WO1985004804A1 - Cholagogic/cholelithotriptic agent - Google Patents

Description

. 明 細 書

発明の名称

利胆 · 胆石溶解剤

技術分野

本発明は ボ ル ネ オ — ル類を有効成分 と す る 利胆及び 又は胆石溶解剤 に関す る も ので あ る 。 - 背景技術

胆道炎、 胆の う 炎、 胆道 ジ ス キ ネ ジ - （ 胆汁の胆の う 充満、 排出機能異状 ） 、 胆石症な ど、 胆道、 胆の う の疾患は予想外に多 く 、 ま た慢性疾患に移行す る 場合 が非常 に多 い 。 手術 も 容易では な く 、 術'後常に良い結 果を収め る と は限 ら な い。

- そ れ故、 本剤を使用 して胆汁が滞 る こ と な く 胆管か ら十二指腸へ正常に流出す る 様に な し、 更 に胆石の生成 予防 と 溶解治療を施す こ とが重要視 さ れて い る 。

本発明者は 、 日 本の伝承薬 「 奇応丸 」 の各成分の薬 効を検討中 に W - ボ ル ネ オ - ル に 強力且つ持続性の利 胆作用、 胆石溶解作用 の あ る と い う 全 く 予期 し な い効 果の あ る こ と を見い 出 し、 そ の他の ボ ル ネ オ — ル類 も 同様の作用 を有す る こ と を明 ら か に し、 本発明を完成 し たのであ る 。

発明の 開示

ボ ル ネ オ - ル類は一般に 白色結晶性粉末又は塊であ つ て特異な 香気を有 して い る 。 薬理作用が明 らか に さ れて い る も の は な く 、 僅かに例外 と して天然に存在す る W—ボ ルネ オ ー ルの みが、 芳香を有 し古 く か ら竜脳 の名称で漢方医薬に使用 さ れて き てい る 関係か ら 、 そ の薬理作用 に つ い て経験的に、 鎮痛作用、 消炎鎮静鎮 悸作用、 中枢抑制作用があ る と さ れてい る にすぎな い

本発明は従来は知 ら れて いなか っ た ボル ネ オ ー ル類 の 利胆作用及び胆石溶解作用 に着 目 し、 ボ ルネ オ - ル 類 を有効成分 とす る新規な利胆 · 胆石溶解剤を提供す る も ので あ る 。

図面の簡単な説明

第 1 図 は W —ボル ネ 'オ ー ルを ラ ッ ト に十二指腸投与 又は経口投与 した場合の それぞれの分泌胆汁量の経時 変化を示す グラ フ であ る 。

第 2 図は H一ボル ネ オ ー ル 、 出 一 ボル ネ ォ 一 ノレ 、 ボ ルネ オ 一 ル の群酸エ ス テ ソレ 、 ィ ソ ボ ノレネ オ 一 ル の酔酸 エ ス テ ノレ 、 又は、 イ ソ ボ ルネ オ 一ノレを ラ ッ ト に十二指 腸投与 した場合の分泌胆汁量の経時変化を示す グ ラ フ で あ る 。

第 3 図は ボ ル 二 ル グル コ シ ド を ラ ッ 卜 に十二指腸投 与 した場合の分泌胆汁量の経時変化を示す グ ラ フ であ る

第 4 図は コ ハ ク 酸ボ ルネ オ - ルを ラ ッ ト に経口投与

O PI 一 し た場合.の分泌胆汁量の経時変化を示す グ ラ フ で あ る 第 5 図乃至第 1 1 図は それぞれ W — ボ ル ネ オ — ル等 を ラ ッ 卜 に十二指腸投与 した場合の、 分泌胆汁中の 固 形物重量 、 リ ン脂質含量、 コ レ ス テ σ — ル含量、 各胆 汁酸量、 及び総胆汁酸量の各経時変化を示す も の で あ る ο 発明を実施す る ため の最良の形態

