WO1982003011A1 - Agent for treating deseases of respiratory organs - Google Patents

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WO1982003011A1
WO1982003011A1 PCT/JP1982/000055 JP8200055W WO8203011A1 WO 1982003011 A1 WO1982003011 A1 WO 1982003011A1 JP 8200055 W JP8200055 W JP 8200055W WO 8203011 A1 WO8203011 A1 WO 8203011A1
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WO
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urinary
inhibitor
therapeutic agent
active ingredient
uti
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PCT/JP1982/000055
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Pharmaceutical Co Ltd Mochida
Original Assignee
Ohnishi Haruo
Kosuzume Hiroshi
Suzuki Yasuo
Mochida Ei
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C07K14/8114—Kunitz type inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • Honoki is a therapeutic agent for respiratory diseases, and more particularly, a respiratory disease containing urinary tribcine inhibitor or Z or a degradation product of urinary tribsin inhibitor as an active ingredient.
  • a respiratory disease containing urinary tribcine inhibitor or Z or a degradation product of urinary tribsin inhibitor as an active ingredient.
  • Emphysema has serum! (1) Eriksson et al. (J. Eriksson et al.) Journal of Brit. Staging (J, CI in «Lab. Invest.) 15th, 13th (about 3 years)]]] ?, and on the pathogenesis of pulmonary emphysema, Elixon ( (Eriksson) must not be an inhibitor of local or in-stream protein molecules from leukocytes, lungs, macrophages or microbes! (1) A theory of self-sensitivity of pulmonary tissue due to a small amount of antitribcin (a ⁇ AT) O [Actame discan and Nannabi power in av ica
  • urinary tribcine inhibitors (hereinafter abbreviated as UTIs) inhibit not only tribcin but also various groups.
  • UTIs urinary tribcine inhibitors
  • UTI is a glycoprotein with a molecular weight of 17 000 10 to 70 000], and is derived from animals outside of humans.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ TI TI TI could be used for On the other hand, the present Kiyoshi et al.
  • the active ingredient of the medical composition of the present invention is a substance that is widely present in the urine of milk horns, and its properties are slightly different depending on the type of the coming J. This is known
  • the urinary tribsin inhibitor purified in this way is a ⁇ -glycoprotein having a molecular weight of ⁇ 67,000, an isoelectric point of 2-3, U, and a sugar chain of 5-1-22. .
  • the ⁇ fraction is obtained by fractionating UTI with a protein component and then purifying the biochemical purification of ion-exchanged chromatography, gels, etc. You can get around the method.
  • any mammal derived from mammals can be used, but even from humans, it is the best.
  • the protein content of the protein is usually determined by the conventional method used to separate proteins. That is, the proteolytic enzyme was added to the appropriate buffer solution. Containing, for example, after Papai emissions solution was reacted 1 0 to alpha minute 3 7 'C before and after the addition of, gel ⁇ over and purified by the Lee on-exchange click
  • the molecular weight ⁇ 5 aoc! ⁇ 9 ⁇ ⁇ Obtain fraction of ⁇ .
  • the reaction mixture is once reduced by freeze-drying or the like and then subjected to a purification step, since the purification effect is enhanced.]? Further, by treating the obtained UTI component ⁇ J again with another protein-separating enzyme, for example, Vesin, etc., a component having a stronger effect can be obtained.
  • proteolytic enzymes used to separate ⁇ ⁇ I include various proteolytic enzymes such as papain, pepsin, tribcine, (X-chytribushi, etc.). Although it can be used, it is particularly preferable to use papain or pepsin, and these enzymes are used in the form of a solution. It can also be used as a prime.
  • the U T I component ⁇ of the Honkiaki obtained in this way is the molecular weight
  • a Gore Lumpur Devon ham is te - 1 1 0 animals', TI 1 2 ⁇ g / kg-, ⁇ TI degradation product 1 ⁇ 2 / fcg- Oh Rui
  • AT 30 Q was administered intravenously. Then, aspirate the 3 s Supine Pine Solution 7a with S for 3 hours.
  • a tube was placed in the trachea of a white native resident rabbit weighing 2.6 ⁇ 2 ⁇ , with a group of 7 1, and placed through the tube.
  • N-salt was intratracheally administered at a rate of 1 ⁇ S ⁇ day for 3 days to create swallowing pneumonia. Swallowing pneumonia created in this way
  • 1 N salt was inhaled twice a day using a nebulizer for 10 minutes over a period of 3 days using a nebulizer to induce lower pneumonia.
  • UTI substance 1.2 was administered to the swallowed pneumonia specimen prepared in this manner for 4 days during the salt administration period.
  • the carotid artery was cut off and exsanguinated, and a large amount of physiological saline was perfused from the pulmonary artery under a constant pressure.
  • the lungs were removed, and the lungs were homogenized by adding physiological saline to the lungs for 1 ml / liter, and the resulting homogenate was added to quantify the amount of phospholipids.
  • Control group 3 8 0 0 ⁇ 4 3 0
  • a ddy mouse with a body weight of about 20 ⁇ is 1a per group, and 2 of the UTI, UTI decomposed product, or a mixture containing UTI and UTI product in a ratio of 10: 1 are physiologically administered.
  • the solution was injected intravenously or intraperitoneally as a saline solution, and the symptoms were observed for one week. Changes in body weight during the observation period were similar to those in the saline-administered group, and there were deaths. There were no abnormalities in the autopsy findings after convulsions for one week and one week. won.
  • UTIs and / or UTI derivatives can be extremely useful for the prevention and treatment of various respiratory diseases, including adipose, pneumonia, and rubella fibrosis. It is. * Good form for practicing the invention
  • the therapeutic dose of the ⁇ ⁇ I and / or ⁇ I sculptures of Honkiaki is 1 day]? 1 ⁇ 100?, Preferably 50 ⁇ 500, It can be reduced as appropriate depending on the symptoms and usage.
