WO1990012018A1

WO1990012018A1 - New fluorocarbon platinum complexes

Info

Publication number: WO1990012018A1
Application number: PCT/JP1990/000454
Authority: WO
Inventors: Tsuneo Yamashita; Hiroyuki Iwai; Kazuhiro Shimokawa
Original assignee: Daikin Industries, Ltd.
Priority date: 1989-04-04
Filing date: 1990-04-04
Publication date: 1990-10-18
Also published as: KR920700214A; EP0422242A4; AU614901B2; AU5402190A; US5101054A; EP0422242A1

Description

P90/00454 明 . 細書

新規含フッ素白金錯体 ' '

〔技術分野〕

本発明は、新規な含フッ素白金錯体およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明の含フッ素白金錯体は癌化細胞の増殖阻害作用を有し、抗腫瘍剤として期待される。

〔背景技術〕

シスプラチン（化学名：シス一ジクロロジァミン白金（11 )、以下、 C D D Pという）は強い抗腫瘍活性を有し、その中でも幅広い種類の固形癌に有効性を示すことが知られている。しかし、 C D D Pは腎毒性、嘔吐毒性などの副作用があり、特に、臨床において、腎毒性が投与量制限因子となり、充分な効果は発揮されない。またシスブラチン耐性（薬剤耐性）を獲得した腫瘍細胞には効果が弱いなど未だ問題点が多い。

今まで種々の新しい誘導体の合成が試みられているが、強い抗腫瘍活性を有し、薬剤耐性を獲得した腫瘍細胞にも効果があり、かつ副作用が少ないものは未だに開.発されていない。

そのような抗腫瘍活性を有する誘導体として種々の白金錯体が成され、そのうちの一部について抗腫瘍効果のあることが報告されているが、本発明者らは、さらに改良された抗腫瘍活性を有する白金錯体を得るべく、そのリガンドとして特定の含フッ素 1， 3—プ口パンジアミンを有する白金錯体について種々合成し、これらの錯体が従来の種々の誘導体よりも高い抗腫瘍効果を有し、薬剤耐性を獲得した腫瘍細胞にも効果があり、かつ副作用が少ないことを見い出した。本発明はこの知見をもとに完成されたものである。

すなわち、本発明の目的は、すぐれた抗腫瘍効果を有する新規な含フッ素白金錯体を提供するものである。本発明の他の目的は、該含フッ素白金錯体を有効成分とする抗腫瘍組成物を提洪するものである。

ί発明の開示〕

本発明の含フッ素白金錯钵は、一般式 900454

Rx CH₂NH₂ (Y)n X

Pt

\

' ！ \

CH₂NH₂ (Y)n X

(式中 R iはフッ素原子またはトリフルォ口メチル基、 R₂はフッ素原子、水素原子、または低級アルキル基、 Xはハロゲン原子、一〇 N0₂、または 2個の Xが結合して式

-0-CH_z -0-C=0 -0-C=0 -0-C=0 CH₂ -0

I i \ \ / \ \

- 0 - C=0、 -0- C=0、 CH₂ C CK₂ so₂

/ / \ / /

-0-C=0、 -0-C=0 CH₂ 、 -0 で示される基を形成し、 Yはヒドロ牛シル基またはハロゲン原子、 nは 0または 1である）

- -！

で表わされる化合物である。上記一般式（ 1 )で表わされる化合物において R ₂における低級ァルキル基としてはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基などの炭素数 1〜 4個の直鎮または分技鎖アルヰル基があげられる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。 .

上記一般式（1 )で表わされる化合物のうち代表的なものを次にげる。

1 . シス一ジクロロ一（ 2—メチルー 2 — トリフロロメチル一 1 , 3—プロパンジァミン）白金（H )

2 . シス一ジクロロ一（ 2—ェチルー 2— トリフロロメチル一 1 ' 3—プロバンジァミン）白金（Π )

3 . シス一ジクロロ一（ 2 — トリフロロメチルー 1 , 3 ープロノ、。ンジァミン）白金（H )

4 . シス一ジニトラート一（ 2 —メチル一 2 — トリフロロメチル一 1 , 3 —プロパンジアミン）白金（ )

5 . シス一（ 2 —メチルー 2 — トリフロロメチル一 1 , 3 —プロパンジアミン）グリコラート白金（II )

6 . シス一（ 2 —メチルー 2 一トリフロロメチル一 1 , 3 —プロパンジァミン）ォキザラート白金（H )

7 . シス一（ 2 —メチル一 2— トリフロロメチルー 1 , 3 —プロパンジァミン）マロナート白金（H)

