WO1991004737A1 - Promoteur d'osteogenese - Google Patents

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WO1991004737A1
WO1991004737A1 PCT/JP1990/001255 JP9001255W WO9104737A1 WO 1991004737 A1 WO1991004737 A1 WO 1991004737A1 JP 9001255 W JP9001255 W JP 9001255W WO 9104737 A1 WO9104737 A1 WO 9104737A1
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zinc
bone
complex
calcium
osteogenesis
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PCT/JP1990/001255
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Inventor
Masayoshi Yamaguchi
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Hamari Chemicals Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an osteogenesis promoter containing a zinc salt of L-runocin as an active ingredient.
  • bone calcium is abnormally absorbed and transferred to the blood, causing bone calcium loss and bone loss, causing bone metabolism and bone metabolism. Failure to form. Abnormal bone metabolism and formation can cause fractures, osteomalacia, osteoporosis, and back pain.
  • diseases of osteogenesis imperfecta have increased, and similar diseases caused by calcium deficiency due to an increased dietary habits among young people have been increasing.
  • Experimental markers of bone formation and calcification are measured by measuring bone calcium, alkaline phosphatase activity, and DNA content.The higher these contents in bone, the more bone formation and metabolism It is said to be thriving.
  • calcitonin is superior to pain in osteoporosis
  • it was a peptide, and showed no effect by oral administration. Since it was used only as an injection, inconvenience in administration and pain at the time of administration were problems.
  • L-carnosine zinc salt is a zinc salt of L-carnosine composed of 9-alanine and L-histidine, and has a therapeutic effect on peptic ulcer (JP-A-59-33270).
  • L-Lunosine zinc salt or complex has an excellent bone formation promoting action, and an osteogenesis promoter containing it as an active ingredient has extremely low toxicity and side effects, bone metabolism, bone fracture caused by bone formation abnormality,
  • the present inventors have found that the present invention is useful for treating osteomalacia and the like, and completed the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention as an active ingredient the L Ichiriki Renault Thin zinc salt or complex, a conventional mosquito Resid phosphatonin, a completely different new types of osteogenesis promoter and active Vita Mi emissions D 3 agents.
  • L-Linosine zinc salts or complexes exist in two types, amorphous or crystalline, but have no difference in their ability to promote bone formation. Whether the zinc L-carnosine salt or complex is amorphous or crystalline can be distinguished by, for example, observation with an electron microscope, infrared absorption spectrum, X-ray diffraction pattern, or the like.
  • the zinc salt or complex of L-Lunosine is produced, for example, by reacting a zinc salt and an alkali metal compound with L-Lunosine in a permanent or organic solvent.
  • Crystalline L-Lunosine zinc salt or complex is prepared by adding a zinc salt and an alkali metal compound to 1 mol of L-Lunosine at room temperature or under heating in an anhydrous or aqueous polar organic solvent, respectively. It can be obtained by carrying out a reaction using up to 1.2 mol and from 1.6 to 2.4 mol (JP-A-64-42471).
  • a polar organic solvent meta Alcohols such as knol, ethanol, and propanol, etc., cetonitrile, dimethylesulfoxyde, ⁇ , ⁇ -dimethylthiol aldehyde, tetrahydrofuran, Acetone, etc., and those containing up to about 50% ice can be used.
  • the zinc salt either an inorganic acid salt or an organic acid salt can be used.
  • the former include zinc halide, zinc sulfate, zinc nitrate, zinc perchlorate, etc.
  • zinc salts of carboxylic acids such as zinc acetate and zinc acetyl acetate, and any zinc salt can be used as long as the reaction proceeds.
  • the lithium metal compounds include lithium ice oxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, calcium oxide, sodium carbonate, and sodium hydroxide. Are used.
  • the amorphous L-monolunosine zinc salt or complex can be produced by the same method as described above except that water is used instead of the anhydrous or ice-containing polar organic solvent.
  • the zinc salt or complex of L-monolunosin thus obtained can be formulated into a formulation for oral administration or parenteral administration by blending a pharmaceutically acceptable auxiliary, but oral administration is particularly preferred.
  • Formulations for oral administration include excipients such as lactose, mannite, corn starch, excipients such as crystalline ⁇ -cellulose, cellulose derivatives, arabia gum, gelatin, etc. Binders, disintegrators such as potassium sulfate, calcium chloride, etc., and lubricants such as talc, magnesium stearate, etc. Tablets, powders, granules, and capsules can be prepared by appropriately combining them.
