UA80472C2

UA80472C2 - 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolincarbonitriles for treating ischemic lesions

Info

Publication number: UA80472C2
Application number: UAA200508924A
Authority: UA
Inventors: Margaret Maria Zaleska
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2007-09-25
Also published as: TW200423938A; NO20054070D0; BRPI0407441A; WO2004075898A1; ZA200506621B; EP1594502A1; US20040229880A1; CR7931A; AR043253A1; JP2006522023A; CA2516418A1; KR20050102133A; AU2004216235A1; CN1750824A; NO20054070L; RU2005129333A; MXPA05008706A; ECSP055972A; CO5640114A2

Description

Опис винаходу

Інсульт є третьою з основних причин смерті та головною причиною інвалідності в США, де кожного року 2 відбувається приблизно 750000 інсультів. Приблизно 8095 від цього числа складають ішемічні інсульти, а первинні внутрішньомозкові геморагічні інсульти приблизно 15-2095. До даного часу єдиним схваленим ефективним лікуванням гострого ішемічного мозкового інфаркту є тромболітична терапія за допомогою внутрішньовенного введення (ЕРА-рекомбінантного тканинного активатора плазміногена. Користь від цього лікування надзвичайно обмежена. Його необхідно проводити в межах тригодинного вікна від появи симптомів, у 70 той час як більшість пацієнтів шукає та/або отримує лікування з істотною затримкою. Крім того, лікування 1-РА супроводжується підвищеним ризиком внутрішньомозкового крововиливу - потенційно руйнівного ускладнення.

Перед лікуванням необхідно виключити крововилив, а протягом лікування І-РА і після нього треба ретельно управляти кров'яним тиском і монітору вати його. В даний час в наявності немає нейропротективної терапії для лікування ішемічного інсульту, геморагічного інсульту або мозкової травми. Потреба у нових способах лікування 12 інсульту та інших станів, пов'язаних з судинною проникністю, дуже велика.

Відповідно до даного винаходу пропонуються сполуки структурної формули:

Сі ва

ОМа во сч ве (8)

Ї | ч зо її (Спо Кк і

Е « «в) де:

Х являє собою М, СН п дорівнює цілому числу від 1 до З; і (ее)

К ї К незалежно являють собою С. залкільні групи, та їх фармацевтично прийнятні солі, за умови, що якщо п дорівнює 1, Х не є М. Й

Приклади С. залкільних груп включають метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. «

У деяких переважних варіантах здійснення винаходу К' є метилом.

В інших переважних варіантах здійснення винаходу К' являє собою метил або етил. ші с У подальших варіантах здійснення винаходу п дорівнює 2 або 3. м Х переважно являє собою М в деяких переважних варіантах здійснення винаходу. я В інших переважних варіантах здійснення Х являє собою СН.

Фармацевтично прийнятні солі являють собою солі, які отримані з таких органічних і неорганічних кислот, як оцтова, молочна, карбонова, лимонна, корична, винна, бурштинова, фумарова, малеїнова, малонова, (ее) мигдалева, яблучна, щавлева, пропіонова, хлорводнева, бромводнева, фосфорна, азотна, сірчана, гліколева, о піровиноградна, метансульфонова, етансульфонова, толуолсульфонова, саліцилова, бензойна та подібні відомі прийнятні кислоти. т. Конкретні сполуки за винаходом включають: -1 50 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-І3-(4-метил-1-піперазиніл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-І3-(4-етил-1-піперазиніл)пропокси)-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил;

Із 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-(2-(4-метил-1-піперазиніл)етокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-7-(2-(4-етил-1-піперазиніл)етокси|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-І(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)-3-хінолінкарбонітрил; о 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)іпропоксиЇхінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(1-етилпіперидин-4-іл)метокси)|-б-метоксихінолін-3-карбонітрил; іме) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил; 60 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-І3-(4-етилпіперазин-1-іл)упропоксиЇхінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-(2-(4-метил-1-піперазиніл)етокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|хінолін-3-карбонітрил і 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-І3-(4-пропіл-1-піперазиніл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил 65 ; та їх фармацевтично прийнятні солі.

Також наданий спосіб отримання сполук формули І, де Х являє собою СН, і всі інші групи є такими, як визначено вище, що включає: (а) взаємодію хіноліну формули ве є з де ВЕ! визначений вище, зі спиртом формули В-М'-ЯЄСН"ОН де К та п є такими, як визначено вище, необов'язково в присутності основи, наприклад, гідриду натрію або натрію, або (Б) взаємодія хіноліну формули пору -що- с . (8) де К, К і п є такими, як визначено вище, і ХУ являє собою хлор або бром, з аніліном формули зю З с у « с о

Зо необов'язково у прийнятній основі, наприклад, гідриді натрію або гідрохлориді піридину со або (с) циклизацію сполуки формули

Й ХО й . 7 ко (ее) о в-М СН ї н й ме й - в необхідний хінолін, переважно в безводних умовах, наприклад, з використанням оксихлориду фосфору в

Кз ацетонітрилі, бутиронітрилі, толуолі або ксилолі, зі спиртами або амінними основами як каталізаторами, при прийнятній температурі, наприклад, 80-1102С, як описано |в патенті США 06/4961911.

Сполуки за винаходом отримують як проілюстровано нижче. Сполуки за даним винаходом отримували з: (а) комерційно доступних вихідних речовин, (б) відомих вихідних речовин, які можуть бути отримані, як описано в літературних методиках або (с) нових проміжних сполук, наведених на схемах і в експериментальних методиках (Ф. даного опису. ко Реакції здійснювали у розчиннику, що відповідає реактивам і речовинам, які використовуються, та є прийнятним для перетворення, що проводиться. Фахівцям в галузі органічного синтезу буде очевидно, що во функціональні групи, присутні в молекулі, повинні бути сумісними з передбачуваними хімічними перетвореннями.

Якщо не обумовлено особливо, то порядок стадій синтезу, вибір захисних груп і умов видалення захисту легко стане ясним для фахівців в даній галузі. Крім того, в деяких випадках замісники в початкових речовинах можуть бути несумісними з певними умовами реакції. Обмеження, що відносяться до даних замісників, будуть очевидні фахівцеві в даній галузі. Реакції проводили в інертній атмосфері, де це було доречно. 65 Сполуки формули І отримували відповідно до схеми 1. Сполуки формули І, де К' являє собою метил, Х Є М і п-З, легко отримати обробкою

7-(З-хлорпропокси)-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, 1,

М-алкілпіперазином, таким як М-метилпіперазин, М-етилпіперазин або М-пропілпіперазин, в присутності йодиду натрію або в чистому вигляді, або в розчиннику, такому як диметиловий ефір етиленгліколю. Отримання цих сполук описане в літературі (Возснеїі, О.Н. еї а/!., У. Мед. Спет., 44, 3965 (2001).

Аналогічно, сполуки формули І, де К' являє собою Ме, Х є М і п-2, легко можуть бути отримані обробкою 7-(2-хлоретокси)-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу, 2, М-метил або

М-етилпіперазином в присутності йодиду натрію або в чистому вигляді, або в розчиннику, такому як диметиловий ефір етиленгліколю. Отримання цих сполук описане в літературі (Ме, Р. еї. аї,, 2211 Майопа! Меейіпд ої (Пе 7/0 Атегісап Спетіса! Ззосівїу, Зап Оіедо, СаїйКогпіа (Аргії, 2001).

Схема І я «де (Я й г : . о щи М зо к - й я і ій М. КК Ше с

Ї нання ння нн І а Які ! сч їч- 4 Ева Мо,пи2,Х ем «

Альтернативно сполуки формули І можуть бути отримані через проміжний продукт о

Зв 7-фтор-3-хінолінкарбонітрил. Отримання цього основного проміжного продукту показане на Схемі 2. Аніліни со формули З можуть бути піддані реакції з діетил(етоксиметилен)умалонатом або в чистому вигляді, або в присутності співрозчинника, такого як толуол, за температури від 60 до 12020. Подальша теплова циклізація, переважно в системі розчинників, такій як суміш дифенілового ефіру та біфенілу, 31, за підвищеної « температури, такої як 2602С, дає сполуки формули 4. Гідроліз складноефірної групи переважно в основних 70 умовах, таких як гідроксид натрію, в спиртовому розчиннику, такому як етанол, за підвищених температур - с приводить до сполук формули 5. Перетворення кислотної групи в первинний амід може бути досягнуто обробкою ц активуючим агентом, таким як 1,1-карбонілдімідазол з подальшим додаванням газоподібного аміаку або, ,» переважно, водного розчину гідроксиду амонію. Сполуки формули 7 отримують дегідратацією первинної аміногрупи сполук формули 6 реактивом, таким як ціанурхлорид, в розчиннику, такому як М,М-диметилформамід. Альтернативно, аніліни формули З можуть бути оброблені етил(етоксиметилен)ціаноацетатом, або в чистому (ее) вигляді, або в присутності співрозчинника, такого як толуол, за температури від 60 до 12020. Подальша теплова о циклізація, переважно в системі розчинників, такій як суміш дифенілового ефіру та біфенілу, 3/1, за підвищеної температури, такої як 2602, дає сполуки формули І. Сполуки формули 8 отримують взаємодією т» сполук 7 з хлоруючим агентом, таким як оксихлорид фосфору. Основні 7-фтор проміжні продукти 9 отримують -1 50 обробкою сполук формули 8 2,4-дихлор-5-метоксіаніліном у присутності гідрохлориду піридину.

