WO1988005042A1 - Compositions contenant des prostaglandines soufrees - Google Patents
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
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- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Definitions
- compositions containing products obtained from the addition of thiols to prostaglandins or a logues of prostaglandins.
- Thesis compositions have an antitumor activity.
- compositions containing thiol adducts on prostaglandins or prostaglandin analogs have anti-tumor activity.
- compositions containing sulfur prostaglandins are provided.
- the present invention relates to a therapeutic composition containing, as active ingredient, a prostaglandin derivative or a prostaglandin analog, in particular having an antitumor activity.
- the present invention therefore relates to therapeutic compositions characterized in that they contain, as active principle, a compound chosen from the compounds of formula
- Z 1 and Z 2 are two chains belonging to the chains of prostaglandins or prostaglandin analogs
- R is a hydrocarbon group optionally substituted by one or more NH 2 groups, or a group of formula
- W 1 is a hydrogen atom, an amino acid residue or a residue derived from a chain of amino acids
- W 2 is a hydroxy group, an amino acid residue or a residue derived from an amino acid chain
- R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a halogen atom
- R 2 is a hydrogen atom, a hydroxy group or an acyloxy group.
- the chain Z 1 can in particular be a chain of formula
- the chain Z 2 can in particular be a chain of formula
- the chains Z 1 and Z 2 also include those presented in Clavulones and punaglandins (see article in Advance in Prostaglandins already cited).
- the reaction can be carried out in an aqueous medium in the vicinity of neutrality (for example Tris buffer, HCl, PH 7.4).
- neutrality for example Tris buffer, HCl, PH 7.4
- the compounds of formula II and IV can be obtained by reduction respectively of the compounds of formula I and III, in particular by sodium borohydride.
- the compounds 9-hydroxy-11-cysteinyl-PGA, and 9-hydroxy-11-cysteinylglycyl-PGA 1 can be obtained by incubating prostaglandin PGA 1 with rat tumor cells, in particular neuroblastomas B 104 and C6 gliomas, and separation of metabolites.
- Example 1 illustrates the preparation of the compounds used in the present invention.
- a) 2.10 4 neuroblastoma B104 cells are seeded and incubated for 24 h in a complete medium (2 ml) consisting of a 1/1 mixture of Eagle medium modified by Dulbecco (DMEM) and buffered with bicarbonate / F12 medium from Ham supplemented with heat-inactivated calf fetus serum (FCS, 2.5%) and horse serum (HS, 5%), 15 mH Hepes, 100 ⁇ / ml penicillin, 50 micro g / ml of streptomycin and 0.25 micro g / ml of fungizone.
- DMEM Dulbecco
- FCS heat-inactivated calf fetus serum
- HS horse serum
- a culture is carried out at 37 ° C. in an incubator humidified with 5% CO 2 on a medium comprising the same ingredients as the preceding complete medium, with the exception of the serum which is replaced by 5 ⁇ g / ml of insulin, 100 ⁇ g / ml transferin, 20 nM progesterone, 100 ⁇ M putrescine and 30 nM sodium selenide.
- a mixture of prostaglandin PGA 1 is added at a dose of 10 -6 M and ( 3 H) PGA 1 used as a tracer and the mixture is left to incubate.
- the cells are removed by centrifugation and the supernatant is deposited on a Sep Pak cartridge.
- the sample is washed with 10 ml of water and then eluted with 6 ml of methanol.
- Salt removal is carried out on a Sep Pak C 18 cartridge, then chromatography is carried out.
- High performance reverse phase liquid php (rp HPLC) on a Nucleosil C 18 column. Eluted at a flow rate of 1 ml / min with a mixture of two solvents: A (water containing 0.2% acetic acid) and B (methanol) as follows: a linear gradient for 10 min from 47 to 57% of B; 57% B for 40 min; linear gradient for 20 min from 57 to 80% of B.
- the metabolites obtained according to a) and b) are the same: Metabolites I and II molecular mass 516 elementary composition C 25 H 44 N 2 O 7 S These metabolites are two isomers corresponding to the "addition" product of cysteinyl glycine on the 9-hydroxy PGA 1 , by abbreviation 9-OH- PGA 1 -Cys-Gly.
- the 1 H NMR spectra recorded on a Brucker 300 MHz device in solution in CD 3 OD, using the TMS as internal reference have the following characteristics:
- Metabolites III and IV molecular mass 459 elementary composition C 23 H 41 NO 6 S These metabolites correspond to two isomers of the product of "addition" of cysteine to 9-hydroxy-PGA 1 , by the abbreviation 9-OH-PGA 1 - Cys.
