UA80012C2 - Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparation thereof and uses thereof - Google Patents

Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparation thereof and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
UA80012C2
UA80012C2 UAA200506380A UA2005006380A UA80012C2 UA 80012 C2 UA80012 C2 UA 80012C2 UA A200506380 A UAA200506380 A UA A200506380A UA 2005006380 A UA2005006380 A UA 2005006380A UA 80012 C2 UA80012 C2 UA 80012C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
compound
phenyl
independently
Prior art date
Application number
UAA200506380A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Cristopher Walpaul
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA80012C2 publication Critical patent/UA80012C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових сполук, способів їх отримання, їх застосування та фармацевтичних 2 композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки є корисними у терапії, а зокрема для лікування болю, тривожності та функціональних шлунково-кишкових розладів.
Рецептор ідентифіковано як такий, що грає роль у багатьох функціях організму, як-то циркуляторна та больова системи. Ліганди для 5-рецептору можуть тому знайти потенційне застосування як аналгетики, та/або як антигіпертензивні засоби. Ліганди для 5-рецептору, як також показано, мають імуномодуляторну активність. то Ідентифікація щонайменше трьох відмінних сукупностей опіоїдних рецепторів (, 6 та к) зараз добре встановлена, та усі три наявні як у центральній, так і у периферійній нервових системах багатьох видів, залучаючи людину. Аналгезію спостережено у різних тваринних моделях, коли активовано один або більше цих рецепторів.
За деякими винятками зараз доступні селективні опіоїдні 5-ліганди є пептидами та непридатні для застосування системними шляхами. Одним прикладом непептидного 5-агоністу є ЗМС8О |ВіЇїзКУу Е .. еї аї.,
Уошигпаї ої Рпаптасоїоду та Ехрегітепіа! Тнегареціїсв, 273(1), рр. 359-366 (1995)).
Багато сполук 5-агоністів, що ідентифіковано у рівні техніки, мають багато недоліків у тому, що вони потерпають від поганої фармакокінетики та не є аналгетиками при застосуванні системними шляхами. Також, 2о задокументовано, що багато цих сполук 5-агоністів виявляють значну конвульсійну дію при системному застосуванні. (Патент США Мо б 130 222, Кобрегіз еї аїЇ), описує деякі 5-агоністи. Однак, все ще є необхідність у поліпшених 5-агоністах.
Якщо не визначено інше у цьому описі, застосована у цьому описі номенклатура взагалі відповідає СМ прикладам та правилам Мотепсіайге ої Огдапіс Спетівігу, Зесіопе А, В, С, 0, Е, Е, та Н, Регдатоп Ргезв, (5)
Охіога, 1979, котру тут наведено як посилання стосовно ілюстрування хімічної структури. Як варіант, сполуки можна називати, застосовуючи програму хімічного найменування: АСО/СпетоеКеїси, Мегзіоп 5,09/Зеріетбрег 2001, Адуапсеа Спетізігу Оемеіортегпі, Іпс., Тогопіо, Сапада.
Термін "Су. або "Ст. груп", застосований поодинці або як префікс, стосується будь-якої групи, що має се т-п атомів карбону. -
Термін "вуглеводень", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується будь-якої структури, що містить тільки атоми карбону та гідрогену аж до 14 атоми карбону. (ав)
Термін "вуглеводневий радикал" або "гідрокарбіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, о стосується будь-якої структури, що є результатом видалення одного або більше гідрогенів від вуглеводню.
Термін "алкіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або (ее) розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять приблизно 1-12 атомів карбону. "Алкіл" може, як варіант, містити один або більше ненасичених зв'язків карбон-карбон.
Термін "алкілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентних лінійних або « розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять приблизно 1-12 атомів карбону, котрий слугує для зв'язування двох структур разом. - с Термін "алкеніл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або а розгалужених вуглеводневих радикалів, що мають щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містять ,» щонайменше приблизно 2-12 атомів карбону.
Термін "алкініл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що мають щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон та містять (ее) щонайменше приблизно 2-12 атомів карбону. о Термін "циклоалкіл,, застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що містить щонайменше приблизно 3-12 атомів карбону. (ав) Термін "циклоалкеніл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного шу 50 кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що має щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить щонайменше приблизно 3-12 атомів карбону. що) Термін "циклоалкініл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що має щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон та містить приблизно 7-12 атомів карбону.
Термін "арил", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується мо-новалентного вуглеводневого о радикалу, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець та має ароматичний характер, (наприклад, 4п1-2 делокалізованих електронів) та містить приблизно 5-14 атомів карбону. іме) Термін "арилен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентного вуглеводневого радикалу, що має одне або більше полі ненасичених карбонових кілець та має ароматичний характер, бо (наприклад, 4пї2 делокалізованих електронів) та містить приблизно 5-14 атомів карбону, котрий слугує для зв'язування двох структур разом.
Термін "гетероцикл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується кільце-вмісної структури або молекули, що має один або більше мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, як частину кільцевої структури, та залучаючи щонайменше приблизно 3-20 атомів у кільці(ях). Гетероцикл може 65 бути насиченим або ненасиченим, містити один або більше подвійних зв'язків, та гетероцикл може містити більше одного кільця. Коли гетероцикл містить більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Конденсовані кільця загалом стосуються щонайменше двох кілець, що мають два спільних атоми. Гетероцикл може мати чи не мати ароматичний характер.
Термін "гетероалкіл" застосований поодинці або як суфікс або префікс, стосується радикалу, що утворюється
В результаті заміщення одного або більше атомів карбону алкілу з одним або більше гетероатомами, вибраними
ЗМ, О та 5.
Термін "гетероароматичний", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується кільце-вмісної структури або молекули, що має один або більше мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та З, як частину кільцевої структури, та залучаючи щонайменше приблизно 3-20 атомів у кільці(ях), де 7/0 Кільце-вмісна структура або молекула має ароматичний характер (наприклад, 4п2 делокалізованих електронів).
Термін "гетероциклічна група," "гетероциклічний, або "гетероцикло", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалу, що походить від гетероциклу видаленням з нього одного або більше гідрогенів.
Термін "гетероцикліл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного радикалу, що походить від гетероциклу видаленням з нього одного гідрогену.
Термін "гетероциклілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентного радикалу, що походить від гетероциклу видаленням з нього двох гідрогенів, котрий слугує для зв'язування двох структур разом.
Термін "гетероарил", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілу, що має ароматичний характер.
Термін "гетероциклоалкіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілу, що не має ароматичного характеру.
Термін "гетероарилен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероцикпілену, що має ароматичний характер.
Термін "гетероциклоалкілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілену, сч що не має ароматичного характеру.
Термін "шести-членний", застосований як префікс, стосується групи, що має кільце, що містить 6 кільцевих і) атомів.
Термін "п'яти--ленний", застосований як префікс, стосується групи, що має кільце, що містить 5 кільцевих атомів. с зо П'яти--ленним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що має 5 кільцевих атомів, де 1, 2 або З кільцеві атоми незалежно вибрано з М, О та 5. --
Прикладами п'яти--ленних кільцевих гетероарилів є тіеніл, фурил, піроліл, іміда-золіл, тіазоліл, о оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, о 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4-оксадіазоліл. со
Шести-членним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що має 6 кільцевих атомів, де 1, 2 або З кільцеві атоми незалежно вибрано з М, О та 5.
Прикладами шести--ленних кільцевих гетероарилів є піридил, піразиніл, піриміді-ніл, триазиніл та « піридазиніл.
Термін "заміщений", застосований як префікс, стосується структур, молекул або груп, де один або більше з с гідрогенів заміщено одною або більше ("вуглеводневими групами, або одною або більше хімічними групами, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з М, О, 5, Е, СІ. Вг, І, та Р. Приклади хімічних груп, що ів . . . и? містять один або більше гетероатомів, охоплюють -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(ОК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -Ме2, -88, -5О3Н, -5058, -8(5О)6, -СМ, -ОН, -С(5О)ОВ, -С(5О)МВ», (ее) -МКС(-ОЖ, ОКСО (-0), іміно (-МК), тіо (-5), та оксиміно (-М-ОК), де кожний "К" представляє о С. вгідрокарбіл. Наприклад, заміщений феніл може стосуватися групи: нітрофеніл, меток-сифеніл, хлорфеніл, амінофеніл, тощо, де нітро, метоксил, хлор, та аміногрупи можуть заміщувати будь-який придатний гідроген на ав! фенільному кільці. цу Термін "заміщений", застосований як суфікс першої структури, молекули або групи, а потім одної або більше назв хімічних груп, стосується другої структури, молекули або групи, котра є результатом заміщення одного або
Кз більше гідрогенів першої структури, молекули або групи одною або більше названими хімічними групами.
Наприклад, "феніл, заміщений нітро" стосується нітрофенілу.
Термін "як варіант, заміщений" стосується груп, структур, або молекул, що є заміщеними та не заміщеними.
Гетероцикл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикли, як-то: азиридин, ок-сиран, тіїран, азетидин, о оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, діоксолан, сульфолан 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідропіридин, піперазин, ко морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін гомопіперазин, 1,3-діоксепан, бо 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, та гексаметиленоксид.
На додаток, гетероцикл охоплює ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, пі-разин, піримідин, піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, ппіразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол, та 1,3,4-оксадіазол. 65 На додаток, гетероцикл охоплює поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, ін-долін, ізоіндолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксап, кумарин, дигі дроку марин, бензофуран,
2,3-дигідробензофуран, ізобен-зофуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, феноксатіїн, тіантрен, індолізин, ізоїндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, фена-нтридин, перимідин, фенантролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол, бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіо-ксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин та хінолізидин.
На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклів, гетероцикл охоплює поліциклічні гетероцикли, де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець, та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють хінуклідин, діа-задицикло|2,2,1|)гептан та 7-оксадицикло|2,2,1|гептан. 70 Гетероцикліл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикліли, як-то: азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, діоксоланіл, сульфоланіл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідро-піридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, 1,4-дигідропіридініл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепініл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксепаніл, 4,7-дигідро-1,3-діоксепініл, та гексаметиленоксидил.
На додаток, гетероцикліл охоплює ароматичні гетероцикліли або гетероарили, наприклад, піридініл, піразиніл, піримідініл, піридазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, піро-ліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4. оксадіазоліл.
На додаток, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли (залучаючи як ароматичні, так і неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетра-гідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 1,4-бензодіоксаніл, кумариніл, дигід-рокумариніл, бензофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хро-маніл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіїніл, сч тіантреніл, індолініл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, фенантридиніл, перимідініл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, (8) 1,2-бензізоксазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензт-риазоліл, тіоксантиніл, карбазоліл, карболініл, акридиніл, піролізидиніл, та хінолізидиніл.
На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклілів, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли, су зо де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець, та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють -- хінуклиніл, діа-задицикло|2,2,1|гептил; та 7-оксадицикло|2,2,1)гептил. о
Термін "алкокси", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалів загальної формули -0-К, де К вибрано з вуглеводневого радикалу. Приклади алкокси охоплюють метоксил, етоксил, пропоксил, о ізопропоксил, бутоксил, трет-бутоксил, ізобутоксил, циклопропілметоксил, алілоксил та пропаргілоксил. со
Термін "амін" або "аміно", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалів загальної формули -МКК, де К та К' незалежно вибрано з гідрогену або вуглеводневого радикалу. "Ацил" застосований поодинці, як префікс або суфікс, означає -С(-О0)-К, де К як варіант, заміщено гідрокарбіл, гідроген, аміно або алкокси. Ацил-групи охоплюють, наприклад, ацетил, пропіоніл, бензоїл, « фенілацетил, карбоетокси, та диметилкарбамоїл. з с Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод. . "Галогенований," застосований як префікс групи, означає, що один або більше гі-дрогенів на групі заміщено и? одним або більше галогенами.