8 . シス一（ 2 一メチル— 2 ートリフロロメチルー 1 , 3 —プロパンジアミン）一 1， 1 —シクロブタンジカルボ牛シレート白金（ E )

9 . シスーテトラクロ口一（ 2 一メチル— 2 ートリフロロメチル — 1 , 3 —プロパンジアミン）白金（Ι )

10. シスージクロ口一トランス一ジヒドロ牛シ一（ 2ーメチルー 2 —トリフロロメチル一 i， 3 —プロパンジァミン）白金（F)

11. シス一（ 2 —メチル一 2 — トリフロロメチル一 1， 3 —プロパンジァミン）サルファート白金（II )

12. シス一ジクロロー（ 2 一フルオロー 1 , 3 —プロパンジアミン）白金（D )

13. シス一ジクロロ一（ 2 —フルオロー 2 —メチル一 1， 3 —プロパンジァミン）白金（II )

14. シスージクロロ一（ 2 , 2 — ジフルオロー 1 , 3 —プロパンジァミン）白金（E )

15. シス一（ 2 —フルオロー 1 , 3 一プロパンジァミン）一 1 , i— シクロブタンジカルボキシレー.ト白金（ H )

16. シス一（ 2—フルオロー 2一メチル一 1 , 3—プロパンジアミ¹ ン）一 1， 1—シクロブタンジカルボキシレート白金（II) 本発明の新規含フッ素白金錯体は種々の方法により製造することができる。

例えば、一般式

R R

N H ₂ C H ₂ 一 C 一 C H _z N H ₂ (2)

(式中 R,および R₂は前記と同じ）

で示されるリガンドを白金化合物と反応させて製造される。

該リガンド（2)はフルォロアルキルマロン酸エステルを出発物質として次の工程で合成される。

/

R₂ COOR R₂ C0NH_:

(3) (4) R, CH₂NH₂-HC1 P" CH₂NH₂ .

c ^ c ,

2) HC1 / \ ,,\ ^

R₂ CH₂NH₂-HC1 R₂ CH₂ H₂

(5) (2)

(式中、および R₂は前記と同じ、 Rはメチル基、ェチル基などの低級アルキル基を意味する）

すなわち、フルォロアルキルマロン酸エステル（3 )を常法によりアンモニアで処理して酸アミド（4)に変換したのち、これをジボラン（B₂H₆)などの酸ァミドをアミンに変換する還元剤で還元したのち、鉱酸（例えば塩酸）酸性として含フッ素 1 , 3—プロパンジアミン鉱酸塩（例えば塩酸塩）（5)を得、ついで炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどの塩基で中和して所望のリガンドである含フッ素 1， 3—プロパンジアミン（2)を得る 0 なお、出発物質のフルォロアルキルマロン酸エステル（ 3 )は、特公昭 62— 1 394 1に記載された方法で合成される。

ついで、上記リガンド（2)を用いて下記 a〜eに示される方法で白金錯体を台成する。 . 方法 a 前記化台物 1〜3、 1 2〜 1 4については次の方法で台成する。 R, CH₂ H₂ β. CH₂KH₂ Hal

\ / \

M₂Pt(Hal)₊ ナ C → C Pt ÷ 2M(Hal)

(6) / \ / \ / \

R₂ CH₂ H₂ R₂ CH₂ H₂ Hal

(2) (l a)

(式中、 Mはカリウム、ナトリゥムなどの 1価のカチオンとなりうる原子、 Halはハロゲン原子である。 R _tおよび R ₂は前記と同じ）すなわち、ハロゲン化第一白金酸塩（6)、好ましくはハロゲン化第一白金酸力リウムとリガンドである含フッ素 1 , 3—プロパンジアミン（2)を水、含水アルコールなどの水性溶液中で室温または加温下に反応させることにより、一般式（ I )における Xがハロゲンである式（ i a)の白金錯体が得られる。方法 b 前記化合物 4〜8、 1 5、 1 6については次の方法で合成する。 Hal

\

Pt

(l b)

(式中、および R 2は前記と同ヒ

前記方法 aで得られた白金錯体（1 a)を室温〜約 60でで水溶液中硝酸銀と反応させジニトラート体（1 b)を得る

上記ジニトラート体（1 b)をさらに下記の工程（方法 b,および方法 b ₂ )に付すことにより、本発明の他の化合物に導くことができる方法 b!

