FR2857665A1 - Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

Info

Publication number
FR2857665A1
FR2857665A1 FR0308666A FR0308666A FR2857665A1 FR 2857665 A1 FR2857665 A1 FR 2857665A1 FR 0308666 A FR0308666 A FR 0308666A FR 0308666 A FR0308666 A FR 0308666A FR 2857665 A1 FR2857665 A1 FR 2857665A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
group
groups
formula
hydrogen atom
following
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0308666A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2857665B1 (fr
Inventor
Guy Lewin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to FR0308666A priority Critical patent/FR2857665B1/fr
Priority to PCT/FR2004/001544 priority patent/WO2005016907A1/fr
Publication of FR2857665A1 publication Critical patent/FR2857665A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2857665B1 publication Critical patent/FR2857665B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un composé répondant à la formule générale suivante (I) :dans laquelle R5 représente notamment un atome d'hydrogène ; R7 représente notamment un atome d'hydrogène ou une chaîne sucrée non acylée ; R6 et R8 représentent notamment un atome d'hydrogène ; R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent notamment un atome d'hydrogène ou un groupe OH ; et X représente un atome d'halogène,ainsi que les éventuels sels d'addition sur une base ou sur un acide de ces composés, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
NOUVEAUX DÉRIVÉS DE FLAVONES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de flavones, ainsi que leur procédé de préparation. Elle concerne également des compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux dérivés.
Le squelette des flavones répond à la formule générale indiquée ci-après et il est retrouvé dans la structure de très nombreux composés d'origine naturelle appartenant à la classe des flavonoïdes. Les flavones naturelles sont caractérisées par la présence de plusieurs substitutions oxygénées correspondant à des fonctions phénol libres, ou éthérifiées ou encore engagées dans une liaison osidique avec une partie sucrée (on parle dans ce dernier cas d'hétérosides flavoniques).
Figure img00010001
Ces composés contiennent donc deux noyaux aromatiques notés A et B.
Parmi les substitutions privilégiées, on retrouve sur le noyau A de façon quasi constante une fonction phénol libre en 5 et une fonction phénol libre ou engagée dans une liaison osidique en 7. Le noyau B peut être non substitué, mais est généralement monosubstitué en 4', disubstitué en 3', 4' ou trisubstitué en 3', 4' et 5'. La présence des fonctions phénol confère à ces flavones des propriétés antioxydantes et plus particulièrement piégeuses de radicaux libres oxygénés (Current Medicinal Chemistry, 2001, 8, 797). Or la majorité des auteurs admet aujourd'hui l'hypothèse de la responsabilité de ces radicaux libres dans, d'une part le vieillissement, d'autre part la genèse de pathologies diverses telles les lésions athéromateuses, l'apparition de certains cancers ou les dégénérescences nerveuses. D'une façon générale, de nombreuses flavones naturelles, en particulier les flavones retrouvées dans le genre Citrus, présentent d'ailleurs des activités bénéfiques dans les domaines de l'inflammation et du cancer, ces activités s'expliquant à la fois par le pouvoir antioxydant et par l'interaction avec différents systèmes enzymatiques (Current Medicinal Chemistry, 2001, 8, 135).
<Desc/Clms Page number 2>
Parmi les flavones naturelles, la diosmine (7-0-rutinosyldiosmétine ou encore 7O-rhamnoglucoside de la 5,7,3'-trihydroxy-4'-méthoxyflavone) est un hétéroside flavonique largement utilisé en thérapeutique comme vasculoprotecteur et veinotonique dans différents troubles liés à une insuffisance veineuse et à une fragilité capillaire (oedèmes des membres inférieurs, maladie hémorroïdaire). Par ailleurs, les propriétés biologiques, notamment antioxydantes et piégeuses de radicaux libres, de la diosmine expliquent son intérêt potentiel dans des pathologies diverses telles que les cancers comme décrit notamment dans la demande internationale WO 00/04878, les hyperlipidémies et l'artériosclérose comme notamment décrit dans le brevet américain US 6,133,241, l'ischémie cérébrale comme décrit dans la demande internationale WO 02/47680 ou encore des affections dermatologiques induites par les rayons UV comme décrit dans la demande internationale WO 02/00214.
Cependant, la totale insolubilité de la diosmine dans l'eau et dans la très grande majorité des solvants explique, d'une part, sa moyenne biodisponibilité par voie orale et, d'autre part, l'impossibilité de l'administrer par une autre voie (locale ou parentérale). Les procédés d'hydrosolubilisation de la diosmine ou d'analogues proches ont jusqu'à présent fait appel soit à l'emploi d'une base forte et donc d'un pH alcalin incompatible avec un pH physiologique comme cela est décrit dans les demandes de brevets français 2 692 145, 2 668 705 et 2 577 437, soit au greffage sur la molécule de fonctions acide carboxylique ionisables selon le pH, comme décrit dans le brevet européen 0 420 232, ou de groupes ss-hydroxyéthye fortement hydrophiles comme cela est décrit dans les documents ES 554 841 et ES 469 101. Dans ces deux documents, le composé hydrosoluble obtenu (hydrosmine) n'est pas pur chimiquement et est constitué par un mélange de trois éthers ss-hydroxyéthyliques de diosmine.
Ainsi, de nouveaux analogues de diosmine hydrosolubles aux pH physiologiques pourraient être par voie orale plus efficaces que la diosmine en raison d'une amélioration de l'absorption intestinale et donc de la biodisponibilité. De plus, une bonne hydrosolubilité permettrait l'utilisation d'autres voies d'administration et donc l'extension éventuelle à des indications thérapeutiques non envisageables avec la diosmine.
Par ailleurs, à ce jour, il n'existe pas de procédé permettant de greffer spécifiquement un groupe halogène en position 3 de flavones polyoxygénées possédant au moins deux substitutions oxygénées en position 5 et 7.
<Desc/Clms Page number 3>
Or l'invention met à profit la mise au point d'un procédé permettant de préparer de telles flavones polyoxygénées halogénées en position 3 pour apporter une solution aux besoins en analogues de diosmine hydrosolubles, dans la mesure où, de façon inattendue, certains des dérivés de la diosmine et de la diosmétine halogénés en position 3 sont très hydrosolubles.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir de nouvelles flavones, notamment dérivées de la diosmine et de la diosmétine, halogénées en position 3, parmi lesquelles certaines sont hydrosolubles.
La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux dérivés de la diosmine très hydrosolubles.
La présente invention a également pour but de fournir un procédé nouveau et simple d'halogénation de flavones polyoxygénées.
La présente invention concerne un composé répondant à la formule générale suivante (I) :
Figure img00030001

dans laquelle : - R5 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe acyle COR4, R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée, notamment choisie parmi les sucres suivants : glucosyle, galactosyle, rhamnosyle, xylosyle, glucuronyle, glucuronylate de méthyle, galacturonyle, galacturonylate de méthyle, rutinosyle, neohespéridosyle, sophorosyle, gentiobiosyle,
<Desc/Clms Page number 4>
* un groupe acyle COR4, R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; * une chaîne sucrée peracylée, ladite chaîne sucrée étant telle que définie ci-dessus et dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite chaîne sucrée peracylée étant notamment choisie parmi les suivantes : peracétylglucosyle, peracétylgalactosyle, peracétylrhamnosyle, peracétylxylosyle, peracétylglucuronyle, peracétyl(glucuronylate de méthyle), peracétylgalacturonyle, peracétyl(galacturonylate de méthyle), peracétylrutinosyle, peracétylneohespéridosyle, peracétyl-sophorosyle, peracétylgentiobiosyle, - R6 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3, Alk représentant un reste alkylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 étant choisi parmi les radicaux suivants :
Figure img00040001
Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rb et Rc représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
Z représentant un radical monocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle N-substitué, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ;
<Desc/Clms Page number 5>
sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3, Alk représentant un reste alkylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 étant choisi parmi les radicaux suivants :
Figure img00050001
Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rb et Rc représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
Z représentant un radical monocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle N-substitué, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée, éventuellement peracylée, telle que définie ci-dessus à propos de R7 ; - X représente un atome d'halogène, ainsi que les éventuels sels d'addition sur une base ou sur un acide de ces composés, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de l'invention comportent deux noyaux aromatiques : le noyau de gauche est également appelé "noyau A" et le noyau de droite est également appelé "noyau B".
L'expression "chaîne sucrée non acylée" désigne une partie osidique liée par'son carbone anomérique numéroté 1 à un oxygène phénolique de la flavone située en
<Desc/Clms Page number 6>
position 7 sur le noyau A et/ou sur le noyau B. Cette partie osidique est notamment constituée par un des restes représentés ci-dessous :
Figure img00060001
<Desc/Clms Page number 7>
Figure img00070001
L'expression "chaîne sucrée peracylée" désigne une partie osidique telle que définie ci-dessus dans laquelle tous les atomes d'hydrogène des groupes hydroxyle sont remplacés par un groupe COR4.
Les composés de l'invention peuvent donc également être représentés comme
Figure img00070002
Les composés de l'invention sont caractérisés par la présence en 3 d'un atome d'halogène, ce qui leur confère, pour certains d'entre eux, des propriétés d'hydrosolubilité qui n'étaient pas présentes dans l'analogue de départ non halogéné.
Les composés avantageux de l'invention sont de préférence différents des composés de formule (I) - dans laquelle X=Br, R5=R6=R7=R8=R'3=R'5-H et R'2=R'4=R'6=OH, et
Figure img00070003

