WO1986000621A1 - Hexapeptide - Google Patents

Hexapeptide Download PDF

Info

Publication number
WO1986000621A1
WO1986000621A1 PCT/SU1985/000031 SU8500031W WO8600621A1 WO 1986000621 A1 WO1986000621 A1 WO 1986000621A1 SU 8500031 W SU8500031 W SU 8500031W WO 8600621 A1 WO8600621 A1 WO 8600621A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glycyl
arginine
concentration
alanine
hexapeptide
Prior art date
Application number
PCT/SU1985/000031
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Evgeny Ivanovich Chazov
Vladimir Nikolaevich Smirnov
Valentin Antonovich Vinogradov
Vladimir Markovich Polonsky
Valentina Alexeevna Tischenko
Mikhail Ivanovich Titov
Zhanna Dmitrievna Bespalova
Boris Leonidovich Pekelis
Original Assignee
Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademi filed Critical Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademi
Publication of WO1986000621A1 publication Critical patent/WO1986000621A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • ⁇ nas ⁇ yaschee v ⁇ emya to treat ⁇ s ⁇ g ⁇ vi ⁇ usya ⁇ g ⁇ ge- ⁇ a ⁇ i ⁇ a, ⁇ b ⁇ s ⁇ enyay ⁇ nyaches ⁇ g ⁇ gela ⁇ i ⁇ a I ⁇ d ⁇ za leche- nn naib ⁇ lee shi ⁇ ⁇ imenyayu ⁇ sya siya ⁇ e ⁇ iches ⁇ ie glyu ⁇ ya- ⁇ idyaye g ⁇ m ⁇ nalnye ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ y: l ⁇ edniz ⁇ l ⁇ ya I d ⁇ ugie.
  • Beta obesity, liquid sludge, electrolyte disruption, and the occurrence of gastrointestinal injuries are a mild condition for spasms. ⁇ yellowish intestinal tract often causes ulcerative ulceration, which is complicated by adverse events, which are especially unfavorable.
  • Hexalestids of a different structure are known, as well as a hexaperesid ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ réelle- ⁇ - ⁇ - ⁇ réelle- ⁇ - ⁇ - ⁇ ⁇ / ⁇ réelle ⁇ ⁇ ... , ⁇ demander ⁇ 1 ⁇ ⁇ 1 ⁇ réelle, 193, ⁇ . ⁇ , _ ( 5, ⁇ . 1537-1545 / 30 OR Heksapepe ⁇ ad ⁇ ug-_ * - ⁇ 1a- ⁇ u-. ⁇ _ ⁇ kann-1.ei- ⁇ 2; and others.
  • the claimed hexaseltide is new and has not been described in the literature. with the basic image, the task of creating a new substance - the hexapeptide, has been posited. Possessing a high reactive activity, it causes harmful user reactions, which can find the application in medicine.
  • the claimed ge ⁇ sayael ⁇ id ⁇ eds ⁇ avlyae ⁇ s ⁇ b ⁇ y ⁇ sh ⁇ bel ⁇ g ⁇ tsve ⁇ a, ⁇ sh ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ imy in dis ⁇ illi ⁇ vann ⁇ y v ⁇ - de, ⁇ yazi ⁇ l ⁇ giches ⁇ m ⁇ as ⁇ v ⁇ e * s ⁇ i ⁇ e - ne ⁇ as ⁇ v ⁇ imy B5 e ⁇ i ⁇ , e ⁇ ilats ⁇ a ⁇ e benz ⁇ le ⁇ ⁇ em ⁇ e ⁇ a ⁇ u ⁇ a ⁇ lavleniya 154- G5b ° C ( ⁇ ) d2 ⁇ 8.4 (with 0, 5 ⁇ g 0).
  • mice ⁇ dve ⁇ g- nu ⁇ y ⁇ ⁇ 2-chas ⁇ v ⁇ mu g ⁇ l ⁇ dani ⁇ with l ⁇ m ⁇ schy ⁇ z_ ⁇ -gala ⁇ zamina gid ⁇ l ⁇ ida, ⁇ yy- vv ⁇ diln vnu ⁇ ib ⁇ yushinn ⁇ , ⁇ azve deya--ny in 0.1 ml ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ g ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ a in d ⁇ ze 700 mg / ⁇ g.5 ⁇ n ⁇ lnaya g ⁇ u ⁇ a zhiv ⁇ ny ⁇ ⁇ luchala vnu ⁇ ib ⁇ yushinn ⁇ 0, 1 sh ⁇ ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ g ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ a ..