Ко)

Ф) іме) 60 б5

БЖ ро Ж в ши Ще г: 1) Шев атя БУ си тк АН жа А ен и НК.

Я нс руру нен, Керч ув а с ок "МНН ми ев ж н у тав деносьим я аль в ня | Й їх Її Н. ЕЙ" як. й й й г т- обов в. ж ; Н - змінний БО ж Кв ж Я як

А л- ОСКЖУ ть Коучинив ди НМ ри сч о жедСЬ5 ОМеанийн І

Ша ак. м се и ваш ай к й Ге

Альтернативний шлях отримання сполук формули 8, де К' являє собою етил, показаний на Схемі 3. При « використанні умов схеми 2 4-бензилокси-3-фторанілін перетворюють у сполуку формули 10. Видалення бензильної групи тіоанізолом і трифтороцтовою кислотою приводить до б-гідроксипохідного формули 11. о) с Обробка сполук 11 трифенілфосфіном, діетилазодикарбоксилатом і етанолом дає сполуку формули 8, де ч являє собою етил. и?

Схема 3 (ее) о Ко що » 1) М -І й МН. 2)РМОРЕ, Рі-Рі М 3) РОС. ю | Зняття захисту

ГФ) і з РіеРИ «Р ОЕАр «ман. п ПИ одних бо Як показано на Схемі 4, реакція сполук формули 9 зі спиртом формули 12 в присутності основи, такої як гідрид натрію або натрій, забезпечує сполуки формули | за винаходом. Ця реакція може бути проведена в присутності співрозчинника, такого як диметилформамід або диметилсульфоксид, за оптимальної температури від 1202; до 14090,

Схема 4

Що Ф й ит с й Ооме М /кСнагон ном тору 12 Е М

Ї ння о пн 75 й М основа ит 9 ук ї

Сполуки за даним винаходом були оцінені в декількох стандартних фармакологічних випробуваннях, які 2о показали, що сполуки за даним винаходом інгібують Згс кіназу та корисні для запобігання судинній проникності.

Аналіз кінази Згс

Інгібітори тирозинкіназної активності Згс (частково очищений препарат ферменту, придбаний у Орзіайе

ВіоїесппоЇодіез, ГаКе Ріасії, МУ) були проаналізовані в форматі твердофазного імуноферментного аналізу (ЕПІЗА). Для аналізу використали набір Воейгіпдег Мапппеїт Тугозіпе Кіпазе Аззау (Коспе Оіадпозіїсв, Вавгеї, с ов ЗМйгепапа) з сас2 пептидом субстрат, що містить Тугіб. Щоб виявити фосфорильований пептид за допомогою кольорової реакції, використали антитіла до фосфотирозину, кон'юговані з пероксидазою хріну (НКР). о

Умови реакції: аліквоти по п'ять мікролітрів кожної сполуки, свіжоотриманої до часу аналізу, додавали у вигляді розчину в ТММ НЕРЕЗ рН 7,5, 1095 диметилсульфоксиді (ДМСО) в реакційну ямку. Тридцять п'ять мікролітрів реакційної суміші, що містить Згс, буфер і суміш пептид/бичачий сироватковий альбумін, додавали су до ямки зі сполукою та інкубували за 302 протягом 10 хвилин (реакційний буфер: 50 мМ ТтізНеї рН 7,5, 10ММ

МасСіІ», 0,1ММ ЕСТА, 0,5ММ МазМо);). Реакцію починали шляхом введення 10 мікролітрів АТФ (500 мМ), - інкубували за 302С протягом 1 години та зупиняли додаванням 20 мікролітрів О0,5М ЕОТА. Реакційну суміш з «І фосфорильованим пептидом потім переміщували на мікротитрувальний планшет, вкритий стрептавідином, і давали можливість зв'язування протягом 20 хвилин. Незв'язаний пептид і реакційну суміш зливали і пластину о шість разів промивали забуференим фосфатом сольовим розчином. Кон'юговані з пероксидазою хріну антитіла о до фосфотирозину, що поставляються в комплекті, інкубували з планшетом протягом однієї години, потім зливали. Пластину знов шестиразово промивали забуференим фосфатом сольовим розчином. Додавали субстрат і вимірювали оптичну густину при 405нм. «

Альтернативно, використовували аналіз, виконаний по суті, як описано вище, крім формату Оеша (Регкіп-ЕІтег), і замість кон'югованих з пероксидазою хріну антитіл до фосфотирозину використовували /-щ- с кон'юговані з європієм антитіла до фосфотирозину, замість бичачого сироваткового альбуміну використовували ц Ріегсе ЗирегріосК, і після реакції кінази та зв'язування антитіл проводили б промивань. Для моніторинга ,» ступеня реакції використовували флюоресценцію європію.

Активність визначали як 95 інгібування, який обчислювали за формулою: (1 Арз/Арз(Макс))х!І00-95 інгібування. (ее) Якщо використали численні концентрації речовини, що випробовують, можливе визначення ІС 50 о (концентрації, яка дає 50905 інгібування). Як показано в Таблиці 1, сполуки за винаходом інгібують вгс кіназу іп міго. т» Незалежний від фіксації Зго-трансформований аналіз проліферації фібробластів -1 50 Фібробласти Каї2, стабільно трансформовані плазмідою, що містить промотор СММ, контролювали ху-Згс/Ни с-Згс ген злиття, в якому замість у-5гс каталітичного домена в у-5гс гені вставляли каталітичний домен

Ко) людського с-Згсо таким чином:

Клонування та плазмідні конструкції.

Ргадце С у-5гс ген з рогеНів (УУепаІег апа Возспеїїї, Опсодепе 4: 231-236; 1989), вирізали за допомогою Мсої і Ватні, обробляли ДНК-полімеразою Т4 та клонували в ділянці КІ рТКЕ (Сіопіесі), кінці якого затупляли о обробкою ДНК-полімеразою 14. Злиття у-Згс:пис-Зго створювали шляхом заміни фрагмента Ваі2-Хваї, що кодує

С-кінець 250 амінокислот у-5гс, фрагментом Ва/2-Хваї, що містить у-Згс:пис-5гс фрагмент злиття (див. нижче). іме) Частковий клон людського с-Згс ампліфікували з бібліотеки комплементарної ДНК молочної залози (ІпМйгодеп) з використанням пари олігонуклеотидів 60 б5 в-осостевесАДОВОТСТОСОСОСАСОТОСАЯВЗОоСОСсАОДСТСАВОСССТОЯ зе

БЕССААСАСАСААВСАВОВАОСАОСТОВОССтОСластТАСТООДАССсТВОСВ-В і то клонували в роКЗотгірі (Зігаїадепе). Каталітичний домен людського с-Згс в цьому клоні ампліфікували за допомогою цих олігонуклеотидів (злиття у-вгс нуклеотиду 734 з людським с-5гс нуклеотидом 742 і людського с-Згс нуклеотиду 1551 з м-вгс нуклеотидом 1543 в у-5гс і людських с-Згс відкритих рамок зчитування). Дві м-Вгс послідовності ампліфікували полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛРІ (5' «Фрагмент у-вгсз 198 пароснов: 7 ветаостАТТаОСтТОТОСегтСтТОАС З (ВЕО ЦМВ сш ях .. ВАС ВВВОСАВАССТТОООСАССС ТВОЮ НО о шт до | т ДВ фраїмент зно я 5 йар бонов, -САЄСТоСТОСсСтТОСтТІЄТОТОТОСтТТОбЗЧВЕО МО)