- dans laquelle X=C1, Rs=R7=Ac, R6=R8=R'2=R'3=R'4:=R'5=R'6=H,
<Desc/Clms Page number 8>
à savoir sont de préférence différents des composés répondant respectivement aux formules suivantes (I-a) et (I-b) :
Figure img00080001
Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, les composés de l'invention sont différents du composé de formule (I) dans laquelle X=Cl,
Figure img00080002

RS=R6=R=R8=R'2=R'3=R'S=R'6=H et R'4=OMe, à savoir sont de préférence différents du composé répondant à la formule suivante (I-c) :
Figure img00080003
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R7 représente une chaîne sucrée non acylée ou une chaîne sucrée peracylée, telles que définies précédemment.
Certains composés dans lesquels R7 représente une chaîne sucrée non acylée présentent une hydrosolubilité importante, ce qui les distingue de leurs analogues non halogénés totalement insolubles dans l'eau.
La présente invention concerné également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule générale suivante (II) :
Figure img00080004

- R4 est tel que défini ci-dessus ;
<Desc/Clms Page number 9>
- R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et Rg représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, Rg représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus pour R7 ; - X représente un atome d'halogène.
Les composés de formule (II) sont des composés de formule (I) dans laquelle d'une part R5 représente un groupe COR4, et d'autre part dans laquelle il n'existe aucun groupe hydroxyle libre. Les composés répondant à la formule générale (II) sont donc des composés halogénés en position 3 et protégés par des groupes COR4 sur toutes les fonctions hydroxyle de phénols, et le cas échéant d'alcools de la partie sucrée.
<Desc/Clms Page number 10>
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un composé répondant à la formule générale suivante (III) :
Figure img00100001

dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et Rs représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - X représente un atome d'halogène.
Les composés de formule (III) sont des composés de formule (I) dans laquelle d'une part R5 représente un atome d'hydrogène, et d'autre part dans laquelle il n'existe
<Desc/Clms Page number 11>
aucune fonction ester OCOR4. Ils peuvent être obtenus à partir des composés susmentionnés de formule (II). Les composés répondant à la formule générale (III) sont donc des composés halogénés en position 3 dans lesquels toutes les fonctions hydroxyle de phénols, et le cas échéant d'alcools de la partie sucrée, qui étaient protégées par des restes COR4 dans les composés de formule (II), sont libres.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I) dans laquelle au plus 3 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
Un tel composé est donc un composé protégé (répondant à la formule (II)) ou déprotégé sur les fonctions hydroxyle (répondant à la formule (III)) dans lequel le noyau B comporte au minimum 2 substituants.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, déprotégé, répondant à la formule (III) dans laquelle au plus 3 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
Un tel composé est donc un composé déprotégé dans lequel le noyau B comporte au minimum 2 substituants.
De tels composés peuvent être préparés notamment à partir de l'une des flavones
Figure img00110001

naturelles suivantes : AU \ OMe RO R'O o / OH OH 0 0 R7 = rutinosyle diosmine R7 = glucosyle cynaroside R7 = H diosmétine R7=H lutéoline
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I) dans laquelle quatre des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
Un tel composé est donc un composé protégé (composé de formule (II)) ou déprotégé sur les fonctions hydroxyle (composé de formule (III)) et dans lequel le noyau B comporte un substituant.
<Desc/Clms Page number 12>
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un composé tel que défini ci-dessus, déprotégé, répondant à la formule (III), dans laquelle quatre des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
Un tel composé est donc un composé déprotégé de formule (III) dans lequel le noyau B comporte un substituant.
Un tel composé peut être préparé notamment à partir de l'une des flavones naturelles suivantes :
Figure img00120001

R7 = rutinosyle linarine R7 = rutinosyle isorhoifoline R7 = néohespéridosyle fortunelline R7 = néohespéridosyle rhoifoline R7 = H acacétine R7 = glucosyle apigitrine
R7 = H apigénine
Figure img00120002

scutellaréine hispiduline
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I) dans laquelle R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
Un tel composé est donc un composé protégé (composés de formule (II)) ou déprotégé sur les fonctions hydroxyle (composé de formule (III)) dans lequel le noyau B n'est pas substitué.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un composé tel que défmi ci-dessus, déprotégé, répondant à la formule (III) dans laquelle R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
<Desc/Clms Page number 13>
Un tel composé est donc un composé déprotégé de formule (III) dans lequel le noyau B n'est pas substitué.
Un tel composé peut être préparé notamment à partir de l'une des flavones naturelles suivantes :
Figure img00130001

R7 = glucuronyle baïcaline R8 = H chrysine R7 = H baïcaléine R8 = OH norwogonine
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I) dans laquelle 3 ou 4 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4,
R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
Un tel composé peut être un composé protégé ou un composé non protégé dans lequel le noyau B comporte 1 ou 2 substituants.
Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (II) dans laquelle l'un au moins des groupes R'2, R' 3, R' 4, R'5et
R'6 est différent d'un atome d'hydrogène.
Un tel composé est un composé protégé dans lequel le noyau B porte au moins un substituant.
Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (III) dans laquelle au moins 3 des groupes choisis parmi R'2, R'3,
R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
Un tel composé est un composé non protégé dans lequel le noyau B porte 1 ou 2 substituants.
Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (I) dans laquelle R6 ou R8 est différent d'un atome d'hydrogène.
Un tel composé comprend 3 substituants sur le cycle A ; il peut correspondre à un dérivé de la norwogonine ou de la baïcaléine.
<Desc/Clms Page number 14>
Il peut notamment répondre à l'une des formules suivantes :
Figure img00140001
R5, R7 et X étant tels que définis précédemment à propos de la formule (I).
Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (I) dans laquelle R6 et Rg représentent des atomes d'hydrogène, et dans laquelle X est différent d'un atome de chlore, et est notamment un atome de brome.
Un tel composé répond à la formule suivante :
Figure img00140002

dans laquelle X est différent de Cl et R5, R7, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont tels que définis précédemment à propos de la formule (I).
Un tel composé correspond notamment à certains dérivés protégés de la chrysine.
Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (III) dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, et dans laquelle les groupes R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
Un tel composé avantageux répond à la formule suivante :
Figure img00140003

dans laquelle R6, Rs et X sont tels que définis précédemment à propos des composés de formule (III).
<Desc/Clms Page number 15>
Les composés répondant à la formule susmentionnée sont des composés déprotégés dérivés de la chrysine.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante (IV) :
Figure img00150001

dans laquelle : - X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis ci-dessus ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus.
Les composés répondant à la formule (IV) sont à la fois des composés protégés et déprotégés sur les fonctions hydroxyle.
Les composés protégés de formule (IV) répondent à la formule suivante (IV-a) :
Figure img00150002

dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini précédemment, ou une chaîne sucrée peracylée telle que définie précédemment ; - R'3est tel que défini précédemment dans la formule (II) ; - R'4 représente un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus ou un groupe OCOR4,
R4 étant tel que défini précédemment.
<Desc/Clms Page number 16>
Les composés déprotégés de formule (IV) répondent à la formule suivante (IV-b) :
Figure img00160001

dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne sucrée non acylée telle que définie précédemment ; - R'3 est tel que défini précédemment dans la formule (III) ; - R'4 représente un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus ou un groupe OH.
La présente invention concerne un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R'3 représente un groupe OH ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini cidessus.
Un tel composé répond à l'une des formules suivantes :
Figure img00160002
X, R5, R7, R4 et R'4 étant tels que définis précédemment à propos de la formule (IV).
La présente invention concerne donc également des composés protégés répondant à la formule suivante :
Figure img00160003

dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini précédemment, ou une chaîne sucrée peracylée telle que définie précédemment ;
<Desc/Clms Page number 17>
- R'4 représente un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus ou un groupe OCOR4,
R4 étant tel que défini précédemment.
La présente invention concerne donc également des composés déprotégés
Figure img00170001

répondant à la formule suivante : RI4 RP OH OH dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne sucrée non acylée telle que définie précédemment ; - R'4 représente un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus ou un groupe OH.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R'4 représente un groupe OMe.
Un tel composé répond à la formule suivante :
Figure img00170002

dans laquelle X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis précédemment pour la formule (IV).
La présente invention concerne donc également des composés protégés répondant à la formule suivante :
Figure img00170003

dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; et - R7 représente un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini précédemment, ou une chaîne sucrée peracylée telle que définie précédemment.
<Desc/Clms Page number 18>
La présente invention concerne donc également des composés déprotégés
Figure img00180001

répondant à la formule suivante : /\0Me R 70 5' 1 0 1 1, 1 OH OH 0 dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; et - R7 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne sucrée non acylée telle que définie précédemment.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce qu'il répond à la formule (V) suivante :
Figure img00180002

dans laquelle : - R5 représente un groupe COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, - R7 représente un groupe COR4, ou une chaîne rutinosyle peracylée ou une chaîne glucosyle peracylée ou un groupe glucuronate de méthyle peracylé, et - R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ou un groupe O-glucuronate de méthyle peracylé, - X est tel que défini ci-dessus.
Le composé de formule (V) répond donc à la formule suivante :
Figure img00180003

dans laquelle R4, R5, R7, R'3 et X sont tels que définis ci-dessus.
<Desc/Clms Page number 19>
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (VI) suivante :
Figure img00190001

dans laquelle : - R7 représente un atome d'hydrogène, ou une chaîne rutinosyle, une chaîne glucosyle, un groupe acide glucuronique ou glucuronate de méthyle, et - R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, ou un groupe 0glucuronyle ou O-glucuronate de méthyle, - X est tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou de brome.
Un composé avantageux de la présente invention est un composé de formule (VI) dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, caractérisé en ce que R7 représente une chaîne rutinosyle et R'3 représente un groupe OH, ou en ce que R7 représente un atome d'hydrogène et R'3 représente un groupe OH.
Un composé avantageux de la présente invention répond donc à l'une des formules suivantes (VI-a), (VI-b), (VI-c) ou (VI-d) :
Figure img00190002

