UA81019C2 - Substituted p-diaminobenzene derivatives - Google Patents

Substituted p-diaminobenzene derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA81019C2
UA81019C2 UAA200509094A UA2005009094A UA81019C2 UA 81019 C2 UA81019 C2 UA 81019C2 UA A200509094 A UAA200509094 A UA A200509094A UA 2005009094 A UA2005009094 A UA 2005009094A UA 81019 C2 UA81019 C2 UA 81019C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
ylmethyl
carbamic acid
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
UAA200509094A
Other languages
English (en)
Inventor
Nikolay Khanzhin
Mario Rottlonder
Andreas Ritzen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58707221&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA81019(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Priority claimed from PCT/DK2004/000186 external-priority patent/WO2004082677A1/en
Publication of UA81019C2 publication Critical patent/UA81019C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових заміщених похідних р-діамінобензолу, які відкривають іонні калієві 2 канали сімейства КСМО. Дані сполуки застосовуються для профілактики, лікування або інгібування розладів і захворювань, чутливих до відкриття іонних калієвих каналів сімейства КСМО, одним з таких захворювань є епілепсія.
Іонні канали є клітинними білками, які регулюють потік іонів, включаючи потік іонів калію, кальцію, хлору і натрію, в клітини і з них. Такі канали є у всіх клітинах тварин і людини, та вони впливають на різні 70 процеси, включаючи нейрональну передачу, скорочення м'язів і клітинну секрецію.
У людей є більше 70 генів, що кодують субодиниці калієвих каналів ЮМепізсп Маїшге Кеміемуз Меипгозсіепсе 2000, 1, 21-30) з великою різноманітністю відносно структури і функції. Калієві канали нейронів, які виявлені в мозку, в основному відповідні за підтримку негативного потенціалу спокою мембран, а також регуляцію реполяризації мембран після потенціалу дії. 12 Однією підгрупою генів калієвих каналів є сімейство КСМО. Було показано, що мутації в чотирьох з п'яти генів КСМО) приводять до розвитку захворювань, включаючи серцеві аритмії, глухоту і епілепсію Шепізсп Майте
Кеміемув Мепгозсіепсе 2000, 1, 21-30).
Вважають, що ген КСМО4 кодує молекулярний корелят калієвих каналів, виявлених в зовнішніх волосних клітинах завитка вуха і у волосних клітинах типу | вестибулярного апарату, мутації в якому приводять до спадкової глухоти.
КСМО1 (КМГОТІ) пов'язаний з продуктом гена КСМЕ1 (мінімальний К(к)-білок каналу) у серці з утворенням напруги випрямляча К(к). Мутації в цьому каналі можуть обумовлювати як одну з форм спадкового синдрому подовженого ОТ 1-го типа (ГОТ11), так і бути пов'язаними з формою глухоти (Кобріпз Ріагтасої. Тег. 2001, 90, 1-19). с
Гени КСМО2 і КСМОЗ були виявлені в 1988р. і, як з'ясувалося, мали мутації при спадковій формі епілепсії, Го) відомої як доброякісні спадкові неонатальні судоми |(Кодам/узкі Тгтепаз іп Меийгозсіепсез 2000, 23, 393-398.
Білки, що кодуються генами КСМО2 і КСМОЗ, локалізовані в пірамідальних нейронах кори головного мозку і гіпокампа людини, ділянках мозку, пов'язаних з виникненням і розвитком судомних нападів (Соорег еї аї.
Ргосеєдіпдз Майопа! Асадету ої Зсіепсе ОБА 2000, 97, 4914-4919). о
КСМОЗ2 і КСМОЗ є двома субодиницями калієвих каналів, які утворюють "М-струми" ("М-сиггепі") при експресії "че іп мійго. М-струм є не-інактивуючим калієвим струмом, виявленим в багатьох типах нейронів. У кожному типі клітин він є домінантним в регуляції збудливості мембран, будучи єдиним постійним струмом при ініціації о потенціалу дії (Магтіоп Аппиаі! Кеміежм РНузіоїосду 1997, 59, 483-504)|. Модуляція М-струму значно впливає на «-- збудливість нейронів, наприклад, активація струму буде призводити до зниження збудливості нейронів.
Речовини, що відкривають дані канали КСМО), або активатори М-струму, знижуватимуть надмірну активність со нейронів і можуть, таким чином, бути застосовані в лікуванні, профілактиці або інгібуванні судомних нападів і інших захворювань і розладів, що характеризуються надмірною нейрональною активністю, таких як нейрональна гіперчутливість, включаючи конвульсивні розлади, епілепсію і невропатичний біль. «
Ретигабін (0-23129; етиловий естер М-(2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)феніл)-карбамінової кислоти) та його З аналоги описані Ів ЕР 554543). Ретигабін є антиконвульсивною сполукою широкого спектра дії та з сильними с антиконвульсивними властивостями як в умовах іп міо, так і іп мімо. Він є активним при пероральному і з» внутрішньочеревинному введенні щурам і мишам У ряді антиконвульсивних тестів, включаючи електрично індуковані судомні напади, судомні напади, хімічно індуковані пентилентетразолом, пікротоксином |і
М-метил-О-аспартатом (ММОА), і в генетичній моделі на тваринах, мишах ОВА/2 ІКозіоск еї аі. Ерперзу Кезеагсп 1996, 23, 211-223). Крім того, ретигабін є активним на моделі складних парціальних нападів, викликаних со стимуляцією мигдалини, що додатково вказує на те, що дані сполуки мають потенційну можливість для - застосування в антиконвульсивній терапії. У нещодавно проведених клінічних випробуваннях було показано, що ретигабін виявляє ефективність в зниженні частоти судомних нападів у пацієнтів з епілепсією |Віаіег еї аї. о Еріїерзу Кезеагсі 2002, 51, 31-71. -к 70 Було показано, що ретигабін активує К(ї)-струм в нейронах, і фармакологія даного індукованого струму узгоджується з опублікованими даними по фармакології М-каналу, що свідчить про кореляцію з с гетеромультимером каналу КСМО2/3 К(к). На підставі цього можна припустити, що активація каналів КСМО2/З3 може бути відповідальна за антиконвульсивну активність даного засобу (МУісКепадеп еї а). МоіІесцаг Рпагтасоіїоду 2000, 58, 591-600) і що інші засоби, які діють за таким же механізмом, можуть мати аналогічні застосування. 29 Повідомлялося, що канали КСМО2 і З стимулювалися на моделях невропатичного болю |М/іскепаеп еї а).
ГФ) Зосіеїу ог Мецгозсіпсе Абзігасів 2002, 454, 7), і була висловлена гіпотеза про те, що модулятори калієвих каналів є активними при невропатичному болю і епілепсії |Зспгодег еї а. Меигорпагтасоїоду 2001, 40, 888-898). о Також було показано, що ретигабін був корисний в моделях на тваринах з невропатичним болем
ІВі'аскригпи-Мипго апа депзеп Еигореап Ддоишгпаї! ої Рпаптасоіоду 2003, 460, 109-116), і винахідники, таким чином, 60 припускають, що агенти, що відкривають канали КСМО, корисні в лікуванні розладів, пов'язаних з болем, включаючи невропатичний біль.
Описана локалізація мРНК каналів КСМО) в мозку та інших зонах центральної нервової системи, пов'язаних з болем |Соїазіевїп еї аї. Зосіеїу г Мешйгозсіепсе Абрзігасів 2003, 53, 81.
У доповнення до ролі при невропатичному болю, експресія МРНК КСМО 2-5 в гангліях тригемінального і бо дорсального кореня і в тригемінальному хвостатому ядрі свідчить про те, що речовини, які відкривають дані канали, можуть також впливати на сенсорний процесинг болю при мігрені |Соідвівїпй еї аїЇ. Зосієеїу ог
Меипгозсіепсе Абрзігасів 2003, 53, 81.
У недавно опублікованих повідомленнях було показано, що мРНК КСМО З і 5, в доповнення до КСМО2, експресується в астроцитах і гліаальних клітинах. Таким чином, канали КСМО 2, З і 5 можуть модулювати синаптичну активність в ЦНС і вносити свій внесок в нейропротекторну дію речовин, які відкривають канали
КСМО |Моаа еї аї., зосієїу Тог Мепгозсіепсе Арзігасів 2003, 53, 9).
Ретигабін і інші модулятори КСМО можуть виявляти захисну дію відносно нейродегенеративних аспектів епілепсії, оскільки було показано, що ретигабін запобігає лімбічній нейродегенерації і експресії маркерів /о апоптозу після індукованого каїновою кислотою епілептичного статусу у щурів (Ерегі еї аі. Еріерзіа 2002, 43
Зиррі. 5, 86-95) Це може мати значення в запобіганні розвитку епілепсії у пацієнтів, тобто бути анти-епилептогенним чинником. Також було показано, що ретигабін уповільнює прогресування збудження гіпокампа у щурів, який є додатковою моделлю розвитку епілепсії |Гобрег еї а). Ейгореап дЩошгпа! ої
РпагтасоЇоду 1996, 303, 163-169).
Таким чином, винахідники вважають, що дані властивості ретигабіну та інших модуляторів КСМО можуть запобігти поразці нейронів, що індукується надмірною активацією нейронів, і можуть застосовуватися при лікуванні нейродегенеративних захворювань і модифікувати захворювання (або бути антиепілептогенними) у пацієнтів з епілепсією.
З урахуванням того, що антиконвульсивні сполуки, такі як бензодіазепіни і хлорметіазол, клінічно 2о застосовуються для лікування синдрому скасування вживання етанолу, і що інші антиконвульсивні препарати, наприклад, габапентин, є дуже ефективними на тваринних моделях даного синдрому (|МУаївоп еї аї.
Меигорпагтасоіоду 1997, 36, 1369-1375), винахідники припустили, що інші антиконвульсивні сполуки, такі як речовини, що відкривають КСМО), будуть також ефективними при даному стані.
МРНК субодиниць КСМОЗ і З виявлені в ділянках мозку, пов'язаних з тривогою і емоційною поведінкою, такою сч рбв ЯК біполярний розлад, наприклад, в гіпокампі і мигдалині І(Задапісп еї аЇ. доигпа! ої Меигозспіепсе 2001, 21, 4609-46241, і повідомлялося, що ретигабін є активним на деяких тваринних моделях поведінки, подібній тривозі (8)
ІНагів еї аї. доигпа! ої Резуспорпагтасоіїоду 2003, 17 виррі. З А28, В16), та інші клінічно використовувані антиконвульсивні сполуки застосовуються для лікування біполярного розладу.
У заявці (МУО 200196540) розкривається застосування модуляторів М-струму, утвореного експресією генів Ге! зо КСМО2 ії КСМОЗ, для лікування інсомнії, тоді як в заявці УМО 2001092526 розкривається, що модулятори КСМО5 можна використовувати для лікування порушень сну. -
У заявці МО 01/022953)| розкривається застосування ретигабіну для профілактики і лікування о невропатичного болю, такого як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню. --
У Ізаявці УМО 02/049628) розкривається застосування ретигабіну для профілактики, лікування, пригнічення і со ослаблення тривожних розладів, таких як тривога, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлад адаптації, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія та специфічні фобії.
У Ізаявці УМО 97/15300| розкривається застосування ретигабіну для лікування нейродегенеративних « 0 захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона; склерозу, такого як розсіяний склероз, в с аміотрофічний бічний склероз; хвороба Крейтцфельда-Якоба (кортико-стриоспінальна дегенерація); хвороба
Паркінсона; індукована СНІДом енцефалопатія та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами ;» коревої краснухи (гибеїІїа вірусами), герпесвірусами, бореліями і невідомими патогенами, викликані травмою нейродегенерації; стани нейрональної гіперчутливості, такі як ті, що виникають при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як о поліневропатії і поліневрити.
Отже, існує величезна потреба в нових сполуках, які є потенційними агентами, що відкривають сімейство - калієвих каналів КСМО. о Також бажаними є нові сполуки з поліпшеними в порівнянні з відомими сполуками властивостями, які відкривають калієві канали сімейства КСМО, такі як ретигабін. Бажано поліпшення одного або більше з - наступних параметрів: періоду напіввиведення, кліренсу, селективності, взаємодії з іншими лікарськими
Ге) препаратами, біодоступності, ефективності, здатності змішуватися, хімічної стабільності, метаболічної стабільності, проникності через мембрани, розчинності та терапевтичного індексу. Поліпшення даних параметрів може призвести до таких поліпшень, як: 5Б - поліпшений режим дозування за рахунок зниження числа необхідних доз на день, - простота введення пацієнтам при багатократному застосуванні; (Ф) - знижені побічні ефекти; ка - підвищений терапевтичний індекс; - підвищена переносність або 60 - поліпшене сприйняття.
Одним предметом цього винаходу є забезпечення новими сполуками, які є ефективними агентами, що відкривають калієві канали сімейства КСМО).
Сполуки даного винаходу є заміщеними похідними аніліну загальної формули І або їхніми солями б5 ві йо н рої ех в
У
В! о де м, М, Х, 7, в, а, ВК", В? і ЕЗ є такими, як визначено нижче.
Винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить одну або декілька сполук формули
Ї, і до їх застосування. 18 Відповідно, цей винахід відноситься до заміщених похідних р-діамінобензолу загальної формули ві в н рей кутами я
В!
Ф с де з дорівнює 0 або 1;
У являє собою О, 85, 805, 502МА", СО-О або СО-МЕ"; де о
В" вибраний з групи, що складається з водню, С 4 6-алк(ен/н)лу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або
В? 8" разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково б містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; «-- а дорівнює 0 або 1;
Х являє собою СО або 505; за умови, що 4 дорівнює 0, коли Х являє собою 505; - 7 являє собою О або 5; «--
В' вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, | не : не : ! г)
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу; «
В? вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, з с С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, ц Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, "» гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 б-алю(ен/ін)ілу, галогену, галоген-С.4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С4 в-алюк(ен/н)ілу, 0 МА'ОВ19-с. в-алк(ен/н)лу, 0 МЕ'9В10-с3 в-циклоалк(ен)ілу і (ее) Не Коса в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алюк(ен/ін)ілу; де - "9 їв! незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 1-6-алюК(ен/ін)ілу, Сз д-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, о пдрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, -к 70 галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або с В'Її В разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли В? являє собою галоген або ціано, тоді з дорівнює 0; і за умови, що о) являє собою О або 5, коли 5 дорівнює 1 і 2 являє собою атом водню або ацил;
Ф, ВЗ вибраний з групи, що складається з С 4 6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, ко С. д-циклоалк(ен)іл-С /.в-алюк(ен/ін)ілу, Сі-в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С.4 6в-алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С. в-алю(ен/ін)ілу, 60 /Аг-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу,
С. в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалюк(ен)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-С з яд-циклоалк(ен)ілу, С в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу,
Аг-окси-С.і в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, 65 С.і.в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4. ї-алк(ен/ін)ілу, Сз.я-циклоалк(ен)ілокси-карбоніл-С 4. ї-алк(ен/ін)ілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4. 6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4. 6-алк(ен/ін)ілу,
гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-С. в-алк(ен/ін.)іл-Сз д-никлоалк(ен)іл-Аг, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалкК(ен)ілу, ціано-гетероциклоалк(ен)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, 7/0 Чіано-С.-в-алк(ен/Ін)іл-гетеро-циклоалк(ен)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз д-Циклоалк(ен)ілу, ацил-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 бв-алк(ен/ін)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалюк(ен)ілу, ацил-С.і в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, МАВ", необов'язково заміщеного МАВ /12-С. в-алюк(ен/ін)зілу, необов'язково заміщеного МА 2272 -Сз д-циклоалюк(ен)ілу, необов'язково заміщеного МАЕ 2 12-С3 в-циклоалк(ен)ілу-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; де 72 ії Кк! незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Са вд-циклоалк(ен)іл-С у.в-алюк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-окси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-окси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6б-алк(ен/ін)ілу, або
В"? їв" разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли ВЗ являє собою МВ? 72, тоді д дорівнює 0; сч і у являє собою групу формули ХХІМ, ХХУ, ХХМІ, ХХМІІ, ХХМІІ, ХХХХІ або ХХХХІЇ: (о) зва як я, «- «в)
Ше; ЕЙ, нев свя. . (ее) де» й ті чу, Є Ре ! ші с п ей ше (ее) півнви (Є); Ь й й - («в) - 50 я (те; ще і Ж ях (Ф. де ко лінія являє собою зв'язок, що сполучає групу, представлену У, з атомом вуглецю;
М/ являє собою О або 5; во М являє собою М, С або СН;
Т являє собою М, ММ або 0; а дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ь дорівнює 0,1, 2, З або 4; с дорівнює 0 або 1; в5 а дорівнює 0, 1,2 або 3; е дорівнює 0,1 або 2;
Її дорівнює 0, 1, 2, 3,4 або 5; 9 дорівнює 0,1, 2, З або 4;
А дорівнює 0, 1, 2 або 3; ) дорівнює 0, 1 або 2;
К дорівнює 0,1, 2 або З; і кожний БК? незалежно вибраний з групи, що складається з С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Са в-циклоалюк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси, Аг-окси-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, 70. Сі в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-окси-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси, Сз вд-циклоалк(ен)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілокси,
С. в-алюк(ен/ін)ілоксикарбонілу, галогену, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, -со-ме бе, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. д-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, МАВ", 5-88 і 8028, або т два суміжні В? разом з ароматичною групою утворюють 5-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми; 25 ї в незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу і Аг;
В" і в" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, гетероциклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С з я-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 б-алю(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-Аг і ацилу; або
В ї В" разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково с містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; і о
ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, С 4в6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалю(ен)іл-С. г-алю(ен/ін)ілу, Аг і -МАКУВУ ; де
ВО ї КУ незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу. і Фо
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або їхніх солей. --
У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1. о
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою -- зв о. (ее)
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою 5.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою 5О». «
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою з с 502МВ. У таких сполуках, атом сірки ЗОМ"! приєднаний до бензольного кільця формули І, тоді як атом а азоту приєднаний до В. ,» У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою
СО-О. У таких сполуках, карбонільна група СО-О приєднана до бензольного кільця формули І, тоді як атом кисню приєднаний до Б. со У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою - СО-МЕВ ", У таких сполуках, карбонільна група СО-МЕ"! приєднана до бензольного кільця формули І, тоді як атом азоту приєднаний до ВК. о У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВЕ" являє собою атом водню. - 70 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО. с У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою 50 5, за умови, що 4 дорівнює 0, коли Х являє собою 50».
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де д дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де д дорівнює 1. 59 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де 4 дорівнює 1 і 7 являє собою
ГФ! о. 7 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де 4 дорівнює 1 і 7 являє собою 5.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює бо 1 і 7 являє собою 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює 1 і 7 являє собою 5.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО і 4 дорівнює 0. бо У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою 5О 5|іа дорівнює 0.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Б " вибраний з групи, що складається з ацилу, гідрокси-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз.8-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу.
Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук загальної формули І, де Б ! вибраний з групи, що складається з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу.
Переважний варіант здійснення винаходу відноситься до сполук загальної формули І, де К " вибраний з групи, що складається з водню і С. в-алкК(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К 1 являє собою
С. в-алк(ен/ін)іл, звичайно С..з-алк(ен/ін)іл. /5 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВЕ являє собою атом водню.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Б 2 вибраний з групи, що складається з водню, ацилу, гідрокси-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С4 в-алю(ен/ін)ілу, 0 МАВ 9-с. в-алю(ен/н)лу, МВ 'ОВ'О-С 8-цикклоалк(ен)ілу. і 20. МАВ 9-Су д-цикклоалк(ен)ілу-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу; де
ВО ї к'9 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз вд-циклоалкК(ен)ілу і є
Цціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С4.в-алк(ен/ін)ілу, або о
ВО її ВУ разом з атома азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що ОО являє собою О або 5, коли з дорівнює 1 і К 2 являє собою атом водню або ацил. зо Якщо ВК? являє собою МВ тов с, в-алк(ен/ін)іл, МАВ 19-с3 в-циклоалк(ен)іл або 9
МА 819.3 в-циклоалк(ен)іл-С 1.в-алюк(ен/ін)іл, тоді атом азоту є пов'язаним з рештою молекули через --
С. в-алк(ен/ін)іл, Сз.в-циклоалк(ен)іл або Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 .в-алю(ен/ін)іл. о
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В 2 вибраний з групи, що складається з водню, С 4 6-алк(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалк(ен)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-(ен/ін)ілу, Аг, --
Аг-Сі в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, галогену, 00 галоген-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалкК(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу і ціано; за умови, що, коли 22 являє собою галоген або ціано, тоді з дорівнює 0; і за умови, що о) являє собою О або 5, коли 5 дорівнює 1 і В2 являє собою атом водню. «
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В 2 вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алюк(ен/н)ілу, Сзв-циклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С. в-алюк(ен/ін)ілу, галогену, З с галоген-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу і ціано; за умови, що, коли К? являє собою галоген або ціано, тоді з дорівнює 0; і за :з» умови, що І являє собою О або 5, коли з дорівнює 1 і КЕ? являє собою атом водню.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В ? вибраний з групи, що складається з С..в-алюк(ен/ін)ілу, Сз-в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Су.в-алю(ен/ін)ілу, галогену і ціано; за умови, що, коли 2
Го! являє собою галоген або ціано, тоді 5 дорівнює 0. з У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де 2 являє собою атом водню.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К 2 не являє собою атом (ав) водню. -оУу 70 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К 2 являє собою
С. д-алюк(ен/ін)іл, С. з-алю(ен/інуіл. с У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К 2 являє собою
С. вд-циклоалк(ен)іл, звичайно Сз 6-циклоалк(ен)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К являє собою Аг.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де 22 не являє собою Аг. (Ф; У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К являє собою
ГІ Аг-С. в-алк(ен/ін)іл, звичайно Аг-С..з-алк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К являє собою атом галогену, во звичайно атом хлору, атом брому або атом йоду.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К являє собою галоген-С .6-алк(ен/ін)іл, звичайно галоген-С..з-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К 2 не являє собою галоген-С .6-алк(ен/ін)іл, звичайно галоген-С..з-алю(ен/ін)іл. 65 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де 2 являє собою ціано.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВО в19 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С. вб-алк(ен/ін)ілу, Сз вя-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВО в19 незалежно вибрані з групи, що складається з водню і С. б-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою
ОО її 0? вибраний оз групи, що складається з 0004 в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)ілу-С. 5-алю(ен/ін)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)ілу ігалоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 б-алю(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою
О і Кк? вибраний з групи, що складається з С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалюк(ен)ілу, Аг-Сі в-алю(ен/ін)ілу і галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою
О і К вибраний з групи, що складається з С. 6-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу і Аг-С.. в-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою 8 її 8? вибраний з групи, що складається з Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)ілу і
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою 7 5 і В? вибраний з групи, що складається з С. в-алк(ен/ін)ілу і Аг-С.4 в-алюк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою 5 і В? вибраний з групи, що складається з Сз в-циклоалк(ен)ілу і Аг-Сі в-алюк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і в: вибраний з Га гр; групи, що складається з С 4в6-алю(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалк(ен)ілу, Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг, галогену, галоген-С. в-алюК(ен/ін)ілу, галоген-Сз дЯ-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С.4 бв-алк(ен/ін)ілу і9) і ціано.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і в: вибраний з групи, що складається з С..в-алкК(ен/ін)ілу, Аг, галогену, галоген-С. в-алю(ен/ін)ілу і ціано. (о) 30 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і 2 вибраний з «- групи, що складається з С. в-алкК(ен/ін)іл, галогену і ціано.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою (ав) сСОо-О і В? вибраний з о групи, що складається з Со 46-алк(ен/н)ілу, / Сз в-циклоалк(ен)ілу, «-
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу. 35 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою со
СО-О і В? являє собою С. в-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою
СО-МА "7, КК"! являє собою атом водню і ВЕ ? відмінний від Сз в-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вя-циклоалк(ен)ілу, « галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і Аг. ш-в с У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою
СО-МВ"! ої ВК? вибраний оз групи, що складається з Со 4 в6-алюк(ен/ін)ілу, /Сз в-циклоалк(ен)ілу, ; » С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою
СО-МВ " і В? являє собою С. в-алюк(ен/ін)іл. (о) У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В" являє собою атом водню. - У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В З вибраний з групи, що складається з гетероциклоалк(ен)ілу, Со 4.6-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, о Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, С4.в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу, -ко 20 гідрокси-С. в-алюк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алю(ен/ін)ілу, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ср гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-гетероциклоалк(ен)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. 6в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С.4 в-алюк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу,
ГФ) ацил-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ацил-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, о ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, МАЕ/2В 2; де 72 ії Кк! незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, 60 й ке но й
Са вд-циклоалк(ен)іл-С у.в-алюк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-окси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-окси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, 65 галоген-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз д-цклоалюк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, або
"2 і В разом з атомом азоту утворюють 5-8 членне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли ВЗ являє собою ме'2вг, тоді 4 дорівнює 0.
Якщо КЗ являє собою МВ 128712. в-алюк(ен/ін)ілу, МАВ 2-С3 в-циклоалк(ен)іл 0/ або
МАВ 2.С3 в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)іл, тоді атом азоту пов'язаний з групою Х-(7) ро Через групу
С. в-алк(ен/ін)іл, Сз.в-циклоалк(ен)іл або Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 .в-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В З вибраний з групи, що складається з ІФ; 1-6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4. в-(ен/ін)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалкК(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, то Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу,
Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Сі в-алю(ен/ін)ілокси-С. 6в-алк(ен/ін)ілу,
Сз в-циклоалюк(ен)ілокси-С. в-алюк(ен/ін)ілу, Сі в-алюк(ен/ін)ілокси-Сз д-ЦДиклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С3 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-С.і в-алк(ен/ін)ілокси-С .6-алк(ен/ін)ілу, Сі. в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4.ї-алк(ен/ін)ілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)ілокси-карбоніл-С 4 с-алк(ен/ін)ілу, т Сз. в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 6ї-алюк(ен/ін)ілу, галоген-С. 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. 6в-алю(ен/ін)іл- Аг, галоген-С. 6в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, мВ, гр необов'язково заміщеного М 28/12-С..в-алю(ен/ін)ілу, необов'язково заміщеного МА 12812-Сз в-циклоалю(ен)ілу і необов'язково заміщеного МЕ 28 12-С3 в-циклоалк(ен)іл-С 41. в-алю(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де БК З вибраний з групи, що складається з ІФ; 1-6-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С. в-алю«(ен/ін)ілу, СМ
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 6б-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси-С.4. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, о
С. в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Аг, МАВ необов'язково заміщеного МЕ"? 12-С. в-алюк(ен/ін)ілу і необов'язково заміщеного МЕ 28 12-С3 в-циклоалюк(ен)ілу.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Кк З являє собою
С. в-алк(ен/ін)іл, звичайно С.-з-алю(ен/ін)іл. о
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою -
С. в-циклоалк(ен)іл. о
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін) іл. --
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВЗ являє собою Аг. (ее)
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою гетероциклоалюк(ен)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З не являє собою « гетероциклоалюк(ен)іл. - 70 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою с гетероциклоалк(ен)іл-С 4. 6-алк(ен/ін)іл. :з» У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З не являє собою гетероциклоалк(ен)іл-С 4. 6-алк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою
Го! Аг-С. в-алк(ен/ін)іл. - У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою
С. в-алк(ен/ін)ілокси-С у в-алію(ен/ін)іл. о У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З не являє собою - 20 С. в-алю(ен/ін)ілокси-С 1.в-алю(ен/ін) іл. с У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою
Аг-окси-С. 5-алюген/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою дво Л-С. в-алюен/ін)ілокси-С.в-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою о С. в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С у в-алк(ен/ін)іл. о У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою галоген-С. 5-алк(ен/ін)іл. бо У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою галоген-С. /-алю(ен/ін)іл-Аг.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К З не являє собою галоген-С 4 в-алк(ен/ін)іл-Аг. 65 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВЗ являє собою МЕ 212,
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВЗ не являє собою МВ 72812,
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВЗ являє собою необов'язково заміщений МВ"? 2-с. в-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Кк З відмінний від необов'язково заміщеного МЕ 2 12-С. в-алю(ен/ін)іл у.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВЗ являє собою необов'язково заміщений МВ72812-С3 в-циклоалк(ен)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Кк З відмінний від 7/0 необов'язково заміщеного МА"? 17-Сз в-циклоалю(ен) іл у.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де ВЗ являє собою необов'язково заміщений МВ72812-С3 в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Кк З відмінний від необов'язково заміщеного МЕ 722 12-С в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В7"2ів12 незалежно вибрані з групи, що складається з Аг-гетероциклоалюк(ен)ілу, Аг-окси-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, Аг-окси-Сз в-циклоалкК(ен)ілу,
Аг-окси-Сз в-циклоалк(ен)іл-С . 6в-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалкК(ен)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С . 6в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз. 8-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С ..в-алк(ен/ін)ілу, або "2 і В разом з атомом азоту утворюють 5-8 членне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли ВЗ являє собою ме'2вг, тоді 4 дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В7"2ів12 незалежно вибрані з сч ов Групи, що складається з водню, С 4-6-алю(ен/Ін)ілу, Сз.в-циклоалю(ен)ілу, Сз-в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу,
Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу. і)
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В7"2ів12 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу і Аг.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один з К 2ів'ї Ге) являє собою атом водню.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один з К 12іВ' - являє собою С. в-алк(ен/ін)іл. | «в)
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один з К 2ів'ї «- являє собою Аг.
Зо У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює со 1, 7 являє собою О і КК З вибраний з групи, що складається з С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалю(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалкК(ен)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С1 в-алюк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)ілу, «
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сз вя-циклоалк(ен)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, з 70 Сі в-алк(ен/ін)ілокси-Сз в-дциклоалю(ен)ілу, /Аг-окси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, /- Аг-С4 в-алю(ен/ін)ілокси-С. в-алю(ен/ін)ілу, с галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. 6в-алк(ен/ін)ілу ; з» ігалоген-С 4 6-алк(ен/ін)іл-Сз 8-циклоалкК(ен)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює 1,7 являє собою О і К З вибраний з групи, що складається з С 4 .6-алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілу, о С. в-алк(ен/ін)ілокси-С у в-алік(ен/ін)ілу, Аг-С. в-алюк(ен/інзілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу і галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює - 1, 7 являє собою О і ЕЗ не являє собою С. в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)іл. 1-6 1-6 ав! У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює шу 20 1, 7 являє собою О і ВЗ являє собою С. в-алк(ен/ін)іл, звичайно С. з-алк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює
Ме) 1, 7 являє собою 5 і К З вибраний з групи, що складається з С 4в-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілуї Аг-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу. 99 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює
ГФ) 1, 7 являє собою 5 і КЗ вибраний з групи, що складається з Сі в-алюк(ен/ін)ілу і Аг-С4 в-алюк(ен/ін)ілу. кю У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює 1, 7 являє собою 5 і КЗ являє собою С. в-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює о, 3 вибраний з групи, що складається з Сб о4в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, Аг,
Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу,
Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, 65 С1-в-алюен/ін)ілокси-карбоніл-С /.в6-алю(ен/ін)ілу, Сз---циклоалюк(ен)ілокси-карбоніл-С 1.в-алю(ен/ін)ілу,
Сз. в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 6ї-алюк(ен/ін)ілу, галоген-С. 6-алк(ен/ін)ілу,
галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алюк(ен/ін)іл-Аг, галоген-С. в-алюк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)іл-Аг, ме'2в я, необов'язково заміщеного МЕ 28 12-С. в-алю(ен/ін)ілу і необов'язково заміщеного МЕ 2 12-С3 в-циклоалк(ен)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює 0 їв вибраний з групи, що складається з 0Со 46-алюк(ен/ін)ілу, / Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-окси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4.ї-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, 70 галоген-С1 в-алк(ен/ін)іл-Аг, МЕ'2К!2, необов'язково заміщеного МВ 72212 -С. в-алк(ен/ін)ілу і необов'язково заміщеного МЕ 2 12-С3 в-циклоалк(ен)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою 50 5, а дорівнює 0 і КЗ вибраний оз групи, що складається з С 4в6-алк(ен/ін)ілу, Сз.в-циклоалк(ен)ілу, 15 С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою БО 5, а дорівнює 0 і ЕЗ вибраний з групи, що складається з Сі в-алю(ен/ін)ілу і Аг-С4 в-алюк(ен/ін)ілу.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де В З являє собою Аг і а 20 дорівнює 1.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К являє собою Агіа дорівнює 0.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К не являє собою Аг, коли 4 дорівнює 0. с 25 У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де у визначається формулою ХХІМ, о
ХХУ, ХХМІЇ, ХХХХІ або ХХХХІЇ.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де у визначається формулою ХХІМ.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де у визначається формулою
ХХУ. б» 30 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де у визначається формулою «-
ХХМІ.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де у визначається формулою о
ХХХХІ. «--
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де у визначається формулою 35 ХХХІ. со
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де МУ являє собою атом кисню.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де МУ являє собою атом сірки.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де М являє собою атом азоту. «
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де М являє собою СН. 7
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Т являє собою атом азоту. с У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Т являє собою атом кисню. :з» У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де кожний К з незалежно вибраний з групи, що складається з Аг-окси-С 486-алю(ен/ін)ілу, / Аг-окси-Сз д-циклоалю(ен)ілу,
Аг-окси-Сз в-циклоалк(ен)іл-С . 6в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, -со-Ммерв, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, о ціано-С. д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу. -з У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де кожний К 5 незалежно вибраний з групи, що складається з ІФ; 1-6-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, (ав) Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін.)ілу, шу 20 Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)ілокси,
Сз.в-циклоалю(ен)ілокси, / Сз.8-циклоалю(ен)іл-С. в-алюк(ен/ін)ілокси, Аг-окси, /С.і.в-алюК(ен/ін)ілокси-карбонілу, (Че) галогену, галоген-С. в-алю(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С з в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, МА"В 7, 85-88 ії 50288, або два суміжні В? разом з ароматичною групою утворюють 5-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один го або два гетероатоми.