  • composition I and / or UTI of the present invention is usually administered as an injection or an inhalant, but is given as an oral preparation or a drug for Xinjiang. You can also. Lyophilized preparation used as an injection and inhalant after dissolving at the time of use; oral preparations such as capsules, tablets, granules, powders, or liquid preparations for oral use Although it is possible to do so, it is preferable to use ribosome inclusions to promote absorption. It is appropriate to use direct suppositories as direct abuse agents. In preparing these preparations, a method of resentment can be used together with a conventional manufacturing carrier or excipient.
  • the method for obtaining UTI will be described with reference to examples.
  • the method for obtaining UTI is not limited to these examples, and it goes without saying that a method for purifying a killing protein is used. That is.
  • Formulations of the present pharmaceutical composition are shown below as Examples.
  • the agent is not limited to this.
  • the bovine blood albumin is used as the target protein, and the protein content is measured, and adjusted by adding physiological saline to obtain 10 / ⁇ . After sterilizing the bacteria with a filter, dispensing 1 ⁇ 77 ⁇ at a time into a glass container, freeze-drying and sealing, then use as a freeze-dried filler.
  • the fractions having a molecular weight of 0 Qaa to 7 aao were collected.
  • the protein content of this fraction was measured in the same manner as in Example 2, adjusted to 1 a with physiological saline, and then sterilized with a membrane filter to remove bacteria. Dispense the liquid into glass containers at 5 ffl each time to obtain injection solution.
  • Example 5 Solution for Injection ⁇ UTI Degraded Product 1 ⁇ of Molecular Weight ⁇ to 7 ⁇ Obtained by the Method of Example 4 and Human ⁇ ⁇ ⁇ 1 were replaced with 1 1 (30% of physiological saline) The solution is sterilized by a membrane filter, and the solution is dispensed into glass containers by 5 ⁇ each to obtain a liquid preparation for injection.
  • Egg yolk lecithin, cholesterol, and diethylene glycol phosphate are mixed at a molar ratio of 7: 2: 1, and the ⁇ is mixed.
  • the film was infiltrated into a 15-meter black mouth film, and a thin film was prepared on a glass wall.
  • Honjoki is useful as a therapeutic agent for pulmonary emphysema, pneumonia, pulmonary fibrosis and other respiratory laughter.

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Description

ffl
明 m 睿
発钥の名称 '
呼吸器疾患洽療剤
技 街 分 野