  • the inventive ⁇ -encapsid was also studied in the experimental model of the liver in patients with a non-injurious lesion. After the 2-year-old, they introduced CCL ⁇ at a concentration of I mg / kg diluted in olive oil, inside the internal perfume. After the introduction of SS ⁇ ⁇ , the declared hexapeptide in “+ various - c- - for ⁇ (10,30,100 and 300 mg ⁇ / ⁇ g). Subsequent introductions of the claimed Hepsapeptide were produced after 6.24 and 30 hours. The live group instead of the claimed hexapaide has received a physiological solution (0.2 ⁇ L). All livestock groups out of 13 regions. The concentration of alznium transaminase and glutamate dehydrogenase was studied at large. The results are presented in table 2.
  • CCC ⁇ causes an increase in the concentration of glutamate dehydrogenase.
  • 35 alanine transaminases are not statistically significant due to the small number of occurrences.
  • the inventive hexaleptide reduces the rate of dependence on the dose. Especially pronounced decrease in more specific liveries
  • the claimed hepatitis bide was reduced to reduce the glutamate concentration at the same time.
  • - 6 - hydrogenases and alanine transamansiaase an increase in the rate of development for the patient who is developing in the liver. This is testified to by the presence of the 5 declared Hepatitis B reactive properties.
  • the owner used in the usual alternatively varying dose does not show a pronounced effect on the concentration of the fragments.
  • the inventive HEXASEPTIDE is produced by its own asset-0, which is lower (used at a dose of 50 times more) and is independent (at a cost of 15 more).
  • L-0 is followed by the following method of radiation of the claimed hexadecide.
  • the reactive mixture is maintained at room temperature 5 and external room temperature. Dimethylformamide is removed, the residue is dissolved in 5 ml of methanol and added 300 ml of ether. After spraying the plant, it is washed on the filter, it is dried in vacuum and is excised.
  • Karbobenzoxy-glycyl-phenylalanyl-glycyl-arginine can be obtained in analogous form to the production of carbobenzene-5-nilalanil-glycyl-arginine, starting with 5.9 g (2 .1) ⁇ -nitrophenyl ether of carboxybenzoxy-glycine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

"ΙΈΚСΑΠΕΙΤΓИД
Οбласτь геχняκя Ηасτοящее язοόρеτение οτнοсяτся κ οбласτя ορганя- чесκοй χимии, а ямеянο κ нοвοму геκсалелτиду. 5 Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи
Β насτοящее вρемя для лечения οсτροгο виρусяοгο ге- πаτиτа, οбοсτρеняй χροнячесκοгο гелаτиτа я πдρροза лече- яя наибοлее шиροκο πρименяюτся сияτеτичесκие глюκοκορτя- κοидяые гορмοнальные πρеπаρаτы: лρеднизοлοя я дρугие.
10 Эτя πρеπаρаτы πρяменяюτся,. κаκ πρавялο , в τечеяие дли- τельнοгο вρемени и вызываюτ бοльшοе κοличесτвο οслσжне- няй сο сτοροны ρазличныχ ορганοв и сясτем.. Глюκοκορτяκο- яды вызываюτ аτροφию κορκοвοгο слοя надποчечниκοв , ποвы- шеняе аρτеρяальнοгο давления, ρазвиτие сτеρσяднοгο диа-
15 беτа, οжиρение, задеρжκу жидκοсτи, элеκτροлиτные яаρу- шеяия, явлеяия οсτеοшροза,- яаτοлοгячесκяе πеρелοмы κοс- τей. Β желуцοчяο-κишечяοм τρаκτе глюκοκορτяκοяды часτο вызываюτ ρазвяτяе язв , οслοжняющиχся κροвοτечеяиями, чτο οсοбеннο неблагοлρияτнο сκазываеτся на τеченяи χροяи-
20 чесκиχ забοлезаний яечеяи. Бысτρая~ στмеяа глюκσκορτиκσ— идοв πρивοдиτ κ ρазвиτяю οсτροй. яадшчечяиκοвοй яедοсτа- τοчнοсτя. Ρемиссии πρи леченяи лρелаρаτами эτοгο κласса несτοйκи и κρаτκοвρемеяяы. /ιзсοъъ <! . , рϊ-узϊοϊο≤ϊсаϊ ρϊαаг ш.асο1ο§_.са1 аηά ρа"Ьлο1ο_ _-.са1 асЫοηз οГ _; αсοсοг"Ысο1ά_з 25 οη *Ыιе άϊ^езЫνе зуз*υеπ_ , Сϊχη. <з;аз Ыοеηϊ егο1 , 19*31 , ν. Ю , ρ . 627-652/ .