Перша кільцева група, що "конденсована" з другою кільцевою групою, означає, що перше кільце та друге
Кільце мають щонайменше два спільні атоми.
Го! "Зв'язаний", якщо не встановлено інше, означає ковалентно зв'язаний.
За умови, що це стосується сполуки формули І!, її фармацевтично прийнятних солей, діастереомерів, о енантіомерів, або їх сумішей: (ав) - 50 Її о) Є є о я й І 5) де
В" вибрано з групи: Свлроарил та Со вгетероарил, де вказані Свчоарил та Совгетероарил, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -
Кк, -МО»5, -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -Ф(ОР, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МК», -ЗВ, 65 -505Н, -502Кк, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Ф(-ФО)ОК, -С(-О)МК», -МКС(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С"алкіл; а
22, 83, В та В, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз. вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -МКо, -8К, -5ОЗН, -5О»К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФС(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де Кк, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл.
В одному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де Б вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазо-ліл; та М-оксидо-піридил, де ЕТ, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз, 70 С. валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; 22, ВЗ та Е7, незалежно, представляють С..залкіл або галогенований С. залкіл;
Е? вибрано з групи: гідроген, С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз ЄЦиклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз,
С. валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод. т У ще одному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де КЕ" вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; піроліл; та тіазоліл, де В, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», -СЕЗ, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; 22, 23, та 27, незалежно, представляють С. залкіл або галогенований С. .залкіл; а В - гідроген.
У наступному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де БК! вибрано з групи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, та тіазоліл;
В? та ВЗ - етил; с
В - Сі залкіл; а о
В - гідроген.
Слід розуміти, що, коли сполуки представленого винаходу містять один або більше хіральних центрів, сполуки винаходу можуть існувати та бути виділеним, як енанті-омерні або діастереомерні форми, або як рацемічна суміш. Представлений винахід охоплює будь-які можливі енантіомери, діастереомери, рацемати або с їх суміші, сполуки формули І. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, че хіральним хроматографічним відокремленням рацемату, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або асиметричним синтезом способами, описаними тут далі. о
Слід також розуміти, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати як геометричні ізомери, ав наприклад Е та 7 ізомери алкенів. Представлений винахід охоплює будь-який геометричний ізомер сполуки
Зо формули І. Слід розуміти також, що представлений винахід охоплює таутомери сполук формули |. со
Слід розуміти також, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати у сольватованих, наприклад гідратованих, а також несольватованих формах. Слід розуміти також, що представлений винахід охоплює усі так сольватовані форми сполук формули |. «
У рамках винаходу є також солі сполук формули І. Загалом, фармацевтично прийнятні солі сполук - т0 представленого винаходу можна отримувати застосуванням стандартних способів, добре відомих у рівні техніки, с наприклад реакцією достатньо основної сполуки, наприклад алкіламіну з придатною кислотою, наприклад, з» хлоридною кислотою або оцтовою кислотою, отримуючи фізіологічно прийнятний аніон. Також можливо виробляти відповідну сіль лужного металу (як-то натрій, калій, або літій) або лужноземельного металу (як-то кальцій) обробкою сполуки представленого винаходу, що має придатно кислотний протон, як-то карбонової кислоти або фенолу одним еквівалентом гідроксиду або алкоксиду лужного металу або лужно-земельного со металу (як-то етоксид або метоксид), або придатно основним органічним аміном (як-то холін або меглумін) у ав) водному середовищі, а потім звичайними способами очистки.
В одному втіленні сполуку формули | вище можна перетворити у її фармацевтично прийнятну сіль або о сольват, особливо, кислотно-адитивну сіль, як-то хлорид, бромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, -к 70 цитрат, метансульфонат чи п-толуєнсульфонат.
Нові сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для лікування різних больових станів, о як-то хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль при раку, біль, викликаний ревматоїдним артритом, мігрень, вісцеральний біль тощо Цей перелік, однак, не слід вважати повним.
Сполуки винаходу корисні як імуномодулятори, особливо для автоїмунних хвороб, як-то артрит, для пересадки шкіри, трансплантації органів та подібних хірургічних потреб, для дифузних хвороб з'єднувальних
ГФ) тканин, різних алергій, для застосування як анти-пухлиних засобів та антивірусних засобів. кю Сполуки винаходу корисні у лікуванні станів, де дегенерація або дисфункція опіої-дних рецепторів представлені або залучені у цю парадигму. Це може охоплювати застосування мічених ізотопами сполук винаходу у способах діагностики та застосуваннях з формуванням відображень, як-то позитронна емісійна 60 томографія (ПЕТ).
Сполуки винаходу корисні для лікування діареї, депресії, тривожності та пов'язаних зі стресом розладів, як-то пов'язаних зі стресом пост-травматичних розладів, розладу панічного типу, розладу з генералізованою тривожністю, соціальних фобій, та примусово-нав'язливого розладу, неутримання сечі, передчасної еяколяції, різних психічних захворювань, кашлю, набряку легенів, різних шлунково-кишкових розладів, наприклад, бо обстипації, функціональних шлунково-кишкових розладів, як-то синдрому підвищеної подразнюваності кишечнику та функціональної диспепсії, хвороби Паркінсона та інших моторних розладів, травматичного поранення мозку, інсульту, кардіопротекції після інфаркту міокарду, поранення спинного мозку та фізичної залежності від ліків, залучаючи лікування алкогольного зловживання, зловживання нікотином, опіоїдами та іншими ліками та для розладів симпатическої нервової системи, наприклад гіпертензії.
Сполуки винаходу корисні як аналгетики для застосування протягом загальної анестезії та контролю анестезії. Комбінації засобів з відмінними властивостями часто застосованими для досягнення балансу ефектів, необхідного для підтримування анестезійного стану (наприклад амнезії, аналгезії, релаксації м'язів та заспокоєння). Залучені у цю комбінацію анестезійні інгаляції, снодійні засоби, транквілізатори, ней-ром'язові 70 блокатори та опіоїди.
Також у рамках винаходу є застосування будь-якої сполуки згідно з формулою для виробництва медикаменту для лікування будь-якого з обговорених вище станів.
Згідно з ще одним аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, що потерпає від будь-якого з обговорених вище станів, за яким до пацієнта, що потребує такого лікування, застосовують ефективну кількість сполуки 7/5 Згідно з формулою І.
Відтак, представлений винахід стосується сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що вищенаведено, для застосування у терапії.
Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що вищенаведено, у виробництві медикаменту для застосування
У терапії.
У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику" якщо конкретно не визначено інше. Термін "терапевтичний" та "терапевтично" слід застосовувати відповідно. Термін "терапія" у контексті представленого винаходу крім того охоплює застосування ефективної кількості сполуки представленого винаходу, для пом'якшення вже існуючого хворобливого стану, гострого або хронічного, або с об повторюваного стану. Це визначення також охоплює профілактичні терапії для попередження повторюваних станів та безперервної терапії для хронічних розладів. і)
Сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для терапії різних больових станів, залучаючи, але без обмеження: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, біль при раку, вісцеральний біль тощо. с зо У застосуванні для терапії у теплокровних тварин, як-то людини, сполуку винаходу можна вживати у формі звичайної фармацевтичної композиції будь-яким шляхом, зокрема перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, -- місцево, інтаназально, інтрапери-тонально, внутрішньогрудинно, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, (су інтраце-ребровентрикулярно та ін'єкціями у суглоби.
В одному втіленні винаходу, шлях застосування може бути пероральним, внутрішньовенним або о внутрішньом'язовим. со
Дозування залежатиме від шляху застосування, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та інших факторів, на які звичайно зважає лікар при визначенні індивідуального режиму та рівня дозування, найприйнятнішого для окремого пацієнта.
Для отримання фармацевтичних композицій зі сполук цього винаходу інертні фармацевтично прийнятні носії «
Можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, здатні до п) с диспергування гранули, капсули, облатки та супозиторії. . Твердим носієм може бути одна чи більше речовин, котрі можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, а солюбілізатори, змащувачі, суспендувальні засоби, зв'язуючі, або дезинтегратори таблеток; ним може також бути капсулювальний матеріал.
У порошках носієм є мілко подрібнений твердий матеріал у суміші з мілко подрібненою сполукою винаходу, о або активним компонентом. У таблетках активний компонент змішано з носієм, що має потрібні властивості щодо зв'язування, у підхожій пропорції, та компактування у бажану форму та розмір. о Для отримання композиції супозиторію низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масло о какао, плавлять та активний інгредієнт диспергують, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у форму зручного розміру та дають охолонути та затвердіти. - Підхожими носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль,
Із камедь трагаканту, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо.
Термін композиція також охоплює композицію активного компоненту з капсулюва-льним матеріалом як носієм, що представляє капсулу, у котрій активний компонент (з або без інших носіїв) оточено носієм котрий є відтак в асоціації з ним. Подібним чином охоплено облатки.
Таблетки, порошки, облатки, та капсули можна застосовувати як тверді форми дозування, підхожі для (Ф, перорального застосування. ка Рідкі форми композиції охоплюють розчини, суспензії, та емульсії. Наприклад, стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук можуть бути рідкими препаратами, підхожими для бо парентерального застосування. Рідкі композиції можна також формувати у розчині у водному поліетиленгліколі.
Водні розчини для перорального застосування можна отримати розчиненням активного компоненту у воді та додаванням підхожих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників, за потребою. Водні суспензії для перорального застосування можна отримувати диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді разом з в'язким матеріал, як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій 65 карбоксиметилцелюлоза та інші суспендувальні засоби, відомі у рівні техніки для фармацевтичних композицій
Залежно від режиму застосуванні фармацевтичні композиції переважно містять 0,0595-99мас.9о (процент за масою), краще 0,10-5Омас.9о, сполуки винаходу, усі проценти за масою надано стосовно загальної композиції.
Терапевтично ефективну кількість для застосування представленого винаходу на практиці можна визначити застосуванням відомих критеріїв, що охоплюють вік, масу та сприйнятливість індивідуального пацієнта, та інтерпретуються у контексті хвороби, яку лікують чи попереджують, звичайним фахівцем.
Охоплено рамками винаходу застосуванні будь-якої сполуки формули І як визначено вище для виробництва медикаменту.
Також охопленими рамками представленого винаходу є застосування будь-якої сполуки формули | для виробництва медикаменту для терапії болю. 70 Додатково запропоновано застосування будь-якої сполуки формули | для виробництва медикаменту для терапії різних больових станів, охоплюючи, але без обмеження: гострий біль, хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, раковий біль, та вісцеральний біль.
Наступним аспектом винаходу є спосіб терапії особи, що страждає від будь-якого з оговорених вище станів, в якому до пацієнта, що потребує такої терапії застосовують ефективну кількість сполуки формули І,.
Додатково, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм.
Особливо, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для терапії, конкретніше для терапії болю.
Далі, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для застосування у будь-якому з обговорених вище станів.
Також запропоновано спосіб отримання сполуки формули І. Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І, що залучає: с о ря с «- ї о реакцію сполук формули ІІ з Х-С(-0)-К7 або К/С(-0)-ОС(:ОВ: о г) ї « - с . . "» є й (ее) де о В" вибрано з групи: Свлоалкіл та Со вгетероарил, де вказані Свлоалкіл та Со вгетероарил, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: («в) -В, -к 70 -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -Ф(ОР, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МК», -ЗВ, -ВОзН, -5О»К, -8(5О)К; -СМ, «ОН, -Ф(-О)ОК, -С(5О)МК», -МКО(-О)К та -МКС(-О)-ОК, де К, незалежно, г» представляє гідроген або С. валкіл; а 22, 83, в та 25, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз. вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, 22 -ВЕ,-І,-Е, -СЕз, -С(-ОВ,
ГФ) -ФК(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, юю -МКо, -8К, -5ОЗН, -5О»К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФС(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де Кк, незалежно, представляє гідроген або Сі еалкіл.