本癸明は呼吸器疾患治療剤 、 さ ら に詳 し く は尿中 ト リ ブシ ン阻害物質 よ び Zま たは尿中 ト リ ブシ ン阻害物質 分解物を有効成分とする呼 ¾器疾患治療剤に関する。 背 景 技 銜
肺炎、 気管支喘息、 気管支炎、 気管支の ti拦狹搾、 気 管支拡張症 ¾ どの呼吸器疾患に いて 、 終末.維気管支以 下の異常拡張を特徵 と する 、 いわゆ る肺気腫が しば しば 観察される。 籙床的には 気踵は咳、 痰、 睜 ¾困難 ど の自覚症状を伴い 、 感染 どの合^に よ ]? 、 睜吸不全や 肺性心へ と增悪する こ と も で'は 。
肺気腫が血清 ！一ア ン チ ト リ ブシ ン欠損症に合併する こ と 〔 エ リ ク ソ ン ら （Eriksson ら ） ジ ャ ー ナ ル 才 ブ ク リ ニ カ ル ア ン ド ラ ボ ラ ト リ ー イ ン べ ス テ ィ ゲ ー シ ョ ン （J, CI i n« Lab. Invest. ) 1 5 巻、 1 3 2 ( ό 3 年 ） 〕 よ ]? 、 肺気腫の癸症檨序について 、 エ リ ク ソ ン (Er iksson) は白血球や肺 ¾マ ク ロ フ ァ ー ジあ るいは微 生物に起因する局所ま たは流 中の蛋白質分 篛素の阻 害物質であ る な！ 一ア ン チ ト リ ブシ ン （ a^ A T ) O 少に よ る肺組織の 自 己敏 説を提唱 して る 〔 ァク タ メ デ ィ ス カ ン 、ン ナ ビ 力 Ac t a Me d i c a s c and i n av i c a
1 7 7卷、 "l 頁 （ 1 9'ό 5年）〕。 しか し、 マ ル ト ラ ナ iar- tor ana ) らはバパイ ン賓霧に よ るハ ム ス タ ー の実.験的肺 気扈に て、 ¾A T ¾r静注して も 血清中抗 ト リ プ シ ン 活性は有意に上昇する にも かかわ らず-、 肺気扈を予防し 得る こ と を報告して る 〔 ア メ リ カ ン レ ビ ュ ー 才 ブ レ ス ビレ イ ト リ ー ディ ズイ ー ズ ( Am. Respir. Dis- ) i :i 8卷、 5 0 7頁 （ 1 967年） 〕。 ま 、 肺気繮患者の血 清 ATは必ず し も 低値を示さ ない こ とや、 プ α ゲ ス テ 口 ンは肺気盧を予防するが な 1 A T の活性上昇を惹 き ¾こ さ こ と な どか ら、 血清 な 1 AT と肺気慮と の関¾性に つ ては不 点が多 と する報告 ！： 屎田違 ら、 内科 3 2巻、 8 45頁（ 1 9 7 3年） 〕 も 数多 く 見 られる。
一方、 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質 （ 以下 U T I と略す ） は ト リ ブシ ン のみ らず、 各種の組.截障害性達素を広範 Sに阻害 し、 また、 搔ゃ感染症な どの慢性炎症疾患時に その拂！:量が增加する こ とが知 られて る。
発 の開示
本発 者らは、 節気盧の発症がエ リ ク ソ ン （： Srikksoii) らの主 51する よ う に、 炎症局所で活拴化された耝赣障害 性酵素に る 自 己齄群,に よる も のでるる な ら、 肺気重の 発症るる は病状の進行に U T I が何 らかの閿连を も つ て る 可能性がる る と考え、 肺気盧の予防 よ び治療 U T I か'有用てるる と推測 した。
一方、 本発明者—らは先に ϋ Τ I が抗ィ ン フ ル i ン ザ ゥ ィ ル ス作用を有する こ と を見出 し、 該 U T I を有効苡分 とする医蔡組成物の癸明を完成 した。 従って、 U T I は 単に肺気扈の治療に有効であ る ばか ]? で く 、 その癸症 の誘因と な 得る ゥ ィ ル スや細菌に よ る呼吸器感染症に 対 しても 効杲を有 し、 諸種の呼吸器疾患を多面的に 善
5 し得る も の と期待される。
本癸明者らは U T I の各種呼吸器疾患に対する効杲に ついて検索を重ねた結杲、 後述の実驗例に示す通 、 肺 気腫、 肺炎 よ び肺線維症に対 し、 ϋ Τ Ι が優れた効果 を示すこ と を見出 した。 しか し、 U T I は分子量 17000 10 — 70000 の糖蛋白質であ ]? 、 ヒ ト ^外の動物に由来する . び Τ Ι は ヒ ト に対して抗. ：性を有する ため、 実貧上 ヒ 卜 に使用 し得るかった。 一方、 本癸明者 らは先に ϋ Τ Ι を 蛋白質分解酵素で分 ^する こ と に よ ]? 、 ト リ ブ シ ン阻害 作 並びに抗イ ン フ ル エ ン ザ作用を有 し、 ヒ ト に対する ェ 5 抗原性のるいぺ フ'チ ドが得 られる こ と を見出 してい る こ と か ら、 こ の U T I 分解物が U T I と 同様の効杲を有す るか否かについて も 検討 した。 その結果、 後述の実験例 に示す通 ]? 、 υ τ I分 物が肺炎、 肺気腫 よ び肺線 ϋ 症に対 し、 ' U T I と 同等 至それ以上の効杲を示すこ と 0 を見出 し、 本発明を完成 した。
本発明の医案組成物の有効成分であ る υ Τ I は唷乳勳 の尿中に広 く 存荏する ¾質でる 、 甴来する 動 ¾Jの種 類に よってその性状が若干具る る こ と が知 られて る
〔 カ ー ル ソ ン ら (Carisson) 、 ェ ン ザ ィ 厶 (Enzyme) 1 8s 巻、 1 7 5 頁 （ 1 9 74 年） 〕。 ヒ ト U T I は分子量 17 -70Q00 の分布を示 し、 いすれ も ト リ ブシ ン阻害活性を 有する 〔 ブ α ク シ - (Proksh) 、 ジ ャ ー ナル ォ ブ ラ ボラ ト リ ー ア ン ド ク リ ニ カ ル メ デイ シ ン (J. Lab. Gl in. Med. ) 7 9 卷、 4 9 1 頁 （ 1 9 7 2年） 〕 と され、 た . s とえば、 須見 らの方法 〔 ジ ャ ー ナ ル ォ ブ バ イ オ ケ ミ ス ト リ ー （J. B i ochem) 8 5 卷、 1 4 1 頁 （ 1 9 7 8年） 〕 に よ 取得する こ とができ る。