ГФ! Коли З являє собою МА 7 7-с. в-алю(ен/ін)іл, МАВ 7-Са в-циклоалк(ен)іл або т МАВ 7-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 41. в-алюк(ен/ін)іл, тоді атом азоту пов'язаний з рештою молекули через
С. в-алк(ен/ін)іл, Сз.в-циклоалк(ен)іл або Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 .в-алю(ен/ін)іл. во У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де кожний К з незалежно вибраний з групи, що складається з С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Сі. в-алю(ен/ін)ілокси, галогену, -«МЕ"В 7, 5-88 і 8028, або два суміжні Е? разом з ароматичною групою утворюють 5-8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де кожний К 5 незалежно б5 вибраний з групи, що складається з Со 46-алк(ен/ін)ілу, Аг, С.ів-алюеен/ін)ілокси, //- Аг-окси,
Сі. в-алюк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, С..в-алюк(ен/ін)ілокси-карбонілу, галогену, галоген-С. 6-алк(ен/ін)ілу,
МАВ", 5-88 і 50588, або два суміжні Е? разом з ароматичним радикалом утворюють 5-8 членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк 5 являє собою
С. в-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк З являє собою
С. в-циклоалк(ен)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк З являє собою
Са д-циклоалк(ен)іл-С 1-в-алюк(ен/ін) іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один ВЕ? являє собою Аг.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк 5 являє собою 175. Аг-С. б-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк З не являє собою
Аг-С.4 в-алк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк З являє собою
Аг-С. вд-циклоалк(ен)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк 5 не являє собою
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один
ВЗ являє собою Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)іл. с
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк З не являє собою
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)іл. о
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк 5 являє собою
С. в-алк(ен/ін)ілокси.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк З являє собою Ме с. в-циклоалк(ен)ілокси. «-
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк З являє собою о
Са д-циклоалк(ен)іл-С 1-в-алюк(ен/ін)зілокси.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один ВЕ? являє собою Аг-окси. --
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден В У не являє собою о
Аг-окси.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк З являє собою
С. д-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалюк(ен)іл. « привіт ще один варіант здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк З не являє собою Сі.в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл. но) с У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк 5 являє собою ; з» С. в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк З не являє собою
С. в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл. (о) У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один К З являє собою атом -3з галогену.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк 5 являє собою (ав) галоген-С 4 в-алк(ен/ін)іл. -оУу 70 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк З не являє собою галоген-С 4 в-алк(ен/ін)іл. ср У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк З являє собою галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк 5 не являє собою 99 галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл.
ГФ) У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один Кк З являє собою з галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк З не являє собою во галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алю(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один ВЕ: являє собою МВ'"В 7.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де жоден Кк З не являє собою
МАВ.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один 2 являє собою 5-28. бо У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де один 2 являє собою 508.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні К 5 разом з ароматичною групою утворюють 5-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні БК 9 разом утворюють -«(СНо)а-СНо-, -СНАСНАСНо)вп-, -«СНоАСНАСНАЯСНо), -СНАСНАСНАСН- ЯСНо)в-О-, 0 -О4СНо)т-О-, -СнН»-о-СНо)р-О-, -СНо-О-СНоО-СНо, «СНо)-8-, -З-(СНо)т-5- «СНо-З-(СНо)р-8-, «СНо-З-СНо-З-СНо-, -(Сно)д-Мн-, -МНАСН»о)т-МН-, -СНо-МНАСНо)р-МН-, -СНАСНАМН-, -О4(СНао)вт-МН-, -СН»-О-(СНо)р-МН- або -04СНао)р-Мн-СН»е-, -8-(СНо)т-МН-, -МАСН-МН-, -МАСН-О- або -МАСН-5-, де т" дорівнює 1,2 або 3, п' дорівнює 2, 70 З або 4, а р' дорівнює 1 або 2.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні К 5 разом утворюють -СНь.-О-СН»о-.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні К 5 разом утворюють -СНА:СН-СНІеСН-.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К 7187 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С.4.в6-алк(ен/ін)ілу, Сз. я-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К 718" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і С. б-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули !, де один з К 7 і В" являє собою С..6-алкК(ен/ін)іл, звичайно С..з-алк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де як К 7, так іі В" являє собою С..6-алкК(ен/ін)іл, звичайно С..з-алк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де К вибраний з групи, що сч ов складається з водню, С..в-алю(ен/ін)ілу, Сз-в-циклоалк(ен)ілу, Сз-в-циклоалюк(ен)іл-С -в-алюк(ен/ін)ілу і Аг.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Б. З вибраний з групи, що і9) складається з С. в-алк(ен/ін)ілу і Аг.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Кк 8 являє собою
С. в-алю(ен/ін)іл. (о)
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Е8 являє собою Аг. «-
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою БО 5, а дорівнює 0 і К являє собою С. в-алк(ен/ін)іл, за умови, що К відмінний від метальної групи. о
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де 4 дорівнює 0, ВЗ являє собою «- метильну групу і Х відмінний 505
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою 5О 5, 8 со дорівнює 1 і О відмінний від 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою
О і Х відмінний 50». «
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює - 70 О ї ЕЗ являє собою С. в-алюк(ен/ін)іл, за умови, що КЗ відмінний від метальної групи. с У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де 5 дорівнює 1, О відмінний :з» від О, Х являє собою СО, 4 дорівнює 0 і ЕКЗ являє собою метильну групу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1, О являє собою
О, Х являє собою СО, 4 дорівнює 0 і ВЗ являє собою С 4.в-алк(ен/ін)іл, за умови, що ВЗ відмінний від метальної о групи.
Молекулярна маса сполук даного винаходу може варіюватися від сполуки до сполуки. Молекулярна маса - сполуки формули І звичайно більше ніж 200 і менше ніж 600 і, більш типово, більше ніж 250 і менше ніж 550. о Один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХІХ і їхніх солей:
ЕЕ яд ад, іЧе) (А хи оду (В) СЯ і
Ф) в! юю ах) деї, 85,4, 0, Х, 7, В", В, ВЗ і В: є такими, як визначено вище, відповідно будь-які з 7, 5, 4, О, Х, 7, В", 2, ВУ, во вв вв" в", в в, во вв", Вів є такими, як визначено для формули І. Будь-які варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення формули ХХІХ.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХІХ, де ї дорівнює 0.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХІХ, заміщених одним замісником КЕ, наприклад, в орто-, мета- або пара-положенні. 65 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХІХ, заміщених двома незалежно вибраними замісниками КО, наприклад, в орто- і пара-положенні, в мета- і пара-положенні та в орто- і мета-положенні.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули
ХХІХ, заміщених трьома незалежно вибраними замісниками КУ.
Інший аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХХ або їхніх солей: ві та н бубютея ши У і (ву кю деад, п, 8, а, М, Х, 7, В", К2, ВЗ і 2? є такими, як визначено вище, відповідно будь-якіза, й, 5, 4, Ю, Х, 7, В, в2, 3, Во, во, во, В, Вт, 8, в, вУ, Во, Во, В", 72 і В є такими, як визначено для формули І. Будь-які варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули ХХХ.
У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХ, де атом азоту приєднаний в положенні 1 нафтильної групи через метиленову групу.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХ, де атом азоту приєднаний в положенні 2 нафтильної групи через метиленову групу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХ, де 9 дорівнює 0,1,2 Га або З, звичайно 0,1 або 2.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХ, де Пп дорівнює 0,1 о або 2, звичайно 0 або 1.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХ, де як 4, такі й дорівнюють 0. Ге»!
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХ, заміщених одним замісником КЗ, у його окремому аспекті д дорівнює 0 і п дорівнює 1, і в другому його окремому аспекті 9 -- дорівнює 1 і й дорівнює 0. (ав)
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХ, заміщених двома - незалежно вибраними замісниками КЕ, у його окремому аспекті д дорівнює 0 і й дорівнює 2, в другому його окремому аспекті 9 дорівнює 1 і й дорівнює 1, і в ще одному його аспекті д дорівнює 2 і п дорівнює 0. с
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХ, заміщених трьома незалежно вибраними замісниками Б, у його окремому аспекті д дорівнює 0 і й дорівнює 3, в другому його окремому аспекті, д дорівнює 1 і й дорівнює 2, в ще одному його аспекті д дорівнює 2 і п дорівнює 1, і в ще « одному його аспекті д дорівнює З і й дорівнює 0.
Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХХІ або їхніх солей: З с їв .
І» 7
Е К ки ше со (Фа, а тез о й ххх) - 50 с деа, 8, а, 0, М, Х, 7, В", В, ВЗ ї 2? є такими, як визначено вище, відповідно будь-які за, в, а, У, М, Х, 7,
МК, 2, 3, в, б, в в, в", в в в, В Во в", в В? є такими, як визначено для формули І.
Будь-які варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули ХХХІ.
У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІ, де атом азоту приєднаний в положенні 2 гетероароматичної групи через метиленову групу.
ГФ) У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІ, де атом азоту
ГФ приєднаний в положенні З гетероароматичної групи через метиленову групу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІ, де а дорівнює 0, 1 або 2. бо . ох . . . й
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІ, де а дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІ, заміщених одним замісником Б.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІ, заміщених двома 65 незалежно вибраними замісники вх.
Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ або їхніх солей:
в: ад,
Н шк З рус (В,
Й
М й В
Ной оба) деб, с, 8, а, Ю, МУ, Х, 7, В", В, ВЗ і 2? є такими, як визначено вище, відповідно будь-які з б, с, 8, 4, М, МУ,
Х, 2, в", в, в в, в в, В, в, в ве в в во В, В? в є такими, як визначено для формули |.
Будь-які варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули ХХХІЇ. т У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де атом азоту приєднаний в положенні 2 гетероароматичної групи через метиленову групу.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де атом азоту приєднаний в положенні З гетероароматичної групи через метиленову групу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де 5 дорівнює 0, 1, 2 або 3, звичайно 0, 1 або 2.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де с дорівнює 0 або 1, звичайно 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де як Б, такі с дорівнюють 0. с 29 У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, заміщених одним Ге) замісником Е?, у одному його аспекті Б дорівнює 0 і с дорівнює 1, а в другому його аспекті Б дорівнює 1 іс дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, заміщених двома Фо зо незалежно вибраними замісниками ВР, у одному його аспекті Б дорівнює 1 і с дорівнює 1, а в другому його аспекті 6 дорівнює 2 і с дорівнює 0. --
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, заміщених трьома (су незалежно вибраними замісниками КЕ, у одному його аспекті Б дорівнює 2 і с дорівнює 1, а в другому його аспекті 6 дорівнює З і с дорівнює 0. - 35 Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ! або їхніх солей: с в: аз, н ру» їй 40 - с (ЕІ Ї ;» х ві 45 (в, (ХА (ее) - дей, є, 8, 4, Ю, М, Х, 7, В", В", ВЗ і 2? є такими, як визначено вище, відповідно будь-які за, е, 5, д, Ш, МУ,
Х,2, в, 2, 3 в во во, вв, вв вв во, В, в? ів є такими, як визначено для формули І. о Будь-які варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули ХХХІ. - 70 У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇЇ, де атом азоту приєднаний в положенні 4 гетероароматичної групи через метиленову групу. с У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇЇ, де атом азоту приєднаний в положенні 5 гетероароматичної групи через метиленову групу.
У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇЇ, де атом азоту приєднаний в положенні 6 гетероароматичної групи через метиленову групу.
ГФ) У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇЇ, де атом азоту приєднаний в положенні 7 гетероароматичної групи через метиленову групу. о У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇЇ, де а дорівнює 0, 1 або 2, звичайно 0 або 1. бо У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де є дорівнює
О, 1 або 2.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де як 4, такі є дорівнюють 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇЇ, заміщених одним бо замісником КО, у окремому його аспекті 4 дорівнює 0 і є дорівнює 1, а в другому його окремому аспекті 4 дорівнює 1 і є дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇЇ, заміщених двома незалежно вибраними замісниками КЕ, у окремому його аспекті а дорівнює 0 і є дорівнює 2, в другому його окремому аспекті й дорівнює 1 і є дорівнює 1, і в ще одному його аспекті а дорівнює 2 і є дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, заміщених трьома незалежно вибраними замісниками КО, у одному його аспекті й дорівнює 1 і є дорівнює 2, в другому його аспекті а дорівнює 2 і є дорівнює 1, і в ще одному його аспекті 4 дорівнює З і є дорівнює 0.
Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХХХІЇ! або їхніх солей:
В
(у
Нн
Кох вв (В ія
УТ ві
З юю) деда, 5, а, 0, М, Х, 2, 2", 2, ВЗ і 2 є такими, як визначено для формули І. Будь-які варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули ХХХХІІ.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХІЇ, де М являє собою атом вуглецю, до якого атом азоту приєднаний через метиленову групу.
У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХІЇ, де атом азоту приєднаний с до атома вуглецю, який позначений "1", через метиленову групу. Ге)
У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХІЇ, де атом азоту приєднаний до атома вуглецю, який позначений "2", через метиленову групу.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХІЇЇ, де атом азоту приєднаний до атома вуглецю, який позначений "3", через метиленову групу. б
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХІЇЇ, де атом азоту «-- приєднаний до атома вуглецю, який позначений "4", через метиленову групу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХІЇ, де да дорівнює - 0, 1 або 2, звичайно 0 або 1. У одному аспекті винаходу да дорівнює 0. У іншому аспекті винаходу да дорівнює 0. «-
Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХХХІМ або їхніх солей: в: (ее)
Вк
Ми (вт з зх тюв ч
Ше ; - с ДИ "» ЕЕ " ОКХ) де аа, з, 4, Т, ШО, Х, 2, 2", 2, ВЗ і 25 є такими, як визначено для формули І. Будь-які варіанти здійснення, що бо 15 стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули ХХХХІМ.
У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХ/ІМ, де Т являє собою - атом азоту, до якого приєднаний атом азоту через метиленову групу. о У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХІМ, де атом азоту приєднаний до атома вуглецю, який позначений "1", через метиленову групу. - 70 У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХ/ІМ, де атом азоту приєднаний с до атома вуглецю, який позначений "2", через метиленову групу.
У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХХІМ, де атом азоту приєднаний до атома вуглецю, який позначений "3", через метиленову групу.
У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІ, де аа дорівнює 0, 1 або 2. У одному варіанті здійснення аа дорівнює 0. У іншому варіанті здійснення, загальна формула ХХХХІМ (Ф) заміщена одним замісником КУ. У ще одному варіанті здійснення, сполуки загальної формули ХХХІ заміщені ка двома незалежно вибраними замісниками КУ.
У одному специфічному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до заміщених похідних р-діамінобензолу бо загальної формули Іа б5 во тех
Нн я
Ц
Сг) де з дорівнює 0 або 1;
І являє собою О, 5, 50 5, 502МА", СО-О або СО-МА"!; де БК"! вибраний з групи, що складається з водню, С. в-алю(ен/ін)ілу, Ся я-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або В? і КЕ"! разом з атомом 72 азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1,2 або З додаткові гетероатоми; а дорівнює 0 або 1;
Х являє собою СО або 505; за умови, що 4 дорівнює 0, коли Х являє собою 505; 7 являє собою О або 5;
В' вибраний з групи, що складається з водню, С 4в6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу; сч » В? вибраний з групи, що складається з водню, С 4в6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу, (о)
Са вд-циклоалк(ен)іл-С, 5-алюк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 б-алю(ен/ін)ілу, галогену, галоген-С.4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Ге! зо Галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С .в-алю(ен/ін)ілу, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 41 в-алк(ен/ін)ілу, МАТОВІ. с, в-алюк(ен/ін)ілу, МОВ 19-с3 в-циклоалюк(ен)ілу і
Не "ОВ 79.3 в-циклоалк(ен)іл-С 4. в-алюк(ен/ін)ілу; де КО ї 279 незалежно вибраний з групи, що складається з. (З водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, - гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, з5 галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, (ее) ціано-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6б-алк(ен/ін)ілу, або
ВО во разом з атомом азоту утворюють 5-8 членне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли В2 являє собою галоген або ціано, тоді з дорівнює « 0; і за умови, що І являє собою О або 5, коли 5 дорівнює 1 і 2 являє собою атом водню або ацил; - 70 ВЗ вибраний з групи, що складається з С 4 6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, с С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалю(ен)ілу, ; т Сі в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С. в-алю(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С . 6в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4.в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу,
Аг-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, С.4.в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, о Сз в-циклоалк(ен)ілокси-С 4. в-алк(ен/ін)ілу, Сі. в-алк(ен/ін)ілокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С. в-алк(ен/ін)ілу, - Аг-С4 в-алк(ен/ін)ілокси-С 4. в-алю(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, о Сз.в-циклоалюк(ен)ілокси-карбоніл-С 4 с-алк(ен/ін)ілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4. 6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4. 6-алк(ен/ін)ілу, - гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу,
Ге) гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)іл-Аг, (Ф) ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалкК(ен)ілу, ціано-гетероциклоалк(ен)ілу,
ГІ ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/Іін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)ілу, во ацил-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 бв-алк(ен/ін)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)ілу, ацил-С. в-алюк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, -МКЕ 22/12; де В"? і в незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 46-алк(ен/ін)ілу, Сз.в-циклоалкК(ен)ілу,
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, 65 галоген-Сз в-Циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С4.в-алюк(ен/ін)ілу, або В? і К77 разом з атомом азоту утворюють 5-8 членне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; і у являє собою групу формули ХХІМ, ХХУ, ХХМІ, ХХМІЇ! або ХХМІ: тес У З хау хху (8. (в, х па
М вв,
ХХМІ ХХУП
ХХУШ та с де о лінія являє собою зв'язок, що сполучає групу, представлену у, з атомом вуглецю;
М/ являє собою О або 5; а дорівнює 0, 1, 2 або 3; Ге»!
Ь дорівнює 0, 1, 2, З або 4; с дорівнює 0 або 1; -- а дорівнює 0, 1, 2 або 3; ав! е дорівнює 0, 1 або 2;
Її дорівнює 0, 1, 2, З, 4 або 5; -- 9 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; ее)
Ай дорівнює 0, 1, 2 або З; і кожний КО незалежно вибраний з групи, що складається з С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-"Циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, С. в-алк(ен/ін)ілокси, «
Сз в-циклоалк(ен)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілокси, галогену, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалюк(ен)ілу, галоген-Саз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, -со-маевУ, ціано, З с ціано-С, /-алюк(ен/ін)ілу, ціано-Сз.в-циклоалюк(ен)ілу, ціано-Сз-в-циклоалк(ен)іл-С4-в-алюк(ен/ін)ілу, -МА"в", -5-88 :з» -502Е8, або два суміжні КЕ? разом з ароматичною групою утворюють 5-8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми; 25 ії Вб незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Го) С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу і Аг; - В" і в" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг і ацилу; і о ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, С 4в6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу, -к 70 С. д-циклоалк(ен)іл-С, /-алюк(ен/ін)ілу, Аг і -МЕУВ9; де КЗ ії У незалежно вибрані з групи, що складається з с водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу; або їхніх солей.
У одному варіанті здійснення, переважними є сполуки з наступного переліку та їхні солі: пропіловий естер 44-((бензофуран-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл) карбамінової кислоти; 59 етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти;
ГФ) етиловий естер 14-Кбензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|)-2-метилфеніл)карбамінової кислоти;
ГФ етиловий естер 72-метил-4-(5-фенілтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; етиловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; во пропіловий естер (4-(4-фторбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер (4- 44-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметиліІ-аміно)-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; 65 пропіловий естер 14-Кбензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти;
пропіловий естер /2-метил-4-((5-фенілтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; етиловий естер 44-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер 44-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)ікарбамінової кислоти; етиловий естер /4-((бензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер |2-хлор-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-хлор-4-(4-фрторбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер 2-хлор-4-Ц4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилі|-аміно)-феніл)карбамінової
Р де це пропіловий естер 44-((5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-Кбензої|БІтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(беюофуран-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер 14-(5-хлортюфен-2-ілметил)-аміно|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти; метиловий естер 14-Кбензо|бБІтюфен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; ізопропіловий естер 44-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(4-фтор-бензил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(бензо|бІгіофен-2-ілметил-(метил)аміно)-2-метоксифеніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер /2-метокси-4-(метил-(5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 14-(4-фторбензил)-(метил)-аміно|-2-ізопропоксифеніл)карбамінової кислоти; сч етиловий естер І4-(3-фторбензиламіно)-2-метоксифеніл|карбамінової кислоти; етиловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метоксифеніл|карбамінової кислоти; і) етиловий естер /2-метокси-4-((З-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; етиловий естер |4-(2,4-дифторбензиламіно)-2-метоксифеніліІкарбамінової кислоти; етиловий естер |2-циклопентилокси-4-(4-метоксибензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; Ге! зо етиловий естер |(2-циклопентилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; етиловий естер |4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-фенетилоксифеніл|карбамінової кислоти; -- етиловий естер |2-бензилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; о етиловий естер (2-бензилокси-4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; етиловий естер /4-(бензо|б|гіофен-3-ілметил)-аміно|-2-дциклопентилоксифеніл)-карбамінової кислоти; -- етиловий естер |4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-ізопропоксифеніл|карбамінової кислоти; со етиловий естер (2-бензилокси-4-(З-метоксибензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; етиловий естер 14-Кбензо|1,3|діоксол-5-ілметил)-аміно)|-2-ізопропоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; « етиловий естер (2-ціано-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; з с пропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; . пропіловий естер 14-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; и?» пропіловий естер 42-метил-4-(метил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер /2-метил-4-Іметил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 14-(4-трет-бутилбеюил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти;
Го! етиловий естер /2-хлор-4-Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 42-хлор-4-(Іметил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; - пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти; о пропіловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; - пропіловий естер /2-хлор-4-(метил-(4--рифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти;
Ге) етиловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 14-(4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер /4-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер /4-(метил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти;
Ф) етиловий естер 14-Іметил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; ка пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл) карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)карбамінової кислоти; во пропіловий естер 14-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(метил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти; 65 пропіловий естер 14-(4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно)|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 42-ціано-4-(Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти;
пропіловий естер 42-бром-4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 12-бром-4-Ї(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер /2-бром-4-(4-ізопропілбеюил)-(метил)аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; пропіловий естер 12-бром-4-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 12-бром-4-(метил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-йод-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|Ікарбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-йодфеніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-йод-4-«4-трифторметилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; 70 пропіловий естер (2-йод-4--4-метилсульфанілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер /2-йод-4-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензиламіно|-феніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер (4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметилфенілІ|карбамінової кислоти; етиловий естер І4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-трифторметилфенілІ|карбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметилфенілі|карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-трифторметил-4-«4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер І(4-(4-диметиламіно-бензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер І4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-ціано-4--4--рифторметилбензиламіно)-фенілІ|карбамінової кислоти; сч пропіловий естер 42-бром-4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; пропіловий естер 42-бром-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; і) пропіловий естер (2-бром-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-бром-4-(4-трет-бутилбензиламіно)-фенілІкарбамінової кислоти; пропіловий естер (2-бром-4-(«4--рифторметилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; Ге! зо пропіловий естер (2-бром-4--4-метилсульфанілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти;
М-4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-бутирамід; --
М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-бутирамід; о
ІМ-(4-(4-ізопропі лбензиламіно)-2-метоксифеніл|-бутирамід;
ІМ-(4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-метоксифеніл|-бутирамід; --
ІМ-(2-метокси-4-(«4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-бутирамід; со пропіловий естер 34-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-фуран-2-ілфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-фуран-2-іл-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер |5-(4-фторбензиламіно)-біфеніл-2-іл|карбамінової кислоти; пропіловий естер 45-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-біфеніл-2-іл)/карбамінової кислоти; « пропіловий естер |5-(4-ізопропілбензиламіно)-біфеніл-2-іл)карбамінової кислоти; з с М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-фенілацетамід; . М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-3,3-диметилбутирамід; и?» М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-З-фенілпротонамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-бутирамід; 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід пентанової кислоти;
Го! 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід циклопропан-карбонової кислоти; 12-хлор-4-К(5 -хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід циклобутан-карбонової кислоти; - 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід циклопентан-карбонової кислоти; о 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід циклогексан-карбонової кислоти;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-тіофен-2-іл-ацетамід; - М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(3З-метоксифеніл)-ацетамід;
Ге) М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-хлор-феніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-фтор-феніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-З3-циклогексилпропіонамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2-диметилпропіонамід;
Ф) М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-феноксиацетамід; ка М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-фенілацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-3,3-диметилбутирамід; во М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл) -бутирамід; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід пентанової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід циклопропанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід циклобутанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід циклопентанкарбонової кислоти; 65 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід циклогексанкарбонової кислоти;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-тіофен-2-іл-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(3З-метоксифеніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід; (2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід 2,3-дигідро-бензо |1,4) діоксин-б-карбонової кислоти; 12-хлор-4-К(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід-2,3-дигідро-бензофуран-5-карбонової кислоти;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-З3-циклогексилпропіонамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметилМметил)аміно|-2-метилфеніл)-2,2-диметилпропіонамід; 70 М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-фенілацетамід;
М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-3,3-диметилбутирамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-шметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-З-фенілпропіонамід;
М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-бутирамід; 2,2,2-трихлор-М-14-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-ацетамід; тА-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-аміддиклопропан-карбонової кислоти; тА-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-амідциклобутан-карбонової кислоти; тА-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-амідциклопентан-карбонової кислоти; тА-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-амідциклогексан-карбонової кислоти;
ІМ-І4-К5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-тіофен-2-іл-ацетамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(3-метоксифеніл)-ацетамід; метиловий естер М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-малонамової кислоти; 2-(4-хлорфеніл)-М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-ацетамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід; сч
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-3-циклогексилпропіонамід; феніловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; і) бензиловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; ізобутиловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; бутиловий естер 42-хлор-4-І((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; Ге! зо гексиловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; 4-нітробензиловий естер 42-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; -- бут-З-еніловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; о бут-2-ініловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; 2,2-диметилпропіловий естер /2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-фенілі-карбамінової кислоти; (87 2-хлорбензиловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; со
З-хлорпропіловий естер 42-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; 2-бензилоксиетиловий естер 12-хлор-4-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; 3-(2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-1-метил-1-пропіл-сечовина; 1-22-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-3-(2-фторфеніл)-сечовина; «
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетамід; з і - М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетамід. и?» У іншому варіанті здійснення, переважними є сполуки з наступного переліку і їхні солі: пропіловий естер /4-(бензофуран-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти;
Го! етиловий естер 14-Кбензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|)-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер /2-метил-4-(5-феніл-тіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти; - етиловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; о пропіловий естер (4-(4-фторбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер - (4-Ч4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилі|-аміно)-2-метилфеніл)карбамінової кислоти;
Ге) пропіловий естер 44-((5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл) карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-Кбензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер /2-метил-4-((5-фенілтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти;
Ф) пропіловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; ка етиловий естер 44-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер 44-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)ікарбамінової кислоти; во етиловий естер /4-((бензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер |2-хлор-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-хлор-4-(4-фрторбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер 2-хлор-4-Ц4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилі|-аміно)-феніл)карбамінової кислоти; 65 пропіловий естер 44-((5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл) карбамінової кислоти;
пропіловий естер 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-Кбензої|БІтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-(бензофуран-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно)|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти; метиловий естер 14-Кбензої|БІтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; ізопропіловий естер 44-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(4-фторбензил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(бензо|бІгіофен-2-ілметил-(метил)аміно)-2-метоксифеніл|-карбамінової кислоти; 70 пропіловий естер 14-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер /2-метокси-4-(метил-(5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; етиловий естер 14-(4-фторбензил)-(метил)-аміно|-2-ізопропоксифеніл)карбамінової кислоти; етиловий естер І4-(3-фторбензиламіно)-2-метоксифеніл|карбамінової кислоти; етиловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метоксифеніл|карбамінової кислоти; етиловий естер /2-метокси-4-((З-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; етиловий естер |4-(2,4-дифторбензиламіно)-2-метоксифеніліІкарбамінової кислоти; етиловий естер |2-циклопентилокси-4-(4-метоксибензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; етиловий естер |(2-циклопентилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; етиловий естер |4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-фенетилоксифеніл|карбамінової кислоти; етиловий естер |2-бензилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; етиловий естер (2-бензилокси-4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; етиловий естер /4-(бензо|б|гіофен-3-ілметил)-аміно|-2-дциклопентилоксифеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер |4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-ізопропоксифеніл|карбамінової кислоти; сч етиловий естер (2-бензилокси-4-(З-метоксибензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; етиловий естер 14-Кбензо|1,3|діоксол-5-ілметил)-аміно)|-2-ізопропоксифеніл)-карбамінової кислоти; і) пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; етиловий естер (2-ціано-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; Ге! зо пропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; -- пропіловий естер 42-метил-4-(метил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; о пропіловий естер /2-метил-4-Іметил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 14-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; -- етиловий естер /2-хлор-4-Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; со етиловий естер 42-хлор-4-(Іметил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти; « пропіловий естер /2-хлор-4-(метил-(4--рифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; з с етиловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; . етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; и?» етиловий естер 14-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметил-феніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 34-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметил-феніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер /4-(метил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-2-трифторметил-феніл)-карбамінової кислоти;
Го! етиловий естер /4-(метил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-2-трифторметил-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметил-феніл)-карбамінової кислоти; - пропіловий естер 44-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти; о пропіловий естер 14-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; - пропіловий естер 14-Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти;
Ге) пропіловий естер /4-(метил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-(4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно)|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 42-ціано-4-(Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 42-бром-4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти;
Ф) пропіловий естер 12-бром-4-Ї(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; ка пропіловий естер /2-бром-4-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 12-бром-4-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; во пропіловий естер 12-бром-4-(метил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-йод-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|Ікарбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-йодфеніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-йод-4-«4-трифторметилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-йод-4--4-метилсульфанілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; 65 пропіловий естер /2-йод-4-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензиламіно|-феніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти;
етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер (4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметилфенілІ|карбамінової кислоти; етиловий естер І4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-трифторметилфенілІ|карбамінової кислоти; пропіловий естер |4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметилфенілі|карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-трифторметил-4-«4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер (4-(4-диметиламінобензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; 70 пропіловий естер І4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти, пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-ціано-4--4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер 42-бром-4-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 42-бром-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-бром-4-(4-ізопрошлбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-бром-4-(4-трет-бутилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-бром-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; пропіловий естер (2-бром-4--4-метилсульфанілбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти;
М-4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-бутирамід;
М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-бутирамід;
ІМ-І(4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метоксифеніл|-бутирамід;
ІМ-(4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-метоксифеніл|-бутирамід; с
ІМ-(2-метокси-4-(«4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-бутирамід; пропіловий естер 34-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-фуран-2-ілфеніл)-карбамінової кислоти; і) пропіловий естер (2-фуран-2-іл-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропіловий естер |5-(4-фторбензиламіно)-біфеніл-2-іл|карбамінової кислоти; пропіловий естер 45-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-біфеніл-2-іл)/карбамінової кислоти; Ге! зо пропіловий естер |5-(4-ізопропілбензиламіно)-біфеніл-2-іл)карбамінової кислоти;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-фенілацетамід; --
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-3,3-диметилбутирамід; о
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-З-фенілпропіонамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-бутирамід; -- 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід пентанової кислоти; со 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід циклопропан-карбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід циклобутан-карбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід циклопентан-карбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-амід циклогексан-карбонової кислоти; «
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-тіофен-2-ілацетамід; з с М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(3З-метоксифеніл)-ацетамід; . М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-ацетамід; и?» М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-З3-циклогексилпропіонамід;
Го! М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2-диметилпропіонамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-феноксиацетамід; - М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-фенілацетамід; о М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-3,3-диметилбутирамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-бутирамід; - 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід пентанової кислоти;
Ге) 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід циклопропанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід циклобутанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід циклопентанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід циклогексанкарбонової кислоти;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-тіофен-2-ілацетамід;
Ф) М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(3З-метоксифеніл)-ацетамід; ка М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-ацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетамід; во М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід; 12-хлор-4-К(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід 2,3-дигідробензо|1,4)діоксин-б-карбонової кислоти; 12-хлор-4-К(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-амід2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-З3-циклогексилпропіонамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2,2-диметилпропіонамід; 65 М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-фенілацетамід;
М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-3,3-диметилбутирамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-З-фенілпропіонамід;
М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-бутирамід; 2,2,2-трихлор-М-14-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-ацетамід; тА4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-амід циклопропан-карбонової кислоти; тА-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-амід циклобутан-карбонової кислоти; тА-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-амід циклопентан-карбонової кислоти; тА-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-амід циклогексан-карбонової кислоти;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-тіофен-2-ілацетамід; 70 М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(3-метоксифеніл)-ацетамід; метиловий естер М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-малонамової кислоти; 2-(4-хлорфеніл)-М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-ацетамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід;
М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-3-циклогексил-пропіонамід; феніловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; бензиловий естер /2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; ізобутиловий естер 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; бутиловий естер 42-хлор-4-І((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; гексиловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; 4-нітробензиловий естер 42-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; бут-З-еніловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; бут-2-ініловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; 2,2-диметилпропіловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; сч 2-хлорбензиловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти;
З-хлорпропіловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; і) 2-бензилоксиетиловий естер 12-хлор-4-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; 3-(2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-1-метил-1-пропілсечовина; 1-22-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-3-(2-фторфеніл)-сечовина; Ге! зо М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетамід;
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетамід; --
М-(5-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-4"-диметиламінобіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід; о
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-ацетамід; етиловий естер |4-(3-фтор-4-трифторметилбензиламіно)-2-метилфенілІ|карбамінової кислоти; -- 2-(4-фторфеніл)-М-2-метил-4-((б-р-толілоксипіридин-3З-ілметил)-аміно|-феніл)-ацетамід; со
М-(2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-бутирамід; 2-(4-фторфеніл)-К-(-2-метил-4-(б--рифторметилпіридин-3-ілметил)-аміно|-феніл)-ацетамід; т1А4-К5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-амід пентанової кислоти; 3,3-диметил-М-(2-метил-4-((б-р-толілоксипіридин-3З-ілметил)-аміно|-феніл)-бутирамід; « етиловий естер (2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; з с М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-пропіонамід; . етиловий естер |4-(4-хлорбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; и?» пропіловий естер 44-І(б-метоксибензої|БІтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; етиловий естер 14-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно)|-2-хінолін-3-ілфеніл)-карбамінової кислоти; пропіловий естер 34-((5-диметиламіно-3-метилбензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метил. феніл)-карбамінової о кислоти; 3,3-диметил-М-(2-метил-4-((б-трифторметилпіридин-3-ілметил)-аміно|-феніл)-бутирамід; - ІМ-(4-16-(4-ціанофенокси)-піридин-3-ілметил|-аміно)-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід; о З-етиловий естер 42-бензилокси-4-((4-фторбензил)-(метил)аміно|-феніл)-тіокарбамінової кислоти;
З-етиловий естер 42-циклопентилокси-4-|(4-фторбензил)-(метил)аміно|-феніл)-тіокарбамінової кислоти; - М-14-(б-хлорпіридин-3-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід;
Ге) пропіловий естер 14-І(7-диметиламінобензо||гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; 1-2-циклопентилокси-4-((4-фторбензил)-(метил)аміно|-феніл)-З-етилсечовина; (2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|-амід 2-аміно-4-метилпентанової кислоти; етиловий естер 14-((б-метоксибензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; (2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|-амід 2-аміно-4-метилпентанової кислоти;
Ф) 2-(4-фторфеніл)-М-(2-метил-4-(4-метил-2-фенілпіримідин-5-ілметил)-аміно|-феніл)-ацетамід; ка 3,3-диметил-М-(2-метил-4-((2-фенілпіримідин-5-ілметил)-аміно|-феніл)-бутирамід; етиловий естер 44-Ї(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-піридин-3-ілфеніл)-карбамінової кислоти; во (2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|-амід 1-аміноциклопропан-карбонової кислоти; етиловий естер 44-Ї(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-піридин-4-ілфеніл)-карбамінової кислоти;
М-(2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-2-піперидин-1-ілацетамід;
ІМ-(4-175-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметил|-аміно)-2-метилфеніл)-2,2-диметилпропіонамід; 2,2-диметил-М-(2-метил-4-|(б-феноксипіридин-3-ілметил)-аміно|-феніл)-пропіонамід; 65 М-(2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-2-піролідин-1-ілацетамід; етиловий естер |4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно)|-2-(б-метоксипіридин-3-іл)-феніл)карбамінової кислоти;
метиловий естер 4-((З-метил-4-пропоксикарбоніламінофеніламіно)-метил|-бензойної кислоти;
М-(2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-2-морфолін-4-ілацетамід; 2,2-диметил-К-і2-метил-4-(З-метил-5-фенілізоксазол-4-ілметил)-аміно|-феніл)-пропіонамід; етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-йодфеніл)карбамінової кислоти;
М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-йодфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід; і етиловий естер 14-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно)|-2-хінолін-5-ілфеніл)-карбамінової кислоти.