  • solid preparations can be used in combination with hydroxypropyl pilme tilireserulose phthalate, hydroxypropyl pyridine reductase, J-receptor J-relosate acetate succinate, se-J-relose acetate phthalate, meta-atalylate.
  • An enteric preparation can be prepared using a coating base such as a monopolymer. Further, it can be dissolved in medium-chain fatty acid triglyceride, safflower oil, soybean oil, polyethylene glycol 400 or the like to prepare a soft capsule preparation.
  • Formulations for parenteral administration include, for example, ice, ethanol, glycerin, and common surfactants, which are combined into a liquid for injection, or a suppository base. Agent.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, and administration period. In general, in the case of oral administration, the dosage range is 1 to 10 mg Z days, preferably 10 to 200 mg Z days. Administer 1 to 3 times a day.
  • test drug was prepared by dissolving the L-carnosine zinc complex in 1N hydrochloric acid and adjusting the pH to 7 with 1N ice-oxidized sodium.
  • control compound was prepared by dissolving zinc sulfate in purified ice. Orally administered Was. In the control group, only the vehicle was orally administered.
  • test drug was orally administered once at a dose equivalent to 5.5 mg / kg in terms of zinc once a day for 3 days. Twenty-four hours after the final administration, the rats were sacrificed, and the rats were taken out of the thigh under light ether anesthesia, the soft tissues and bone marrow were removed, and the diaphysis and epiphyses (including metaphyseal tissues) were separated and femurs were separated. Diaphyseal fragments were made.
  • the femoral diaphyseal tissue was ashed at 640 ° C for 24 hours, weighed, then dissolved in 6% hydrochloric acid, and the amount of calcium was measured by atomic absorption spectrometry. Bone calcium was expressed as mgZ g bone ash.
  • the femoral diaphyseal tissue is immersed in 3 ml of 6.5 mM barbital buffer (pH 7.4) cooled with ice, cut into small pieces, homogenized with a Potter-Blvehjem homogenizer with a teflon pestle, and treated with an ultrasonic device. Destroyed over 60 seconds. The mixture was centrifuged at 600 rpm for 5 minutes, and the obtained supernatant was used for measurement of enzyme activity. Alkaline phosphatase activity was measured according to the method of Wallter and Schutt (Bergmeyer HU (ed) Methods of enzymatic analysis, Vol. 1-2, Academic Press, New York, PP856-860, 1965).
  • the enzyme activity was expressed as ⁇ mo ⁇ Z min / protein (mg) of the released p-2-trofenol.
  • the protein concentration was measured according to the method of Lowry et al. (J. Biol. Chem., 193, 265-273, 1951).
  • the femoral shaft fragment was digested with nitric acid (Biochem. Pharmacol., 36, 4007-4012, 1986), and zinc was measured by atomic absorption spectrometry. The zinc content was expressed as “g zinc bone wet weight. The results are shown in Table 1 and the data are expressed as the mean soil standard error.
  • Each group consisted of 10 male and female rats with a body weight of 150-200 g, each of which consisted of 10 rats. No deaths were found. No diarrhea was observed in any rat.
  • LD 5 by oral administration of rats of zinc sulfate. The value is 1374 mg / kg [Safety assessment of chemical substances ( ⁇ ), Chemical Daily, Inc. (1983)].
  • Zinc sulfate is known to have side effects such as vomiting, nausea and diarrhea. . Therefore, it was confirmed that the zinc L-carnosine complex is more safe than zinc sulfate.
  • Lactose 315g Corn starch 125 g Crystalline cellulose 25 g The above ingredients are mixed uniformly, and 7.5% of hydroxypropyl n-pircellulose ice solution (200 ml) is added.A 0.5-leg diameter screen is extruded using an extrusion granulator. The granules were used, immediately rounded with a marmellaizer, and dried to form granules.
  • the tablets were spray-coated with a coating solution having the following composition, and coated at 10 mg per tablet to give enteric film-coated tablets.
  • the osteogenesis promoter of the present invention containing a zinc salt or complex of L-potassium luminosin as an active ingredient is useful for improving the calcium concentration, zinc concentration, DNA concentration, and alkaline phosphatase activity in bone. It has an excellent increase effect, and has extremely low toxicity and side effects, so it is useful as a therapeutic agent for bone formation, bone fracture caused by abnormal bone metabolism, osteomalacia, osteoporosis, and back pain. In particular, it is a feature of the present invention to exhibit these effects by oral administration.