R7 représentant une cname rutinosyie,
Figure img00190003
<Desc/Clms Page number 20>
Les composés préférés répondant à la formule (VI-a) ou (VI-b) sont des composés hydrosolubles à des concentrations de l'ordre de 25 à 50 g par litre à température ambiante alors que le composé analogue de départ non halogéné, à savoir la diosmine, est rigoureusement insoluble dans l'eau à toutes les concentrations.
Les composés de l'invention peuvent être notamment choisis parmi les suivants :
Figure img00200001

flavone composé de l'invention composé de l'invention naturelle halogéné et protégé~~~~~~~~~halogène et déprotégé, \ OCORQ \ OH lutéoline RpCO OCOR4 HO / I I / OH OCOR4 O OH 0 I \ OCOR4 OH --. R.O.....0. ,AJ cynarosîde R70 0 OCOR4 7 0 r-" OH cynaroside OCOR4 O OH 0 R7 représentant une chaîne R7 représentant une chaîne glucosyle erac lée glucosyle non acylée apigénine R40C0 / 0 I \ / OCOR4 HO O 1 1 aplgenme )) u" t' OCOR4 0 OH 0 OCOR4 OH R40C0 0 / \ OCOR4 ' () 1 R40CO hispiduline Met -11.x meo MeO 'jf MeO OCOR4 0 OH 0 \ OCOR4 \ OH R40CO Ho scutellaréine R40CO / \ If / \ I 0 RpCO HO OCOR4 0 OH 0
<Desc/Clms Page number 21>
Figure img00210001

Cor, EH l,o 0 PO 0 1 apigitrine OCOR4 -ex apigitrine 1 1 x OCOR4 Ô OH R7 représentant une chaîne R7 représentant une chaîne glucosyle peracylée glucosyle non acylée cor, OH rhoifoline w / I O I x / OCOR4 R-r0 / O I / rhoifoline cor4 0 OH OCOR, 0 OH R7 représentant une chaîne R7 représentant une chaîne neohes éridosyle peracylée neohespéridosyle non acylée cor, OH isorhoifoline Rr0 / I O I x / OCOR4 RO 0 1 isorhoifoline 1 x OCOR4 0 OH 0 R7 représentant une chaîne R7 représentant une chaîne rutinosyle peracylée rutinosyle non acylée OMe OMe R,O 0 " OJ' linarine 1 1 x OCOR4 O OH 0 R7 représentant une chaîne R7 représentant une chaîne rutinosyle peracylée~~~~~~~~~~~~rutinosyle non acylée OMe OMe R,0 / 0 I / R0 / O f / fortunelline W OCOR,0 OH 0 R7 représentant une chaîne R7 représentant une chaîne neohes éridosyle eracylée neohespéridosyle non acylée
<Desc/Clms Page number 22>
Figure img00220001

\ OMe I\ OMe R40CO Ho acacétine R40C0 1 0 II x lx OCOR4 0 OH 0 R40CO Ho baïcaléine RQOCO 1 1 R40CO \ RqOCO Y OI COR4 IO' X OH I 0 chrysine R,OCO t J OCOR4 O OH 0 norwogonine R40C0 / OCORQ O I / \ HO / Og O / norwogonine Cor,0 OH 0 baicaline R oco 0 \ / I O 0 / O baicaline nro-Y R,OCO HO X OCOR 40 IOH 0 R7 représentant une chaîne R7 représentant une chaîne glucuronyle eracylée glucuronyle non acylée
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B), répondant à la formule suivante :
Figure img00220002
<Desc/Clms Page number 23>
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et Rg représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, , * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N-chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N- bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium,
<Desc/Clms Page number 24>
afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (II) suivante :
Figure img00240001

dans laquelle : - R4, R6, R7, Rg, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, - X représente un atome d'halogène, et étant de préférence un atome de chlore ou de brome, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse, afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :
Figure img00240002

dans laquelle : - X est tel que défini précédemment, et - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,
<Desc/Clms Page number 25>
* un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupeOH, * un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus à propos de R7.
L'étape d'halogénation peut être effectuée à température ambiante dans un mélange de solvants contenant de la pyridine en présence d'un réactif choisi notamment parmi le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le Nchlorosuccinimide ou l'hypochlorite de tertiobutyle. Elle peut aussi être effectuée par le chlorure de sulfuryle dans un solvant comme le dichlorométhane à température ambiante ou encore par le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium à chaud dans l' acétonitrile.
Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction d'halogénation est avantageusement conduite à température ambiante en utilisant le Nbromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide dans un milieu solvant constitué par un mélange de dichlorométhane et de pyridine pendant une durée de 20 heures à une semaine.
La dernière étape du procédé susmentionné correspond à une étape de déprotection des composés répondant à la formule (II) afin d'obtenir les composés déprotégés répondant à la formule (III).
Cette étape peut consister soit en une réaction d'hydrolyse en milieu acide, soit en une réaction d'hydrolyse en milieu alcalin, soit en une réaction d'alcoolyse en milieu acide, soit en une réaction d'alcoolyse en milieu alcalin.
Lesdites réactions d'hydrolyse ou d'alcoolyse sont effectuées soit en milieu alcalin pour permettre la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène, et donc des groupes OCOR4 en des groupes OH et, selon
<Desc/Clms Page number 26>
les conditions utilisées, des éventuelles autres fonctions esters d'acide carboxylique en acide carboxylique, soit en milieu acide pour permettre la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène, et donc des groupes OCOR4 en des groupes OH et, selon les conditions utilisées, (a) l'élimination d'éventuelles chaînes sucrées ; (b) le remplacement d'éventuels groupes alcoxy ramifiés ou cycliques tels que les groupes isopropyloxy, cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy, par des groupes OH ; (c) la transformation d'éventuelles fonctions esters d'acide carboxylique en acide carboxylique.
Plus exactement, la réaction d'hydrolyse en milieu acide permet la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène, l'élimination d'éventuelles chaînes sucrées, le remplacement d'éventuels groupes alcoxy ramifiés ou cycliques tels que les groupes isopropyloxy, cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy, par des groupes OH et la transformation d'éventuelles fonctions esters d'acide carboxylique en acide carboxylique.
La réaction d'hydrolyse en milieu alcalin permet la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène et des éventuelles autres fonctions esters d'acide carboxylique en acide carboxylique.
La réaction d'alcoolyse en milieu acide permet la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène et, selon la nature de l'alcool utilisé, soit la conservation d'éventuelles fonctions esters d'acide carboxylique, soit leur transformation en d'autres fonctions esters d'acide carboxylique par transestérification.
La réaction d'alcoolyse en milieu alcalin permet la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène et, selon la nature de l'alcool utilisé, soit la conservation d'éventuelles fonctions esters d'acide carboxylique, soit leur transformation en d'autres fonctions esters d'acide carboxylique par transestérification.
La réaction d'hydrolyse en milieu acide peut être effectuée à température ambiante ou à chaud dans divers milieux aqueux acides de titre élevé. Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction est avantageusement effectuée à température ambiante pendant 24 à 72 heures ou à 50 C pendant 1 à 2 heures dans un milieu réactionnel constitué par de l'acide chlorhydrique concentré UN.
La réaction d'hydrolyse en milieu alcalin peut être effectuée à chaud ou à température ambiante dans divers milieux solvants en présence de soude ou de potasse.
<Desc/Clms Page number 27>
Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction est avantageusement effectuée à température ambiante pendant 1 à 3 heures dans un milieu réactionnel constitué par un mélange de tétrahydrofuranne et de soude aqueuse 0,5 à 2 N.
La réaction d'alcoolyse en milieu acide peut être effectuée à chaud dans divers milieux alcooliques acides. Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction est avantageusement effectuée par chauffage à reflux pendant 2 à 5 heures dans un milieu réactionnel constitué par un alcool contenant 1% d'acide sulfurique concentré.
La réaction d'alcoolyse en milieu alcalin peut être effectuée à chaud dans divers milieux alcooliques en présence d'un alcoolate alcalin correspondant. Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction est avantageusement effectuée par chauffage à reflux pendant 3 à 5 heures dans un milieu réactionnel constitué par une solution d'alcoolate de sodium 0,2 à 0,5 N dans l'alcool correspondant.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus de formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A) suivante
Figure img00270001

dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R6 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH,
<Desc/Clms Page number 28>
* un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et Rg représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction
COOH libre ;
Figure img00280001

avec un chlorure d'acide de formule Rycl ou un anhydride d'acide de formule R 4Y 0 Y R o 0
R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B) suivante :
Figure img00280002

dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus,
<Desc/Clms Page number 29>
* une chaîne sucrée peracylée telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le Nchlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (II) suivante :
Figure img00290001
<Desc/Clms Page number 30>
dans laquelle : - R4, R , R7, Rg, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, - X représente un atome d'halogène, et étant de préférence un atome de chlore ou de brome, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse telle que définie précédemment, afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :
Figure img00300001