HO CH₂ H₂

\ ' / \ / \

(lb) R_: C Pt

/ / \ / \ /

β₂ H 0

(7) ( 1 b- 1 ) (式中、 R₃は

および R₂は前記と同じ）すなわち、ジニトラート体（1 b)をジカルボン酸、好ましくはそのアル力リ金属塩（例えば力リゥム塩）と水溶液中室温で反応させることによりジカルポキシレート体（1 b— 1 )を得る

c H

N H

方法 b: o c„ |一

陰イオン交換樹脂 Pt

(lb) ^ / \

R₂ OH

(8) x CH. Hz 0

\ / \ / \

H0-R₊-0H(9) C Pt

/ \ / \ /

R₂ CH₂NH₂ 0

(1 b-2) (式中、 R₄は .

CH_;

0 0 0

li j

-CH.-C, -C-C-, -C-CH2-C-, -c- -c -、

R ,および R ₂は前記と同じ）

すなわち、ジニトラ一ト体（1 b)を陰ィォン交換樹脂で処理してジヒドロキシ体（8 )に変換したのち、これに力ルボン酸（9 )を水溶液中室温で反応させることによりモノまたはジカルボキシレート体

o

(l b— 2)を得る。

方法 c c

H

o

前記化合物 9については次の方法で合成する。

CH₂KK₂ CI

\ / \ /

C Pt 十 C

/ \ 八

R₂ CH C1 (l a')

>

( 1 c) (式中 R ,および R 2は前記と词じ）本発明の化台物（1 a)中 Halが CIのもの（1 a')を水に溶かし、 k の水溶液に加熱しながら塩素ガスを導入することによりテトラクロル体（1 c)が得られる。方法 ά 前記化合物 1 0については次の方法で合成する。

R, CH₂ H₂ C1

\ / \ /

C Pt ÷ H₂0₂

/ \ / \

B₂ Cfi₂NH₂ CI

(l a')

R, CH₂ H₂ OH CI

\ / \ ！ /

> C Pt

/ \ / I \

β₂ CH具 OH CI

方法 cで用いたものと同じ化台物（ i a' )に水溶液中加熱しながら過酸化水素水を加えることにより（1 d)を得る。方法 e 前記化合物 1 1については次の方法で台成する。 β. CK^NHz CI

\ / \

C Pt Ag₂SO₊

/ \ / \

R₂ CH₂ H₂ CI (l a¹)

( 1 e) 合物（ l 'a)に水溶液中加熱しながら硫酸銀を反応させることにより化合物（l e)を得るなお前記方法 a〜 e の反応は、多くの場合室温で行ない必要に応じて水溶上で加熱する。また必要に応じて遮光下で行なう。目的物の単離精製は反応中析出する結晶と濾別した後、メタノール、水などで再結晶するか、反応溶液を減圧下で濃縮した後、氷冷し析出した結晶を上記と同様に処理して行われる方法および方法 b₂におけるモノまたはジ力ルボン酸または、そのアルカリ金属塩はグリコール酸、ショウ酸、マロン酸、 1 , 1 シクロブタンジカルボン酸、またはそれらのナ卜リゥム塩または力リウム塩等があげられる。 .

本発明の含フッ素白金錯体（ 1 )は優れた癌化細胞増殖抑制作用を有し、ヒトおよびその他の動物における各種の腫瘍、例えば、前立腺ガン、睾丸腫瘍、卵巣ガン、悪性リンパ腫、白血病、乳ガンなどの治療に抗腫瘍剤として用いることが期待される。

本発明の化台物をヒトまたは動物に投与するには経口または非経口的に投与¹ Lうるが、好ましくは非経口的に投与する。非経口投与には、適当な注射用溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、 5 %ブドウ糖水溶液、エタノール水、グリセリン水、プロピレングリコール水）に溶解または懸濁して静注、筋注、もしくは皮下注射あるいは点滴などによって投与しうる。この場合、本発明の化合物を溶液または懸濁液と.してアンプルに封入しておくこともできるが、結晶、粉末、微結晶、凍結乾燥物としてアンプルまたはバイアル中に保存し、用事調製して用いるのが好ましい。また通常の安定剤を添加しておいてもよい。

本発明の白金錯体の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、疾 4 4 患の程度などによっても変動す-るが、通常 1 日当り、約 1 0〜2 0. 0 / の範囲で用いられる。

〔発明を実旌するための最良の形態〕

つぎに、本発明の化合物の製法および薬理効果を実旌例および実験例により説明するが、本発明はこれらに限定されるべきではない。

実施例 1

シスージクロ口一（ 2 —メチル一 2 — トリフルォロメチル一 1， 3 一プロパンジァミン）白金（D )の製造：

1 一 1 . リガンドの製造：

( 1 ) ドライアイス一アセトントラップとアンモニア導入管を装着した 1 0 0 mi2三ロフラスコに 2 0 ιηβのメタノ一ルに溶かしたメチル - トリフルォロメチルマロン酸ジメチル 7 . 3 1 g( 3 4 . 1 δ mmol ) を入れ、一 1 0。Cに冷却した。攪拌しながらアンモニアガスが還流しはじめるまで徐々に吹き込み、反応の間常にアンモニアが還流するようガスを追加しながら 5時間反応させた。ガスクロマトグラフィ —で出発エステルの消失を確認し、アンモニアとメタノールを減圧下で留去、残渣をメタノールから再結晶して精製することによりメチル一トリフルォロメチルマロン酸ァミドを得た。