Відповідно до одного варіанта здійснення, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає 70 один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку формули І, дев, а, У, Х, 7, У,
В", 2 і ВЗ є такими, як визначено вище, відповідно будь-якіза, б, с, а, е, 9, П, 85, 4, 0, Х, 7, М, М, Кк", в, ВУ, в5, 5 в, в, в, в в в вл во в, в в? є такими, як визначено для формули І, або її солі.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть, таким чином, включати одну або більше сполук формули або їхні солі, наприклад, одну сполуку формули | або її сіль; або дві сполуки формули | або їхні солі; або 75 три сполуки формули І або їхні солі.
Згідно одному варіанту здійснення, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку формули ХХІХ, де ї, 5, а, М, Х, 7,
К, в2, ВЗ | 5 є такими, як визначено вище, відповідно будь-які з, 8, 4, Ш, Х, 7, В", 2, 3, 5, б, в, в, в, 8, вв, во, вв, В: і в є такими, як визначено для формули ХХІХ. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть, таким чином, включати одну або більше сполук формули ХХІХ або їхні солі, наприклад, одну сполуку формули ХХІХ або її сіль; або дві сполуки формули ХХІХ або їхні солі; або три сполуки формули ХХІХ або їхні солі.
Згідно одному варіанту здійснення, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку формули ХХХ, де 9, п, 5, а, У, Х, 7, см
В", 82, ВЗ і 25 є такими, як визначено вище, відповідно будь-якіза, й, 5, 4, Ю, Х, 7, В", 2, 83, 25, 25, в, в, (о) 27,8, в в, во Вб В", вв є такими, як визначено для формули ХХХ. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть, таким чином, включати одну або більше сполук формули ХХХ або їхні солі, наприклад, одну сполуку формули ХХХ або її сіль; або дві сполуки формули ХХХ або їхні солі; або три сполуки формули Ге! зо ХХХ або їхні солі.
Згідно одному варіанту здійснення, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає один -- або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку формули ХХХІ, деа, 5, 4, У, МУ, Х, о 2, КТ, в, ВЗ | В є такими, як визначено вище, відповідно будь-які за, 5, 4, Ш, МУ, Х, 7, В", В2, 3, в, Вб, в, 8", 8", 8, в, в, ВО во, В", Ві В є такими, як визначено для формули ХХХІ. Фармацевтичні композиції -- даного винаходу можуть, таким чином, включати одну або більше сполук формули ХХХІ або їхні солі, наприклад, (ге) одну сполуку формули ХХХІ або її сіль; або дві сполуки формули ХХХІ або їхні солі; або три сполуки формули
ХХХІ або їхні солі.
Згідно одному варіанту здійснення, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить один або « більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку формули ХХХІЇ, де Б, с, 5, а, М, МУ, Х, 7, 40. в, в, ВЗ ї В є такими, як визначено вище, відповідно будь-які з Б, с, 5, а, ОМ, МУ, Х, 7, В", 2, 3, В», 5, ве, в, З с 2", 8, в в, во Вб Ви, В в є такими, як визначено для формули ХХХІЇ. Фармацевтичні композиції "» даного винаходу можуть, таким чином, включати одну або більше сполук формули ХХХІ! або їхні солі, " наприклад, одну сполуку формули ХХХІ! або її сіль; або дві сполуки формули ХХХІЇ або їхні солі; або три сполуки формули ХХХІЇ або їхні солі.
Згідно одному варіанту здійснення, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає один
Со або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку формули ХХХІЇ, де а, е, 5, а, М, МУ, - Х, 7, В", 82, ВЗ ї 25 є такими, як визначено вище, відповідно будь-які за, е, 85, 4, Ю, МУ, Х, 7, В", 2, КЗ, в, Ко, о 85, в", в, 8 в в во, во в", в? і в є такими, як визначено для формули ХХХІЇЇ. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть, таким чином, включати одну або більше сполук формули ХХХІЇ! або їхні солі, - наприклад, одну сполуку формули ХХХІ! або її сіль; або дві сполуки формули ХХХІЇ! або їхні солі; або три с сполуки формули ХХХІЇ! або їхні солі.
Винахід, таким чином, забезпечує фармацевтичною композицією для перорального або парентерального введення, при цьому вказана фармацевтична композиція містить принаймні одну сполуку формули І, або ХХІХ, або ХХХ, або ХХХІ, або ХХХІЇ, або ХХХІЇ, або її сіль в терапевтично ефективній кількості разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. (Ф) У одному варіанті здійснення сполуки за винаходом можна вводити як тільки одну терапевтично ефективну
ГФ сполуку.
У іншому варіанті здійснення сполуки за винаходом можна вводити як частину комбінованої терапії, тобто во сполуки за винаходом можна вводити в комбінації з іншими терапевтично ефективними сполуками, що мають, наприклад, антиконвульсивні властивості. Ефекти таких інших сполук, що мають антиконвульсивні властивості, можуть включати, але не обмежуватися тільки ними, активність у відношенні: - іонних каналів, таких як натрієвий, калієвий або кальцієвий канали; - збудливих амінокислотних систем, наприклад, блокадою або модуляцією ММОА-рецепторів; б - інгібіторних систем нейромедіаторів, наприклад, при посиленні вивільнення ГАМК або блокаді поглинання
ГАМК або
- ефектів стабілізації мембрани.
Антиконвульсивні препарати, що є в даний час, включають, але не обмежуються тільки ними, тіагабін, карбамазепін, вальпроат натрію, ламотригін, габапентин, прегабалін, етосукцимід, леветирацетам, фенітоїн, топірамат, зонісамід, а також члени класів бензодіазепінів і барбітуратів.
У іншому аспекті, як було виявлено, сполуки даного винаходу впливають на калієві канали сімейства КСМО), зокрема, на субодиницю КСМО2.
У одному варіанті здійснення, даний винахід стосується застосування однієї або більше сполук згідно з винаходом в способі лікування. Розлад або стан, який потребує профілактики, лікування або пригнічення, є 7/0 чутливим до іонного потоку в калієвих каналах, таких як іонні калієві канали сімейства КСМО). Такий розлад або стан, є, переважно, розладом або станом центральної нервової системи.
Сполуки даного винаходу вважаються корисними для збільшення іонного потоку у потенціалозалежному калієвому каналі у ссавця, наприклад, людини.
Сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення розладу або 7/5 стану, чутливого до збільшеного іонного потоку в калієвих каналах, наприклад, в калієвих іонних каналах сімейства КСМО). Такий розлад або стан є переважно розладом або станом центральної нервової системи.
Сполуки даного винаходу, таким чином, вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення розладів або станів, таких як судомні напади, розладів, пов'язаних з невропатичним болем і мігренню, розладів, пов'язаних зі страхом, і нейродегенеративних розладів.
Відповідно, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення розладів або станів, таких як конвульсії, епілепсія, розлади, пов'язані зі страхом, невропатичний біль і нейродегенеративні розлади.
Відповідно до певного аспекту, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення судомних нападів, таких як конвульсії, епілепсія і епілептичний статус. сч
У одному варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення конвульсій. і)
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення епілепсії, епілептичних синдромів і епілептичних нападів.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування Ге! зо або пригнічення тривожних розладів, таких як тривога та стани і розлади, пов'язані з панічною атакою, агорафобією, панічним розладом з агорафобією, панічним розладом без агорафобії, агорафобією без історії (/-7 панічного розладу, специфічною фобією, соціальною фобією та іншими специфічними фобіями, о обсессивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, тривожний розлад, пов'язаний із загальним станом здоров'я, тривожний -- зв рОЗЛОД, викликаний речовинами, тривожний розлад, пов'язаний зі страхом розлуки, розлади адаптації, страх со діяльності, іпохондричні розлади і тривожний розлад, якщо інакше не визначено.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення невропатичного болю і мігрені, наприклад, алодинії, гіпералгічного болю, фантомного болю, невропатичного болю, пов'язаного з діабетичною невропатією, і невропатичного болю, пов'язаного з мігренню. «
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування з с або пригнічення нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера; хорея Гентінгтона; розсіяний
Й склероз; бічний аміотрофічний склероз; хвороба Крейтцфельда-Якоба; хвороба Паркінсона; енцефалопатії, що а індукуються СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими патогенами; нейродегенерацій, викликаних травмою; станів нейрональної гіперчутливості, таких як ті, що
Виникають при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративних
Го! захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування - або пригнічення нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера; хорея Гентінгтона; розсіяний о склероз; бічний аміотрофічний склероз; хвороба Крейтцфельда-Якоба; хвороба Паркінсона; енцефалопатії, що 5ор індукуються. СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими - патогенами; та нейродегенерацій, викликаних травмою.
Ге) У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення станів нейрональної гіперчутливості, таких як ті, що виникають при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації. 5Б Даним винаходом пропонуються сполуки, що демонструють ефект в одному або більше з наступних тестів: - "відносний потік через канал КСМО2", (Ф, який є показником активності сполуки відносно каналу-мішені; ка - "максимальний електрошок", який є показником судомних нападів, індукованих неспецифічною стимуляцією ЦНС електричними засобами; во - "індуковані пілокарпіном судомні напади", індуковані пілокарпіном судомні напади часто важко лікувати багатьма наявними протисудомними препаратами і, таким чином, вони є моделлю "стійких до препаратів судомних нападів"; - "пороговий тест електрично індукуваного судомного нападу" та "пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу". 65 На даних моделях визначають поріг, при якому ініціюються судомні напади, таким чином, на даних моделях визначають, наскільки сполуки можуть відстрочити початок судом;
- "стимуляція мигдалини", який використовується як показник прогресування захворювання, оскільки у здорових тварин судоми на даній моделі стають більш суворими при додатковій стимуляції тварин.
Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні КСМО2 із значенням Ес во менше 15000нМ, наприклад менше 10000нМ, за даними тесту "відносний потік через канал КСМО2", який описаний нижче.
Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні КСМО2 із значенням Ес во менше 2000нНМ, наприклад менше 1500ОНМ, за даними тесту "відносний потік через канал КСМО2", який описаний 7/0 нижче.
Згідно з іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні КСМО2 із значенням ЕС о менше 200ОнНМ, наприклад менше 150ОнНМ, за даними тесту "відносний потік через канал КСМО2", який описаний нижче.
Згідно з іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕО 5о менше 15мг/кг за тестом "максимальний електрошок", який описаний нижче.
Згідно з ще іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕО 5о менше 5мг/кг за тестом "максимальний електрошок", який описаний нижче.
Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕЮО 5о менше 5мг/кг за "пороговим тестом електрично індукуваного судомного нападу" та "пороговим тестом хімічно індукованого судомного нападу", які описані нижче.
Деякі сполуки мають незначні або клінічно малозначимі побічні ефекти. Таким чином, деякі сполуки протестовані на моделях стосовно небажаної седативної, гіпотермічної і атаксичної дії цих сполук.
Деякі сполуки мають високий терапевтичний індекс між протисудомною дією і побічними ефектами, такими як порушення рухової активності або атаксичні ефекти, що визначають постановкою "тесту на стрижні, що сч обертається". Це означає, що сполуки, як і слід було чекати, добре будуть переноситися пацієнтами, що дозволить використовувати високі дози до прояву побічних ефектів. При цьому сприйняття лікування буде і) гарним, і введення високих доз дозволить зробити лікування ефективнішим у пацієнтів з побічними ефектами від інших препаратів.
Визначення Ге! зо Термін "гетероатом" відноситься до атомів азоту, кисню або сірки.
Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. --
Вирази "С. в-алк(ен/ін)іл" і "Сі. в-алк(ан/ен/ін)іл" означають групу С..в-алкіл, Со в-алкеніл або Со в-алкініл. о
Термін "С..д-алкіл" відноситься до розгалуженого або нерозгалуженого алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю включно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, -- 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. со
Аналогічно "Со в-алкеніл" і "Со д-алкініл" відповідно означають такі групи, які містять 2-6 атомів вуглецю, що включають один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, попініл і бутиніл.
Вираз "С. .з-алк(ен/ін)іл" означає групу С..з-алкіл, Со.з-алкеніл або Со з-алкініл. «
Термін "С. з-алкіл" відноситься до розгалуженого або нерозгалуженого алкілу, що має відоодного до трьох п) с атомів вуглецю включно, включаючи але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, 1-пропіл і 2-пропіл.
Аналогічно "Со з-алкеніл" і "Со з-алкініл" відповідно означають такі групи, які містять від 2 до З атомів з вуглецю, що включають один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл, етиніл і пропініл.
Вирази "Сз д-циклоалк(ен)іл" і "Сз вя-циклоалк(ан/ен)іл" означають С»з.в8-циклоалкіл-або циклоалкенільну групу.
Го! Термін "Сз.8-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до восьми
С-атомів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. - Вирази "Сз 6-циклоалк(ен)іл" і "Сз 6є-циклоалк(ан/ен)іл" означають С»з.6-циклоалкіл-або циклоалкенільну групу. о Термін "Сз 6-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до шести С-атомів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. - Термін "С. 8-циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до восьми
Ге) С-атомів і що містить один подвійний зв'язок.
Термін "гетероциклоалк(ен)іл" означає моноциклічну або біциклічну кільцеві системи, де кільце утворене 5-8 атомами, вибраними з групи, що складається з атомів вуглецю і гетероатомів; за умови, що один або два ов атоми, які утворюють кільце, являють собою незалежно вибрані гетероатоми. Термін "гетероциклоалк(ен)іл" може таким чином визначати моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій кільце утворене 5-8 атомами,
Ф) вибраними з 3-7 атомів вуглецю і 1 або 2 гетероатомів, вибраних з М, 5 або О. Прикладами таких кільцевих ка систем є морфолін, піролідин, піперидин і піперазин.
Термін "галоген-С. 6в-алк(ен/ін)іл" означає С..в-алк(ен/ін)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, бо Включаючи, але не обмежуючись тільки ним, трифторметил. Так само, "галоген-Сз вд-циклоалюк(ен)іл". означає
Сз.вя-циклоалюк(ен)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, а "галоген-гетероциклоалк(ен)іл" означає гетероциклоалк(ен)іл, заміщений одним або більше атомами галогену.
Термін "МВ"9879-с. в-алю(ен/ін)іл" означає Сі .в-алк(ен/ін)іл, заміщений МОВО; Мв?в2-с. в-алк(ен/ін)іл означає С. в-алюк(ен/ін)іл, заміщений МЕ72812; МАВ -С. в-алк(ен/ін)іл означає С. в-алк(ен/ін)іл, заміщений 65 МАВ, 2-аміно-4-метил-пентан є прикладом такої групи, мається на увазі, що цей приклад не розглядається як обмеження.
Термін "МА'9В79-с3 в-циклоалк(ен)іл" означає Сз в-циклоалк(ен)іл, заміщений Мово;
МА 2812-С3 в-циклоалк(ен)іл означає Сз в-циклоалк(ен)іл, заміщений МЕ"? і МА/В/"-Сз в-циклоалк(ен)іл означає Сзв-циклоалюк(ен)іл, заміщений МЕ". 1-аміно циклопропан є прикладом такої групи, мається на увазі, що цей приклад не розглядається як обмеження.
Термін "МОВ 9-5 в-циклоалк(ен)іл-С 41 в-алк(ен/ін)іл" означає Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, заміщений МА'оВО; МАВ 12-С3 в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)іл означає
С. в-циклоалю(ен)іл-С. б-алю(ен/йн)іл, заміщений МеВ; ої 0 МАВ" -Сзв-циклоалюк(ен)іл-С 1.в-алю(ен/ін)іл /о означає Сз-в-циклоалюк(ен)іл-С.-в-алю(ен/ін)іл, заміщений МАВ".
Якщо будь-який з М 12812-с. в-алюк(ен/ін)ілу, Ме'?в12-С3 в-циклоалк(ен)ілу,
МА 72в12-С3 в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу є необов'язково заміщеним, тоді будь-який з С 4.в-алю(ен/ін)ілу,
С. вд-циклоалк(ен)ілу, Сз-в-циклоалк(ен)іл-С1 в-алю(ен/н)лу є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, що незалежно являють собою ІФ; 1---алкК(ен/ін)іл, Сз в-циклоалк(ен)іл,
Сз в-циклоалк(ен)іл-С4.в-алк(ен/ін)іл або Аг.
Використовуваний тут термін "ацил" відноситься до групи формілу, С 4-6-алк(ен/ін)ілкарбонілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)ілкарбонілу, Аг-карбонілу, Аг-С..в-алк(ен/ін)ілкарбонілу або
Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алк(ен/ін)іл-карбонілу, де С..в-алю(ен/ін)іл, Сзв-циклоалю(ен)л і Аг є такими, як визначено вище.
Якщо два замісники разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, тоді моноциклічна кільцева система утворена 5-8 атомами, при цьому один або два з вказаних атомів є гетероатомами, вибраними з М, 5 або О. Прикладами таких кільцевих систем є піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, пірол, оксазолідин, тіазолідин, імідазолідин, азетидин, бета-лактам, тетразол і піразол. с
Якщо два суміжні замісники разом з ароматичним радикалом, до якого вони приєднані, утворюють 5-8--ленне о кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми, тоді кільце утворено 5-8 атомами, вибраними з 3-8 атомів вуглецю і 0-2 гетероатомів, вибраних з М, 5 або 0. Такі два суміжні замісники можуть разом утворити: -«(СНо)н-СНо-, -СНАСНЯСНо)ю-, 0 -«СНо-СНАСНАСНор, -СНАСНАСН-СН- 0 -СНо)в-О-, 0 -О-4СНо)т-О-, -СН»-О-СНо)р-О-, -СНо-О-СНЬО-СН», -(СНо)в-8- -ЗСНо)т-в- 0 «СНо-З(СНо)р-5-, «СНо-З-СНо-З-СНо-, (є) «Сна-МН-, -МНАСНо)т-МН-, -СНо-МНАСНо)р-МН-, -СНАСН-АМН-, -04СНо)в -МН-, -СНЬ-О-(СНо)р-МН-і або «- -04СНо)р-МН-СН»-, -З-(СНао)те-МН-, -«МЕСН-МН-, -МАСН-О- або -МАСН-5-, де т" дорівнює 1,2 або З, ц" дорівнює 2, З або 4, а р" дорівнює 1 або 2. о
Термін "Аг" стосується необов'язково заміщених ароматичних систем з 5-10 атомами вуглецю, де 0, 1, 2, З «- або 4 атоми вуглецю можуть бути заміщені незалежно вибраними гетероатомами, незалежно вибраними з М, 5
Зо або О. Прикладами таких Аг груп є необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, со необов'язково заміщений хінолін, необов'язково заміщений індол, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений фуран, необов'язково заміщений тіазол і необов'язково заміщений оксазол. Такі необов'язково заміщені групи Аг можуть « бути заміщені одним або більше замісниками, що незалежно є гідрокси, галогеном, С..в-алкК(ен/ін)ілом,
Су 8-циклоалк(ен)ілом, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілом, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілом, о) с Сі в-алк(ен/ін)ілокси, Сз в-алк(ен/ін)ілокси, ацилом, нітро, ціано, -СО-МН-С. в-алк(ен/ін)ілом, "» -б0-М(С.4 в-алк(ен/ін)іл)», -МН», -МН-С. в-алк(ен/ін)ілом, -М(С4 в-алюк(ен/ін)іл)», -5-С4 в-алк(ен/ін)ілом, " -502М(Сі в-алюк(ен/ін)іл)», і. -502МН-С4.в-алк(ен/ін)ілом, 505-С4 в-алк(ен/ін)ілом і -5050-С14 в-алк(ен/ін)ілом; або два суміжні замісники можуть разом з ароматичнною групою утворювати 5-8--ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми та яке може бути насиченим або ненасиченим. бо Терміни Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)іл, - Сі в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, Аг, Аг-Сі в-алюк(ен/ін)іл, Аг-Сз д-циклоалк(ен)іл, Аг-гетероциклоалк(ен)іл,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)іл, Аг-С4 в-алю(ен/ін)іл-Сз д-циклоалюк(ен)іл, о Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, С. в-алк(ен/ін)ілокси, Со в-алкенілокси, Со в-алкінілокси, -щ 20 Сзв-циклоалк(ен)ілокси, С. в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-апкК(ен/ін)іл, Сз в-циклоалк(ен)ілокси-С 4 6б-алк(ен/ін)іл,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-Сз д-циклоалю(ен)іл, С. в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)іл, Аг-окси-С.4 в-алюК(ен/ін)іл, с Аг-С.1 в-алк(ен/ін)ілокси-С. в-алк(ен/ін)іл, С..6-алк(ен/ін)ілкарбоніл, Сзв-алю(ен/ін)і лкарбоніл, Аг-карбоніл,
Аг-С. в-алк(ен/ін)ілкарбоніл, Са. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілкарбоніл, -б0-С.4 в-алк(ен/ін)іл,
З-С.4 в-алк(ен/ін)іл, О2-С.1 в-алк(ен/ін)іл і О2О-С. в-алк(ен/ін)іл, 29 Сі в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, Ся. в-циклоалк(ен)ілокси-карбоніл-С 4. в-алюк(ен/ін)іл,
ГФ! Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, ацил, ацил-С4 в-алк(ен/ін)іл, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл, ацил-гетероциклоалк(ен)іл, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, о ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)іл, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)іл, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл, гідрокси-гетероциклоалк(ен)іл, 60 тідрокси-С»з д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)іл, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)іл-Са в-циклоалк(ен)іл, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл, галоген- Сз вд-циклоалк(ен)іл, галоген-гетероциклоалк(ен)іл, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алюК(ен/ін)іл, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)іл, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, галоген-С 4 в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл-Аг, бо галоген-С 4. в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-гетероциклоалк(ен)іл-Аг, ціано-С.. в-алк(ен/ін)іл, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл, ціано-гетероциклоалк(ен)іл, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)іл,
ціано-С4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалюк(ен)іл, ціано-С4 6-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалю(ен)л тощо означають такі групи, де С. в-алк(ен/ін)іл, Сі в-алкеніл, С. в-алкініл, Сзв-циклоалк(ен)іл, гетероциклоалк(ен)іл, Аг, ціано, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл, галоген-Сз дЯ-Циклоалюк(ен)іл, галоген-гетероциклоалк(ен)іл та ацил є такими, як визначено вище.
Солі даного винаходу є переважно фармацевтично прийнятними солями. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні солі металів, амонієві солі і солі алкілованого амонію.
Фармацевтично прийнятними солями даного винаходу є переважно кислотно-адитивні солі. 7/0 Кислотно-адитивні солі цього винаходу переважно є фармацевтично прийнятними солями сполук за винаходом, утвореними нетоксичними кислотами. Кислотно-адитивні солі включають як солі неорганічних кислот, так і органічних кислот.
Типові приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, сірчану, сульфанілову, сульфамову, фосфорну і азотну кислоти і тому подібні. Такі /5 Кислотно-адитивні солі можуть бути утворені за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей неорганічних і органічних кислот включають фармацевтично прийнятні солі, (перелічені в У. Ріагт. сі. 1977, 66, 2, яку включено в даний опис шляхом посилання).
Типові приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, 2о пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, молочну, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, ЕОТА, гліколеву, п-амінобензойну, глютамінову, біс-метиленсаліцилову, метансульфонову, етандисульфонову, ітаконову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофілін-оцтові кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін і сч дв тому подібні. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислотно-адитивних солей включають фармацевтично прийнятні солі, (перелічені в У. Рпагт. Зеї. 1977, 66,2, яку включено в даний і) опис шляхом посилання).
Приклади солей металів включають літієві, натрієві, калієві, магнієві солі і тому подібні.
Приклади солей амонію або солей алкілованого амонію включають солі амонію, солі метил-, диметила-, Ге! зо триметил-, етил-, гідроксиетил-, діетил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламонію і тому подібні.
Також призначеними як фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі є гідрати, які здатні утворити ці -- сполуки. о
Сполуки цього винаходу можуть мати один або більше центрів асиметрії і передбачається, що будь-які оптичні ізомери, як розділені, чисті або частково очищені оптичні ізомери або їх рацемічні суміші, включені в -- обсяг даного винаходу. со
Крім того, якщо в молекулі є подвійний зв'язок або повністю або частково насичена кільцева система, то можуть бути одержані геометричні ізомери. Мається на увазі, що будь-які геометричні ізомери, виділені, чисті або частково очищені геометричні ізомери або їх суміші включені в обсяг цього винаходу. Аналогічно, молекули, що мають зв'язок з обмеженим обертанням, можуть утворювати геометричні ізомери. Вони також призначені до «
Включення в обсяг цього винаходу. в с Крім того, деякі сполуки за цим винаходом можуть знаходитися в різних таутомерних формах, і мається на . увазі, що будь-які таутомерні форми, які здатні утворити сполуки, включені в обсяг цього винаходу. а Сполуки за даним винаходом можуть знаходитися в несольватованих, а також в сольватованих формах з розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. Як правило, сольватовані форми розглядаються як рівноцінні з несольватованими формами для цілей цього винаходу.
Го! Деякі зі сполук за цим винаходом містять хіральні центри, і такі сполуки знаходяться у формі ізомерів (тобто енантіомерів). Винахід включає всі такі ізомери та їх будь-які суміші, включаючи рацемічні суміші. - Рацемічні форми можна розділити на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням їхніх о діастереоїзомерних солей за допомогою оптично активної кислоти і виділенням оптично активного аміну обробкою основою. Інший метод розділення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на - оптично активній матриці. Рацемічні сполуки за цим винаходом можна також розділити на їхні оптичні антиподи,
Ге) наприклад, фракційною кристалізацією а- або 1-солей (тартратів, манделатів або камфорсульфонатів). Сполуки цього винаходу можуть бути також розділені утворенням діастереомерних похідних.
Можуть бути використані додаткові способи розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі.
Такі способи включають ті, |Що описані у 9У. дадцевз, А. СоМПей і 5. УМіеп в "Епапітегв5, Касетаїйев, апа
Кезоїішіопвг", дуопп УМіеу апа Бопвз, Мем Хогк (1981). (Ф, Оптично активні сполуки можуть бути також одержані з оптично активних початкових матеріалів. ка Даний винахід також охоплює проліки цих сполук, які при введенні зазнають хімічне перетворення в процесах метаболізму до того, як стануть фармакологічно активними субстанціями. В основному такі проліки є бо функціональними похідними сполук загальних формул І, ХХІХ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІ та ХХХІ, які легко перетворюються іп мімо в необхідну сполуку формули І, ХХІХ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІ! або ХХХІЇІ. Звичайні методики для відбору і приготування відповідних похідних проліків описані, |(наприклад, в "Оевідп ої Ргодгидв", ей. Н.
Випадаага, ЕІземіег, 1985).
Даний винахід також охоплює активні метаболіти цих сполук. 65 Всякий раз при згадці у зв'язку із сполуками формули І, ХХІХ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІ! або ХХХІ, терміни "епілепсія" і "епілепсії! включають епілепсії, епілептичні синдроми і епілептичні напади, які вказані в
Пипіегпайопа! Іеадце Адаіїпві Еріерзу: Ргороза|! їог гемівей сіІіпісаї апа //еіІесігоепсерпаІодгарніс сіаззіїйсайоп ої еріїеріїс овзеігигев. Соттівзвіоп оп Сіаззійсайоп, і в Тегтіпоїрду ої Ше Іпіегпайопаї
ЇІЇІеадце Адаіїпйві ЕрПерзу (Міжнародна ліга проти епілепсії: Проект уточненої клінічної (рі електроенцефалографічної класифікації епілептичних нападів. Комісія з класифікації і термінології Міжнародної ліги проти епілепсії), Еріерзіа 1981, 22: 489-501, і в Іпіегпайопа! Іеадце Адаїпві Еріерзу: Ргороза! ог гемівейд сіаззіїйсайоп ої еріерзіевз апа ерійеріїс зупдготев. Соттівзвіоп оп Сіазвійсайоп апа Тегптіпоіоду ої їШе Іпіегпайопа! Іеадце Адаіїпві Еріерзу (Міжнародна ліга проти епілепсії: Проект уточненої класифікації епілепсій і епілептичних синдромів. Комісія з класифікації і термінології Міжнародної ліги проти епілепсії), 70 Еріїерзіа 1989 30 (4): 389-399).