- the study of the NMR spectra made it possible to attribute the following formulas to the 2 isomeric metabolites
- Example 2 Sodium borohydride is added to the solution obtained in Example 2. Then the pH is adjusted to 3.5 with formic acid. Extraction is carried out with ethyl acetate. A passage is carried out on a Sep Pack C 18 cartridge and then a liquid phase chromatography on a Nucleosil C 18 column as in Example 1.
- the inhibition of the proliferation of neuroblastomas B104 was measured in the same medium as in Example 1a with an initial concentration of 2.10 4 cells / ml after addition of the product to be tested. An incubation was carried out for 24 h and the number of cells was measured after 24 h using a Coulter counter. The percentage of inhibition was calculated relative to a control culture.
- compositions according to the invention can be administered to humans by the oral or parenteral route.
- they can generally be administered in the form of aqueous solutions.
- the amount of principle used generally depends on the patient and the severity of the disease. In men weighing 70 kg, it can generally be administered from 50 to 500 mg / day parenterally.
- compositions can also contain several active principles of formula I to IV as well as other compounds with anti-tumor activity.
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Abstract
Compositions thérapeutiques contenant des produits d'addition de thiols sur des prostaglandines ou des analogues de prostaglandines. Ces compositions ont une activité antitumorale.
Description
Bureau international
DEMANDE INTERNATIONALE PUBLIEE EN VERTU DU TRAITE DE COOPERATION EN MATIERE DE BREVETS (P
(51) Classification internationale des brevets^ : (11) Numéro de publication internationale: WO 88/ 05 C07C 177/00, A61K 31/557 Al (43) Date de publication internationale: 14 juillet 1988 (14.07
(21) Numéro de la demande internationale: PCT/FR87/00518 (74) Mandataire: LE GUEN, Gérard; Cabinet Lavoi place d'Estienne-d'Orves, F-75441 Paris Cedex
(22) Date de dépôt international: (FR).
29 décembre 1987 (29.12.87)
(81) Etats désignés: AT (brevet européen), BE (brevet e
(31) Numéro de la demande prioritaire: 86/18297 péen), CH (brevet européen), DE (brevet europé FR (brevet européen), GB (brevet européen), IT (
(32) Date de priorité: 29 décembre 1986 (29.12.86) vet européen), JP, LU (brevet européen), NL (br européen), SE (brevet européen), US.
(33) Pays de priorité : FR
Publiée
(71) Déposants (pour tous les Etats désignés sauf US): INSTIAvec rapport de recherche internationale.
TUT PASTEUR [FR/FR]; 28, rue du Docteur-Roux, Avant l'expiration du délai prévu pour la modifica F-75724 Paris Cedex 15 (FR). INSTITUT NATIOdes revendications, sera republiée si de telles modi NAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE tions sont reçues. MEDICALE (INSERM) [FR/FR]; 101, rue Tolbiac, F-75654 Paris Cedex 13 (FR).
(72) Inventeurs; et
(75) Inventeurs/Déposants (US seulement) : DRAY, Fernand [FR/FR]; 4, rue Guynemer, F-75006 Paris (FR). VUILLIEZ LE NORMAND, Brigitte [FR/FR]; 114, avenue Danielle-Casanova, F-94200 Ivry-sur-Seine (FR). GOUYETTE, Alain [FR/FR]; 19, avenue de Verdun, F-92170 Vanves (FR).
(54) Title: COMPOSITIONS CONTAINING SULPHUR PROSTAGLANDINES
(54) Titre: COMPOSITIONS CONTENANT DES PROSTAGLANDINES SOUFREES
(57) Abstract
Therapeutical compositions containing products obtained from the addition of thiols to prostaglandines or a logues of prostaglandines. Thèse compositions hâve an antitumoral activity.
(57) Abrégé
Compositions thérapeutiques contenant des produits d'addition de thiols sur des prostaglandines ou des analogu de prostaglandines. Ces compositions ont une activité antitumorale.
UNIQUEMENT A TITRE D'INFORMAπON
Codes utilisés pour identifier les Etats parties au PCT, sur les pages de couverture des brochures publiant des demandes internationales en vertu du PCT.