Х-СІ, Вг чи Ї; 60 У ще одному втіленні винахід стосується способу отримання сполук формули І, що залучає: б5
70 у
І реакцію сполуки формули ПІ з К!-СНО або В'СНо-Х:
Кк, е Х
Ес ' в щ де
В" вибрано з групи: Свлоалкіл та Со вгетероарил, де вказані Свчоалкіл та Со вгетероарил, як варіант, сч заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(-ОК, -(-Ф)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МК»о, -ЗК, -ВОзН, -502кК, -5(-О)К. -СМ, «ОН, -Ф(-0)ОК, -С(50)МК», -МАФС(-ОК та о -МКС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а 22, 83, В та В, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз вцикпоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, Ге
Ве, -І,-Е, -СЕз, -ФЩ(ОР, -ФЩ4-ООН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МКо, -8К, -5ОЗН, -5О»К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФС(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де Кк, -- незалежно, представляє гідроген або Сі балкіл. ав!
Х-СІ, Вг або І;
Зокрема, сполуки представленого винаходу та інтермедіати, застосовані для їх отримання можна отримувати о шляхами синтезу, як представлено у схемах 1-3. с
Схема 1 - с з (ее) (ав) (ав) - 50 ще) (Ф) ко бо б5 їв й св та м
Й Й | ши шо: ин, Є га З М й ато ся З 5. А ю ж ай тк: й й Я. З сл пкт рі і ни а Доля мо щи и ШК Я же
Не ЧИ нь НК ж - :
БЕН Гай ЩІ п Н.В М Ще | їй зві кнсру щ. займ, І о)
Сіна З «ША. 2. Не т нен Ше г лисини пай Як я "трі сс Й - В ак Ей о т. ій І о « - с ;» (ее) (ав) (ав) цу що) (Ф) ко бо б5 їв
Ме кт ЧИ пд пу т С й т Я Я й чи Бе ост с зни Деу кеди "т сис Вся . ч . . : ! ре дз сій лі : 70 : хо Май п ях же ід с с зах ї шій; в: До вості с Нси-фн й
Я Я ня Шана ж и свиглію їі ніс ісивс й й й : Ще - ЩА Я з с. В І . 7 ТЯ - Й
Ян.
Б екітьвудаесьйно я іздеінв й
Енн ота ній інтен о
Неоейштвя вн кине:
М клени зиск з Претчех я ра вм са ан см й й г І о ц бі двосвнн Д Й ї й а ГН ї З п нс ня о о - ще Ш щу Ей Я тік шину Би інькпалтя « - с . а (ее) о о - 50
І»
Ф) го бо б5 і ! Ж ді 1.3-апетомідофенідвборинка кКсвота . ія
Нао РОРТЬХ ав ШЕ т оно он тіні ПП піні нн нинішня щі
Тохлуса, Етвися, Бодя С 70 2, дДХМ Ії
Інтермедіят 5 Інтермедіат й " пісні, кдо,дДМиФ і і й Ф й | ї ті-сно, навицомех 1 дикларетвя Ф с і (о) . Сполуки 7: ДФ. пірадиніл
Сполука: Бий тівзойи
Сполука й: Нінб-тіизолія с
Відповідно, згідно з наступним аспектом, представлений винахід стосується проміжної сполук формули ІП: -- «в) як. «в) г) ш ші с де з» В, 23, в та З, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі валкіл та Сз єциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз. вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О)К, -ФЩ-ООН, -МН», -ЗН, -МНК, -МК», -3К, -ВОЗН, -5ОЖ, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФЩ-О)ОК, -ФЩ(О)МК», -МКОС(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С"алкіл.
Ме БІОЛОГІЧНА ОЦІНКА ав) Сполуки винаходу виявлені, як активні стосовно б-рецепторів у теплокровних тварин, наприклад, людини.
Особливо сполуки винаходу виявлені, як ефективні ліганди б-рецептору. Дослідження іп міо, дивись нижче, о демонструють ці неочікувані активності, особливо з огляду на потужність агоністів та ефективність, як -к 70 продемонстровано у функціональних дослідженнях мозку щурів та/або функціональних дослідженнях б-рецептору людини (низька). Ця особливість може бути пов'язаною з активністю іп мімо та може не бути лінійно і» пов'язаною з афінністю стосовно зв'язування. У цих дослідженнях іп міго, сполуки досліджено на їх активності стосовно б-рецепторів та отримано ІК5о для визначення селективної активності для конкретних сполук стосовно б-рецепторів. У цьому контексті, ІКоо загалом стосується концентрації сполуки, при котрій спостережено 5090 25 заміщення стандартного радіоактивного ліганду 5-рецептору.
ГФ) Активності сполуки стосовно к- та у-рецепторів також вимірюють у подібних дослідженнях.
ГФ Модель іп Міго
Культура клітин во Клітини 2935 людини, що експресують клоновані (у-, 6- та к-рецептори людини та резистентні до неоміцину, вирощують у суспензії при 372С та 595 СО. у струшуваних колбах, що містять вільний від кальцію ОМЕМ1О9о сироватки зародка теляти, 5906 ВС, 0,195 Рійгопіс Е-68, та бОоОмкг/мл генетицин.
Мозки щурів зважують та промивають охолодженим льодом буферованим фосфатом фізіологічним розчином (з вмістом 2,5мММ ЕОТА, рН 7,4). Мозки гомогенізують політроном протягом З0с (щурів) в охолодженому льодом в5 лізисному буфері (50ММ Трис, рН 7,0, 2,5мММ ЕОТА, з фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим якраз перед застосуванням до 0,5М мМ з 0,5М вихідного розчину у ДМСО-етанолі).
Отримання мембран
Клітини гранулюють та знов суспендують у лізисному буфері (50мММ Трис, рН 7,0), 2,5ММ ЕОТА, з фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим якраз перед застосуванням до 0,1мММ з 0,1М вихідного розчину в етанолі), інкубують на льоді протягом 15 хвилин, тоді гомогенізують політроном протягом ЗОс Суспензію центрифугують при 10004 (макс) протягом 10 хвилин при 42С. Надосадковий шар зберігають на льоді та гранули знов суспендують та центрифугують як перед тим. Надосадкові шари з обох обертань комбінують та центрифугують при 460009 (макс) протягом 30 хвилин. Гранули знов суспендують у холодному Трис-буфері (50мММ Трис/СІ, рН 7,0) та центрифугують знов. Кінцеві гранули знов суспендують у мембранному буфері (5Х0ММ 7/0 Трис, 0,32М сахарози, рН 7,0). Аліквоти (мл) у поліпропіленових тубах заморожують у суміші сухий лід-етанол та зберігають при -102С до застосування. Концентрації білку визначено модифікованим способом Лоурі з натрій додецилсульфатом.
Дослідження зв'язування
Мембрани розморожують при 372С, охолоджують на льоді, пропускають тричі через голку калібру 25 та розбавляють буфером для зв'язування (5Х0ММ Трис, ЗММ МосСІ 5, Тмг/мл бичачого сироваточного альбуміну (Зідта А-7888), рН 7,4, котрий зберігають при 42С після фільтрування через фільтр 0,22т, до котрого тільки що додано бмкг/мл апротиніну, Т0МкМ бестатину, 10мкМ дипротину А, без ОТТ). Аліквоти по 100мкл додають до охолоджених льодом поліпропіленових туб 12х75мм, що містять 100мкл підхожого радіоліганду та 10Омкл тест-сполуки при різних концентраціях. Загальне (ТВ) та неспецифічне (НЗ) зв'язування визначено при відсутності чи присутності 10мкМ налоксону відповідно. Туби струшують та інкубують при 2523 протягом 60-75 хвилин, після чого вміст фільтрують швидко під вакуумом та промивають приблизно 12мл/туб охолодженого льодом промивочного буферу (50ММ Трис, рН 7,0, ЗмМ Мдсі») через фільтри СР/В (М/паїтап), попередньо просочені протягом щонайменше 2 годин у 0,195 поліетиленіміні. Радіоактивність (розпад/хвил) на фільтри с вимірюють бета-лічильником після просочення фільтрів протягом щонайменше 12 годин у мінісклянках, що Ге) містять 6-7тмл сцинтиляційної рідини. Якщо дослідження проводять у 96-коміркових планшетах з глибокими комірками, фільтрування проводять через 96-місцеві попередньо просочені поліетиленіміном уніфільтри, котрі промивають Зхімл промивочним буфером, та сушать у шафі при 559С протягом 2 годин. Фільтр-планшети підраховують у ТорСоцпі (РаскКага) після додавання 5Омкл сцинтиляційної рідини МО-20 на комірку. У випадку с дослідження, проведеного у 96б-коміркових планшетах з глибокими комірками, ІК бо сполук оцінюють за - 10-точковими кривими заміщення у випадку дельта, та 5-точковими кривими заміщення у випадку мю та каппа.
Дослідження проводять у 300 мкл з підхожою кількістю мембранного білку (2мкг, З5мкг та мкг у випадку дельта, о мю та каппа, відповідно) та 50000-80000 розпад/хвил/комірк підхожої радіомітки (125|-дельторфін о
И, 125І-ЕК33824, та 725І-ОРОУМ для дельта, мю, та капа, відповідно). Загальне зв'язування та неспецифічне со зв'язування визначають у присутності та відсутності 10МкМ налоксону.
Функціональні дослідження
Агоністичну активність сполук вимірюють визначенням ступеню, до котрого комплекс сполуки-рецептор активує зв'язування СТР з о-білками, з котрими рецептори сполучаються. У дослідженні зв'язування СТР, СТРУ) « 20 355 комбінують з тест-сполуками та мембранами від клітин НЕК-2935, що експресують клоновані опіоїдні з с рецептори людини або від гомогенізованого мозку щурів та мишей. Агоністи стимулюють зв'язування СТРІЙ . у цих мембранах. Значення ЕК о та Еуак сполук визначено за кривими доза-реакція. Праві зсуви кривої и? доза-реакція дельта-антагоністом налтриндол проводять для перевірки, що агоністична активність опосередковано через дельта-рецептори. Для функціональних досліджень б-рецептору людини ЕК 5о (низьке)
Вимірюють, коли б-рецептори людини, застосовані у дослідженні, експресовано при нижчих рівнях у порівнянні із
Го) застосованими у визначенні ЕКбо (високе). Значення Е ас визначено стосовно стандартного 5-агоністу 5МС80, тобто, більше 10095 відповідає сполукам, що мають кращу ефективність, ніж ЗМС80. о Спосіб для СТР мозку щурів ав! Мембрани мозку щурів розморожують при 372С, пропускають тричі через голку калібру 25 з тупим кінцем та цу 5 розбавляють СТР УЗ зв'язуванням (50ММ Гепес, 20мММ гідроксиду натрію, 100мМ хлориду натрію, 1мМ ЕОТА, 5ММ Мдеї», рН 7,4, Додають свіжі: мМ ОТТ, 0,195 ВЗА). 120мкМ СОР кінцевих додають розбавлення мембран. що) ЕКьо та Еуакс сполук оцінюють за 10-точковими кривими доза-реакція отриманими у 300 мкл з підхожою кількістю білку мембран (2Омкг/комірку) та 100000-130000 розпад/хвил СТРУ на комірку (0,11-0,14нНМ). Базове та максимальне стимульоване зв'язування визначено при відсутності чи присутності ЗмкМ 5МС-80. Дослідження, проведене на клітинах НЕК 2935, що стабільно експресують клоновані дельта-рецептори, проводять у трохи
Ге! відмінному буфері (50ММ Гепес, 20ммМ Ммаон, 200ммМ масі, 1МмМ ЕОТА, 5мМ Моаосі», рН 7,4, додають свіжі: 0,590 бичачого сироваточного альбуміну, без ОТТ) та ЗмкМ кінцевої концентрації СОР. де Аналіз результатів
Специфічне зв'язування (ССЗ) розраховують як 33-НЗ, а СЗ у присутності різних тест-сполук виражено як 60 процент від контролю СЗ. Значення ІК5о та коефіцієнту Хілла (п,) для лігандів у заміщенні специфічно зв'язаного радіоліганду розраховують за логарифмічним графіком або програмами підгонки кривих, як-то І ідапа,
СгарпРаай Ргізт, ЗідтаРіої, або Кесеріоггїї Значення К, розраховують за рівнянням Ченга-Пруссофа. Значення т стандартне відхилення ІК 5о, К; та п, представлено для досліджень лігандів щонайменше у трьох кривих заміщення. Біологічну активність сполук представленого показано у таблицях 1 та 2. бо Таблиця 1
Сполука мо (Людини 5 (ній) Людини к МОВОК ЩУРІВ (німу і .
