UA80469C2 - Method for the production of albumin - Google Patents
Method for the production of albumin Download PDFInfo
- Publication number
- UA80469C2 UA80469C2 UAA200508678A UA2005008678A UA80469C2 UA 80469 C2 UA80469 C2 UA 80469C2 UA A200508678 A UAA200508678 A UA A200508678A UA 2005008678 A UA2005008678 A UA 2005008678A UA 80469 C2 UA80469 C2 UA 80469C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- albumin
- fact
- solution
- stabilizer
- matrix
- Prior art date
Links
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 title claims abstract description 97
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 title claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims abstract description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 claims description 4
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 claims 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 5
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001059734 Thermococcus litoralis (strain ATCC 51850 / DSM 5473 / JCM 8560 / NS-C) Trehalose/maltose-binding protein MalE Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005844 autocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання терапевтично придатного альбуміну, який пройшов вірусну 2 інактивацію.
Альбумін є білком плазми з найбільшою масовою часткою. Молекула альбуміну може зв'язуватися з багатьма ендогенними і екзогенними речовинами. Така зв'язувальна здатність альбуміну є основою однієї із його основних функцій: транспорту речовин, зв'язаних з альбуміном.
Завдяки такій зв'язувальній здатності альбумін є важливим депо для великої різноманітності складів, 70 наприклад, жирних кислот з довгим ланцюгом, білірубіну, триптофану, тироксину або іонів металів.
Фармацевтично активні речовини, що уводяться, типу варфарину, дигітоксину або напроксену, також зв'язуються з альбуміном і транспортуються.
Однак у зв'язку з цим дуже важливо знати, що тільки вільна фракція відповідної фармацевтично активної речовини, а саме фракція, яка не зв'язана з альбуміном, є фракцією, яка виявляє фармакологічну дію. 72 Зменшення ділянки, зв'язаної з альбуміном, збільшує вільну фракцію і таким чином сприяє підвищенню вказаної фармакологічної активності.
Всі відомі на комерційному ринку препарати альбуміну одержують методом модифікованого фракціонування за Коном (Сопп), який звичайно включає декілька стадій фракціонування. Десятиріччями використовувалась пастеризація (протягом 10 годин при 60 С) концентрату альбуміну як вірус-інактивуюча стадія. З метою виключення денатурації альбуміну під час вказаної вище стадії були використані стабілізатори. Згідно з
Європейською Фармакопеєю, як стабілізатори були використані каприлат натрію (октаноат натрію) або
М-ацетилтриптофан, або комбінація обох речовин.
З метою одержання препаратів фактора МІ або інших білків плазми, які пройшли вірусну інактивацію, використовують так званий 5ЮО-метод, описаний, наприклад, у (патентному документі ЕР-А- 0 131740). Цей с 29 опублікований опис включений у даний документ як посилання. Ге)
На підставі власних досліджень заявника відомо, що зв'язувальна здатність комерційного придатного альбуміну значно понижена порівняно з натуральним альбуміном. Це пояснюється тим, що стабілізатори, які використовуються при пастеризації, зв'язуються з альбуміном і тому займають важливі транспортувальні сайта.
Останнє призводить до зниження зв'язувальної здатності. Це означає, що пацієнти, які одержують подібні б препарати альбуміну, піддаються дії значно підвищених концентрацій вільної активної речовини, тобто такої (Се) речовини, яка не зв'язана з альбуміном, у момент приймання фармакологічно активних речовин, що, природно, означає появу підвищеного ризику підвищення фармакологічних ефектів у пацієнта. т
Метою даного винаходу є створення препарату альбуміну, який позбавлений зазначеного вище недоліку. ав)
На фіг.1 показане поглинання альбуміном ультрафіолетового випромінювання від різних джерел залежно від
Зо часу елюювання у процесі хроматографічного поділу. со
На фіг.2 показана зв'язувальна активність альбуміну від різних джерел за присутності різних концентрацій фенілбутазону.