ЯЗалишки 1543-1567 в мекб відкритий рема зчитування) до

ВКТОЛАТТСТСТАВАВОЛАВАОВЗОСАТОАТАТТОСЛАВСАЄВ НОМ 6); с 1769-1794 з у-вгс АТО з Храї і додавали ділянки рестрикції ЕсокК! (праймер 4)). Праймери 1 і 4 використовували, щоб зробити трифрагментну ампліфікацію ПЛР та злиття у-Згс:людського с-Згс фрагмента злиття з 5 і 3 фрагментами, ампліфікованими з Ргадце С у-Згс гена і 3 нетрансльованою ділянкою вірусу саркоми Коциз. Ця реакція утворює ген злиття, що знаходиться всередині рамки у-Згс:людський ген с-5гс с (залишок амінокислоти М244 у-Згс до С248 людського с-Згсо з боку М-кінця і АБ5Б17 людського с-Згс до 0515 - м-Згс). Цей фрагмент гена злиття кодує одну третину С-кінця домену у-5Згс ЗН2 і 8Н2-каталітичний домен лінкера, злитий з людським каталітичним доменом с-Згс, до якого примикає "хвіст" С-кінця у-5гс. Ділянку Ваї2, в що зустрічається у природі, поблизу 5-кінця фрагмента злиття та генно-інженерна ділянка Хбаї в 3'-кінці Га») фрагмента використовували, щоб вирізати фрагмент для створення гена злиття у-5гс:людський с-5гс повної довжини, як описано вище. Цілісність конструкту була підтверджена визначенням послідовності ДНК. Аналогічні со способи використали, щоб клонувати даний ген в інших плазмідах експресії, таких як рІКЕЗ (Сіопіесі), для використання в даних дослідженнях.

Ці трансформовані фібробласти Каї?2 використовуються для вимірювання залежного від гос припинення « росту. З 50 Ультранизькі кластерні планшети (Согпіпа Совзіаг, Асіоп, МА) засівали по 10000 клітин на ямку в 1-й день. с Альтернативно, ультранизькі кластерні планшети (Совіаг 3474) обробляли Зідгпасоїе (Зідта, 5. І оців, МО), "» обполіскували 7095 етанолом, після висихання у витяжній шафі засівали 5000 клітин. На 2-й день додавали " сполуку у вигляді послідовних подвійних розведень від їОмкмоль до 0,009мкмоль, і в день 5 додавали реактив

МТЗ (Рготеда, Мадівзоп, МУ!) (100 мікролітрів суміші МТЗ/середовищантоО0 мікролітрів середовища, що вже знаходиться на клітинах) та оптичну щільність вимірювали при 49Онм. Результати аналізували, з отриманням со ІСьо для проліферації (мікромолярні одиниці), таким чином: 9о інгібування-(Авз49Онм зразка-чистий)Абрз 490нм ав! без сполуки контролю-чистий)х10095. Як показано в таблиці 1, сполуки за даним винаходу інгібують залежну від ї» загс клітинну проліферацію.

Ф) іме) 60 б5 и еп - 3 с" й З ре: ях Й ї я ж са й УШЩЕ о: ї во

Шетех В лк ниє мн та ато 3 Мао 1200 20 2 М вза 3 Ма от т3о

З М Метня 7 0 Мт 4 зна а мМ Би 1 Ми 35 вн

СН Малині Її Ваатйв 2а 3 б Со вч 00200 сто 19 214 1 сн маш З 0 Мт їй тов с ж « Етии ,ї МмМатак 24 Іа Го) 95 тп Мищ 3 00 Б МІ Вк і сно мат Ії пи 2 16 пон Етал З Бпш сх Іва

ШО бно вл-ео 3 00 Вт 14 з с зо І: мо мимо 200 Вп 15 146

МО ОСНО то 2000 Бі 18 з ї- 5 НЕ яПридко З 00 матно ій 150 -

Внутрішньочеревинне введення сполуки прикладу 1 забезпечує нейропротективну дію на моделі транзиторної осередкової ішемії о

Сполуку прикладу 1 тестували на щурячій моделі осередкової ішемії. Щурів лінії МУївіаг піддавали со 90-хвилинній оклюзії середньої мозкової артерії (СМА) з використанням внутрішньопросвітного шва, як (описано

Ї опда еї аї, Бігоке 1989, 20:84), з подальшою реперфузією протягом 48 годин. Через 85 хвилин після початку ішемії тварини отримували сполуку прикладу 1 (1,5; 5; 15 або 45мг/кг внутрішньочеревинно).

Після реперфузії тварин оцінювали протягом 48 годин на дефіцит неврологічних функцій і втрату/додавання « маси. Розмір інфаркту вимірювали після умертвіння через 48 годин після оклюзії СМА. Сполука прикладу 1 у з с дозах 5 і 45мг/кг значно прискорило видужання від неврологічного дефіциту, викликаного інсультом. Скорочення об'єму мозкової тканини, що зазнала інфаркту, спостерігалися при більшості доз сполуки прикладу 1, але ;» статистична значущість була досягнута тільки при дозі 45мг/кг внутрішньочеревинно. У тварин, яких лікували сполукою прикладу 1, спостерігалося прискорене відновлення маси тіла.

Внутрішньовенне введення сполуки прикладу 1 забезпечує нейропротективну дію на моделі скороминучої

Го! осередкової ішемії

Щурів лінії МУїзіаг піддавали 90-хвилинній оклюзії середньої мозкової артерії (СМА) з використанням о внутрішньопросвітного шва, як (описано І опда еї аії, ЗігоКе 1989, 20:84), з подальшою реперфузією протягом 48 їх годин. Через тридцять хвилин після оклюзії СМА препарат прикладу 1 для внутрішньовенного введення в суміші 5р 20 ММ цитрат натрію/0,859о розчин хлориду натрію з рН З вводили в дозах З, 10 і 30 мг/кг (внутрішньовенно).

Ш- Після реперфузії за тваринами спостерігали протягом 48 годин на предмет дефіциту неврологічних функцій і

Ге втрати/додавання маси. Об'єм інфаркту мозкової тканини зменшився на 2295, 5395 і 4295, відповідно. Втрата маси після інсульту також значно зменшилася. Крім того, як показано в таблиці 2, викликані інсультом неврологічні дефіцити значно зменшилися при всіх трьох дозах. Таким чином, сполуки за даним винаходом забезпечують нейропротективну дію після осередкової ішемії. о " 24 год (з контрольної) 48год. (з контрольної групи) групи) " (контроль) б5

Терапевтичне вікно

На моделі скороминучої осередкової ішемії проводили три дослідження, щоб оцінити терапевтичне вікно.

Щурів лінії М/ізіаг піддавали 90-хвилинній оклюзії СМА, з подальшою реперфузією, як описано вище. Одноразове струминне введення мг/кг сполуки прикладу 1 здійснювали через ЗО хвилин, 90 хвилин, З години, 4 години, 5

ГОДИН і 6 годин після інсульту. Об'єм тканини, що зазнала інфаркту, вимірювали за допомогою гістологічного фарбування. Одноразова доза 1Омг/кг сполуки прикладу 1 статистично зменшувала інфаркт мозкової тканини (як

Фо від лікованих розчинником) при введенні між ЗО хвилинами і 4 годинами після ішемічного ушкодження.

Статистично значущий захист від неврологічного дефіциту (як процент від лікованих розчинником) був досягнутий при одноразовому введенні дози 10 мг/кг прикладу 71 у терміни до 5 годин після інсульту, і 7/0 бтатистично значущий захист від викликаною ішемією втрати маси (як 95 від лікованих розчинником) була досягнута при одноразовому введенні дози 10 мг/кг прикладу 1 у термін до 5 годин після інсульту. Таким чином, сполуки за даним винаходом виявляють перевершуючий терапевтичний діапазон у порівнянні з доступними в даний час способами лікування.

Постішемічна судинна проникність

Щурів лінії МУїзіаг піддавали 90-хвилинній оклюзії середньої мозкової артерії (СМА) з використанням внутрішньопросвітного шва, як (описано І опда еї аії, ЗігоКе 1989, 20:84), з подальшою реперфузією протягом 24 годин. Сполуку прикладу 1 вводили одноразово внутрішньовенно струминно через ЗО хвилин після початку ішемії в дозах 3, 10 і ЗОмг/кг (внутрішньовенно). За дві години до умертвіння тварини отримували в/в ін'єкцію 295 блакитного Еванса у сольовому розчині. Мозок заливали сольовим розчином і смугасте тіло розтинали.