Извесτны геκсалелτиды ρазлячнοй сτρуκτуρы, яалρя- мер геκсаπеπΤИД ΗΙз-Б-Τгρ-ΑΙа-ϊгρ-Б-ΡΙιе-Ьуз-Ш^/Зονχегз СГ а-Ь аϊ . , ΞшΙοсг1ηο1ο§у , 193 , ν. ΙЗΑ, _( 5 , ρ . 1537-1545/ 30 ИЛИ ГеκсаπеПΤЯД Τуг-_ *-Α1а-αϊу-.Ρ_ιе-1.еи-Αг2; и дρугие.
(Α.Β.Βальдэдан, Ο.С.Μедведев. Τеορеτичесκие πρедπο- сылκи для ποисκа нοвыχ сеρдечнο-сοсудисτыχ сρедсτв сρе- ди лелτидοв", "Βесτниκ Ακадемяя медициясκиχ яауκ СССΡ", 35 1982, 5, сτρ.14-23).
Οднаκο гелаτοлροτеκτивяая аκτивяοсτь для τаκиχ сοе- дияеяий неизвесτна. - 2 -
Ρасκρыτие изοбρеτения Заявленный геκсаπелτид являеτся нοвым и в лиτеρаτу- ρе не οπисан. с Β οснοву изοбрθτβния ποлοжена задача сοздаяия нοвο- гο вещесτва - геκсаπеπτида,. οбладающегο высοκοй геπаτο- προτеκτивнοй аκτивнοсτью, ΗΘ вызывающβгο ποбοчныχ ρеаκ- ций, мοгущβгο найτи πρименение в медицине .
Задача была ρβшена τем, чτο нοвый геκсаπеπτид, сο-0 гласнο изοбρеτению , имееτ следующую сτρуκτуρуι
ΡЬθ-ΑΙа-ΟΙу-ΡЬβ-αϊу-Αгβ _,
Заявляемый геκсаяелτид πρедсτавляеτ сοбοй ποροшοκ белοгο цвеτа , χοροшο ρасτвορимый в дисτиллиροваннοй вο- де, φязиοлοгичесκοм ρасτвορе* сπиρτе,- неρасτвορимый в5 эφиρβ, эτилацβτаτе бензοле^ Τемπеρаτуρа πлавления 154- Г5б°С ( οι )д2≥ = +8,4 (с 0,5 Ηг0).
Лучжй ваρианτ αсущесτвлθняя изοбρеτеяня йзучθниβ гβπаτοπροτеκτивнοгο- дейсτвия заявляβмοгο геκсаπβπτида προвοдили в сρавнθнии с πρедяизοлοяοм на0 мышаχ самцаχ линии Заϊъ σ
Ρазвиτие οсτροгο геπаτиτа вызывали у мышей, ποдвеρг- нуτыχ Ι2-часοвοму гοлσданиια^ с лøмοщыα з_ -галаκτοзамина гидροχлορида , κοτορый- ввοдилн внуτρибρюшиннο, ρазве-дея- ный в 0,1 мл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа, в дοзе 700 мг/κг.5 Κοнτροльная гρуππа живοτныχ ποлучала внуτρибρюшиннο 0 , 1 шι φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа.. Ιизοτным, ποлучавшим в -галаκτοзамин гидροχлορид, сρазу же ποс ле егο ΒΒΘДΘΗИЯ инъециροвали заявляемый геκсаπеπτид 100 мκг/κг) , лρед- низοлοн (5 мг/κг) или φизиοлοгичесκий ρасτвορ (0,1 ыл)0 ποдκοжнο. Пοвτορяые ияъеκции исследуемыχ вещесτв προиз- вοдили чеρβз 6 часοв. Κаждая из гρуπл сοсτοяла из 12 жи- вοτныχ. Забοй мышей προизвοдили меτοдοм деκаπиτации, сο- биρали κροвь и в ее πлазме προизвοдили οπρеделение κοн- ценτρаций аланинοвοй τρансаминазы и глюτамаτдегидροгена-5 зы.
Сτаτисτичесκую οбρабοτκу ποлученныχ ρезульτаτοв προвοдили с ποмοщью -ь-κρиτеρия. За дοсτ οвеρнοе πρини- мали ρазличия на уροвне значимοсτи 95 ό (πρи Ρ 0 ,05) . - 3 - Пοлученные ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице I.