На фіг.3 показана зв'язувальна активність альбуміну від різних джерел за присутності різних концентрацій « варфарину. З7З 70 Дана технічна задача вирішується створенням терапевтично застосовного вірус-інактивованого альбуміну, с що має підвищену зв'язувальну здатність стосовно речовин, порівняно з альбуміном, вірус-інактивованим "з методом пастеризації. Зокрема, альбумін, відповідно до даного винаходу, має зв'язувальну здатність, що зросла, щонайменше, на 1095 у порівнянні із зв'язувальною здатністю альбуміну, вірус-інактивованого методом пастеризації. Звичайно зв'язувальна здатність зростає у межах від 20 до 50095, зокрема, від 100 до 50095. У виняткових випадках можливі навіть більш високі значення залежно від підлягаючої скріпленню речовини. со Речовинами, які зв'язуються або переносяться нативним (природним) альбуміном, зокрема, є (ав) низькомолекулярні активні речовини. Прикладами таких низькомолекулярних активних речовин є органічні або неорганічні речовини, нуклеїнові кислоти, поліпептиди, що мають, як правило, молекулярну вагу «10 000 ть дальтонів (Юа). (22) 20 З метою лікування, як було згадане вище, альбумін за даним винаходом може бути використаний у вигляді с рідкого розчину або у вигляді твердого тіла, зокрема, у ліофілізованій формі.
Відповідно до винаходу альбумін може бути одержаний з використанням способу, який характеризується поєднанням наступних операцій, при яких: (а) для інактивації вірусу перший водний розчин альбуміну піддають обробці методом 5О шляхом забезпечення його контакту з реагентами ЗО при температурі нижче 459; (Ф) (Б) видаляють, принаймні, суттєву кількість реагентів ЗО шляхом масляної екстракції з подальшою
Ге хроматографією гідрофобної взаємодії, при якій для забезпечення проходження згаданого процесу хроматографії використовують гідрофобну матрицю, зокрема матрицю, з якою довільно можуть зв'язуватися во гідрофобні групи, за умови, що як зазначені групи використовуються аліфатичні групи більш ніж з 24 атомами вуглецю, для одержання другого розчину альбуміну, до якого (с) довільно додають один або декілька стабілізаторів, обраних з групи цукрів, амінокислот, цукрових етилових спиртів, за умови, що не використовують індол як стабілізатор, а також як такий стабілізатор не застосовують жирну кислоту С 8-С4о, після чого в5 (4) другий розчин альбуміну, до якого вже довільно був доданий стабілізатор, піддають остаточному пакуванню та стерильній фільтрації і довільно завантажують у контейнери.
Термін "стабілізатор типу індол" стосується всіх стабілізаторів, що мають скелет індолу, наприклад, ацетилтриптофан.
Метод 50 (- розчинник/детергент), що застосовується для інактивації вірусів, відомий з (|патентного документа ЕР-А-0 131 740). В описі до даного документа серед інших протеїнів згадувався також й альбумін.
Крім того, з |патентного документа ЕР-А-0 366 946| відомо, що реагенти ЗО можуть бути видалені за допомогою рослинних олій, наприклад, соєвої олії з подальшою хроматографією гідрофобної взаємодії. Таким чином, порівняно з суттєвими ознаками способу, розкритого у |патентному документі ЕР-А-О 366 946), спосіб, поданий у п. 8 формули, слід було б розглядати як аналог способу приготування альбуміну, відповідного одному /о З аспектів даного винаходу. Проте зазначений вище патент для процесу хроматографії, переважно, як матрицю пропонує, наприклад, матрицю кремнію, з якою зв'язуються гідрофобні бічні ланцюги, тобто відгалужені або не відгалужені ланцюги алкілу Св-Соу.
Несподівано було виявлено, що використання гідрофобної матриці замість матриці, яка несе в собі ланцюги алкілу Сів, наприклад, як гідрофобні бічні ланцюги, призводить до більш високої зв'язувальної здатності щодо /5 поглинання детергентів. Отже, відпадає будь-яка потреба у додаткових гідрофобних групах, призначених для зв'язування з матрицею, що використовується згідно з даним винаходом. Тому даний винахід стосується також способу використання такої матриці.
Інактивація вірусу успішно проходить при температурі в діапазоні від 25 до 4096.
У переважному прикладі здійснення даного винаходу інактивація зірусу здійснюється протягом періоду часу в діапазоні від 4 до 6 годин.
Гліцин виявив себе дуже добрим стабілізатором.
Рицинова олія виявилася дуже підхожою для здійснення процесу масляної екстракції.