Всякий раз при згадці у зв'язку із сполуками формули І, ХХІХ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІ! або ХХХІЇ, термін "тривожні розлади" охоплює стани і захворювання, що пов'язані з панічною атакою, агорафобією, панічним розладом з агорафобією, панічним розладом без агорафобії, агорафобією без історії панічного розладу, специфічною фобією, соціальною фобією, обсесивно-компульсивним розладом, посттравматичним стресовим /5 розладом, гострими стресовими розладами, генералізованим тривожним розладом, тривожним розладом, пов'язаним із загальним станом здоров'я, тривожним розладом, викликаним речовинами, розладом, пов'язаним зі страхом розлуки, розладами адаптації і тривожними розладами, якщо інакше не визначено в |Атегісап
Рзуспіайгіс Авзвосіайоп Оіадповіїс апа зіаййвіїса! тапиаї! ої тепіаї! дізогаегв, 4ей 1994: 110-113, 393-444 і 623-627).
Фармацевтичні композиції
Сполуки за цим винаходом в основному застосовуються у вигляді вільної основи або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Типові приклади згадані вище.
При бажанні фармацевтична композиція цього винаходу може містить сполуку формули | у комбінації з додатковими фармацевтично активними речовинами, такими як ті, що описані вище.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені самі по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятними сч носіями або ексципієнтами, в разовій або в багатократній дозі. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути приготовані з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з і) будь-якими іншими відомими ад'ювантами і ексципієнтами, відповідно до звичайних методик, таких як ті, що (описані в Кептіпдіюп: Те Зсіепсе ап Ргасіїсе ої Ріпагптасу, 19 Едйоп, Сеппаго, Ед., Маск Рибіїзпіпд Со.,
Еазюп, РА, 1995). Ге! зо Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально складені для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, інтраназальний, інгаляційний, місцевий (включаючи букальний і -- сублінгвальний), трансдермальний, інтрацистернальний, внутрішньочеревинний, інтравагнальний і («3 парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрішньовенний |і внутрішньошкірний) шляхи, переважним є пероральний шлях введення. Фахівцям зрозуміло, що переважний -- зв Шлях залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, який піддається лікуванню, природи стану, який со лікується, і вибраного активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді дозовані форми, такі як капсули, пігулки, драже, пілюлі, пастилки, порошки і гранули. У відповідному випадку вони можуть бути виготовлені з покриттями, такими як ентеросолюбільне покриття, або вони можуть бути виготовлені так, щоб забезпечити « 0 регульоване вивільнення активного інгредієнта, таке як безперервне або пролонговане вивільнення, за в с способами, добре відомими в даній галузі.
Рідкі дозовані форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. ;» Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають придатні для ін'єкцій стерильні водні та неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, які потрібно перетворювати в придатні для ін'єкцій стерильні розчини або дисперсії перед застосуванням. Передбачаються придатні для
Го! ін'єкцій препарати типу депо, які входять до обсягу цього винаходу.
Інші відповідні для введення форми включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, лікарські форми для - інгаляції, шкірні пластири, імплантати тощо. о Фармацевтичні композиції цього винаходу або ті, що виготовлені відповідно до цього винаходу, можуть бути введені будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально у формі пігулок, капсул, порошків, сиропів тощо - або парентерально у формі розчинів для ін'єкцій. Для приготування таких композицій, можуть бути використані
Ге) способи, відомі в даній галузі, і будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти і інші добавки, звичайно використовувані в даній галузі.
Типова пероральна доза знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг/кг маси тіла на ов день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 5Омг/кг маси тіла на день, і більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно 1Омг/кг маси тіла на день, та вводиться у вигляді однієї або декількох доз, таких як 1-3 (Ф) дози. Точна доза буде залежати від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, ка що піддається лікуванню, і природи і тяжкості стану, що піддається лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що піддаються лікуванню, та інших факторів, очевидних для фахівців в даній галузі. во Препарати можуть бути придатним чином представлені в стандартній дозованій лікарській формі за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Стандартна дозована лікарська форма для перорального введення один або кілька разів на день, наприклад 1-3 рази на день, може містити від 0,05 до приблизно 100Омг, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 500мг і найбільш переважно від приблизно О,5мг до приблизно 20Омг. 65 Для парентеральних способів введення, таких як внутрішньовенний, інтратекальний, внутрішньом'язовий і аналогічні способи введення, типові дози складають порядку приблизно половини дози, вживаної для перорального введення.
Сполуки даного винаходу звичайно застосовують у вигляді вільної речовини або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Одним прикладом є основно-адитивна сіль сполуки, що має застосування у вигляді вільної
Кислоти. Коли сполука винаходу містить вільну кислоту, такі солі можуть бути одержані за звичайним способом обробкою розчину або суспензії вільної кислоти сполуки винаходу з хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної основи. Репрезентативні приклади зазначені вище.
Для парентерального введення можна застосовувати розчини нових сполук цього винаходу в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Е або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні 7/0 розчини повинні бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно, та рідкому розріджувачу спочатку потрібно надати ізотонічності достатньою кількістю сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо відповідними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньочеревинного введення.
Вживане стерильне водне середовище є цілком легко доступним для застосування за стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі.
Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчина і наповненням ним відповідних ампул або пляшечок. Може бути додана будь-яка добавка, звичайно використовувана в даній галузі, наприклад, агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо.
Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники.
Прикладами твердих носіїв є лактоза, сульфат кальцію, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, аравійська камедь, стеаринова кислота і нижчі алкілові етери целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камеді тощо.
Будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно використовувані для таких цілей, наприклад, барвники, с ароматизатори, консерванти тощо, можуть бути використані за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. і)
Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Аналогічно цьому, носій або розріджувач може включати будь-який матеріал для тривалого вивільнення, відомий в даній галузі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремоабо ду 3о в суміші з воском.
Фармацевтичні композиції, утворені поєднанням нових сполук цього винаходу і фармацевтично прийнятних - носіїв, потім легко вводять в різні лікарські форми, відповідні описаним шляхам введення. Препарати можуть о придатним чином представлені в стандартній дозованій лікарській формі за способами, відомими у галузі фармації. -
Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені Ге) у вигляді окремих одиниць, наприклад, капсул або пігулок, причому кожна містить визначену наперед кількість активного інгредієнта, та яка може включати один або більше відповідних ексципієнтів. Крім того, придатні для перорального введення препарати можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або рідкій емульсії типу олія-в-воді або вода-в-олії. «
Якщо твердий носій застосовують для перорального введення, препарат може бути пігулкою, або він може (Ше) с бути поміщеним в тверду желатинову капсулу у формі порошку або гранул, або він може бути у формі коржика й або пастилки. и? Кількість твердого носія може варіюватися в широких межах, але звичайно вона складає від приблизно 25мМг до приблизно г.
Якщо застосовують рідкий носій, препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули о або придатної для ін'єкції стерильної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. щщ Якщо потрібно, фармацевтична композиція даного винаходу може включати сполуку формули І, ХХІХ, ХХХ,
ХХХІ, ХХХІ! або ХХХІ! в комбінації з додатковими фармакологічно активними речовинами, такими як ті, що о описані вище.
Типовими прикладами прописів для лікарської форми даного винаходу є: - 1) пігулка, що містить 5,О0мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: іЧе) сполука формули І, ХХІХ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІ! або ХХХІ! 5,Омг лактоза бомг кукурудзяний крохмаль ЗОмг гідроксипропілделюлоза 2,АМг (Ф. мікрокристалічна целюлоза 19,2мг ке натрієва сіль кроскармелози типу А 2,АМг стеарат магнію О,в4мг. 60 2) пігулка, що містить О,5мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: сполука формули І, ХХІХ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІ або ХХХІ! О,5мг лактоза 4б, УМГ 65 кукурудзяний крохмаль 23,5Мг повідон 1,вмг мікрокристалічна целюлоза 14 4мМг натрієва сіль кроскармелози типу А 1,вмг стеарат магнію О,6Змг. й с,
З) сироп, що містить на мілілітр: сполука формули І, ХХІХ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІ! або ХХХІ! 2БмМг сорбіт 5ООмг 70 гідроксипропілцелюлоза 1Бмг гліцерин Бомг метилпарабен 1мг пропілпарабен б мг етанол О,бо5мл смаковий і ароматичний коригент О,Оо5мг натрієва сіль сахарину О,5Мг вода до мл. 4) розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр. сполука формули І, ХХІХ, ХХХ, ХХХІ, ХХХІ або ХХХІ! /О,5мг сорбіт Б.1мг оцтова кислота О,ОБмг натрієва сіль сахарину О,5Мг вода до мл. с щі 6) (22) ч «в) ч г) - . и? (ее) шо («в) шо 20 3е) іме) 60 б5
Одержання сполук: даного какаду
Ж -ЙЕ і | ще Юа 10 1 ев, и с їй !
Я Р я - ся МН це з Дитя "4. БЕ. пяк
Й соя АЮ ж й іх й: ств бвря ша. Не й нія ж у в сов ий КН сон о
Б
Ве и Не у зе пар ІЙ І, Р, ши я нов! ;»
Тк М. бе . об та же - 70 '
Сполуки даного винаходу загальної формули І деа, б, с, й, е, 9, й, 8, 4, Ш, ММ, Х, 7, В", 2, 3, 5, Вб, в, (Че) в", в", 8, вв во во, в", в ів є такими, як визначено для формули І, і можуть бути одержані за способами, представленими на схемах і описаними нижче:
Заміщені 4-нітроаніліни загальної формули ІХ або Хі є комерційно доступними, описаними в літературі або приготованими за способами, відомими фахівцям у галузі хімії. Зокрема, сполуки загальної формули ІХ або ХІ, де з дорівнює 0 і В? є заміщеним арилом або заміщеним гетероарилом, як визначено вище, таким як фураніл,
Ф) тієніл, феніл, піридиніл, можна приготувати з відповідних сполук, в яких 22 являє собою І або Вг, за допомогою де реакцій крос-сполучання, відомих фахівцям у галузі хімії і такі як сполучання за Сузукі, сполучання за Стілле або інші реакції крос-сполучання, що каталізуються перехідними металами (ОМУ. Кпідні "Соициріїпд Кеасіійопз 60 Веймуееп зр2 Сагроп Сепієгв" у Сотргепепвіме Огдапіс Зупіпевів, м.3, рр.481-520, Регдатоп Ргезз 1991).
Альтернативно, 4-нітроаніліни із загальною формулою ІХ або ХІ можна приготувати із відповідного 2-заміщеного аніліну в захищеній або незахищеній формі за допомогою реакції нітрування, відомої фахівцям у галузі хімії
ІК. Веппізсп "Аготаїйіїзспе Міго-Мегріпацпдеп" в Ме(йодеп дег Огдапізспе Спетіе (Нопреп-У/еуТ) р.255, м.Е16а4,
ТНпіете: 19921). Зокрема, цей спосіб можна застосовувати для сполук із загальною формулою ІХ або Хі, де у бо являє собою 5, ЗО» або ОМА, Також, сполуки загальної формули ІХ або Хі, де ОО являє собою 5, можна перетворити в сполуки загальної формули ІХ або Хі, де ОО являє собою 5О 5, шляхом окиснення за способами, відомими фахівцю у галузі хімії, наприклад, шляхом окиснення З-хлорпероксибензойною кислотою або Ма!О,; у присутності КисСі»з як каталізатора.
Сполуки загальної формули Х!І також готують із сполукзагальної формули ІХ за допомогою реакції з електрофільними реагентами, що утворюють групу (Дах, таку як, але не обмежуючись тільки ними, алкіл-, арил- або гетероарилхлорформіати або карбамоїлхлориди, ангідриди карбонових кислот, фториди кислот, хлориди кислот, броміди кислот, йодиди кислот, активовані естери, активовані карбонові кислоти за допомогою активуючих реагентів, таких як карбодіїміди, сульфонілхлориди або ізоціанати, у розчинниках, таких як 70 ацетонітрил, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан або метиленхлорид, при температурі, такій як кімнатна температура або температура флегми, що досягається шляхом звичайного нагрівання або мікрохвильового опромінювання, без додавання основ або з додаванням основ, таких як оксид магнію, карбонат калію, гідрид натрію, триалкіламіни, алкоголяти натрію або калію, карбонат натрію або калію, бікарбонат натрію або калію, або піридин, дані реакції добре відомі фахівцю у галузі хімії.
Додатково, для подальшого варіювання К 2, сполуки загальної формули ХІ, де В2 є метил, У є киснем і 5 дорівнює 71, можна деметилювати за способами, відомими фахівцям у галузі хімії, такими як обробка трибромідом бору у розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі, такій як 02С або кімнатна температура.
Одержані феноли можна потім перетворити в сполуки загальної формули ХІ, де ОО являє собою кисень і 5 дорівнює 1, за способами, відомими фахівцям у галузі хімії. Такі способи включають: (а) реакцію з електрофілами, такими як алкілхлориди, алкілброміди, алкілиодиди, бензилхлориди, бензилброміди, бензилиодиди, хлориди карбонових кислот, броміди карбонових кислот або ангідриди карбонових кислот, у присутності основ, таких як карбонат калію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, М,М-диметилформамід або 1,2-дихлоретан, при температурах, таких як кімнатна температура або температури флегми; (Б) реакцію із алкіловими, бензиловими або гетероарилалкіловими спиртами за умов, відомих як реакція Міцунобу (О. Ге
Міївиповри 5упіпевзіз 1981, 1). о
Нітрогрупу в сполуках загальної формули ХІ можна відновити придатними відновниками, такими як порошок цинку або заліза, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота або водна соляна кислота, або газоподібний водень або форміат амонію, у присутності відповідного каталізатора гідрогенізації, такого як паладій на активованому вуглецю, у відповідних розчинниках, таких як метанол, етиловий спирт або тетрагідрофуран, при (Ф) відповідних температурах або обробкою ультразвуком для одержання анілінів із загальною формулою ХІЇ. «-
Альтернативно, як відновники можна використовувати хлорид оловаціІ) або дитіоніт натрію за умов, відомих фахівцю у галузі хімії. (ав)
Одержані аніліни із загальною формулою ХІЇ піддають реакціям відновного алкілування, відомим фахівцю у «- галузі хімії, з альдегідами загальної формули УСНО, де у визначений вище, у відповідних розчинниках, таких як метанол, етиловий спирт, ксилол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або їх суміші, при відповідних температурахз 00 формуванням проміжних імінів, які можна відновити іп зі або їх можна відокремити шляхом випаровування розчинника або кристалізації. їх відновлюють до сполук цього винаходу загальної формули І, де В! являє собою водень, відновниками, такими як боргідрат натрію або ціаноборгідрат натрію, у відповідному розчиннику, такому « як етиловий спирт, метанол або ацетонітрил, без додавання або з додаванням каталітичних кількостей кислоти, такої як оцтова кислота, при відповідних температурах. З с За вибором, для варіювання К 1, одержані сполуки загальної формули І, де В являє собою водень, можна з» додатково перетворити відповідно до процедури другого відновного алкілування із застосуванням відповідних альдегідів і відновників, таких як ціаноборгідрат натрію, як описано вище. Цю процедуру можна виконати іп зі опісля першого відновного алкілування за допомогою альдегідів загальної формули УСНО. со що Альтернативно, К! можна внести за допомогою реакції електрофільного заміщення за допомогою відповідних електрофілів загальної формули 2-10, де І о є підхожою групою, що видаляють, такою як йодид, бромід або - сульфонат за умов, відомих фахівцю у галузі хімії. о Для подальшого варіювання К 3 71Х, сполуки відповідно до цього винаходу із загальною формулою 5р Можна одержати альтернативним шляхом: - Сполуки із загальною формулою Хі можна приготувати шляхом захисту азоту аніліну в заміщених (Че) 4-нітроанілінах із загальною формулою ІХ за допомогою відповідної захисної групи (РО) |Ргоїесіїме ОСгошрв іп
Огдапіс Зупіпевів, За Еайоп Т. МУ. Огеепе, Р. с. М. МУшів, МУУПеу Іпіег всіепсе 1999), такої як трифторацетильна група, відома фахівцям у галузі хімії, як група ТЕА, шляхом реакції з реагентом, утворюючим захисну групу, таким як ангідрид трифтороцтової кислоти, у відповідному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, при відповідних температурах.
ІФ) Аніліни із загальною формулою ХІМ одержують шляхом відновлення нітрогрупи відповідно до способів, ко відомих фахівцям у галузі хімії, як описано вище. Потім їх піддають реакціям відновного алкілування як описано вище, за допомогою альдегідів загальної формули УСНО, для одержання сполук із загальною 60 формулою ХУ.
Сполуки із загальною формулою ХМ піддають етапу другого відновного алкілування, як описано вище, з одержанням сполук із загальною формулою ХМІ, де РО! являє собою ТЕА. Потім групу ТРА можна видалити за способами, відомими фахівцям у галузі хімії, такими як гідроліз, за допомогою водного карбонату калію у відповідному розчиннику, такому як метанол, при відповідній температурі, з одержанням сполук загальної 65 формули ХМІЇ.
Сполуки відповідно до цього винаходу із загальною формулою І, де ЕЕ" не є воднем, одержують з анілінів із загальною формулою ХМ шляхом реакції з відповідними електрофільними реагентами, що утворюють групу (Дах, такими як алкіл-, арил- або гетероарилхлорформіати або карбамоїлхлориди, хлориди кислот, броміди кислот, йодиди кислот, сульфонілхлориди, ізоціанати, ангідриди карбонових кислот, активовані карбонові
Кислоти, за допомогою активуючих реагентів, таких як карбодіїміди або інші, відомі фахівцям у галузі хімії, У відповідних розчинниках, таких як ацетонітрил, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан або метиленхлорид, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура флегми, без додавання основ або з додаванням основ, таких як оксид магнію, карбонат калію, триалкіламіни або піридин, або за іншими способами, описаними вище. 70 Для сполук відповідно до цього винаходу із загальною формулою І, де В є водень, сполуки із загальною формулою ХМ захищають за допомогою придатної захисної групи (РО), відомої фахівцям у галузі хімії
І(Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, Зга Еаййіоп Т. МУ. ОСгеепе, Р. б. М. МУшів, ММПеу Іпіегесіепсе 1999), з одержанням сполук із загальною формулою ХМІІІ. Зокрема, сполуки загальної формули ХМІІ, де РО? є групою трет-бутилкарбоніл, відомою фахівцям у галузі хімії як група Вос, можна приготувати із застосуванням 79 придатного реактиву, що утворює захисну групу, таку як ангідрид трет-бутилкарбонової кислоти, у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, і при придатній температурі, такій як -802С, з одержанням сполук загальної формули ХМІЇ, де РОЗ є Вос. Потім захисну групу ТРА (РО) видаляють, як описано вище, з одержанням сполук із загальною формулою ХІХ, з подальшим перетворенням за допомогою придатних електрофілів, що утворюють групу (Дах, з одержанням сполук із загальною формулою ХХ, як описано вище.
Альтернативно, сполуки загальної формули ХІХ можна приготувати з 4-нітроанілінів в три етапи таким чином: відновне алкілування сполуки загальної формули ХХХІМ, як описано вище, з одержанням сполук загальної формули ХХХМ, які потім можна захистити, наприклад, із застосуванням ди-трет-бутилдикарбонату і диметиламінопіридину, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, що, таким чином, приводить до сч ре одержання сполук загальної формули ХХХУІ, які потім можна відновити до сполук загальної формули ХІХ за допомогою відповідного відновника, такого як Ма»з2О)4, як описано вище. о
Нарешті, сполуки відповідно до цього винаходу із загальною формулою І, де В являє собою водень, одержують із сполук із загальною формулою ХХ за допомогою зняття захисту РО 2 за способами, відомими фахівцям у галузі хімії. Зокрема захисну групу Вос можна відщепити за способами, відомими фахівцям у галузі Ге»)
Хімії такими як зняття захисту відповідною кислотою, наприклад трифтороцтовою кислотою, у відсутності розчинника або за наявності розчинника, такого як метиленхлорид або толуол, при відповідних температурах. --
Альтернативно, сполуки загальної формули І можна приготувати наступним шляхом: о
Сполуки загальної формули ХХІ, де К2, Ш і з є такими, як визначено вище, є комерційно доступними або їх можна приготувати за способами, відомими фахівцю у галузі хімії. Вони включають реакції 5-фтор-2-нітрофенолу - за умов Міцунобу, алкілування або ацилування, як описано вище для синтезу сполук загальної формули ХІ з (ее) фенолів. Нуклеофільне ароматичне заміщення амінами типу У-СН.-МН-ВЕ", реакція, відома фахівцям у галузі хімії, забезпечує одержання сполук із загальною формулою ХХІ. Альтернативно, сполуку із загальною формулою ХХІ! можна приготувати шляхом відновного алкілування, як описано вище, 4-нітроанілінів загальної « формули ХХХІМ. Сполуки із загальною формулою ХХІЇЇ можна приготувати шляхом відновлення нітрогрупи, виконаного за умов, як описано вище, для синтезу сполук загальних структур ХІЇ. Реакція сполук із загальною - с формулою ХХІЇЇ з відповідними електрофільними реагентами, утворюючими групу (Дах, як описано вище "» для сполук загальної формули ХІ, забезпечує одержання сполук відповідно до цього винаходу із загальною " формулою І.
Альтернативно, сполуку загальної формули І, де з дорівнює 0 і БК? являє собою заміщений арил або заміщений гетероарил, як визначено вище, такий як фураніл, тієніл, феніл, піридиніл, можна приготувати з
Ме відповідних сполук, де ВЕ? являє собою І або Вг, шляхом реакцій крос-сполучання, як описано вище. - Приклади
Дані аналітичної РХ-МС (І1С-М5-ІС/М5) одержували на устаткованні РЕ бсіех АРІ 150ЕХ, обладнаному о Іонним джерелом АРРІ (фотоіонізація при атмосферному тиску) і РХ-системою Зпітаайли ІС-8А/51І С-10А. - 20 Колонка: колонка З0х4,бмм УУафег бЗуттейу С18 з розміром частинок З,5мкм; Система розчинників: А: с вода/трифтороцтова кислота (100:0,053 і В- вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03); метод: елюювання в лінійному градієнті від 9095 А до 10095 В протягом 4 хвилин і з витратою 2мл/хв. Дані РХ/МО-ТОГ (час прольоту) одержували на 4-прохідному МИХ тісготавгз ІСТ, обладнаному детекторною системою УУ/аїегз 2488/5едех 754. Колонка: 30Х4,б6мм У/а(еге Зуттеїйгу С18 з розміром частинок З,5мкм; Система розчинників: А- вода/трифтороцтова кислота (100:0,053 і В- вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03); метод: (Ф) елюювання в лінійному градієнті від 9095 А до 10095 В протягом 4 хвилин і з витратою 2мл/хв. Значення для г знайденихмолекулярних іонів (т/7, в якому тмолекулярну масу іона і 2 заряд), приписуютьмолекулярній масі (М), складеній із ізотопів, які найбільш часто зустрічаються необов'язково плюс або мінус фрагменти. У бр прикладах з привласненням ІМ-З|" або |Мя2)", реєстровані значення т/2 відповідають найвищому піку, вибраному із декількох піківмолекулярних іонів різним ізотопним складом, імолекулярну масу М обчислюють на підставі розподілу ізотопу, що найбільш часто зустрічається. Чистоту визначали інтеграцією УФ- (254нм) і ЕІ 50 сліду. Час утримування (КТ) виражено в хвилинах.
Препаративне очищення РХ/МС проводили на тому ж устаткованні РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ. Колонка: 50 х20мм 65 УМО 005-А з розміром частинок 5 мкм; метод: елюювання в лінійному градієнті від 8095 А до 10095 В протягом 7 хвилин і з витратою 22,7мл/хв. Збір фракцій проводили при МО-детектуванні з розгалуженим потоком.
Спектри "Н ЯМР реєстрували при 500,13Мгц або при 250,13Мгц, на приладі Вгикег Амапсе ОБЕХ5О00 або
Вгикег АС 250, відповідно. Дейтерований хлороформ (99,895 0) або диметилсульфоксид (99895 Б) використовували як розчинник. ТМ (ТМ5) використовували як внутрішній стандарт. Значення хімічних зсувів виражали вмлн. (ррт). Для різноманітних ЯМР-сигналів застосовували наступні скорочення: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв. - квартет, кві. - квінтет, г - гептет, дд - дублет дублетів, дт -дублет триплетів, дкв. - дублет квартетів, тт - триплет триплетів, м - мультиплет і шир. с- уширений синглет, шир. д- уширений дублет, шир. т- уширений триплет.
Приготування інтермедіатів 70 М-(р-Фторбензил)-метиламін синтезували згідно процедурі, (описаній у б. М. Зіпдег і А. МУ. Апагемуз 9. Меа.
Спет. 1983, 26, 3091). 2-Йод-4-нітроанілін приготували згідно процедурі, (описаній у 4. У. Рак, Т. У. В.
УУеакКіеу, і М. М. Наїеу 3. Атег. Спет. 5ос 1999 121, 81821.
Приготування інтермедіатів загальної формули ХІ
Етиловий естер (2-хлор-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
Суспензію Мо (2,0г), 2-хлор-4-нітроаніліну (3,768г, 21,83ммоль) і етилхлорформіату (бБмл) в ацетонітрилі (25мл) нагрівали до температури флегми протягом 4 годин, з подальшим додаванням більшої кількості етилхлорформіату (4мл). Нагрівання продовжували до повного перетворення (20 годин), потім реакційну суміш фільтрували через шар 5іОо (5г) з етилацетатом як елюентом. Випаровування у вакуумі (50 С) дало 5,8г (10095-й вихід) неочищеної сполуки, вказаної в заголовку, яку використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХ/МС (т/г) 245 (МАНІ); ЕТ-2,95, (УФ, ЕІ 50) 9696, 98,596. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,27 (т, ЗН), 4,19 (кв., 2Н), 8,06 (д, 1Н), 8,19 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 9,49 (с, МН).
Наступні сполуки приготували аналогічним чином, використовуючи відповідні хлорформіати:
Пропіловий естер (2-хлор-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
В цьому випадку використовували пропілхлорформіат і тетрагідрофуран. Сполуку відповідно до заголовка ЄМ кристалізували шляхом додавання діїзопропілового етеру до неочищеного продукту і відокремлювали шляхом о фільтрації. Вихід 3,Зг (6295) безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 0,94 (т, ЗН), 1,67 (м, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 8,06 (д, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 9,52 (с, МН).
Пропіловий естер (4-нітрофеніл)карбамінової кислоти
Реакцію виконували при кімнатній температурі в ацетоні як розчиннику. Продукт використовували на іа наступному етапі без очищення. «-
Етиловий естер (4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
Реакцію виконували при кімнатній температурі в ацетоні як розчиннику. Продукт використовували на - наступному етапі без очищення. «-
Метиловий естер (2-метокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
Реакцію виконували при кімнатній температурі в ацетоні як розчиннику. Продукт використовували на со наступному етапі без очищення.
Ізопропіловий естер (2-метокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
Реакцію виконували при кімнатній температурі в ацетоні як розчиннику. Продукт використовували на « наступному етапі без очищення.
Пропіловий естер (2-метокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти. не) с Реакцію виконували при кімнатній температурі в ацетоні як розчиннику. Продукт використовували на "» наступному етапі без очищення. " 4-фторфеніловий естер (2-метокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
Реакцію виконували при кімнатній температурі в ацетоні як розчиннику. Продукт використовували на наступному етапі без очищення. бо Етиловий естер (2-метил-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти. - Неочищений продукт використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
РХ/МС (ті/г) 207,9 (ІМ-161"); ЕТ-2,69, (УФ, ЕІ 50) 7595, 99,7965. о Пропіловий естер (2-метил-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти. - 70 Неочищений продукт використовували на наступному етапі без подальшого очищення. с РХ/МС (т/зг2) 223,1 ((М-15)7); КТ-2,97, (УФ, ЕІ 50) 6296, 99,790.
Пропіловий естер (2-бром-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти
Неочищений продукт очистили шляхом кристалізації з етилацетату-гексану. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 0,94 (т, вв ЗН), 1,66 (м, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 7,97 (д, 1Н), 8,23 (дд, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 9,28 (шир. с, МН).
Пропіловий естер (2-йод-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти. іФ) Неочищений продукт очистили шляхом кристалізації з етилацетату-гексану. Світло-жовті голчаті ко кристали. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 0,94 (т, ЗН), 1,66 (м, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 9,07 (шир. с, МН), РХ/МС (т/з) 335,0 (ІМ-О)"); КТ-3,40, (УФ, ЕІ 50) 9995, 10090. 60 Пропіловий естер (4-нітро-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти.
В цьому випадку як основу використовували гідрид натрію до додавання пропілхлорформіату при кімнатній температурі. Неочищений продукт, забруднений продуктом подвійного ацилування, обробляли насиченим водним бікарбонатом натрію (МанНсСоО») в метанолі протягом 16 годин і очищали за допомогою флеш-хроматографії. "Н ЯМР (СОСІв): 1,01 (т, ЗН), 1,76 (м, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 7,47 (шир. с, ІН, МН), 8,43 65 (дд, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н).
Наступні сполуки приготували аналогічним чином:
Етиловий естер (4-нітро-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 1,28 (т, ЗН), 4,21 (кв., 2Н), 7,88 (д, 1Н), 8,47 (дд, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 10,34 (с, 1Н, МН), РУ/МС (т/з2) 220,1 (МАНІ), КТ-2,46, (УФ, ЕІ 50) 9796, 9895.
Пропіловий естер (2-трифторметил-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти. "ЯН ЯМР (СОСІВ): 1,00 (т, ЗН), 1,75 (м, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 7,26 (шир. с, ІН, МН), 8,41(дд, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н).
Етиловий естер (2-трифторметил-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
Т"Н ЯМР (СОСІВ): 1,37 (т, ЗН), 4,31 (кв., 2Н), 7,25 (шир. с, 1Н, МН), 8,41 (дд, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н).
М-(2-метокси-4-нітрофеніл)-бутирамід.
До холодного (лід/(водяна баня) розчину 2-метокси-4-нітроаніліну (4,00г, 23,8ммоль) в ацетонітрилі (4Омл) і триетиламіні (мл) додали бутирилхлорид (2,66бг, 25ммоль). Після 30 хвилин одержану суспензію налили в насичений водний бікарбонат натрію (МансСО»з) (З0Омл). Після обробки ультразвуком протягом 10 хвилин сполуку, вказану в заголовку, відокремили шляхом фільтрації у вигляді жовто-коричневої твердої речовини, 19 промивали водою і сушили у вакуумі. Вихід 5,34г, 94965. РХ/МС (т/г) 238,9 (МН); КТ-2,69, (УФ, ЕІ! 50) 9896, 9995. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 0,91 (т, ЗН), 1,60 (м, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН, ОМе), 7,79 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 9,50 (с, 1Н, МН).
Наступну сполуку приготували аналогічним чином із застосуванням відповідного хлорангідриду кислоти:
М-(2-метокси-4-нітрофеніл)-3,4-дихлорбензамід. 2 РХ/МС (т/2) 313,0 (МН-МОЇ1"; КТ-3,72, (УФ, ЕІ 50) 9995, 10095. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 4,00 (с, ЗН, ОМе), 7,82 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н, МН). 3,3-диметил-М-(2-метил-4-нітрофеніл)-бутирамід.
До розчину 2-метил-4-нітроаніліну (5г, 32,9ммоль) в ацетонітрилі (7/5бмл) додали трет-бутилацетилхлорид сч (5,3г, 1,2екв.). Одержану суміш розподілили в 15 пробірок Зті(й Ргосезз і герметично закрили. Кожну пробірку нагрівали і перемішували при 1502 при мікрохвильовому опромінюванні протягом 10 хвилин. Об'єднану (о) реакційну суміш випаровували у вакуумі для одержання 9,27г твердої речовини (100905), яку використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХ/МС (т/2) 251,1 (МАНІ); ЕТ-3,01, (УФ, ЕІ 50) 8996, 99695. "Н
ЯМР (ДМСО-йв): 1,05 (с, 9Н), 2,33 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 7,91 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 9,41 (с, 1Н, МН). Ге»!