収量（率）： 7.02g(89.4 %)

昇華温度： 1 9 8〜202°C

I Rスぺクトル（K B r, cm—リ： 34 00, 33 50， 3250, 32

00， 1 7 00， 1 660， 1 6 1 0, 1 4 60， 1 4 1 0， 1 37 0, 1 2 80, 1 200, 1 1 80, 1 1 20, 670, 635, 580

(2)ジムロート冷却管を装置した 1 00『三ッロフラスコにジボラン TH F溶液 56.2^(1. 7 8 mmol/^, 1 δ Ommol)を入れ氷浴で冷やす。ついで、これを攪拌しながら前記（1 )で合成されたメチルートリフルォロメチルマロン酸アミド 8. 0g(4 3.5mmol)を結晶で徐々に加え、その後室温で 3時間反応させた。さらに還流 5 時間後、冷却しながら 1 N—塩酸水溶液を反応系が酸性になるまで加え、減圧下で T H Fを留ました。反応混台物を 7 (TCで 30分加熱した後、氷冷しながら K O Hを系が飽和になるまで力 αえた。ジェ' チルェ一テルで 2回抽出した後、残渣から減圧下で水とともにジァミンを共沸で留去した。ヱ一テル層と水層を合わせ 5Ν—塩酸水溶液で系を酸性に戻し水層を減圧で留去することにより 2—メチルー 2— トリフルォロメチル一 1 , 3—プロパンジアミン塩酸塩を得た。収量 (率）： 5.72g(57.4%)

ί Rスぺクトル（K Br' cnTリ： 3400， 3200， 3000， 1 9

70, 1 700, 1 660, 1 620, 1 600, 1 520, 1470, 1 2 80, 1 1 40， 1 1 00, 1 080: 1 050， 1 030, 1 000， 84 0, 730, 700

1一 2. 目的物白金錯体の製造：

2—メチル一 2— トリフルォロメチル一 1 , 3—プロパンジアミン塩酸塩 8 1 0 2をの水に溶かし、 K₂C〇₃を加えて pH 9〜

1 0に調整した。これに K₂PtC 840 を加え室温で遮光しながら一昼夜反応させた。生成した淡燈色結晶を濾別し少量の水で洗浄、風乾することにより 52 Οι β 1.6%収率）の目的物であるシスージクロ口一（ 2—メチル一 2— トリフルォロメチル一 1 , 3— プロパンジァミン）白金（U)を得た。

融点： 245°C〜255 °C (着色して分解）

元素分析（CsH NsF Cl₂Ptとして）：

計算値（）： C, 14.22 ;H, 2.60 ; , 6.64 ;F, 1 3. δ 1 ； CI, 1 6.82

計算値（％)： C， 14.33 ;H, 2.3 1 ;N, 6.70 ;F, 1 3.40 ； Cl， 1 7. 1 0

I Rスぺクトル（KB _r， cm—リ： 3500, 3225， 3 1 30， 1

90, 1495, 1 465, 1 3 1 0： 1 260, 1 205, 1 1 70， 1 1 40, 1 1 1 0， 1 030, 960, 8 1 0, 7 1 δ, 6 δ δ

¹⁸F— MNRスぺクトル（DMS O— d_e,T F A標準、高磁場側を J画 0454 一とする）：（52. S (s) -

!H— Μλ^τ Rスぺクトル（DMS〇一 d_e， TMS標準）： (5 1.28 (s, 3 H, C H₃-)， 2. 6 5— 3. 08 (" H， - C H ₂_)

実施例 2

シス一（ 2一メチル— 2一トリフルォロメチル一 1， 3—プロパンジァミン）一 1， 1 ーシクロブ夕ンジカルポ半シレ一ト白金（D )の製実旌例 1で得た化合物 300^を硝酸銀 24 1 を溶かした純水 1 0.0mi2に遮光下 6 CTCに加熱して 3時間反応させた。塩化銀を濾過し、濾液に 5 %K C 1水溶液を加え、未反応の硝酸銀を除いた。濾液を濃縮して、 1 7 1 （5 1. 0 %) のシス一ジニトラート一 ( 2—メチル— 2— トリフロロメチル一 1， 3—プロパンジアミン）白金（H) を得た。得られたジニトラートを純水 2. 0 に溶かし、これにカリウム 1， 1 ーシクロブ夕ンジカルボキシレート 1 56 m を加え、一昼夜室温で暗所放置した。 '减圧下で濃縮し、冷所で結晶を祈出させ、濾別後結晶を水で洗浄し風乾することにより 9 0^(2 5.7%)のシス—（2一メチル 2— トリフルォロメチルー 1 , 3— プンジァミン）一 1 , 1— シクロブタンジカルボ牛シレート白