Блакитний Еванса екстрагували, його кількість визначали за допомогою спектрофлюорометра, грунтуючись на зовнішніх стандартах. Судинна проникність в ішемізованому смугастому тілі зменшилася, як було засвідчено зниженням на 6095 виходу блакитного Еванса за межі судин. Таким чином, сполуки за даним винаходом знижують судинну проникність, пов'язану з ішемічним ушкодженням.

Постійна вогнищева ішемія сч

Сполуки прикладу 1 також оцінювали на двох щурячих моделях постійної осередкової ішемії. На моделі надзвичайного тяжкості (оклюзія внутрішньої сонної артерії внаслідок внутрішньопросвітного шва) і з відносно і) коротким виходом (28 годин) ефект був незначним або був відсутнім.

На моделі, що спричиняє широкий інфаркт у чутливій і руховій корі з кількісною оцінкою неврологічного дефіциту протягом 21 днів після інсульту сполука прикладу 1 забезпечила істотне поліпшення неврологічного с зо виходу після інсульту. Щурів лінії Муізіаг (п-5 на групу) піддавали впливу моделі осередкового ішемічного інсульту, яка приводить до широкої ішемії в чутливій і руховій корі, по суті, як (описано Спеп еї аї. (5ігоке - 17:738, 1986)). Сполуки прикладу 1 або розчинник вводили внутрішньовенно струминно по 1Омг/кг через 90 «г хвилин після індукції інсульту, 4 години потому, а також 24 і 28 годин потому (повна доза 4Омг/кг). Тварин обстежували на чутливі рухові дефіцити (постуральний рефлекс, тести на візуальне і тактильне розміщення о передньої і задньої кінцівки) у дні 1, 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16, 18 ї 21 після індукції ішемії. Результати були со оцінені за допомогою узагальненої моделі регресії, щоб визначити статистичну значущість відмінностей між нахилами і порівняти кінцевий неврологічний результат після 21-го дня. До 21-го дня у суб'єктів, яких лікували сполукою прикладу 1, з'явилося статистично істотне поліпшення за поведінковою шкалою в порівнянні з контрольною групою. Таким чином, сполуки за даним винаходом забезпечують довгострокове поліпшення « Неврологічного дефіциту. з с Судинна проникність через хворобу, ушкодження або іншу травму може статися в різноманітних тканинах і органах, включаючи органи центральної нервової системи, серцево-легеневої системи, шлунково-кишкової ;» системи і ниркової системи. Сполуки за даним винаходом корисні для інгібування судинної проникності, викликаної хворобою, ушкодженням або іншою травмою. Зокрема, судинна проникність може бути інгібована в мозковій і спинній тканині після цереброваскулярних подій. Судинна проникність є головною причиною виходу

Го! рідини з судинного русла і/або набряку після цереброваскулярної події (вияву симптомів) і часто приводить до неврологічних розладів та інвалідності. Цереброваскулярні стани, включаючи, але, не обмежуючись ними, о скоминучі та гострі ішемічні стани, можна лікувати відповідно до даного винаходу. Гострі стани включають, але ї5» не обмежені ними, інсульт, травму голови, травму спинного мозку, загальну аноксію, гіпоксію, включаючи гіпоксію плоду, гіпоглікемію, гіпотонію і також схожі ушкодження, що спостерігаються під час процедур, через

Ш- ембол, гіперфузії та гіпоксії. Інсульт включає, але не обмежений ними, осередкову та глобальну ішемію,

Ге транзиторні церебральні ішемічні атаки та інші мозкові судинні порушення, які супроводжуються ішемією мозку.

Даний винахід також буде корисний у діапазоні цереброваскулярних подій, включаючи церебральний крововилив, інфаркт через емболії або тромбозу інтра- або екстракраніальних артерій, перінатальну асфіксію, при зупинці серця та епілептичному статусі, особливо там, де приплив крові до мозку зупиняється на деякий час. Цереброваскулярні події, пов'язані з виходом рідини з судинного русла, також включають інфекції, (Ф) включаючи, але, не обмежуючись ними, енцефаліт і менінгіт, пов'язаний із запаленням нервової системи, які за ка допомогою виходу рідини з судинного русла розповсюджують ушкодження на оточуючі тканини. Системне захворювання, таке як діабет, розсіяний склероз, захворювання нирок і атеросклероз, також може привести до во збільшення судинної проникності. Сполуки за даним винаходом також прийнятні для зниження судинної проникності, викликаної будь-якою місцевою ішемічною (гіпоксичною) подією в тканині/органі поза центральною нервовою системою, включаючи, але, не обмежуючись ними, ішемію міокарда та ішемічне захворювання кишечнику.

Сполуки за даним винаходом забезпечують нейропротективну дію у хворого. Нейропротективна дія, як 65 Використано в даному описі, відноситься до захисту нервових клітин проти клітинної смерті або апоптозу. Одним з показників поширеності клітинної смерті або апоптозу слугує об'єм інфаркту; об'єм некротизованої або мертвої тканини мозку. Для оцінки об'єм інфаркту після ішемічної події можуть використовуватися променеві методи дослідження та клінічний статус пацієнта. Сполуки за даним винаходом зменшують об'єм інфаркту у пацієнта в порівнянні з типовим об'ємом інфаркту, відомим з досвіду при схожих ішемічних подіях у відсутності речовин за даним винаходом.

Сполуки за даним винаходом запобігають, зменшують або інгібують дегенерацію нервової тканини і/або нейротоксичність, зв'язані з судинною проникністю, які призводять до симптомів, включаючи, але, не обмежуючись ними, погіршення зору, погіршення мови, погіршення пам'яті, погіршення або порушення когнітивних функцій, і погіршення рухових функцій, включаючи, але, не обмежуючись ним, параліч. Неврологічні /о дефекти, що виникають внаслідок ушкоджень або захворювань, описаних вище, можуть бути пригнічені або їх можна запобігти відповідно до даного винаходу. Таким чином, даний винахід включає способи лікування, запобігання, придушення або полегшення станів, пов'язаних із вказаним вище виходом рідини з судинного русла або проникністю, у ссавця, переважно у людини; включаючі введення фармацевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом і, зокрема, кількості що пригнічує судинну проникність, ссавцеві, зокрема, /5 пацієнту-людині, яка потребує цього.

Даний винахід також включає фармацевтичні композиції для лікування або регулювання судинної проникності, що містять принаймні одну сполуку формули І, їх суміш і/або їх фармацевтичні солі і, отже, фармацевтично прийнятний носій. Такі композиції готують відповідно до прийнятних фармацевтичних методик, таких як (описано в Кептіпдіоп5е РПагтасеціїса| Зсіепсез, 17 еайййоп, ей. АМйопозо К. Сеппаго, Маск

Ривіївпіпд Сотрапу, Еавюп, РА (1985)). Фармацевтично прийнятними носіями є сумісні з іншими компонентами композиції та біологічно прийнятні.

Для приготування розчинів, суспензій, емульсій, сиропів і еліксирів, включаючи розчини для внутрішньовенного введення, можуть використовуватися рідкі носії. Активний компонент за даним винаходом може бути розчинений або суспендований у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, с

Органічний розчинник або суміш обох. Рідкий носій може містити інші прийнятні фармацевтичні домішки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджуючі речовини, ароматичні речовини, суспендуючі і) речовини, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори, регулятори осмотичного тиску, антиоксиданти та піногасники.

Приклади прийнятних рідких носіїв для перорального, внутрішньовенного та парентерального введення с зо Включають воду (особливо яка містить домішки, як вказано вище, наприклад, похідні целюлози, переважно розчин натрійкарбоксиметилцелюлози), сольовий розчин, розчин глюкози, розчини глюкози в сольовому розчині - та воді, спирти (включаючи одноатомні спирти та багатоатомні спирти, наприклад, гліколі) та їх похідні. Рідкі «г носії для парентерального та внутрішньовенного введення використовуються в стерильній формі. рН рідких композицій може бути відрегульований у деяких випадках доданням НС, гідроксиду натрію та фосфорної о

Зв КИСЛОТИ. Переважно, щоб композиції за даним винаходом були рідкими фармацевтичними композиціями, які со являють собою стерильні розчини або суспензії в ізоосмотичній фізіологічно сумісній забуференій системі.