AT Autriche FR France ML Mali
AU Australie GA Gabon MR Mauritanie
BB Barbade GB Royaume-Uni MW Malawi
BE Belgique HU Hongrie ' ML Pays-Bas
BG Bulgarie _T Italie NO Norvège
BJ Bénin JP Japon RO Roumanie
BR Brésa KP République populaire démocratique SD Soudan
C République Centrafiicaine de Corée SE Suède
CG Congo KR République de Corée SN Sénégal
CH Suisse LI Liechtenstein SU Union soviétique
CM Cameroun LK Sri Lanka TD Tchad
DE Allemagne, République fédérale d' LU Luxembourg TG Togo
DK Danemark MC Monaco US Etats-Unis d'Amérique
H Finlande MG Madagascar
Compositions contenant des prostaglandines soufrées.
La présente invention concerne une composition thérapeutique contenant à titre de principe actif un dérivé de prostaglandine ou d'un analogue de prostaglandine, ayant notamment une activité antitumorale.
On a déjà décrit des prostaglandines ayant une activité antitumorale. Ainsi Masanori Fukushima et Taketoshi Kato ont décrit l'activité antitumorale de prostaglandines et notamment de PGA1, Δ7PGA1, 12 epi
Δ7PGA1, PGJ2, Δ12PGJ2 etΔ12, 14PGJ2 (Icosanoids and
Cancer, H. Thaler-Dao et al, Raven Press N.Y.; Cancer
Research 46, 35-38, 1986) ainsi que de clavulones et de punaglandines (Advance in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research Vol. 15 0. Hayarshi et
S. Yamomoto Raven Press New York). Ces auteurs ont considéré que l'activité antitumorale était liée à l'insaturation α , β dans le noyau cyclopentènone de ces composés.
On a maintenant trouvé que des produits d'addition de thiols sur des prostaglandines ou des analogues de prostaglandines ayant un noyau cyclopentène ont une activité antitumorale.
La présente invention a en conséquence pour objet des compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un composé choisi parmi les composés de formule
I
III
IV
dans lesquelles Z1 et Z2 sont deux chaînes appartenant aux chaînes des prostaglandines ou des analogues de prostaglandines,
R est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes NH2, ou un groupe de formule
W1 est un atome d'hydrogène, un résidu d'acide aminé ou un résidu dérivant d'un enchaînement d'acides aminés,
W2 est un groupe hydroxy, un résidu d'acide aminé ou un résidu dérivant d'un enchaînement d'acide aminé,
R1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné ou un atome halogène,
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy.
La chaîne Z1 peut être notamment une chaîne de formule
correspondant à la chaîne Z1 de PGA1 ou PGJ1
correspondant à la chaîne Z1 de PGA2 ou PGJ2
La chaîne Z2 peut être notamment une chaîne de formule
correspondant à la chaîne Z2 de PGA ou de PGJ
ainsi que les chaînes cetoniques correspondantes.
Il peut s'agir également de chaînes qui correspondent au raccourcissement ou à l'allongement de ces chaînes, ou de chaînes obtenues par des réactions de réduction ou d'oxydation. Comme exemples de telles chaînes on peut citer pour Z2 les chaînes de formule
Les chaînes Z1 et Z 2 comprennent également celles présentées dans Les clavulones et les punaglandines (voir article dans Advance in Prostaglandins déjà cité).
Certains composés de formule I et II sont connus. C'est ainsi que E.A. Ham et coll. (Prostaglandins 10, 217, 1975) ont mentionné le produit d'addition de la cysteine et. du glutathion sur PGA1. Cajen et coll. (J. Biol. Chem. 251, 6550, 1976) ont en outre décrit le produit de réduction du produit d'addition du glutathion avec PGA1. Les composés de formules I et III peuvent être obtenus à partir des cyclopentènones correspondantes de formule
et VI
par une réaction avec des thiols de formule
RSH VII
La réaction peut être effectuée en milieu aqueux au voisinage de la neutralité (par exemple tampon Tris, HCl, PH 7.4).
Comme exemple de thiols utilisables on peut citer notamment la cysteine de formule
le glutathion de formule
HS-CH2-CH2-NH2
Les composés de formule II et IV peuvent être obtenus par réduction respectivement des composés de formule I et III, notamment par le borohydrure de sodium.
En variante, un certain nombre de composés de formule II peuvent être obtenus in vitro. C'est ainsi que les composés 9-hydroxy-11-cysteinyl-PGA, et 9-hydroxy-11-cysteinylglycyl-PGA1 peuvent être obtenus par incubation de la prostaglandine PGA1 avec des cellules tumorales de rat, notamment des neuroblastomes B 104 et des gliomes C6, et séparation des métabolites.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés utilisés dans la présente invention.
