JPH04503681A - 新規１―トリアコンタノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規１−トリアコンタノール誘導体 肢歪光互 本発明は、弐Ｉの新規１−トリアコンタニルグリコシドに関する： （ＣＨｓ−（ＣＨｚ）ｚｗ　Ｏ）−−Ｒ（１）上式中、ｍが１を表すならば、 Ｒは、ｌ（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去 することにより単糖もしくは三糖またはオリゴ糖から誘導される基を表し、 ｍが２を表すならば、 Ｒは、グルコースとモノ−、ジーもしくはトリエチレングリコールとの反応生成 物の１位に存在する炭素原子に結合した水素を除去することにより誘導される基 またはそれの〇−保護誘導体、好ましくはＯ−アセチル化誘導体を表す。

本発明の式■の化合物は生物学的に活性な化合物であり、それらは老化に関連す る種々の病気の予防および治療に特に有用である。

３０個の炭素原子を有する第一アルコールである１−）リアコンタノールは、１ ９３３年にＣｈｉｂｎａｌｌにより分離・同定された。

米国特許第４，１５０，９７０号明細書によれば、１−トリアコンタノールは植 物の成長調節因子である。この活性は、５ｃｉｅｎｃｅ、第１９５巻、第１３３ ９−１３４１頁によっても確認される。

欧州特許出願公開第７８．５３３号によれば、活性成分として１−トリアコンタ ノールを含む局所医薬組成物は皮膚疾患を治療するのに有用である。

今まで１−トリアコンタノールの種々の糖誘導体に関して言及されたことがない 。

１−トリアコンタノールは非常に親油性であり水に難溶性であるため、１−トリ アコンタノールの利用およびその活性機構のｌ査は非常に難しい。

それと反対に、本発明の１−トリアコンタノールグリコシドは水に良く溶解し、 そして無極性性質が小さい。

主班夏毘に隻に班 明細書中において「単糖」なる用語は、アルドペントースおよびアルドヘキソー スであると解釈される。ｍが１である時、１（α）または１（β）位に存在する ヒドロキシル基から水素原子を除去することにより単糖から誘導される基は、リ ボシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、アロシル、アルトシル、グル コシル、マンノシル、タロシル、イドシル、ガラクトシル、タロシル基であるこ とができ、その中でグルコシル基が好ましい。

保護された誘導体は、１または複数の、好ましくは全ての遊離ヒドロキシ基が常 用の保護基により置換されている上記のような基であることができる。最も好ま しい保護基はアセチル基である。Ｒにより表される最も好ましい保護された単糖 残基は、ｍが１である時グルコシルテトラアセテートである。

用語「オリゴ塘」とは、ビオース、例えばラクトース、ゲンチビオース、ラミン アラビオース、マルトース、セロビオースおよびマルトオリゴマー、例えばマル トトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース 、マルトヘプタオース、マルトオクタオースであると解釈される０ｍが１である 時、■（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去す ることによりオリゴ糖から誘導される基は、好ましくはラクトシル、セロビオシ ル、マルトシル、マルトトリオシル、マルトテトラオシル、マルトペンタオシル 、マルトヘキサオシル、マルトヘプタオシルまたはマルトペンタオシル基である 。

保護された誘導体は、１または複数の、好ましくは全ての遊離ヒドロキシ基が常 用の保護基により置換されている上記のような基であることができる。最も好ま しい保護基はアセチル基である。ｍが１である時Ｒにより表される最も好ましい アセチル化オリゴ糖残基は、セロビオシルへブタアセテート、ラクトシルへブタ アセテート、マルトシルへブタアセテート、マルトトリオシルデカアセテート、 マルトテトラオシルトリデ力アセテート、マルトヘキサオシルノナデ力アセテー ト、マルトヘブタオシルドコサアセテートである。