Рідкі фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть вводитися, наприклад, за допомогою внутрішньом'язової, внутрішньочеревинної, внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції. Фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно вводяться пацієнту за допомогою внутрішньочеревинної або внутрішньовенної «

Ін'єкції. Найбільш переважно, щоб композиція вводилася внутрішньовенно, наприклад, за допомогою з с внутрішньовенного струминного введення, внутрішньовенного краплинного введення, повторних повільних струминних введень або інфузії. ;» Форми для перорального введення можуть бути або рідкими, або твердими композиціями. Сполуки за даним винаходом також можна вводити перорально або парентерально, у чистому вигляді або в комбінації зі стандартними фармацевтичними носіями. Прийнятні тверді носії можуть містити одну або більше речовин, які

Го! можуть також діяти як ароматичні речовини, змащувачі, солюбілізатори, суспендуючі речовини, наповнювачі, ковзні речовини, речовини, які полегшують пресування, зв'язуючі або розпушуючі таблетку речовини, або о інкапсулюючий матеріал. У порошках носій є тонкоподрібненою твердою речовиною, яка знаходиться в суміші з ї5» тонкоподрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент у прийнятних пропорціях змішаний з 5р Носієм, що має необхідні властивості стиснення, і ущільнений до бажаної форми та розміру. Переважно, щоб - порошки та таблетки містили до 9995 активного компонента. Прийнятні тверді носії включають, наприклад,

Із фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідон, легкоплавкий віск і йонообмінні смоли.

Переважно, щоб фармацевтична композиція знаходилася в формі одиничних доз, наприклад, у вигляді ов таблеток, капсул, порошків, розчинів, суспензій, емульсій, гранул, супозиторіїв, ампули або болюсу. В такій формі композиція поділяється на одиничну дозу, що містить відповідну кількість активного компонента; форми (Ф, одиничних доз можуть бути розфасованими композиціями, наприклад, загорненими в пакетики порошками, ка ліофілізованим порошком або масою в ампулах або флаконах, або флаконами, ампулами, наповненим шприцями або саше, що містять рідину. Форма одиничних доз може представляти, наприклад, капсулу або бор таблетку саму по собі або вона може являти собою відповідну кількість будь-яких таких композицій в упакованій формі.

Доза, що вводиться пацієнту, буде змінюватися в залежності від того, що вводять, мети введення, такої як профілактика або лікування, а також стану пацієнта, способу введення і т.п. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню, щоб вилікувати або послабити симптоми хвороби або травми. Загалом, 65 одинична доза (або форма дозування) буде містити від приблизно мг/кг до приблизно ЗОомг/кг і більш переважно від приблизно мг/кг до приблизно 1Омг/кг сполуки за даним винаходом. Очікується, що деякі пацієнти будуть отримувати багаторазові дози. Дозування, яке використовували для лікування конкретного випадку, повинне бути суб'єктивно визначене лікарем-куратором. Залучені змінні включають конкретний стан і величину, вік і характер відповіді пацієнта.

Даний винахід надає переваги в порівнянні з раніше відомими способами лікування інсульту та інших станів, пов'язаних з судинною проникністю. Зокрема, хоча після ішемічного ушкодження переважно розпочати лікування пацієнтів як можна швидше, сполуки за даним винаходом можуть ефективно запобігати нейродегенерації та розвитку неврологічних дефектів у деяких пацієнтів, навіть якщо їх вводять приблизно Через 18-24 годин після ішемічного ушкодження. Крім того, лікування може продовжуватися, і поліпшення прогнозу у пацієнта може бути /о результатом безперервного або повторного введення сполуки за даним винаходом протягом приблизно до 72 годин або довше після ішемічного ушкодження.

Один варіант здійснення винаходу включає введення сполуки приблизно між 6-24 годинами після ішемічної події. Подальший варіант здійснення включає введення сполуки приблизно між 18-24 годинами після ішемічного події. "Вводити", як використано в даному описі, означає безпосереднє введення сполуки або композиції за даним винаходом, або введення проліків, похідних або аналогів, які створять еквівалентну кількість активної сполуки або речовини в організмі.

Даний винахід включає проліки сполук формули І. "Проліки", як використано в даному описі, означає сполуку, яка може іп мімо перетворюватися за допомогою метаболізму (наприклад, гідролізу) в сполуку формули 20. Різні форми проліків відомі в даній галузі, наприклад, як обумовлено Випадаага, (еа.), Оевідп ої Ргодгидв,

ЕІвеміеєг (1985); ММіддег, ег а). (ей), Меїфодз іп ЕплутоЇоду, мої. 4, Асадетіс Ргевзз (1985);

Кгодздаага-іагвеп, ей аїЇ., (ей). "Оевідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидв", ТехірооК ої Огид Оевідп апа

Оемеіюортепі, СПпаріеєг 5, 113-191 (1991), Випддаага, ек аїЇ.,, дошгпа! ої Огад Оеїїмег Кеміємув, 8:1-38(1992),

Випадаага, 9. ої РНпаптасешцшііса! Зсіепсез, 77:285 еї зед. (1988); апа Нідиспі апа е(ейа (едв.) Ргодгидв аз сч ов Момеї! Огад Оеїїмегу Зузіетвз, Атегісап Спетіса! Зосієїу (1975).

Даний винахід буде більш повно описаний у поєднанні з наступними конкретними прикладами, які не повинні і) розглядатися як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.

Довідковий приклад 1

Етил 7-фтор-6б-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксилат с зо Суміш З-фтор-4-метоксіаніліну (3,00г, 21,2бммоль) та діетилетоксиметиленмалонату (4,59 г, 21,26 ммоль) нагрівали при 1102 протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Потім додавали гексан і - тверді частинки збирали фільтруванням. Тверду речовину суспендували в 45бмл суміші дифеніловий «І ефірібіфеніл, 3:1, і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, з отриманням коричневого розчину. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали гексан. Отриману в результаті - з5 тверду речовину збирали фільтруванням, промивали гексаном, з отриманням 2,62. г Ге) етил-7-фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксилату у вигляді білої твердої речовини; т.пл. 30090.

МС 265,9 (МАН)

Аналіз для С43Н42Е МОХ «

Обчислено: С 58,87; Н 4,56; М 5,28.

Знайдено: С 58,66; Н 4,16; М 5,14. - с Довідковий приклад 2 ц 7-Фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонова кислота "» Суміш етил-7-фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-З-хінолінкарбоксилату (2,2г, 8,3ЗОммоль) і 132мл Мн. гідроксиду натрію та 4О0мл етанолу кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду та суміш підкислювали оцтовою кислотою. Отриману в результаті (оо) тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, з отриманням 1,90г о 7-фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини; т.пл. 265-26726. т. МС 238,1 (МАН) -1 50 Аналіз для С44НаЕМу-1,2Н50

Обчислено: С 51,04; Н 4,03; М 5,41.

Ко) Знайдено: С 50,98; Н 3,95; М 5,33.

Довідковий приклад З 7-Фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксамід 22 Суміш 7-фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти (1,Ог, 4,21ммоль) і

Ге! 1,1-карбонілдіїмідазолу (1,51г, 9,28ммоль) в 14мл М,М-диметилформаміду нагрівали при 659 протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та виливали в 200мл водного гідроксиду амонію, що знаходилися о на водяній бані з льодом. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та потім концентрували до невеликого об'єму. Додавали крижану воду, з подальшим підкисленням оцтовою кислотою. Отриману в 60 результаті тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, з отриманням 821мг 7-фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксаміду у вигляді білої твердої речовини; т.пл. 230020.

МС 23658 (МАН)

Аналіз для С44НоЕМ2О5.0,2 НьО

Обчислено: С 55,09; Н 3,94; М 11,68. бо Знайдено: С 55,00; Н 3,63; М 11,49.

Довідковий приклад 4 7-Фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил

Суміш /7-фтор-6б-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбоксаміду (700мг, З, Оммоль) та ціанурхлориду (341мг, 1,65ммоль) в 15мл М,М-диметилформаміду нагрівали при 652 протягом 6 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та додавали додаткові 206 мг ціанурхлориду. Суміш нагрівали при 659 протягом 4 годин, потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали в крижану воду та нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію. Тверді частинки збирали фільтруванням, промивали водою та гексаном, з отриманням біОмг неочищеного продукту. Очищення колонковою флеш-хроматографією 70 при градієнтному елююванні від 39о-го метанолу в дихлорметані до 10906-го метанолу в дихлорметані давало 272мг 7-фтор-6б-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 147-149960,

Ме 216,8 (М-Н)"

Аналіз для С44Н7УЕМ»20О0».0,1 дихлорметан

Обчислено: С 58,80; Н 3,19; М 12,36.

Знайдено: С 59,06; Н 2,96; М 11,97.