本発明 に於て、 ボ ル ネ オ - ル類 には次の も のが含ま れ る 。

a . (-H - ホ ノレ ネ オ 一 ノレ 、 （~) 一 ホ" ノレ ネ オ 一 ノレ 、 （±) — ノレ

ネ オ 一ノレ 、 t†) — イ ソ ホ ノレ ネ オ 一 ノレ 、 （~) — イ ソ ボ ノレ ネ ォ — ノレ 、 ί±) ー ィ ソ ボ ノレ ネ オ 一 ノレ等の ホ * ノレ ネ オ 一 ノレ ο

W - 、 Η ―、 it) — ボ ル ネ オ — ル は次の構造式で示 さ れ る 。 融点は 2 0 4 〜 2 0 8 であ る 。

W - 、 H ―、 出 — イ ソ ボ ル ネ オ ー ル は次の構造式 で示さ れ る 。 融点は 2 1 2 〜 2 1 4 °Cで あ る 。

C PI

、/₄ ,'.. 。 - ボ ルネ オ 一 ノレ と脂肪酸 （ R— C O O H 、 R は炭素数 丄 〜 9 の ァ ノレ キ ノレ基 ） との エ ス テ ル類。

ェ ス テ ル化反応は次の式で示 され る 。

0

(ボノレネオ一ノレ ) R =ァルキノレ基 月旨肪酸 には例えば次の ア ル キ ル基を含む も の が用 い られ る 。

酢酸 〔 C H 3 — ) 、 '

プ ロ ピオ ン酸 （ C H 3 — C H 2 — ) 、

n —酪酸 （ CH 3 — ( C H 2 ) 2 — ) 、

イ ソ 吉草酸 （ 〉 CH— C H 2 — ) 、

n — 力 プ ロ ン酸 ( C H 3 C C H 2 ) 4 - ) 、

n — ェ ナ ン チ ル酸 C C H 3 C H 2 ) 5 - ) 、

n '— 力 プ リ ノレ酸 （ C H 3 ( C H 2 ) 6 —） 、

n 一ペ ラ ノレゴ ン酸 （ C H 3 〔 C H 2 ) 7 —） 、

一 力 プ リ ン酸 （ CH a ( C H 2 ) 8 -)

ボ ル ネ オ 一 ノレ と ジ カ ソレ ボ ン酸 ( HOOC - C CH 2 ) n — COOH 、 n は 2 、 3 又は 4 ) と の エ ス テ ル類。

ジ 力 ルボ ン酸に は例えば次の も のが用 い られ る 。 コ ノヽ ク 酸 （ HOOC—（ CH 2 ) 2 -C 0 OH ) 、

ΗΟΖΗΟ

( d ：、 匚 ί ( — Λ( ^ ) ^ ¾ 2| - Χ ( ^ si

° § W <5 、 W Q? \ 2}

ο 鎖 31 一 ^ ^ °9

HO O D

HO O D- z H O- 0- z H D- D O OH 凝 ェ

H O ot

HO H O

H OO O - H D- H D- O O O H 凝 3 B

H O

HO O D - z H D- H D - D OO H 1匚 ,、 ίι'

° 9 U ^ ^ W ^

^ ^ Q> . ?i 2) w ^ ^ , 卡

κ ェ ：? 難 z *ψ w ^ ： 1 一 ^ ·ψ ·ρ

( ΗΟ Ο Ο— （ S Hつ ） — つ Ο ΟΗ ) 篛

、 （ Η 00つ— ε ( Z H D ) - 0 O O H ) 凝 （ A

9

80S00/^8Jf/XDd マ ン-ノ 一 ス 配糖体 （ ボノレ二 ノレ マ ン ノ シ ド ）

上に同じ

ガ ク ト 一 ス 配糖体 （ ボノレ ニ ノレガ ラ ク ト.シ ド ）

上に同じ

ボ ル ネ オ - ル類を利胆剤 と し て使用 し た と き の薬 効試験、 急性毒性試験、 製剤例を以下に具体的に説 明する。

薬効試験

胆汁分泌に対する作用

A. 十二指腸内投与

体重 2 0 0〜 2 5 0 ^ の雄性 Wi s t e r 系 ラ ッ ト を一群 1 ひ匹と し、 6〜 8 時間絶食後、 エ ー テ ル 麻酔 して固定合に背位に固定 し、 正中線に沿っ て 開腹 し、 総胆管内 にポ リ エ チ レ ンチ ュ ー ブを装置 した。 こ の状態で胆汁の流出が安定する期間 （ 1 時間 ） をお き 、 その後の 3 0 分間に流出する胆汁