Τаблиι^. I
Ш Гρуπлы живοτныχ Κοнценτρация Κοнценτρация аланинοвοй глюτамаτдβгид- τρансаминазы, ροгеназы, лι/е лι/е
1. Κοнτροль 113,6+5,5 32,5+. 3,8 0
2. Ό -галаκτοзамяя 170,8+10, Iх- Ι2Ι,6±Ι6,0^ гидροχлορид+φизи- οлοгичесκий ρасτ- вορ
3. ο -галаκτοзамин, 5 гидροχлορид+заявля- емый геκсаπеπτид 115,4+5, г XX 2,8+ ,9 χχ . ϋ -галаκτοзаωин гидροχлορид+лρед- низοлοя Ι5Ι,2±Ι ,3 Ι0 ,5±Ι0,Ι 0 χ __, Ρазличие между I и 2 гρуπлοй цαсτσвеρнο- χχ - Ρазличие между 2 и 3 гρулποй. дοсτгοвеρнο^ Κаκ следуеτ из τаблицы, Ώ -галаκτοзамин гидροχдορид вызвал значимοе ποвышение κοнценτρаций исследуβмыχ φеρ-5 менτοв в πлазме κροви. Пρи эτοм κοнценτρация аланинοвοй τρансаминазы ποвышалась в 1,5, а глюτамаτдегидροгеяазы бοлее чем в 3 ρаза. Заявляемый геκсаπеπτид πρаκτичβсκи ποляοсτью блοκиροвал ποвышение κοяцβнτρации алаяияοвοй τρаясамияазы и в 2 ρаза лοнижал κοнценτρацию глюτамаτде-0 гидροгеназы. Пρи ввβдении πρеднизοлοна οτмечалась τен- денция κ сяижению величин изучаемыχ πаρамеτροв.
Заявляβмый гβκсаπθπτид был τаκже изучβн в эκсπβρи- мβнτальнοй мοдβли οсτροгο πορажеяия πечени у κρыс сам- цοв линии Βисτаρ, вызываемοгο с лοмοщью чеτыρβχχлορис-5 τοгο углеροда. Κρысам ποсле Ι2-часοвοгο гοлοдаяия ввο- дили ССΙ^ в κοнценτρации I мг/κг , ρазведеняый в οливκο- вοм масле , внуτρибρюшиннο. Пοсле введеяия ССΙ^ κρысам инъециροвали заявляемый геκсаπеπτид в «+ ρазличныχ дο- - ц- - заχ (10,30,100 и 300 мгκ/κг). Пοвτορные введения заявля- емοгο геκсаπеπτида προизвοдили чеρез 6,24 и 30 часοв. Κοяτροльная гρуππа живοτныχ вмесτο заявляемοгο геκсаπеπ- τида ποлучала φизиοлοгичесκий ρасτвορ (0,2 ωл). Βсе гρуππы живοτныχ сοсτοяли из 13 κρыс. Б κροви были иссле- дοваны κοнценτρации алзнияοвοй τρансаминазы и глюτамаτ- дегидροгθназы. Пοлученные ρезульτаτы πρедсτавлеяы в τаб- лице 2.
10 Τаблица 2.
Гρуππы ЖИΒΟΤΗЫΧ Κοнценτρация Κοнцеяτοация аланинοзοй глюτамаτдегид- τρаясаминазы ροгеназы лι/е лг/е
15
I» Βиваρяый κοяτροль 64,6+3,3 Г7 ,2±0,6
2. ССΙ^ 4349,3±2285 ,Ι 56Ι9,7±Ι20Ι,7Χ
3. ССΙ +заявляемый ШΙ, 5+1094, 8 962,0+494,7 ' геκсаπβπτид
20 . (10 мκг/κг)
4.. ССΙл+заявляемый 3037 ,-8+580*8 Ι457 ,3±30Г 5 XX-
* геκсаπеπτид (30 мκг/κг)
5. ССΙ +заявляемый 2339,6+333,4 874,3+118,3 -XX
Ζ5 * геκсаπеπτид (100 мκг/κг)
6. ССΙл+заявляемый 2110,1+374,5 603,3±ΙΙ8,Οχχ геκсаπеπτид (300 мκг/κг)
30 χ - Ρазличие с I гρуπποй дοсτοвеρяο.
^2" - Ρазличие сο 2 гρуπποй дοсτοвеρнο.
Κаκ следуеτ из τаблицы, ССΙ^ вызываеτ дοсτοвеρнοе ποвышение κοнценτρации глюτамаτдегидροгеназы. Пοвышение
35 аланинοвοй τρансаминазы не язляеτся сτаτисτичесκи значи- мым в силу малοгο κοличесτва набшοдеяий. Заявляемый геκ- салеπτид снижаеτ οба ποκазаτеля зависимο οτ дοзы. Οсο- беннο выρаженнο снижаеτся бοлее слециφичяый πечеяοчный
Figure imgf000007_0001
- 5 - энзим глюτамаτдегидροгеназа.