Альтернативний шлях довідковому прикладу 4 7-Фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил

Суміш З-фтор-4-метоксіаніліну (15,31г, 108ммоль) та етил(етоксиметилен)ціаноацетату (18,36г, 108ммоль) в толуолі нагрівали при 100-110 протягом 4,5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали суміш гексану та етилацетату, 1:1, і суміш охолоджували на льодяній бані. Тверді частинки збирали промивкою гексаном, з отриманням першого збору, 26,10г, і другого збору, 1,24м. Частину цього продукту масою 2,0г додавали до 18мл суміші дифеніловий ефір:біфеніл, 3:1, при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім охолоджували та виливали в гексан. Тверді частинки збирали фільтруванням і промивали етилацетатом і гексаном, з отриманням 624мг с 7-фтор-6-метоксі-4-оксо-1,4,-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді коричневої твердої речовини. Фільтрат о концентрували, залишок розчиняли в етилацетаті та додавали гексан. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтруванням, з отриманням 1,07г 7-фтор-6б-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини.

Довідковий приклад 5 с 4-Хлор-7-фтор-6б-метокси-3-хінолінкарбонітрил їч-

Суміш /7-фтор-6б-метоксі-4-оксо-1,4-дигідро-З-хінолінкарбонітрилу (1,0г, 4,5Оммоль) і 14г оксихлориду фосфору кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин, потім концентрували у вакуумі. Залишок « розподіляли між водним розчином бікарбонату натрію та етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом о магнію, фільтрували та концентрували на силікагелі. Очищення колонковою флеш-хроматографією при градієнтному елююванні від суміші етилацетаттексан 1:55 до етилацетатігексан 1:11 давала б3ЗІмг 0 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 160-16296.

МС 236,9 (МАН)

Аналіз для С44НеСІЕМоО «

Обчислено: С 55,83; Н 2,56; М 11,84.

Знайдено: С 55,66; Н 2,84; М 11,91. о, с Довідковий приклад 6 "» 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил " Суміш 4-хлор-7-фтор-6б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (4,12г, 18ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (4,5 г, 24ммоль) (ТНеодогідів, С. Ревіїс. Беї 1990, 30, 259) та гідрохлориду піридину (2,31г, 19,Оммоль) в 45бмл 2-етоксіетанолу нагрівали при 1202С протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну со суміш додавали до водного розчину бікарбонату натрію і перемішували протягом 20 хвилин. Тверді частинки о збирали фільтруванням, з отриманням 4,89г 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 226096. т- Мас-спектроскопія високого розрізнення: обчислено 392,03634; знайдено 392,03556 (М.Н) Кк; - 2 Аналіз для Сі8Н42СІоЕМа0».2,0Н20

Обчислено: С 50,48; Н 3,77; М 9,81. о Знайдено: С 50,41; Н 2,82; М 9,78.

Довідковий приклад 7 б-бензилокси-7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрил 99 Суміш 4-бензилокси-3-фтораніліну (6,06бг, 27,9ммоль) (США 5622967) та етил(етоксиметилен)ціаноацетату

ГФ) (5,08г, 30,Оммоль) нагрівали при 1202С протягом 45 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури. Цю 7 тверду речовину по частинах додавали до суміші дифеніловий ефір:біфенил, 3:1, при 2459С. Суміш нагрівали при 2452С протягом З годин, потім охолоджували і тверді частинки збирали фільтруванням, промивали гексаном во і діетиловим ефіром, з отриманням 2,60г б-бензилокси-7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 2250960,

Ме 293,1 (М-Н)-

Довідковий приклад 8 б6-Бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил 65 Суміш 6б-бензилокси-7-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонітрилу (645мг, 2,19ммоль) і 1Омл оксихлориду фосфору нагрівали при 1152 протягом 1,5 годин, потім концентрували у вакуумі. Залишок обробляли льодяним водним розчином гідроксиду амонію і отриману в результаті тверду речовину збирали фільтруванням. Очищення колонковою флеш-хроматографією при градієнтному елююванні від 190-го етилацетату в гексані до 69р-го етилацетату в гексані давало 284 мг б-бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 159-16026.

МС 313,13 (МАН)

Аналіз для С.47НіоСІЕМоО

Обчислено: С 65,15; Н 3,06; М 8,82.

Знайдено: С 65,29; Н 3,22; М 8,96.

Довідковий приклад 9 70 4-Хлор-7-фтор-6-гідрокси-3-хінолінкарбонітрил

Суміш 6-бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (73Змг, 2,34ммоль) і мл тіоанізолу в 12мл трифтороцтової кислоти кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 9 годин, потім концентрували у вакуумі.

Залишок обробляли крижаною водою і потім підлужнювали до рН 9-10 додаванням водного гідроксиду амонію.

Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром. Фільтрат 7/5 екстрагували 1096-м метанолом в етилацетаті. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок об'єднували з отриманою твердою речовиною, продукт розчиняли в 595-му метанолі в етилацетаті та абсорбували силікагелем. Очищення колонковою флеш-хроматографією при градієнтному елююванні від гексану до наростаючих концентрацій етилацетату в гексані і далі до 5905-го метанолу в етилацетаті давало 2бОмг 4-хлор-7-фтор-6-гідрокси-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 225096.

Ме 220,9 (М-Н)-

Аналіз для С4оНАСІЕМоО

Обчислено: С 53,96; Н 1,81; М 12,58.

Знайдено: С 54,23; Н 2,02; М 12,06.

Довідковий приклад 10 Га 4-Хлор-6б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил

До суміші з температурою 09С 4-хлор-7-фтор-6б-гідрокси-3-хінолінкарбонітрилу (185мг, 0,8Зммоль), і) трифенілфосфіну (392мг, 1,Уммоль) та етанолу (153мг, З,32ммоль) в 15бмл тетрагідрофурану додавали діетилазодикарбоксилат (26Омг, 1,860ммоль). Реакційну суміш витримували при 02С протягом 45 хвилин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очищували с колонковою флеш-хроматографією при градієнтному елююванні від 190-го етилацетату в гексані до 595-го М етилацетату в гексане, з отриманням 4-хлор-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 165-16620.

Ме 251,0 (МАН) «

Аналіз для С4оНаС1Е МО о

Обчислено: С 57,50; Н 3,22; М 11,18.

Знайдено: С 57,24; Н 3,41; М 11,09. (ге)

Довідковий приклад 11 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрил

Дотримуючись методики довідкового прикладу б, отримана суміш « 4-хлор-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (197мг, О,78ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (22Омг, 1,14ммоль) і гідрохлориду піридину (12Омг, 1,04ммоль), після колонкової флеш-хроматографії при градієнтному т с елююванні від дихлорметану до 190-го метанолу в дихлорметані давала 183мг ч» 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 184-18620. " Ме 406,0 (МАН)

Аналіз для Се НІ4С12ЕМ50».0,5850

Обчислено: С 54,96; Н 3,64; М 10,12. со Знайдено: С 54,99; Н 3,59; М 10,05. о Приклад 1 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-І3-(4-метил-1-піперазиніл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил о Суміш 7-І(ІЗ-хлорпропокси)-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (6б56бмг, -і 20 1,40ммоль) та йодиду натрію (210мг, 1,Оммоль) в 4мл М-метилпіперазину нагрівали при 802 протягом 20год.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом і насиченим водним розчином із бікарбонату натрію. Органічний шар промивали концентрованим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією при елююванні 3090-м метанолом в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, збирали та концентрували у вакуумі. До залишка 22 додавали діетиловий ефір та рожеву тверду речовину збирали фільтруванням, з отриманням 56бОмг (75905)

ГФ) 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-І3-(4-метил-1-піперазиніл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрилу; юю т.пл. 116-12090;

МС (ЕБ5) т/2 530,2, 532,2 (М--1).

Приклад 2 60 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-ІЗ-(4-етил-1-піперазиніл)пропокси |- б-метокси-3-хінолінкарбонітрил

Суміш 7-І(ІЗ-хлорпропокси)-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (3,50Ог, 7,50ммоль), йодиду натрію (1,12г, 7,5О0ммоль) і 4,вмл М-етилпіперазину в 5мл диметилового ефіру етиленгліколю нагрівали при 952С протягом 20год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом і 62 насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, потім концентрованим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. До залишку додавали діетиловий ефір і білу тверду речовину збирали фільтруванням, з отриманням 1,80г (4496) 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-7-(3-(4-етил-1-піперазиніл)пропокси)|-б-метокси-3-хінолінкарбонитрилу: т.пл. 102-10490;

МС (ЕБ5) т/2 544,3, 546,4 (М--1).