Щеею (високі
І : 1" и | тя ! |!
Експерименти з насичення рецепторів
Значення Ко радіолігандів визначено за допомогою аналізів зв'язування на мембранах клітин із підхожими радіолігандами при концентраціях, що складають 0,2-5 від визначених К5 (упритул до 10 разів, якщо можлива С кількість потрібних радіолігандів). Зв'язування специфічного радіоліганду виражено як пмоль/мг білку о мембрани. Значення К 5 та Влас 3 окремих експериментів отримують нелінійною підгонкою залежності специфічно зв'язаного (В) від НМ вільного радіоліганду (РЕ) із індивідуалу згідно з одно-ділянковою моделлю.
ВИЗНАЧЕННЯ МЕХАНО-АЛОДИНІЇ. ЗАСТОСОВУЮЧИ ТЕСТУВАННЯ ВАН ФРЕЯ
Тестування виконують між 08:00 та 16:00год. способом, описаним Капланом та інш. (1994). Щурів поміщали у с клітку з плексигласу на поверхню дна із дротової сітки, котра дозволяє доступ до лапи, та залишали звикнути «- протягом 10-15 хвилин. Місце тестування є серединою підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливих подушечок підошви. Лап торкалися комплектом із 8 ворсин Ван Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю о (0,41, 0,69,1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, та 15,14 грам; Біоеніпо, 111, ОБ5А). Ворсини Ван Фрея застосовували о з-під поверхні сітки перпендикулярно поверхні підошви з достатньою силою, щоб викликати легкий вигин лапи та
Зо утримати його приблизно 6-8 с Позитивну реакцію відзначають, якщо лапу різко відсмикують. Відсмикування со негайно після видалення ворсин також вважається позитивною реакцією. Ходіння вважають неоднозначною реакцією, та у таких випадках стимулювання повторюють.
ПРОТОКОЛ ТЕСТУВАННЯ «
Тварин групи, обробленої ЕСА, тестовано у 1 післяопераційний день. 5095 поріг видалення визначено застосуванням реверсивного способу Диксона (1980). в) с Тестування розпочато з ворсин 2,04г у середині серії. Стимулювання завжди надається послідовним шляхом "» - висхідним, або спадним. При відсутності реакції відсмикування лап від спочатку вибраних ворсин надають " сильніший стимул; у наявності відсмикування лап вибирають наступний слабший стимул. Розрахунок оптимального порога цим способом потребує 6 реакцій у безпосередній близькості до 5095 порога, та підрахунок цих б реакцій починають, коли відбувається перша зміна реакції, наприклад, коли поріг пересічено уперше . У бо випадках, де пороги знижуються зовні діапазону стимулів, відповідно прийнятними є значення 15,14 (нормальна о чутливість) або 0,41 (максимально алодинічна). Утворену картину позитивних та негативних реакцій зведено до таблиці із застосуванням умови, Х - немає відсмикування; О - відсмикування, та 5095 поріг відсмикування о інтерполюють із застосуванням формули: -к 70 5БО9Ь г поріг х 100Ч4КвУ/10000 де Хе останнє значення застосованих ворсин Ван Фрея (Ісд-одиниць); із К - табличні значення (від Каплана та інш. (1994)) для системи позитивні/негативні реакції; а 5 - середня відмінність між стимулами (Ісд-одиниці). Тут 5-:0,224.
Пороги Ван Фрея перетворюють у відсоток максимального можливого ефекту (96 ММЕ), згідно з Капланом та ін. 1994. Наступне рівняння застосовано для розрахунку 956 ММЕ:
ГФ) хм МмЕ- Порігприобробцілікамисг)- порігалодинійг)х 100 юю Порігдлпаконтролю г)- Порігалодиніїг
ЗАСТОСУВАННЯ ТЕСТ-РЕЧОВИНИ
Щурів ін'єктують (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорально) тест-речовиною перед 60 тестуванням Ван Фрея, час між застосуванням тест-сполуки та тестом Ван Фрея змінюється залежно від природи тест-сполуки корчення
Тест на корчення
Оцтова кислота викликає абдомінальну контракцію, при інтраперитональному застосуванні мишам. Це тоді витягує їх тіло у типовій картині. При застосуванні аналгетиків цей описаний рух спостерігають рідше, і 65 вибрані ліки вважають гарним потенційним кандидатом.
Повний типовий рефлекс корчення розглядають тільки тоді, коли представлені наступні елементи: тварина не є у русі; нижче спини злегка депресовано; підошовний частина обох лап доступна для огляду. У цьому аналізі, сполуки представленого винаходу демонструють значне інгібування реакцій корчення після перорального дозування 1-140О0мкмоль/кг. () Отримання розчинів
Оцтова кислота (АсОН): 120мкл оцтової кислоти додають до 19,88мл дистильованої води для отримання 2Омл кінцевого об'єму АсОН із кінцевою концентрацією 0,695. Тоді розчин змішують (струшують) і він готовий для ін'єкції. 70 Сполука (ліки); Кожну сполуку отримують та розчиняють у найбільш придатному носії стандартними способами. (і) Застосування розчинів
Сполуку (ліки) застосовують перорально, інтраперитонально (і.п.), підшкірно (п.ш.) або внутрішньовенно (в.в.)) по 1Омл/кг (з огляду на середню вагу тіла мишей) за 20, 30 або 40 хвилин (згідно з категорією сполуки /5 та її характеристиками) перед тестуванням. Коли сполуку уводять центрально: інтравентрикулярно (і.в.) або інтратекально (і.т.) застосовують об'єм 5мкл.
АсОнН застосовують інтраперитонально (і.п.) ТОмл/кг (з огляду на середню вагу тіла миші) у дві ділянки негайно перед тестуванням. (ії) Тестування
Тварину (мишу) спостерігають протягом 20 хвилин і число випадків (рефлекс корчен-ня) занотовують та компілюють наприкінці експерименту. Мишей розподіляють в окремі "бокси"-клітки з контактними підстилками.
Усіх 4 мишей звичайно обстежують одночасно: один контроль та три дози ліків.
Ефективність стосовно тривожності та тривожноподібних симптомів визначають конфліктним тестом деїег-зешШег у щура. сч
Ефективність стосовно симптому функціонального шлунково-кишкового розладу у щура можна визначити пробою, описаною Соціппо ЗМ еї аї, у Атегісап Ддоигпа! ої Рпузіоїоду - СавігоіпіевіїпаІ 5 І імег РАузіоіоаду. і) 282(2):0307-16,2002 Герб.
ДОДАТКОВІ ПРОТОКОЛИ ТЕСТУВАННЯ ІМ МІМО
Суб'єкти та розміщення с зо Звичайних самців щурів Зргадцие бамеу (175-2009) розміщено групами по 5 у помешкання з контрольованою температурою (222, 40-7095 вологість, 12-годин світло/темрява). Експерименти виконують протягом світлої -- фази циклу. Тварини мають їжу та воду досхочу, їх умертвляють негайно після отримання даних. о
Зразок
Тестування сполук (ліки) охоплює групи щурів, що не отримують будь-якої обробки та інших, яких - обробляють ліпополісахаридом (ЛПС) Е.соїї. Для експерименту із обробкою ЛПС, чотири групи ін'єктують ЛПС, Ге) тоді одну із чотирьох груп обробляють носієм, в той час як інші три групи ін'єктують ліками та їх носієм.
Другу серію експериментів проводять із п'ятьма групами щурів; усі які не отримують обробки ЛПС. Не піддана обробці група не отримує сполуки (ліки) або носія; інші чотири групи лікують носієм з ліками або без них. Це виконують для визначення анксіолітичної або седативної дії аналгетиків, котрі можуть сприяти зменшенню БМ. «
Застосування ЛПС шщ с Щурам дають звикнути до експериментальної лабораторії протягом 15-20 хвилин перед обробкою. й Запалення індукують застосуванням ЛПС (ендотоксин грам-негативної бактерії Е. соїї серотипу 0111:84, Зідта). «» ЛПС (2,4мкг) ін'єктують інтрацеребровентрикулярно (і.Ц.в.) в об'ємі 1Омкл, застосуванням стандартної стереотаксичної хірургічної техніки під анестезією ізофлураном. Шкіру між вух розтягують рострально та роблять подовжній розріз близько 1см, що розкриває поверхню черепа. о Ділянку пункції визначають координатами: О0,8мм позаду (наступно за брегмою), 1,5мм збоку (зліва) від місця з'єднання ламбдовидного и стріловидного швів черепа (сагітальний шов), та мм нижче поверхні черепу о (вертикальний) у боковому шлуночку. ЛПС ін'єктують стерильною голкою з нержавіючої сталі (26-05 3/8) 5 мм ав) довжини, закріпленій на 100-мкл шприці Натійоп з поліетиленовим тюбінгом (РЕ20; 10-15см). 4мм стопор, шу 20 виготовлений з обрізаної голки (20-03) поміщено над голкою та закріплено на ній силіконовим клеєм 26-05 що створює потрібну глибину б5мм.
ІЗ Після ін'єкції ЛПС, голку залишають на місці ще 10с, що дозволяє сполуці дифундувати, тоді її видаляють.
Розріз закривають і щура повертають до його вихідної клітки та дають відпочити мінімум 3,5 години перед тестуванням
Експериментальна установка для стимуляції ударом повітря
Щурів залишають в експериментальній лабораторії після наступної ін'єкції ЛПС та застосування сполуки о (ліків). Під час тестування усіх щурів видаляють та поміщають зовні лабораторії. Одного щура у цей час ко переносять у лабораторію для тестування та поміщають у чистий бокс (949 х18см), котрий тоді поміщають у кабіну з вентиляцією та ослабленим звуком розміром 62(ш) хЗб5(д)х4б(в)см (ВКЗИ МЕ, Оім. Тесп-Зегм Іпс). Удар 60 повітря через форсунку повітряного отвору у О0,32см регулюють системою (АїігзЗ(т, Зап Оіедо Іпігитепів), здатною встановлювати тривалість повітряного удару (0,2с) та фіксувати інтенсивність із частотою 1 удар у 10с. Застосовують максимально 10 ударів або до появи звуку, котрий інколи з'являється першим. Перший удар повітря означає початок реєстрації.