Наступні сполуки приготували аналогічним чином: 2,2-диметил-М-(2-метил-4-нітрофеніл)-пропіонамід. --
РХ/МС (т/2) 237,1 (МАНІ); ЕТ-2,72, (УФ, ЕІ. 50) 96,796, 98,696. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,26 (с, 9Н), 2,31 (с, Ф
ЗН), 7,61 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 9,06 (с, 1Н, МН). 2-(4-фторфеніл)-Н-(2-метил-4-нітрофеніл)-ацетамід. -
РХ/МС (т/г2) 288,9 (МАНІ); КТ-2,90, (УФ, ЕІ 80) 99,695, 99,4965, "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 2,34 (с, ЗН), 3,79 (с, НО 2Н), 7,18 (т, 2Н), 7,39 (дд, 2Н), 7,91 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 9,72 (с, 1Н, МН). 2-(4-фторфеніл)-М-(2-йод-4-нітрофеніл)-ацетамід
Продукт промили льодяним ацетонітрилом. «
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 3,81 (с, 2Н), 7,16-7,19 (м, 2Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,87 (д, 1), 8,23 (дд, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 9,66 (шир. с, 1Н). в) с Етиловий естер (2-йод-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти. "» Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (оксид кремнію, гептан/етилацетат). " "ІН ЯМР (ДМСО-дй5): 1,27 (т, ЗН), 4,18 (кв., 2Н), 7,80 (д, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,60 (д.1Н), 9,05 (с, 1Н).
Пропіловий естер (2-(фуран-2-іл)-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
Суміш пропілового естеру (2-йод-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти (ЗОмг, 0О,08бммоль), 0,9М водного бо карбонату калію (К»СОз) (0,285мл, 0,257ммоль), ацетату паладію(іІ!) (5мг) і 2-фуранборонової кислоти (48мгГ, - 0,428ммМоль) в ацетоні (2мл) нагрівали до 1259 протягом З хвилин в герметично закритій пробірці при мікрохвильовому опромінюванні. Одержану реакційну суміш випаровували і сполуку, вказану в заголовку, о 50 очищали за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» (5г, градієнт гептан-етилацетат). Вихід 21мг, 8495. "Н ЯМР - (СОСІз): 1,00 (т, ЗН), 1,75 (м, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 6,62, (дд, 1Н, фуран), 6,79 (д, 1Н, фуран), 7,64 (д, 1Н,
Ге; фуран), 8,16 (дд, 1Н), 8,36 (шир, с, 1Н, МН), 8,39 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), РУ/МС (т/з2) 261,0 (МАНІ); ВТ-1,57.
Наступну сполуку приготували аналогічним чином із застосуванням відповідної боронової кислоти:
Пропіловий естер (2-феніл-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти. Сполуку використовували на наступному етапі без очищення. Етиловий естер (2-метокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти 2-Метокси-4-нітрофеніламін (5,Ог) розчинили в сухому діоксані (ЗОмл) і додали М,М-діізопропілетиламін (7,8мл) при 020. Етилхлорформіат (4,25мл) (Ф) в діоксані (Збмл) додали по краплях і одержаній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували ка протягом ночі. Додали воду (200мл) і суміш екстрагували за допомогою етилацетату (З хі5Омл). Об'єднану органічну фазу промили водою (2х200мл) і соляним розчином (200мл), висушили над сульфатом натрію, бо профільтрували і випаровували у вакуумі. Неочищений продукт перекристалізували з етанолу для одержання сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (4,45г, 6296). "Н ЯМР (ДМСО-дв): 1,26 (т, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 4,18 (кв., 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,99 (с, 1Н).
Етиловий естер (2-гідрокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти Етиловий естер (2-метокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти (2,15г) розподілили в 1,2-дихлоретані (20мл) і охолодили до 02С. 65 Додавали по краплях трибромід бору (2,Омл) в 1,2-дихлоретані (1Омл). Реакційну суміш перемішували 10 хвилин при 09С і 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш повторно охолодили до 02С і акуратно додали воду
(1Омл). Реакційну суміш нейтралізували насиченим водним бікарбонатом натрію і водною соляною кислотою (5М). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (З3х10Омл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (2х10О0мл) і сольовим розчином (100мл), сушили над сульфатом магнію, профільтрували, випаровували. у вакуумі для одержання сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді твердої речовини з відтінком коричневого (1,96г, 9796).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 1,25 (т, ЗН), 4,17 (кв., 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 10,96 (шир. с, 1Н).
Етиловий естер (2-циклопентилокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти Циклопентанол (7,24мл, 37бмм в 70 сухому тетрагідрофурані) додавали до трифенілфосфіну (1,44г, зв'язаний з полістиролом, 1,89ммоль/г) в атмосфері аргону, з подальшим додаванням розчину етилового естеру (2-гідрокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти (25,б6мл, 62мММ в сухому тетрагідрофурані) і розчину діетилазодикарбоксилату (7,24мл, 376мММ в сухому тетрагідрофурані). Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Смолу відфільтрували і промивали тетрагідрофураном (ТНЕ) (Збмл) і метанолом (Збмл). Об'єднану органічну фазу випаровували у 75 вакуумі Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт гептан/«етилацетат) для одержання сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді твердої речовини з відтінком жовтого (294мг, 6496).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 1,27 (т, ЗН), 1,59 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 4,19 (кв., 2Н), 5,01 (М, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,82 (с, 1Н).
Наступні сполуки приготували аналогічним способом:
Етиловий естер (4-нітро-2-фенетилоксифеніл)карбамінової кислоти.
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 1,28 (т, ЗН), 315 (т, 2Н), 4,19 (кв., 2Н), 4,38 (т, 2), 7,23 (т, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н).
Етиловий естер (2-бензилокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти. с 29 ТН ЯМР (ДМСО-йв): 1,26 (т, ЗН), 4,18 (кв. 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,35 (т, 1), 7,41 (т, 2Н), 7,55 (д, (У 2Н), 7,86 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,95 (с, 1Н).
Етиловий естер (2-ізопропілокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти.
ТН ЯМР (ДМСО-і/е): 1,27 (т, ЗН), 1,33 (д, 6Н), 4,19 (кв., 2Н), 4,84 (п, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), б» 8,12 (д, 1Н), 8,77 (с, 1Н). ; Не .
Приготування інтермедіатів загальної формули ХІЇ -
Етиловий естер (4-аміно-2-метилоксифеніл)карбамінової кислоти. о
Етиловий естер (2-метокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти (2,20г) розчинили в етанолі (220мл). Додали водну соляну кислоту (2бмл, 6М) і порошок заліза (4,74г) і перемішували суміш при 65923 протягом 15 хвилин. -
Після охолоджування до кімнатної температури, суміш нейтралізували насиченим водним бікарбонатом натрію і , І г) екстрагували за допомогою етилацетату (Зх20О0мл). Органічну фазу промивали водою (2х1ООмл) і сольовим розчином (10О0мл), сушили над сульфатом магнію, профільтрували і випаровували у вакуумі. Неочищений продукт розчиняли в етанолі (10Омл) і повторювали вищезазначену процедуру із застосуванням водної соляної кислоти (2бмл, 6М) і порошку заліза (3,7г), для одержання сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді темної « оливи (1,80г, 9390). ТН яЯМР (ДМСО-йв): 1,19 (т, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 4,01 (кв., 2Н), 4,97 (с, 2), 6,08 (дд, З с 1Н), 6,23 (д, 1Н), 6,97 (шир. с, 1Н), 7,92 (шир. с, 1Н). Етиловий естер (4-аміно-2-йодфеніл)карбамінової кислоти. ц "ЯН яЯМР (СОСІВ): 1,31 (т, ЗН), 3,58 (шир. с, 2Н), 4,21 (кв., 2Н), 6,52 (шир. с, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 7,12 "» (д, 1Н), 7,60 (шир. д, 1Н).
Наступну сполуку приготували аналогічним чином:
М-(4-аміно-2-йодфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід. (ог) ТН яЯМР (ДМСО-йв): 3,59 (шир. с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,09-7,12 (м, ЗН), - 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н).
Етиловий естер (4-аміно-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти. («в) До холодного (лід/водяна баня) ретельно перемішуваного розчину неочищеного етилового естеру -л 20 (2-хлор-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти (5,8г, 21,8ммоль) в тетрагідрофурані (ТНЕ) (100Омл) і оцтовій кислоті (12мл) додавали порошок цинку (20г) малими порціями, підтримуючи температуру нижче за 40 260.
Ме) Суміші дали поволі нагрітися до кімнатної температури і після завершення реакції (1 години) її профільтрували через шар 5105 (20г) з етилацетатом як елюентом. Одержаний розчин випаровували у вакуумі та неочищений жовтий твердий залишок (4,9г) очищали шляхом осадження з тетрагідрофурану (ТНЕуУгептану для одержання 2о З,00г сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді світло-жовтої твердої речовини, вихід 5695. РХ/МС (т/л7)
ГФ) 214,216 (М"); ЕТ-1,18, (УФ, ЕІ 50) 8696, 9795, "Н ЯМР (ДМСО-дв): 1,18 (шир. т, ЗН), 4,02 (кв., 2Н), 5,29 (с, 2Н
МН), 6,45 (дд, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,98 (шир. д, 1Н), 8,52 (шир. с, МНОО). по Наступні сполуки приготували аналогічним чином:
Пропіловий естер (4-аміно-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти. бо Вихід 84,695 (2,44г, безбарвна тверда речовина). РХ/МС (т/з2) 228,1 (М"); ЕТ-1,53, (УФ, ЕІ 50) 97,396, 9995.
Пропіловий естер (4-амінофеніл)карбамінової кислоти.
Очищений за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» (градієнт гептан-етилацетат). Темна фіолетова кристалічна тверда речовина, вихід 3,066бг, 63,395. РХ/МС (т/з2) 195 (МАНІ); ЕТ-1,18, (УФ, ЕІ 50) 8795, 98,395. 65 Етиловий естер (4-амінофеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 180,8 (МАНІ); ВТ-0,48, (УФ, ЕІ 50) 71965, 9795.
Метиловий естер (4-аміно-2-метоксифеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 197,0 (МАНІ); КТ-0,49, (УФ, ЕІ 50) 7195, 9890.
Етиловий естер (4-аміно-2-метоксифеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 210,9 (МАНІ); КТ-0,98, (УФ, ЕІ! 50) 6995, 9790.
Ізопропіловий естер (4-аміно-2-метоксифеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 224,0 (М); ВТ-1,33, (УФ, ЕІ 50) 6396, 9995.
Пропіловий естер (4-аміно-2-метоксифеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 224,9 (МАНІ); КТ-1,36, (УФ, ЕІ 50) 7095, 9890. 4-фторфеніловий естер (4-аміно-2-метоксифеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/г) 277,0 (МАНІ); КТ-1,64, (УФ, ЕЇ 50) 4495, 9390.
Пропіловий естер (4-аміно-2-метилфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 208,1 (МУ); ВТ-1,16, (УФ, ЕІ 80) 9596, 10095. "Н ЯМР (СОСІв): 0,96 (т, ЗН), 1,68 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН, Ме), 3,59 (шир. с, 2Н, МН»), 4,09 (т, 2Н), 6,14 (шир. с, 1Н, АгН), 6,51 (м, 2Н), 7,32 (шир. с, 1Н, МН). т Етиловий естер (4-аміно-2-метилфеніл)карбамінової кислоти. "ІН ЯМР (СОСІВ): 1,28 (т, ЗН), 2,16 (с, ЗН, Ме), 3,62 (шир. с, 2Н, МН»), 4,19 (кв., 2Н), 6,16 (шир. с, 1Н,
АгГН), 6,5 (м, 2Н), 7,31 (шир. с, 1Н, МН). РХ/МС (т/з) 195,1 (М-НІ"); КЕТ-0,75, (УФ, ЕІ 50) 70905, 9590.
Етиловий естер (4-аміно-2-трифторметилфеніл)карбамінової кислоти.
Т"Н ЯМР (СОСІВ): 1,30 (т, ЗН), 3,77 (шир. с, 2Н, МН»), 4,20 (кв., 2Н), 6,52 (шир. с, 1Н, АгН), 6,82 (дд, 1Н), 6,87 (нерозділений д, 1Н), 7,65 (шир. с, 1Н, МН). РХ/МС (т/з2) 248,1 (М"); КЕТ-1,65, (УФ, ЕІ 50) 9496, 9090.
Пропіловий естер (4-аміно-2-трифторметилфеніл)карбамінової кислоти. "ІН ЯМР (СОСІв): 0,96 (т, ЗН), 1,69 (м, 2Н), 3,76 (шир. с, 2Н, МН»), 4,11 (т, 2Н), 6,51 (шир. с, 1Н, АгнН), 6,81 (дд, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,61 (шир. с, 1Н, МН). РХ/МС (т/з) 261,9 (МУ); КТ-2,06, (УФ, ЕІ! 50) 9296, 9895. с
Етиловий естер (4-аміно-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти. г) "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 1,21 (т, ЗН), 4,07 (кв., 2Н), 5,49 (шир. с, 2Н, МН»), 6,81 (м, 2Н, АгН), 7,04 (д, 1Н), 9,09 (шир. с, 1Н, МН). РХ/МС (ті/2) 204,9 (МУ); ЕТ 1,05, (УФ, ЕІ 50) 9895, 9995.
Пропіловий естер (4-аміно-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти. б» "ІН ЯМР (СОСІв): 0,98 (т, ЗН), 1,71 (м, 2Н), 3,72 (шир. с, 2Н, МН»), 4,13 (т, 2Н), 6,81 (шир. с, АгН), 6,82 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,83 (шир. с, 1Н, МН). РХ/МС (т/з2) 220,1 (МАНІ); ЕТ-1,52, (УФ, ЕІ 50) 9895, 100965. -
М-(4-аміно-2-метоксифеніл)-бутирамід. о
РХ/МС (т/2) 208,9 (МАНІ); Т-0,77, (УФ, ЕІ 50) 81965, 95965. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 0,89 (т, ЗН), 1,56 (м, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 3,4 (дуже шир. с, МН»), 3,69 (с, ЗН, ОМе), 6,08 (дд, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 8,62 (с, 1Н, МН). --
М-(4-аміно-2-метоксифеніл)-3,4-дихлорбензамід. с
РХ/МС (т/2) 311,2 (М); КТ-1,93, (УФ, ЕІ 50) 10095, 10095. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 3,70 (с, ЗН, ОМе), 5,12 (шир. с, 2Н, МН»), 6,15 (дд, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 9,46 (с, 1Н, МН).
М-(4-аміно-2-метилфемл)-3,3-диметилбутирамід. «
РХ/МС (т/2) 221,1 (МН); ЕТ-1,22, (УФ, ЕІ. 50) 53,796, 92,396, "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,02 (с, 9Н), 2,02 (с, 40. ЗН), 2,11 (с, 2Н), 4,89 (шир. с, 2Н, МН»), 6,33 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,82 (д.1Н), 8,83 (с, 1Н, МН). ші с М-(4-аміно-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетамід. "» РХ/МС (т/г2) 259,1 (МАНІ); КТ-1,36, (УФ, ЕІ 50) 48195, 91,4965. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 1,95 (с, ЗН), 3,56 (с, " 2Н), 4,88 (шир. с, 2Н, МН»), 6,31 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 9,16 (с, 1Н, МН).
М-(4-аміно-2-метилфеніл)-2,2-диметилпропіонамід.
РХ/МС (т/2) 206,9 (МАНІ); Т-0,59, (УФ, ЕІ 50) 93965, 95965. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,19 (с, 9Н), 1,98 (с,
Ме 2Н), 4,87 (шир. с, 2Н, МН»), 6,33 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н, МН). - Пропіловий естер |(4-Аміно-2-(фуран-2-іл)-фенілі| карбамінової кислоти. о ТН ЯМР (СОСІ»В): 0,96 (т, ЗН), 1,68 (м, 2Н), 3,65 (шир. с, 2Н, МН»), 4,10 (т, 2Н), 6,50 (дд, 1Н, фуран), 6,58 (д, 1Н, фуран), 6,66 (дд, 1Н), 6,91 (шир. с (нерозділений д), 1Н), 7,26 (шир. с, АгН), 7,52 (д, 1Н), 7,72 - 70 (шир. с, 1Н, МН). РХ/МС (т/зг) 261,0 (МАНІ); КЕТ-1,57.
Ге) Пропіловий естер (2-феніл-4-амінофеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 271,1 (МАНІ); ВТ-1,75, (УФ, ЕІ 50) 5795, 9995.
Пропіловий естер (4-аміно-2-бромфеніл)карбамінової кислоти.
Суспензію порошку заліза (20г, надлишок) і пропілового естеру (2-бром-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти (2,183г, 7,20ммоль) в етанолі (8Омл) і ЄМ водній соляній кислоті (20мл) обробляли ультразвуком при кімнатній
Ф) температурі протягом 10 хвилин. Суміш поволі наливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію ка (МансСо»), профільтрували і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний розчин З рази промивали насиченим водним МансСо»з, сушили над сульфатом натрію (Ма»зО)) і випаровували у вакуумі для одержання бо 1,67г сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді світло-жовтої оливи, яке тверднуло. Вихід 8595. РХ/МС (п/з) 271,9, 273,8 (МУ); ЕТ-1,30, (УФ, ЕІ! 50) 9996, 100965. "Н ЯМР (ДМСОчЧ/5): 0,90 (шир. с (нерозділений т), ЗН), 1,59 (шир. с (нерозділений м), 2Н), 3,94 (т, 2Н), 5,31 (с, 2Н, МН»), 6,50 (дд, 1Н), 6,80 (нерозділений д, 1Н), 6,96 (шир. д, 1Н), 8,51 (шир. с, МНСО).
Наступну сполуку приготували аналогічним чином: 65 Пропіловий естер (4-аміно-2-йодфеніл)карбамінової кислоти. "ІН ЯМР (СОСІв): 0,97 (т, ЗН), 1,69 (м, 2Н), 3,59 (шир. с, 2Н, МН»), 4,11 (т, 2Н), 6,53 (шир. с, 1Н, АгН),
6,66 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,61 (шир. с, 1Н, МН). РХ/МС (т/2) 320,7 (МАНІ); ВТ -1,71, (УФ, ЕІ 50) 9895, 99965.
Синтез інтермедіатів загальних формул ХПІ-ХХ ПП:
М-(4-аміно-2-хлорфент)-2,2,2-трифторацетамід.
До суспензії 4-нітро-2-хлораніліну (17,2г, О,Тмоль) в 1,2-дихлоретані (10О0мл) додали трифтороцтовий ангідрид (1бмл, О0,11З3моль). Одержаний жовтий розчин випаровували у вакуумі після 5 хвилин. Одержану жовту тверду речовину М-(4-нітро-2-хлорфеніл)-2,2,2-трифторацетамід відновили порошком цинку в тетрагідрофурані (ТНЕ)-оцтовій кислоті, як описано вище. Одержаний неочищений продукт обробили 2М соляною кислотою (15Омл) і діетиловим етером. Одержаний білий осад відфільтрували для одержання 14,7г продукту, вказаного у 70 заголовку, у вигляді гідрохлоридної солі. Водний розчин нейтралізували насиченим водним бікарбонатом натрію (МансСоОо»5) і профільтрували для одержання 4,58г чистої сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді світло-сірої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5,54 (шир. с, 2Н, МН»), 6,53 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 10,79 (шир. с, ІН, МНСО). РХУ/МС (т/з) 239,8 (МАНІ); ЕТ-1,67, (УФ) 10095.
М-(2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетамід.
Розчин М-(4-аміно-2-хлорфеніл)-2,2,2-трифторацетаміду (4,567г, 19,14ммоль) і
Б-хлор-тіофен-2-карбоксальдегіду (3,97г, 27,1ммоль) в безводному етиловому спирті (5Омл) нагрівали до температури флегми протягом 15 хвилин і випаровували у вакуумі при 702 (0,1мбар, ЗО хвилин). Одержаний неочищений імін у вигляді кристалічної твердої речовини розчинили в метанолі, з подальшим порційним додаванням ціаноборгідриду натрію (Мавн зсМ) в метанолі (5Омл) і оцтовій кислоті (дУмл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин і випарювали у вакуумі до малого об'єму.
Концентрований розчин охолоджували водою і фільтрували після закінчення 30 хвилин для одержання 6,98 г (9996-й вихід) сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді коричнево-жовтої твердої речовини. 'Н ЯМР (ДМСО-а,): 443 (д, 2Н), 6,63 (дд, 71Н), 6,77 (д, 1Н), 6,79 (т, ТН, МН), 6,94 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,10 ря (д, 1Н), 10,85 (шир. с, 1Н, МНСО). РХ/МС (ті/з) 367,9 (М"); ЕТ-3,36, (УФ, ЕІ 50) 9996, 10095. сч
М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-тметил)-(метил)амгно|-фетл)-2,2,2-трифторацетамід. (о)
До суміші М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетаміду (3,28г, 8,88ммоль), 37906 водного формальдегіду (5мл) і оцтової кислоти (Змл) додали по краплях ціаноборгідрид натрію (мМаВвнНЗСМ) (1,1г) в метанолі (1Омл) з перемішуванням протягом 30 хвилин. Реакційну суміш залишили стояти при кімнатній Фу 20 температурі протягом 2 годин і вилили у воду. Після того, як олива затверділа, її відфільтрували, промили водою і висушили у вакуумі для одержання 3,26г світлої жовто-коричневої твердої речовини. Вихід 9595. НН ЯМР ж (ДМСО-йв): 2,97 (с, ЗН, ММе), 4,72 (с, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 6,97 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 10,92 о (шир. с, 1Н, МНСО). РХ/МС (т/л) 382,0 (М); ЕТ-3,66, (УФ, ЕІ 50) 8595, 98965.
Трет-бутиловий естер (5-хлортіофен-2-ілметил)-|З-хлор-4-(2,2,2-трифтор-ацетжаміно)-феніл| карбамінової (7
КИСЛОТИ. со
Суміш //М-2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетаміду (2,219г, 6б,01ммоль), бікарбонату ди-трет-бутилу (2г), і ацетонітрилу (Змл) нагрівали до 4802 до завершення реакції (36 годин). В цей час додали додаткову кількість бікарбонату ди-трет-бутилу (2х1,5г). Одержану реакційну суміш « випаровували у вакуумі (802С, 0,1мбар) для одержання неочищеної сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували на наступному етапі без додаткового очищення. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,44 (с, 9Н), 4,94 (с, З с 2Н), 6,81 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 11,24 (шир. с, ТН, МНСО). РХ/МС "з (т/2) 366,9 ((М-Восі"); ЕТ-3,99, (УФ, ЕІ 50) 87905, 9690. " 2-Хлор-М(4)-(5-хлор-тіофен-2-ілметил)-М(4)-метилбензол-1,4-діамін
До розчину М-(2-хлор-4-(5-хлор-тіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетаміду (3,118г) у метанолі (МеОН) (5бмл) додали розчин карбонату калію (КаСО»з5) (6,4г) у воді (25мл) і реакційну суміш
Со перемішували до завершення реакції (24 години) при кімнатній температурі. Одержану реакційну суміш - екстрагували етилацетатом, промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (Мансо») і випаровували для одержання 2,2бг темно-коричневої оливи, яку використовували на наступному етапі без додаткового о очищення. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 2,71 (с, ЗН, ММе), 4,47 (с, 2Н), 4,71 (шир. с, 2Н, МН»), 6,67-6,75 (м, ЗН), 6,82 - 7 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н). РХ/МС (т/з2) 288,0 (МАНІ); ВТ-2,07, (УФ, ЕІ 50) 8595, 9895. с Наступну сполуку приготували аналогічним чином:
Трет-бутиловий естер (4-аміно-3-хлорфеніл)-(5-хлор-тіофен-2-ілметил)карбамінової кислоти "ІН ЯМР (ДМСО-д): 1,39 (шир. с, 9Н, трет-Ви), 4,74 (с, 2Н), 5,35 (шир. с, 2Н, МН»), 6,67-6,74 (м, 2Н), 6,77 5 (шир. д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н). РХ/МС (т/з) 271,9 (М-Восі"); КТ-3,73, (УФ, ЕІ 50) 7796, 9790. 4-Фтор-2-ізопропокси-1-нітробензол
Ф) 5-Фтор-2-нітрофенол (48г) розчинили в сухому тетрагідрофурані (ТНЕ) (З0Омл). Додали трифенілфосфін (88Гг) ко і 2-пропанол (47мл) і одержану суміш охолоджували до 09С. Діїзопропілазодикарбоксилат (ббмл) додали по краплях. Одержаній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчинник бо випаровували у вакуумі і одержану суміш профільтрували через оксид кремнію (гептан/етилацетат, 1:1).
Розчинник випаровували у вакуумі і одержану суміш перекристалізовували з гептану/етилацетату (1:1).
Органічну фазу відокремили від кристалічної твердої речовини шляхом фільтрації, розчинник випаровували у вакуумі і продукт, що залишився, очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, гептан/етилацетат, 9:1), що приводило до одержання сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді безбарвної оливи (47,2г, 78905). 65 "ІН ЯМР (ДМСО- й): 1,30 (д, ЄН), 4,85 (й, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,96 (дд, 1Н).
Наступні сполуки приготували аналогічним чином:
2-Циклопентилокси-4-фтор-1-нітробензол. "ІН ЯМР (ДМСО-дй5): 1,57-1,78 (м, 6Н), 1,86-1,94 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 7,98 (дд, 1Н). 2-Бензилокси-4-фтор-1-нітробензол. "ІН ЯМР (ДМСО-дй): 5,33 (с, 2Н), 6,96-7,04 (м, 1Н), 7,32-7,49 (м, 6Н), 8,04 (дд, 1Н). (4-Фторбензил)-(3-ізопропокси-4-нітрофеніл)-(метил)-амін 4-Фтор-2-ізопропокси-1-нітробензол (1,0г) розчинили в сухому диметилсульфоксиді (25мл). Додали карбонат калію (1,4г) і (4-фторбензил)-(метил)-амін (0,84г). Одержану суміш нагрівали до 902 протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури додали воду (/бмл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом 170 (Зх7бмл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, профільтрували і випаровували у вакуумі, що приводило до одержання сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді твердої речовини з відтінком жовтого (1,6бг, 10096).
РХ-МС (т/2) 319,1 (МАНІ); ЕТ-3,43, (УФ, ЕІ 50) 8595, 9695. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,21 (д, 6Н), 3,18 (с,
ЗН), 4,71 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 6,26 (д, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н). 19 Наступні сполуки приготували аналогічним чином: (3-Бензилокси-4-нітрофеніл)(4-фторбензил)метиламін.
РХ-МС (ті/г) 320,9 (М--Н-МО21); КТ-3,54, (УФ, ЕІ 50) 9695, 10095. (3-Диклопентилокси-4-нітрофеніл)(4-фторбензил)метиламін.
РХ-МС (ті/г) 299,2 (М--Н-МО21); КТ-3,64, (УФ, ЕІ 50) 9695, 10095. 4-(4-Фторбензил)-(метил)-аміно-2-ізопропоксианілін (4-Фторбензил)-(3-ізопропокси-4-нітрофеніл)-(метил)-амін (1,60г) розчинили в метанолі (5Омл). Додали форміат амонію (1,91г) і паладій (1095 на вуглецю, 0,21г) і перемішували суміш протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували і випаровували розчинник у вакуумі. Залишок розчинили в сч невеликій кількості метанолу і додали концентрований водний гідроксид натрію (2мл). Одержану суміш профільтрували через колонку з силікагелем (етилацетат як елюент). Одержаний розчин випаровували у вакуумі (о) для одержання неочищеної сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді чорної оливи (0,76бг), яку використовували безпосередньо на наступному етапі.
РХ-МС (т/2) 288,9 (МАНІ); КТ-1,91, (УФ, ЕІ 50) 8096, 7290. б зо (5-Хлортіофен-2-ілметил)-(метил)-(3-метил-4-нітрофеніл)-амін
Суспензію 5-хлортіофен-2-карбальдегіду (1,61г, 11,О0ммоль), З-метил-4-нітроаніліну (1,52г, 10Оммоль) і --
Атрегійе ІВС-84 (100мг, форма Н") у о-ксилолі (40мл) нагрівали в атмосфері азоту при 1402С протягом 5 годин. Га»)
Після охолоджування до кімнатної температури смолу видалили шляхом фільтрації і випаровували леткі компоненти. Залишок розчинили в ацетонітрилі (4Омл) і додали ціаноборгідрид натрію (1,26г, 20,О0ммоль) однією -- частиною, з додаванням оцтової кислоти (мл) декількома частинами протягом 15 хвилин. Потім додали розчин о формальдегіду (3795 у воді, 2,2З3мл, З0,Оммоль) і суміш перемішували протягом ще З0 хвилин. Леткі компоненти випаровували і залишок розділили між насиченим водним бікарбонатом натрію (10Омл) і етилацетатом (100Омл) і водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату (5Омл). Органічні шари сушили над сульфатом натрію, « розчинник випаровували і залишок аналізували за допомогою ЯМР. Неповне ТМ-метилування стало причиною триразового повторення етапу відновного амінування (із застосуванням розчину формальдегіду, 7,4мл, - с 10О0ммоль, і ціаноборгідриду натрію, 2,07г, ЗЗммоль) до досягнення повного перетворення. Після цього ц неочищений продукт очищали на системі РіазиМазвіег (оксид кремнію, елюювання сумішшю гептан/етилацетат) "» для одержання сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді жовтої оливи (1,85г, 6290).
ІН яЯМР (СОСІв): 2,64 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 4,66 (с, ЗН), 6,52 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,77 (д/1Н), 8,10 (ДН). (ог) М(4)-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,Н(4)-диметил-бензол-1,4-діамін. - До суспензії (5-хлор-тіофен-2-ілметил)-(метил)-(З-метил-4-нітрофеніл)-аміну (1,85г, 6б,2Зммоль) і порошку заліза (2,09г, 37,4ммоль) в етиловому спирті (ббмл) додали бн НОСІЇ (12,5мл, 7бммоль) і суміш ретельно («в) перемішували при ї602С протягом 50 хвилин. Потім її вилили в насичений водний бікарбонат натрію (200мл), до --кУ 20 якого додали достатню кількість карбонату натрію для досягнення рН 210. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (200мл, потім 2х10Омл), екстракт висушили над сульфатом натрію і випарували леткі компоненти. с Залишок очистили на системі ЕРіазиМавіег (оксид кремнію, елюювання сумішшю гептан/етилацетат) для одержання сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді коричневої оливи (1,51г, 9190). "Н ЯМР (СОСІ»В): 2,16 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 3,32 (шир. с, 2Н), 4,39 (с, ЗН), 6,58-6,65 (м, 4Н), 6,72 (д, 1Н). 29 Синтез інтермедіатів загальних формул ХХХУ, ХХХМІ і ХІХ з ХХХІМ: (ФІ (3-Метил-4-нітрофеніл)-(4--рифторметилбензил)-амін юю Суспензію 4-трифторметилбензальдегіду (819мкл, 6,0О0ммоль), З3-метил-4-нітроаніліну (б09мг, 4,0Оммоль) і
Атрегійе ІВС-84 (200мг, форма Н") у о-ксилолі (4мл) нагрівали в атмосфері азоту при 1402 протягом 6 годин. во Потім її охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (бмл), сушили над сульфатом натрію, профільтрували і випаровували леткі компоненти. Залишок розчинили в ацетонітрилі (20мл) і додали ціаноборгідрид натрію (50Змг, 8,00ммоль) однією частиною, з подальшим додаванням оцтової кислоти (мл) декількома частинами протягом 15 хвилин. Після закінчення ще 30 хвилин розчинники випаровували і залишок розділили між етилацетатом (5Омл), сольовим розчином (25мл) і 10956-м водним карбонатом калію (25мл).
Органічний шар висушили над сульфатом натрію, розчинники випаровували і залишок очищали на системі 65 НіазиМазіег (оксид кремнію, елюювання сумішшю гептан/(етилацетат) для одержання сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді жовтого порошку (1,02г, 8295). "Н ЯМР (СОСІЗв): 2,59 (с, ЗН), 4,50 (д, 2Н), 4,76 (шир. т, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 7,45 (д,2Н), 7,63 (д,2Н), 8,05 (д, 1Н).
Трет-бутиловий естер (3-метил-4-нітрофеніл)-(4-трифторметилбензил)-карбамінової кислоти.
Розчин (З-метил-4-нітрофеніл)-(4--рифторметилбензил)-аміну (1,02г, 3,29ммоль), бікарбонату ди-трет-бутилу (1,08г, 4, 9Зммоль), диметиламінопіридину (201мг, 1,64ммоль) і триетиламіну (687мкл, 4,9З3ммоль) в ацетонітрилі (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин у відкритій колбі (щоб дозволити двоокису вуглецю випаровуватися). Леткі компоненти випаровували і залишок розчинили в етилацетаті (5Омл). Цей розчин промили насиченим хлоридом амонію (2х5Омл) висушили над сульфатом натрію, леткі компоненти 70 випаровували і залишок очистили на системі РіазиМавіег (оксид кремнію, елюювання сумішшю гептан/етилацетат) для одержання сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді світло-жовтої в'язкої оливи (1,17г, 8695), в якій залишалися сліди гептану.
ІН яЯМР (СОСІв): 1,44 (с, 9Н), 2,58 (с, ЗН), 4,95 (с, 2Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,21 (д, 71Н), 7,34 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 7,96 (д, 1Н).