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Description

明 細 発 明 の 名 称
骨形成促進剤
技 術 分 野
本発明は、 L一力ルノ シ ン亜鉛塩又は錯体を有効成分とす る骨形成促進剤に関する。
背 景 技 術
老齢化に伴い骨量が減少し、 若年においても先天的、 特発 的に骨中カルシウ ムが血中へ異常吸収移行されて骨中カルシ ゥ ム減少、 骨量減少を起し、 骨代謝、 骨形成が不全となる。 骨代謝、 骨形成に異常が生じると骨折、 骨軟化症、 骨粗鬆 症、 腰背痛を引き起す。 近年、 老齢化社会をむかえ、 骨形成 不全疾患が増加し、 また、 若年層においても食生活の偏重に よりカルシゥム不足から生じる同様の疾患が増加しつつある。 骨形成、 石灰化の実験的マーカーと しては骨カルシウ ム量、 アル力 リ性ホスフ ァ タ ーゼ活性、 D N A含量の測定によって なされ、 骨中のこれらの含量が高いほど骨形成、 代謝が盛ん であるとされる。
従来、 骨形成不全に伴う疾患の薬物療法にカルシ トニン、 活性型ビタ ミ ン D 3 剤が汎用されており、 その他ホルモン剤、 カルシウ ム製剤が用いられている。
しかしながら、 カルシ トニンは骨粗鬆症における疼痛に優 れた効果を示すが、 ペプチ ドであるため経口投与で効果を示 さず、 注射剤としてのみ使用されているため、 投与の不便さ、 投与時の苦痛が問題であった。 また、 活性型ビタ ミ ン D 3 剤 は骨形成作用、 疼痛改善作用などの劲果が十分でなく、 高力 ルシゥム血症を引き起こすなどの間題があった。
また、 亜鉛が骨形成の刺激及び石灰化の活性化因子として 重要な役割を果たしていることがイ ンビボ （Metabolism, 35, 1044-1047, 1986. Biochem. Pharmacol. , 35, 773-777, 1986)¾ ぴイ ンビ ト (Biochem. Pharmacol. , 36, 4007-4012, 1987 . ibid. , 37, 4075-4080, 1988)において示されており、 さ らに亜 1 が骨タ ンパク合成を刺激することが示されている（Biochem. Pharmacol., 37, 4075-4080, 1988) 。
しかしながら、 このように亜鉛が骨形成促進作用を有する ことが示唆されているものの、 薬剤としての使用に至ってお らず、 亜鉛自体では吸収、 代謝及び毒性の点で問題があり、 骨形成能においてより優れた物質が望まれていた。
—方、 L—カルノ シン亜鉛塩は、 ）9—ァラニンと L—ヒス チジンから成る L—カルノ シンの亜鉛塩であり、 消化性潰瘍 治療作用 （特開昭 59- 33270号） 、 肝障害の予防、 治療作用
(特開昭 63- 14728号） について知られており、 抗潰瘍作用機 序にフ リ ーラ ジカル反応の抑制 （抗活性酸素作用） が関与す ることが示唆されている （日本消化器病学会維誌， 85巻 ： 臨 時増刊号， 644 頁， 1987年） 。 しかし、 L一力ルノ シ ン亜鉛 塩又は錯体の骨形成促進作用については知られていなかった。 かかる実情において本発明者らは鋭意研究を行なった結果、
L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体が優れた骨形成促進作用を有 し、 これを有効成分とする骨形成促進剤は毒性、 副作用が極 めて低く、 骨代謝、 骨形成異常によって生じる骨折、 骨軟化 症等の治療に有用であることを見出し、 本発明を完成した。 発 明 の 開 示
本発明は L 一力 ルノ シ ン亜鉛塩又は錯体を有効成分とし、 従来のカ ルシ トニン、 活性型ビタ ミ ン D 3 剤と全く異なる新 しいタイプの骨形成促進剤である。
L一力ルノ シ ン亜鉛塩又は錯体は不定形または結晶性の 2 つのタイ プが存在するが、 骨形成促進作用に差はない。 なお、 L —カルノ シン亜鉛塩又は錯体が不定形又は結晶性のいずれ であるかは、 例えば電子顕微鏡による観察、 赤外線吸収スぺ ク ト ル、 X線回折パター ンなどにより区別することができる。
L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体は、 例えば永又は有機溶媒 中で L 一力 ルノ シ ンに亜鉛塩及びアル力 リ金属化合物を反応 させることにより製造される。