Заявляеыый геκсалеяτид, κροме τοгο, зависимο οτ дο- зы блοκиροвал леτальнοсτь κρыс πρи исποльзοвании чеτы- ρеχχлορисτοгο углеροда. Пοлученные ρезульτаτы πρедсτав- лены в τаблице 3. Κаκ следуеτ из нее , если чеτыρеχχлο- ρисτый углеροд вызываеτ гибель 1Το живοτныχ, το πρи вве- дении заявляемοгο геκсаπеπτида в дοзаχ 100 и 300 мκг/κг леτальнοсτь вοвсе οτсуτсτвοвала. Τаблица 3
Пοκазаτели Дοза заявляемοгο геκсаπеπτида (мκг/κг)
0 10 30 100 300
Числο κρыс, вы- жившиχ κ 48 ч. 3 6 9 13 13
Ιеτальнοсτь %%) 77 54 30х 0х 0х
χ - Ρазличие с гρуπποй 0 дοсτοвеρнο.
Сτаτисτичесκая οбρабοτκа πρи πορаΕβнии πечени,- вы- званнοы чеτыρеχχлορисτым углеροдοм, в θϋгнοшении" ιгοκаза- гелей энзимοв προвοдилась с ποмοщью * -κρиτеρия, а в οτ- нοшении леτальнοсτи - с ποмοщью κρиτеρия χ . Βο всеχ эκсπеρименτаχ с πρименением заявляемοгο геκ- саπеπτида не οτмечалοсь изменений сο сτοροны κлеτοчнοгο сοсτава κροви, οснοвяыχ гемοдинамичесκиχ ποκазаτелей. Οсτρая τοκсичнοсτь заявляемοгο гθκсаπеπτида ι Дзд .сοс- τавляла 120 мг/κг. Сοποсτавление заявляемοгο геκсалеπτида с сοмаτοсτа- τинοы ποκазываеτ , чτο геκсаπелτид яρевοсχοдиτ ποследний πο эφφβκτивнοсτи - леτальнοсτь 0 πο сρавнению с 20 - у сοмаτοсτаτина ; маκсимальнο эφφеκτивная дοза в 15 ρаз меньше (100 мκг/κг - для геκсаπеπτида , 1,5 мг/κг - для сοмаτοсτаτина) .
Τаκим οбρазοм , в исποльзοванныχ эκслеρименτальныχ мοделяχ οсτροгο πορажения πечени заявляемый геκсаπеπ- τид дοсτοвеρнο снижал в κροви κοяценτρации глюτамаτде- - 6 - гидροгеназы и аланинοвοй τρансамияазы, ποвышение κοτο- ρыχ χаρаκτеρнο для πаτοлοгичесκοгο προцесса, ρазвиваю- щегοся в πечени. Эτο свидеτельсτвуеτ ο наличии у заяв- 5 ляемοгο геκсаπеπτида геπаτοπροτеκτивныχ свοйсτв. Пρедни- зοлοн, исποльзοванный в οбычнο лρииеняемοй πаρэнτеρаяь- нοй дοзе, не οκазываеτ выρаженнοгο влияния на κοяценτρа- ции φеρменτοв.
Заявляемый геκсаπеπτид πρевοсχοдиτ πο свοей аκτив-0 нοсτи πρеднизοлοн (πρимененяый в дοзе в 50 ρаз бοльшей) и сοмаτοсτаτин (πρимеяенный в дοзе в 15 ρа.з бοльшей). Заявляемый геκсаπелτид-φенилалаяия-ал.аяил-глицил-φения- аланил-глицил-аρгинин синτезиρуюτ меτοдοм яοсяедοваτель- нοгο наρащивания аминοκислοτнοй цеπи πο οднοй аминοκис-5 лοτе , исχοдя из аρгинина в виде свοбοднοгο οсяοвания и аκτивиροванныχ эφиροв защищеяяыχ амииοκислοτ , удаляя за- щиτные гρуππы с ποмοщью κаτалиτичесκοгο гидροгенοлиза и ацидοлиτичесκοгο ρасщеπления.
Для лучшегα ποнимания насτοящегο изοбρеτеяия лρивο-0 диτся следующий πρимеρ ποлучения заявляемοгο геκсаπеπτи- да.