す わち、 ヒ ト 尿を ¾縮 し、 ア ルギニ ン ー セ フ ァ ロ ー - ス カ ラ ム を通過させ、 α 2 M塩化ナ ト リ ウ ム を含む 2
ア ン モ ニ ア水て溶出する。 ついで、 常法に よ ！） 、 セ ： 7 ァ デ ッ ク ス G— 2 0 0 カ ラ ム にて 、 ゲル ク ロ マ ト グラ 7ィ ー を実旌 し、 ト リ ブシ ン阻害物質面分を得る。 こ の よ う に して精製された尿中 ト リ ブシ ン阻害物質は分子量^ 67000， 等電点 2 〜 3 であ U 、 5 〜 1 2 の糖鎖を含む^性糖蛋 白質であ る。
一方、 ϋ τ ι 分 物は U T I を蛋白質分 犛素に よ つ て、 分第 した後、 イ オ ン交換ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 、 ゲル ^遏等のー設的 生化学的精製方法を周いて取得する こ とができ る。
U T I 分第物の原料 と しては哺乳動物由来の ϋ Τ Ι は すべて使用 し う る が、 ヒ ト 甴来の も のが最 も耔ま しい こ とはい う ま で も 。
び Τ Ι の蛋白 分絜薛素に よ る 分 は通常、 蛋白質を 分絜する場合に^い られる一設的方法に よ 行る う。 す わ ち 、 適当 ¾緩衝液に溶募 した ϋ Τ Ι に蛋白質分解酵 素、 例えばパパイ ン溶液を加えて 3 7 'C前後で 1 0〜 α 分間反応させた後、 ゲ ル ^過， イ オ ン交換ク マ ト グラ フ ィ 一等によ 精製 して、 分子量 <5 a o c！〜 9 ο α α の画分 を得る。 こ の際、 反応'混液を凍結乾燥等に よ っ て一旦籩 縮 し、 その後に精製工程を行 う と精製効杲が高 ま る の で よ ]? 好ま しい。 な 、 得 られた U T I分^ ¾Jを再度、 別の蛋白質分溪酵素、 例えばべ ブシ ン等で処理する こ と によ ]? 、 更に作用の強い菡分を得る こ と がで き る。
υ τ I を分^する のに ^いる蛋白貧分 酵素 と しては 各種の蛋白質分解酵素、 例えばパパ イ ン 、 ペ プ シ ン 、 ト リ ブシ ン 、 （X —キモ ト リ ブシ ン等を使甩する こ とがで き る が 、 特にパ パ ィ ン又はペ プ シ ン を用い る の が好ま しい， 又、 これ らの酵素は溶液状態で使用する他、 わゆ る固 定化薛素 と して用いる こ と も で き る。
この よ う に して得た本癸明の U T I 分^^は分子量
0 0 Q C！〜 9 0 0 0， 等電点 8. 5 〜 "！ 0 , 極大吸収 2 7 8 nm, - ン ヒ ド リ ン反応陽性、 窒素含量 1 5 〜 1 7 の性状を 有 し、 水に易溶、 エ ー テ ル、ク π 口 ホ ル ム 、 エ タ ノ ー ル に 不溶である。
次に、 本発明の U T I お よ び ま たは U T I 分^物の 有効性 よ び毒性について実験例に よ っ て説明する。
実験例 1. 肺気踵抑制作用 （ 静脈内役与 ）
マ ル ト ラ ナ らの方法、 〔 マ ノレ ト ラ ナ ら (Ma r tor ana e t al ) , カ ナデ ィ ア ン ジ ャ ー ナ ル 才 ブ フ イ ジ ォ α ジ — ア ン ト * フ ァ ー マ コ ロ ジ ー ("Can. J. Phy s i o I. Pharma- — ό— * coL } 5 1 巻、 0 5 5 頁 （ 1 9 7 3年） 〕 に従い、 体篁約
^'の ゴ ー ル デ ン ハ ム ス タ ー 1 1 0 匹と し、 T I 1 2 ^g/kg-、 ϋ T I 分解物 1· 2 /fcg-あ るいは
AT 3 0 Q を の の静脈内投專した。 ついで、 3 s 秀パパ イ ン溶液 7 a を S 時間にわた 咦霧吸入させ
臃気疆を惹起させた。 1 週間後肺を摘出 し、 ス べ シ ブ イ ク ス タ テ ィ ッ ク コ ン プ ラ イ ア ン ス （Speci f ic Static Compl iance, S S C と略す ） 、 ス ぺ シ フ ィ ッ ク ノレ ン グ ボ リ ュ ー ム ア ト フ ル イ ン フ レ ー シ ョ ン （Spe— ιβ ciiic Lun Q VO 1 ume at Fu I 1 Inflat ion, S V I と T ノ 、 ト ー タ ル デ フ レ ー シ ョ ン タ イ ム (To t al Deflat ion ime , T D T と略す ） よ び跪弱率 測定 した。 S S G は ^x Wで表わ.し、 （ こ こ に、 は気管 よ ]?肺 空気 を入れた際、 Εを 5 COT ¾ 0か ら Q CTI ¾0 'に変化させた と is きの肺体積の変化、 Wは肺湿重量を示す ） S V I は ψ
で表わ し、 （ こ こに、 P は 2 d cm H20 の Sで気 管よ ]? 肺に空気を入れた と き に ける肺体稷、 Wは肺湿 重量を示す） T D T は 2 a cm ¾0 の圧力で澎！Sさせた肺 が、 Eを抜いた時に完全に収縮する ま での時間 （秒） を .表わ し， 錐弱率は 2 α οπ ¾0 の圧力を肺にかけた祭の肺 の損傷率を表わす。 結杲を第 1 表に示す。 -
U Τ I よ び ϋ Τ I 分^物は肺気疆抑制作^を示 した が A T は何 ら作甩を示さ ¾かつ た。 1 表 s s σ s v TD T 正 常 群 0. 5 ± α 02 ό.38 ± 0.29 0.55 ±0.23 対 照 群 α? ό±ο.α 7 11 α ο±α57 ?.53 ± α 3