f ΟΜΡΙ 量を. 1 0 0 と し、 以後の流出 に対す る 対照量 と し 次に、 薬物を十二指腸内 に投与 し、 ポ リ ヱ チ レ ン チ ュ ー ブよ り 滴下する胆汁量を測定 し た。 被検 薬.物投与後 2 時間 目 ま では 3 0 分ご と に、 それ以 後は 1 時間 ごと に、 計 5 時間わ た り 流出する 胆汁 量を測定 した。 対照薬物 と し ては既知の利胆剤で 胆汁酸製剤であ る デ ヒ ド ロ コ ー ル酸ナ ト リ ウ ム を 用 いた。

ボノレ ニ ノレ グノレ コ シ ド は 2 0 0 （ ラ ッ ト 体 重 ） を投与 したが、 他の ボ ル ネ オ ー ル類及びデ ヒ ド ロ コ ー ル.酸ナ ト リ ゥ ム の投与量は い づれ も

1 0 0 （ 薬物 ） / （ ラ ッ ト 体重 ） であ る 。 薬 物は用時 4 ァ ラ ビ ア ゴ ム 水溶液に懸濁 し て用 い

0

験結果

第 1 図に示 した よ う に、 w — ボ ル ネ オ ー ル

1 0 0 ノ ^投与群は、 対廡群 と し て用 いた デ ヒ ド ロ コ ー ル酸ナ ト リ ウ ム投与群 と 比較 して、 そ の 利胆効果の動態は 明 ら かに異な り 、 デ ヒ ド ロ コ — ル 酸 ナ ト リ ゥ ム投与群は投与後 3 0 分に強い一過 性の利胆効果がみ られた のみであ る の に比較 して、 W - ボ ル ネ オ - ル投与群は観察 5 時間を通 して持

O PI

鶴 一 続性のかつ強力 な利胆効果がみ られた。 又、 W _ ボ ノレ ネ オ 一 ノレ と 同 様 に （~) ー ボ ノレ ネ オ ー ル 、 ー ボ ノレ ネ オ 一ノレ 、 ィ ソ ボノレネ 才 ー ノレ 、 詐酸ボノレネ オ 一 ノレ 、 醉酸イ ソ ボ ル ネ オ 一ノレ 、 ボ ノレ ニ ノレ グノレ コ シ ド も 利胆作用 を有 し、 同 じ 目 的に使用 出来 る こ とが 判 っ た （ 第 2 図、 第 3 図 ） 。

B , 経口投与

十二指腸投与の場合 と同様に、 ラ ッ 卜 の総胆管 に ポ リ エ チ レ ン チ ュ ー ブを装置 し、 被検薬物を経 口投与 し、 5 時間 にわた り 流出す る胆汁量を観察 o

. 実験結果

第 1 図 に示 したよ う に、 十二指腸内投与の場合 と同様に、 ボ ル ネ オ ー ル投与群には強力な持続性 の利胆効果が、 比較対照薬デ ヒ ド ロ コ — ル酸ナ ト リ ウ ム投与群よ り も 明白 に認め ら れた。 又、 コ、 ハ ク 酸ボ ルネ オ - ル も利胆作用 を有 し、 同 じ 目 的 に 使用でき る こ とが判 っ た （ 第 4 図 ） 。

(2) 利胆特性

A . 排泄胆汁中の 固形物重量の変化

前記十二指腸内投与によ る 胆汁分泌実験（1) - A に お いて得た胆汁を各観察時間 ごと に集め、 そ の 一部を凍結乾燥 して重量を量 り 、 （ 一ボ ル ネ オ 一 一 ΟΜ?Ι ' ル な.ど被検薬物投与前 3 0 分間の胆汗固形物重量 を 1 0 0 と し て、 そ の変化を 5 時間 目 ま で求め た。 実験結果