Експериментальна установка для ультразвукової реєстрації. 65 Появу звуку реєструють протягом 10 хвилин застосуванням мікрофонів (С5.К.А.5. зоцпа та мібгакопв,
Меараек, ОСептагк), поміщених усередині кожної кабіни та контрольованих програмним забезпеченням І М (І М5
САРБА-Х 3,58, Оаїа Асдиізйіоп Мопіог, Тгоу, Міспідап). Частоти між 0 та 32000Гц реєструють, акумулюють та аналізують ідентичним програмним забезпеченням (ІМ САБА-Х 3,58, Тіте Оайа Ргосеззіпд Мопіюг та ОРА (Озег Ргодгаттіпо та Апаїувів)).
Сполуки (ліки).
Усі сполуки (ліки) доведено до рН між 6,5 та 7,5, їх застосовують в об'ємі 4мл/кг. Після застосування сполуки (ліків) тварин повертають до їх вихідних кліток до часу тестування.
Аналіз
Реєстрацію проводять серіями статистичного та Фур'є аналізів для фільтрування (між 20-24кГЦ) та /о розрахунку потрібних параметрів. Дані виражено як середнє - СВ. Статистична значимість оцінюється застосуванням Т-тесту для порівняння між необробленими та обробленими ЛПС щурами, та одношляховою
АМОМА, а потім тестом Дунетта (після цього) множинного порівняння стосовно ефективності ліків. Відмінність між групами вважають значущоюою при мінімальному значенні р«0,05. Експерименти повторюють мінімум 2 рази.
Визначення термічної гіпералгезії. застосовуючи плантарний тест Харгрівеса Застосування ПАФ або карагінану
Повний ад'ювант Фрейнда (ПАФ): 5ІСМА саї.Мо ЕЕ 5881, Мусабрасіегішт (Шрегсціовіз (НЗ7Ка, АТСС 25177), 1мг/мл, вбито теплом, висушено, 0,85 мл парафін, 0,15 мл манід моноолеат. Або карагінан типу І атраа ІМ(Са):
ЗІСМА саї.Мо С-3889, (Желатин, рослинний; Ірландський мох), (1,095 розчин) у Масі.
Ін'єкції роблять шприцом Гамільтона зі стерильною голкою розміром 26(035/8". Щурів витримують та розміщають у камері для анестезії ізофлураном, коли досягнуто потрібної дії, щура видаляють та розміщають на животі (стернальна позиція). Ліву задню лапу фіксують та голку уводять підшкірно, вентральна сторона, між подушечкою пальця Мо2 та Мо3З для досягнення середини лапи (метатарзальна зона). Кінцево, 100мкл ПАФ або 10Омкл розчину карагінану повільно ін'єктують у лапу та застосовують невеликий тиск протягом 3-4 секунд після с
Видалення голки.
Якщо тварини просипаються при цьому, їх тоді повертають в інгаляційну камеру до досягнення потрібної дії. о
Після внутрішнтоплантарної ін'єкції, тваринам дають проснутися при нагляді в їх клітці.
Для лікування ПАФ щурам дають 48 годин для розвитку запального процесу. Для лікування карагінаном щурам дають З години для розвитку запального процесу. Ранком тестування, щурів розміщають у лабораторії (в Га їх клітках). їм дають звикнути до кімнати протягом щонайменше З0 хвилин.
Ділянка тестування -
Тепловий стимул застосовують до центру плантарної поверхні, між подушечками. Ділянка тестування о повинна бути у контакті зі склом, без сечі чи калу, для підтримки коректних властивостей теплопередачі від скла до шкіри. о
Плантарний апарат складається з бокса зі скляною кришкою/платформою, скляну поверхню підтримуютьпри о 302С за механізм зворотного зв'язку. Під цією скляною платформою є лампа, змонтована на рухомій підставці, дзеркало розміщають знизу для можливості спрямування світла лапу щура, при активації світлом через отвір діаметром приблизно 2мм. Експериментатор активує світло, а автоматичні сенсори відключають світло, коли « лапу видаляють; відключення протягом 20,48 секунд гарантує не-'пошкодження тканин, якщо щур не зможе видалити свою лапу. Експериментатор може також відключати світло у будь-який момент. Таймер реєструє - с тривалість часу активації світлом. и Флюксметр: виміри потік/см? при активації світлом. Це слід підтримувати приблизно при 97-98; потік можна є» модифікувати регулюванням плантарного пристрою, але не можна змінювати у середині експерименту.
Період часу
Експеримент можна проводити після варіювання тривалості часу після індукування запалення. Гіпералгезію (ее) вимірюють на 48 годину після ін'єкції ПАФ або З годину після ін'єкції карагінану. о Перебіг тестування Недоторкані щури:
Для встановлення кривої доза-відгук, одну групу з 7 щури застосовують як контрольну групу; їх анестезують (ав) з іншими 28 щурами, але не дають будь-якої ін'єкції. Тестування недоторканої групи можна робити перед шу 50 початком або безпосередньо після експерименту з мінімумом можливого стресу, щурів розміщають в індивідуальних плексигласових боксах (14х21хУ9см) на кришці плантарного пристрою; їм дають звикнути
ІК) протягом 30 хвилин., коли тварини є готовими доти протягом 30 хвилин., коли тварини є готовими до тестування, світло розміщають безпосередньо під ділянкою тестування та активують, та реєструють затримку відсмикування.
Через 5-8 хвилин для можливості температурі шкіри повернутися до нормальної роблять друге зчитування та 25 щурів тоді видаляють та поміщають в їх клітку. о Основні значення:
Інших 28 щури (4 групи), що ін'єктовано ПАФ (або карагінаном) розміщають в індивідуальних боксах на іме) апараті та дають звикнути протягом ЗО хвилин. Експериментатору слід перевірити ступінь запалення лапи та перевірити стосовно обезбарвлення. Тепловий стимул розміщають під ділянкою тестування, та реєструють бо затримку відсмикування; два зчитування роблять, як вищезазначено. Це є порівнянням цих основних значень основними значеннями недоторканої тварини, що вказує, чи є гіпералгезія.
Тестування після ліків: Якщо встановлено гіпералгезію, щурів ін'єктують потрібною сполукою. Кожну сполуку отримують та розчиняють у найпридатнішому носії стандартними способами. Шлях застосування, дози, об'єм, та час тестування після ін'єкції є специфічними для сполуки (або класу сполук). При тестуванні сполуки через 65 20-30 хвилин після ін'єкції, як-то внутрішньовенно або підшкірно, щурів поміщають на план-тарний апарат та дають звикнути до початку дії ліків. При тестуванні сполуки через 60 хвилин або більше після ін'єкції щурів поміщають назад в їх вихідну клітку з їх сусідами у клітці. Щури завжди поміщають в їх вихідні клітки з їх сусідами у клітці для мінімізації стресу для відновлення суспільної структури у групі щурів. 30 хвилин пізніше щурів розміщають плантарно та дають 30 хвилин, щоб звикнути до плантарного апарату. Тестування проводять як описано вище. Роблять два зчитування
Критерії тестування:
Тварина повинна бути спокійною та тихою, ще тривожною, та у коректній позиції, без сечі чи калу між шкірою лап та скляною поверхнею апарату. Тварину не слід тестувати якщо: - Тварина є у локомоції, охоплюючи фирчання, наведення виду та дослідження. 70 - Тварина спить. - Тварина ясно показує ознаки стресу (тонічну нерухомість, крики, прижаті вуха), якщо це не є можливим результатом побічної дії сполуки та не може бути попередженим. - Тварина є у такій позиції, що лапа не є у безпосередньому контакті зі склом (лапа зверху хвоста); - Лапа тварини показує блакитний колір як результат поганої ін'єкції. У цьому випадку тварин виводять з /5 експерименту повністю (на початку).
При наявності сечі чи калу тварину видаляють, скляну поверхню очищають, та тоді тварину поміщають. Коли тварина спить або виявляє тонічну нерухомість, експериментатор може обережно рухати бокс або свою руку в напрямі боксу для виклику короткотермінової уваги. Тісний нагляд за поведінкою тварини повинен бути протягом тестування.
Повторні тестування:
У будь-який час протягом експерименту, якщо експериментатор не є впевненим, що відгуки відсмикування лапи не є відгуками на тепловий стимул, тварину можна повторно тестувати через 5-8 хвилин. Це може бути обумовленим несподіваним рухом тварини, або виділенням сечі чи калу, коли застосовують стимул.
Прийнятні відгуки: с будь-що з наступного є враховуваними відгуками на тепловий стимул - Відсмикування лапи від скла (часто з наступним облизуванням лапи) і) - Бічний рух тіла (протилежно стосовно стимульованої лапи) - Пальці рухаються від скла - Центропланарна (середина лапи) сторона запаленої лапи видаляється від скла. с зо Аналіз
Дані є виражено як значення «СВ. Статистична значимість оцінюється застосуванням Т-тесту для порівняння -- між необробленими та обробленими ЛПС щурами, та одно-шляховою АМОМА, а потім тестом Дунетта (після о цього) множинного порівняння стосовно ефективності ліків. Відмінність між групами вважають значущою при мінімальному значенні р«е0,05. -
ПРИКЛАДИ со
Винахід далі описано наступними прикладами, котрі описують способи, якими сполуки представленого винаходу можна отримувати, очищати, аналізувати та біологічно тестувати, та котрі не є обмеженням винаходу.
ІНТЕРМЕДІАТ 1: 4-(диметоксиФосФініл)метил|-бензойна кислота, метиловий естер
Суміш 4-(бромметил)бензойної кислоти, метилового естеру (11,2г, 49ммоль) та триметилфосфіту (25мл) « гріють при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 5 годин. Надлишок триметилфосфіту шщ с видаляють співперегонкою з толуолом, отримуючи інтермедіат 1 з кількісним виходом. ц ТН ЯМР (СОСІ») 5 3,20 (а, 2Н, 9-22Гц, СН»), 3,68 (д, ЗН 10,8Гц, ОСН»), 3,78 (а, ЗН, 11,2 Гц, ОСН»), 3,91 (в, є» ЗН, ОСН»), 7,38 (т, 2Н, Аг-Н), 8,00 (а, 2Н, У-8ГЦ, Аг-Н).
ІНТЕРМЕДІАТ 2: 4-(4-Метоксикарбоніл-бензиліден)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
До розчину інтермедіату 1 у сухому ТГФ (200мл) додають краплями літій діїзоп-ропіламід (32,7мл 1,5М у (ее) гексанах, 49ммоль) при -782С. Реакційній суміші тоді дають нагрітися до кімнатної температури перед о додаванням М-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону (9,76г, 49ммоль у 70Омл сухого ТГФ). Після 12 годин, реакційну суміш гасять водою (З0Омл) та екстрагують етилацетатом (ЗхЗ0Омл). Поєднані органічні фази сушать о безводним магній сульфатом та випарюють, отримуючи продукт, котрий очищають флеш-хроматографією, -щ 20 отримуючи ІНТЕРМЕДІАТ 2 як білий твердий продукт (5,64г, 35905). ІЧ (Масі) 3424, 2974, 2855, 1718, 1 688, 1606, 1427, 1362, 1276см"; "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,44 (в, 9Н), 2,31 (5 9У-5,5ГЦ, 2Н), 2,42 (5 9-5,5Гц, 2Н), 3,37 (ї, ї» 3-5,5ГЦ, 2Н), 3,48 (Її, 2-5,5ГЦ, 2Н), 3,87 (в, ЗН, ОСН»), 6,33 (в, ШІ, СН), 7,20 (а 2-6,7 Гц, 2Н, АгГ-Н), 7,94 (а, 4У,-6,7 Гц, 2Н, Аг-Н); ЗС ЯМР (СОСІв) 5 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 14211, 154,6, 166,8.