Було виявлено, що використання полістиролдивінілбензол-полімеру або полімеру на основі метакрилату як гідрофобної матриці надає процесу очищення особливої ефективності. с
Гідрофобні матриці, що застосовуються відповідно до даного винаходу, можуть нести розгалужені або лінійні аліфатичні групи більш ніж з 24 атомами вуглецю. о
Залежно від застосовуваного вихідного матеріалу може виявитися необхідною операція виснаження активності так званого активатора прокалікрейну (РКА). РКА відомий своєю здатністю понижувати кров'яний тиск після приймання РКА-вмісних препаратів за рахунок виділення вазоактивної речовини брадикініну із Ге») ввісокомолекулярного кініногену (НМУУК).
РКА звичайно інактивується під час пастеризації протеїнових препаратів. Як відомо з рівня техніки, о теплова обробка, у процесі якої РКА, щонайменше, частково інактивується, чинить несприятливу дію на «І альбумін, приготовлений відповідно до винаходу. Якщо виникне потреба, із згаданих вище причин РКА може бути видалений завдяки використанню спеціальних методів. Вони включають інкубацію (витримування у о
Зз5 термостаті) з активованим вугіллям, після чого здійснюється фільтрація переважно за допомогою глибоких Ге) фільтрів або пряма фільтрація через фільтри, що містять активоване вугілля.
Крім того, для видалення РКА дуже зручні іонообмінники, наприклад, катіонообмінники або аніонообмінники.
Дана операція може бути успішно здійснена шляхом забезпечення контакту розчину, що містить альбумін, з матрицею в колонках або з використанням групової технології, відомої кваліфікованому фахівцю у даній галузі « техніки. Як альтернатива, з метою зниження вмісту РКА можуть бути використані матриця декстрансульфатуабо Ще с гепарину. й В одержаному розчині, що містить альбумін, вміст РКА зменшений і вже не піддається виявленню у кожному «» оптимальному випадку. Відповідно до даного стану рівня техніки РКА ідентичний активізованому (в результаті коагуляції) фактору Хі! (ЕХІЇ), який проведений від його проферментної форми (ЕХІ!). Це явище може
Відбуватися на поверхнях як результат автокаталізу або ферментативної дії, наприклад, калікрейну. Відповідно, о виснаження ЕХІ! (проферменту), який є попередником РКА, також може бути рекомендоване, але не є обов'язковим. Однак щоб запобігти появі оновленого покоління РКА із проферментної форми, остання також о може бути видалена у процесі іонообмінної хроматографії. Виснаження ЕХІЇ може бути довільно здійснене з ї» метою забезпечення довгострокового зберігання альбуміну у рідкому стані. Це може виявитися доцільним після 5ор розморожування розчину альбуміну, який, можливо, зберігався у замороженому стані. Отже, розчин альбуміну
Фо після заповнення контейнерів для зберігання може бути підданий глибокому заморожуванню. Крім того, він може
Ге) бути охолоджений, і в рідкому або сухому замороженому стані зберігатися при температурі до 4026.
Таким чином, для видалення РКА або речовин-попередників РКА активність будь-якого активатора прокалікрейну (РКА), яка може бути присутня до та після операцій (а), (Б) або (с), може бути ліквідована
Відомим способом, зокрема, при якому розчин альбуміну:
А) вводять у контакт з активованим вугіллям з наступним видаленням активованого вугілля з розчину о альбуміну; або ко В) піддають іонообмінній хроматографії.
Операцію (А) здійснюють при концентрації альбуміну від 1 до 2595 за вагою, переважно, від 5 до 1095 за бо вагою.
Операцію (В) здійснюють, зокрема, при концентрації альбуміну від 5 до 1095 за вагою.
Ще в одному прикладі здійснення винаходу іонообмінник поданий у вигляді аніонообмінника, і буферну дію на розчин альбуміну чинить ацетат натрію у кількості від 100 до 15О0ммол/л, при значенні водневого показника рн від 5,0 до 6,0, переважно «5,5. 65 Ще в одному прикладі здійснення винаходу описаний спосіб, який характеризується тим, що іонообмінник поданий у вигляді катіонообмінника, і буферну дію на розчин альбуміну чинить ацетат натрію у кількості від 20 до ЗОммол/л, при значенні водневого показника рН від 4,8 до 6,0, переважно, від 4,8 до 5,2.
Крім того, даний винахід стосується розчину альбуміну, який може бути одержаний при використанні способу за даним винаходом. Даний спосіб може бути застосований для одержання розчинів альбуміну з різних джерел.
Наприклад, з плазми крові або сироватки, з фракцій процесу фракціонування плазми, що містять альбумін, з альбуміну, відновленого із супернатанту (спливаючого шару) культури після приготування рекомбінанта, або з альбуміну, приготовленого за трансгенною технологією, або з будь-якого середовища, що містить альбумін, наприклад, з молока.