第 5 図 に示 した よ う に観察期間 5 時間 目 ま での 胆汁固形物の重量測定に よ っ て、 W—ボ ル ネ オ 一 ル投与群 に は比較対照薬デ ヒ ド ロ コ 一ル酸ナ ト リ ゥ 厶投与群に比 し て、 持続的 に胆汁実貧を増加 さ せ る 効果が認め ら れた。

B。 胆汁中 の リ ン脂質及び コ レ ス テ ロ ー ル含量の変 化

前記十二指腸内投与に よ る 胆汁分泌実験（1)一 A に お い て得た測定 1 時間 目 ま での各流出胆汁の一 部を と り 、 リ ン脂貧に つい て は リ ン脂質 B —テ ス ト ヮ コ 一 （ 酵素法、 和光純薬 ） 、 又 コ レ ス テ ロ — ル に つ い ては コ レ ス テ ロ 一 ノレ e n —テ ス ト ヮ コ 一

( C O D — p — ク ロ ル フ ヱ ノ ー ル発色法、 和光純 薬 ） の測定用キ ッ ト を使用 し測定 した。 なお、 リ ン脂質及び コ レ ス テ 口 — ルいずれの定量の場合 も 空試験を行な い、 あ ら か じ め作成 してお いた検量 線によ り 定量 し た。 リ ン脂質、 コ レ ス テ ロ ー ル と も 被検薬物投与前 3 0 分間流出胆汁中の量を 1 0 0 と した。 実験結-果

第 6 図及び第 7 図に示す通 り であ り 、 比較対照 薬 デ ヒ ド ロ コ ー ノレ酸ナ ト リ ウ ム投与.群は、 胆汁中 の リ ン 3旨貧、 コ レ ス テ ロ 一 ノレ分泌量が増加す る傾 向がみ られたの に比 し て、 ボル ネ オ ー ル投与群で は正常胆汁と ほぼ同様の分泌 を不 し た。

C 胆汁中の胆汁酸含量の変化

哺乳類の胆汁中の重要な成分であ る 胆汁酸 と し て は、 コ ー ル酸、 ケ ノ デォ キ シ コ 一ル酸、 デォ キ シ コ ー ノレ酸、 ウ ル ソ デォ キ シ コ ー ル酸があ り 、 こ れ ら は遊離型と して存在す る こ と は少な く 、 通常 グ リ シ ン抱合型又 はタ ウ リ ン抱合型 と して胆汁中 に溶存 してい る 。

こ れ等の胆汁酸は次の構造式の 3 、 7 、 1 2 位 の 中、 "F記該当位置に一 0 H 基を有 し てい る 。

但 し、 ス テ ロ イ ド核上の 一 O H基が紙面に対 し て下側に あ る場合にな 、 上側にあ る 場合に ^ を付 す。

OMPI コ.—ル酸 ： 3 (な） 、 7 (な） 、 1 2 (な）

ケ ノ デ ォ キ シ コ 一 ノレ酸 ： 3 (な） 、 7 (な）

デォ キ シ コ ー ノレ酸 ： 3 (な） 、 1 2 (な）

ウ ノレ ソ デォ キ シ コ ー ル酸 ： 3 (な） 、 7 (^) 又、 グ リ シ ン抱合型及びタ ゥ リ ン抱合型は次の 構造を有 してい る 。

但 し、 R 2 は前出 の胆汁酸の構造中一点鎖線で 囲ん だ部分であ る 。 グ リ シ ン抱合型

タ ウ リ ン抱合型

こ れ ら の各種胆汁酸の含量変化を調べた。

前述 し た十二指腸内投与に よ る 胆汁分泌実験（1) 一 A にお いて得た測定 1 時間 目 ま での各流 出胆汁 の一部を と り 、 新た に蒸溜 し た メ タ ノ ー ルを加え て 4 0 倍量に希釈 した後、 0. 4 5 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ — （ 東洋濾紙製 ） を用 いて ろ過 し、 ろ液を Okuyama S. e t a 1. ： Ch emi s t r y L e t t e r s ,