ІНТЕРМЕДІАТ З: 4-Бром-4-І(бром-(4-метоксикарбоніл-Феніл)-метил|піперидин-1-карбонової кислоти (Ф) трет-бутиловий естер
Ге До суміші інтермедіату 2 (5,2г, 1бммоль) та калій карбонату (1,0г) у сухому дих-лорметані (200мл) додають розчин брому (2,9г, 14ммоль) у ЗОмл дихлорметану при 02С. Через 1,5 години при кімнатній температурі розчин во після фільтрування калій карбонату упарюють. Залишок тоді розчиняють в етилацетаті (200мл), промивають водою (200мл), 0,5М НСЇ (200мл) та розсолом (200мл), та сушать безводним магній сульфатом. Видалення розчинників за умови, що продукт, котрий перекристалізовують з метанолу, отримуючи інтермедіат З як білий твердий продукт (6,07 г, 7896). ІВ (масі) 3425, 2969,1725,1669,1426,1365,1279,124Зсм"!; "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,28 (5, 9Н), 1,75 (т, 1Н), 1,90 (т, 11), 2,1 (т, 2Н), 3,08 (Ьг, 2Н), 3,90 (в, ЗН, ОСН»У), 4,08 (рг, ЗН), 7,57 (а, у-8.4Гц, ве 2Н, А-Н) 7,98 (а, У-8,4Гц, 2Н, Аг-Н); ЗС ЯМР (СОСІз) 5 28,3, 36,6, 38,3,40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
ІНТЕРМЕДІАТ 4: 4-І(бром-(4-карбокси-феніл)-метилен|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Розчин інтермедіату З (5,4г 11ммоль) у метанолі (ЗбОмл) та 2,0М Маон (10Омл) гріють при 402 протягом З годин. Твердий продукт збирають фільтруванням та сушать протягом ночі під вакуумом. Суху сіль розчиняють у суміші 4095 ацетоніт-рил/вода та доводять до рн 2, застосовуючи концентровану НСІ. ІНТЕРМЕДІАТ 4 (З,8г, 8790) виділяють як білий порошок фільтруванням:
ТН ЯМР (СОСІЗв) 5 1,45 (в, 9Н, Ви), 2,22 (аа, 9-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 2,64 (ай, 9-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 3,34 (ад, 9-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 3,54 (аа, 9-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 7,35 (а, 9-6,7Гц, 2Н, Аг-Н), 8,08 (а, 9-6,7Гц, 2Н, Агі-Н); ЗС ЯМР (СОСІ») 5 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3;.
ІНТЕРМЕДІАТ 5: 4-Ібром-(4-діетилкарбамоїл-феніл)-метиленіІпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
До розчину інтермедіату 4 (1,0г, 2,бммоль) у сухому дихлорметані (Т1Омл) при -209С0 додають ізобутилхлорформіат (450мг, З,Зммоль). Після 20 хвилин при -202С діетиламін (4мл) додають та реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Після 1,5 годин розчинники випарюють та залишок розподіляють між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивають розсолом та сушать безводним магній сульфатом. Видалення розчинників дає продукт, котрий очищають флеш-хроматографією, отримуючи інтермедіат 5 як білі голки (80Омг, 7395): ІЧ (масі) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 см; ТН яЯМР (СОСІз) 5 1,13 (бг, ЗН, СН), 1,22 (Бг, ЗН, СН), 1,44 (в, 9Н, Ви), 2,22 (5 9-5,5Гц, 2Н), 2,62 (5 9-5,5 Гц, 2Н), 3,33 (т, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 7,31 (а, У-8,0Гуц, 2Н, Аг-Н), 7,36 (а, У-8,0Гц, 2Н, Аг-Н); 13С ЯМР (СОСІВ) 5 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
ІНТЕРМЕДІАТ 6: 4-(бром(піперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід
До розчину інтермедіату 5 (15,6г, 34,бммоль) у дихлорметані (200мл) додають трифлуороцтову кислоту (ЗОмл, 3З11ммоль). Розчин перемішують 16 годин при кімнатній температурі. Розчин тоді нейтралізують сч об насиченим натрій гідрогенкарбонатом та водний шар екстрагують дихлорметаном (Зх1ООмл) та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи інтермедіат 6 о як блідо-жовтий твердий продукт (12,05 г, 99905).
ІНТЕРМЕДІАТ 7а: 4-(бром|1-(тієн-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід ох - : «-
Пн потіння пи пн (ав)
З алхлнті о
А г) й ця
До розчину інтермедіату 6 (1,4г, З3,99ммоль) у 1,2-дихлоретані (ЗОмл) додають 2-тіофен карбоксальдегід « (746бмкл, 7,99ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (1,694г, 7,99ммоль). Реакційну суміш перемішують при З 740 кімнатній температурі під азотом. Після 18 годин реакційну суміш розбавляють дихлорметаном та промивають с насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлор-метану та "» поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий " матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексани (7:3), отримуючи інтермедіат та (1,702г, 95905) як густе безбарвне масло. со 45 ІНТЕРМЕДІАТ ва: 4-((З-амінофеніл)(1-(тієн-2-ілметил)піперидин-4-іліден|іметил)-М, М-діетилбензамід о ; чн. о ве кислота сви Щи З н, - 70 масо, РТ, лин ночівля
Кз Толувл, ташоя, Неда і о ! о) Інтарнадіья та Іннемакліит ва бо До розчину інтермедіату 7а (1,702г, З,8їммоль) у суміші ої толуолу (40мл) та етанолу (8Вмл) додають м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (0,886г, 5,71ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 4,7бмл, 9,52ммоль). Азот тоді продувають у розчин протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (0,439г, О,3вммоль). Розчин гріють протягом 5 годин при 902С, тоді охолоджують та додають насичений амоній хлорид (40 мл) та етилацетат. Водний шар екстрагують двома порціями етилацетату 62 та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Утворений матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 590 метанол у дихлорметані, отримуючи інтермеді-ат ва як жовту піну (1,605 г, 9190)
СПОЛУКА 1: 4-13-(ацетиламіно)фенілі|1-(тієн-2-ілметил)піперидин-4-іліденіметил1-М,М-діетилбензамід г. І Кай 7 кі ТІ | . я ' м Її Як же я с в: ве да й а до ще
Щі ши т
Пезормсдіжк ов
До розчину інтермедіату ва (37Омг, О,Зммоль) у дихлорметані (1Омл) додають триетиламін (З345мкл, 2,А8ммоль), а потім ацетил хлорид (бЗмкл, О0,89ммоль). Розчин перемішують протягом одної години та додають насичений натрій гідрогенкарбонат (1Омл). Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1090-4095 ацетонітрил у воді, що містить 0,190 трифлуороцтової кислоти. СПОЛУКУ 1 отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, отримуючи білий порошок (278мг; 5296 виходу). ВЕРХ Чистота: 299965 (215нм); 299905 (254нм); 29990 (280 нм). виявлено: С, 57,87; Н, 5,48; сч
М, 6,26. СазоНа5МаОо5х1,5СЕ5СОоНхО,7НоО має С, 57,83; Н, 5,57; М5 6,13965. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,11-1,16 (т, ЗН), 1,20-1,29 (т, ЗН)»з 2,14 (в, ЗН), 2,66-2,75 (т, 6Н), 3,25-3,30 (т, 2Н), 3,52-3,60 (т, 4Н), о 4,42 (в, 2Н), 6,77 (а, 9-7,06Гц, 1Н), 7,04-7,10 (т, ЗН), 7,18-7,22 (т, 1), 7,23 (рг 8, 1Н), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,29 (в, 1Н), 7,40 (а, 9-8,16ГцЦ, 1Н), 7,44 (д, 9-5,98 Гц, 1Н), 7,83 (рг в, 1Н).
ІНТЕРМЕДІАТ 7р: 4--'бром|1--2-фурилметилпіперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід сч ч Ї «- «в) читанні. (ав) рана со марші й « ішркінть | | | | ші с До розчину інтермедіату 6 (1,4г, З, 99ммоль) у 1,2-дихлоретані (ЗОмл) додають 2-фуральдегід (б2мкл, 7,99ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (1,694г, 7,99ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній :з» температурі під азотом. Після 18 годин реакційну суміші розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлормета-ну та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал о очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексани (7:3), отримуючи інтермедіат 7Ь (1,503Гг, 8795) як блідо-жовте масло. о ІНТЕРМЕДІАТ 8Бб: 4-(З-амінофеніл)|1--2-фурилметил)піперидин-4-іліден|метилі|-М, М-діетилбензамід («в) шу Аль й
В. ї й пз м-амінобинзьнборнова кислета і Ф
НадхЬ РгР, ни, "іі ча Пгичии ЙДИ
Техусь Ютвнюг, Бодя Ф
ГФ) о (Я ко а 60 інтернет
Нпериедіят то
До розчину інтермедіату 75 (2,120г, 4,9З3ммоль) у суміші толуолу (5Омл) та етанолу (10 мл) додають м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (1,145г, 7,39У9ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 6,15мл, 65 12,31ммоль). Азот тоді продувають у розчин протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (0,569г, 0,49ммоль). Розчин гріють протягом 5 годин при 902 тоді охолоджують та додають насичений амоній хлорид (40мл) та етилацетат. Водний шар екстрагують, двома порціями етилацетату та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 590 метанол у дихлорметані, отримуючи інтермеді-ат ВЬ як жовту піну (1,967 г, 9096).
СПОЛУКА 2: 4-(3-(ацетиламіно)фенілІ(/1-(2-фурилметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід жо ДО. | «і че Хе б щ- Ж ях КІ й т
Жиолуни?
До розчину інтермедіату 85 (442мг, 0,99ммоль) у дихлорметані (1Омл) додають триетиламін (431мкл,
З,0в8ммоль), а потім оцтовий апгідрид (10Змкл, 1,09ммоль). Розчин перемішують протягом одної години та додають насичений натрій гідрогенкарбонат (10 мл). Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок. СМ очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095-4095 ацетонітрилу у воді, що містить 0,190 (5) трифлуороцтової кислоти. СПОЛУКУ 2 отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, отримуючи білий порошок (264мг; 4495 виходу). ВЕРХ Чистота: 29995 (215нм); 299905 (254нм); 29990 (280нм). виявлено: С, 61,19; Н, 5,75;
М, 6,71. СзоНзбМаОзх1,3СЕзСО»НхО, ЗНО має С, 61,25; Н, 5,82; М, 6,5795. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 1,12. (бг в, ЗН), 1,24 (рг 8, ЗН), 2,12 (в, ЗН), 2,64-2,75 (т, 6Н), 3,27 (бг в, 2Н), 3,53 (рг в, 4Н), 4,25 (в, 2Н)з 6,43-647 (т, СМ 1Н), 6,57-6,62 (т, 1Н), 6,77 (а, 9-7,74Гц, 1), 7,05 (а, 9-8,71Гц, 2Н), 7,21-7,29 (тА), 7,43 (а, 9-9,06Гц, «- 1Н), 7,48 рг в, 1Н), 7,88 (Бг в, 1Н).
ІНТЕРМЕДІАТ 7с: 4-(бром-(1-фенілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід о ї (ав) ші с з » інтериюдіяті (і со Нитермедіят Те
До розчину інтермедіату б (7,783, 22,2ммоль) у дихлорметані (1ббмл) додають триетиламін (9,Змл, о 66б,8ммоль) та бензилбромід (3,2мл, 26,9ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі під о азотом. Після 24 годин реакційну суміші промивають водою та водний шар екстрагують дихлорметаном.
Поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий - матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексани (7:3), отримуючи інтермедіат
ГІ 7с (6,89г, 7090) як безбарвний твердий продукт.