Далі переважний приклад здійснення винаходу описується за допомогою наступного конкретного процесу. 70 Приклад
До 1000г водного розчину альбуміну одержаного методом Коена (після діафільтрації/ультрафільтрації), з вмістом протеїну біля 2395 додавали Топ Х-100 та три-п-бутилфосфат (ТМВР) до одержання 19б5-ї концентрації кожного. Після цього розчин альбуміну перемішували при температурі 302С протягом 4 годин.
З метою видалення реагентів ЗО спочатку додавали при перемішуванні рицинову олію до одержання 5905-ї 75 Концентрації, причому одночасно розчин доводили до температури в діапазоні від 20 до 2590. Після цього суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Після перемішування суміші давали можливість відстоятися протягом 60 хвилин з метою формування водної важкої та легкої фаз. Важка фаза відділялася і фільтрувалася через фільтр, обладнаний мембранами з розміром пор «Трм та «0,45ум. Легка фаза (масляна фаза) містить ТМВР і відділяється.
З метою відділення Ттйоп Х-100 відфільтрований розчин пропускають через екстракційну колонку для вилучення твердої фази. Полістиролдивінілбензол-полімер (Атрегспготе Со 161) без гідрофобних бічних ланцюгів використовують як гідрофобну матрицю. Воду для ін'єкцій використовують для промивки колонки, при цьому моніторинг даного процесу здійснюють вимірюванням ультрафіолетового поглинання при 28Онм. Після використання колонку відновлюють. Ге!
Як стабілізатори можуть бути додані наступні речовини: гліцин, глутамат, аргінін, мальтоза, сорбітол або о суміші названих речовин:
Одержаний розчин доводять до досягнення водневого показника рН 7,0; вміст протеїну доводять до 200г/л, а вміст натрію - до ВОммол/л Ма". Після цього розчин піддають стерильній фільтрації через мембранний фільтр з розміром пор «0,2им. (о)
Стерильним відфільтрованим розчином заповнюють стерильні апірогенні мішки з полівінілхлориду в «о асептичних умовах, а самі мішки маркують.
Марковані мішки піддають глибокому заморожуванню при температурі «-602С, причому температура « всередині мішка досягає «-302С. Мішки зберігають при цій температурі («-302С). о
Виснаження прокалікрейну 3о У той час, коли повинне відбуватися виснаження РКА, можуть бути використані варіанти наступних процедур: со а) розчин альбуміну, що має концентрацію протеїну від 1 до 2595 за вагою, переважно, від 5 до 1095 за вагою, перемішується протягом однієї години з 3-1090 за вагою, переважно, 595 за вагою активованого вугілля при рН - 5. Згодом активоване вугілля відфільтровують; « - Б) розчин альбуміну, що має концентрацію протешу від 5 до 1095 за вагою, піддають іонообмінній хроматографії (серароза ОЕАЕ, сефароза 0) при рН 5-6, переважно «5,5, у системі з буферною дією, яка не) с забезпечується 100-150мМ ацетату натрію. Завдяки високій іонній силі (буфера) у фільтраті одержують розчин з» альбуміну, звільнений від РКА; (с) розчин альбуміну, що має концентрацію протеїну від 5 до 1095 за вагою, піддають іонообмінній хроматографії (Тоуореагі 5Р, сефароза СМ) при рН 5-6, переважно, 4,8-5,2, у системі з буферною дією, яка забезпечується 20-3Оммол/л ацетату натрію. У фільтраті одержують розчин альбуміну, звільнений від РКА. бо Висновок о Одержані розчини доводяться до стану, що характеризується водневим показником рН - 7,0 кожний, вмістом протешу 200 г/л і вмістом натрію до 8Оммол/л Ма". Потім розчин піддають стерильній фільтрації через те мембранний фільтр з розміром пор «0,2ум. (о) 20 Стерильними відфільтрованими розчинами заповнюють стерильні апірогенні мішки з полівінілхлориду в с асептичних умовах, а самі мішки маркують.
Марковані мішки піддають глибокому заморожуванню при температурі «-60 «С, при цьому температура всередині мішка досягає «-302С. Мішки зберігають при цій самій температурі (5-30 2С).