従って、好ましい式Ｉの化合物の群は、ｍが１であり、そして Ｒがアルドペントシル、アルドヘキソシル、ビオシルもしくはオリゴマルトシル 基またはそれらのアセチル化誘導体を表す化合物である。

より好ましい式Ｉの化合物の群は、 ｍが１であり、そして Ｒがグルコシル、ラクトシル、セロビオシル、マルトシルもしくはオリゴマルト シル基またはそれらのアセチル化誘導体を表す化合物である。

最も好ましい式Ｉの化合物の群は、 ｍが１であり、そして Ｒがグルコシル、ラクトシル、セロビオシル、マルトシル、マルトトリオシル、 マルトテトラオシル、マルトペンタオシル、マルトヘキサオシル、マルトヘプタ オシル、マルトペンタオシル、グルコシルテトラアセテート、セロビオシルへブ タアセテート、ラクトシルへブタアセテート、マルトシルヘプタアセテート、マ ルトトリオシルデカアセテート、マルトテトラオシルトリデカアセテート、マル トペンタオシルへキサデカアセテート、マルトヘキサオシルノナデカアセテート 、マルトヘブタオシルドコサアセテート、マルトオクタオシルペンタコサアセテ ートを表す化合物である。

式■の他の好ましい群は、 ｍが２であり、そして Ｒが１，８−ジー（β−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル）− ３，６−シオキサオクタン、１．５−ジー（β−Ｄ−グルコビラノース−６−イ ルオキシ−１−イル）−３−オキサペンタン、１．２−ジー（β−Ｄ−グルコビ ラノース−６−イルオキシ−１−イル）−エタン、１，８−ジー（２，３，４− ）リーＯ−アセチルーβ−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル） −３，６〜ジオキサオクタン、１．５−ジー（２，３，４−）ジ−０〜アセチル ーβ−Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ−１−イル）−３−オキサペンタ ン、１．　２−ジー（２，３，４−トリー〇−アセチル〜β−Ｄ−グルコビラノ ース−６−イルオキシ−１−イル）−エタンを表す化合物である。

２立ｌ立 実施例１〜２１に記載の化合物の急性毒性を、Ｔｕｒｎｅｒの方法（１９６５） を用いて経口投与によりＣＦＬＰマウスにおいて測定した。その結果をＬｉ　ｔ ｃｈｆ　１ｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎのグラフ法（１９４９）により評価した。

本発明の全ての化合物のＬＤｓｏ値が１０　ｇ／ｋｇより高かった。これは本発 明の化合物が毒性でないことを意味する。

立！」」ｌ■Ｌ固注 本発明の化合物のラジカル捕捉活性は、Ｉ＋ｅｒｅ　Ｚｓ、−Ｎａｇｙ（Ｍｅｔ ｈ、　Ａｇｅｉｎｇ　Ｄｅｖ、、　１４．２４５−２５１．１９８０）の試験管 内方法により調べた。即ち、変更Ｐｅｎ　ｔｏｎ反応において形成される−０） １ラジカルのペプチド重合作用を本発明の化合物の存在下で調べた。セントロフ ェノキジン（Ｃｅｎｔｒｏｆｅｎｏｘｉｎｅ　；ジメチルアミノエタノール）お よび１−）リアコンタノールを比較化合物として使用した。

二の実験によれば、１−トリアコンタノイル−マルトヘプタオシド（ＴＨＭ）の ラジカル捕捉活性はセントロフェノキジンのものより有意に高かった。０．６　 ミリモルの濃度においてＴＨＭは効果的であったが、セントロフェノキジンは同 濃度で既に無効果であった。Ｉ−トリアコンタノールも同濃度で無効果であった 。