^ !r
ひ T I投与群 0.5 ό ±0.04 7.41 ± 0.32 7.02 ± Q.32
f
ϋ Τ I分癣物投与群 0.57 ± a 04 7.1 1 ± 0.44 7.27 ± 0.3"1 ax AT投与群 ' a.89±di a 1 o.8 ό ± a 03 9.00 ± 0.1
**· P < 0.0
実験例 2. 肺気腫抑制作用 （ 吸入 ） —
体重約 7 a ^ の雄性 ゴ ー ル デ ン ハ ム ス タ ーを 1 群 1 a 匹と し、 ベ ン ト バル ビ タ ール ナ 卜 リ ゥ 厶麻 下て律重 1 0 0 ^ 当 ]? 1 のパパ イ ン を気管内に注入 した。 麻蘚 がさめた後、 2 0 /rn に調製 した U T I あ るいは 5 5112
に調製 し 7 U T I 分解物、 各 1 a を 4 α 分間に わた 噴霧 し吸入させた。 1 週間後に肺を取 ]? 出 し、 実 験例 1. と 同様に S S C , S V I , T D T , 跪弱率を測定 した。 結杲を第 2 表に示す。 U T I よ び U T I 分暴拗は有意 肺気疆抑剞作闱 を 不 した <5
0MH ~ -— -―"，
第 2 表
Figure imgf000010_0001
正 常 群 _ a4 a ± αα 4 5.88 ± α 3 a d 32 ± ο.25 0 対 照 群 as 2±αα 4 9.3 ο ± 2 a 3 ± α 2 Q 4 a ひ TI投与群 as 5 ± a
Figure imgf000010_0002
1 a 絲
UTI分第驗与群 as 8 ± a Q 7 7.12 ± a 2 ό 6.7 H34 1 0
P < a 1
ia 実験例 肺炎抑制作^ (1)
1 群 7 ¾ と した体重 2· 6 ± 2 ^の白色在来種馐住家 兎の気管内にチュ ーブを留置し、 チュ ーブを介 して 1
N塩漦を 1 ^ ¾S^day の割合で 3 日間気管内投与 して燕 下性肺炎を作成 した。 この様に して作成 した嚥下性肺炎
15 動物に対 し、 ϋ T I 1 2 / ^、 ϋ T ェ 分第物 i 2
あるいは ϋ Τ Ι と ϋ Τ Ι 分解物を 1 0 ： 1 の比率で含む 混合物 6 kg-を塩漦―投与期間中の 3 日 間は塩酸投与 前に、 さ らに 4 日 目 、 5 日 目 の合計 5 日 間気管内に投与 し、 試験開始後 1 O 日 巨 ま での死亡率を対照群 と比較 し た。 結杲を第 3 表に示す。 U T I ある いは ϋ T I 分第物 の投与に よ υ、 嚥下性肺炎によ る死亡率が滾少 した。 ま た両者の混合物を投与 して も 嚥下拴臃炎に よ る死亡率が 瘃少 した 第 3 表 死 亡 数
対 照 群 ' ' 6/ 7
ひ Tェ投与群 1 , 7 *
UTI分解物投与群 2/7 *■
混合物役与群 0 / 7
*P< Q.0 5 P < 0.0 1 実験例 4. 肺炎抑制作用（2)
1 群 7 ^ と した体重 2. 6 士 2 の 白色在来種^性家 兎に 1 Ν "塩鼓 1 ^ /^/ d ay をネ ラ ト ン カ テ ー テ ルを 用いて非麻.蘚下で気管内に投与 した。 さ ら に翌 日 よ ネ ブラ イ ザ一を用いて 1 N塩漦を 1 日 2 回、 1 0 分間ず つ 3 日 間にわたっ て吸入させ 下性肺炎を作成 した。 こ の様に して作成 した嚥下性肺炎勳物に対 し、 UT I 1 2 τ /kg.ある いは U T I 分 物 1. 2 を塩羧投与期間中 の 4 日 間は塩漦投与前に気管内に投与 した。 試験開始後 5 日 目 に頸動脈を切断 して放血死せ しめて閧胸 し、 肺動 脈か ら大量の生理食塩水を一定圧下に ¾流 し、 肺内の血 液を除去 した。 次 で肺を摘出 し、 肺 1 ^ 当 m£ ( 生理食塩水を加えてホモ ジナ イ ズ し、 得 られたホ モ ジネ ー ト を ^い リ ン脂質の定量を行っ た。 ま た 、 肺表面活栓 物質の指標 と して肺ホ モ ジ ネ ー ト を S O O O rpm, 1 0 分 間遠心分錐 し、 上清を生理食塩水て希釈 し、 その 1 4 に 9 5 エ タ ノ ー ル 1 « を加えて 1 5 秒間授梓 し、 1 5 分後に気体 - -- 液体界 面 に存在す る 安定 小気遨 の有 焦を観察 した。 多 く の気鉋が試験管壁に沿い環-をつ く れ ば陽性と し、 表面活性を陽性 と る最大希^車 と して表 わ した。 結杲を第 4 表に示 した。
U T I よび U T I 分築物は有意 嚓下性肺炎抑制^ を示 じた。 第 4 表 ait 呈 ： ¾ 肺リン脂賓
/ 肺） C希^倍率） 正 常 群 9.2 ± α 4 29. Q ± 8 4.5 ± α 4
対 照 群 1 a 1 ± 2. Q 2 ± 13 2.0 α3
UTI投与群 1 17 ± 1.3 2 d 8 ± 1.1 4. Q 3
UT I分溪物投 1 3 ± 15 27.2 ± 14 4. as
*Ρ<αο5 実験例 5. 肺籙維症抑制作甩
今野の方法 〔 肺 と心 2 1 巻、 5 1 頁 （ 1 9 7 4年） 〕 に隼 じ、 体重 2 の dd 系雉住マ ウ ス を 1 群 1 α 匹と し、 ブ レ オ マ イ シ ン 1 0 / を 1 0 日 間腹腔 ^ ¾与 し た。 U Τ I 1 2 ま たは U T I 分 物 1. 2 を 1 日 1 回 ¾ 日 静注 した。 ブ レ オ マ イ シ ン没与 4 ¾後、 林の 方法 〔 抗研誌 2 4 巻、 2 5 5 頁 （ 1 9 7 2年） 〕 に準 じ、 肺中 コ ラ ー ゲ ンへ の 14 G ハ イ ド ロ キ シ プ ロ リ ン の取 ]? 込みを指標と し 'て 、 コ ラ ー ゲ ン量を ^定 した。 結杲を第 5 表に示す。 ：