Вимірювання приєднувальної здатності речовин стосовно різних препаратів з вмістом альбуміну
Безпосереднім методом визначення приєднувальних властивостей речовин стосовно альбуміну є (Ф) гель-хроматографія (5ЕС), якщо наслідувати Ниттеї! 8. Огеуег (Віоспіт Віорпуз Асіа 1962; 63:530-5321. ко Отже, колонка ЗЕС зрівноважується буферним розчином, що містить зв'язувальний ліганд (наприклад, феншбутазон або варфарин). Процес поглинання в ультрафіолетовому спектрі піддається безперервному во моніторингу. Протеїн надходить у колонку і елююється у зрівноважувальному буферному розчині. Зв'язаний ліганд починає піддаватися елююванню разом з альбуміном, тоді як не зв'язаний ліганд, який у більшості випадків є меншим, починає піддаватися елююванню, відповідно, пізніше. Як правило, поглинання зв'язаного ліганду перешкоджає поглинанню альбуміну та супровідних речовин, якщо вони є, наприклад, стабілізаторів.
Чим пізніше з'являється "негативний" або так званий "вільний (масапсу)" пік елюювання, що є результатом д5 Виснаження ліганду у наступному буферному розчині, який займає більшу частину поверхні, тим більше виявляється здійснених зв'язків із попередньо елюйбваним альбуміном. Коігиті та інші (Віотей Снгітайсаг 1998;
12: 203-210) використали даний спосіб в дещо видозміненій формі для дослідження зв'язувальної здатності речовин стосовно альбуміну або їх схожості, наприклад, шляхом додання збільшеної кількості ліганду до постійних концентрацій альбуміну в окремих серіях дослідів, в результаті чого зв'язувальна здатність могла бути встановлена у вигляді відношень "альбумін-речовина".
В даних дослідженнях була використана колонка Віозер-5ЗЕС-з, 300х4,б6мм мікронів (Рперотепех) на установці Зпітадг2и НРІ 5. Витрата буферного розчину склала О0,Збмл/хв, колонка була зрівноважена 50ММ буферного розчину фосфату калію, рН 7,4. Концентрація протеїну склала 5ОММ, обсяг уприскування склав 8Оуцл. Фенілбутазон піддавався моніторингу при 263Знм, а фарфарин - при ЗО8нм. Спектри лінійного поглинання 70 були позначені наперед.
В даних дослідженнях були використані: альбумін, відповідно до даної заявки (1), а також наявні на комерційному ринку (стабілізовані) препарати з вмістом альбуміну (2,3). Вони були використані у вигляді 2096-их розчинів альбуміну.
На фіг.1 показане розташування чотирьох різних хроматограм. Колонка була зрівноважена у 50ММ 75 фенілбутазону (у буферному розчині фосфату). Із затримкою у часі 11 хвилин спочатку приступили до елююванню альбуміну. Пік вказує на загальну кількість поглиненого протешу та зв'язаної речовини. На 14,5хв. з'являється пік М-ацетилтриптофану (стабілізатора), у випадку використання комерційного альбуміну. По закінченні 18,5хв. з'являється "вільний (масапсу)" пік у вигляді "негативного" зображення процесу поглинання по відношенню до рівня зрівноважувального буферного розчину, що включає зазначену речовину. Чим вище (мається на увазі негативне зображення) зазначений пік або ширше зона піку, тим більша кількість речовини була зв'язана із попередньо елюйованим альбуміном.
На фіг.2 показане схематичне зображення ультрафіолетового поглинання трьох концентрацій фенілбутазону, зв'язаного з альбуміном (після віднімання піку буферного розчину). Таким чином, два комерційних альбуміна (що містять каприлат та М-ацетилтриптофан) і альбумін, приготовлений відповідно до способу за даним винаходом, с були піддані хроматографічному дослідженню і порівнянню зв'язувальних властивостей. При порівнянні молярних концентрацій фенілбутазону по відношенню до альбуміну було виявлено, що піки значно ширше як о щодо висоти, так і щодо площі у випадку з новим альбуміном. Такий саме висновок напрошується і при аналізі другого прикладу, тобто у випадку використання варфарину, показаного на фіг.3.
Результати досліджень підкреслюють, що відомий на ринку збуту комерційний альбумін поступається Ге») альбуміну, описаному у даній заявці на винахід, стосовно зв'язувальних властивостей.
Зв'язувальна здатність колонок КР-18 у порівнянні з полістиролдивінілбензол-полімерами (Атрегспготе іш 161М) «І
Система досліджень: колонка об'ємом 44 мл. Витрата: 4мл/хв.