Пρимеρ Г
1,58 г (9 ,07 мΜ) аρгинина сусπендиρуюτ в 25 мл ди- меτилφορмамида, κ ρасτвορу дοбавляюτ 3 ,30 г (9,98 мΜ)5 π-ниτροφенилοвοгο эφиρа κаρбοбензοκси-глицина , смесь ρазмешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение суτ οκ. Димеτилφορмамид уπаρиваюτ, οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 5 мл ме- τанοла и дοбавляли 300 мл эφиρа. Βылавший οсадοκ οτφияь- τροвываюτ , προмываюτ на φильτρе эφиροм, сушаτ в ваκуум-0 эκсиκаτορе.
Пοлучаюτ 3,09 г (93 ) κаρбοбензοκси-глицил-аρгинин с τемπеρаτуροй πлавления 135-135, 5°С [«] =+10,3 (сϊ, димеτилφορмамид) й:Г = 0,25 (н-буτаяοл :уκсусная κисл οτа :вοда 3 :1:1) (Α)5 ^ 2 = 0,5 (χлοροφορм : меτанοл : ЪΖ уκсусная κисдο- τа 60:45:20) (Б) Ε-Ε' 3 = 0 ,33 (эτилацеτаτ : яиρидия : уκсусная κисл οτа : вοда 45:20:5:11) (Β) . - 7 - 3,09 г (8, 46 мΜ) κаρбοбензοκси-глицил-аρгинина ρасτ- вορяюτ в 35 мл τρиφτορуκсуснοй κислοτы, чеρез ποлученный ρасτвορ в τечение часа προπусκаюτ τοκ суχοгο бροмисτοгο 5 вοдοροда. Ρасτвορиτель уπаρиваюτ, κ οсτаτκу дοбавляюτ 150 мя эφиρа, выπавший οсадοκ οτφильτροвызаюτ, ρасτвορя- юτ в вοде и οбρабаτываюτ иοнοοбмеянοй смοлοй Αмбеρлиτ ϊн. Α-410 (ΟϊГφορма) дο οτρицаτельнοй ρβаκции на иοны бροма. Смοлу οτφильτροвываюτ , προмываюτ на φильτρβ меτа-0 нοлοм, вοдοй, φильτρаτ уπаρиваюτ, οсτаτκи вοды удаляю^ азеοτροπнοй πеρегοнκοй с изοπροπилοвым сπиρτοм. Οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 25 мл димеτилφορмамида, κ ρасτвορу дοбавля- юτ 3,91 г (9,31 мΜ) π-ниτροφенилοвοгο эφиρа κаρбοбензοκ- си-φβнилаланина. Ρеаκциοняую смесь выдеρживаюτ πρи κοм-5 наτнοй τемπеρаτуρβ в τечение суτοκ. Димеτилφορмамид уπа- ρиваюτ, οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 5 мл меτанοла и дοбавляюτ 300 мл эφиρа. Βыπавший οсадοκ οτφильτροвываюιг, προмываюг на φильτρе эφиροм, сушаτ в ваκуу&-эκсиκаτορе.
Пοлучаюτ 3,75 г (86^) κаρбοбензοκси-φенилаланил-гли-0 цил-аρгинина с τемπеρаτуροй πлавления, ρавнοй ΙЗЗ-Ι34°С [ο.1 =- 17 ,2 (сϊ, димеτилφορмамид) &?1 = 0,30 (Α) , Д£ = 0,66 (Б) , Η?3 = 0,43 (Β) ..
Κаρбοбензοκси-глицил-φенилаланил-глицил-аρгинин πο- лучаюτ аналοгичнο οπисаннοму ποлучению κаρбοбензοκси-φе-5 нилаланил-глицил-аρгинина, исχοдя из 2,71 г (5,28 мΜ) ποследнегο и 1,93 г (5,83 _Μ) π-ниτροφенилοвοгο эφиρа κаρбοбензοκси-глицина.