(II)を得た。

融点： 2 1 5 ^eCより着色分解

I Rスぺクトル（KB r cm—¹): 34 30, 3200, 3 1 00, 29

0 0, 1 6 4 0, 1 3 6 0, 1 3 3 0 = 1 2 5 0 1 2 3 0 1 2 0 0, 1 1 1 0, 1 0 2 5 9 0 0 84 5 実施例 3

シス一ジクロロ一（ 2—フルオロー 1 , 3—プンジァミン）白金（Π)の製造：

実施例 1 一 1 と同様の手法で得た 2—フルオロー 1 3—プロパンジァミン塩酸塩 200ι?(1.22 Ο1)を 2. Omi?の水に溶かし、 PHを 8. 5に調整した。これに攪拌しながら塩化白金酸力リウム 2 δ 3^(0.6 1 mmol)を加え室温で遮光しながら一昼夜反応させた。生成した锆晶を濾別し少量の水で洗浄し風乾することにより目的とするシス一ジクロロ一（ 2 — フルオロー 1 , 3 —プロパンジアミン） - 白金（Π )を得た。

収量（率）： ί δ Ο β 8.8%)

融点： 2 β 5 °Cより着色分解

I Rスぺクトル（K Br， cm—リ： 3250, 3200， 3 1 20， 1 5

90, 1 1 95, 1 180, 1 025 945, 840

— MNRスぺクトル（0^ 3 0—(1₆，丁^[ 3標準）：₍5 2. 6 5 — 3. 2 6 (m， 4 H， C H₂— ), 5. 2 0 (d， JF-H= 4 2. 9 H 2 , 1 H, F - C H -)

^1SF— MNRスぺクトル（DMS〇 -d₆, T F A標準，高磁場側を丁とする）： 5 1 1 4. δ (dt, Jt=-_H= 4 2. 9 H Z)

元素分析（C₃H₃N₂F C l₂Ptとして）：

計算値（）： C， 1 0.6 ； H, 2. δ 1 ； N, 7. 82 ； F, δ. 3 1 ；

C I, 1 9.8 3

実測値（）： C， 9. 9 9 : H_J 2. 3 2 ; X, 7. 7 6 : F _! 5. 5 0 : CI, 20. δ - 実施例 4 ¹ シズ一ジクロロ一（ 2一フルオロー 2—メチルー 1， 3—プロノヽ。ンジァミン）白金（H)の製造：

実施例 1 - 1と同様の手法で得た 2—フルオロー 2—メチルー 1 , 3—プロパンジァミン塩酸塩

塩化白金酸カリウム 470 （ 1. 1 3践。1)を 4. の純水中で実施例 1 と同様に処理することにより目的とするシス一ジクロロー（2—フルォ口一 2—メチル一 1， 3—プロパンジアミン）白金（Π )を得た。

収量（率）： 603^(72.0%)

融点： 257 °Cより着色分解

I Rスぺクトル（K B r， cm—り：3300, 3200, 3 1 30, 1 δ

90, 1 585, 1 235, 1 1 80, 1 1 60, 1 1 50, 1 030, 86 δ, 820

¹ Η— M N Rスぺクトル（D Μ S 0— d₈, Τ M S標準）： (5 1. 1 4 (d, JF-H= 22. 9 H Z, 3 H, C H-3- C), 2. 6 5 - 3. 2 0 (m, 4 H, - C H ₂ -)

^1SF— MN Rスぺクトル（DMS 0— d₈, T F A標準、高磁場側を一とする）： S 8 0. 8 (m, 1 F )

元素分析（ ^H HNZF C l₂Ptとして）：

計算値（％):C， 12. 9 0 ； H, 2. 9 6 ； , 7. 53 ； F, δ.11 ；

C I, 1 9.0 9

実測値（）： C， 12.90 ; H， 2.76 ; N， 7.40 ;F， 4.50 ;