Колонку завантажували 195-им розчином ТІйоп Х-100. Вміст Ттійоп Х-100 в елюаті виміряли після кожного о об'єму колонки за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії високого розділення. Як тільки Топ ее можна було виявити в елюаті, зв'язувальна здатність гелю виснажувалася.
Результат:
Гель КР-18 зв'язує 140мг гелю Ттйоп Х-100/мл, а гель Атрегспготе зв'язує 160мг гелю Тгйоп Х-100/мл. « с то
Claims (18)
- Формула винаходу а ;» 1. Спосіб одержання альбуміну, що характеризується поєднанням наступних операцій, при яких: (а) для інактивації вірусу перший водний розчин альбуміну піддають обробці методом 5О шляхом забезпечення його контакту з реагентами ЗО при температурі нижче 45 2; (ее) (Б) видаляють принаймні суттєву кількість реагентів ЗО шляхом масляної екстракції з подальшою хроматографією гідрофобної взаємодії, причому гідрофобна матриця, переважно матриця, з якою необов'язково о можуть бути зв'язані гідрофобні групи, використовується для зазначеної хроматографії, за умови, що «г» зазначеними групами є аліфатичні групи більш ніж з 24 атомами вуглецю, для одержання другого розчину альбуміну, до якого б (с) необов'язково додають один або декілька стабілізаторів, вибраних з групи цукрів, амінокислот, (Че) цукрових етилових спиртів, за умови, що як зазначений стабілізатор не використовують індольні стабілізатори та жирні кислоти Св-С.:о, після чого (4) другий розчин альбуміну, до якого вже необов'язково був доданий стабілізатор, піддають остаточному пакуванню та стерильній фільтрації і необов'язково завантажують у кінцеві контейнери.
- 2. Спосіб за п. 1, який характеризується тим, що інактивацію вірусу здійснюють при температурі в іФ) діапазоні від 25 до 40 20. ко З.
- Спосіб за п. 1 або 2, який характеризується тим, що інактивацію вірусу здійснюють протягом періоду часу в діапазоні від 4 до б годин. 60
- 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який характеризується тим, що як стабілізатор використовують гліцин, глутамат, аргінін або лізин, або їх комбінації.
- 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який характеризується тим, що як стабілізатор використовують мальтозу і/або сорбіт.
- б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який характеризується тим, що для операції масляної екстракції 65 використовують рицинову олію.
- 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який характеризується тим, що як гідрофобну матрицю використовують полістиролдивінілбензольний полімер або полімер на основі метакрилату.
- 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який характеризується тим, що розгалужені або лінійні аліфатичні групи з більш ніж 24 атомами вуглецю зв'язані з матрицею.
- 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який характеризується тим, що розчин альбуміну піддають глибокому заморожуванню після заповнення ним кінцевих контейнерів для зберігання зазначеного розчину.
- 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який характеризується тим, що будь-яку активність активатора прекалікрейну (ПКА), яка може бути присутня перед або після операцій (а), (Б), (с), ліквідують будь-яким з відомих способів. 70
- 11. Спосіб за п. 10, який характеризується тим, що розчин альбуміну: а) піддають контакту з активованим вугіллям, після чого видаляють активоване вугілля з розчину альбуміну; або (в) піддають іонообмінній хроматографії для ліквідації активності активатора прекалікрейну, яка може бути присутня.
- 12. Спосіб за п. 11, який характеризується тим, що операцію а) здійснюють при концентрації альбуміну від 1 до 25 мас. 95.
- 13. Спосіб за п. 12, який характеризується тим, що використовують концентрацію альбуміну від 5 до 10 мас.до.
- 14. Спосіб за п. 11, який характеризується тим, що операцію Б) здійснюють при концентрації альбуміну від 5 до 10 мас. 95.
- 15. Спосіб за п. 11 або п. 14, який характеризується тим, що як іонообмінник використовують аніонообмінник, а як буфер для розчину альбуміну використовують ацетат натрію у кількості від 100 до 150 ммоль/л, при цьому рН складає від 5,0 до 6,0.
- 16. Спосіб за п. 15, який характеризується тим, що рН « 5,5.