結晶性 L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体は、 室温または加温 下で無水または含水極性有機溶媒中で L一力ルノ シン 1 モル に対して亜鉛塩及びアル力 リ金属化合物をそれぞれ 0. 8〜1. 2 モル及び 1. 6 〜2. 4 モル使用して反応を行なう ことにより得 られる （特開昭 64 - 42471号） 。 極性有機溶媒と しては、 メタ ノ ール、 エタノ ール、 プ パノ ール等の了ルコール類、 了セ ト ニ ト リ ル、 ジメ チリレスルホキ シ ド、 Ν, Ν —ジメ チルホルム 了ルデヒ ド、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ァセ ト ン等が挙げられ、 約 50 %まで氷を含んだものでも使用可能である。 亜鉛塩とし ては、 無機酸の塩と有機酸の塩のいずれをも使用することが でき、 前者の例としては、 ハロゲン化亜鉛、 硫酸亜鉛、 硝酸 亜鉛、 過塩素酸亜鉛等が、 後者の例としては酢酸亜鉛などの カルボン酸の亜鉛塩や、 ァセチルァセ ト ン亜鉛等が挙げられ るが、 反応が進行する亜鉛塩であればいずれの亜鉛塩でも使 用可能である。 また、 了ルカ リ金属化合物としては、 氷酸化 リ チウ ム、 水酸化力 リ ウ ム、 氷酸化ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム了 ルコ ラ ー ト、 ナ ト リ ウ ム了ルコ ラ ー ト等が用いられる。
また、 不定形 L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体は、 無水また は含氷極性有機溶媒の代わりに水を用いる以外は前記と同様 の方法で製造することができる。
斯く して得られる L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体は、 製薬 上許容される補助剤を配合して、 経口投与あるいは非経口投 与用製剤とすることができるが、 特に経口投与が好ましい。 経口投与用の製剤としては、 上記化合物を適当な添加剤、 た とえば乳糖、 マンニッ ト、 トウモロコ シデンプン、 結晶セル π —ス等の賦形剤、 セルロ ース誘導体、 アラ ビアゴム、 ゼラ チ ン等の結合剤、 力 ルボキ シメ チルセル口 ースカ ルシゥ 厶等 の崩壊剤、 タルク、 ステア リ ン酸マグネシウム等の滑沢剤等 々と適当に組み合わせることにより錠剤、 散剤、 顆粒剤、 力 プセル剤とすることができる。 また、 これらの固形製剤をヒ ドロキ シプロ ピルメ チリレセルロ ース フタ レー ト、 ヒ ドロキ シ プロ ピリレメ チ Jレセ Jレロ ースァセテ一 ト サク シナ一 ト、 セ Jレロ ースアセテー ト フタ レー ト、 メ タ アタ リ レ一 ト コ一ポ リ マー などの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。 さ らに、 中鎖脂肪酸ト リ グリ セ ラ イ ド、 サフ ラ ワ ー油、 大豆 油あるいはポ リ エチ レングリ コ一ル 40 0 等に溶解し、 軟カプ セル剤とすることもできる。 非経口投与用の製剤と しては、 例えば氷、 エタノ ール、 グリ セ リ ン、 慣用な界面活性剤等を 組み合わせることにより注射用液剤と し、 また、 坐剤用基 剤を用いて坐剤とすることができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 投与期 間により異なるが、 通常、 経口投与の場合には 1 一 O O O mg Z 日、 好ま しく は 10— 200 mg Z日の投与範囲で 1 日 1 〜 3回の 範囲で投与する。
実 施 例
次に参考例、 試験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細 に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例
<結晶性 L一力ルノ シ ン亜鉛錯体の製造 >