五韮止這立 本発明の化合物の抗酸化活性は、５ｔｏｃｋｓら（Ｃ１ｉｎ、　Ｓｃｆ。

Ｍｏ１．　Ｍｅｄ、　２１５−２２２．２２３−２３３．１９７４）により成就 された試験管内試験に基づいて調査した。上記試験において、化合物のＣ６゜値 （初期の自動酸化を５０％減少させるのに必要な濃度）を測定した。Ｃ１゜値は 化合物の抗酸化性質の特徴を示す、Ｃ３゜値が小さくなればなるほど、化合物は より優れたラジカル捕捉剤となる。この試験では、ＴＨＭは用量に依存して脂質 過酸化を阻害し、そのＣ３゜値（初期の自動酸化を５０％減少させるのに必要な 濃度）は０．５６　ｍＭであった。

試験結果によれば、比較化合物は脂質過酸化に影響を及ぼさなかった。　０．６ ６　ｍＭの濃度ではそれらは初期の自動酸化を２５％未満の程度で減少させた。

病的ラジカル反応に対する療法において一般に使用されるビタミンＥの０５゜値 は０．４５　ｓ＋Ｍである。

ビタミンＥを上回る本発明の化合物の利点は、ビタミンＥが脂質にのみ可溶性で あるのに対して、それらが水および脂質に可溶性であることである。

式■の新規化合物は、種々の病気、特に老化に関連する病気の予防または治療に 有用である。それらの重要性は、当該新規グリコシドが非毒性であり、低濃度に おいて活性を及ぼし、そして脂質だけでなく水にも可溶性であるという事実によ り高められる。

体内投与に適当である剤形は、単位あたり約１■〜約５００■の活性成分を含有 する。投与量は、既知の因子、例えば投与の形式および経路、受容体の年齢、健 康状態および体重；症状の性質および程度、同時処置の種類、処置の頻度、並び に所望される効果に依存して異なる。経口および局所医薬組成物では、活性成分 は、組成物の全重量に基づいてそれぞれ通常約０．５〜９５重量％または０．０ １〜１重量％の量で存在するだろう。

活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物は、治療薬にとって許容される 任意の投与形式により投与することができる。それらの方法としては、経口、非 経口、経皮、直腸、皮下および他の全身形式が挙げられる。意図する投与経路が 非経口である時、医薬組成物はもちろん無菌形態であるべきである。

組成物は、固体剤形、例えばカプセル、錠剤、コーティング錠、粉末、坐剤、軟 膏、または液体剤形、例えばシロップ、乳剤、注射剤、エリキシル剤、懸濁液等 であることができる。

固体組成物については、常用の非毒性固体として、例えば医薬品用のマンニトー ル、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム 、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム等を使用するこ とができる。活性化合物は、例えばポリアルキレングリコール、例えばプロピレ ングリコールを担体として使用して、坐剤として製剤化することができる。

液体剤形は、例えば、活性化合物および任意の医薬補助剤を賦形剤、例えば水、 塩溶液、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等に溶解、分散、懸濁 または乳濁することにより調製することができる。

所望であれば、医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝 剤、保存剤、着香剤等、例えば酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソル ビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノール アミンオレエート等を含んでもよい。そのような剤形の実際の製造方法は既知で あるか、または当業者に明らかであろう。　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ ｍａｃｅｕｔｆｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ ｍｐａｎｙ、　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐａ、、第１５版、　１９７５を参照のこと。

式Ｉの化合物は、好ましくは不活性溶媒または溶媒混合物中で触媒の存在下にお いて、１−トリアコンタノールを、対応するサツカライドの適当な保護された誘 導体、好ましくはアセチル化された誘導体の臭素誘導体（ｍ＝１の時）と反応さ せ、または対応する保護されたクラウンエーテル、好ましくはアセチル化された クラウンエーテル（ｍ−２の時）と反応させ、次いで所望であれば、保護基を除 去することにより調製することができる。

グリコジル化の工程では、１−トリアコンタノール　１モルについて計算して０ ．７〜１．３モル量においてアセチル化糖を使用することができる。

反応は２０〜８０°Ｃ１好ましくは５０〜６０℃の温度において行うことができ る。

一般に提案される中性溶媒（例えば塩素化炭化水素、アセトニトリル、ニトロメ タン、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中での１−トリアコ ンタノールのグリコジル化は、ｌ−トリアコンタノールの低溶解性のため、行う ことができない。本発明者らの実験によれば、好ましくはトルエンとニトロメタ ンの混合物を溶媒として反応に使用することができる。

