリボフラノシル）ァロブリノール；

1 一（ー D— 5 — 0 —ァシルリボフラノシル）ァロブリノール；

1 一（ /?一 D— 5 — 0 —アルアルキル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ /8— D— 5 — 0 —アルアルキルリボフラノシル）ァロプリノール；

1 一（ /S — D— 2 — 0—シリルリボフラノシル）ァ口プリノール；

1 一（ー D— 2 — 0 —シリル一 3 —デォキシリボフラノシル）ァロブリノール；

1 一（ — D— 3 — 0 —デォキシリボフラノシル）ァロブリノール；

及び 1 一（一 D— 5 — 0 —シリル一 3 —デォキシリボフラシル）ァロプリノール

からなる群より選ばれるヌクレオシド誘導体である請求項 4記載のヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容される塩 o

7 . 請求項 1記載のヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる抗原虫剤。

8 . 経口投与剤である請求項 7記載の抗原虫剤,

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