U T I お よ び U T I 分解物は コ ラ ー ゲ ン量を瀵少させ
Ο Ι?Ι た 第 5 表 肺コ ラ ー ゲ ン重
("c一ハイ ドロキシブ口リン d . p .m)
一 . _ 一一 ―.一一..—
対 照 群 3 8 0 0 ± 4 3 0
U T I投与群 2 2 0 0 ± 3 1 0
U T I分 物投与群 2 4 5 0 ± 4 5 0 実験例 6. 急性毒性
体重約 2 0 ^ の ddy系マ ウ ス を 1 群 1 a匹 と し 、 UTI, U T I 分解物あ る いは U T I と U T I 分 物を 1 0 ： 1 の比率で含む混合物、 の の 2 を生理食塩水溶 液と して静脈内ま たは腹腔内に注射 し、 1 週間 にわたつ て症状を観察 した。 観察期間中の体重'変化は生理食塩水 投与群のそれ と 同様で あ 、 ま た死亡例 も 認め られ ¾ か つた o ま た 1 週間絰遏後の剖検所見に も 何 ら異常は認め られ ¾かった。
以上の 験例か ら明 らか よ う に 、 ϋ Τ Ι よ び zま たは U T I 分 物は肺気腫、 肺炎あ る いは肺籙維症を頹 著に抑制 し、 しか も ， これ らの怍甩を癸現する 用量は急 性毒性の結杲か ら充分安全 ¾用量で あ る。 従 っ て 、 UTI よ び/ま たは U T I 分^物は肪気疆、 肺炎、 茆線維症 をは じめ と する各種睜吸器疾患の予防お よ び治療に極め て有用 案物 と 得る も のであ る。 発明を実旌するための *良の形態
本癸明の ϋ τ I よび ζま たは ϋ τ I分築物の治療量 は 1 日 当 ]? 1 ~ 1 0 0 0 ? , 好ま し く は 5 0〜 5 0 0 であ るが、 症状ある は用法に応 じて適宜増滅する こ とがで き る。
本発明のひ Τ I よび Ζま たは U T I 分^物は S常、 注射剤あ るいは吸入剤 と して投与されるが、 経口 ¾与剤 又は直疆用剤 と して甩いる こ と も で き る。 注射剤及び吸 入剤 と しては用時溶鹩 して用いる凍結乾燥製剤、 経口 ¾ 与剤と しては カ ブ セ ル剤、 錠剤、 穎粒剤、 散剤あ るいは 経口用液体製剤 とする こ とがで き るが吸収を促道する た めに リ ボ ゾー ム封入体とする のが好ま しい。 直暴用剤 と しては直 ¾用坐剤 とする のが適当で あ る。 これ らの製剤 を調製す，る にあたっ ては、 慣用の製案用担体あるいは弒 形剤等 と と も に憤用の方法を使用する こ とがで き る。
次に、 U T I の取得方法を実施例に よ 説明するが、 取得方法は これ らの実旌例に限定される も のでは ¾ く 、 一殺的 蛋白質の精製方法が用い られる こ と は勿論の こ とである。
実 ϋ·例 1
Proksh の方法 〔 ジ ャ ー ナ ル 才 ブ ラ ホ' ラ ト リ 一 ァ ン ド ク リ ニ カ ル メ デ イ シ ン （J. Lab. Cl in. Med. ) 7 9， 4 9 1 ( 1 9 7 2 ) 〕 に準 じた。
健康成人尿 6 5 0 を漫縮した後、 脱イ オ ン水に対し て透析 し 1 規定水 化ナ ト リ ウ ム溶液で pH 7. 8 に篛 釜し、 次いで α 5 モ ル 卜 リ ス一塩漦緩衝液 （ ΡΗ 7. 8 ) で充分に平衡化 した D EAE セ ル ロ ー ス カ ラ ム （ 2 0 X 8 0 ^ ) に通過させる。 '同緩衝液 4 0 て洗'净 した後、 α 3 モ ル塩化ナ ト リ ゥ ム を含む同缓衝液を用いて吸着 し s ている U T i: を溶出させ、 次いで ό 0 V , 2 α 分間の加 熱処理を行 い、 混入 して る ブ テアー ゼを失活せ し め、 U T I の分解を防止 して ， 粗製 U T I 'i 6 ^ を得た。
こ の よ う に して得た粗製 び Τ Ι 1 を θ 2 モ ノレ グ リ シ ン一塩漦緩衝液. （ ρΗ 3· 4 ) に溶解 し、 一夜透柝 した ェ0 後、 同缓衝液で平衡化 した DEAE セ ル ロ ー ス カ ラ ム
( 8· α χ ό α ι ) に吸着させた。 この カ ラ ム を同缓衝液 1 0 i , 次に 2 モ ル塩化ナ ト リ ウ ム を含む同缓衝液 1 0 で順次 ¾浄 した後、 α 4 モ ル塩化ナ ト リ ウ ム を含 ' む同緩衝液 8 で ϋ Τ Ι を溶出 した。 活性画分を限外漫 5 縮法て護縮 した後、. 発熱性物質を含ま な い よ う に調製 し た セ フ ア デ ッ ク ス G— ι α ο ( フ ア ル マ シ ア社 ） を充填 した カ ラ ム （ 1 (3 Χ 9 5 C371 ) を用い 、 生理食塩水を展開 溶媒と して分画 した。 得 られた U T I 分画は純度 9 3 % 、 比活性 2 5 α 0 T I V で あ っ た。
0 U Τ ェ の活性は、' Kassel 1 の方法 〔 カ ッ セ ル （Ka- ssel l )、 「メ ソ ッ ド イ ン ェ ン ザ ィ モ ロ ジ一 (Me t hods in Enz ymo logy)」 第 1 9 卷、 8 4 4 頁 （ 1 9 7 0年） 〕 に 隼 じ、 ゥ シ ト リ ブシ ン （ 3 0 Q 0 N F Ό/ιιψ 、 マ イ ル ズ社 ） 1 ^ を 1 ο ο 阻害する U T I 量を 1 T I U と した。
3 以下に本医薬組成物の製剤を実施例 と して示すが、 製 剤はこれのみに限定される も のでは い。
実施例 2 凍結乾溱注射剤
ヒ ト U T I 4 ^ を 2 Q a の生理食塩水に溶^ し、 メ ン ブ テ ン フ ィ ル タ ーを用 て無菌的に^過する。 ^液を 欽菌 したガ ラ ス容器に 1 (3 « ずつ充項 して漦結乾燥 し、 これを密栓 して凍結乾燥粉末製剤 とする。