触媒の存在により反応を促進することができる。触媒として、好ましくは臭化第 二水銀、酸化銀、炭酸銀またはシアン化第二水銀、最も好ましくはシアン化第二 水銀を使用することができる。

反応を６０°Ｃの温度において触媒の存在下でトルエンとニトロメタンの混合物 中で実施すると、数時間内に反応が完了し得る。

グリコジル化の終わりに、得られた生成物をそれ自体既知の方法、例えば再結晶 またはカラムクロマトグラフィーにより精製することができ、またはアセチル基 を除去することができる。

アセチル基の除去は、常用技術、例えばナトリウムメチラートを用いた脱離によ り行うことができる。

本発明を次の非限定例により更に説明する。

実施例１ １−トリアコンタニル−テトラ−〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド ３００■（０，９４ミリモル）の１−トリアコンタノール、４００■（１，５８ ３ミリモル）のシアン化第二水Ｌ　２０ｄのトルエンおよび２０ｄのニトロメタ ンの混合物から、大気圧下で溶媒の半分を留去する。残渣を６０°Ｃの温度に冷 却し、４１１■（１ミリモル）のα−アセトブロム−Ｄ−グルコースを添加し、 そして混合物を同温度で５時間攪拌する。

次いで混合物を１８〜２０°Ｃの温度に冷却し、５０ｄのブタノールを添加し、 混合物を濾過しそして蒸発せしめる。残渣を１００　ｄのトルエン中に取り出し 、この溶液を２　Ｘ３０ｄの５重量％水性ヨウ化カリウム溶液で洗浄し、次に２ ×３０〆の水で洗浄する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させる 。酢酸エチルから粗生成物を再結晶する。

収量＝２２０■（４１，８χ） 融点：ｓｏ’ｃ Ｒｆ　：　０．６３　（ジクロロメタンとアセトンの９５：５混合物中）α２° Ｄ＝−５，１°　（ｃ＝ｏ、２５　；　）ルエン）。

実施例２ １−トリアコンタ、−ル−β−Ｄ−グルコピラノシド上記実施例に従って調製し た１５０■の生成物を１５ａｆのメタノールと１５ｄのｎ−ブタノールの混合物 に懸濁する０次いで１０■のナトリウムメチラートを添加し、そして反応混合物 を５時間煮沸する。Ａａ＋ｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ−１２０（Ｈ”　）樹脂を用い て熱溶液を中和し、冷却後濾過し、蒸発させる。脱アセチル化生成物をメタノー ルから結晶化させる。

収量：１００■（８５，３χ） 融点＝９４°Ｃ０ 実施例３ １−トリアコンタニル−へブター〇−アセチルーβ−セロビオシド 実施例１に記載の方法に従って、３００■（０，９４ミリモル）の１−トリアコ ンタノールをα−アセトブロモセロビオシドと反応させて処理する。生成物を酢 酸エチルから結晶化させる。

収量＝４０７■（５６，３ｚ） 融点：　１２０−１２８°Ｃ Ｒｆ　：　０．３４　（ジクロロメタンとアセトンの９５＝５混合物中）ａ！６ Ｄ＝−１５，６”　（ｃ＝０．２８　；トルエン）。

実施例４ １−）リアコンタニル−β−セロビオシド実施例２に記載の方法に従って、前記 実施例において得られた生成物３００　ｖａｇを３０戚のメタノールと３０ｄの ｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物を２０−のメタノールか ら結晶化させる。