Exemple 1
Obtention in vitro de produits d'addition de cystéine etde cystéinylglycine sur la 9-hydroxy-PGA1. a) On ensemence 2.104 cellules de neuroblastomes B104 et on les fait incuber pendant 24 h dans un milieu complet (2ml) constitué par un mélange 1/1 milieu de Eagle modifié par Dulbecco (DMEM) et tamponné par du bicarbonate/milieu F12 de Ham complété par du sérum de foetus de veau inactivé par la chaleur (FCS, 2,5%) et du sérum de cheval (HS, 5% ) , 15 mH de Hepes, 100 ϋ/ml de pénicilline, 50 micro g/ml de streptomycine et 0,25 micro g/ml de fungizone. Puis on effectue une culture à 37ºC dans un incubateur humidifié à 5% de CO2 sur un milieu comprenant les mêmes ingrédients que le milieu complet précédent, à l'exception du sérum qui est remplacé par 5 μg/ml d'insuline, 100 μg/ml de transférine, 20 nM de progestérone, 100 μM de putrescine et 30 nM de séleniure de sodium.
On ajoute un mélange de prostaglandine PGA1 à la dose de 10-6M et de (3H)PGA1 utilisé comme traceur et on laisse incuber.
On élimine les cellules par centrifugation et on dépose le surnageant sur une cartouche Sep Pak
C18 (Water) préalablement lavée avec 2 ml de méthanol et 10 ml d'eau.
On lave l'échantillon avec 10 ml d'eau puis on élue avec 6 ml de méthanol.
On amène à sec les fractions méthanoliques et on les redissout dans un tampon phosphate 10-2M pH
7,4 et on introduit sur une colonne de Sephadex G10 (1,8 x 25 cm). On élue avec le même tampon.
On effectue une élimination de sel sur cartouche Sep Pak C18, puis on réalise une chromatogra
phie liquide haute performance à phase inversée (rp HPLC) sur une colonne de Nucleosil C18 . On élue à un débit de 1 ml/mn avec un mélange de deux solvants : A (eau contenant 0,2% d'acide acétique) et B (méthanol) comme suit : un gradient linéaire pendant 10 mn de 47 à 57% de B; 57% de B pendant 40 mn; gradient linéaire pendant 20 mn de 57 à 80% de B.
On analyse les fractions recueillies par comptage par scintigraphie. Les résultats sont reportés sur la Fig. 1 qui fait apparaître 4 pics de radioactivité correspondant à 4 métabolites de PGA1 (métabolites I, II, III et IV).
A titre de contrôle PGA1 ajouté au même milieu pendant 3 jours à 37ºC, en l'absence de cellules a été purifié par la même méthode chromatographique. On observe seulement un pic de rétention à 71 minutes. b) On opère comme en a) mais en utilisant des cellules gliomes C6 et en utilisant le milieu de culture suivant : DMEM complété avec 10% de FCS, 100 ϋ/ml de pénicilline et 50 micro g/ml de streptomycine.
Les résultats sont reportés sur la Fig. 2 qui met en évidence également 4 pics. c) Détermination des produits obtenus par spectrométrie de masse (Technique FAB).
Les métabolites obtenus selon a) et b) sont les mêmes : Métabolites I et II masse moléculaire 516 composition élémentaire C25H44 N2O7S Ces métabolites sont deux isomères correspondant au produit d'"addition" de la cysteinyl glycine sur la 9-hydroxy PGA1, par abbréviation 9-OH- PGA1-Cys-Gly.
Les spectres RMN de 1H enregistrés sur un appareil Brucker 300 MHz en solution dans CD3OD, en utilisant le TMS comme référence interne présentent les caractéristiques suivantes :
- PGF 1α (comparaison) (H9 : 4,10 ppm; H11 : 3,81 ppm; H13-14 : 5,50 ppm; H15 : 3,99 ppm).
- Métabolite I, CH (α, cystéine) : 4,62 ppm, SCH2 : 3,07 ppm, H9 : 4,18 ppm, H11 : 3,75 ppm, H13-14 : 5,51 ppm, et H15 : 4,05 ppm.
Métabolite II CH ( α , cystéine) 4,60, SCH2
3,07, H9 3,65, H11 3,88, H13-14 5,52 et H15 4,02 ppm.