実 ¾例 凍結乾漦吸入剤
α 1 5 M リ ン黎缓衝液 （ pH 7. 2 ) 1 5 α に容箨 した ヒ ト U T I 2 ^ に、 パパイ ン 7 ^ を添加 し、 5 7 でで
5 分間放置後凍結乾燥する。 凍結乾澡粉末を ！ I 1 5 4 Μ 塩化ナ ト リ ゥ ム溶液 5 2 に溶解 し、 同溶液で平胬化 したセ フ アデ ッ ク ス G— ι ο α の カ ラ ム ( 1. 0 X 8 3 cm ) でゲル萨過 し、 分子量 7 0 G ！〜 9 0 0 0 の画分を集める。 得られた画分を ロ ー リ ー らの方法 ！： ジ ャ ー ナ ル ォ ブ - ^"ィ ォ α ジ カ ル ケ ミ ス ト リ ー (J. Bio i. chem. ) i 5 9 巻、 2 0 5 頁 （ 1 9 5 1年） 〕 に よ ]) 、 牛血请ア ル ブ ミ ンを 標犟蛋白質 と して蛋白質量を測定 し、 1 0 / ^ と ¾ る よ う生理食塩水を加えて調整する。 これを、 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ーで除菌 遏 したのち 、 1 α 77 ^ ずつガ ラ ス容 器に分注 して凍結乾蠭 した後密栓 して、 凍結乾燥 ¾入剤 とする。
実施例 4 注射周液剤
実施例 3 の方法で得た分子量 7 0 0 0〜9 Q 0 Q の画分 1 ^ にペ プ シ ン 2 0 ^を加えて 3 7 でで 1 α 分間放置 した のち 、 4 Ν水酸化ナ ト リ ゥ ム溶液を加えて ρΗ 8 に調製 o m 後凍結乾燥する。 凍結乾燥粉末を 5 d の水に溶解後 α θ 2 Μ リ ン 漦緩衝液 （ ΡΗ 8. α ) で平衡化 したセ フ ア デ ッ ク ス — 2 5 の カ ラ ム （ 5 Χ 5 a ero ) を通遏させて緩 衝液を置換 したのち ， 同锾衝液で平街化 した C M— セ フ ア ロ ー ス の カ ラ ム （ .2. 0 X 1 5 cm ) に吸着させた。 次い で、 a 2 M塩化ナ ト リ ゥ ム を含む同緩衝液を用いて直籙 讒度勾配法に よ ]? 溶出 し、 分子量 0 Q a a〜7 a a o の画分 を集めた。 こ の画分を実施例 2 と 同様に して蛋白質量を 測定 し、 1 a と る よ う生理食塩水で調整 したの ち メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で除菌 ^遏 し、 液を 5 ffl ず つガ ラ ス容器に分注密拴して注射^液剤 とする。
実施例 5 注射用液剤 < 実旌例 4 の方法で得た分子量 ό α α α〜 7 α α α の U T I 分解物 1 ^ よび ヒ ト ϋ Τ Ι 1 を 1 1 (3 0 « の生理 食塩水に溶 し 、 こ れ を メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で除菌 ^ 過 したの ち 5 ^^ ずつ ガ ラ ス容器に分注密拴 して注射用 液剤 とする。
実施例 ό 錠 剤
ヒ ト ϋ Τ I 4 9
乳 糖 . 1 9
ボテ ト 潑粉 s 9- ボリ ビ二一ノレアノレコーノレ 0. 1 5 ^
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 1 5 ^
上記成分をそれぞれ秤- し 、 ヒ ト ひ 1? 1 、 ¾糖 よ び ポ テ ト -粉を均一に混合する 。 こ の混合物にボ リ ビ ニ ー
ΟΜΡΙ ル ア ル コ ー ル の水溶液を加え、 湿式穎粒造粒法に よ ]? 穎 粒を調製する。 この穎粒を乾燥 し、 ス テア リ ン ¾マグネ シ ゥ ム を混合 した後、 圧縮打錠して重量 1 の錠剤 とする。
実施例 7 経口用液体製剤
ブ タ U T I 〔 カ ー ル ソ ン ら (Car is son), ェ ン ザ ィ ム (Enzyme) 1 8 巻、 1 7 0 頁 （ 1 9 7 4年） 〕 5 ^ ¾： α 0 1 5 Μ リ ン黢缓衝液 （ ρΗ 7· 2 ) 4 0 0 に溶 し、 これに パ パ イ ン 1 5 ^ を添加 し、 3 7 でで 3 0 分間放置後凍結乾 燥する。 漦結乾燥粉を 塩化ヂ ト リ ゥ ム溶液 250 饥 に溶^ し、 同溶液て平衡化 したセ フ ァ 'デ ッ ク ス G— 1 0 0 カ ラ ム （ 1 4 X 9 0 CT1 ) でゲ ル ； F遏 し、 分子量
7 0 0 α〜9 α (3 α の画分を集める。 得 られた画分を前記の ロ ー リ ー らの方法に よ ]? 蛋白質量を測定 して、 ι α α^Ζ と る る よ う調整する 。 これをメ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で除菌 ^過 した後、 単シ α ッ ブを加えて絰ロ用液侔製剤 とする。
実施例 S リ ボ ゾー ム封入体製剤
卵黄レ シ チ ン と コ レ ス テ ロ ー ル と ジ 了 セ チ ル ホ ス フ エ 一 ト と を 7 対 2 対 1 のモ ル比で混合 し、 その ι ο α ί を
1 5 m のク ロ 口 ホ ル ム に溶暴 し、 フ ラ ス コ壁に薄い フ イ ル ム を調製 した。 こ の フ ィ ル ム と ヒ ト U T I 1 0 0 '"^ を含む リ ン漦锾衝液 2 5 m を混合 し、 分散液を篛簦し た。 超音波処理後、 1 1 0000 ^ にて達心 し、 得 られた沈 穀を 3 ^ の生理食塩水に懸濁 し、 除菌処理後、 ヒ ト ϋ T I 含有 リ ボ ゾ ー ム封入製剤を得る。 ， 産業上の利用可能性