dans laquelle : - X est tel que défini précédemment, et - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH,
<Desc/Clms Page number 31>
* un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, Rg représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus à propos de R7.
Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, la réaction de peracylation est une réaction de peracétylation, avec un chlorure d'acide de formule MeCI ou un anhydride d'acide de formule Me #O#Me, ladite réaction de
O O Q peracétylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acétyle COMe.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que ci-dessus répondant à la formule (IV) suivante :
Figure img00310001

dans laquelle : - X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis ci-dessus ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-1) suivante
Figure img00310002

dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants :
<Desc/Clms Page number 32>
* un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'3 représente l'une des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de
COOH, * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus pour R7, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction
COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH ;
Figure img00320001

avec un chlorure d'acide de formule R4 l ou un anhydride d'acide de formule R4ÎÎiÎR4 0 0
R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-1) suivante :
Figure img00320002

dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ;
<Desc/Clms Page number 33>
* une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'3 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus pour R7 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-l) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le Nchlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle R4, R7, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que dans la formule (B-l) susmentionnée, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse telle que définie précédemment, afin d'obtenir un composé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R'3 représente l'une des groupes suivants : * un atome d'hydrogène,
<Desc/Clms Page number 34>
* un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus pour R7 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (IV) suivante :
Figure img00340001

dans laquelle : - X, R5 et R7 sont tels que définis ci-dessus ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, - R'3 représente : * un groupe OH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-2) suivante
Figure img00340002
<Desc/Clms Page number 35>
dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH ;
Figure img00350001

avec un chlorure d'acide de formule Rycl ou un anhydride d'acide de formuleR4Y'Y'4 n 0
R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-2) suivante :
Figure img00350002

dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; * une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ;
<Desc/Clms Page number 36>
- une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-2) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le Nchlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle R4, R7 et R'4 ont les mêmes significations que dans la formule (B-2) susmentionnée, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse telle que définie précédemment, afin d'obtenir un composé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (VI) suivante :
Figure img00360001

dans laquelle : - X représente un atome de chlore ou de brome, et - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente une chaîne rutinosyle ou un atome d'hydrogène ; ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
<Desc/Clms Page number 37>
- une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3) suivante
Figure img00370001

dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus ;
Figure img00370002

avec un chlorure d'acide de formule R4yCl ou un anhydride d'acide de formule 4 Y n o 0 R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3) suivante :
Figure img00370003

dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus, - R7 représente respectivement une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, ou un groupe COR4 ; - une réaction de bromation ou de chloration d'un composé de formule (B-3) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, ou un agent de chloration notamment choisi parmi le N-chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle,
<Desc/Clms Page number 38>
afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (C-3) suivante :
Figure img00380001

dans laquelle R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (B-3) susmentionnée, - et la réaction d'hydrolyse alcaline ou d'hydrolyse acide des composés de formule (C-3), afin d'obtenir respectivement l'un des composés suivants :
Figure img00380002

R,p OH Ruz représentant une rfX chaîne rutinosyle OH 0
Figure img00380003
X étant tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (VI-a) suivante :
Figure img00380004

dans laquelle R7 représente une chaîne rutinosyle,
<Desc/Clms Page number 39>
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-a) suivante
Figure img00390001

dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus ;
Figure img00390002

avec un chlorure d'acide de formule R4CI ou un anhydride d'acide de formule R 4 Y 0 Ir R 0 0 0
R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-a) suivante :
Figure img00390003

dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus, - R7 représente une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4 ; - une réaction de chloration d'un composé de formule (B-3-a) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent de chloration notamment choisi parmi le Nchlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle ou le chlorure de sulfuryle, afin d'obtenir un composé chloré et peracylé de formule (C-3-a) suivante :
Figure img00390004
<Desc/Clms Page number 40>
dans laquelle R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (B-3-a) susmentionnée, - et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-a) afin d'obtenir le composé suivant :
Figure img00400001

ORME l70 51 0 1 R7 représentant une JL chaîne rutinosyle OH 0 Le procédé de préparation susmentionné peut également permettre de préparer le
Figure img00400002

composé de formule (VI-c) suivante : . orme HO 0 1 OH 1 1 ci bzz OH 0 en remplaçant l'étape d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-a) par une étape d'hydrolyse acide, permettant ainsi l'élimination de la chaîne rutinosyle et donc la transformation du groupe OR7 en un groupe OH.
Le composé de formule (VI-c) peut également être préparé selon le procédé suivant, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-c) suivante
Figure img00400003
Figure img00400004

avec un chlorure d'acide de formule R4yCI ou un anhydride d'acide de formule R4yoyR4 O 0 K4 étant tel que defini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4,
<Desc/Clms Page number 41>
afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-c) suivante :
Figure img00410001

dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, - une réaction de chloration d'un composé de formule (B-3-c) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent de chloration notamment choisi parmi le Nchlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle ou le chlorure de sulfuryle, afin d'obtenir un composé chloré et peracylé de formule (C-3-c) suivante :
Figure img00410002

- et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-c) afin d'obtenir le composé de formule (VI-c) susmentionné.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (VI-b) suivante :
Figure img00410003

dans laquelle R7 représente une chaîne rutinosyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-b) suivante
Figure img00410004
<Desc/Clms Page number 42>
dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus ;
Figure img00420001

avec un chlorure d'acide de formule R4yCI ou un anhydride d'acide de formule R 4Y 0 Y R o 0
R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-b) suivante :
Figure img00420002

dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus, - R7 représente une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4 ; - une réaction de bromation d'un composé de formule (B-3-b) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, afin d'obtenir un composé bromé et peracylé de formule (C-3-b) suivante :
Figure img00420003

dans laquelle R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (B-3-b) susmentionnée,
<Desc/Clms Page number 43>
5 10 15 20 25 30 - et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-b) afin d'obtenir le composé suivant de formule (VI-b) susmentionnée :
Figure img00430001

OMe RÜ # R7 représentant une Br chaîne rutinosyle OH 0
Le procédé de préparation susmentionné peut également permettre de préparer le composé de formule (VI-d) suivante :
Figure img00430002

en remplaçant l'étape d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-b) par une étape d'hydrolyse acide, permettant ainsi l'élimination de la chaîne rutinosyle et donc la transformation du groupe OR? en un groupe OH.
Le composé de formule (VI-d) peut également être préparé selon le procédé suivant, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-d) suivante
Figure img00430003
Figure img00430004

avec un chlorure d'acide de formule R4C1 ou un anhydride d'acide de formule R4iCirR4 O O
R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4,
<Desc/Clms Page number 44>
afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-d) suivante :
Figure img00440001

dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, - une réaction de bromation d'un composé de formule (B-3-d) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, afin d'obtenir un composé bromé et peracylé de formule (C-3-d) suivante :
Figure img00440002

- et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-d) afin d'obtenir le composé de formule (VI-d) susmentionné.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-dessus, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer en particulier celles destinées à l'administration orale, parentérale, rectale, per- ou transcutanée et notamment les comprimés, les sachets, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les ampoules buvables et les ampoules injectables.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (VI) dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, et dans lequel R7 représente une chaîne rutinosyle et R'3 représente un groupe OH, sous forme d'une solution aqueuse, buvable, ou destinée à une administration par voie parentérale.
<Desc/Clms Page number 45>
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient par dose unitaire d'environ 50 mg à environ 1000 mg, et de préférence d'environ 50 à environ 500 mg, de l'un des composés tels que définis cidessus.
La posologie peut varier largement selon l'âge et le poids du patient, selon la voie d'administration et selon la nature de l'affection à traiter.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de pathologies impliquant un excès d'espèces oxydantes, et notamment de radicaux libres oxygénés.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la pathologie est choisie parmi les pathologies suivantes : cancers, maladies ischémiques, dermatoses induites par les rayons UV, maladies neurodégénératives, maladies inflammatoires aiguës ou chroniques ou différentes manifestations de l'insuffisances veineuse chronique.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, en tant qu'intermédiaire de synthèse.
<Desc/Clms Page number 46>
PARTIE EXPÉRIMENTALE EXEMPLE 1 : 3-bromodiosmétine triacétate (R5=R7=COCH3 ; R'3=OCOCH3 ;
Figure img00460001