- 17. Спосіб за п. 11 або п. 14, який характеризується тим, що як іонообмінник використовують сч катіонообмінник, а як буфер для розчину альбуміну використовують ацетат натрію у кількості від 20 до 30 ммоль/л, при цьому значення рН складає від 4,8 до 6,0. (8)
- 18. Спосіб за п. 17, який характеризується тим, що значення рН знаходиться в діапазоні від 4,8 до 5,2. (22) (Се) « «в) г) -с . и? (ее) («в) щ» б 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT2182003 | 2003-02-13 | ||
PCT/EP2004/001397 WO2004071524A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-02-13 | Albuminlösung und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA80469C2 true UA80469C2 (en) | 2007-09-25 |
Family
ID=32854882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200508678A UA80469C2 (en) | 2003-02-13 | 2004-02-13 | Method for the production of albumin |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1592439B1 (uk) |
JP (1) | JP2006517938A (uk) |
KR (1) | KR20050103292A (uk) |
CN (1) | CN100384471C (uk) |
AT (1) | ATE362376T1 (uk) |
AU (1) | AU2004212324B2 (uk) |
BR (1) | BRPI0407458A (uk) |
CA (1) | CA2514163A1 (uk) |
CY (1) | CY1106793T1 (uk) |
DE (1) | DE502004003834D1 (uk) |
DK (1) | DK1592439T3 (uk) |
ES (1) | ES2285427T3 (uk) |
IL (1) | IL169828A0 (uk) |
MX (1) | MXPA05008276A (uk) |
NO (1) | NO20053677L (uk) |
PL (1) | PL376644A1 (uk) |
PT (1) | PT1592439E (uk) |
RS (1) | RS50891B (uk) |
RU (1) | RU2305556C2 (uk) |
UA (1) | UA80469C2 (uk) |
WO (1) | WO2004071524A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200506452B (uk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005023155A1 (de) | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Albutec Gmbh | Albuminlösung |
WO2007079886A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-07-19 | Csl Behring Gmbh | Oktanoatreduziertes human albumin |
ES2332846B1 (es) | 2007-10-26 | 2010-07-08 | Grifols, S.A. | Utilizacion de albumina humana terapeutica para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de pacientes afectados por desordenes cognitivos. |
ES2294976B1 (es) | 2007-11-12 | 2008-12-16 | Grifols, S.A. | "procedimiento de obtencion de albumina humana de alta eficacia para su uso en terapia de detoxificacion". |
EP2382993A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-11-02 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Combination of drugs with protein-binding prodrugs |
CN111195351A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-05-26 | 华兰生物工程重庆有限公司 | 5%低浓度人血白蛋白的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0669961B2 (ja) * | 1984-09-25 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
US5094960A (en) * | 1988-10-07 | 1992-03-10 | New York Blood Center, Inc. | Removal of process chemicals from labile biological mixtures by hydrophobic interaction chromatography |
US5250662A (en) * | 1989-10-05 | 1993-10-05 | Alpha Therapeutic Corporation | Albumin purification |
DE19729778A1 (de) * | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Blutspendedienst Der Drk Lande | Verfahren zur Herstellung von virusinaktivierten biologischen Flüssigkeiten |
US5919907A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-06 | Shanbrom Technologies Llc | Preparation and utilization of a novel sterile albumin |
IL136552A (en) * | 2000-06-05 | 2005-05-17 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Method for the inactivation of viruses by a solvent - detergent combination and by nanofiltration |
-
2004
- 2004-02-13 ES ES04710818T patent/ES2285427T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-13 DK DK04710818T patent/DK1592439T3/da active
- 2004-02-13 KR KR1020057014946A patent/KR20050103292A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-02-13 RU RU2005128507/15A patent/RU2305556C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-13 MX MXPA05008276A patent/MXPA05008276A/es active IP Right Grant
- 2004-02-13 UA UAA200508678A patent/UA80469C2/uk unknown
- 2004-02-13 BR BR0407458-0A patent/BRPI0407458A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-13 PL PL376644A patent/PL376644A1/pl unknown