Les formules suivantes peuvent en conséquence être attribuées aux 2 isomères
Métabolites III et IV masse moléculaire 459 composition nlémentaire C23 H41 NO6S Ces métabolites correspondent à deux isomères du produit d'"addition" de la cystéine sur la 9-hydroxy-PGA1, par abréviation 9-OH-PGA1-Cys. L'étude des spectres RMN a permis d'attribuer les formules suivantes aux 2 métabolites isomères
Exemple 2
On fait réagir 1 mmole de PGA1 et 1 mmole de cystéine dans du tampon 0,2 M Tris HCl pH 7,4 pendant une heure à 37ºC.
On obtient un produit d'addition PGA1-Cys. Exemple 3
On opère comme à l'exemple 2 en utilisant comme thiol la cystéinylglycine.
On obtient un produit d'addition PGA1-Cys- Gly de formule
On pense toutefois que le produit d'addition est de configuration 11α.
Exemple 4
On opère comme à l'exemple 2 en utilisant comme thiol le glutathion (par abréviation GSH).
On obtient un produit d'addition PGA1-SG. Exemple 5
On ajoute à la solution obtenue à l'exemple 2 du borohydrure de sodium. Puis on ajuste le pH à 3, 5 avec de l'acide formique. On extrait à l'acétate d'éthyle. On effectue un passage sur une cartouche Sep Pack C18 puis une chromatographie en phase liquide sur colonne Nucleosil C18 comme à l'exemple 1.
On sépare ainsi deux isomères de 9-OH-PGA1- Cys. Exemple 6
On opère comme à l'exemple 5 avec la solution de l'exemple 3.
On sépare finalement deux isomères 9-OH- PGA1-Cys-Gly.
Les essais suivants mettent en évidence l'activité antitumorale des composés.
On a mesuré l'inhibition de la prolifération de neuroblastomes B104 dans le même milieu qu'à l'exemple 1a avec une concentration initiale de 2.104 cellules/ml après addition du produit à tester. On a réalisé une incubation pendant 24 h et on a mesuré le nombre de cellules au bout de 24 h à l'aide d'un comp-teur Coulter. On a calculé le pourcentage d'inhibition par rapport à une culture témoin.
Les résultats figurent dans le tableau ci-après
Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme par voie orale ou parentérale. Compte tenu de la solubilité élevée dans l'eau des composés utilisés, on peut généralement les administrer sous forme de solutions aqueuses.
La quantité de principe utilisée dépend généralement du patient et de la sévérité de la maladie. Chez l'homme de 70 kg on peut généralement administrer de 50 à 500 mg/jour par voie parentérale.
Les compositions peuvent en outre contenir plusieurs principes actifs de formule I à IV ainsi que d'autres composés à activité antitumorale.
Claims
REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé choisi parmi les composés de formule
dans lesquelles Z1 et Z2 sont deux chaînes appartenant aux chaînes des prostaglandines ou des analogues de prostaglandines.
R est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes NH2, ou un groupe de formule
dans laquelle n = 1 ou 2
W1 est un atome d'hydrogène, un résidu d'acide aminé ou un résidu dérivant d'un enchaînement d'acides aminés,
W2 est un groupe hydroxy, un résidu d'acide aminé ou un résidu dérivant d'un enchaînement d'acide aminé,
R1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné ou un atome halogène, R2 est un atcome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient une 9-OH-PGA1-Cys choisie parmi les composés de formule
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient une 9-OH-PGA1- Cys-Gly choisie parmi les composés de formule
4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient une PGA1-Cys.
5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient une PGA1 -Cys-Gly.
6. Composé de formule
10. Procédé de préparation de 9-OH-PGA1-Cys et de 9-OH-PGA1-Cys-Gly, caractérisé en ce que l'on fait incuber la prostaglandine PGA1 avec des cellules tumorales de rat et l'on sépare les métabolites.
11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les cellules tumorales de rat sont des neuroblastomes B104 ou des gliomes C6.
12. Une PGA1-Cys-Gly de formule
13 Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formule
dans lesquelles Z1 et Z2 sont deux chaînes appartenant aux chaînes des prostaglandines ou des analogues de prostaglandines.
R est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes NH2, ou un groupe de formule
W1 est un atome d'hydrogène, un résidu d'acide aminé ou un résidu dérivant d'un enchaînement d'acides aminés,
W2 est un groupe hydroxy, un résidu d'acide aminé ou un résidu dérivant d'un enchaînement d'acide aminé, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné ou un atome halogène,
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy pour la fabrication d'un médicament antitumoral.
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