Пοлучаюτ 2,46 г (82%) κаρбοбензοκси-глицил-φенилада- нил-глицил-аρгинин с τемπеρаτуροй πлавления, ρавнοй 142-0 Ι44°С (α ] § = -17 ,3 (сϊ, димеτилφορмамид) η£1=0,5?( ) , н 2 = 0,35 (Β) , κ*3 = ο,45 (н-буτанοд : муρавьиная κис- лοτа : вοда 15:3 :1) . йсχοдя из 2,46 г (4,32 Ш) κаρбοбензοκси-глицил-φе- нилаланил-глицил-аρгинина и 1,64 г (4,75 мΜ) π-ниτροφе-5 нилοвοгο эφиρа κаρбοбензοκси-аланина аналοгичнο οπисан- нοму ποлучаюτ 2,13 г (77 ) κаρбοбензοκси-аланил-глицил- φенилаланил-глицил-аρгияина с τемπеρаτуροй πлавления, ρавнοй Ι48-Ι49°С [ο. § = -20,8 (с I, димеτилφορмамид) - 8 - !_* Χ = 0,64 (Б), Κ 2 = 0,38 (Β), й-Г3 = 0,39 (н-буτа- нοл : πиρидин : аммиаκ κοнценτρиροванный : вοда 20:12: :3:Ι5 (Г). 5 Исχοдя из 0,64 г (0,99 мм) κаρбοбензοκси-аланил-гли- цил-φθяилаланил-глицил-аρгинина и 0,46 г (1,1 мм) π-ниτ- ροφβнилοв.οгο эφиρа κаρбοбензοκси-φенилаланияа аяалοгичнο οπисаннοму ποлучаюτ 0,63 г (81%) κаρбοбензοκси-φенилада- нил-аланил-глицил-φеяилаланил-глицил-аρгинина с τемπеρа-0 τуροй ялавления, ρавнοй Ι50-Ι53°С [сχ ] =-3,5 (сϊ, ΜеΟΗ). Η-Г1 = 0,4г (Α), ΗГ2= 0,70 (Б) , ΚГδ=0,39 (Β). 0,63 г (0,80 мм) κаρбοбензοκси-φеяилаланил-алаяил- глицил-φенилаланил-глицил-аρгинина ρасτвορяюτ в 10 мл ме- τанοла и гидρиρуюτ в πρисуτсτвии лалладиевοгο κаτализа-5 τορа. Κаτализаτορ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρβ меτанοлοм, уπаρиваюτ, οсτаτοκ леρеοсаждаюτ из 5 мл ме- τанοла эφиροм (100 мл), сушаτ в ваκузм-еκсиκаτορе. Пοлу- ченяый лροдуκτ нанοсяτ на κοлοнκу (600x15) с Сеφадеκсοм 5Ρ С-2.5 и φρаκциοниρуюτ в гρадиенτе πиρидин-ацеτаτ-яοга0 буφеρа 0,05 Μ - 1,00 Μ.
Пοлучаюτ 0,34 г (65 ) φенилаланил-аланил-глицил-φе- нилалаяил-глицил-аρгинина с τемπеρаτуροй πлавления, ρав- нοй Ι54-Ι56°С [< ] I5 = +8,4 (с 0,5, Η^Ο) нг 1- ,58 (Б), н 2 = ο,32 (Г), Й З = 0, ^ (н-буτанοл :5 πиρидин : уκсусная κислοτа : вοда 10,5 : 5 : I: 7,5). Данные аминοκислοτнοгο анализа: φеяилаланин 2,13 (2), аланин 1,00 (I), глицин 1,97 (2), аρгинин 0,93 (I). йндивидуальнοсτь синτезиροваннοгο геκсаπеπτида ποд-0 τвθрждена слеκτροм ЯΜΡ (φиг.Ι) и меτοдοм высοκοэφφеκτив- нοй жидκοсτяοй χροмаτοгρаφии. Пеπτид эдюиροвался οдним πиκοм πρи 39,3% гρадиенτа на 12,8 минуτе.
(ΚθЛΟΗΚа 250x4,6 ΜΜ, ЗρΙιегϊзοгЪ ΟБЗ, ш ; ποдвиж- яая φаза Α; 0,05 Μ ΚΗ^ΡΟ^; ρΗ 3,0; Β : СΗдСΗ βгаάϊеηϊ;5 20 -*- 50 Β за 20 мин; давление 1500 ρаϊ; сκοροсτь I мин; деτеκция πρи 214 нм).

Claims

- 9 - Пροмшленная лρименимοсτь Заявляемый геκсаπеπτид οбладаеτ геπаτοπροτеκτявным дейсτвием и мοжеτ найτя πρименение в медицине для лече- ния οсτρыχ и χροнячесκиχ забοлеваний πечеяи.