Cl， 1 7.70

実施例 5

シス一ジクロロ一（ 2 , 2—ジフルオロー 1 , 3一プロノヽ⁰ンジァミン）白金（II)の製造：

実施例 1一 1と同様の手法で得た 2, 2—ジフルオロー 1， 3—プ口パンジアミン塩酸塩 570 ^(3. 1 1 mmol)と塩化白金酸力リゥム 944

を 5. Οπιβの純水中で実施例 1 と同様に処理することにより目的とするシス一ジクロロ一（ 2 , 2—ジフルォロ — 1 , 3—プロパンジァミン）白金（Π )を得た。

収量（率）： 5 8 Οι β 8.6%) ¹ 融点： 1 9 (TCより着色分解

I Rスぺクトル（K Br, cm—¹) 500, 3250， 3200， 3 1

2 5， 1 6 0 0, 1 2 5 0， 1 1 2 5 , 1 070, 1 045, 950

!H— XMRスぺクトル（DMS〇一 d_s， TMS標準）： 52.80 - 3. 3 6 (m， 4 H, - C H₂ -）

¹⁸F— NMRスぺクトル（DMS O— d₆，TF A標準、高磁場側を二とする）： 522.9 (quint, J - 1 4.3 H Z)

実施例 6

シス一（ 2—フルォロ.一 1 , 3—プロパンジァミン）— 1， 1 — シクロブタンカルボキシレート白金（ Π )の製造：

実旌例 3で得た化合物 1 80Μ9(0. δ Οππηοΐ)を純水に懸蜀し、硝酸銀 1 7 0«( 1.0 OMOI)を加え遮光下 6 0 °Cで 3時間反応させた。折出した塩化銀を濾過し、濾液に 0.5%KC1水溶液を加え未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殺させた。塩化銀を濾別してこれにカリウム 1 , 1 ーシクロブタンカルボキシレート 1 1 0 , （ 0. 5 Ommol)を加え 3日間室温で反応させた。減圧下で濃縮し水冷することにより析出した結晶を、濾取、少量の冷水とアセトンで ¾浄することにより目的とするシス一（ 2—フルオロー 1， 3—プロパンジアミン）一 1 , 1 — シクロブタンジカルボキシレート白金（ D )を得た < 収量（率）： 8 0 （3 9. 9 %)

融点： 2 3 0でより分解

I Rスぺクトル（KBr， cm—¹): 3 4 5 0, 3 2 0 0， 3 1 0 0, 2 9 5

0， 1 64 5, 1 3 6 5， 1 3 3 5 , 1 2 5 0, 1 2 0 0, 1 1 1 0, 1 0 3 0 9 5 5 , 9 0 0, 8 4 5 , 4 7 0

実施例 7

シス一（ 2—フルオロー 2ーメチルー 1 , 3—プロノ、。ンジアミン）一 1， 1 — シクロブタンージカルボキシレート白金（ Π )の製造：実施例 4で得た化台物 4 0 0 ^( 1. 0 8 mmol)を硝酸銀 3 7 0 (2. 1 6 mtnol)とカリウム 1， 1-— シクロブタンジ力ルボ牛シレ一ト

24 Oi i .08 01)を用いて実施例 6と同様に処理することにより目的とするシス一（ 2—フルオロー 2—メチル一 1 , 3—プロパン一ジアミン）一 1 , 1— シクロブタンジカルボ半シレート白金（ II ) を得た。 .

収量（率）： 90ι 2 1.8%)

融点： 220でより分解

I Rスペクトル（KBr'caT¹)^ 250， 3100, 2975， 16

00, 1460， 1 385， 1 350, 1280, 1255, 1 160, 1 1 10, 1090, 1 040， 9 1 0, 880, 565, 470

実施例 8

シス一ジクロロ一（2—ェチル一 2一トリフロロメチル一 1, 3— プロパンジァミン）白金（Π)の製造：

実施例 1― 1と同様の手法で得た 2—ェチルー 2— トリフ口ロメチル一 1 , 3—プロパンジアミ -ン塩酸塩 1 00 （0.4 1 mmol)を 1.

0, の水に溶かし、 p Hを 8.5に調整した。これに攪拌しながら塩化白金酸力リウム 87^(0.2 I OI)を加え、室温で遮光しながら一昼夜反応させた。生成した結晶を濾別し、少量の水で洗浄し風乾することにより目的とするシス一ジクロロ一（2—ェチル）ートリフロロメチル一 1， 3—プロパンジアミン）白金（Π)を得た。

収量（率）； 53¾ (57.9%)

実施例 9

シス一（2—メチルー 2— トリフロロメチル一 1 , 3—プロパンジァミン）マロナ一ト白金（Π)の製造：

実施例 2で得たジニトラート ί本 50 （0. 1 1 ol)を陰ィォン交換樹脂（アンバーライト I RA— 400 )を通してアコ体を調整しこれにマロン酸 1 2^(0. 1 2 01)を加え、遮光下一昼夜攪拌し、シス一（ 2—メチル— 2— トリフロロメチル— 1， 3一プロノヽ°ンジァミン）マロナ一ト白金（Π)を得た。