- 2004-02-13 CN CNB2004800038643A patent/CN100384471C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-13 PT PT04710818T patent/PT1592439E/pt unknown
- 2004-02-13 CA CA002514163A patent/CA2514163A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-13 DE DE502004003834T patent/DE502004003834D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-13 EP EP04710818A patent/EP1592439B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-13 AU AU2004212324A patent/AU2004212324B2/en not_active Ceased
- 2004-02-13 JP JP2006501841A patent/JP2006517938A/ja active Pending
- 2004-02-13 RS YUP-2005/0624A patent/RS50891B/sr unknown
- 2004-02-13 WO PCT/EP2004/001397 patent/WO2004071524A1/de active IP Right Grant
- 2004-02-13 AT AT04710818T patent/ATE362376T1/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-21 IL IL169828A patent/IL169828A0/en unknown
- 2005-07-29 NO NO20053677A patent/NO20053677L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-08-12 ZA ZA200506452A patent/ZA200506452B/en unknown
-
2007
- 2007-08-07 CY CY20071101052T patent/CY1106793T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2514163A1 (en) | 2004-08-26 |
DK1592439T3 (da) | 2007-09-10 |
PT1592439E (pt) | 2007-06-22 |
RU2005128507A (ru) | 2006-01-20 |
RS50891B (sr) | 2010-08-31 |
PL376644A1 (pl) | 2006-01-09 |
CN1798573A (zh) | 2006-07-05 |
ES2285427T3 (es) | 2007-11-16 |
EP1592439B1 (de) | 2007-05-16 |
IL169828A0 (en) | 2011-08-01 |
EP1592439A1 (de) | 2005-11-09 |
WO2004071524A1 (de) | 2004-08-26 |
RU2305556C2 (ru) | 2007-09-10 |
RS20050624A (en) | 2007-06-04 |
CY1106793T1 (el) | 2012-05-23 |
JP2006517938A (ja) | 2006-08-03 |
AU2004212324A1 (en) | 2004-08-26 |
NO20053677D0 (no) | 2005-07-29 |
CN100384471C (zh) | 2008-04-30 |
AU2004212324B2 (en) | 2009-05-07 |
KR20050103292A (ko) | 2005-10-28 |
ZA200506452B (en) | 2007-01-31 |
BRPI0407458A (pt) | 2006-01-31 |
MXPA05008276A (es) | 2006-03-21 |
DE502004003834D1 (de) | 2007-06-28 |
ATE362376T1 (de) | 2007-06-15 |
NO20053677L (no) | 2005-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2201714C (en) | Method for isolation of highly pure von willebrand factor | |
AU621148B2 (en) | Removal of process chemicals from labile biological mixtures by hydrophobic interaction chromatography | |
Schwartz et al. | Tryptase from human pulmonary mast cells. Purification and characterization. | |
US6921808B2 (en) | Purification process for large scale production of Gc-globulin, the Gc-globulin produced hereby, a use of Gc-globulin and a Gc-globulin medicinal product | |
LT3175B (en) | Process for the preparation of a standardized human von willebrand factor concentrate for therapeutical use | |
KR100201195B1 (ko) | 알부민 제제 및 이의 제조방법 | |
AU2003244850B2 (en) | Processes for the preparation of fibrinogen | |
US5097019A (en) | Pharmaceutical containing tissue protein pp4, a process for the preparation of pp4 and for the pasteurization thereof, and the use of pp4 | |
JP2001513762A (ja) | 高度に精製されたvWFまたは因子VIII/vWF複合体を得る方法 | |
ZA200506452B (en) | Albumin solution and method for the production thereof | |
JPH11514920A (ja) | ポリペプチド溶液から防腐剤を除去するための疎水性ゼオライトの使用、シリンジおよび方法 | |
JP6713479B2 (ja) | トロンビン及びその分解ポリペプチドの精製及び定量化方法 | |
TW201618798A (zh) | 通用血漿之製備方法 | |
CN107880112A (zh) | 一种人凝血因子viii的制备方法以及人凝血因子viii制品 | |
EP1419177B1 (en) | A purification process for large scale production of gc-globulin, product obtained thereby and their use in medicine | |
Bertolini | The purification of plasma proteins for therapeutic use | |
US20060234907A1 (en) | Albumin solution and process for the production thereof | |
AU2002321012A1 (en) | A purification process for large scale production of Gc-globulin, product obtained thereby and their use in medicine | |
JP6900553B2 (ja) | トロンビン及びその分解ポリペプチドの精製及び定量化方法 | |
US20240262861A1 (en) | Process for isolating plasminogen from a blood plasma fraction | |
RU2155069C1 (ru) | Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения и его варианты | |
Lee | Joergensen et al. | |
CN108178791A (zh) | 一种洗脱液以及人凝血因子viii的制备方法和人凝血因子viii制品 | |
CN108059668A (zh) | 一种平衡液以及人凝血因子viii的制备方法和人凝血因子viii制品 | |
JPS59500812A (ja) | 血漿蛋白質の熱安定化 |