P 1443 ( 1 9 7 9 ：) の方法に準 じ て高速液体 ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 にか けた。 あ らか じ め作成 した コ — ノレ酸、 ウ ノレ ソ デォ キ シ コ 一 ノレ酸、 ケ ノ デォキ シ コ ー ノレ酸、 及びデォ キ シ コ ー ル酸並びに こ れ ら の グ リ シ ン抱合酸及びタ ウ リ ン抱合酸の各胆汁酸 の検量線に よ り 、 各測定持間 ごとの流出胆汁中の そ れぞれの含有量を求めた。 そ して、 そ の結果か ら総胆汁酸量を求めた。 被検薬物投与前 3 0 分間 流出胆汁中の各胆汁酸量及び総胆汁酸量をそ ぞ れ 1 0 0 と した。

験結果 - 第 8 図乃至第 1 0 図に示 したよ ό に、 デ ヒ ド ロ コ ール酸ナ ト リ ゥ ム投与群では デ'ォキ シ コ — ル酸 をは じ め とする 胆汁酸の分泌量増加傾向が、 ·投与 後 3 0 分にのみ、 わずかに認め られ一過性で あ る が、 W — ボ ル ネ オ — ル投与群で は ケ ノ デォ キ シ コ 一 ル酸等各胆汁酸の分泌量が著明に増加 した。

又、 第 1 1 図 に示 じた ょ ぅ に、 W — ボルネ オ — ル投与群には無投与群並びに水利胆的作用を も つ た デ ヒ ド ロ コ — ル酸ナ ト リ ゥ ム投与群 に比較 して 総胆汁酸量の増加が著明であ っ た。

ボル ネ オ ー ル類は胆石溶解剤 と して も利用 し得 る ο

ヒ ト 胆汁の 固形成分は肝胆汁で 2 〜 3 % 、 胆の う 胆汁で約 1 4 デ。 に及び、 胆汁酸がそ の大部分を 占 め て い る 。 胆汁成分の う ち胆石生成 に最 も 重要 な成分は コ レ ス テ ロ ー ル 、 胆汁酸、 リ ン脂貧の三 者で、 水に ま っ た く 溶けな い コ レ ス テ ロ ー ルは正 常状態では胆汁酸、 リ ン脂貧 よ り 成 る ミ セ ル中 に 溶存 し て、 安全に胆道系を経て十二指腸に排出 さ れてい る 。 近年増加の著 し い コ レ ス テ ロ ー ル系胆 石の生成 は 、 催石性胆汁の形成すなわ ち 、 胆汁酸 分泌の低下、 コ レ ス テ ロ ー ル分泌の上昇、 リ ン脂 質分泌の低下に よ っ て、 胆汁中の コ 'レ ス テ ロ 一 ノレ が過飽和状態にな る こ と が原因 と な つ てい る こ と が明 らか に.さ れた （ A dm、i r a n d， W. H , and

Sma 1 l， D. H. ： J . C I i n. I nv e s t . 47 ， 1043 ， 1968 ) 。 こ の う ち、 胆汁酸分泌不足及びコ レ ス テ ロ ー ル の相対的濃度上昇が最 も 重要であ る 。

そ し て、 コ レ ス テ ロ ー ル溶存限界を逸脱す る よ う な過飽和胆汁の人種に胆石保有者が多 く

( Nak ay ama ,F. and Van a e r L i nd e n， W. :

Am . J . Su rg . 122 , 8 , 1971 ) _¾ 一方ァ フ リ 力 の マ サ イ 族の胆汁は コ レ ス テ ロ — ル の不飽和度が 高 く 、 胆石発生が皆無で あ る （ Ov i d o， M, A . e t a I . ： Ar ch . p a t h . La b . Me d . 101 , 208 , 1977)_c さ ら に、 ィ ヌ 胆汁は コ レ ス テ ロ ー ル飽和度が低 く C Nak a y ama , F . ： J . L a b . C l i n . Me d. 73, 623,

1969 ) 、 ヒ ト コ レ ステ ロ 一ノレ系胆石をィ ヌ胆 の う 中に揷入してお く と数か月 で溶解 して しま う ( Nauma n , B . : T r ea t i s e on C h. o I e l i t h i a— s i s , p .22, N ew Sy d e nh am S o c ., Lo nd o n ,