Трет-бутиловий естер (4-аміно-3-метилфеніл)-(4--рифторметилбензил)-карбамінової кислоти.
Розчин Ма»52О, (3,00г, 17, 2ммоль) у воді (2О0мл) додали до розчину трет-бутилового естеру (З-метил-4-нітрофеніл)-(4-трифторметилбензил)карбамінової кислоти (1,41г, 3,44ммоль) в тетрагідрофурані (20мл) і одержану суміш перемішували протягом 20 годин при 5520. Після охолоджування до кімнатної температури, водну фазу насичували карбонатом калію, органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, розчинники випаровували і залишок очищали на системі РіазиМавіег (оксид кремнію, елюювання сумішшю гептан/"етилацетат) для одержання сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді білої твердої речовини (1,09Гг, 8396). "ЯН яЯМР (СОСІВв): 1,41 (с, 9Н), 2,10 (с, ЗН), 3,59 (шир. с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,76 (шир. с с,2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н). о
Сполуки винаходу
Приклад 1 1а Пропіловий естер 14-Кбензофуран-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти.
Суміш 0,1М розчину пропілового естеру (4-аміно-2-метилфеніл)карбамінової кислоти (0,35мл, О,03бммоль) і о 0,1М розчину бензофуран-2-карбальдегіду (0,35мл) в тетрагідрофурані (ТНЕ) витримали при 55923 протягом 60 «- хвилин. Леткі компоненти видалили у вакуумі. До одержаного залишку додали 0,2М ціаноборгідриду натрію (МавнзсМ) (0,5мл) в метанолі і оцтовій кислоті (О,0Змл). Після обробки ультразвуком протягом 60 хвилин о реакційну суміш випаровували у вакуумі і сполуку, зазначену у заголовку, виділили шляхом препаративної «- з РХ/МС з одержанням 5,1мг безбарвної твердої речовини. Вихід 4395. РХ/МС (т/2) 339,2 (МАНІ); КТ-2,92, (УФ, со
ЕІ 50) 9496, 94905. 16 Етиловий естер /4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 323,9 (М); ЕТ-2,67, (УФ, ЕІ 50) 9496, 10096. 1с Етиловий естер 44-((бензо|бІгіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти. «
РХ/МС (ті/зг) 340,0 (М); ЕТ-2,87, (УФ, ЕІ 50) 9195, 10095. шщ с 14 Єтиловий естер /2-метил-4-((5-феніл-тіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти. ц РХ/МС (ті/з) 365,3 (М-НІ); КТ-2,89, (УФ, ЕІ 50) 97905, 9995. "» 1е Етиловий естер (4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 326,0 (М); ВТ-2,50, (УФ, ЕІ 50) 8496, 9895. 17 Пропіловий естер І(4-(4-фторбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти. бо РХ/МС (ті/зг) 317,1 (МАНІ); КТ-2,32, (УФ, ЕІ 50) 8295, 9690. - 19 Пропіловий естер (4-Ч4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилі|-аміно)-2-метилфеніл)карбамінової кислоти. о РХ/МС (т/з) 493,0 (ІМАНІ); ВТ-3,18, (УФ, ЕІ 50) 9196, 9795. -шо 70 14 Пропіловий естер 14-(5-метилтіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 317,1 (М-НІ); КТ-2,41, (УФ, ЕІ! 50) 7695, 9395. с 1ї Пропіловий естер /4-((5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 382,0 (М"); КТ-2,96, (УФ, ЕІ 50) 7095, 8795. 1) Пропіловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/з) 338,2 (М); ВТ-2,92, (УФ, ЕІ 50) 8596, 8495. (Ф) 1К Пропіловий естер /4-(бензо|б|гіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти. ко РХ/МС (ті/зг) 355,1 (МАНІ); КТ-3,08, (УФ, ЕІ! 50) 9395, 9790. 1І Пропіловий естер /2-метил-4-((5-феніл-тіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти. во РХ/МС (т/2) 379,3 (ІМ-НІ"); ЕТ-3,08, (УФ, ЕІ 50) 9195, 95965.
Іт Пропіловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 341,2 (МН); КТ-2,71, (УФ, ЕІ 50) 7395, 9690.
Іо Єтиловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/з) 389,0 (ІМАНІ); ВТ-3,24, (УФ, ЕІ 50) 98965, 9995. бо 1р Етиловий естер /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 345,0 (МАНІ); ЕТ-3,21, (УФ, ЕІ 50) 9995, 10096. 14 Етиловий естер 14-((бензо|б|тіофен-2-ілметил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МО (ті/зг) 361,0 (МАНІ); КТ-3,28, (УФ, ЕІ 50) 9595, 10090. 1г Єтиловий естер (2-хлор-4-(4-ізопропілбензиламіно)фенілІкарбамінової кислоти
РХ/МС (ті/) 346,0 (М"); ЕТ-3,48, (УФ, ЕІ 50) 9595, 10095. 185 Пропіловий естер (2-хлор-4-(4-фтор-бензиламіно)феніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/г) 337,1 (МАНІ); ВТ-3,20, (УФ, ЕІ 50) 97965, 9995. 1 Пропіловий естер 70. 2-хлор-4-І4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметиліІ-аміно)феніл)ікарбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 514,2 (МАНІ); КТ-3,52, (УФ, ЕІ 50) 9495, 9990. 1 Пропіловий естер /4-(5-метилтіофен-2-ілметил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 337,0 (ІМ-117); ЕТ-3,27, (УФ, ЕІ 50) 9495, 100965. /5 1м Пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 403,9 (МАНІ); КТ-3,45, (УФ, ЕІ! 50) 9995, 9990. 1м/ Пропіловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 356,9 (М-НІ); КТ-3,43, (УФ, ЕІ 50) 9895, 9595. 1х Пропіловий естер 14-Кбензо|БІтіофен-2-ілметил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 372,9 ((М-НІ); КТ-3,49, (УФ, ЕІ 50) 9395, 9995. 1у Пропіловий естер 44-(бензофуран-2-ілметил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 357,1 (М-НІ); КТ-3,37, (УФ, ЕІ 50) 9595, 9895. 172 Етиловий естер /4-І(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 335,0 (М); ЕТ-2,91, (УФ, ЕІ 50) 9995, 10096. с 1аа Метиловий естер 14-Кбензо|БІгіофен-2-ілметил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти. о
РХ/МС (ті/з) 341,1 (М); КЕТ-2,62, (УФ, ЕІ 50) 9695, 10095. 1ар Ізопропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 400,0 (М); КЕТ-2,93, (УФ, ЕІ 50) 9695, 10095. 1ас Пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)карбамінової кислоти. б
РХ/МС (т/2) 367,9 (М); ВТ-2,66, (УФ, ЕІ 50) 87,096, 95,096. «- 1ад Пропіловий естер /4-І(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)карбамінової кислоти. о
РХ/МС (ті/зг) 324,0 (М"); КТ-2,60, (УФ, ЕІ 50) 88,290, 96,590. 1ае Етиловий естер (2-ціано-4-(4-ізопропілбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти. --
РХ/МС (ті/зг) 337,0 (М); КТ-3,25, (УФ, ЕІ 50) 90,890, 99,690. со 1аї Пропіловий естер |(2-йод-4-(4-ізопропілбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 452,0 (М); ВТ-3,72, (УФ, ЕІ 50) 88,096, 97,796. 1а9 Пропіловий естер І4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-йодфеніл)карбамінової кислоти. «
РХ/МС (т/з) 465,9 (ІМ-1)"); КТ-3,85, (УФ, ЕІ 50) 86,695, 96,60. 1ай Пропіловий естер (2-йод-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти. - с РХ/МС (т/2) 479,0 (МАНІ); ВТ-3,54, (УФ, ЕІ 50) 97,795, 99,8965. ч» 1аі Пропіловий естер (2-йод-4-(4-метилсульфанілбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти. " РХ/МС (т/з) 454,8 (ІМ-1)"); КТ-3,38, (УФ, ЕІ 50) 98,095, 99,890. 1а| Пропіловий естер /2-йод-4-І4-(4-метилпіперазж-1-іл)-бензиламіно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 508,9 (МАНІ); КЕТ-1,90, (УФ, ЕІ 50) 62,090, 79,290.
Ме Так Етиловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти. -й РХ/МС (т/2) 421,9 (МУ); ВТ-3,27, (УФ, ЕІ 50) 98,796, 98,596. о 1а! Єтиловий естер /4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 378,0 (М); КТ-3,25, (УФ, ЕІ 50) 97,790, 99,590. - 1ат Етиловий естер І4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметил-феніл|карбамінової кислоти
Ге РХ/МС (ті/з) 394,2 (М"); КТ-3,70, (УФ, ЕІ 50) 90,295, 97,990. 1іап Етиловий естер І(4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметил-фенілІкарбамінової кислоти.
РХ/МС (т/) 384,1 (М); ВТ-3,22, (УФ, ЕІ 50) 84496, 94696. 1ао Пропіловий естер 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 438,1 (МАНІ); КЕТ-3,47, (УФ, ЕІ 50) 98,996, 99,990. о 1ар Пропіловий естер (|4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-трифторметил-феніл|карбамінової кислоти. ко РХ/МС (т/з) 393,3 (ІМ-1)"); КТ-3,60, (УФ, ЕІ 50) 71,390, 74190. 1ад Пропіловий естер І4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметил-феніл|карбамінової кислоти. 60 РХ/МС (ті/з) 408,3 (М"); КТ-3,89, (УФ, ЕІ 50) 91,1905, 98,60. 1аг Пропіловий естер (2-трифторметил-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніл|-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 421,1 (МАНІ); КЕТ-3,52, (УФ, ЕІ 50) 99,296, 99,890. 1а5 Пропіловий естер І(4-(4-диметиламіно-бензиламіно)-2-трифторметил-феніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 394,3 (ІМ-117); ЕТ-2,02, (УФ, ЕІ 50) 63,495, 100,0965. бо 1аї Пропіловий естер І4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметил-феніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/з) 398,1 (М); ВТ-3,40, (УФ, ЕІ 50) 92,596, 98,196. 1ац Пропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 394,0 (МАНІ); КЕТ-3,15, (УФ, ЕІ 50) 97,596, 89,890. 1ам Пропіловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно)|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 348,9 (М"); КТ-3,11, (УФ, ЕІ 50) 99,7905, 96,390. 1ам/ Пропіловий естер (2-ціано-4--4--рифторметилбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 378,3 (МАНІ); ВТ-3,25, (УФ, ЕІ 50) 99,695, 99,7965. 1ах Пропіловий естер (2-бром-4-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 447,9 (МАНІ); КЕТ-3,48, (УФ, ЕІ 50) 99,396, 99,390. 1Тау Пропіловий естер /2-бром-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 402,9 (МАНІ); ВТ-3,47, (УФ, ЕІ 50) 95,795, 99,6965. 1а72 Пропіловий естер (2-бром-4-(4-ізопропілбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти. 75 РХ/МС (ті/зг) 406,1 (МАНІ); КЕТ-3,72, (УФ, ЕІ 50) 80,296, 93,990. 1ба Пропіловий естер (2-бром-4-(4-трет-бутилбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 418,2 (М"); КТ-3,86, (УФ, ЕІ 50) 872905, 96,890. 166 Пропіловий естер (2-бром-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 431,0 (МАНІ); 2Т-3,55, (УФ, ЕІ 50) 95,995, 99,8965. 1рс Пропіловий естер (2-бром-4--4-метилсульфанілбензиламіно)феніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 409,0 (МАНІ); КЕТ-3,36, (УФ, ЕІ 50) 98,496, 99,790. тра м-4-(5-Бромтіофен-2-ілметил)аміно|-2-метоксифеніл)бутирамід.
РХ/МС (ті/зг) 382,0 (М"); КТ-2,66, (УФ, ЕІ 50) 95,990, 99,390. 1ре М-14-(5-Хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-метоксифеніл)бутирамід. с
РХ/МС (т/2) 339,2 (МАНІ); ВТ-2,61, (УФ, ЕІ 50) 96,495, 98,4965. г) 167 М-(4-(4-Ізопропілбензиламіно)-2-метоксифеніл|бутирамід.
РХ/МС (ті/зг) 341,1 (МАНІ); КТ-2,49, (УФ, ЕІ 50) 91,196, 100,096. 19 м-(4-(4-трет-Бутилбензиламіно)-2-метоксифеніл|бутирамід.
РХ/МС (ті/зг) 355,2 (МАНІ); КТ-2,65, (УФ, ЕІ 50) 97,090, 100,090. Ф 3о 1ри м-(2-Метокси-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніл|бутирамід. --
РХ/МС (т/2) 367,2 (МАНІ); 2Т-2,79, (УФ, ЕІ 50) 93,995, 96,69. о 1рі Пропіловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-фуран-2-іл-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 390,1 (М); КТ-3,38, (УФ, ЕІ 50) 92,990, 99,890. - 15) Пропіловий естер |2-фуран-2-іл-4-(4-ізопропілбензиламіно)фенілІкарбамгнової кислоти. со
РХ/МС (т/2) 393,2 (МАНІ); ВТ-3,41, (УФ, ЕІ 50) 89,995, 100,0965.
ЛЬК Пропіловий естер |5-(4-фторбензиламіно)-біфеніл-2-іл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 379,3 (МАНІ); КЕТ-3,06, (УФ, ЕІ 50) 83,790, 99,790. « 16І Пропіловий естер 15-(5-Хлортіофен-2-ілметил)аміно|-біфеніл-2-іл/укарбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 400,0 (М); КТ-3,48, (УФ, ЕІ 50) 89,8965, 98,70. т с 16т Пропіловий естер І5-(4-ізопропілбензиламіно)біфеніл-2-іл|Ікарбамінової кислоти. "» РХ/МС (т/2) 403,2 (МАНІ); ВТ-3,37, (УФ, ЕІ 50) 73,895, 98,795. " 122. М-А2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2,2,2-трифторацетамід.
Дані для цієї сполуки наведені вище в синтезі інтермедіатів загальних формул ХПІ-ХХІЇЇ.
Приклад 2 со 2а Пропіловий естер 44-((4-фтор-бензил)(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти. - Суміш пропілового естеру (4-аміно-2-метоксифеніл)/карбамінової кислоти (0О,Змл, 01М розчин в тетрагідрофурані (ТНЕ)) і 4-фторбензальдегіду (0,Змл, О0,1М розчин в тетрагідрофурані (ТНЕ)) нагрівали до 509 о протягом 60 хвилин і випаровували у вакуумі. До одержаного залишку додали ціаноборгідрид натрію (МавнН см) -о 70 (О,бмл, 0,2М розчин в метанолі) і оцтову кислоту (0,0Змл). Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, потім додали формальдегід (0,0Змл, 3790 у воді) і оцтову кислоту (0,03мл). с Після закінчення 30 хвилин реакційну суміш випаровували у вакуумі. Сполуку, зазначену у заголовку, виділили за допомогою препаративної РХ/МС для одержання 4,Змг безбарвної твердої речовини, вихід 41905. ІН яЯМР (1:4 дмМоо-НДМСО-О б): 8,04 (шир. с, МН), 7,25 (м, 2Н), 7,13 (м, ЗН), 6,36 (с, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,53 (с, 2Н, СН»), 3,93 (т, 2Н), 3,70 (с, ЗН, ОМе), 2,97 (с, ММе), 1,57 (м, 2Н), 0,89 (т, ЗН). РХ/МС (т/2) 347,2 (МН); КТ-2,32, (УФ, (Ф) ЕІ 80) 9695, 10095.
Ге Наступні сполуки приготували аналогічним чином з відповідних анілінів і альдегідів: 25 Пропіловий естер (4-(бензо|бІгіофен-2-ілметил-(метил)аміно)-2-метоксифеніл|-карбамінової кислоти. во "ЯН яЯМР (1:45 ДМСО-НЕ/ДМСО-Ов6): 8,07 (шир. с, МН), 7,86 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,30 (м, 4Н) 6,49 (с, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 4,83 (с, 2Н, СН»), 3,94 (т, 2Н), 3,75 (с, ЗН, ОМе), 2,98 (с, ММе), 1,58 (м, 2Н), 0,89 (т,
ЗН). РХ/МС (т/з) 385,0 (МАНІ); ЕТ-3,25, (УФ, ЕІ 50) 9996, 10095. 2с Пропіловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 367,9 (М); ЕТ-3,07, (УФ, ЕІ 50) 9995, 10096. 65 24 Пропіловий естер 44-((5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метоксифеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 412,1 (МУ); ЕТ-3,12, (УФ, ЕІ 50) 9995, 10095.
2е Пропіловий естер 12-метокси-4-(метил-(5-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 348,0 (М"); КТ-2,46, (УФ, ЕІ 50) 9595, 10095. 21 Пропіловий естер /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/з:) 398,0 (Ма217); КТ-3,10, (УФ, ЕІ 50) 97,090, 98,190. 249 Пропіловий естер 44-(4-ізопропілбензж)(метил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 355,2 (МАНІ); Т-2,70, (УФ, ЕІ 50) 85,495, 99,5965. 21 Пропіловий естер /2-метил-4-Іметил-(4--рифторметилбензил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/г) 380,3 (М"); КТ-3,18, (УФ, ЕІ 50) 952905, 98,590. 21 Пропіловий естер /2-метил-4-(Іметил-(4-метилсульфанілбензил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 358,0 (М"); КТ-2,42, (УФ, ЕІ 50) 97,9905, 99,090. 2| Етиловий естер 44-(4-трет-бутилбензил)(метил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 374,9 (ІМАНІ); ЕТ-3,92, (УФ, ЕІ 50) 97,895, 100,0965. 2К Етиловий естер /2-хлор-4-(метил-(4-трифторметилбензил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти. щі РХ/МС (ті/зг) 387,3 (МАНІ); КТ-3,59, (УФ, ЕІ 50) 99,996, 100,090. 21 Етиловий естер /2-хлор-4-(метил-(4-метилсульфанілбензш)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/з) 363,1 (ІМ-1)7); КТ-3,36, (УФ, ЕІ 50) 92,1905, 99,690. 2т Пропіловий естер 44-(5-бромтіофен-2-ілметилуметил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 418,1 (МАНІ); КТ-3,80, (УФ, ЕІ 50) 99,396, 100,090. 2п Пропіловий естер /2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 374,0 (МАНІ); КЕТ-3,77, (УФ, ЕІ 50) 99,690, 99,990. 20 Пропіловий естер 44-(4-трет-бутилбензил)(метил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 389,2 (МАНІ); 2Т-4,09, (УФ, ЕІ 50) 99,695, 99,99. с 2р Пропіловий естер 12-хлор-4-Іметил-(4--рифторметилбензил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти. о
РХ/МО (ті/зг) 401,1 (МАНІ); КТ-3,81, (УФ, ЕІ 50) 99,896, 100,090. 24 Етиловий естер 44-((5-бромтіофен-2-ілметил)уметил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/з) 435,9 (ІМ-11)7); КТ-3,56, (УФ, ЕІ 50) 99495, 100,09. 2г Етиловий естер 44-(5-хлортіофен-2-ілметилухметил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти. о
РХ/МС (т/2) 392,3 (М"); ВТ-3,56, (УФ, ЕІ 50) 99,096, 100,096. «- 28 Етиловий естер /4-((4-ізопропілбензил)(метил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти. о
РХ/МС (ті/зг) 395,3 (МАНІ); КТ-3,85, (УФ, ЕІ 50) 99,096, 100,090. 2 Етиловий естер 44-((4-трет-бутилбензил)(метил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти. --
РХ/МС (ті/зг) 409,2 (МАНІ); КЕТ-3,98, (УФ, ЕІ 50) 97,990, 99,890. со 2и Етиловий естер 14-(метил-(4--рифторметилбензил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 421,2 (МАНІ); ВТ-3,59, (УФ, ЕІ 50) 92,995, 98,5965. 2м Етиловий естер (4-(метил-(4-метилсульфанілбензил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти. «
РХ/МС (т/зг) 397,0 (ІМ-1)"); КТ-3,48, (УФ, ЕІ 50) 99,496, 99,990. 2м Пропіловий естер /4-((5-бромтіофен-2-ілметил)-метиламіно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти. - с РХ/МС (ті/з2) 449,9 (ІМ-117); ЕТ-3,76, (УФ, ЕІ 50) 99,595, 100,0965. ч» 2х Пропіловий естер 44-І(5-хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти. " РХ/МС (ті/з) 405,9 (М"); КТ-3,73, (УФ, ЕІ 50) 98495, 100,09. 2у Пропіловий естер 14-((4-ізопропілбензил)(метил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 409,2 (МАНІ); КТ-4,04, (УФ, ЕІ 50) 99,390, 99,990. со 27 Пропіловий естер 44-((4-трет-бутилбензил)(метил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти. -й РХ/МС (т/2) 423,1 (МАНІ); 2Т-4,29, (УФ, ЕІ 50) 98,995, 99,7965. о 2аа Пропіловий естер /44-Іметил-(4-трифторметилбензил)аміно|-2-трифторметил-феніл)-карбамінової кислоти. - 70 РХ/МС (ті/зг) 435,3 (МАНІ); КЕТ-3,77, (УФ, ЕІ 50) 99,790, 99,990.
Ге) 2ар Пропіловий естер 44-Іметил-«4-метилсульфанілбензил)аміно|-2-трифторметил-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 412,0 (МУ); ВТ-3,67, (УФ, ЕІ 50) 99,396, 99,896. 2ас Пропіловий естер 44-((5-бромтіофен-2-ілметилу(метил)аміно|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 407,0 (М); КТ-3,39, (УФ, ЕІ 50) 97,790, 99,690.
Ф, 2ай Пропіловий естер 44-((4-трет-бутилбензил)(метил)аміно|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти. іме) РХ/МС (т/2) 380,3 (МАНІ); 2Т-3,83, (УФ, ЕІ 50) 99,495, 99,99, 2ае Пропіловий естер 42-ціапо-4-(метил-(4-трифторметилбензил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти. бо РХ/МС (ті/зг) 392,3 (МАНІ); КЕТ-3,44, (УФ, ЕІ 50) 98,996, 99,990. 2аї Пропіловий естер /2-бром-4-((5-бромтіофен-2-ілметил)3(метил)аміно|-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 462,1 (МАНІ); КЕТ-3,84, (УФ, ЕІ 50) 98,296, 99,990. 2а9 Пропіловий естер 12-бром-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)3(метил)аміно|-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 418,1 (МАНІ); ЕТ-3,83, (УФ, ЕІ 50) 99,395, 100,0965. бо 2ап Пропіловий естер 12-бром-4-((4-ізопропілбензил)(метил)аміно|-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 420,2 (МАНІ); 2Т-4,04, (УФ, ЕІ 50) 98,895, 99,7965. 2аї Пропілоеий естер (2-бром-4-(4-трет-бутилбензил)(метил)аміно|-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 432,1 (М); КТ-4,15, (УФ, ЕІ 50) 99,395, 100,090. 2а| Пропілоеий естер (2-бром-4-Іметил-(4-трифторметилбензил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
РХ/МС (ті/зг) 447,0 (МАНІ); КЕТ-3,84, (УФ, ЕІ 50) 98,496, 99,990. 2727. М-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметилу(метил)аміно|феніл)-2,2,2-трифторацетамід
Дані для цієї сполуки наведені вище в синтезі інтермедіатів загальних формул ХПІ-ХХІЇЇ.
Приклад З
За Етиловий естер 14-((4-фторбензил)(метил)аміно|-2-ізопропоксифеніл)-карбамінової кислоти. 4-(4-Фторбензил)-(метил)-аміно-2-ізопропоксианілін (0,29г) розчинили в сухому діоксані (Змл). Додали
М,М-дізопропшетиламін (0,27мл) і етилхлорформіат (0,15мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додали воду (5мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (Зх1Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і профільтрували. Розчинник випаровували у вакуумі і неочищений продукт 75 очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, гептан/етилацетат, 19:11, 195 триетиламін, градієнт).
Випаровування розчинника у вакуумі дало сполуку, зазначену у заголовку (0,20г, 5590), у вигляді безбарвної оливи. РХ-МС (т/з2) 361,3 (МН); КТ-2,58, (УФ, ЕІ 50) 9095, 9890.
Приклад 4 4а Етиловий естер І4-(3-фторбензиламіно)-2-метоксифенілі|карбамінової кислоти.
Розчин З-фторбензальдегіду в сухому метанолі (84мкл, 476мМ) додали в розчин етилового естеру (4-аміно-2-метилоксифеніл)карбамінової кислоти (84мкл, 0,476М в сухому метанолі). Одержану суміш нагрівали до 402С протягом ЗО хвилин. Розчинник випаровували у вакуумі і матеріал, що залишився, розчиняли в 1,2-дихлоретані (мл). Додали триацетоксиборгідрат натрію (2Омг) і одержану суміш витримували при кімнатній температурі протягом 2 годин, з двома періодами обробки ультразвуком протягом 10 хвилин, відповідно. с 29 Реакційну суміш профільтрували через силікагель (500мг) і колонку промивали 1,2-дихлоретаном (Змл). (У
Розчинник випаровували у вакуумі, що приводило до одержання сполуки, зазначеної у заголовку (5,7мг, 4590).
РХ-МС (ті/з) 318,1 (МУ); КТ-2,33, (УФ, ЕІ 50) 9396, 10090.
Наступні сполуки приготували аналогічним способом: зо 4р Етиловий естер |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метоксифенілІ|карбамінової кислоти.
РХ-МС (т/2) 341,3 (ІМ-1)); ВТ-2,51, (УФ, ЕІ 50) 8695, 10096. -- 4с Етиловий естер 42-метокси-4-((З-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти. о
РХ-МО (т/лз) 319,9 (УСХКІ - 2,10, (УФ, ЕІ! 50) 7990, 99905. 4а Етиловий естер |4-(2,4-дифторбензиламіно)-2-метоксифеніл|карбамінової кислоти. --
РХ-МС (т/2) 337,2 (МАНІ); Т-2,44, (УФ, ЕІ 50) 9396, 10096. со
Приклад 5 ба Етиловий естер |(2-циклопентилокси-4-(4-метоксибензиламіно)феніл|-карбамінової кислоти.
Етиловий естер (2-циклопентилокси-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти (294мг) розчинили в етиловому спирті (2бмл). Додали гранули цинку (1,63г) і водну соляну кислоту (5,0мл, 2М). Одержану суміш обробляли « ультразвуком при кімнатній температурі протягом 6,5 годин і потім залишили стояти при кімнатній температурі шщ с протягом ночі. Додали водний насичений бікарбонат натрію (10О0мл) і суміш екстрагували етилацетатом й (2х10О0мл). Органічну фазу промивали водою (100мл) і сольовим розчином (100мл), сушили над сульфатом "» магнію і випаровували у вакуумі. Одержану оливу розчинили в метанолі (1,82мл) і аліквоту (40мкл) цього розчину змішали з розчином 4-метоксибензальдегіду (4Омкл, 0,466 М в метанолі). Одержану суміш нагрівали до 409Сб протягом 20 хвилин. Розчинник випаровували у вакуумі і матеріал, що залишився, розчиняли в (ее) 1,2-дихлоретані (мл). Додали триацетоксиборогідрат натрію (2Омг) і одержану суміш витримували при кімнатній - температурі протягом 2 годин, з двома періодами обробки ультразвуком протягом 10 хвилин, відповідно.
Реакційну суміш профільтрували через силікагель (500мг) і колонку промивали 1,2-дихлоретаном (Змл). (ав) Розчинник випаровували у вакуумі, що приводило до одержання сполуки, зазначеної у заголовку (б,Омг, 8495 від що 20 альдегіду). РХ-МС (т/з) 384,1 (М"); КТ-2,40, (УФ, ЕІ 50) 7696, 9696.
Наступні сполуки приготували аналогічним способом:
Ме, 50 Етиловий естер (2-циклопентилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)феніл|-карбамінової кислоти.
Продукт очистили за допомогою препаративної РХ-МО.
РХ-МС (т/г2) 386,2 (МУ); ЕТ-3,22, (УФ, ЕІ 50) 8096, 9196. 5с Етиловий естер |4-(3-фтор-2-метилбензиламіпо)-2-фенетилоксифеніл|-карбамінової кислоти.
ГФ) Продукт очистили за допомогою препаративної РХ-МО.
РХ-МС (т/з) 422,3 (МУ); КТ-3,38, (УФ, ЕІ 50) 8496, 9190. о 5а Етиловий естер (2-бензилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)феніл|-карбамінової кислоти.
Продукт очистили за допомогою препаративної РХ-МО. бо РХ-МС (т/г) 409,2 (МАНІ); ЕТ-3,30, (УФ, ЕІ 50) 8095, 8996. бе Етиловий естер (2-Бензилокси-4-(4-метилсульфанілбензиламіно)феніл|-карбамінової кислоти.
РХ-МС (т/з) 422,1 (МУ); КТ-2,92, (УФ, ЕІ 50) 83906, 8990. 5 Етиловий естер /4-(Бензо|б)гіофен-3-ілметил)аміно|-2-циклопентилоксифеніл)-карбамінової кислоти. 65 Продукт очистили за допомогою препаративної РХ-МО.
РХ-МС (т/2) 411,1 (МАНІ); ЕТ-3,12, (УФ, ЕІ 50) 79965, 8596.
59 Етиловий естер |4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-ізопропоксифеніл|-карбамінової кислоти.
Продукт очистили за допомогою препаративної РХ-МО.
РХ-МС (т/зг) 361,2 (М-НІ"); КЕТ-2,95, (УФ, ЕІ 50) 7790, 8690. 5 Етиловий естер |2-бензилокси-4-(3-метоксибензиламіно)фенілІ|карбамінової кислоти.
РХ-МС (т/2) 407,3 (МАНІ); ЕТ-2,81, (УФ, ЕІ 50) 76965, 8796. 5і Етиловий естер /4-((бензо|1,3З|діоксол-5-ілметил)аміно)|-2-ізопропоксифеніл)-карбамінової кислоти.
РХ-МС (т/з) 372,1 (МУ); КТ-2,24, (УФ, ЕІ 50) 7690, 8690.
Приклад 6 бо М-(2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-З-циклогексилпропіонамід.
Спосіб А: До суміші /2-хлор-М(4)-(5-хлортіофен-2-ілметил)-М(4)-метилбензол-1,4-діаміну (14мг) |і триетиламіну (0,04мл) в ацетонітрилі (їІмл) додали З-циклогексилпропіонілхлорид (0,0Змл). Леткі компоненти випаровували у вакуумі і сполуку, зазначену у заголовку, виділяли за допомогою препаративної РХ-МСО.
Спосіб В: До перемішуваної суміші 2-хлор-М(4)-(5-хлортіофен-2-ілметил)-М(4)-метил-бензол-1,4-діаміну (47Омг, 1,64ммоль) і бікарбонату натрію в ацетонітрилі (40мл) додали З-циклогексилпропіонілхлорид (372мгГ, 2,1Зммоль). Після закінчення 1 години реакційну суміш охолодили водою (100мл) і льодом. Сполуку, зазначену у заголовку, виділили шляхом фільтрації у вигляді сіро-коричневої твердої речовини. Вихід 0,422г, 6096. РХ/МС (т/2) 425,4 (МАНІ); КТ-4,09, (УФ, ЕІ 50) 97965, 100965. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 0,87 (м, 2Н), 1,05-1,29 (м, 4Н), 1,47 (кв., 2Н), 1,56-1,76 (м, 5Н), 2,29 (т, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 4,67 (с, 2Н), 6,76 (дд, 71Н), 6,83 (д, 1Н), 6,88 (Д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н).
Наступні сполуки приготували аналогічним чином згідно способу А з відповідних анілінів і відповідних хлорангідридів кислот, хлорформіатів, карбамілхлоридів, ізоціанатів або бікарбонату ди-трет-бутилу (Вос20).
Триетиламін використовували як основу у випадку хлорангідридів кислот. Піридин використовували як основу у випадку з хлорформіатами і карбамілхлоридами. У випадку з ізоціанатами і ВосоО основу не використовували. У с випадку з трет-бутиловим естером (4-аміно-3-хлорфеніл)(5-хлортіофен-2-ілметил)карбамінової кислоти як г) аніліну, залишок після випаровування обробляли 295 розчином анізолу в суміші 1:11 трифтороцтової кислоти і хлористого метилену протягом 1 години і випаровували повторно перед препаративною РХ-МС: ба М-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-2-фенілацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 406,2 ((Ма-217); ЕТ-3,58, (УФ, ЕІ 50) 95,595, 100,0965. о бр. М-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-феніл)-3,3-диметилбутирамід. «ч-
РХ/МС (ті/з) 384,1 (М"); КТ-3,72, (УФ, ЕІ 50) 98,395, 100,090. бе. М-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-3-фенілпропіонамід. о
РХ/МС (ті/з) 418,1 (М"); КТ-3,66, (УФ, ЕІ 50) 98,895, 100,09. -- ва Мм-(2-Хлор-4-І(5-хлортіофен-2-ілметил) (метил) аміно) феніл) бутирамід. со
РХ/МС (т/з) 356,1 (М"); ВТ-3,32, (УФ, ЕІ 50) 99,496, 100,096. бе 412-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)амід пептонової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 371,1 (МАНІ); КТ-3,55, (УФ, ЕІ 50) 98,396, 100,090. « біг (2-Хлор-4-І((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніліамід циклопропанкарбонової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 355,0 (МАНІ); КТ-3,23, (УФ, ЕІ 50) 98,690, 100,090. - с ба (2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)іамід циклобутанкарбонової кислоти. "» РХ/МС (т/з) 368,1 (М"); ВТ-3,46, (УФ, ЕІ! 50) 93,496, 98,596. " би 42-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)3(метил)аміно|феніліамід циклопентанкарбонової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 382,0 (М"); КТ-3,65, (УФ, ЕІ 50) 95290, 99,290. бі 42-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніліамід циклогексанкарбонової кислоти.