収量：１９５■（９０，１χ） 融点７１２８−１３８”Ｃ 実施例５ ■−トリアコンタニルーへブター〇−アセチルーβ−ラクトシト 実施例１に記載の方法に従って、３００■（０，９４ミリモル）の１−トリアコ ンタノールをα−アセトブロモラクトースと反応させて処理する。生成物をカラ ムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｏ， ０６３−０，２ｔｍ　；溶離液ニジクロロメタンとアセトンの８５＝１５混合物 ）。

収量：　５７１　ｍｇ　（６１χ） α”Ｄ＝　−４，２＠（ｃ＝０．５７　；　）ルエン）。

実施例６ １−トリアコンタニル−β−ラクトシト実施例２に記載の方法に従って、前記実 施例において得られた生成物３００　Ｂを３０ｄのメタノールと３０−のｎ−ブ タノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールから結晶化させる 。

収量：１９０■（８７，８χ） 融点：　１６６−１７０°Ｃ０ 実施例７ １−トリアコンタニル−へブター〇−アセチルーβ−マルトシド 実施例１に記載の方法に従って、１０６．２■（１，３ミリモル）の１−トリア コンタノールを２００■のα−アセトブロモマルトースと反応させる。粗生成物 をカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ 　Ｏ，０６３−０，２ａｒｔｓ　；溶離液：トルエン、ジクロロメタンおよびア セトンの２：２：１混合物）。こうして得られたグリコシドアセテートをメタノ ールから再結晶する。

収量：１５７■（５１，９χ） 融点：　８２−８７°Ｃ α”Ｄ＝＋２６．３”　（ｃ＝０．２２　；）ルエン）Ｒｔ　：　０．７４　（ ）ルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物中）。

実施例８ ■−トリアコンタニルーデカー〇−アセチル−β−マルトトリオシト 実施例１にに従って、３１８．７■（１ミリモル）の１−トリアコンタノールを ８４０■のα−アセトブロモマルトトリオースと反応させる。粗生成物をカラム クロマトグラフィーによって精製する（カラム：　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｏ，０ ６３−０，２ｍｍ　；溶離液：トルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２＝ ２：Ｉ混合物）。

こうして得られたグリコシドアセテートをメタノールから再結晶する。

収量：３７０■（３２，８χ） 融点：　７７．７９°Ｃ α”Ｄ＝＋６６．１’　（ｃ＝０．２９　；　トルエン）Ｒｆ　：　０．６３　 （）ルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物中）。

実施例９ １−トリアコンタニル−β−マルトトリオシト実施例２に記載の方法に従って、 前記実施例において得られた生成？＋３００　ｍｇを３０．ｄのメタノールと３ ０ｉｄのｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールか ら再結晶する。

収量：１３４■（６４，９χ） 融点：　８Ｂ−１００℃。

実施例１０ １−トリアコンタニル−トリデカ−〇−アセチルーβ−マルトテトラオシド 実施例１に従って、２１８．７■（１ミリモル）の１−トリアコンタノールを１ ．０　ｇ　（０，７８３ミリモル）のα−アセトブロモマルトテトラオースと反 応させる。反応混合物を処理しそして生成物をカラムクロマトグラフィーによっ て精製した後、生成物をメタノールから再結晶する。

収量＝３２６■（２５，５χ） 融点：　８１−８３°Ｃ Ｒｆ　：　０．５５　（）ルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２＝２＝１ 混合物中） αｔＯＤ＝＋３１．６°　（ｃ＝０．２２　；　）　ルｘ　７　）。

実施例１１ １−トリアコンタニル−β−マルトテトラオシド実施例２に記載の方法に従って 、前記実施例において得られた粗生成物４００　ｔａｇを３０ｄのメタノールと ３０Ｍ１のｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノール から再結晶する。

収量：１４４■（５４χ） 融点：　８０−８８℃。

実施例１２ １−トリアコンタニル−へキサデカ−０−アセチル−β−マルトペンタオシド 実施例１に従って、２２５■（０，８ミリモル）の１−トリアコンタノールを１ ．０５　ｇのα−アセトブロモマルトペンタオースと反応させる０反応混合物を 処理しそして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した後、生成物を メタノールから再結晶する。