R=OCH. - X=Br : &=RR=R'?=R'=R'h=H)
Figure img00460002
Une solution de 1 g de diosmétine dans 6 ml d'un mélange pyridine-anhydride acétique 5/1 (v/v) est laissée 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors additionné d'eau glacée, agité pendant deux heures puis extrait à plusieurs reprises par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et évaporées pour fournir un résidu sec de triacétate de diosmétine pure (1,4 g ; 99%). A 0,426 g (1 mmol) de ce résidu en solution dans 12 ml d'un mélange de dichlorométhanepyridine 10/2 (v/v), on ajoute et dissout 0,9 g (5 mmol) de N-bromosuccinimide. Après 20 heures de réaction à température ambiante, le milieu est repris par 100 ml de dichlorométhane et lavé à l'eau ; phase organique est séchée et évaporée à sec. Le résidu sec est redissout au bout d'une nuit dans 100 ml de dichlorométhane et la solution organique est lavée par 50 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,1 M puis par 50 ml d'eau. Le traitement habituel de la phase organique suivi d'une cristallisation du résidu sec dans le mélange dichlorométhane-méthanol fournit un premier jet de 0,356 g de 3-bromodiosmétine triacétate (70%). Les eaux mères de cristallisation sont purifiées par flash-chromatographie sur colonne de silice dans le solvant dichlorométhane-méthanol 99/1 et permettent d'isoler 0,075 g (15%) de 3bromodiosmétine triacétate.
P.F.: 188-190 C
RMN 1H (CDC13, # ppm) : 2,35 ; 2,37 ; 2,46 (3s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 3,90 (s, 3H, OCH3) ; 6,86 et 7,28 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,60 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,78(dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
<Desc/Clms Page number 47>
EXEMPLE 2 : 3-chlorodiosmétine triacétate (R5=R7=COCH3 ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCH3 ; X=Cl ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00470001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en remplaçant le Nbromosuccinimide par le N-chlorosuccinimide et avec un temps de réaction de chloration de 80 heures, la 3-chlorodiosmétine triacétate est obtenue en premier jet de cristallisation avec un rendement de 66%.
P.F.: 164-165 C
RMN 1H (CDC13, # ppm): 2,32 ; 2,34 ; 2,47 (3s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ; 6,89 et 7,29 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5'); 7,65 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,85(dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
EXEMPLE 3 : 3-bromodiosmine octoacétate (Rs=COCH3 ; R7=peracétylrutinosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00470002
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en remplaçant la diosmétine par la diosmine, la 3-bromodiosmine octoacétate est obtenue après flashchromatographie du résidu sec de la réaction de bromation sur colonne de silice dans le mélange dichlorométhane-méthanol 98,5/1,5 (Rendement 90%).
RMN 1H (CDC13, 8 ppm) : 1,13 (d, J= 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle), 1,9-2,1 (6s, 18H, 6 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,38,2,47 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,95 (s, 3H, OCH3) ; 6,68 et 6,88 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,60 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,78 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
<Desc/Clms Page number 48>
EXEMPLE 4 : 3-chlorodiosmine octoacétate (R5=COCH3 ; R7=peracétyl- rutinosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCH3 ; X = Cl ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00480001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, en remplaçant le Nbromosuccinimide par le N-chlorosuccinimide et avec un temps de réaction de chloration de 80 heures, la 3-chlorodiosmine octoacétate est obtenue avec un rendement de 86%.
RMN 1H (CDC13, # ppm) : 1,13 (d, J= 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 1,9-2,1 (6s, 18H, 6 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,38 ; 2,47 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,92 (s, 3H, OCH3) ; 6,68 et 6,90 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,62 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
EXEMPLE 5 : 7-0-glucosyl-3-bromodiosmétine hexaacétate (Rs=COCH3 ; R7=peracétyl-P glucosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5= R'6=H)
Figure img00480002

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en remplaçant la
Figure img00480003

diosmétine par la 7-0-glucosyldiosmétine, la 7-O-glucosyl-3-bromodiosmétine hexaacétate est obtenue en premier jet de cristallisation avec un rendement de 66%.
<Desc/Clms Page number 49>
P.F. : 193-196 C
RMN 1H (CDC13, 8 ppm): 1,9-2,1 (4s, 12H, 4 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,36 ; 2,44 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ; 6,70 et 6,93 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,52 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,74 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
EXEMPLE 6 : 3-bromodiosmétine (R5=R7=H; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00490001

a) A partir de la 3-bromodiosmétine triacétate
A 0,152 g (0,3 mmol) de 3-bromodiosmétine triacétate en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 10 ml de soude aqueuse 0,5 N. Après 3 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique 1N puis extrait deux fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement habituel des phases organiques réunies fournit un résidu sec de 0,102 g de 3bromodiosmétine pure qui cristallise dans le méthanol (Rendement 90%). b) A partir de la 3-bromodiosmine octoacétate
Une solution de 0,306 g (0,3 mmol) de 3-bromodiosmine octoacétate dans 5 ml d'HCl 11N est chauffée à 50 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel cristallisé est refroidi à température ambiante puis filtré. Les cristaux sont lavés à l'eau puis séchés sous vide de P2O5. Les cristaux sont solubilisés par chauffage à reflux dans un mélange dichlorométhane-méthanol 1-1. Après élimination du dichlorométhane et refroidissement, le résidu méthanolique fournit après cristallisation 85 mg de 3bromodiosmétine pure (Rendement 75%).
<Desc/Clms Page number 50>
P. F > 295 C
RMN 1H (DMSO d6, # ppm) : 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 6,23 et 6,38 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,26 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,32 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,40(s,C5-OH).
SM (impact électronique) : doublet isotopique à m/z 378 et 380 (M+).
UV (EtOH, #max nm) : 205, 258, 269, 343.
EXEMPLE 7 : 3-chlorodiosmétine (R5=R7=H; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X=Cl ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00500001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 a), la 3-chlorodiosmétine triacétate fournit la 3-chlorodiosmétine avec un rendement de 92%.
P.F. : 287-289 C
R.M.N 1H (DMSO d6, # ppm) : 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 6,23 et 6,39 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,10 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,32 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,38 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,32 (s, C5-OH).
SM (impact électronique): doublet isotopique à m/z 334 et 336 (M+.).
UV (EtOH, #max nm): 209, 258, 269, 346.
EXEMPLE 8 : 3-bromodiosmine (Rs=H ; R7=rutinosyle ; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00500002
<Desc/Clms Page number 51>
A 0,102 g (0,1 mmol) de 3-bromodiosmine octoacétate en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5 ml de soude aqueuse IN. Après 3 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau permutée, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique 1N puis extrait deux fois par 50 ml de n-butanol. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau permutée puis évaporées à sec. Le résidu, hydrosoluble, redissous dans un minimum d'eau permutée, est réévaporé à sec sous pression réduite afin d'éliminer les traces de n-butanol par distillation azéotropique et fournit ainsi 0,057 g de 3-bromodiosmine pure (Rendement 82%).
RMN 1H (DMSO d6, 8 ppm) : 1,08 (d, J= 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 4,54 (s élargi, H anomérique du reste rhamnosyle) ; 5,08 (d, J= 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; 6,49 et 6,68(2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,12 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,30 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,35(dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
SM (ionisation par électrospray) : isotopique à m/z 709 et 711 (M + Na)+
UV (EtOH, #max nm) : 205,258, 269,346.
Hydrosolubilité à 20 C : jusqu'à 50 g/litre.
EXEMPLE 9 : 3-chlorodiosmine (Rs=H ; R7=rutinosyle ; R'3=OH ; R'4=OCH3 ;
Figure img00510001

X=Cl ; Rb=R8=R' 2=R' S=R' 6=H)
Figure img00510002
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, la 3-chlorodiosmine octoacétate fournit la 3-chlorodiosmine avec un rendement de 88%.
RMN 1H (DMSO d6, # ppm) : 1,08 (d, J= 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 4,54 (s élargi, H anomérique du reste rhamnosyle) ; (d, J= 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; et 6,70 (2d, J = 2,5 Hz, H6 et H8) ; (d, J = 9 Hz, H5') ; 7,35(d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,40 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
SM (ionisation par électrospray) : doublet isotopique à m/z 665 et 667 (M + Na)+
UV (EtOH, #max nm) : 206, 257, 269, 347.
Hydrosolubilité à 20 C : jusqu'à 25 g/litre.
<Desc/Clms Page number 52>
EXEMPLE 10 : 7-0-glucosyl-3-bromodiosmétine (R5=H ; R7=P glucosyle ; R'3=OH; R'4=OCH3; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00520001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, la 7-0-glucosyl-3bromodiosmétine hexaacétate fournit la 7-0-glucosyl-3-bromodiosmétine qui cristallise dans le méthanol (Rendement 86%).
P.F. : 238-240 C
RMN 'H (DMSO d6, # ppm) : 3,88 (s, 3H, OCH3); 5,38 (d, J = 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; 6,53et 6,77 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ;7,11 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,31 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,34 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
SM (ionisation par électrospray) : isotopique à m/z 563 et 565 (M + Na)+
EXEMPLE 11: 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmétine diacétate (Rs=R7=
Figure img00520002

COCH3 ; R'3=O-cyclopentyle ; R'4=OCH3 ; X=Cl ; R6=R8=R'Z=R'S=R'6=H)
Figure img00520003
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, la 3'-Ocyclopentyldiosmétine diacétate fournit la 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmétine diacétate qui cristallise dans le méthanol avec un rendement de 66%.
P.F. : 142-143 C
RMN 1H (CDCI3, 8 ppm) : 1,6 à 1,9 (m, 8H, 4 CH2 du cyclopentyle) ; 2,33 ; 2,45 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,92 (s, 3H, OCH3); 4,77 (quintuplet, 1H, CH du
<Desc/Clms Page number 53>
cyclopentyle) ; 6,87 et 7,25 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 6,98 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,39 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,48 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
EXEMPLE 12 : 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmétine (R5=R7=H; R'3=Ocyclopentyle ; R'4=OCH3 ; X=C1 ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00530001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 a), la 3-chloro-3'-Ocyclopentyldiosmétine diacétate fournit la 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmétine avec un rendement de 88%.
P.F. : 246-249 C
RMN 1H (DMSO d6, # ppm) : 1,6 à 1,9 (m, 8H, 4 CH2 du cyclopentyle) ; 2,33 ; 2,45 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; (quintuplet, 1H, CH du cyclopentyle) ; 6,26 et 6,45 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,13 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,43 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6') ; (s, C5-OH).
SM (impact électronique) : doublet isotopique à m/z 402 et 404 (M+).
EXEMPLE 13 : 3-chlorodiosmétine (R5=R7=H; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X=Cl ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00530002
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 b), la 3-chloro-3'-Ocyclopentyldiosmétine diacétate fournit par hydrolyse concomitante des fonctions acétate et éther cyclopentylique la 3-chlorodiosmétine avec un rendement de 72%.
<Desc/Clms Page number 54>
EXEMPLE 14: 3-bromo-3'-O-éthoxycarbonylmethyldiosmétine diacétate
Figure img00540001