1896 ) 。

こ のよ う な胆石生成機序の解明によ っ て、

1 9 7 2 年 ¾降ケ ノ デ ォ キ シ コ ー ル酸、 ウ ノレ ソ デ ォ キ シ コ ー ル酸の経口投与によ る胆石溶解療法が 適用 される よ う にな った 〔 D a n z i ng e r ， R . G - e t aし ： New Eng l . J . Me d., 286 , 1 , 1972； B e l L , G . D . e t aし ： L an c e t 1, 1213 , 1972； 牧野勲ら ： 日 本消化器病学会雑誌 ， 72 ,690 , 1975 ) o 利阻特性 の 実験 に よ っ て認め ら れたケ ノ デォ キ シ コ ー ル酸等胆汁酸の著明な分泌 量増加及びコ レ ス テ 口 -ル分泌濃度の相対的低 f すなわち、 コ レ ス テ ロ ー ル飽和度の低い胆汁の分 泌は、 ボ ルネ オ ー ル類の投与が胆石生成の予防及 び溶解に有効であ る こ とを示 してい る 。

なお、 利胆剤はその作用機構によ っ て、 肝から の胆汁分泌を促進する胆汁分泌促進剤および胆の う か ら の排泄を促進する胆汁排泄促進剤に分類さ れ る。 本発明の利胆剤は前者すなわ ち胆汁分泌促 進剤，に分類される も のであ る 。 従 って、 本剤は、 肝、 胆道系疾患、 例えば胆の う 炎、 胆道炎、 胆囊 切除後の症候群、 肝炎、 慢性肝疾患、 黄疽等の治 療に適用する こ とができ る 。

又、 コ レ ス テ ロ - ル系胆石の予防及び遺残胆石 症等の胆石溶解治療に適用する こ と も でき る 。

急性毒 _性試験

体重 2 0 ? 前後の d d - γ 系雄性マ ウ スを一群 1 0 匹と して、 被検薬物を経口投与後、 7 日 間の 観察期間中の死亡数か ら L D 50 値を求めた。 7 日 間の観察期間中は ヱサ ' 水と も 自 由に摂取させた。 ' 又、 L D 50 値は L i t c h f i e 1 d -W i 1 c o x o n 法に よ つ て求めた。

実験結果

LDso( ZK^、 95 信頼限界）

(+)ボルネオ—ル 1 00 00以上

デヒ ドロコ 一ル酸ナト リ ウム 25 00 ( 1 923〜 32 50 ) 以上の結果か ら も 明 らかなよ う に、 ボ ルネ オ 一 ル類は従来主と して利胆剤 と して用い られてき て い る胆汁酸製剤デ ヒ ド ロ コ ー ル酸ナ ト リ ウ ム な ど + と は全く 異な る化学構造を有 し、 そ の作用は持続 性かつ強力であ る。 しかも胆石溶解作用 も あ り 、 毒性も き わめて低い。 又、 原料面で も安価に供袷

C PI さ れ-る ので利用性が高い。 な お、 ボノレ ネ オ ー ル類 の投与方法は一般に経口でよ く 、 又、 製剤化は 常 法に従い、 た とえ ば緞粉な どの娬形剤ゃ ス テ ア リ ン 酸マ グネ シ ゥ ム な どの滑沢剤、 C A P な どの コ — テ ィ ン グ剤な どを用いて行な う こ と ができ、 剤 形は、 顆粒、 錠剤、 カ プ セ ル剤、 等いずれで も よ い

成人の治療に用 い る 場合は、 通常 1 ボノレネ オ

― ノレ と し て 5 0 ~ 2 0 0 の ボ ルネ ォ 一ル類を含 有する 錠剤を 1 日 2 〜 3 回服用す る こ と によ り 、 十分薬効を奏 し う る 。 以下製剤例について述べる ' 実施例 1

W ーボノレ ネ オ 一 ル 1 0 0 重量部 と馬鈴薯澱粉 9 0 重量部をよ く 混合 し、 水を加えて線合後 1 の網目 を有す る ス ク リ 一 ンを つけた造粒機を通 し 粒状と した後乾燥 し、 1 6 メ ッ シ ュ のふる いで ふ る い、 整粒後、 ス テ アリ ン酸マグネ シ ゥ ム 1 0 重 里部を加え、 圧縮 し て 1 錠 1 0 0 の錠剤を得た 実施例 2