収量：　５１５　ｉＩｇ（３９，９χ）融点：　７６−７９°Ｃ ｃｒ”Ｄ＝＋７１．６°　（ｃ＝０．３５　；　）ルエン）。

実施例１３ １−トリアコンタニル−β−マルトペンタオシド実施例２に記載の方法に従って 、前記実施例において得られた生成物３７０　Ｂを３０−のメタノールと３０− のｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールで洗浄し 、そして風乾する。

収量：２３４■（９７，３χ） 融点：　１５０−１５８°Ｃ０ 実施例１４ １−トリアコンタニル−ドコサ−〇−アセチルーβ−マルトヘプタオシド 実施例１に従って、２１９．４■（０，６９ミリモル）の１−トリアコンタノー ルを１ミリモルのα−アセトブロモマルトヘプタオースと反応させる。生成物を エタノールから再結晶する。

収量：２５０■（２０χ） 融点：８０℃ α”Ｄ＝＋７５．９°　（ｃ＝０．１６　；　）ルエン）Ｒｆ　：　０．５５　 （ジクロロメタンとアセトンの８５：１５混合物中）。

実施例１５ １−トリアコンタニル−β−マルトヘプタオシド実施例２に記載の方法に従って 、前記実施例において得られた生成物１５０　ｔａｇを５０−のメタノールと５ ０ｍのｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールから 再結晶する。

収１ｉ　：　５７．５■（９０，１χ）融点：　１６０−１６８°Ｃ０ 実施例１６ １−トリアコンタニル−モツプカー〇−アセチルーβ−マルトヘキサオシド 実施例１に従って、３１８．７■（１ミリモル）の１−トリアコンタノールを１ ．６１　ｇ　（０，８６９ミリモル）のα−アセトブロモマルトヘキサオースと 反応させる。反応混合物を処理しそして生成物をカラムクロマトグラフィーによ って精製した後、生成物をメタノールから再結晶する。

収量：４２０■（２１，９χ） 融点：　８２−８５°Ｃ ａ”Ｄ　＝　＋７１．９″’　（ｃ＝０．２６　；）ルｃン）Ｒｆ　：　０．４ ２　（１−ルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物中）。

実施例１７ １−トリアコンタニル−β−マルトヘキサオシド実施例２に記載の方法に従って 、前記実施例において得られた生成物４５０　ｍｇを３０Ｉ１１のメタノールと ３０−のｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物をメタノールか ら再結晶する。

収量＝２１８■（７５，８χ） 融点：　１６３−１６６°Ｃ０ 実施例１８ １−トリアコンタニル−ペンタコサ−〇−アセチルーβ−マルトオクタオシド 実施例１に従って、３１８．７■（１ミリモル）の１−トリアコンタノールを２ ．２８■（０，９３８ミリモル）のα−アセトブロモマルトオクタオースと反応 させる。反応混合物を処理しそして生成物をカラムクロマトグラフィーによって 精製した後、生成物をメタノールから再結晶する。

収量：１２７■（４，９χ） 融点：　１０３−１０４°Ｃ α”Ｄ　＝　＋７６．９°　（ｃ＝０．１７　：　）ルエン）Ｒｆ　：　０．３ ４　（トルエン、ジクロロメタンおよびアセトンの２：２：１混合物中）。

実施例１９ １−トリアコンタニル−β−マルトオクタオシド実施例２に記載の方法に従って 、前記実施例において得られた生成物１００剛ｇを３０Ｍ１のメタノールと３０ ｄのｎ−ブタノールの混合物中で脱アセチル化する。生成物を少量のメタノール から再結晶する。