(R5=R7=COCH3 ; R'3=O-éthoxycarbonylméthyle ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'S =R'6=H)
Figure img00540002
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, la 3'-O- éthoxycarbonylméthyldiosmétine fournit avec un rendement global de 84% la 3-bromo- 3'-O-éthoxycarbonylméthyldiosmétine diacétate qui cristallise dans l'éthanol.
P.F. : 137-139 C
RMN 1H (CDC13, # ppm) : 1,25 (t, 3H, CO2CH2CH3) ; 2,32 ; 2,44 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,94 (s, 3H, OCH3); 4,22 (q, 2H, C02CH2CH3) ; 4,72 (s, 2H, OCH2CO2C2H5) ; 6,86 et 7,35 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,28 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,52 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
EXEMPLE 15 : 3-bromo-3'-O-éthoxycarbonylmethyldiosmétine (R5=R7=H ; R'3=0-éthoxycarbonylméthyle ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00540003

a) par éthanolyse en milieu acide
0,055 g (0,1 mmol) de 3-bromo-3'-O-éthoxycarbonylméthyldiosmétine diacétate sont chauffés à reflux 3 heures dans 5 ml du mélange éthanol-acide sulfurique 96% 99-1. Le milieu réactionnel est dilué à l'eau puis extrait deux fois par 25 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement habituel des phases organiques réunies fournit un résidu sec de 0,043 g de 3-bromo-3'-O-éthoxycarbonylmethyldiosmétine pure qui cristallise dans le méthanol (Rendement 92%).
<Desc/Clms Page number 55>
P.F.: 218-220 C RMN 1H (DMSO d6, # ppm) : 1,22 (t, 3H, CO2CH2CH3) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ;
Figure img00550001

4,20 (q, 2H, C02--C-lhCH3) ; 4,87 (s, 2H, OCHCOZC2H5) ; 6,29 et 6,42 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; (d, J= 9 Hz, H5') ; (d, J= 2,5 Hz, H2') ; (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,40 (s, C5-OH).
SM (impact électronique) : isotopique à m/z 464 et 466 (M+). b) par éthanolyse en milieu basique
0,055 g (0,1 mmol) de 3-bromo-3'-O- éthoxycarbonylméthyldiosmétine diacétate sont chauffés à reflux 3 heures dans 5 ml d'une solution d'éthylate de sodium 0,4 M dans l'éthanol. Le milieu réactionnel est dilué à l'eau, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique IN puis extrait deux fois par 25 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement habituel des phases organiques réunies fournit un résidu sec de 0,039 g de 3bromo-3'-O-éthoxycarbonylmethyldiosmétine pure qui cristallise dans le méthanol (Rendement 84%).
EXEMPLE 16 : 3-bromo-3'-O-carboxymethyldiosmétine (R5=R7=H ; R'3=0- carboxyméthyle ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
Figure img00550002
A 0,055 g (0,1 mmol) de 3-bromo-3'-O-éthoxycarbonylméthyldiosmétine diacétate en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5 ml de soude aqueuse 2N. Après 3 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau permutée, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique IN puis extrait deux fois par 30 ml de n-butanol. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau permutée puis évaporées à sec pour fournir 0,027 g de 3-bromo-3'-Ocarboxymethyldiosmétine pure (Rendement 75%).
RMN 1H (DMSO d6, 8 ppm) : 3,89 (s, 3H, OCH3) ; 4,48 (s, 2H, OCH2CO2H) ; 6,34 et 6,56 (2d, J = 2,5 Hz, H6 et H8) ; (d, J = 9 Hz, H5') ; 7,36 (d, J = 2,5 Hz, H2') ; 7,49 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,35(COOH).
<Desc/Clms Page number 56>
EXEMPLE 17: 3-bromoacacétine diacétate (R5=R7=COCH3, R'4=OCH3 ;
Figure img00560001

X=Br ; Rb=R8=R' 2=R' 3=R' S=R' 6=H)
Figure img00560002
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, l'acacétine fournit avec un rendement global de 93% la 3-bromo-acacétine diacétate qui cristallise dans le méthanol.
P.F.: 167-169 C RMN 'H (CDCl3, # ppm) : 2,35 ; 2,48 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; (s, 3H, OCH3) ; 6,90 et 7,30 (2d, J = 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,05 (d, J = 9 Hz, H3' et H5') ; 7,83 (d, J= 9 Hz, H2' et H6').
EXEMPLE 18 : 3-bromolinarine heptacétate (R5=COCH3; R7=peracétylrutinosyle ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'3=R'5=R'6=H)
Figure img00560003
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, la linarine fournit avec un rendement global de 95% la 3-bromolinarine heptacétate pure à l'état amorphe.
RMN 1H (CDCl3, 8 ppm) : 1,13 (d, J= 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; (6s, 18H, 6 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; (s, 3H, 1 groupe OCOCH3) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 6,68 et 6,87 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,02 (d, J= 9 Hz, H3' et H5') ; 7,77 (d, J= 9 Hz, H2' et H6').
<Desc/Clms Page number 57>
EXEMPLE 19 : 3-bromolinarine (R5=H ; R7=rutinosyle, R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'3=R'5=R'6=H)
Figure img00570001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, la 3-bromolinarine heptacétate fournit avec un rendement global de 75% la 3-bromolinarine pure
RMN 1H (DMSO d6, 8 ppm) : 1,08 (d, J= 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 4,58 (s élargi, H anomérique du reste rhamnosyle) ; 5,09 (d, J= 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; et 6,68 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; (d, J= 9 Hz, H3' et H5') ; 7,88(d, J= 9 Hz, H2' et H6').
SM (ionisation par électrospray) : doublet isotopique à m/z 693 et 695 (M + Na)+
Hydrosolubilité à 20 C : jusqu'à 25 g/litre.
EXEMPLE 20 : 3-chlorolinarine (R5=H ; R7=rutinosyle ; R'4=OCH3 ; X=Cl ; R6=R8=R'2=R'3=R'5=R'6=H)
Figure img00570002
En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 2 et 8, la linarine conduit à la 3-chlorolinarine avec un rendement global de 73%.
RMN 1H (DMSO d6, 8 ppm) : 1,08 (d, J= 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 4,58 (s élargi, H anomérique du reste rhamnosyle) ; (d, J= 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; 6,52 et 6,76 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,19 (d, J= 9 Hz, H3' et H5') ; 7,92 (d, J= 9 Hz, H2' et H6').
SM (ionisation par électrospray) : isotopique à m/z 649 et 651 (M + Na)+
<Desc/Clms Page number 58>
EXEMPLE 21: 3-bromochrysine diacétate (R5=R7=COCH3 ; X=Br ;
Figure img00580001

RS-Rs=R' a=R' 3=R' a=R's=R> 6=H)
Figure img00580002
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais avec un temps de réaction de bromation de 80 heures, la chrysine fournit après purification du résidu sec de la réaction de bromation sur colonne de silice dans le mélange dichlorométhaneméthanol 99,5/0,5 la 3-bromochrysine diacétate qui cristallise dans le méthanol (Rendement 48%) ainsi que de la chrysine diacétate qui n'a pas réagi (16%).
P.F.: 152-154 C
RMN 1H (CDC13, # ppm) : 2,36 ; 2,50 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 6,90 et 7,28 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,51 (m, H2', H4' et H6') ; 7,89 (m, H3' et H5').
EXEMPLE 22 : 7-0-glucosyl-3-bromolutéoline heptaacétate (R5=COCH3; R7=peracétyl-ss glucosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCOCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6 =H)
Figure img00580003
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais avec un temps de réaction de bromation de 7 jours, la 7-0-glucosyllutéoline fournit après purification du résidu sec de la réaction de bromation sur colonne de silice dans le mélange dichlorométhane-méthanol 99,2/0,8 la 7-0-glucosyl-3-bromolutéoline heptaacétate qui cristallise dans le méthanol (Rendement 42%) ainsi que de la 7-O-glucosyllutéoline heptaacétate non réagie (23%).
P.F.: 218-220 C
<Desc/Clms Page number 59>
RMN 1H (CDC13, # ppm) : 1,97-2,06 (4s, 12H, 4 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,35 ; 2,47 (2s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 6,72 et 6,92 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,36 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,64 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,71 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
EXEMPLE 23 : 7-0-glucosyl-3-chlorolutéoline heptaacétate (R5=COCH3 ; R7=peracétyl-P glucosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCOCH3 ; X=Cl ; R6=R8=R'2=R'5=R'6 =H)
Figure img00590001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22, mais en utilisant le Nchlorosuccinimide, la 7-O-glucosyllutéoline fournit la 7-0-glucosyl-3-chlorolutéoline heptaacétate qui cristallise dans le méthanol (Rendement 44%) ainsi que de la 7-Oglucosyllutéoline heptaacétate non réagie (27%).
P.F. : 229-231 C
RMN 1H (CDC13, 8 ppm) : 1,97-2,06 (4s, 12H, 4 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ;2,32 ; 2,47 (2s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 6,71 et 6,92 (2d, J = 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,37 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,68 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,72 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
MESURE DE L'ACTIVITÉ ANTIRADICALAIRE
Les propriétés antiradicalaires des 3-bromo et 3-chlorodiosmine et des 3-bromo et 3-chlorodiosmétine ont été mesurées par rapport à celles de la diosmine et de la diosmétine dans le test au DPPH. Le DPPH (2,2-diphényl-1-picrylhydrazyle) est un radical stable dont la 1 maximale d'absorption se situe dans le visible à 517 nm. La diminution de l'absorption par décoloration progressive de la solution de DPPH se produit en présence de composés permettant à l'électron célibataire du radical de s'apparier ; ce phénomène est donc bien représentatif de la capacité de piégeage des radicaux libres par les composés étudiés.
<Desc/Clms Page number 60>
Mode opératoire :
Une solution éthanolique (2 ml) de DPPH à 0,01% est mélangée à une solution éthanolique (2 ml) de flavone pour aboutir à des concentrations finales en flavones de 8 et 4.10-5M. La lecture de l'absorbance est mesurée au bout de 10,30 et 45 minutes. Les résultats (moyenne de trois expériences) sont exprimés en % de diminution de l'absorbance par rapport à celle d'une solution éthanolique témoin de DPPH à 0,005%.
Résultats :
Comme le montre le tableau ci-dessous, les dérivés bromés et chlorés présentent des activités antiradicalaires du même ordre que celles des dérivés témoins.
Figure img00600001
<tb>
<tb>
8 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP> M <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP> M
<tb> 10 <SEP> min <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 45 <SEP> min <SEP> 10 <SEP> min <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 45 <SEP> min <SEP>
<tb> diosmine <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 13 <SEP> 3,5 <SEP> 5 <SEP> 5,5
<tb> bromodiosmine <SEP> 7,5 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 3,5 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> chlorodiosmine <SEP> 8,5 <SEP> 12 <SEP> 13 <SEP> 3,5 <SEP> 5 <SEP> 5,5
<tb> diosmétine <SEP> 7,5 <SEP> 10 <SEP> 11,5 <SEP> 3,5 <SEP> 4,5 <SEP> 5
<tb> bromodiosmétine <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 13,5 <SEP> 3,5 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> chlorodiosmétine <SEP> 8 <SEP> 11,5 <SEP> 13 <SEP> 3,5 <SEP> 4,5 <SEP> 5
<tb>