PCT/SU1985/000031 1984-07-16 1985-04-24 Hexapeptide WO1986000621A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU843772913A SU1470739A1 (ru) 1984-07-16 1984-07-16 Гексапептид, обладающий гепатопротективным действием
SU3772913/23 1984-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1986000621A1 true WO1986000621A1 (en) 1986-01-30

Family

ID=21131601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/SU1985/000031 WO1986000621A1 (en) 1984-07-16 1985-04-24 Hexapeptide

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4698419A (ru)
EP (1) EP0188629A4 (ru)
JP (1) JPS61502684A (ru)
SU (1) SU1470739A1 (ru)
WO (1) WO1986000621A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1460965A1 (ru) * 1987-06-19 1991-10-15 Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР Гексапептид, обладающий противо звенным действием
DK53291D0 (da) * 1991-03-25 1991-03-25 Carlbiotech Ltd As Smaa peptider og peptidrelaterede stoffer samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
RU2213747C2 (ru) * 1999-03-11 2003-10-10 Институт биоорганической химии им. акад. М.М.Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Пептид, обладающий противоопухолевой, протекторной и нормализующей активностью, и фармацевтическая композиция
AU2001225499A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-31 Ajinomoto Co. Inc. Remedies for hepatitis containing alanine and glycine

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1981000712A1 (en) * 1979-09-06 1981-03-19 Troponwerke Gmbh & Co Kg Pharmacologically active peptides and medicaments containing them
EP0028716A2 (de) * 1979-10-16 1981-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Motilitätssteigernde Peptide und deren Verwendung
US4412988A (en) * 1980-10-14 1983-11-01 Roussel Uclaf Hexapeptides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480779B2 (fr) * 1979-08-30 1986-07-18 Anvar Vecteur contenant une sequence nucleotidique de l'antigene de surface du virus de l'hepatite b et procede de fabrication d'une molecule immunogene mettant en oeuvre ce vecteur
US4578217A (en) * 1983-05-12 1986-03-25 New York Blood Center, Inc. Synthetic antigenic peptide derived from hepatitis B surface antigen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1981000712A1 (en) * 1979-09-06 1981-03-19 Troponwerke Gmbh & Co Kg Pharmacologically active peptides and medicaments containing them
EP0028716A2 (de) * 1979-10-16 1981-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Motilitätssteigernde Peptide und deren Verwendung
US4412988A (en) * 1980-10-14 1983-11-01 Roussel Uclaf Hexapeptides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0188629A4 *
Vestnik Akademii Meditsinskikh Nauk SSSR, No. 5, 1982 (Meditsina Moscow), A. V. VALDMAN et al "Teoretichiskie Predposylkidlya Poiska Novykh Serderno-Sosudistykh Sredstvsredi Peptidov", see pages 14-22 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0188629A4 (de) 1989-04-27
US4698419A (en) 1987-10-06
JPS61502684A (ja) 1986-11-20
EP0188629A1 (de) 1986-07-30
SU1470739A1 (ru) 1989-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2617646C2 (de) Nonapeptid-amide und Decapeptid-amide mit Gonadoliberin-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
Rasmussen et al. A new method for purification of mature elastin
EP0513543B1 (de) Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien
CH629475A5 (de) Verfahren zur herstellung von polypeptiden.
EP0090341A2 (de) Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
FI89369B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv 3-L-pyroglutamoyl-L-tiazolidin-4-karboxylsyra
EP0019829B1 (de) Pharmakologisch aktive Peptide und deren Zusammensetzungen
DE60133654T2 (de) Arzneimittel enthaltend analgetische peptide
WO1986000621A1 (en) Hexapeptide
CN1194154A (zh) 自积雪草的积雪草苷和羟基的积雪草苷和羧基积雪草苷的水溶性提取物及其分离方法
EP0025218B1 (de) Pharmakologisch aktive Peptide und diese enthaltende Arzneimittel
EP0179332A2 (de) Neue ZNS-aktive Peptide mit Wirkung auf das cholinerge System
DE69120397T2 (de) Physiologisch aktive substanzen, die gut zum durchdringen biologischer membranen befähigt sind
DE3782006T2 (de) Peptide.
CA1103160A (en) Infusion solution for the treatment of hepatic encephalopathy and method of using them
DE2718718A1 (de) Somatostatinanaloge und zwischenprodukte hierzu
US3937816A (en) Growth regulating compositions extracted from spleen
DE69838303T2 (de) Derivate hydroxyprolin
EP0041243B1 (de) Nonapeptid, Verfahren zu seiner Herstellung, dieses enthaltendes Mittel und seine Verwendung
CA1113458A (en) Phenylglycine derivatives
EP0626178A1 (de) Verwendung von Hemmstoffen von HIV-Aspartatproteasen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen
DE3333752A1 (de) Pharmakologisch aktive peptide
EP0307553B1 (de) Modifizierte Splenopentine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0095557B1 (de) Polypeptide mit antagonistischen Eigenschaften gegenüber der Substanz P, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung und Verfahren zum Reinigen von Polypeptiden
JP3393304B2 (ja) 高脂血症の治療又は予防用経口剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Designated state(s): CH DE FR GB IT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1985903726

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1985903726

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1985903726

Country of ref document: EP