Ме РХ/МС (т/з) 396,1 (М"); ВТ-3,83, (УФ, ЕІ 50) 97,396, 99,896. - б) М-2-Хлор-4-((5-Хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-2-тіофен-2-іл-ацетамід. о РХ/МС (т/зг) 412,0 (Ма217); КТ-3,54, (УФ, ЕІ 50) 79,390, 96,490. бК о М-2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|феніл)-2-(3-метоксифеніл)ацетамід. - 70 РХ/МС (ті/зг) 435,0 (МАНІ); КТ-3,54, (УФ, ЕІ 50) 90,996, 100,090.
Ге) бі М-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметилу(метил)аміно|феніл)-2-(4-хлорфеніл)ацетамід.
РХ/МС (т/2) 438,0 (М"); ЕТ-3,78, (УФ, ЕІ 50) 98,996, 100,096. бт М-(2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-2-(4-метоксифеніл)ацетамід.
РХ/МС (т/з) 436,0 (Ма217); КТ-3,53, (УФ, ЕІ 50) 92,090, 99,490. бпо М-(2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід. о РХ/МС (ті/зг) 421,9 (М); КТ-3,58, (УФ, ЕІ 50) 92295, 100,090. іме) бр. М-(2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2,2-диметилпротонамід.
РХ/МС (т/2) 357,0 (МАНІ); ВТ-3,34, (УФ, ЕІ 50) 96,495, 99,5965. 60 ба М-(2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-феноксиацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 406,9 (МАНІ); КТ-3,54, (УФ, ЕІ 50) 93,996, 100,090. бг М-(2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-фенілацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 391,1 (МАНІ); КТ-3,29, (УФ, ЕІ 50) 98,096, 100,090. бз. М-(2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-3,З-диметилбутирамід. 65 РХ/МС (т/2) 371,1 (МАНІ); 2Т-3,40, (УФ, ЕІ 50) 94,195, 98,1965.
бі М-12-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)бутирамід.
РХ/МС (ті/зг) 343,0 (МАНІ); КЕТ-3,01; (УФ, ЕІ 50) 77,890, 88,990. би 42-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)амід пептонової килоти.
РХ/МС (ті/зг) 357,1 (МАНІ); КТ-3,24, (УФ, ЕІ 50) 95,790, 100,090. бм 12-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)іамід циклопропан карбонової кислоти.
РХ/МС (т/2) 340,8 (М"); ЕТ-2,93, (УФ, ЕІ 50) 97696, 100,09 бму 72-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)іамід циклобутан карбонової кислоти
РХ/МС (ті/зг) 355,0 (МАНІ); КТ-3,15, (УФ, ЕІ 50) 95,196, 100,090. бх 12-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|Їфеніл)іамід циклопентан карбонової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 368,8 (МАНІ); КТ-3,34, (УФ, ЕІ 50) 99,096, 100,090. бу 12-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)амід циклогексан карбонової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 384,0 ((Ма-217); 2Т-3,50, (УФ, ЕІ 50) 98,295, 100,0965. /5 62 М-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-тіофен-2-іл-ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 397,0 (МАНІ); КТ-3,24, (УФ, ЕІ 50) 948906, 100,090. баа М-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-(3З-метоксифеніл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 420,9 (МАНІ); КЕТ-3,26, (УФ, ЕІ 50) 64690, 99,896. бар М-2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-(4-хлорфеніл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 425,0 (МАНІ); КТ-3,50, (УФ, ЕІ 50) 98,996, 100,090. бас. М-(2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-(4-метоксифеніл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 421,2 (МАНІ); КЕТ-3,24, (УФ, ЕІ 50) 95,390, 99,690. бай Мм-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МС (т/з) 409,0 МАНІ"); ВТ-3,31, (УФ, ЕІ 50) 97,295, 100,0965. с бае /2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)амід 2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-б-карбонової кислоти. о
РХ/МС (ті/зг) 434,9 (МАНІ); КТ-3,21, (УФ, ЕІ 50) 92,790, 100,090. баї 42-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніліамід 2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 419,3 (МАНІ); КЕТ-3,26, (УФ, ЕІ 50) 81,690, 94,890. бад М-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-З-циклогексилпропіонамід. б
РХ/МС (т/2) 411,1 (МАНІ); ЕТ-3,89, (УФ, ЕІ 50) 95,395, 99,5965. «- бай М-14-(5-Хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метил-феніл)-2,2-диметилпропіонамід. о
РХ/МС (ті/зг) 350,1 (М); КТ-2,98, (УФ, ЕІ 50) 91,890, 99,190. баії. М-4-(5-Хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|-2-метил-феніл)-2-фенілацетамід. «--
РХ/МС (ті/з) 384,1 (М"); КТ-3,04, (УФ, ЕІ 50) 95,895, 100,09. со ба). М-(4-К5-Хлортіофен-2-тметил)(метил)аміно|-2-метил-феніл)-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (т/з) 364,1 (М); ВТ-3,10, (УФ, ЕІ 50) 93,096, 99,796. бак Мм-4-(5-Хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метил-феніл)-З3-фенілпропіонамід. «
РХ/МС (ті/зг) 399,1 (МАНІ); КЕТ-3,12, (УФ, ЕІ! 50) 98,296, 99,990. ба! М-14-(5-Хлортіофен-2-ілметил)3(метил)аміно|-2-метил-феніл)бутирамід - с РХ/МС (т/2) 337,3 (МАНІ); 2Т-2,68, (УФ, ЕІ 50) 92,595, 99,7965. ч» бат 2,2,2-Трихлор-М-4-(5-хлортіофен-2-ілметилу/метил)аміно|-2-метил-феніл)ацетамід. " РХ/МС (ті/зг) 411,9 (МАНІ); КТ-3,65, (УФ, ЕІ 50) 97,390, 100,090. бап /4-(5-Хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|)-2-метил-феніл)іамід циклопропан карбонової кислоти. со 45 РХ/МС (ті/зг) 335,1 (МАНІ); КТ-2,58, (УФ, ЕІ 50) 86,496, 97,890. бао 44-(5-Хлортіофен-2-ілметилу(метил)аміно|-2-метилфеніл)амід циклобутан карбонової кислоти. -й РХ/МС (т/2) 348,0 (М); ВТ-2,79, (УФ, ЕІ 50) 95,496, 100,096. о бар 44-К5-Хлортіофен-2-ілметилу/метил)аміно|-2-метилфеніл)амід циклопентан карбонової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 363,2 (МАНІ); КТ-2,99, (УФ, ЕІ 50) 97,790, 99,990. - бад 14-(5-Хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|-2-метилфеніліамід циклогексан карбонової кислоти.
Ге РХ/МС (ті/зг2) 377,1 (МАНІ); КЕТ-3,16, (УФ, ЕІ 50) 88,096, 97,590. баг. М-4-(5-Хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно)-2-метилфеніл)-2-тіофен-2-іл-ацетамід.
РХ/МС (т/2) 390,0 (М); ВТ-3,02, (УФ, ЕІ 50) 97296, 99,996. баз М-4-(5-Хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(3-метоксифеніл)ацетамід. о РХ/МС (т/зг2) 416,0 (М217); КТ-3,03, (УФ, ЕІ 50) 92,995, 100,09. баї Метиловий естер М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метилфеніл)малонамової кислоти ко РХ/МС (ті/) 366,1 (М"); КТ-2,53, (УФ, ЕІ 50) 94,595, 100,090. бами 2-(4-Хлорфеніл)-М-14-(5-хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|-2-метилфеніл)ацетамід. 60 РХ/МС (ті/з) 418,1 (М); КТ-3,31, (УФ, ЕІ 50) 97,3905, 99,990. бам М-14-((5-Хлортіофен-2-ілметилу(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-метоксифеніл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 415,2 (МАНІ); КТ-2,99, (УФ, ЕІ 50) 87,890, 98,190. бам/ М-14-((5-Хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МС (т/2) 403,2 (МАНІ); ВТ-3,10, (УФ, ЕІ 50) 94,595, 99,99. 65 бах М-14-((5-Хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|-2-метилфеніл)-3-циклогексилпропіонамід. -БО0-
РХ/МС (т/2) 405,1 (МАНІ); ВТ-3,61, (УФ, ЕІ 50) 92,695, 98,9965. бра Феніловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)3метил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 406,2 (М"); КТ-3,78, (УФ, ЕІ 50) 96,390, 99,490. брь Бензиловий естер /2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/зг2) 422,1 (Ма21"); КТ-3,91, (УФ, ЕІ 50) 92,70, 99,39. брсес Ізобутиловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з2) 388,1 (М-217); ЕТ-3,99, (УФ, ЕІ 50) 99,095, 100,0965. бра Бутиловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/) 386,0 (М"); КТ-4,03, (УФ, ЕІ 50) 97,1905, 99,990. бре Гексиловий естер /2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметилу/метил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 415,9 ((Ма217); ЕТ-4,44, (УФ, ЕІ 50) 91,795, 98,9965. бр 4-Нітробензиловий естер 42-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-феніл)карбамінової кислоти. 75 РХ/МС (ті/з) 465,0 (М"); КТ-3,80, (УФ, ЕІ 50) 91,79, 97,990. бро Бут-З-еніловий естер (2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметилу(метил)аміно|-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 383,9 (М"); КТ-3,82, (УФ, ЕІ 50) 93,990, 99,690. брп Бут-2-ініловий естер 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметилу(метил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 384,0 ((Ма217); ЕТ-3,61, (УФ, ЕІ 50) 76,395, 99,0965. брі 2,2-Диметилпропіловий естер /2-хлор-4-І(5-хлортіофен-2-ілметил)у/метил)аміно|феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/з) 399,9 (М); КТ-4,11, (УФ, ЕІ 50) 98,8905, 99,690. бр) 2-Хлорбензиловий естер /2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметилу/метил)аміно|-феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 453,9 (М); ВТ-4,12, (УФ, ЕІ 50) 97,596, 99,896. с бЬк 3-Хлорпропіловий естер /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)у(метил)аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти. о
РХ/МС (т/зг) 407,9 ((Ма217); КТ - 3,72, (УФ, ЕІ 50) 88,70, 97,595. брІ 2-Бензилоксиетиловий естер //2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметилу(метил)аміно|феніл)карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/2) 464,0 (МУ); КТ-3,86, (УФ, ЕІ 50) 89,195, 98,790. б» брт 3-(2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметилу(метил)аміно|феніл)-1-метил-1-пропілсечовина. «-
РХ/МС (т/з:) 388,1 (М3)"); КТ-3,38, (УФ, ЕІ 50) 86,090, 99,59. бро 1-(2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|феніл)-3-(2-фторфеніл) сечовина. о
РХ/МС (т/зг2) 425,0 ((Ма217); КТ-3,65, (УФ, ЕІ 50) 94,990, 99,990. «-
Приклад 7 та Мм-(4-15-«-4-Хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметил|-аміно)-2-метилфент)-2,2-диметилпропіонамід. со
Суміш М-(4-аміно-2-метилфеніл)-2,2-диметилпропіонаміду (ЗО0Омг, 1,45ммоль) і 5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-карбальдегіду (ЗбОмг, 1,45ммоль) у ацетонітрилі (4мл) нагрівали і перемішували при 1702С при мікрохвильовому опромінюванні протягом 20 хвилин. Одержану реакційну суміш « 20 акуратно додали в розчин ціаноборгідриду натрію (0,36г) в метанолі, з подальшим додаванням оцтової кислоти -в (Імл). Після 60 хвилин її розділили між етилацетатом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію і с органічний шар випарували. Сполуку, зазначену у заголовку, виділили за допомогою флеш-хроматографії на :з» ЗіО» з градієнтом гептан-етилацетат і потім осаджували з етилацетату з гептаном. Вихід 112мг, 1895. РХ/МО-ТОЕ (т/2) 441; БТ-2,34, (УФ, ЕІ 50) 9896, 10095. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 1,18 (с, 9Н), 1,96 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН), 3,75 (д, 2Н), 54 (т, 1Н, МН), 6,29 (дд, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 6,99 (д, 2Н), 7.41 (д, со 2Н), 8,58 (с, 1Н, МН).
Наступні сполуки приготували аналогічним способом з відповідних анілінів і альдегідів: - ТЬ 2,2-Диметил-М-2-метил-4-(б-фенокситридж-Зілметил)-аміно|феніл) пропіонамід. о РХ/МО-ТОЕ (т/) 390; КТ-2,54, (УФ, ЕІ 50) 9096, 10090. 7с 2,2-Диметил-М-(2-метил-4-(З-метил-5-фенілізоксазол-4-ілметил)аміно|феніл)пропіонамід. - РХ/МО-ТОЕ (т/2) 378; КТ-2,82, (УФ, ЕІ. 50) 97965, 100965. "Н ЯМР (ДМСО-йдв): 1,19 (с, 9Н), 1,96 (с, ЗН), (Че) 2,3 (с, ЗН), 4,11 (д, 2Н), 5,85 (т, ІН, МН), 6,42 (м з перекриттям, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,72 (д, 2Н), 8,61 (с, 1Н, МН). та 2-(4-Фторфеніл)-М-2-метил-4-((б--рифторметилпіридин-3-ілметил)аміно|-феніл)ацетамід.
РХ/МС-ТОЕ (т/2) 418,4 (МАНІ); КТ-2,75, (УФ, ЕІ! 50) 9995, 100965. "Н ЯМР (ДМСО-йдв): 1,98 (с, ЗН), 3,54 о (с, 2Н), 4,39 (д, 2Н), 6,28 (т, 1Н, МН), 6,36 (дд, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 9,21 (с, 1Н, МН). іме) Те 3,3-Диметил-М-12-метил-4-(б-трифторметилпіридин-3З-ілметил)аміно|-феніл)бутирамід.
РХ/МО-ТОЕ (т/зг) 380,5 (МАНІ); КТ-2,75, (УФ, ЕІ 50) 97905, 9990. 60 7 2-(4-Фторфеніл)-М-2-метил-4-|(б-р-толілоксипіридин-3-ілметил)аміно|феніл)-ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 456,2 (МАНІ); КТ-2,79, (УФ, ЕІ 50) 82,590, 99,890. 749 3,3-Диметил-М-2-метил-4-((б-р-толілоксипіридин-3-ілметил)аміно|феніл)-бутирамід.
РХ/МС (т/2) 418,3 (МАНІ); ВТ-2,75, (УФ, ЕІ 50) 62965, 9395. 7 М-(4-16-(4-Ціанофенокси)-піридин-3-ілметил|-аміно)-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл) ацетамід. 65 РХ/МС (ті/зг) 467,2 (МН); КТ-2,65, (УФ, ЕІ 50) 72905, 9690.
7і М-4-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 384,1 (МН); КТ-2,46, (УФ, ЕІ 50) 8795, 9990. 7| 2-(4-Фторфеніл)-М-(2-метил-4-(4-метил-2-фенілпіримідин-5-ілметил)аміно|-феніл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 441,4 (МАНІ); КТ-2,97, (УФ, ЕІ 50) 9095, 10090. 7к 3,3-Диметил-М-12-метил-4-(2-фенілпіримідин-5-ілметил)аміно|феніл)-бутирамід.
РХ/МО-ТОЕ (т/з2) 389,6 (МАНІ); ЕТ-2,83, (УФ, ЕІ 50) 8996, 95965.
Приклад 8 ва Пропіловий естер 14-(5-диметиламіно-3-метилбензо|бІгіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)карбамінової 70 кислоти
Розчин пропілового естеру (4-аміно-2-метилфеніл)карбамінової кислоти (2імг, ОО Оммоль) (|і 5-диметиламіно-3-метилбензо|б)гіофен-2-карбальдегіду (2бмг, 0,12ммоль) в ацетонітрилі (О,5мл) нагрівали при 17022 протягом 2 хвилин, з використанням мікрохвильового пристрою Регзопа! Спетівігу 5тій Зупіевігег. Після охолоджування до кімнатної температури, додали розчин ціаноборгідриду натрію (25мг, 0,40ммоль) в метанолі 19. (0мл) з подальшим додаванням оцтової кислоти (5Омкл) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. її розділили між насиченим водним бікарбонатом натрію (1Омл) і етилацетатом (1Омл) і органічний шар сушили над сульфатом натрію і випаровували. Препаративна РХ-МС дала сполуку, вказану у заголовку (32мг, 77905-й вихід).
РХ/МО-ТОЕ (т/з2) 412,4 (МАНІ); Т-2,02, (УФ, ЕІ 50) 8196, 97965.
Наступні сполуки приготували аналогічним способом з відповідних анілінів і альдегідів: 80 Етиловий естер |4-(3-фтор-4-трифторметилбензиламіно)-2-метилфенілІ|карбамінової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 371,2 (МАНІ); КТ-3,10, (УФ, ЕІ! 50) 8395, 9690. вс Етиловий естер (4-(4-хлорбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти.
РХ/МС (т/з) 319,0 (МАНІ); ВТ-2,57, (УФ, ЕІ 50) 7995, 9595. сч ре ва Пропіловий естер 14-((б-метоксибензо|б)гіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МО-ТОЕ (т/з) 384,4 (МУ); КЕТ-3,07, (УФ, ЕІ 50) 9790, 9490. о ве Пропіловий естер ТА-(7-диметиламінобензо|Б|гіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МО-ТОЕ (т/з2) 398,4 (МАНІ); Т-2,64, (УФ, ЕІ 50) 9796, 100965. Ге») 8 Етиловий естер /4-(б-метокси-бензо|б|гіофен-2-ілметил)аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти.
РХ/МО-ТОЕ (т/з) 370,4 (МУ); КТ-2,79, (УФ, ЕІ 50) 98906, 9990. - 89 Метиловий естер 4-((З-метил-4-пропоксикарбоніламіно-феніламіно)-метил|-бензойної кислоти. ав)
РХ/МС (ті/з) 356,1 (М"); ЕТ-2,52, (УФ, ЕІ 50) 8095, 10095. «-
Приклад 9
Зда М-(2-Метил-4-(4--рифторметилбенззиламіно)феніл|бутирамід (ее)
До розчину трет-бутилового естеру (4-аміно-3-метилфеніл)-(4-трифторметилбензил)карбамінової кислоти (50Омг, 1,31ммоль) в сухому тетрагідрофурані (1Омл) при 02С додали піридин (159мкл, 1,р97ммоль) з подальшим додаванням бутирилхлориду (164мкл, 1,58ммоль) по краплях. Після закінчення 5 хвилин, реакційній суміші дали « нагрітися до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом 1 години. Потім реакційну суміш розбавили етилацетатом, промили 2н НОСІ, насиченим водним бікарбонатом натрію, двічі, і сольовим розчином і - с потім сушили над сульфатом магнію. Розчинники випаровували у вакуумі і залишок розчиняли в суміші 1:11 "» дихлорметану і трифтороцтової кислоти. Після закінчення 30 хвилин при кімнатній температурі суміш " випаровували до сухого стану, залишок розчинили в етилацетаті (1Омл), розчин двічі промили насиченим водним бікарбонатом натрію, двічі водою і потім висушили над сульфатом натрію. Випаровування розчинників і перекристалізація залишку з етилаацетату.гептану дали сполуку, вказану у заголовку, у вигляді безбарвної со твердої речовини (226бмг, 49905). -к ТН ЯМР (ДМСО-йв): 0,90 (т, ЗН), 1,58 (секстет, 2Н), 2,01 (с, ЗН), 2,19 (т, 2Н), 4,35 (д, 2Н), 6,24 (т, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 8,91 (с, 1Н). РХ/МС (т/2) 350,2 (М); о КТ-2,77, (УФ, ЕІ! 50) 9596, 100905. - 70 Наступну сполуку приготували аналогічним способом: 9р Етиловий естер (2-Метил-4-«4--рифторметилбензиламіпо)феніл|карбамінової кислоти со Вихід: 254мг (5595).
РХ/МС (т/2) 353,2 (МН); КЕТ-2,93, (УФ, ЕІ. 50) 9796, 10095. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 1,19 (шир. с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 4,02 (кв., 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,29 (шир. с, 1Н), 6,33 (дд, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,86 (шир. д, ІН), 29 7,55 (Д, ?2Н), 7,67 (д, 2Н), 8,39 (шир. с, 1Н).
ГФ) Приклад 10
ГФ 1ба М-(2-Метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніл|-2-тперидин-1-іл-ацетамід
До розчину трет-бутилового естеру (4-аміно-3-метилфеніл)(4-трифторметилбензил)-карбамінової кислоти во (15,2мг, дОммоль) в ОМЕ (10Омкл) додали розчин гексафторфосфату
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НАТО, 27,4мг, 72мкмоль) у ОМЕ (10О0мкл) подальшим додаванням і-РгоМЕї (25мкл, 144мкмоль) і піперидин-1-іл-оцтової кислоти (8,бмг, бОмкмоль). Одержану суміш збовтували при кімнатній температурі протягом З годин, після чого її розбавили етилацетатом (1Омл), промили насиченим водним хлоридом амонію (2х1Омл), сушили над сульфатом натрію і випарили. Залишок очищали на ве системі РіазиМазвіег (оксид кремнію, елююювання сумішшю гептан/етилацетат) для одержання трет-бутилового естеру І(З-метил-4-(2-піперидин-1-іл-ацетиламіно)-феніл|-(4-трифторметилбензил)карбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини (10,7мг, 5395). Його розчинили в дихлорметані (200мкл) і трифтороцтовійкислоті (200мкл) і розчин витримали при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого леткі компоненти випаровували і залишок висушили у вакуумі при 0О,Тмм рт.ст. і -402С протягом 1 години. Адитивну сіль трифтороцтової кислоти сполуки, зазначеної у заголовку, одержали у вигляді жовтої напівтвердої речовини в кількісному виході.
РХ/МО-ТОЕ (т/зг) 406,4 (МАНІ); КЕТ-2,02, (УФ, ЕІ 50) 9996, 9890.
Наступні сполуки приготували аналогічним чином з відповідних анілінів карбонових кислот: 106. М-(2-Метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніл|-2-піролідин-1-іл-ацетамід.
РХ/МО-ТОЕ (т/з2) 392,3 (МАНІ); Т-2,04, (УФ, ЕІ 50) 9896, 99965. 10с. М-(2-Метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл|-2-морфолін-4-іл-ацетамід.
РХ/МО-ТОЕ (т/зг2) 408,3 (МАНІ); КЕТ-1,98, (УФ, ЕІ 50) 9995, 10090. 1ба (2-Метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніліІамід (5)-2-аміно-4-метилпентанової кислоти.
РХ/МО-ТОЕ (т/зг) 394 ((М-НІ"); КЕТ-2,12, (УФ, ЕІ 50) 75960, 7390. 1бе (2-Метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніліамід (К)-2-аміно-4-метилпентанової кислоти. т РХ/МО-ТОЕ (т/г2) 394 (МАНІ); КЕТ-2,29, (УФ, ЕІ 50) 8996, 10090. 107 (2-Метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)феніліамід 1-аміно-циклопропан-карбонової кислоти.
РХ/МО-ТОЕ (т/л) 365; КТ - 1,98, (УФ, ЕІ 50) 9496, 8995.
Приклад 11
Т1А-К5-Хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|-2-метилфеніл)іамідпентановоїкилоти
До розчину /М(4)-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2 М(4)-диметилбензол-1,4-діаміну (54мг, 0,20ммоль) ( триетиламіну (84мкл, О,бОммоль) в сухому тетрагідрофурані (Імл) додали пентаноїлхлорид (Збмкл, 0,ЗОммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, після чого її розділили між насиченим водним бікарбонатом натрію (бмл) і етилацетатом (бмл). Органічний шар сушили нам сульфатом натрію, леткі компоненти випаровували і залишок очищали на системі РіазиМавіег (оксид кремнію, елюювання сумішшю сч гептан/"'етилацетат) для одержання сполуки, вказаної у заголовку, у вигляді білої твердої речовини (б1мг, 86905). (о)
РХ/МО (ті/зг) 351,3 (МАНІ); КТ-3,06, (УФ, ЕІ 50) 10095, 9990.
Приклад 12 12а 5-Етиловий естер 42-бензилокси-4-((4-фторбензил)(метил)аміно|феніл)-тіокарбамінової кислоти о зо (3-Бензилокси-4-нітрофеніл)(4-фторбензил)метиламін (5Омг) розчинили в тетрагідрофурані (2мл). Додали оцтову кислоту (0,1мл) і порошок цинку (200мг) і одержану суміш обробляли ультразвуком протягом 1 години. «-
Добавили додаткову кількість порошку цинку (10Омг) і обробку ультразвуком продовжували протягом 1 години. о
Реакційну суміш профільтрували через оксид кремнію (500мг) і випаровували до сухого стану. Додали 1,2-дихлоретан (мл) з подальшим додаванням дифосгену (0,0Змл). Реакційну суміш витримували при кімнатній (ж температурі протягом 15 хвилин і потім нагрівали до 802С протягом З годин. Після охолоджування до кімнатної со температури додали триетиламін (0,12мл). Аліквоту одержаної суміші (одну чверть) змішали з тіоетанолом (0,026бмл) і одержану суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш випаровували до сухого стану, розчиняли в диметилсульфоксиді (0,2мл) і піддавали препаративній РХ-МС, для одержання 7,бмг сполуки, зазначеної у заголовку. Вихід: 5295. РХ-МС (т/з:) 425,2 (МАНІ); КТ-3,35, (УФ, ЕІ 50) 9595, 9995. «
Наступні сполуки приготували аналогічним чином з відповідних нітросполук і нуклеофілів: - с 1265 5-Етиловий естер (2-циклопентилокси-4-((4-фторбензил)(метил)аміно|феніл)-тіокарбамінової кислоти. ц РХ-МС (т/г) 403,1 (МАНІ); ЕТ-3,30, (УФ, ЕІ 50) 9996, 10096. "» 12с. 1-2-Циклопентилокси-4-((4-фторбензил)(метил)аміно|феніл)-З-етилсечовина.
Замість тіоетанолу використовували етиламін.
РХ-МС (т/зг) 386,2 (МАНІ); КТ-2,08, (УФ, ЕІ 50) 9795, 10090. (ог) Приклад 13 - 1З3а М-(2-Хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметилуметил)аміно|феніл)-2-(4-хлорфеніл)-ацетамід 2-Хлор-М(4)-(5-хлортіофен-2-ілметил)-М(4)-метилбензол-1,4-діамін (10Омг) додали до розчину («в») 4-хлорфенілацетилхлориду (бОмг) в сухому ацетонітрилі (2мл) в скляній пробірці з гумовою пробкою. Реакційну шо 20 суміш нагрівали в мікрохвильовому пристрої до 15022 протягом 15 хвилин. Реакційну суміш вилили в насичений водний бікарбонат натрію (бмл) і екстрагували етилацетатом (бмл). Органічну фазу промивали водою (5мл) і
Ме; сольовим розчином (бмл), сушили над сульфатом натрію, профільтрували і випаровували до сухого стану.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (гептан/етилацетат, градієнт), для одержання 25,2мг сполуки, вказаної у заголовку. Вихід: 1690. 29 РХ-МС (т/з) 441,2 (М21"); ЕТ-3,83, (УФ, ЕІ 50) 91965, 9990.
Ф! Наступну сполуку приготували аналогічним чином (хлорангідрид 2-фенілпропіонової кислоти приготували шляхом нагрівання 2-фенілпропіонової кислоти в тіонілхлориді з подальшим випаровуванням): о 1356. Мч-2-Хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно|феніл)-2-(4-хлорфеніл)-пропіонамід
РХ-МС (т/з) 453,0 (МУ); КТ-4,01, (УФ, ЕІ 50) 9196, 9990. 60 Приклад 14 14а Етиловий естер 44-І(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-йодфеніл)карбамінової кислоти.
Етиловий естер (4-аміно-2-йодфеніл)карбамінової кислоти (2,3г) і 5-хлортіофен-2-карбальдегід (1,15г) розчинили в метанолі (8мл) і нагрівали в герметично закритій скляній пробірці протягом З хвилин до 1302 при мікрохвильовому опромінюванні. Після охолоджування до кімнатної температури додали розчин ціаноборгідриду бо натрію (4,7г) в метанолі (1Омл) і одержану суміш повторно нагрівали в герметично закритій скляній пробірці протягом 5 хвилин до 130 аС при мікрохвильовому опромінюванні. Після охолоджування до кімнатної температури суміш вилили у воду (5Омл) і екстрагували етилацетатом (5Омл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (5Омл) і об'єднані органічні фази промили водою (2 рази по 8О0мл) і сольовим розчином (2 рази по В8Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, профільтрували і розчинник видаляли у вакуумі.
Одержану оливу очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт гептану/етилацетату).
Одержаний продукт ліофілізували з діоксану/води для одержання сполуки, вказаної у заголовку (2г, 6390), У вигляді оранжевої твердої речовини.
ТН ЯМР (СОСІ8): 1,31 (т, ЗН), 4,02 (шир, 1Н), 4,21 (кв., 2Н), 4,35 (д, 2Н), 6,53 (шир, 1Н), 6,63 (дд, 70..1Н), 6,75 (с, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 7,63 (шир с, 1Н).
Наступну сполуку приготували аналогічним чином: 146. Мч-(4-(5-Хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-йодфеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід. "ЯН ЯМР (СОСІв): 3,72 (с, 2Н), 4,01 (шир, 1Н), 4,35 (д, 2Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,09-7,12 (м, ЗН), 7,35 (дд, 2Н), 7,85 (д, 1Н).
Приклад 15
М-(5-(5-Хлортіофен-2-ілметил)аміно|-4"-диметиламіно-біфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
Етиловий естер тА-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-йодфеніл) карбамінової кислоти (27Омг), 4-диметиламінофенілборонову кислоту (445мг), ацетат паладію(!!) (приблизно 1Омг) в ацетоні (5мл). Додали карбонат калію (0О0,54мл, 5 М водного розчину) і суміш нагрівали в герметично закритій скляній пробірці в мікрохвильовому синтезаторі протягом 10 хвилин при 12520. Після охолоджування до кімнатної температури виділяли органічну фазу, випаровували на силікагелі і тричі піддавали флеш-хроматографії (гептан/етилацетат, градієнт). Одержану тверду речовину тричі перекристалізовували з ацетонітрилу для одержання З8мг сполуки, вказаної у заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини. Об'єднані маточні розчини випаровували на силікагелі і піддавали флеш-хроматографії. Одержаний продукт перекристалізовували з метанолу для с одержання другої порції речовини (12мг), яку об'єднували з першою порцією, щоб одержати в цілому 5Омг (19965) о сполуки, вказаної у заголовку.
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 2,91 (с, 6Н), 3,44 (с, 2Н), 4,39 (д, 2Н), 6,32 (т, 1Н), 6,51 (дд, 2Н), 6,61 (д, 2Н), 6,93 (дд, 2Н), 7,02-7,04 (м, ЗН), 7,07-7,10 (м, 2Н), 7,22-7,23 (м, 2Н), 9,01 (с, 1Н). РХ-МС (т/2) 494,2 (М); КТ-2,50, (УФ, ЕІ 50) 9596, 99905. б
Приклад 16 ч 16а Етиловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-хінолін-3-іл-феніл)-карбамінової кислоти
Етиловий естер тА-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-йодфеніл)карбамінової кислоти (15мг), о
З-хінолінборонову кислоту (29,7мг), ацетат паладію(І!) (приблизно 1мг), карбонат калію (0,035мл, 5М водного -чее розчину) і ацетон (2мл) змішали і нагрівали в герметично закритій скляній пробірці в мікрохвильовому синтезаторі протягом 10 хвилин при 12520. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш со екстрагували етилацетатом (4мл), органічну фазу промивали водою (2х2мл) і сольовим розчином (2х2мл), сушили над сульфатом магнію і профільтрували. Розчинник видаляли у вакуумі і неочищений продукт очищали за допомогою препаративної РХ-МС. Зібрану фракцію випаровували у вакуумі, повторно розчиняли в « 20 етилацетаті (бмл) і органічну фазу промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (Змл), водою (Змл) і з сольовим розчином (2х2мл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, профільтрували і розчинник с видаляли у вакуумі з одержанням сполуки, вказаної у заголовку (5мг, 33905). ;» РХ-МС (т/зг2) 438,0 (МАНІ); КТ-2,32, (УФ, ЕІ 50) 8995, 10090.