ІНТЕРМЕДІАТ вс: 4-((3З-аміноФеніл)|1-(фенілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід
Ф) іме) 60 б5
" нт | я . в. 7 щі ит х
Інтермедіят То Інтернедіят 80
До розчину інтермедіату 7с (8,50г, 19,Зммоль) у суміші ксилолів (120мл) та етанолу (8ВОмл) додають м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (3,96бг, 28,9ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 29,Омл,
БвВммоль). Азот тоді продувають у розчині протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (1,67г, 1,4ммоль). Розчин гріють протягом 18 годин при 902С, тоді охолоджують та додають воду ммоль). Розчин гріють протягом 18 годин при 902С, тоді охолоджують та додають воду (бОмл) та етилацетат. Водний шар екстрагують двома порціями етилацетату та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають сч 29 флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 2590-4956 метанол у дихлорме-тані, отримуючи інтермедіат 8с як Ге) оранжеву піну (8,14г, 9396).
СПОЛУКА 3: 4-(3-(ацетиламіно)феніл)|(1-(фенілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід
Ї см ; ще - . - їз | «в) - а - ; сх ! пірідин ! о
Ї, ння ірнанйннн яйнняаяих 445 в з5 дхм і 0
І К су (фе - с . ;» Інтернедіят ас Сполука З
До розчину інтермедіату 8с (500Омг, 1,1ммоль) у дихлорметані (1Омл) додають піридин (262мг, 3,32ммоль), а со 45 потім ацетилхлорид (82мкл, 1,15ммоль). Розчин перемішують протягом 18 годин, тоді додають воду (1Омл).
Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним ав) натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 2950-1095 метанолу у дихлорметані. Продукт перетворюють у відповідний гідрохлорид, застосовуючи 1Н НОСІ в о етері, отримуючи СПОЛУКУ З як безбарвний твердий продукт (54Омг, 9295 виходу). ВЕРХ Чистота: 299965 (215 - 70 нм); 29896 (254нм); 29895 (280нм). "Н ЯМР (400МГц, СО83О0) 5 1,11 (5 9-6,7Гц, ЗН), 1,23 (6 9-6,7Гц, ЗН),
КЗ 2,06-2,14 (т, 2Н), 2,44-2,59 (т, 2Н), 3,11 (5 9-12,3ГЦ, 2Н), 3,25-3,30 (т, 2Н), 3,43-3,58 (т, 4Н), 4,35 (в, 2Н), 6,80-6,91 (т, 1Н), 7,22-7,31 (т,ЗН), 7,32-7,40 (т, ЗН), 7,42-7,58 (т, 6Н).
ІНТЕРМЕДІАТ 74: 4-Ібром|-(З-тієнілметил)-4-піперидиніліден|метил/)-М,М-діетилбензамід
Ф) іме) 60 б5 р як пре Й чат іа іі ііі інфу
Іднхлоретан 70
Інтеуменіято інтермодіят 7д
До розчину інтермедіату 6 (5,58г, 15,9ммоль) у 1,2-дихлоретані (10О0мл) додають З-тіофен карбоксальдегід (1,вмл, 20,бммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (4,72г, 22,3ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі під азотом. Після 18 годин реакційну суміші розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Утворений матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 595 метанол у дихлорметані отримуючи єм інтермедіат 74 як оранжеве масло (6,863 г, 9790 виходу). (5)
ІНТЕРМЕДІАТ ва: 4-((З-амінофеніл/|1-(З-тіенілметил)-4-піперидиніліден|метилі)|-М,М-діетилбензамід ше пу є й й "я ши ай І: - йно Ше) зм Шо Ще ; ле а я бр й зо ; ті дк ке й. -
Ще . що пт пли щ Ш! з
Що є І "7 й о сирний ж со і чу
Аиссдрйніцітйй інтернядійт і. «
До розчину інтермедіату 74а (6б,86бг, 15,3ммоль) у суміші толуолу (15О0мл) та етанолу (ЗОмл) додають з ; . : їй но м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (3,6бг, 23,2ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 19,Омл, Звммоль). с Азот тоді продувають у розчин протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (1,8г, :з» 1,б6ммоль). Розчин гріють протягом 18 годин при 902 тоді охолоджують та додають воду (бОмл) та етилацетат.
Водний шар екстрагують двома порціями етилацетату та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Утворений матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи й й й й й о сумішшю 395-595 метанолу у дихло-рметані, отримуючи інтермедіат 8а як безбарвну піну (6,453г, 92965).
СПОЛУКА 4: 4-((3--ацетиламіно)фенілі|1-(З-тієнілметил)-4-піперидиніліденіметил|-М,М-діетилбензамід о и (ав) ; | їж зт І г НІ че стяй у й я
НА, со и ск че ! У -ч !
Із Ї н . я т їв. Х лтриєтильмія Й інн й о ше она; х (ФІ в с щі іме) й ч - 60 інтернодіят Зі спелука ц
До розчину інтермедіату 8а (1,05г, 2,їммоль) у дихлорметані (25мл) додають триети-ламін (45Омкл, 3,2Зммоль), а потім ацетилхлорид (21Омкл, 2,95ммоль). Розчин перемішують протягом З діб при кімнатній температурі та додають насичений натрій гідроген-карбонат (20мл). Водний шар екстрагують двома порціями 65 дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 595-896 метанолу в етилацетаті,
отримуючи СПОЛУКУ 4 як жовту піну (324,б6мг, 2895 виходу). СПОЛУКУ 4 перетворюють у відповідний гідрохлорид, застосовуючи 1М НС! в етері. ВЕРХ Чистота: 29790 (215нм); 29790 (254нм); 29790 (280нм). виявлено:
С, 63,54; Н, 6,69; М, 7,38. СзоНаз5МаОобх1,5НСІХО, Но має С, 63,53; Н, 6,70; М, 74195. "Н ЯМР (400МГЦ, С0300) 5 1,09 (5 9У-13,7Гц, ЗН), 1,18-1,25 (т, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 2,43-2,56 (т, 2Н), 2,69-2,85 (т, 2Н), 3,01-3,12 (т, 2Н), 3,21-3,31 (т, 2Н), 3,46-3,57 (т, 4Н), 4,36 (в, 2Н), 6,81-6,87 (т, 1Н), 7,19-7,28 (т, 4Н), 7,29-7,35 (т, ЗН), 7,50 (ї, 9-1,7Гц, 1Н), 7,55 (да, 9-2,9,4,9Гц, 1Н), 7,66-7,71 (т, 1Н).
ІНТЕРМЕДІАТ 7е: 4-Ібром|1-(З-піридинілметил)-4-піперидиніліденІметил/|-М,М-діетилбензамід і 5 айс ШІ і
Ї піпппнінноннннвіннніннннннння "а пихсворотав С
Іштернадіяє й я ! - інтершндіят а : с
До розчину інтермедіату 6 (0,5г, 1,42ммоль) у 1,2-дихлоретані (15мл) додають З-піридинкарбоксальдегід о (160мкл, 1,71ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (392мг, 1,85ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі під азотом. Після 18 годин реакційну суміші розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий «М матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 595 метанолу у дихлорметані, отримуючи - інтермедіат 7е (63Омг, 100905) як жовте масло.
ІНТЕРМЕДІАТ ве: 4-((З-амінофеніл)|1-ї3-ругідтмІметил)-4-піперидиніліден|метил1-М,М-діетилбензамід (ав) і | 2
Н і я ; ій Фф | со : шткчтчС7ЄНИНННлии лі ї вишни СЯ 5 й Ге в інтерьгадіат 7 інтернодіят 80 со До розчину інтермедіату 7е (6б3Омг, 1,2ммоль) у суміші толуолу (дмл) та етанолу (2мл) додають о м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (264мг, 1,/О0ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 1,вмл, 3, 5бБммоль). Азот тоді продувають у розчин протягом 25 хвилин перед додаванням паладій о тетракістрифенілфосфіну (98мг, О,09Уммоль). Розчин гріють протягом 5 годин при 902С, тоді охолоджують та -щ 20 додають насичений амоній хлорид (40мл) та етилацетат. Водний шар екстрагують двома порціями етилацетату та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Утворений із матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю З9Уо - 590 метанолу у дихлорметані, отримуючи інтермедіат ве як безбарвну піну (559 мг, 8496).
СПОЛУКА 5: 4-((3-(ацетиламіно)фенілі|1-(З-піридинілметил)-4-піперидиніліден|метил/)|-М,М-діетилбензамід
Ф) іме) 60 б5
.
І ' ; А ді АХ, дове триеунламін ши ша, піонер оніпоньОінь о
Фо дом ;
І В
І хан; мічрмодікт Ва " інт 5
До розчину інтермедіату ве (240О0мг, О,5З3ммоль) у дихлорметані (ЛОмл) додають три-етиламін (256бмкл, 1,8бммоль), а потім ацетилхлорид (5Омкл, 0,71ммоль). Розчин перемішують протягом 4 діб при кімнатній температурі та додають насичений натрій гідро-генкарбонат (20мл). Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095-4095 ацетонітрилу у воді, що містить 0,195 трифлуороцтової кислоти. СПОЛУКУ 5 отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, отримуючи білий порошок (148мг, 3995 виходу). ВЕРХ Чистота: 29995 (215нм); 29995 (254нм); 29995 (280нм). виявлено: С, 52,38; Н, 4,84; М, 6,79. С 34Н36МаОох0,9Н2Ох2,9 ТФОК має С, 52,40; Н, 4,86; М, 6,64965. "ЯН ЯМР с 29 (400МГц, СО300) 5 1,11 (6 9-6,7Гц, ЗН), 1,23 (5 9У-68Гц, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 2,65 (Бг 85, 4Н), 326-355 (У (т, 8Н), 4,47 (в, 2Н), 6,81-6,91 (т, 1Н), 7,24-7,36 (т, 6Н), 7,55-7,56 (т, 1Н), 7,69 (аа, 9-50, 7,9Гц, 1), 8,16 (а, 2-7,8ГцЦ, 1Н), 8,66-8,82 (т, 2Н).
ІНТЕРМЕДІАТ 7: 4-(бром|1-(4-піридинілметил)-4-піперидиніліденІметил/|-М,М-діетилбензамід сч
Синтезовано, як показано для інтермедіату 7ї, але застосовуючи 4-піридинкарбоксальдегід як альдегід.
ІНТЕРМЕДІАТ 8: 4-((З-амінофеніл)|(/1-(4-піридинілметил)-4-піперидиніліденІіметил/|-М,М-діетилбензамід -
Синтезовано як показано для інтермедіату ве, але застосовуючи інтермедіат 7ї як вінілбромід. о
СПОЛУКА 6: 4-(3-(ацетиламіно)фенілі|1-(4-піридинілметил)-4-піперидиніліден|метил/)|-М,М-діетилбензамід «в)
Ж
| со ші, ти й --5 ж
АХ
Шк. Й рр: 7 дХМ о а с їз» ія
М й. (ее) о інтормедінт ВЕ інтермедіат о До розчину інтермедіату 8ї (255мг, 0,5бммоль) у дихлорметані (1Омл) додають триети-ламін (272 |й, -щ 20 1,8бммоль), а потім ацетилхлорид (5імкл, 0,72ммоль). Розчин перемішують протягом З діб при кімнатній температурі та додають насичений натрій гідроген-карбонат (20мл). Водний шар екстрагують двома порціями г» дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095-3595 ацетонітрилу у воді, що містить 0,195 трифлуороцтової кислоти. СПОЛУКУ 6 отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, 22 отримуючи жовтий порошок (48 мг, 1295 виходу). ВЕРХ Чистота: 29995 (215нм); 29995 (254нм); 29995 (28Онм).