本癸明は肺気腫、 肺炎 、 肺鎳維症等の呼吸器笑患の治 療剤 と して有用であ る。

Claims

請 求 の 範 囲
1 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質、 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質 分解物ま たはこれ らの混合物を有効成分とする睜吸 ϋ 疾患治療剤。
Ζ 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質が ヒ ト 由来である請求の範 S第 1 項記載の治療剤。
3. 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質分^物が ヒ ト 由夫である請 求の範囲第 1 項記载の治療剤。
4. 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質が次の性質を有する該性糖 蛋白質であ る請求の範 第 1 項ま たは第 2 項記載の治 療剤 ：
a) 分子量 1 7； 0 Q 0— 7 0, Q 0 0 . . b) 等電点 pH 2 〜 S 、 '
c) 糖含量 5 〜 1 2 多。
5. 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質分^物が ヒ ト 以外の唷乳動 物由来である請求の範 g第 1 項記載の.治療剤。
4- 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質分解物が の性質を有する ' 物質であ る請求の範园第 1 項、 第 3 項ま たは第 5 項記 載の治療剤 ：
a a) 分分 子 吾量 6, 0 0 0^- 9, 0 0 0 ,
b) 等 電 点 p H 8. 5 — 1 0 、
c) 極大吸収 2 7 8 nm
d ) 窒素含量 1 5 — 1 、
e ) ニ ン ヒ ド リ ン反応陽性、
f ) 水に易溶、 エーテル、 ク c= 口 ル 厶 、 エ タ ノ ーノレに不溶 ノ,
7. 有効成分 と液体ま たは固体状の媒体 と か ら る請求 の範囲第 1 頊 い し第 4 項のいずれか一項に記載の治 療剤。
8. 洽療対象の疾患が肺気腫、 肺炎 よ び肺籙維症か ら £ る諍か ら還ばれた 1 ま たは 2 以上の疾患で あ る請求 の範囲第 1 項 い し第 7 項のいずれか一項に記載の治 療剤。
9. 有効成分の 1 日甩量が 1 〜 α α α ^であ る請求の 範囲第 1 項 ¾い し第 3 項のいずれか一項に記載の治療
10. 有効成分の 1 日用量が 5 Q〜 5 0 0 ^であ る請求の範 囲第 9 項記載の治療剤。
11. 治療剤の剤形が注射剤、 経口剤、 吸入剤 よび坐剤 か ら る る群か ら 3ばれた 1 の剤形であ る請求の範 S第 is 1 項るい し第 1 a 項のいずれか一項に記载の治療剤。
12. 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質、 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質 分 物ま たは これ らの混合物の治療有効量を投与する こ とか らる る呼吸器疾患を有する 患者の治療方法。
3. 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質が ヒ ト 由来,てあ る請求の範 20 囲第 1 2 項記載の治療方法。
14. 尿中 卜 リ プシ ン阻害物質分篛¾；が ヒ ト 由来て あ る請 求の範园第 1 2 項記載の治療方法。
15-. 尿中 ト リ プシ ン阻害物質が次の ^質を有する 讓性镲 蛋白質であ る請求の範 g第 1 2 項ま たは第 1 3 項記載 の治療方法 ：
O ?r vii-o a) 分子量 1 7, 0 a 0〜7 0，0 0 Q 、
b) 等電点 ρϋ 2 〜 5 、
c) 糖含量 5 〜 1 2 ^ 。 Τό. 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質分解物が ヒ ト 以外の哺乳動
物由来である請求の範囲第 1 2 項記載の治療方法。
17. 尿中 ト リ ブシ ン阻害物質が次の铨質を有する物質で
ある請求の範囲第 1 2項、 第 1 4 項ま たは第 1 ό 項記 載の治療方法 ：
a) 分 子 量 0, 0 0 0— 9, 0 Q 0.
b) 等 電 点 p H 8. 5 — 1 0 、
c) 極大吸収 2 7 8 nm、. d) 窒素含量 1 5 〜 1 7 、
e) ニ ン ヒ ド リ ン反応陽性、
f ) 水に易溶、 エーテル、 ク ロ 口 ホルム 、 エタ ノ ールに不溶 <
18· 有効成分を液体ま たは固侔状の媒侓と共に投与する
請求の範囲第 1 2 項 い し第 1 7 項のいずれか一項に 記載の治療方法。
19. 呼吸器疾患が肺気腫、 肺炎 よ び肺籙維症か ら る る
. 群か ら選ばれた 1 ま たは 2以上である請求の範园第
1 2 項 い し第 1 8 項のいずれか一項に記載の治療方
20. 有効成分を 1 日量 1〜1 0 0 0 役与する請求の範圉
第 1 2 項 い し第 1 9 項のいずれか一項に記載の治療 方法。
21- 有効成分を 1 日量 5 Q〜 5 a Q ^投与する請求の範 g ΟΜΠ ヽ ' 2 α 項記載の治療方法。
22. 有効成分を注射、 経口 、 吸入 よ び経直腸か らる る 群か ら選ばれた 1 ま たは 2 以上の経路か ら投与する請 求の範园第 1 2 項 ¾ い し第 2 1 項のいずれか一項に記 載の治療方法。
^
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