Приклад З 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-(2-(4-метил-1-піперазиніл)етокси)|-3-хінолінкарбонітрил 70 Отримували згідно зі способом, використаним для отримання сполуки прикладу 1, взаємодією 7-(2-хлоретокси1-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-З-хінолінкарбонітрилу та М-метилпіперазину: т.пл. 165-16720;

МС (ЕБ5) т/2 516,0, 518,2 (М'н|).

Приклад 4 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-(4-етил-1-піперазиніл)стокси|-6-метокси-3 -хінолінкарбонітрил

Отримували згідно зі способом, використаним для отримання сполуки прикладу 1, взаємодією 7-(2-хлоретокси1-4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-З-хінолінкарбонітрилу та /М-етилпіперазину: т.пл. 1001-1059;

МС (Е5) т/2 5305425 532,4 (М--1).

Приклад 5 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил

До розчину 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-б-метокси-3-хінолінкарбонітрилу (б0Омг, 1,53ммоль) та 1-метилпіперидин-4-метанолу (395мг, З,0бммоль) в 1Омл М,М-диметилформаміду при 13590 частинами додавали гідрид натрію (362мг, 9,0бммоль). Через 45 хвилин реакційну суміш виливали в насичений розчин сем бікарбонату натрію. Після перемішування протягом 15 хвилин тверду речовину збирали фільтруванням. (5)

Залишок очищували колонковою флеш-хроматографією при градієнтному елююванні від 590-го метанолу в дихлорметані до 2595-ого метанолу в дихлорметані. Розтирання з діетиловим ефіром давало З9бмг, 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 200-20226. с

МО 501,3 (МАН) ч-

Аналіз для СоБНовСІ2М2аОз5.0,8Н20

Обчислено: С 58,21; Н 5,39; М 10,86. «

Знайдено: С 58,19; Н 5,23; М 10,67. о

Приклад 6

Зо 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|-3-хінолінкарбонітрил со

Суміш гідриду натрію (128мг, З,2ммоль) і 1-метил-4-піперидинетанолу (18Омг, 1,25ммоль) (ЕР 0581538) в 5мл

М,М-диметилформаміду нагрівали при 110:6 протягом 1 години. Потім додавали 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-фтор-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил (200мг, О,5іммоль) та реакційну « суміш нагрівали при 1359 протягом 5 годин. Протягом подальших 4 годин до реакційної суміші додавали ще 128мг гідриду натрію при 1302С. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар сушили З с над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищували препаративною з тонкошаровою хроматографією при елююванні 2095 метанолом в дихлорметані, з отриманням 1О05мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)|-3-хінолінкарбонітрилу; т.пл. 190-19126, со 15 МС 51519 (МеНОУх

Аналіз для СовбНовСі2М42О3.1 ньо (ав) Обчислено: С 58,53; Н 5,67; М 10,50. їх Знайдено: С 58,65; Н 5,57; М 10,34.

Сполуки прикладів 7 і 8 отримували аналогічно способу прикладу 5 і відповідного спирту. -| Приклад 7

КЗ 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил

Т.пл. 144-14592; МО 529,2 (ЕБ-Ю)

Приклад 8 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміної1-7-К(1-етилпіперидин-4-іл)метокси1-6-метоксихінолін-3-карбонітрил

Т.пл. 192-195; МО 515,2 (ЕБ-Ю) (Ф; Приклад 9 ка 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-етокси-7-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропокси)хінолін-3-карбонітрил

Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (200мг, 0,49ммоль), 60 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропанолу (155мг, О,98ммоль) (МО 20047212 та гідриду натрію (19бмг, 4,бммоль) в 5мл

М,М-диметилформаміду нагрівали при 12592 протягом З годин. Реакційну суміш виливали в насичений розчин бікарбонату натрію та перемішували протягом 1 години. Водний розчин екстрагували 1095 метанолом в дихлорметані. Органічний шар промивали концентрованим розчином солі, сушили над сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Залишок очищували препаративною тонкошаровою хроматографією при елююванні 65 1590 метанолом в дихлорметані. Розтирання З гексаном давало 116мг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)хінолін-З-карбонітрилу.- у вигляді світло-коричневої твердої речовини; т.пл. 137-13890.

Ме 542,0 (М-Н)-

Аналіз для Со7На СІ»М5Оз.0,6НоО

Обчислено: С 58,40; Н 5384; М 12,61.

Знайдено: С 58,31; Н 5,71; М 12,43.

Приклад 10 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-6б-етокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил

Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (200мг, 0,49ммоль), 70 1-метилпіперидин-4-метанолу (188мг, О0,98ммоль) (МИЛО 20047212) та гідриду натрію (196бмг, 4,бммоль) в 5мл

М,М-диметилформаміду нагрівали при 1252 протягом З годин. Реакційну суміш виливали в насичений розчин бікарбонату натрію та перемішували протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою та сушили у вакуумі. Тверду речовину очищували препаративною тонкошаровою хроматографією при елююванні 1595 метанолом в дихлорметані. Розтирання з діетиловим ефіром давало б7мг 15. А-І(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-З-карбонітрилу. у вигляді світло-коричневої твердої речовини; т.пл. 182-18690.

Ме 513,0 (М-Н)-

Аналіз для СовНовС12М4О3-1 4Нньо

Обчислено: С 57,76; Н 5,74; М 10,36.

Знайдено: С 57,65; Н 5,43; М 10,15.

Приклад 11 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-6б-етокси-7-(3-(4-етилпіперазин-1-іл)упропоксиЇхінолін-3-карбонітрил

Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-6б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (200Омг, 0,49ммоль) і 3-(4-етил-піперазин-1-іл)упропанолу (241мг, 0,98ммоль) в Бмл М,М-диметилформаміду нагрівали при 1259С - НЯМ протягом 5хв. Го)

Додавали гідрид натрію (6095) (98мг, 2,45ммоль) і суміш нагрівали при 1259 протягом 1 години. Потім додавали додаткову кількість гідриду натрію (98мг, 2,45ммоль) і суміш нагрівали при 125С2 протягом 2 годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали в насичений розчин бікарбонату натрію та перемішували протягом 1 години. Водний розчин екстрагували 1095 метанолом в дихлорметані. Органічний шар см 3о сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищували препаративною тонкошаровою /- че хроматографією при елююванні 12956 метанолом у дихлорметані. Розтирання з діетиловим ефіром і гексаном давало 146бмг т 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-І3-(4-етилпіперазин-1-іл)упропоксиЇхінолін-3-карбонітрилу.- у («в вигляді світло-коричневої твердої речовини; т.пл. 127-13096.

Ме 55ВЗ(МеНу со

Аналіз для СовНзазСіоМ5Оз.1 зно

Обчислено: С 57,44; Н 6,20; М 11,96.

Знайдено: С 57,44; Н 6,24; М 11,79. « 20 Приклад 12 ш-в 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил с Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-6б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (200Омг, 0,49ммоль) і :з» 3-(1-метил-4-піперидиніл)упропанолу (154мг, 0,98ммоль) в бмл М,М-диметилформаміду нагрівали при 12590 протягом 5хв. Додавали гідрид натрію (60905) (98мг, 2,45ммоль) і суміш нагрівали при 125922 протягом 1 години.

Потім додавали додаткову кількість гідриду натрію (9Змг, 2,45ммоль) і суміш нагрівали в 125927 протягом 2

Ге | годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали в насичений розчин бікарбонату натрію та перемішували протягом 1 години. Осад збирали, промивали водою та сушили у вакуумі. Залишок о очищували препаративною тонкошаровою хроматографією при елююванні 15956 метанолом в дихлорметані. «їз» Розтирання з діетиловим ефіром давало 146бмг 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-етокси-7-І3-«-1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-З-карбонітрилу.- у це. вигляді не зовсім білої твердої речовини; т.пл. 148-151260, кз МС 543,2 (МАН)

Аналіз для СовНаз» Сі» МаОз.1 вно

Обчислено: С 58,39; Н бз23; М 9,73.

Знайдено: С 58,40; Н 6,16; М 9,64.

Приклад 13 о 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-етокси-7-(2-(4-метил-1-піперазиніл)стоксиЇхінолін-3-карбонітрил іме) Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (200мг, 0,49ммоль) та 2-(4-метил-1-піперазиніл)етанолу (141мг, 0,98ммоль) в бмл М,М-диметилформаміду нагрівали до 10096. 60 Частинами додавали гідрид натрію (6095) (196мг, 4,9ммоль) і суміш нагрівали при 125923 протягом З годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і обробляли 25мл води. Суміш перемішували протягом 2 годин. Осад збирали, промивали водою і сушили у вакуумі. Залишок очищували колонковою флеш-хроматографією при градієнтному елююванні від 590-го метанолу в дихлорметані до 15906-ого метанолу в дихлорметані. Розтирання з діетиловим ефіром давало 123мг 65 4-І(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-(2-(4-метил-1-піперазиніл)етокси)хінолін-3-карбонітрилу. у вигляді не зовсім білої твердої речовини; т.пл. 141-14390,

МС 530,2 (МАН)

Аналіз для СовбНооСіоМ5Оз

Обчислено: С 58,87; Н 5,51; М 13,20.