Claims (26)

  1. dans laquelle : - R5 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe acyle COR4, R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée, notamment choisie parmi les sucres suivants : glucosyle, galactosyle, rhamnosyle, xylosyle, glucuronyle, glucuronylate de méthyle, galacturonyle, galacturonylate de méthyle, rutinosyle, neohespéridosyle, sophorosyle, gentiobiosyle, * un groupe acyle COR4, R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; * une chaîne sucrée peracylée, ladite chaîne sucrée étant telle que définie ci-dessus et dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite chaîne sucrée peracylée étant notamment choisie parmi les suivantes : peracétylglucosyle, peracétylgalactosyle, peracétylrhamnosyle, peracétylxylosyle, peracétylglucuronyle, peracétyl(glucuronylate de méthyle), peracétylgalacturonyle, peracétyl(galacturonylate de méthyle),
    Figure img00610001
    REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule générale suivante (I) :
    <Desc/Clms Page number 62>
    Figure img00620001
    peracétylrutinosyle, peracétylneohespéridosyle, peracétyl-sophorosyle, peracétylgentiobiosyle, - R6 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3, Alk représentant un reste alkylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 étant choisi parmi les radicaux suivants :
    Z représentant un radical monocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle N-substitué, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et Rg représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,
    Rb et Rc représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
    Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
    <Desc/Clms Page number 63>
    Figure img00630001
    * un groupe O-Alk-R3, Alk représentant un reste alkylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 étant choisi parmi les radicaux suivants :
    Z représentant un radical monocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle N-substitué, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée, éventuellement peracylée, telle que définie ci-dessus à propos de R7 ; - X représente un atome d'halogène, ainsi que les éventuels sels d'addition sur une base ou sur un acide de ces composés, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
    Rb et Rc représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
    Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) - dans laquelle X=Br, R5=R6=R7=R8=R'3=R'5=H et R'2=R'4=R'6=OH, et
    Figure img00630002
    - dans laquelle X=C1, R5=R7=Ac, R6=R8=R'2=R'3=R'=R'S=R'6=H sont exclus.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R7 représente une chaîne sucrée non acylée ou une chaîne sucrée peracylée, telles que définies dans la revendication 1.
    <Desc/Clms Page number 64>
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant à la formule générale suivante (II) :
    Figure img00640001
    dans laquelle : - R4 est tel que défini dans la revendication 1 ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus,
    <Desc/Clms Page number 65>
    * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus pour R7 ; - X représente un atome d'halogène.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant à la
    Figure img00650001
    formule générale suivante (III) : :R!5 R R'6 R!4 R70 1 0 1' 1 l;u3 (III) R6ex Rl2 OH 0 dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - R6 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et Rg représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1,
    <Desc/Clms Page number 66>
    * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - X représente un atome d'halogène.
  6. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, répondant à la formule (I) dans laquelle au plus 3 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
  7. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, répondant à la formule (I) dans laquelle quatre des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.
  8. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, répondant à la formule (I) dans laquelle R'2, R'3, R'4, R'Ret R'6 sont des atomes d'hydrogène.
  9. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante (IV) :
    Figure img00660001
    dans laquelle : - X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis dans la revendication 1 ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1.
  10. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R'3 représente un groupe OH ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1.
    <Desc/Clms Page number 67>
  11. 11. Composé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que R'4 représente un groupe OMe.
  12. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (V) suivante :
    Figure img00670001
    dans laquelle : - R5 représente un groupe COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, - R7 représente un groupe COR4, ou une chaîne rutinosyle peracylée ou une chaîne glucosyle peracylée ou un groupe glucuronate de méthyle peracylé, et - R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ou un groupe O-glucuronate de méthyle peracylé, - X est tel que défini dans la revendication 1.
  13. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en
    Figure img00670002
    ce qu'il répond à la formule (VI) suivante : :orme R,O101 i R!3 (VI) W JL JL 3 (vi) OH O dans laquelle : - R7 représente un atome d'hydrogène, ou une chaîne rutinosyle, une chaîne glucosyle, un groupe acide glucuronique ou glucuronate de méthyle, et - R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, ou un groupe 0glucuronyle ou O-glucuronate de méthyle, - X est tel que défini dans la revendication 1.
  14. 14. Composé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou de brome.
    <Desc/Clms Page number 68>
  15. 15. Composé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que R7 représente une chaîne rutinosyle et R'3 représente un groupe OH, ou en ce que R7 représente un atome d'hydrogène et R'3 représente un groupe OH.
  16. 16. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B), répondant à la formule suivante :
    Figure img00680001
    dans laquelle : - R4 est tel que défini dans la revendication 1 ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction
    COOH libre ; ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ;
    <Desc/Clms Page number 69>
    dans laquelle : - R4, R6, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, - X représente un atome d'halogène, et étant de préférence un atome de chlore ou de brome,
    Figure img00690001
    OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N-chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le Nbromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (II) suivante :
    sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes
    <Desc/Clms Page number 70>
    dans laquelle : - X est tel que défini précédemment, et - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - R6 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 à propos de R7.
    Figure img00700001
    - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse, afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :
    <Desc/Clms Page number 71>
  17. 17. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A) suivante
    Figure img00710001
    dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH,
    <Desc/Clms Page number 72>
    COOH libre ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ;
    dans laquelle : - R4 est tel que défini dans la revendication 1 ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction
    Figure img00720002
    R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B) suivante :
    avec un chlorure d'acide de formule R4yCI ou un anhydride d'acide de formule R 4 Y 0 Ir R 0 0
    Figure img00720001
    * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ;
    <Desc/Clms Page number 73>
    dans laquelle : - R4, Ré, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée,
    Figure img00730001
    OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-1) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le Nchlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (II) suivante :
    sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes
    <Desc/Clms Page number 74>
    dans laquelle : - X est tel que défini précédemment, et - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et Rs représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R's et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1,
    Figure img00740001
    - X représente un atome d'halogène, et étant de préférence un atome de chlore ou de brome, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :
    <Desc/Clms Page number 75>
    * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 à propos de R7.
  18. 18. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 9, répondant à
    Figure img00750001
    la formule (IV) suivante : R'4 R'O / O \ R3 (IV) OR5 0 dans laquelle : - X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis dans la revendication 1 ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-1) suivante
    Figure img00750002
    dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'3 représente l'une des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH,
    <Desc/Clms Page number 76>
    COOH libre ; - R'3 représente l'un des groupes suivants :
    HP R!4 R70 R'3 (B-1) OCOR40 dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; * une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction
    Figure img00760002
    R'4
    R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-l) suivante :
    0 0
    formule R4ÎÎoÎÎR4 0
    Figure img00760001
    * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 pour R7, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH ; avec un chlorure d'acide de formule R4C1 ou un anhydride d'acide de
    <Desc/Clms Page number 77>
    * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus pour R7 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-l) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le Nchlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle R4, R7, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que dans la formule (B-l) susmentionnée, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse afin d'obtenir un composé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - R'3 représente l'une des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,
    <Desc/Clms Page number 78>
    * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 pour R7 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH.
  19. 19. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 10, répondant à la formule (IV) suivante :
    Figure img00780001
    dans laquelle : - X, R5 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, - R'3 représente : * un groupe OH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-2) suivante
    Figure img00780002
    <Desc/Clms Page number 79>
    COOH libre ;
    dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; * une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction
    Figure img00790002
    R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-2) suivante :
    avec un chlorure d'acide de formule R4c1 ou un anhydride d'acide de formule R 4Y 0 [( R 0 n n
    Figure img00790001
    dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH ;
    <Desc/Clms Page number 80>
    - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-2) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le Nchlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle R4, R7 et R'4 ont les mêmes significations que dans la formule (B-2) susmentionnée, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse afin d'obtenir un composé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH.
  20. 20. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 15, répondant à la formule (VI) suivante :
    Figure img00800001
    <Desc/Clms Page number 81>
    dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus, - R7 représente respectivement une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, ou un groupe COR4 ;
    Figure img00810003
    R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3) suivante :
    avec un chlorure d'acide de formule R4C1 ou un anhydride d'acide de formule R 4 Y 0 [( R 4 0 0
    Figure img00810002
    dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus ;
    Figure img00810001
    dans laquelle : - X représente un atome de chlore ou de brome, et - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente une chaîne rutinosyle ou un atome d'hydrogène ; ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3) suivante
    <Desc/Clms Page number 82>
    Figure img00820003
    R7 représentant une chaîne rutinosyle
    Figure img00820002
    dans laquelle R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (B-3) susmentionnée, - et la réaction d'hydrolyse alcaline ou d'hydrolyse acide des composés de formule (C-3), afin d'obtenir respectivement l'un des composés suivants :
    Figure img00820001
    - une réaction de bromation ou de chloration d'un composé de formule (B-3) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, ou un agent de chloration notamment choisi parmi le N-chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, afin d'obtenir un composé halogéné et peracylé de formule (C-3) suivante :
    X étant tel que défini ci-dessus.
  21. 21. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
    <Desc/Clms Page number 83>
  22. 22. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon la revendication 15, dans lequel R7 représente une chaîne rutinosyle, sous forme d'une solution aqueuse, buvable, ou destinée à une administration par voie parentérale.
  23. 23. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 21 ou 22, caractérisée en ce qu'elle contient par dose unitaire d'environ 50 mg à environ 1000 mg, et de préférence d'environ 50 à environ 500 mg, de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 15.
  24. 24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de pathologies impliquant un excès d'espèces oxydantes, et notamment de radicaux libres oxygénés.
  25. 25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que la pathologie est choisie parmi les pathologies suivantes : cancers, maladies ischémiques, dermatoses induites par les rayons UV, maladies neurodégénératives, maladies inflammatoires aiguës ou chroniques ou différentes manifestations de l'insuffisance veineuse chronique.
  26. 26. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, en tant qu'intermédiaire de synthèse.
FR0308666A 2003-07-16 2003-07-16 Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant Expired - Fee Related FR2857665B1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0308666A FR2857665B1 (fr) 2003-07-16 2003-07-16 Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2004/001544 WO2005016907A1 (fr) 2003-07-16 2004-06-21 Nouveau derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0308666A FR2857665B1 (fr) 2003-07-16 2003-07-16 Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2857665A1 true FR2857665A1 (fr) 2005-01-21
FR2857665B1 FR2857665B1 (fr) 2006-02-10