メタノ ール 100 miに 3. 51 gの水酸化ナ ト リ ウ厶を溶解し、 L一力ルノ シ ン 9. 96 gを加えて均一な溶液とした。 これに、 酢酸亜鉛二氷和物 9.67gをメ タ ノ ール 145 m£に溶解した溶液 を、 撹拌下 30分を要して滴下したところ次第に白色沈澱が生 じた。 滴下終了後、 2時間撹拌し一夜放置後、 濾過し 140 mi の永で洗い 80でにて 5時間風乾して白色粉末状結晶 12.4gを 得た。
IR( Br) cm— 1 ： 3292, 1626, 1563, 1389, 1262, 1230,
1117, 1060， 1030, 999, 982, 883, 787 元素分析値 （C3H12 03Zn として） ：
C H N Zn 理論値 （％) 37.33 4.18 19.35 22.53 測定値 （％) 37.07 4.27 19.06 22.50 X線回折パタ一ン
格子面間隔（d; グスト π-ム） 相対強度 ； I Z I 。 ）
11.87 26
7.54 28
5.97 43
5.55 27
5.26 30
4.52 51
3.96 100
3.56 19
3.24 29
2.97 19 2. 79 ' 17
2. 68 22 2. 58 21 2. 38 25 2. 10 13 1. 97 14 1. 88 15 1. 84 14 1. 69 10 1. 57 9 1. 55 9
1. 53 10
試験例 1
<骨形成促進作用 >
L一力ルノ シン亜鉛錯体の骨形成促進作用について、 幼若 ラ ッ トを用い、 大腿部骨幹におけるカルシゥム舍量、 亜鉛含 量、 アルカ リ性ホスフ ァタ 一ゼ活性及び D N A含量の上昇効 果によって確認した。 比較化合物と して硫酸亜鉛を用いた。
(材料及び方法）
幼若な雄性ゥイ スター系ラ ッ ト 5匹を 1群と して用いた。 被験薬は L —カルノ シン亜鉛錯体を 1 N塩酸に溶解し、 1 N 氷酸化ナ ト リ ゥムで PH 7 に調整した溶液を、 対照化合物とし て硫酸亜鉛を精製氷に溶解した溶液を、 それぞれ経口投与し た。 コ ン ト ロール群は溶媒のみ経口投与した。
被験薬を亜鉛に換算して 5.5 mg/kgに相当する量を 1 曰 1 回、 3 日間経口投与した。 最終投与 24時間後に屠殺し、 ラ ッ トをエーテル軽麻酔下にて大腿部をとり出し、 軟組織と骨髄 を取り除き、 骨幹と骨端 （骨幹端組織を含む） を分雜して大 腿部骨幹断片を作成した。
(骨力ルシゥム含量の測定）
大腿部骨幹組織を 640 ΐ:で 24時間灰化し、 重量を測り、 そ の後 6 Ν塩酸に溶解してカルシゥム量を原子吸光光度法にて 測定した。 骨カルシウ ムは mgZ g骨灰として表わした。
(アル力 リ性ホスフ ァ タ 一ゼ活性の測定）
大腿部骨幹組織を氷冷した 6.5mM バルビタ ール緩衝液 （pH 7.4) 3 m£に浸し、 小片に切りテフ口 ン乳棒のついた Potter- Blvehjemホモジナイザ一にて均質とし超音波装置にて 60秒間 かけて破壊した。 600 回転/分にて 5分間遠心分離し、 得ら れた上清を酵素活性の測定に使用した。 アルカ リ性ホスフ ァ ターゼ活性は Wallter と Schuttの方法 （Bergmeyer HU (ed) Methods of enzymatic analysis, Vol. 1-2, Academic Press, New York, PP856-860, 1965) に準じて測定した。 酵 素活性は遊離した p—二 トロフ ノ 一ルの〃 mo ^ Z分/夕 ン パク質 (mg) で表わした。 タ ンパク質の濃度は Lowry らの方 法（J. Biol. Chem. , 193, 265-273, 1951)に準じて測定した。
(デォキシ リ ボ核酸 （DNA) 含量の測定） 大腿部骨幹小片を、 骨組織ホモジネー ト後、 氷冷した 0.1N 水酸化ナ ト リ ゥム溶液 4.0 m£にて 24時間振り混ぜた。 アル力 リ抽出後、 試料を 10， 000回転で 5分間遠心分離し、 上清を Ceriottiの方法 （J. Biol. Chem. , 214, 39-77, 1955)に準 じて測定した。 D N A含量は、 総 D N A量 （mg) 骨湿重 量として表わした。
(亜鉛含量の測定）
大腿部骨幹断片を硝酸で消化させ （Biochem. Pharmacol., 36, 4007-4012, 1986)、 亜鉛を原子吸光光度法にて測定した。 亜鉛含量は " g亜鉛 骨湿重量で表わした。 結果を表 1 に データは平均値土標準誤差と して表わした。 有意差は