収量（率）： 30 (60.2%) 実施例 1 0 ·

シス— ( 2—メチル— 2— トリフロロメチル一 1 , 3—プロ ⁰ンジァミン）ォキザラート白金（D)の製造：

実施例 2で得たジニトラート体 50^(0. 1 1 Mol)を陰ィォン交換樹脂（アンバーライト I R A— 400)を通してアコ体を調整し- これにショウ酸 1 0^(0. 1 1 ΠΗΙΙΟΙ)を加え、遮光下一昼夜攪拌し、シス一（ 2—メチル— 2— トリフロロメチル一 1， 3—プロンジァミン）ォキザラート白金（D)を得た。

収量（率）； 25 （5 1.5%)

実施例 1 1

シス—（ 2—メチル— 2一トリフロロメチル一 1， 3一プロンジァミン）グリコラート白金（H)の製造：

実施例 2で得たジニトラート体 50^(0. 1 1關 ol)を陰ィォン交換樹脂（アンバーライト I R A— 400 )を通してアコ体を調整し- これにグリコール酸 1 0^(0. 1 4關 ol)を加え、遮光下一昼夜攪拌し、シス一（ 2—メチル一 2— トリフロロメチル一 1， 3—プロパ 0454 ンジァミン）グリコラート白金（）を得た。

収量（率）； 27 (58.3%) 、実施例 1 2

シスーテトラクロロー（2—メチル— 2一トリフロロメチル一 1 , 3—プロパンジァミン）白金（IV')の製造：

実施例 1で得た化台物 1 20 を 1 5 の純水に懸濁させた。これを 70^eCに加熱し、 1 0分間ガスを吹き込んだ。反応終了後、 7 CTCで空気を通して、過剰のガスを除き、室温まで冷却してシスーテトラクロロー（2ーメチルー 2— トリフロロメチル一 1， 3 一プロパンジァミン）白金（17)を得た。

収量（率）； 89 (64.5%)

実旌例 1 3 .

シスージクロ口一トランス一ジヒドロキシ一（2—メチル一 2— トリフロロメチルー 1， 3—プロパンジアミン）白金（IV)の製造：実施例 1で得た化合物 1 00 を 1 5 の純水に懸濁させた。攪拌しながら 30%過酸化水素水 0.5 を滴下し、遮光下 60^CCで 3時間反応させた後、一昼夜 ¾置した。濃縮して祈出した結晶を瀘別することにより、シス一ジクロロ一トランス一ジヒドロキシ一（ 2 —メチル一 2— トリフロロメチルー 1， 3—プロパンジアミン）白金 ( )を得た。

収量（率）； 48M9 (43.8%)

実施例 1 4

シス一（ 2—メチルー 2— トリフロロメチル一 1， 3—プロパンジァミン）サルフアート白金（Π)の製造：

実施例 1で得た化合物 1 00 を 1 5 の純水に懸濁し、硫酸銀 90 を加え、遮光下 60でで 3時間反応させた。塩化銀を濾別後、濾液を濃縮することにより、シス一（2—メチル一 2— トリフロロメチル一 1 , 3—プロパンジアミン）サルフアート白金（Π)を得た。収量（率）； 73 （69.1 %)

実験 1 (抗腫瘍試験）

C D F ,マウス雌 8週齢にマウス白血病細胞 L 1 2 1 0 1 x 1 0⁵偁腹腔内移植（移植曰 0曰）した。比較薬として C D D P. C B D C Aを用いた。 L 1 2 1 0移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍作用の効果判定は以下式によって求められる T / C値ならびに 3' 0白目における生存マゥス数によって行なった。処置動物の平均生存日数

T/C (%) = X I 0 0

対照動物の平均生存日数結果を表一 1 に示す

表— 1

〔注〕 C B D C A：シス一ジァミノ 1 , 1— シクロブタンジカルボキシレート白金（D)

実験 2

シスブラチン耐性マウス白血病細胞 L 1 2 1 0 (L 1 2 1 0/C D D P)の増殖阻害度を薬物添加時及び無添加時の細胞数から算出し、 I C 5 0値（50 %増殖阻害濃度）を求め、し 1 2 1 0の 1 〇 5 値と下記式により薬剤感受性を求めた , I C_bOL 1 2 1 0/C DD P

=薬剤感受性（a)