収量＝４４■（７０，６χ） 融点：　２００−２０６°Ｃ０ 実施例２０ １．８−ジー（トリアコンタ−１−イル−２，３，４−）ソー０−アセチルーβ −Ｄ−グルコビラノース−６−イルオキシ）−３，６−シオキサオクタン ７６０■（１，７ミリモル）の１−トリアコンタノールを３０Ｗ１の乾燥トルエ ンと３０ｄのニトロメタンの混合物中に溶解し、次いでこの混合物を共沸蒸留に より半分の体積にまで蒸発させる。次いで５２５■（２，０７ミリモル）の粉末 状シアン化第二水銀および６７０■（０，７８ミリモル）の１．８−ジー（１− ブロモー１−デオキシ−２，３，４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコビラ ノース−６−イルオキシ）−３，６−シオキサオクタンを添加する。反応混合物 を６０°Ｃの温度で２時間攪拌する。薄層クロマトグラフィーにより検出される ２つの生成物（ジクロロメタンとアセトンの９：１混合物中でそれぞれＲｆ−０ ，５６と０．１４）をカラムクロマトグラフィーにより分離し、そしてトルエン から再結晶する。

収量：５８６■（３８χ） 融点：　７６−７８℃ Ｒｆ　７０．５６　（ジクロロメタンとアセトンの９：１混合物中）ａ”Ｄ＝− １，３５”　（ｃ＝ｏ、１４８；　）ルエン）。

実施例２１ １．８−ジー（トリアコンタ−１−イルーβ−Ｄ−グルコビラノース−６−イル オキシ）−３，６−シオキサオクタン上記実施例において得られた３３６■（０ ，２１ミリモル）の生成物を４０ｍの乾燥メタノールと２０−の乾燥トルエンの 混合物中に溶解させ、この混合物を触媒量のナトリウムメチラートの存在下で５ ０゛Ｃの温度において攪拌する。　Ａ＋ｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ−１２０（Ｈ” 　）樹脂を用いて反応混合物を中和し、濾過し、そして濾液を蒸発させる。生成 物をｎ−ヘキサンで粉砕すると白色結晶の生成物が得られる。

収量：２２０■（７８χ） 融点：　８９−９１℃ ａｚＯＤ　＝−６２，４９°　（ｃ＝ｏ、０５　；　）　）Ｌｔエン）。

実施例２２ 錠剤 実施例９の化合物　１０■ 微結晶セルロース　５０■ コーンスターチ　２０■ タルク　」史実 １００■ 実施例２３ カプセル 実施例１５の化合物　５■ ラクトース　５０■ コーンスターチ　２５■ タルク　１５　ｇ ステアリン酸マグネシウム　−１ ００１ｇ 実施例２４ 軟膏 実施例６の化合物　０．０２０重量％ メチルパラベン　０．０２５重量％ プロピルパラベン　０．０１５１１％ ラウリル硫酸ナトリウム　１．０００重量％プロピレングリコール　１２．００ ０３１ｍ％ステアリルアルコール　２５．０００　重ｉｔ％白色ワセリン　２５ ．０００重量％ 精製水　３７．０００重量％ 要約要 約光明は、式■の新規１−トリアコンタノール誘導体：（ＣＨｓ　（ＣＨｚ）ｚ ｗ　Ｏ）−Ｒ（Ｉ）〔上式中、ｍが１を表すならば、 Ｒは、１（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去 することにより単糖もしくは三糖またはオリゴ糖から誘導される基を表し、 ｍが２を表すならば、 Ｒは、グルコースとモノ−、ジーもしくはトリエチレングリコールとの反応生成 物の１位に存在する炭素原子に結合した水素を除去することにより誘導される基 またはそれの〇−保護誘導体、好ましくは０−アセチル化誘導体を表す〕に関す る。