Family

ID=33548171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0308666A Expired - Fee Related FR2857665B1 (fr) 2003-07-16 2003-07-16 Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2857665B1 (fr)
WO (1) WO2005016907A1 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD3987C2 (ro) * 2009-09-03 2010-07-31 Георге АНГЕЛИЧ Utilizare a Diosminei pentru tratamentul cirozei hepatice avansate asociate cu insuficienţă cardiacă
MD3986C2 (ro) * 2009-09-23 2010-07-31 Георге АНГЕЛИЧ Utilizare a Diosminei pentru tratamentul gastropatiilor portale în ciroza hepatică
MD4232C1 (ro) * 2012-11-08 2014-01-31 Георге АНГЕЛИЧ Remediu medicamentos pe bază de troxerutin şi carbazocrom pentru tratamentul cirozei hepatice avansate asociate cu insuficienţă cardiacă
MD4231C1 (ro) * 2012-11-08 2014-01-31 Георге АНГЕЛИЧ Remediu medicamentos pe bază de troxerutin şi carbazocrom pentru tratamentul gastropatiilor portale în ciroza hepatică

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5364953B2 (ja) * 2007-08-07 2013-12-11 カルビー株式会社 新規イソフラボン化合物
CN109280067B (zh) * 2017-07-21 2022-07-05 南京正大天晴制药有限公司 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021164A2 (fr) * 1999-09-22 2001-03-29 Advanced Life Sciences, Inc. Compositions anti-mycobacterium, procedes de preparation et d'utilisation associes
EP1205475A1 (fr) * 2000-11-14 2002-05-15 MERCK PATENT GmbH Composés flavonoides utilisés contre le stress oxydatif et les rayons UV
WO2002074036A2 (fr) * 2001-03-16 2002-09-26 Pharmacia Italia Spa Benzopyranones substitues utilises en tant qu'inhibiteurs de telomerase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021164A2 (fr) * 1999-09-22 2001-03-29 Advanced Life Sciences, Inc. Compositions anti-mycobacterium, procedes de preparation et d'utilisation associes
EP1205475A1 (fr) * 2000-11-14 2002-05-15 MERCK PATENT GmbH Composés flavonoides utilisés contre le stress oxydatif et les rayons UV
WO2002074036A2 (fr) * 2001-03-16 2002-09-26 Pharmacia Italia Spa Benzopyranones substitues utilises en tant qu'inhibiteurs de telomerase

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. AMIC ET AL.: "Structure-Activity Correlation of Flavones Derivatives for Inhibiton of cAMP Phosphodiesterase", J. CHEM. INF. COMPUT. SCI., vol. 35, 1995, pages 1034 - 1038, XP002273975 *
L.L. WOODS: "The Reactions of Pyrones with Carboxylic Acids, Esters, and Chloromethyl Ether", J. ORG. CHEM., vol. 27, 1962, pages 696 - 698, XP002273976 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD3987C2 (ro) * 2009-09-03 2010-07-31 Георге АНГЕЛИЧ Utilizare a Diosminei pentru tratamentul cirozei hepatice avansate asociate cu insuficienţă cardiacă
MD3986C2 (ro) * 2009-09-23 2010-07-31 Георге АНГЕЛИЧ Utilizare a Diosminei pentru tratamentul gastropatiilor portale în ciroza hepatică
MD4232C1 (ro) * 2012-11-08 2014-01-31 Георге АНГЕЛИЧ Remediu medicamentos pe bază de troxerutin şi carbazocrom pentru tratamentul cirozei hepatice avansate asociate cu insuficienţă cardiacă
MD4231C1 (ro) * 2012-11-08 2014-01-31 Георге АНГЕЛИЧ Remediu medicamentos pe bază de troxerutin şi carbazocrom pentru tratamentul gastropatiilor portale în ciroza hepatică

Also Published As

Publication number Publication date
FR2857665B1 (fr) 2006-02-10
WO2005016907A1 (fr) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0121489B1 (fr) Nouveaux dérivés de la tétrahydroxy-3&#39;, 4&#39;, 5, 7 flavone, leur méthode de préparation et leur emploi thérapeutique
EP0051023B1 (fr) Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et alpha-hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JPS6365657B2 (fr)
JP5336494B2 (ja) アスコルビン酸誘導体、その製造方法並びに係る中間体及びその誘導体の化粧品における利用
PT2173891E (pt) Processo enzimático para obtenção de 17-alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina iii
EP0133103B1 (fr) Benzyl-phényl-osides, procédé de préparation et utilisation
EP0310519A1 (fr) Nouveaux esters d&#39;acide androstane 17-carboxylique, procédé pour leur préparation et médicament les contenant
FR2531962A1 (fr) Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2857665A1 (fr) Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2161297C (fr) Nouveaux derives de la diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2815033A1 (fr) Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique
FR2510583A1 (fr) Derives nouveaux d&#39;acide ursodesoxycholique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2491761A1 (fr) Derives de l&#39;adenosine a activite anti-inflammatoire et analgesique et compositions therapeutiques qui les contiennent en tant que principe actif
EP0445021A2 (fr) Tris acyl-2&#34;,3&#34;,4&#39; éthylidène-4&#34;,6&#34;beta-D-glucopyranosides leur préparation et leur utilisation pour la préparation d&#39;éthylidène 4&#34;,6&#34; beta-D-glucopyranoside de déméthyl-4&#39; épipodophyllotoxine
EP1230252B1 (fr) Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique
BE883759A (fr) Glycosides d&#39;anthracycline
EP0008965B1 (fr) Nouveaux aminoglycosides dérivés de la désoxystreptamine et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2554450A1 (fr) Glycosides de 4&#39;-halo-anthracycline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicament
FR2699535A1 (fr) Dérivés de l&#39;étoposide, leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et leur utilisation pour la préparation d&#39;un médicament destiné au traitement anticancéreux.
JP3976890B2 (ja) 新規化合物又はその薬理上許容される塩並びにそれらを有効成分とする抗酸化剤
EP4292593A1 (fr) Composition pharmaceutique destinée à prévenir un orage cytokinique
JP3032058B2 (ja) ホモリピドｘ類縁体
FR2527212A1 (fr) Glycosides d&#39;anthracycline, procede pour les preparer et medicament les contenant
US20030065229A1 (en) Phenol derivatives, process for preparation of the same and use thereof
EP1240177B1 (fr) Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
TQ Partial transmission of property
ST Notification of lapse

Effective date: 20070330