Наступні сполуки приготували аналогічним чином: 166 Етиловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-піридин-3-іл-феніл)ікарбамінової кислоти о РХ-МС (т/зг) 388,2 (МАНІ); КТ-2,01, (УФ, ЕІ 50) 9795, 10090. з 16с Етиловий естер 14-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-піридин-4-іл-феніл)ікарбамінової кислоти
РХ-МС (т/зг) 388,1 (МАНІ); КТ-1,95, (УФ, ЕІ 50) 9895, 10090. (ав) 164 Етиловий естер І4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-(б-метоксипіридин-3З-іл) фенілі| карбамінової кислоти шу 70 РХ-МС (т/2) 418,3 (МАНІ); ЕТ-2,37, (УФ, ЕІ 50) 7996, 10096. 1бе Етиловий естер 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-хінолін-5-іл-феніл)-карбамінової кислоти с РХ-МС (т/2) 438,0 (МАНІ); КТ-2,13, (УФ, ЕІ! 50) 7996, 9990.
Тестування іп міго та іп мімо
Сполуки за винаходом тестували, і була показана їх дія на одній або більше моделей, представлених нижче: 99 Відносний потік через канал КСМО2
ГФ) Тут представлений протокол скринінгу КСМО2 для оцінки сполук даного винаходу. Даний аналіз оцінює відносний потік через канал КСМО2, і його проводили відповідно до способу, описаного Тапа і ін. |Тапо, МУ. еї о а!., 9. Віотої. Зсгееп. 2001, 6, 325-331), для калієвих каналів НЕКС, з модифікаціями, описаними нижче.
Відповідну кількість клітин СНО, що стабільно експресують потенціал-залежні канали КСМО2, висівали з 60 щільністю достатньою для отримання моноконфлюентного шару на день експерименту. Клітини висівали за день до експерименту та вводили 1 мкКі/мл ІЗ протягом ночі. В день експерименту клітини промивали буфером, що містить НВ55. Клітини попередньо інкубували з лікарським засобом протягом 30 хвилин і потік 8брр" стимулювали субмаксимальною концентрацією 15мМ КСІ при постійній присутності лікарського засобу протягом додаткових ЗО хвилин. Після відповідного інкубаційного періоду супернатант видаляли та підраховували в рідинному сцинтиляційному лічильнику (Ттісагр). Клітини лізували 2мМ Маон і визначали кількість 897. -Б4-
Розраховували відносний потік (СРМсуперДСРМ супер «СР Млітин))СполЛСРМ супер ДОР М супер7
УСРМ длітин))іБмм ксі 100-100.
Сполуки даного винаходу мають ЕСво менше 20000ОнНМ, в більшості випадків менше 2000нНМ і у багатьох випадках менше 200нНМ. Відповідно, визнано, що сполуки даного винаходу корисні при лікуванні захворювань, пов'язаних із сімейством калієвих каналів КСМО).
Дані по електрофізіологічній реєстрації потенціалу
Потенціал-залежні струми КСМО2 реєстрували в клітинах ссавців СНО із застосуванням звичайних методик 7/0 фіксації потенціалу в конфігурації фіксації потенціалу на цілих клітинах (Натії ОР еї а. РПидегв Агсп 1981; 391: 85-1001. СНО клітини із стабільною експресією потенціал-залежних каналів КСМО2 вирощували у нормальних для клітинної культури умовах в СО 5 інкубаторах і використовували для отримання електрофізіологічних даних у 1-7 день після посіву. Калієві канали КСОМО2 активували поступовою напругою до т80мВ з кроком в 5-20мВ (або за протоколом швидкого лінійного зростання напруги) від початкового мембраного 7/5 потенціалу між -100мВ їі -40мВ |Тайміап І. еї аї. )Мешйговсівпсе 2001; 21 (15): 5535-5545). Електрофізіологічні ефекти, що індукуються сполуками, оцінювали за декількома параметрами потенціал-залежного струму КСМО2.
Особливо вивчалися впливи на поріг активації для струму і на максимум індукованого струму.
Деякі сполуки даного винаходу були протестовані в цьому тесті. Зсув вліво порогу активації або збільшення в максимумі, індукованого калієвого струму, як очікується, знижує активність в мережі нейронів і, таким чином, робить сполуки корисними при лікуванні захворювань з підвищеною нейрональною активністю, таких як епілепсія.
Максимальний електрошок
Тест проводили на групах мишей-самців з використанням корнеальних електродів і дією прямокутних електричних імпульсів силою 2бмА протягом 0О,4сек. для викликання судом, що проявляються в тонічних сч ов Витягуваннях задніх кінцівок (УМіаг еї аі. ЕрпПерзу Кезеагсі 1998, 30, 219-229).
Індуковані пілокарпіном судомні напади (8)
Індуковані пілокарпіном судомні напади викликали внутрішньочеревинним введенням пілокарпіну в дозі 25Омг/кг групам мишей-самців і спостерігали за розвитком судомних нападів, що проявляються у втраті здібності до зміни положення, протягом 30 хвилин |Зіагт еї аі. Рпнагтасоіоду Віоспетівігу апа Вепаміог 1993, 45, 321-325). Ге! зо Пороговий тест електрично індукуваного судомного нападу
На групах мишей-самців застосовували модифікацію метода "більше-менше" (Кітраї! еї а). Кайдіайоп (7
Кезеагсп 1957, 1-12) для визначення середнього порогу індукування тонічного витягнення задніх кінцівок у о відповідь на корнеальний електрошок. Перша миша з кожної групи одержувала електрошок силою 14мА (0,4сек., 50ГцЦ), а потім проводили спостереження за розвитком судомного нападу. Якщо судоми спостерігалися, то для -- наступної миші струм зменшували на 1мА, якщо судоми не спостерігалися, то струм збільшували на 1мА. Дану со процедуру повторювали для всіх 15 мишей в дослідній групі.
Пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу
Визначали порогову дозу пентилентетразолу, необхідну для індукції клонічних судом при інфузії пентилентетразолу з певною швидкістю (5мг/мл із швидкістю 0,5мл/хв.) в бічну хвостову вену мишей-самців |(МИиК « 2 а. 3). Рпагтасу апа Рпагтасоіоду 1986, 38, 697-698). з с Стимуляція мигдалини
Щурів піддавали оперативному втручанню з метою імплантації триполюсних електродів в дорсолатеральну ;» мигдалину. Після операції тваринам давали відновитися перед введенням групам щурів або тестовної сполуки в різних дозах, або носія лікарського засобу. Тварин стимулювали первинним порогом розряду післядії -25мМкА
Щодня протягом 3-5 тижнів і у кожному випадку реєстрували тяжкість судомних нападів, тривалість судомних
Го! нападів і тривалість розряду післядії (Касіпе. ЕІесігоепсерпаіодгарпу апа Сіїпісаї! Меигорпузіоїоду 1972, 32, 281-294). - Побічні ефекти о Побічні ефекти стосовно центральної нервової системи оцінювали при визначенні часу знаходження мишей 5ор на стрижні, що обертається |Сарасіо ег ам. Огид апа Спетіса! Тохісоїоду 1992, 15, 177-201), або при - визначенні їх рухової активності за кількістю перетнутих інфрачервоних променів в дослідній клітці (М/аївоп еї
Ге) аі. Меигорпагтасоіоду 1997, 36, 1369-1375). Гіпотермічну дію сполуки на внутрішню температуру тіла тварин визначали ректальним зондом або імплантованим датчиком радіотелеметрії, здатними вимірювати температуру
ІКеепеу еї а). Рпузіоїоду апа Вепаміоиг 2001, 74, 177-184).
Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри сполук визначали за допомогою внутрішньовенного або перорального введення
Ф) щурам Зргадце Юамжміеу та наступного одержання проб крові протягом більше 20 годин. Концентрацію сполук в ка плазмі крові визначали за допомогою РХ/МС/МС.

Claims (1)

  1. 60 Формула винаходу
    1. Заміщені похідні р-діамінобензолу загальної формули б5 шк це Н Су їв ее ся сф в де 5 дорівнює 0 або 1; У являє собою О, 85, 805, 502МА", СО-О або СО-МЕ"; де В" вибраний з групи, що складається з водню, С 46-алк(ен/н)ілу, Ся в-циклоалк(ен)ілу,
    С. в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алк(ен/ін)ілу; або В? 8" разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; а дорівнює 0 або 1; Х являє собою СО або 505; за умови, що 4 дорівнює 0, коли Х являє собою 505; 7 являє собою О або 5; В' вибраний з групи, що складається з водню, С 4в6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
    С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу; с В? вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, о
    С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 б-алю(ен/ін)ілу, галогену, галоген-С.4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Ме ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-Сі в-алю(ен/н)лу, 0 МАЛОВ19-с. в-алю(ен/нзлу, МВВ -Св-циклоалюен)ілу і ож Ме Овес в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; де о ВО ї "0 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
    С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, «-- гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, со галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або ВО її ВО! разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково « містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли 2 являє собою галоген або ціано, тоді з дорівнює 0;і за умови, що ОО являє собою О або 5, коли 5 дорівнює 1 і ВЕ? являє собою атом водню або ацил; - с ВЗ вибраний з групи, що складається з С 4 6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу,
    » С. д-циклоалк(ен)іл-С /.в-алюк(ен/ін)ілу, Сі-в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С.4 6в-алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, со С. в-алк(ен/ін)ілоксі-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалюк(ен)ілоксі-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, - Сі в-алк(ен/ін)ілокси-Сз д-циклоалюк(ен)ілу, С..в-алк(ен/ін)ілоксигетероциклоалк(ен)ілу, Аг-оксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілоксі-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, С4.6-алкК(ен/ін)ілоксикарбоніл-С 4. 6б-алк(ен/ін)ілу, о Сз.в-циклоалюк(ен)ілоксикарбоніл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, -к 70 Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілоксикарбоніл-С 4. 6б-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідроксигетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, с гідроксі-С 4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідроксі-С- валк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз вциклоалк(ен)ілу, галогенгетероциклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, ГФ) галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)іл-Аг, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалкК(ен)ілу, ціаногетероциклоалк(ен)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, ацил-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз в-циклоалк(ен)ілу, 60 ацилгетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалю(ен)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, Ммв'єв ! необов'язково заміщеного МА 12 72-С. в-алк(ен/ін)ілу, необов'язково заміщеного МЕ 128 72-С3 в-циклоалк(ен)ілу, необов'язково заміщеного МА 2 12-С3 д-циклоалк(ен)іл-С4 в-алюк(ен/ін)ілу; де 65 В"? ї Кк"? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, Са вд-циклоалк(ен)іл-С 1-в-алюк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, -58в-
    Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-оксі-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-окси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-оксигетероциклоалк(ен)ілу, гідроксі-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6б-алк(ен/ін)ілу, або В" їі В" разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли ВЗ являє собою МВ'2В72 , тоді 4 дорівнює 0; і 70 У являє собою групу формули ХХІМ, ХХУ, ХХМІ, ХХМІЇ, ХХМІЇ, ХХХХІ або ХХХХІЇ (Р) їж іч) из я М му ай КАМ ' дАМ ' (н9 а К (ве ше (вв), - сч о КАМ КАЛІ ' (22) «- (5) ре та Му о Е - с Ко - (е5) со й ее ' вм (БУ - с І " М - а аба т кЖКмі! (ее) де -й лінія являє собою зв'язок, що сполучає групу, представлену У, з атомом вуглецю; о М/ являє собою О або 5; М являє собою М, С або СН; - 70 Т являє собою М, МН або 0; с а дорівнює 0, 1, 2 або 3; Ь дорівнює 0, 1, 2, З або 4; с дорівнює 0 або 1; ря а дорівнює 0, 1, 2 або 3; е дорівнює 0, 1 або 2; ГФ) Її дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 7 9 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; А дорівнює 0, 1, 2 або 3; во | дорівнює 0, 1 або 2; К дорівнює 0, 1, 2 або 3; і кожний БК? незалежно вибраний з групи, що складається з С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Са в-циклоалюк(ен)ілу,
    С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси, Аг-оксі-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-окси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, 65 Сі в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, Аг-окси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу, ацилу, Сі в-алк(ен/ін)ілокси, Сз вд-циклоалк(ен)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілокси,
    С. в-алюк(ен/ін)ілоксикарбонілу, галогену, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, -с0о-МмК5 ву, ціано, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С1.в-алю(ен/ін)ілу, МАВ", 8-К9 ї ВОК, або два суміжні 5 разом з ароматичною групою утворюють 5-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми; 25 ї Кк? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, Са вд-циклоалк(ен)іл-С /-в-алюк(ен/ін)ілу і Аг; В ії в" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу, 70 С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, гетероциклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С з я-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 б-алю(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-Аг і ацилу; або В'ї В" разом з атомом азоту утворюють 5-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; і ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
    С. в-циклоалк(ен)іл-С. алюк(ен/ін)ілу, Аг і -МЕУВУ"; де КЗ і 2?" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу; або їхні солі.
    22. Сполука за п. 1, де ВЕ" являє собою С..в-алк(ен/Ін)іл або атом водню.
    23. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де з дорівнює 0.
    24. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де з дорівнює 1.
    25. Сполука за п. 4, де У являє собою атом кисню.
    26. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де КБ? вибраний з групи, що складається з водню, С 4.в-алк(ен/ін)ілу,
    С. в-циклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілу, галогену, галоген-С. в-алю(ен/ін)ілу і ціано; с за умови, що, коли В? являє собою галоген або ціано, тоді з дорівнює 0; і о за умови, що у являє собою О або 5, коли 5 дорівнює 1 і В2 являє собою атом водню.
    76. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де 7 являє собою атом кисню.
    77. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де 7 являє собою атом сірки. Ге! зо 78. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де д дорівнює 0.
    10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де 4 дорівнює 1. -
    11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де Х являє собою СО. о
    12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де БК З являє собою С /4в-алк(ен/ін)іл, Сявд- циклоалк(ен)іл,
    С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, гетероциклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)іл, гетероциклоалюк(ен)іл, А Аг-Сі в-алк(ен/ін)іл, Аг-оксі-С. в-алк(ен/ін)іл, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілоксі-С- 6-алю(ен/ін)іл, с
    С. в-алк(ен/ін)ілоксикарбоніл-С 4 в-алю(ен/ін)іл, галоген-Сі в-алю(ен/ін)іл, МЕ"? необов'язково заміщений МеВ 72-с. в-алюк(ен/ін)іл і необов'язково заміщений МЕ 128 72-Сз в-циклоалюк(ен)іл.
    13. Сполука за п. 12, де В"? і В"? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С. в-алю(ен/ін)ілу і Аг. «
    14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де М визначається формулою ХХІМ. - 70 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де ХУ визначається формулою ХХУ. с 16. Сполука за будь-яким з пп. 14-15, де М/ являє собою атом кисню. з» 17. Сполука за будь-яким з пп. 14-15, де М/ являє собою атом сірки.
    18. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де Х визначається формулою ХХМІЇ.
    19. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де У визначається формулою ХХХХІ.
    20. Сполука за п. 19, де М являє собою атом азоту. бо 21. Сполука за п. 19, де М являє собою СН. - 22. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де Х визначається формулою ХХХХІЇ.
    23. Сполука за п. 22, де Т являє собою атом азоту. о 24. Сполука за п. 22, де Т являє собою атом кисню. - 70 25. Сполука за будь-яким з п. 1-24, де кожний К ? незалежно вибраний з групи, що складається з с С. в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Сі в-алк(ен/ін)ілокси, Аг-окси,
    С. в-алк(ен/ін)ілоксикарбонілу, галогену, галоген-С4.в- алюк(ен/ін)ілу, МАВ", 5-83 і 80228, або два суміжні Е? разом з ароматичним радикалом утворюють 5-8--ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми. о 26. Сполука за п. 25, де як ЕТ, так і В" являє собою С. в-алк(ен/ін)іл.
    27. Сполука за п. 25, де КЗ вибраний з групи, що складається з С. в-алк(ен/ін)ілу і Аг. де 28. Сполука за будь-яким з пп. 1-27, яка вибрана з групи, що складається з: пропілового естеру 4-((бензофуран-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти; 60 етилового естеру 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)ікарбамінової кислоти; етилового естеру 44-І(бензо|бІгіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 12-метил-4-((5-фенілтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; пропілового естеру І4-(4-фторбензиламіно)-2-метилфенілІ|карбамінової кислоти; 65 пропілового естеру (4-Ч4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилі|-аміно)-2-метилфеніл)карбамінової кислоти;
    пропілового естеру 14-((5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((бензо|б)гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 12-метил-4-((5-фенілтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; етилового естеру /4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етилового естеру /4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; 70 етилового естеру 14-Кбензо|БІтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етилового естеру |(2-хлор-4-(4-ізопропілбензиламіно)-фенілІкарбамінової кислоти; пропілового естеру (2-хлор-4-(4-фторбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропілового естеру 2-хлор-4-14-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилі|-аміно)-феніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру /2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру /4-((бензо|б)гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 14-Кбензофуран-2-ілметил)-аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етилового естеру /4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти; метилового естеру 14-((бензо|б|тіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; ізопропілового естеру 44-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 44-((4-фторбензил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру (4-(бензо|бІгіофен-2-ілметил-(метил)аміно)-2-метоксифеніл|-карбамінової кислоти; сч пропілового естеру 34-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метоксифеніл)-карбамінової кислоти; і) пропілового естеру 42-метокси-4-(метил)-(5-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 44-(4-фторбензил)-(метил)аміно|-2-ізопропоксифеніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру І4-(3-фторбензиламіно)-2-метоксифеніл|карбамінової кислоти; Ге! зо етилового естеру І4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метоксифенілІ|карбамінової кислоти; етилового естеру 42-метокси-4-((З-метилтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; -- етилового естеру І4-(2,4-дифторбензиламіно)-2-метоксифеніл|карбамінової кислоти; о етилового естеру (2-циклопентилокси-4-(4-метоксибензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; етилового естеру (2-циклопентилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; -- етилового естеру І4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-фенетилоксифеніл|-карбамінової кислоти; со етилового естеру (2-бензилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; етилового естеру (|2-бензилокси-4--4-метилсульфанілбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; етилового естеру 14-Кбензої|БІтіофен-3-ілметил)-аміно|-2-циклопентилоксифеніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру |4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-ізопропоксифеніл|-карбамінової кислоти; « етилового естеру (2-бензилокси-4-(3-метоксибензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; з с етилового естеру 44-((бензо|1,3|діоксол-5-ілметил)-аміно|-2-ізопропоксифеніл)-карбамінової кислоти; . пропілового естеру 14-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; и?» пропілового естеру 44-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; етилового естеру (2-ціано-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; Го! пропілового естеру 14-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-метил-4-Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; - пропілового естеру 12-метил-4-Іметил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; о етилового естеру 44-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)карбамінової кислоти; етилового естеру 42-хлор-4-Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; - етилового естеру /2-хлор-4-(метил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; Ге) пропілового естеру 44-((5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 14-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-хлорфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 12-хлор-4-Іметил-(4--трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 14-((5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2--рифторметилфеніл)карбамінової кислоти; Ф) етилового естеру 34-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)карбамінової кислоти; ка етилового естеру 44-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру /4-(4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2--рифторметилфеніл)карбамінової кислоти; во етилового естеру (4-(метил-(4--рифторметилбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)карбамінової кислоти; етилового естеру 44-Іметил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-2--рифторметилфеніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру 14-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; 65 пропілового естеру 44-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 44-Іметил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти;
    пропілового естеру /4-(метил-(4-метилсульфанілбензил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно)|-2-ціанофеніл)- карбамінової кислоти; пропілового естеру 14-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-2-ціанофеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-ціано-4-(метил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-бром-4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-бром-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 12-бром-4-((4-ізопропілбензил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; 70 пропілового естеру (2-бром-4-((4-трет-бутилбензил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-бром-4-(метил-(4-трифторметилбензил)-аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру (2-йод-4-(4-ізопропілбензиламіно)-фенілІкарбамінової кислоти; пропілового естеру І4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-йодфеніл|карбамінової кислоти; пропілового естеру (2-йод-4--4-трифторметилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропілового естеру (2-йод-4--4-метилсульфанілбензиламіно)-фенілІкарбамінової кислоти; пропілового естеру 42-йод-4-І4--4-метилпіперазин-1-іл)-бензиламіно|-феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 44-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 14-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру (4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; етилового естеру (4--4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; пропілового естеру 14-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2--рифторметилфеніл)- карбамінової кислоти; пропілового естеру |4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; пропілового естеру І4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; сч пропілового естеру (2-трифторметил-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|-карбамінової кислоти; пропілового естеру І4-(4-диметиламінобензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; і) пропілового естеру (4--4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл|-карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно)|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-ціанофеніл)карбамінової кислоти; Ге! зо пропілового естеру (2-ціано-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-бром-4-((5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; -- пропілового естеру 42-бром-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)карбамінової кислоти; о пропілового естеру (2-бром-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; пропілового естеру (2-бром-4-(4-трет-бутилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; -- пропілового естеру (2-бром-4--4-трифторметилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; со пропілового естеру (2-бром-4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; М-(4-(5-бромтіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-бутираміду; М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метоксифеніл)-бутираміду; ІМ-(4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метоксифеніл)|-бутираміду; « ІМ-(4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-метоксифеніл|-бутираміду; в с М-(2-метокси-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-бутираміду;
    . пропілового естеру 14-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-фуран-2-ілфеніл)-карбамінової кислоти; и?» пропілового естеру (2-фуран-2-іл-4-(4-ізопропілбензиламіно)-феніл)|карбамінової кислоти; пропілового естеру І5-(4-фторбензиламіно)-біфеніл-2-іл)карбамінової кислоти; Го! пропілового естеру 35-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-біфеніл-2-іл)/карбамінової кислоти; пропілового естеру |5-(4-ізопропілбензиламіно)-біфеніл-2-іл)ікарбамінової кислоти; - М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-фенілацетаміду; о М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-3,3-диметилбутираміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-З-фенілпропіонаміду; - М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-бутираміду; Ге) 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-аміду пентанової кислоти; 12-хлор-4-К(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-аміду циклопропанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-аміду циклобутанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-аміду циклопентанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-К(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-аміду циклогексанкарбонової кислоти; Ф) М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-тіофен-2-ілацетаміду; ка М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(3З-метоксифеніл)-ацетаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-ацетаміду; во М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-З3-циклогексилпропіонаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2-диметилпропіонаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-феноксіацетаміду; 65 М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-фенілацетаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-3,3-диметилбутираміду;
    М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-бутираміду; 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-аміду пентанової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-аміду циклопропанкарбонової кислоти;
    12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-аміду циклобутанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-аміду циклопентанкарбонової кислоти; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-аміду циклогексанкарбонової кислоти; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-тіофен-2-ілацетаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(3З-метоксифеніл)-ацетаміду;
    70 М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-ацетаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетаміду; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетаміду; 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-аміду 2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-б-карбонової кислоти; 12-хлор-4-К(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-аміду 2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти;
    М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-З3-циклогексилпропіонаміду; М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2,2-диметилпропіонаміду; М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-фенілацетаміду; М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-3,3-диметилбутираміду; М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-3-фенілпропіонаміду;
    М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-бутираміду; 2,2,2-трихлор-М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-ацетаміду; (4-К5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-аміду циклопропанкарбонової кислоти; (4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-аміду циклобутанкарбонової кислоти; тА-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-аміду циклопентанкарбонової кислоти; сч тА-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-аміду циклогексанкарбонової кислоти; М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-тіофен-2-ілацетаміду; і) М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(3З-метоксифеніл)-ацетаміду; метилового естеру М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-малонамової кислоти; 2-(4-хлорфеніл)-М-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-ацетаміду; Ге!
    зо М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-метоксифеніл)-ацетаміду; М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетаміду; -- М-14-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-3-циклогексилпропіонаміду; о фенілового естеру /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; бензилового естеру 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; --
    ізобутилового естеру /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; со бутилового естеру 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; гексилового естеру 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; 4-нітробензилового естеру /2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; бут-З-енілового естеру 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; «
    бут-2-инілового естеру 12-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; з с 2,2-диметилпропілового естеру 12-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)карбамінової кислоти;
    ;» 2-хлорбензилового естеру 42-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти; З-хлорпропілового естеру /2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-карбамінової кислоти;
    2-бензилоксіетилового естеру 42-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)ікарбамінової кислоти;
    Го! 3-(2-хлор-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-1-метил-1-пропілсечовини; 1-22-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-3-(2-фторфеніл)-сечовини;
    - М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетаміду;
    о М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-феніл)-2,2,2-трифторацетаміду;
    М-(5-(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-4"-диметиламінобіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)-ацетаміду;
    - М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-ацетаміду;
    Ге) етилового естеру І4-(3-фтор-4-трифторметилбензиламіно)-2-метилфеніл|карбамінової кислоти; 2-(4-фторфеніл)-М-(2-метил-4-(б-р-толілоксипіридин-3З-ілметил)-аміно|-феніл)-ацетаміду; М-(2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл)|-бутираміду;
    2-(4-фторфеніл)-М-12-метил-4-(б-трифторметилпіридин-3-ілметил)-аміно|-феніл)-ацетаміду; Т1А-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-2-метилфеніл)-аміду пентанової кислоти;
    Ф) 3,3-диметил-М-(2-метил-4-І((б-р-толілоксипіридин-3-ілметил)-аміно|-феніл)-бутираміду;
    ка етилового естеру (2-метил-4-(«4-трифторметилбензиламіно)-феніл|карбамінової кислоти; М-(2-хлор-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|-феніл)-2-(4-хлорфеніл)-пропіонаміду;
    во етилового естеру І4-(4-хлорбензиламіно)-2-метилфенілІ|карбамінової кислоти; пропілового естеру 34-((б-метоксибензо||гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)ікарбамінової кислоти; етилового естеру 14-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хінолін-3-ілфеніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 14-К5-диметиламіно-3З-метилбензо|р)гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)карбамінової кислоти;
    65 3,3-диметил-М-(2-метил-4-((б-трифторметилпіридин-3-ілметил)-аміно|-феніл)-бутираміду; ІМ-(4-16-(4-ціанофенокси)-піридин-3-ілметил|-аміно)-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетаміду;
    З-етилового естеру /2-бензилокси-4-(4-фторбензил)-(метил)аміно|-феніл)-тіокарбамінової кислоти; З-етилового естеру 42-циклопентилокси-4-((4-фторбензил)-(метил)аміно|-феніл)-тіокарбамінової кислоти; М-14-(б-хлорпіридин-3-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетаміду; пропілового естеру 44-І((7-диметиламінобензо|Ігіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)ікарбамінової кислоти; 1-2-циклопентилокси-4-((4-фторбензил)-(метил)аміно|-феніл)-З-етилсечовини; (2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|-аміду 2-аміно-4-метилпентанової кислоти; етилового естеру 14-І(б-метоксибензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|-2-метилфеніл)-карбамінової кислоти; (2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|-аміду 2-аміно-4-метилпентанової кислоти; 70 2-(4-фторфеніл)-М-2-метил-4-(4-метил-2-фенілпіримідин-5-ілметил)-аміно|-феніл)-ацетаміду; 3,3-диметил-М-(2-метил-4-((2-фенілпіримідин-5-ілметил)-аміно|-феніл)-бутираміду; етилового естеру /4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-піридин-3-ілфеніл)-карбамінової кислоти; (2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)-феніл|-аміду 1-аміноциклопропанкарбонової кислоти; етилового естеру /4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-піридин-4-ілфеніл)-карбамінової кислоти; М-(2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл)|-2-піперидин-1-ілацетаміду; ІМ-(4-15-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметил|-аміно)-2-метилфеніл)- 2,2-диметилпропіонаміду; 2,2-диметил-М-(2-метил-4-|(б-феноксипіридин-3-ілметил)-аміно|-феніл)-пропіонаміду; М-(2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл/)|-2-піролідин-1-ілацетаміду; етилового естеру І4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-(б-метоксипіридин-3-іл)-фенілІкарбамінової кислоти; метилового естеру 4-І((З-метил-4-пропоксикарбоніламінофеніламіно)-метил|-бензойної кислоти; М-(2-метил-4-(4--рифторметилбензиламіно)-феніл|-2-морфолін-4-ілацетаміду; 2,2-диметил-М-(2-метил-4-((З-метил-5-фенілізоксазол-4-ілметил)-аміно|-феніл)-пропіонаміду; етилового естеру /4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-йодфеніл)карбамінової кислоти; сч М-(4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-йодфеніл)-2-(4-фторфеніл)-ацетаміду; і (8) етилового естеру 14-І(5-хлортіофен-2-ілметил)-аміно|-2-хінолін-5-ілфеніл)-карбамінової кислоти, та їхніх солей.
    29. Фармацевтична композиція, що містить один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або Ге! зо розріджувачів і сполуку за будь-яким з пп. 1-28.
    30. Застосування фармацевтичної композиції за п. 29 для збільшення іонного потоку в калієвому каналі -- ссавця, такого як людина. о
    31. Застосування за п. ЗО для профілактики, лікування або інгібування розладу або стану, чутливого до збільшеного іонного потоку в калієвому каналі, причому такий розлад або стан є переважно розладом або (87 Зв станом центральної нервової системи. со
    32. Застосування за п. 31, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається з судомних нападів, таких як конвульсії, епілепсія та епілептичний статус.
    33. Застосування за п. 31, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається з розладів, пов'язаних з невропатичним болем і з мігренню, таких як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний « біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню. в с 34. Застосування за п. 31, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається з Й тривожних розладів, таких як тривога, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, а обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлади адаптації, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія, специфічні фобії, тривожний розлад, пов'язаний із загальним станом здоров'я, та тривожний розлад, викликаний о речовинами.
    35. Застосування за п. 31, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається з - нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, розсіяний склероз, о аміотрофічний бічний склероз, індуковані СНІДом енцефалопатії та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, 5р Викликані вірусами коревої краснухи, герпесвірусами, бореліями і невідомими опатогенами, хвороба - Крейтцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона, викликані травмою нейродегенерації. Ге) 36. Застосування за п. 31, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається із станів нейрональної гіперчутливості, таких як ті, що виникають при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ф) мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ка науки України. 60 б5
UAA200509094A 2003-03-21 2004-03-18 Substituted p-diaminobenzene derivatives UA81019C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200300441 2003-03-21
PCT/DK2004/000186 WO2004082677A1 (en) 2003-03-21 2004-03-18 Substituted p-diaminobenzene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81019C2 true UA81019C2 (en) 2007-11-26

Family

ID=58707221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200509094A UA81019C2 (en) 2003-03-21 2004-03-18 Substituted p-diaminobenzene derivatives

Country Status (9)

Country Link
KR (1) KR20050115919A (uk)
CN (1) CN1761464A (uk)
AR (1) AR043652A1 (uk)
CL (1) CL2004000575A1 (uk)
EA (1) EA200501499A1 (uk)
IS (1) IS7991A (uk)
NZ (1) NZ541945A (uk)
UA (1) UA81019C2 (uk)
ZA (1) ZA200507183B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073455B (zh) * 2011-10-25 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN105017085B (zh) * 2014-04-28 2018-06-29 中国科学院上海药物研究所 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN108707087B (zh) * 2018-06-29 2020-10-16 河北医科大学 一种4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物及其药物组合物与用途
KR102643653B1 (ko) * 2020-11-13 2024-03-06 기초과학연구원 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114672483B (zh) * 2022-05-31 2022-09-02 上海百力格生物技术有限公司 超声法核酸探针制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200507183B (en) 2007-03-28
EA200501499A1 (ru) 2006-02-24
CL2004000575A1 (es) 2005-01-21
CN1761464A (zh) 2006-04-19
KR20050115919A (ko) 2005-12-08
AR043652A1 (es) 2005-08-03
IS7991A (is) 2005-08-18
NZ541945A (en) 2009-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004222626B2 (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
JP2771328B2 (ja) Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法
US11858900B2 (en) Fluorinated 2-amino-4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
UA90670C2 (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
US20100063044A1 (en) Substituted aniline derivatives
DE60312736T2 (de) 1,2,4-Triaminobenzolderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems
AU2004233941A1 (en) Sustituted indoline and indole derivatives
KR20080043314A (ko) 피리미딘 유도체 및 ｋｃｎｑ 포타슘 채널 개방제로서의그의 용도
WO2023034992A1 (en) Indole compounds and methods of use
CN115702141A (zh) 环丁基-脲衍生物
AU2004220424A1 (en) Substituted aniline derivatives
UA81019C2 (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
UA81799C2 (uk) Заміщені похідні аніліну
JPH07505120A (ja) チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法
KR102121680B1 (ko) 설파메이트 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
US7378447B2 (en) Muscarinic agonists
JP2010512339A (ja) Ａｍｐａ受容体増強剤
RU2387636C2 (ru) N-ацил-n`-бензилалкилендиаминопроизводные
UA80190C2 (en) Sustituted indoline and indole derivatives
WO2021113806A1 (en) Arylamides and methods of use thereof
KR20130088905A (ko) 치환된 피리딘 유도체
JP2005511687A (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物