W — ボ ソレ ネ オ ー ル 5 0 を 力 プ セ ノレ （ 4 番 ） に 充填 し 、 カ プ セ ル剤を得た。

藍業上の利甩可能性

本発明は利胆剤及び/又は胆石溶解剤 と して使用で き る 。 f OMH

Claims

i - 請 求 の 範 囲

1. ボ ルネ オ ー ル類を有効成分と す る 利胆剤。

2. ボ ノレネ オ — ノレ類は、 （"H 一ボノレ ネ オ 一ノレ 、 （ 一ボノレ ネ ォ ー ノレ 、 ty ー ボノレ ネ オ — ノレ 、 （ 一イ ソ ホ * ノレ ネ オ 一ノレ 、

5 (―) ー ィ ソ ボ ノレネ オ 一ノレ 、 出 — ィ ソ ボノレネ オ 一ノレ の 中力 ら 選ばれた ボ ルネ ォ — ルであ る 請求の範囲第 1 項の利 胆剤。 -

3. 請求の範囲第 1 項に規定す る 利胆剤 にお いて、 ボ ル ネ オ 一ル類は、 ボ ル ネ オ 一 ノレ と 脂肪酸 （ R— C 00 H 、

10 R は炭素数 1 〜 9 の ア ル キ ル基 ） と の エ ス テ ル類'で あ る o

4. 請求の範囲第 1 項に規定する 利胆剤、にお い て、 ボ ル ネ ォ 'ール類は ボノレ ネ オ 一ノレ と ジ カ ルボ ン 酸 （ HOOC― (CH 2 ) n— C OOH , n は 2 、 3 又は 4 ) と の エ ス テ ル . 類であ る 。

5. 請求の範囲笫 1 項に規定する 利胆剤 にお い て、 ボ ル ネ オ 一ゾレ類は ボ ノレネ オ 一ノレ と ォ キ シ 力 ノレ ボ ン酸 と の ェ ス テ ル類で あ る 。

6. 請求の範囲第 1 項に規定する 利胆剤 におい て、 ボ ル0 ネ オ — ル類は ボ ル ネ オ — ルの配糖体であ る 。

7. ボ ル ネ オ - ル類を有効成分と する 胆石溶解剤。

8. ボ ノレ ネ オ 一ノレ類は、 （"H—ボ ノレ ネ オ 一ノレ 、 （~)一ボ ノレ ネ ォ ー ノレ 、 （±J — ボ ノレネ オ 一ノレ 、 （"H一イ ソ ホ' ノレ ネ オ 一ノレ 、

OMPI

、,ル、 ⁱⁱ ' ' H - イ ソ .ボ ノレ ネ オ 一ノレ 、 —ィ ソ ボルネ オ 一ノレ の中カ ら選ばれたホル 不 ォ ノレで.ある請求の範囲第 7項の胆 石溶解剤

9. 請求の範囲第 7 項に規定する胆石溶解剤において、

ボノレネ ォ - ル類は 、 ボル ネ オ 一 ル と脂肪酸 （ R -COOH R は炭素数 1 〜 9 の ア ルキ ル基 ） と の エ ス テ ル類であ る 0

10. 請求の範囲第 7 項に規定する胆石'溶解剤において、

ボルネ ォ 一ノレ類はボル ネ オ ール と ジ 力 ル ボ ン 酸

C HOO C一（ CH 2 ) n— C OOH , n は 2 、 3 又は 4 ) と の エ ス テ ル類であ る 。

1L. 請求の範囲第 Ϋ項に規定する胆石溶解剤において、

ボルネ ォ ー ソレ類は ボ ノレ ネ オ 一ノレ と ォ キ シ 力 ル ボ ン 酸 と の エ ス テ ル類で あ る 。

12. 請求の範囲第 7 項に規定する胆石溶解剤において、

ボ ノレネ 才 - ル類はボ ルネ ォ 一ル の 配糖体であ る 。

OMPI

m° i . 要 約

. ボ ルネ オ 一ル類 を有効成分とする 利胆及び 又は胆石 溶解剤。

OMPI

、 警 o -