Знайдено: С 58,48; Н 5,45; М 12,95.

Приклад 14 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-етокси-7-І(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)хінолін-3-карбонітрил

Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-6б-етокси-7-фтор-3-хінолінкарбонітрилу (200Омг, 0,49ммоль) і 1-метил-4-піперидинетанолу (140мг, О,98ммоль) в 5 мл М,М-диметилформаміду нагрівали до 10090. Частинами 7/0 додавали гідрид натрію (6095) (162мг, 4,05ммоль) і суміш нагрівали при 12523 протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і обробляли 25 мл води. Осад збирали, промивали водою та сушили у вакуумі.

Залишок очищували колонковою флеш-хроматографією при градієнтному елююванні від дихлорметану, потім при градієнті від 596-го метанолу в дихлорметані до З090о-го метанолу в дихлорметані. Розтирання з 75 діетиловим ефіром давало 121мМг 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|-хінолін-3-карбонітрилу.- у вигляді не зовсім білої твердої речовини; т.пл. 174-17б96.

МС 529,1 (МАН)

Аналіз для С27НзоСі2 МА Оз

Обчислено: С 61,25; Н 5,71; М 10,58.

Знайдено: С 61,40; Н 5,84; М 10,35.

Приклад 15 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-7-І3-(4-пропіл-1-піперазиніл)пропокси)-3-хінолінкарбонітрил

Отримували згідно зі способом, використаним для отримання сполук прикладу 1, взаємодією Ге! 7-ІЗ-хлоретокси1-4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрилу та М-пропілпіперазину: о т.пл. 97-10196;

МС (ЕБ5) т/2 558,2, 560,2 (М--1). с

Claims

Формула винаходу ча

1. Спосіб забезпечення нейропротективної дії у хворого після виявлення цереброваскулярного ішемічного ЧІ симптому (події), що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули СІ шко; І, о : Я : Нм ОоМе то зи З ОМ « р 8 с Я- 3 й :з» КАМ, ; Усна, де: со 35 Х являє собою М, СН, п дорівнює цілому числу від 1 до З; і (ав) К ї К незалежно являють собою С 4.залкільні групи, і її фармацевтично прийнятної солі; за умови, що коли їх п дорівнює 1, Х не є М.

2. Спосіб інгібування неврологічних дефіцитних станів у хворого після виявлення цереброваскулярного -і ішемічного симптому, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули: ГІ Й о | Й І, Нм ОоМе й іме) 9 рей ча бо 0-7 х-(сна, де: Х являє собою М, СН, п дорівнює цілому числу від 1 до З; і бо К ї К незалежно являють собою С 4.залкільні групи, і її фармацевтично прийнятної солі; за умови, що коли п дорівнює 1, Х не є М.

З. Спосіб скорочення об'ємів інфаркту у хворого після цереброваскулярної ішемічної події, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули: СІ ке ШИ Фе Нм ОоМе 9 дня МЕ - К-сна, де: Х являє собою М, СН, п дорівнює цілому числу від 1 до З; і К ї К незалежно являють собою С 4.залкільні групи, і її фармацевтично прийнятної солі; за умови, що коли п дорівнює 1, Х не є М.

4. Спосіб інгібування постішемічної судинної проникності мозкових кровоносних судин у хворого, що страждає на цереброваскулярний стан, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули: СІ шко; Ї, Фе з 29 Нм ОоМе о о Шен Ме с - ж-«сна, те « де: Х являє собою М, СН, о п дорівнює цілому числу від 1 до З; і (ее) К ї К незалежно являють собою С 4.залкільні групи, і її фармацевтично прийнятної солі; за умови, що коли п дорівнює 1, Х не є М.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де К' являє собою метил. «

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де К являє собою метил або етил.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6; де Х являє собою М. -

с 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де Х являє собою СН.

а 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де сполука являє собою: "» 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-І3-(4-метил-1-піперазиніл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-7-І3-(4-етил-1-піперазиніл)пропокси)-б-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-(2-(4-метил-1-піперазиніл)етокси|-3-хінолінкарбонітрил; (ее) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно1|-7-(2-(4-етил-1-піперазиніл)етокси)|-6-метокси-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-І(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)-3-хінолінкарбонітрил; Її 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл) пропокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(1-етилпіперидин-4-іл)метокси)|-б-метоксихінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)хінолін-3-карбонітрил; що) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-етокси-7-((1-метилпіперидин-4-іл)метоксиЇхінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-І3-(4-етилпіперазин-1-іл)упропоксиЇхінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-(2-(4-метил-1-піперазиніл)етокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-етокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етоксиЇхінолін-З-карбонітрил або о 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-І3-(4-пропіл-1-піперазиніл)пропокси|-3-хінолінкарбонітрил іме) у1їх фармацевтично прийнятні солі.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, в якому сполуку вводять між приблизно 6 і приблизно 24 годинами після бо ішемічної події.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, в якому терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно З0 мг/кг.

12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, що включає введення сполуки формули І! внутрішньовенно.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, в якому пацієнтом є людина. 65

14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, в якому ішемічна подія є транзиторною.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, в якому ішемічна подія є гострою.

16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, в якому ішемічна подія (стан) являє собою інсульт, травму голови, травму спинного мозку, загальну аноксію або гіпоксію.

17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, в якому ішемічна подія відбувається під час внутрішньочерепного Крововиливу, перинатальної асфіксії, зупинки серця або епілептичного статусу.

18. Сполука формули: Й о | Й Ї, 70 Нм ОоМе аО СО р с 7 ІЧ

15. К- У" х--(сна, де: п дорівнює цілому числу від 1 до З; і К' ї К незалежно являють собою С. залкільні групи, і її фармацевтично прийнятні солі.

19. Сполука за п. 18, де К' являє собою метил.

20. Сполука за п. 18 або п. 19, де К являє собою метил або етил.

21. Сполука, яка являє собою: 4-((2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)|-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси1|-3-хінолінкарбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-б-метокси-7-І(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)-3-хінолінкарбонітрил; с 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-метокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)іпропоксиЇхінолін-3-карбонітрил; Ге) 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно|-7-(1-етилпіперидин-4-іл)метокси)|-б-метоксихінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси)хінолін-3-карбонітрил; 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропокси)хінолін-3-карбонітрил сч або 4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)аміно)-б-етокси-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|хінолін-3-карбонітрил; рч- та їх фармацевтично прийнятні солі.

22. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 18-21 і фармацевтично прийнятний М носій або ексципієнт. Га»)

23. Фармацевтична композиція, що містить інгібуючу судинну проникність кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-9 фармацевтичний носій або ексципієнт. со

24. Композиція за п. 21 у внутрішньовенній дозованій формі.

25. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 18-21, що включає: (а) взаємодію хіноліну формули « СІ Я, ші с НМ з» ОомМе КО Зав СІ со Е Ек Ме (ав) де К має значення, як визначено в п. 18, зі спиртом формули «г» ' -І Кз де К і п мають значення, як визначено в п. 18, або (Б) взаємодію хіноліну формули т , ' ко сф СІ

Ф. ю п-м сао 60 де К, К і п мають значення, як визначено в п. 18, і М являє собою галоген, з аніліном формули б5

Мн, ' с ОомМе сі або (с) циклизацію сполуки формули 70 СІ Шо , . і ОомМе ко а СІ Су с ци зе де К, К і п мають значення, як визначено в п. 18, з отриманням необхідного хіноліну.

26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 для отримання лікарського препарату для забезпечення нейропротективної дії у хворого після вияву цереброваскулярного ішемічного симптому, інгібування неврологічних розладів у хворого після вияву цереброваскулярного ішемічного симптому (події), скорочення об'ємів інфаркту у хворого після вияву цереброваскулярного ішемічного симптому або інгібування постішемічної судинної проникності мозкових кровоносних судин у хворого, що страждає на цереброваскулярний стан. с щі 6) Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 15, 25.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с ча « «в) г) -

с . и? (ее) («в) щ» - 50 Ко) Ф) іме) 60 б5