I C _S0L 1 2 1 0 結果を表 2に示す表一 2

実験 3

8週齢 I CRマウスに各薬物を 1日目、 5日目、 9日目に投与し 1 2日目に血液を採取して尿素、窒素（BUN)濃度を求めた。結果を表一 3に示す。

表一 3

対照群；正常マウス、薬剤未投与

* *体重差（g) = 1 2日目の平均体重一 1 曰目の平均体重

Claims

請求 .の範囲

1. 一般式、

C H ₂ H

\ /

C Pt

/ \ /

R ₂ C H ₂NH

(式中 R iはフッ素原子またはトリフルォロメチル基、 R₂はフッ素原子、水素原子、または低級アルキル基、 Xはハロゲン原子、一 ON0₂、または 2個の Xが結合して式

-0-CH₂ -0-C-0 -0-C=0 -0-C=0 CH_;

I i \ \

-0 - C=0、 -0-00、 CH: SO:

/ / \ /

-0-C=0、 -0- C=0 CH₂ で示される基を形成し、 Yはヒドロキシル基またはハロゲン原子、 nは 0または 1である）で表わされる含フッ素白金錯体。

2. R ,がトリフルォロメチル基、 R ₂が C！— C アルキル基または水素原子である請求の範囲第 1項の化台物。

3. nが 0である請求の範囲第 2項の化台物。 4. Xが塩素原子である請求の範囲第 3項の化合物。 δ. Xがー Ο ΝΟζまたは 2個の Xが結合して式

- 0- CH₂ - 0- 00 - 0-O0 -0-C=0 CH:

：！ I \ / 、 \

- 0- C=0、 _0- C=0、 CH₂ CH_: SO 2

/ \ ,

- 0- 00 、 -0-C=0 CH: - 0 で示される基を形成する請求の範囲第 3項の化台物。

6. R ,がフッ素原子、 R ₂がフッ素原子、水素原子または <： ,〜 ◦ 4アルキル基、 nが 0である請求の範囲第 1項の化争物。

7. Xが塩素原子である請求の範囲第 6項の化合物。

8. 2個の Xが結合して式

- 0 - 00 CH₂

\ヽ / / \ヽ

C CH₂

/ \ /

-0-C=0 CH₂ を形成する請求の範囲第 6項の化合物。

9. 下記化合物から選ばれる請求の範囲第 1項の化合物。シス一ジクロロ一 ( 2—メチル— 2— トリフロロメチルー 1 , 3— プロパンジアミン）白金（Π )、

シスージクロ口一（2—ェチル一 2— トリフロロメチルー 1， 3— 7 7

8 " ' PCT/JP90/00454 プロパンジァミン）白金（Π )、 .

シス一ジクロ 2 — トリフロロメチルー 1 3 ープンジミン）白金（Π )、

シス一ジニトラートー（ 2 —メチル一 2 — トリフロロメチルー 1 , 3 一プロパンジァミン）白金（Π )、

シス— ( 2 — メチル— 2 一トリフロロメチルー 1 3 一プロンジァミン）グリコラート白金（H

シス 2 —メチル— 2 — トリフロロメチル— 1 , 3 —プ。ンジァミン）ォキザラート白金（Π )、

シス 2 —メチル— 2 — トリフロロメチル一 1， 3 —プロンジァミン）マロナ一ト白金（n )、

シス—（ 2 一メチル— 2 — トリフロロメチルー 1 , 3 —プロ ⁰ンジァミン）一 1 , 1 — シクロブ夕ンジカルボキシレート白金（Π

シスーテトラクロロー（2 —メチル一 2 — トリフロロメチル一 1 , 3 一プロパンジァミン）白金（W )、

シス一ジクロロ一トランス一ジヒドロキシ一（ 2 — メチルー 2— トリフロロメチル一 1 , 3 —プ nパ'ンジァミン）白金（IV )、シス—（ 2 —メチル一 2 — トリフロロメチル一 1 , 3 —プロパン ' ァミン）サルファ一ト白金（Π )、

シスージクロロ一（ 2 —フルオロー 1 , 3 —プロパンジァミン）白金（11 )、

シス一ジクロロ一（ 2 —フルオロー 2 —メチル— 1 , 3 一プロパンジァミン）白金（Π )、

シス一ジクロロ一（ 2 , 2ージフルオロー 1 3ープ 'ンジァミン）白金（H

シス一（ 2 一フルオロー 1 3 一プロパンジアミン）一 1 , 1 ーシクロブタンジカルボキシレート白金（ Π )、および

シス—（2 —フルオロー 2 —メチル— 1 , 3ープンジァミン）一 1 , 1 ーシクロブタンジカルボキシレート白金（ Π )。

1 0 . 活性成分として有効量の請求の範囲第 1項の化合物および薬理学上許容される担体または希釈体からなる抗腫瘍組成物。