国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉの１−トリアコンタニルグリコシド：〔ＣＨ３−（ＣＨ２）２９−Ｏ− 〕ｍ−Ｒ （Ｉ）〔上式中、ｍが１を表すならば、 Ｒは、１（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去 することにより単糖もしくは二糖またはオリゴ糖から誘導される基を表し、 ｍが２を表すならば、 Ｒは、グルコースとモノ−、ジ−もしくはトリエチレングリコールとの反応生成 物の１位に存在する炭素原子に結合した水素を除去することにより誘導される基 またはそれのＯ−保護誘導体、好ましくはＯ−アセチル化誘導体を表す〕。
2. ２．ｍが１であり、そして Ｒがアルドペントシル、アルドヘキソシル、ビオシルもしくはオリゴマルトシル 基またはそれらのアセチル化誘導体を表す、請求項１に記載の化合物。
3. ３．ｍが１であり、そして Ｒがグルコシル、ラクトシル、セロビオシル、マルトシルもしくはオリゴマルト シル基またはそれらのアセチル化誘導体を表す、請求項１または２に記載の化合 物。
4. ４．ｍが１であり、そして Ｒがグルコシル、ラクトシル、セロビオシル、マルトシル、マルトトリオシル、 マルトテトラオシル、マルトペンタオシル、マルトヘキサオシル、マルトペンタ オシル、マルトペンタオシル、グルコシルテトラアセテート、セロビオシルヘプ タアセテート、ラクトシルヘプタアセテート、マルトシルヘプタアセテート、マ ルトトリオシルデカアセテート、マルトテトラオシルトリデカアセテート、マル トペンタオシルヘキサデカアセテート、マルトヘキサオシルノナデカアセテート 、マルトペンタオシルドコサアセテート、マルトペンタオシルペンタコサアセテ ートを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ５．ｍが２であり、そして Ｒが１，８−ジ−（β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル）− ３，６−ジオキサオクタン、１，５−ジー（β−Ｄ−グルコピラノース−６−イ ルオキシ−１−イル）−３−オキサペンタン、１，２−ジ−（β−Ｄ−グルコピ ラノース−６−イルオキシ−１−イル）−エタン、１，８−ジ−（２，３，４− トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル） −３，６−ジオキサオクタン、１，５−ジ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル −β−Ｄ−グルコピラノース−６−イルオキシ−１−イル）−３−オキサペンタ ン、１，２−ジ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノー ス−６−イルオキシ−１−イル）−エタンを表す、請求項１〜４のいずれか一項 に記載の化合物。
6. ６．式Ｉの化合物： 〔ＣＨ３−（ＣＨ２）２９−Ｏ−〕ｍ−Ｒ　（Ｉ）〔上式中、ｍが１を表すなら ば、 Ｒは、１（α）または１（β）位に存在するヒドロキシル基から水素原子を除去 することにより単糖もしくは二糖またはオリゴ糖から誘導される基を表し、 ｍが２を表すならば、 Ｒは、グルコースとモノ−、ジ−もしくはトリエチレングリコールとの反応生成 物の１位に存在する炭素原子に結合した水素を除去することにより誘導される基 またはそれのＯ−保護誘導体、好ましくはＯ−アセチル化誘導体を表す〕の調製 方法であって、好ましくは不活性溶媒または溶媒混合物中で触媒の存在下におい て、１−トリアコンタノールを、対応するサッカライドの適当な保護された誘導 体、好ましくはアセチル化された誘導体の臭素誘導体（ｍ＝１の時）と反応させ 、または対応する保護されたクラウンエーテル、好ましくはアセチル化されたク ラウンエーテル（ｍ＝２の時）と反応させ、次いで所望であれば、保護基を除去 することを含んで成る方法。
7. ７．グリコシル化反応において溶媒としてトルエンとニトロメタンを使用するこ とを含んで成る、請求項６に記載の方法。
8. ８．触媒として臭化第二水銀、酸化銀、炭酸銀またはシアン化第二水銀、好まし くはシアン化第二水銀を使用することを含んで成る、請求項６または７に記載の 方法。
9. ９．２０〜８０℃、好ましくは５０〜６０℃の温度において行うことを含んで成 る、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。