Student の t 一検定を用いて求め、 P値が 0.05J^下であれば 統計学的に有意差ありと した。
表 1 力 jレシゥ 厶量 アルカリ性ホスフ 7タ―ゼ D N A 亜 鉛
(mg/g骨灰） ( mo /m l n/ (mg/g骨湿重量） ( x g/g 骨湿重量）
mgタン ίίク質）
コ ン ト ロ ール 386.5 ±6.5 1.450 ±0.020 156.9± 7.7
L—カ ルノ シ ン * * * *
458.1±8.7 1963.4土 118.3 2.931±0.100 235.0±9.1 亜鉛錯体
硫酸亜鉛 405.8 ±4.5
Figure imgf000012_0001
1.510±0.050 206.7 ±9.8
* P < 0.05 * * p < 0.01
表 1から明らかなように、 硫酸亜鉛は大腿部骨幹の亜鉛量、 ' カ ルシウ ム量、 アル力 リ性ホス フ ァ タ ーゼ活性を増加させる が、 D N A量に関しては有意な変動をきたさなかった。 一方、 L一力ルノ シン亜鉛錯体は亜鉛量、 カルシウ ム量、 アルカ リ 性ホスフ ァ ターゼ活性の増加、 さ らにそれに加えて D N A量 を増加させた。 このよ う に、 亜鉛として同量 （5.5 mg/kg) を投与した場合、 骨形成促進作用は L一力ルノ シ ン亜鉛錯体 が硫酸亜鉛より強いことが確認された。
試験例 2
ぐ毒性試験 >
体重 150— 200 gのウ イ スタ一系雌雄ラ ッ トを各 1群 10匹 として、 結晶性 L一力ルノ シ ン亜鉛錯体を各 10 g Zkgずつ経 口投与し、 7 日間観察したがいずれも死亡例は認められなか つた。 また、 いずれのラ ッ トにおいても下痢の症状は認めら れなかった。 一方、 硫酸亜鉛のラ ッ ト の経口投与による L D 5。値は 1374mg/kg 〔化学物質の安全性評価 （ Π ) 、 化学 工業日報社、 （昭和 58年） 〕 であり、 また、 硫酸亜鉛には嘔 吐、 悪心、 下痢などの副作用が知られている。 従って、 L一 カルノ シン亜鉛錯体は硫酸亜鉛より安全性が高いことが確認 された。
実施例 1
結晶性 L一力 ルノ シン亜鉛錯体 50g
乳糖 315g ト ウモロ コ シデンプン 125 g 結晶セルロ ース 25g 上記成分を均一に混合し、 7.5 % ヒ ドロキシプ n ピルセル ロ ース氷溶液 200 m£を加え、 押出し造粒機により、 直径 0.5 脚スク リ ーンを用いて顆粒とし、 直ちにマルメ ライザ一によ り丸めた後、 乾燥し顆粒剤とした。
実施例 2
結晶性 L一力 ルノ シ ン亜鉛錯体 20g 乳糖 100g ト ウモロ コ シデンプン 36 g 結晶セルロ ース 30g カ ルボキシメ チルセルロ ースカルシウ ム 10 g ステア リ ン酸マグネ シゥ ム 4g 上記組成の成分を均一に混合し、 単発打錠機にて直径 7.5 誦の杵で 1錠 200 mgの錠剤とした。
次いで、 この錠剤に下記組成のコーティ ング液をスプレー コーティ ングし、 1錠当り 10mgの被覆を施し、 腸溶性フ ィ ル ムコ 一ティ ング錠剤とした。
コ ーティ ング液組成 ：
ヒ ドロキ シプロ ピリレメ チ jレセ jレ
ロ ースフタ レー ト 8.0(W/W)% グリ セ リ ン脂肪酸エステル 0.4(W/W)% 塩化メ チ レン 50.0(W/W)% サラシミ ツロウ 0. イ ソプロパノ ール 41. 5 (W/W) % 産業上の利用可能性
L一力ルノ シ ン亜鉛塩又は錯体を有効成分とする本発明の 骨形成促進剤は、 骨中のカ ルシウ ム濃度、 亜鉛濃度、 D N A 濃度、 アル力 リ性ホス フ ァ タ一ゼ活性の増加作用に優れてお り、 かつ毒性、 副作用が極めて低いので骨形成、 骨代謝異常 によって生じる骨折、 骨軟化症、 骨粗鬆症、 腰背痛の治療薬 として有用である。 特に、 経口投与にてこれらの効果を示す ことも本発明の特徵である。

Claims

請 求 の 範 囲
L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体を有効成分とする骨形成促 進剤。
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