Ф! виявлено: С, 53,16; Н, 5,14; М,6,74. С 34На6М4О25ч2,6 ТФОКХ1,4Н2О має С, 53,13; Н, 5,10; М, 6,85956 "Н ЯМР юю (400МГц, 20500) 5 1,11 (5 9У-66ГЦ, ЗН), 1,23 (5 9У-6,8ГЦ, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 2,57-2,73 (т, 4Н), 3,27-3,43 (т, 6Н), 3,50-3,53 (т, 2Н). 4,44 (в, 2Н), 6,85-6,88 (т, Щ), 7,20-7,31 (т, 4Н), 7,32-7,38 (т, 2Н), 7,57 (8, 1Н), 7,69 (а, 9-6,1ГцЦ, 2Н), 8,74 (а, 2-5,5ГцЦ, 2Н). 60 ІНТЕРМЕДІАТ 9: 4-((З--(ацетиламіно)фенілІ(піперидин-4-іліден)метилі|-М,М-діетилбензамід б5
| 4. З-митиаламіцоафенілібривй и ;
МНасо, Д
Пипонпіннинн пнів нн
Толува, Етанол, Води то | глтиФ, дим інтерьиндіки З Битермедіят 0
До розчину інтермедіату 5 (5,00 г, 11,1 ммоль) у суміші толуолу (100 мл) та етанолу (100 мл) додають т З-ацетиламінофенілборонову кислоту (2,95 г, 16,5 ммоль) та водний натрій карбонат (2 М, 35 мл, 70 ммоль).
Азот тоді продувають через розчин протягом 20 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (1,28 г, 1,10 ммоль). Розчин гріють протягом 18 годин при 909С та тоді концентрують під вакуумом. Залишок розбавляють розсолом та екстрагують двома порціями етилацетату. Поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 595 метанолу у дихлорметані. Матеріал тоді розчиняють у дихлорметані (80 мл) та додають трифлуороцтову кислоту (10 мл). Реакційну суміші перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі та тоді додають насичений водний натрій гідрогенкарбонат. Шари розділяють та органічний шар промивають ще одною порцією насиченого водного натрій гідрогенкарбонату та одною порцією розсолу. Органічний шар сушать сч ре безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують та отримують ІНТЕРМЕДІАТ 9 (4,38г, 97965) як коричневий твердий продукт. ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІв) 5 1,12 (6 9У-7,03Гц, ЗН), 1,24 (6 9-6,05Гуц, ЗН), 2,11 (о) (5, ЗН), 2,37-2,47 (т, 4Н), 2,89-2,99 (т, 4Н), 3,22-3,33 (т, 2Н), 3,48-3,59 (т, 2Н), 6,73-6,78 (т, 1Н), 7,05-7,10 (т, ЗН), 7,19 (ї, 9-8,01ГцЦ, 1Н), 7,25 (а, 2-8,20Гц, 2Н), 7,58-7,63 (т, 1Н).
СПОЛУКА 7: 4-13-(ацетиламіно)фенілі/1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід с , «-
І, з5 нивнколеу й со пані иитінотіпісн нн дя 12 днкЕЛОрЕТтнИ С інгтермедіят і ше - с их. :» Інтернодіят?
До розчину інтермедіату 9 (0,550г, 1,3бммоль) у 1,2-дихлоретані (бОмл) додають 2-піридинкарбоксальдегід не : ня с. й со (0,21мкл, 2,18ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (0,489г, 2,31ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі під азотом. Після 18 годин реакційну суміші промивають насиченим водним натрій («в) гідрогенкарбона-том. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095-4590 ацетонітрилу у воді, що містить 0,195 - трифлуороцтової кислоти. СПОЛУКУ 7 отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, отримуючи безбарвний
Кз твердий продукт (0,339г, 41965). ВЕРХ Чистота: 299965 (215нм); 299965 (254нм); 29995 (280нм). виявлено: С, 59,46;
Н, 5,74; М, 8,06. Сз4НаявМаОох1,6СЕ3СО»оНхоО,7Но має С, 59,39; Н, 5,68; М, 8,10965. "Н ЯМР (400МГЦц, С08300). 6 1,11 (Б, 9У-7,03Гц, ЗН), 1,24 (р, У-6,64ГЦ, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 2,64-2,77 (т, 4Н), 3,24-3,34 (т, 2Н), 3,35-3,47 (т, 4Н), 3,48-3,60 (т, 2Н), 4,51 (в, 2Н), 6,88 (адаа, 9-6,64,1,95,1,56ГЦ, 1), 7,24-7,30 (т, 4Н), 7,36 (а, 9-840Гц, 2), 7,45 (ада, о-7,62, 4,88, 0,98ГЦ, 1Н), 7,47-7,50 (т, 1Н), 7,56-7,58 (т, 1Н), 7,89 (а, (Ф) у-7,81,1,76Гу, 1Н), 8,68 (ааа, 9-4,88,1,76,0,98Гц, 1Н).
ГІ СПОЛУКА 8: 4-13-(ацетиламіно)феніл|і|1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід 60 б5
І . т
Н чан. я р ! м . ; А КІ чапове ' ше я пні яті ц
Фе кро,дм А і ! інтермедіят А й ! 12 Інтермедіат й
Дорозчину інтермедіату 9 (0,421, 1,04ммоль); у сухому ДМФ (1Омл; додають 4-хлорметилтіазол гідрохлорид (0,354г, 2,0в8ммоль) та калій карбонат (0,287г, 2,0вммоль). Реакційну суміші перемішують протягом 2 діб при кімнатній температурі та тоді концентрують під вакуумом. Залишок розбавляють дихлорметаном та промивають одною порцією насиченого водного натрій гідрогенкарбонату. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095 - 4095 ацетонітрилу у воді, що містить 0,195 трифлуороцтової кислоти. СПОЛУКУ 8 отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, отримуючи безбарвний твердий продукт (0,114г, 18965). ВЕРХ Чистота: 29995 (215нм); 29990 с (254нм); 29995 (280нм). виявлено: С, 56,13; Н, 5,26; М,8,41. Со9НазаМа ОоЗх1,5СЕ3СО2НхОо,6НоО має С, 56,15; Н, г) 5,40; М, 8,18965. "Н ЯМР (400МГц, СО5300) 5 1,12 (ргї, 9-7,23Гц, ЗН), 1,23 (ри, У-7,62Гц, ЗН), 2,09 (з, ЗН), 2,40-2,94 (т, 4Н), 3,08-3,24 (т, 2Н), 3,24-3,34 (т, 2Н), 3,48-3,68 (т, 4Н), 4,53 (в, 2Н), 6,87 (аб 9-7,03, 1,56Гц, 1), 7,25 (а, 9-8,20Гц, 2Н), 7,27-733 (т, 2Н), 7,36 (а, 9-840Гц, 2Н), 7,53-7,56 (т, 1Н), 7,86 (а, сч -1,95Гц, 1), 9,11 (а, 9-1,95Гц, 1Н).
СПОЛУКА 9: 4-І((З-(ацетиламіно)фенілі|(1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|іметил/|-М,М-діетилбензамід - ! о тт, я оз ііі нині ! і і з-дихлоретан г «
Н : - с інтермедіят й р г» 5
Інтермедіят й
Ме Застосовуючи той же спосіб, що для СПОЛУКИ 7, та застосовуючи ІНТЕРМЕДІАТ 9 (0,440г, 1,0вммоль) та (ав) тіазол-5-карбоксальдегід (0,196г, 1,7Зммоль) отримуємо СПОЛУКУ 9 (0,272г, 4190) як трифлуорацетат. Цей о матеріал ліофілізують, отримуючи блідо-жовтий твердий продукт. ВЕРХ Чистота: 295956 (215нм); 29790 (254нм); 29996 (280нм). виявлено: С, 55,04; Н, 5,33; М, 7,83. СгоНзаАМаО»озх1,7СЕ3СО2НхОо,6НоО має С, 55,02; Н, - 5,26; М, 7,9296. "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 1,12 (Бг 6 9У-6,25Гц, ЗН), 1,23 (рг 6 9-6,64ГЦ, ЗН), 2,10 (в,
ГІ ЗН), 2,46-2,90 (т, 4Н), 3,23-3,35 (т, 4Н), 3,37-3,65 (т, 4Н), 4,73 (в, 2Н), 6,87 (аб 9-6,83,1,76ГцЦ, 1Н), 7,23-7,33 (т, 4Н), 7,36 (а, У-8,40Гц, 2Н), 7,55-7,58 (т, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 9,20 (в.1Н).

Claims (13)

  1. 29 Формула винаходу Ф) ГІ 1. Сполука формули І, її фармацевтично прийнятна сіль, діастереомери, енантіомери або їх суміші: 60 б5 о І) ве М ї Ух шт | а А ве -4 | Б: Її в і ЕВ 70 М «7 де В" вибрано з групи: Свлроарил та Со вгетероарил, де вказані Свчоарил та Совгетероарил, як варіант, т заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(-ОК, -Ф(«Ф)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК»о, -ЗК, -8ОЗН, -50оК, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Ф(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-ОК та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а 22, 83, В та В, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз.вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -М2, -ЗЕ, -5ОзН, -«502к, -5(50)Б, -СМ, -«ОН, -С(5О)Ок, -С(5О)МК», -МКС(ОВ та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл.
  2. 2. Сполука за п. 1, сч де В! вибрано з групи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, триазоліл, піроліл, тіазоліл та М-оксидопіридил, де ВЕ, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С ..валкіл, о галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; 2, 23 та В", незалежно, представляють С..залкіл чи галогенований С. залкіл; Е? вибрано з групи: гідроген, С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз 6циклоалкіл, як варіант, с заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», -СЕз, «-
    С. валкоксил, хлор, флуор, бром та йод.
  3. 3. Сполука за п. 1, (ав) де В! вибрано з групи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл та тіазоліл, де В, як варіант, о заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С. валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз, 3о С. валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; со 22, ВЗ та Е7, незалежно, представляють С..залкіл чи галогенований С. залкіл; а В - гідроген.
  4. 4. Сполука за п. 1, « 20 де В! вибрано з групи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл та тіазоліл; ш-в с В? та ЕЗ представляють етил;
    . В. С. залкіл; а ,» В - гідроген.
  5. 5. Сполука за п. 1, де сполуку вибрано з групи: 4-(3-(ацетиламіно)фенілі|(1-(тієн-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; (ее) 4-ЇІ3-(ацетиламіно)феніл)(1-(2-фурилметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; о 4-((3-(ацетиламіно)феніл)|1-(фенілметил)-4-піперидиніліден|метил/)-М,М-діетилбензамід; 4-((3З-(ацетиламіно)феніл)|1-(З-тієнілметил)-4-піперидиніліден|метил/)-М,М-діетилбензамід; (ав) 4-((З--ацетиламіно)фенілі|1-(3-піридилметил)-4-піперидиніліден|метилі|-М,М-діетилбензамід; ши 20 4-((3-(ацетиламіно)феніл)|(1-(4-піридинілметил)-4-піперидиніліден|метилі|-М,М-діетилбензамід; 4-(3-«ацетиламіно)фенілі(1-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; що) 4-ЇІ3-(ацетиламіно)феніл)|(1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід; 4-(3-(ацетиламіно)фенілі|(1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліденїметил)-М,М-діетилбензамід; та її фармацевтично прийнятні солі.
  6. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування як медикаменту.
  7. 7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 у виробництві медикаменту для терапії болю, тривожності о або функціональних шлунково-кишкових розладів. іме)
  8. 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та фармацевтично прийнятний носій.
  9. 9. Спосіб терапії болю у теплокровних тварин, що передбачає введення вказаній тварині, що потребує такої 60 терапії, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-5.
  10. 10. Спосіб терапії функціональних шлунково-кишкових розладів у теплокровних тварин, що передбачає введення вказаній тварині, що потребує такої терапії, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5.
  11. 11. Спосіб отримання сполуки формули І б5 о КО) ве т | - шт | а | А ве -4 | Б: Її в у ЕВ 70 І в! А в якому проводять: 18 реакцію сполуки формули ІІ з Х-С(-0)-К7 або К"С(-0)-ОС(хОВ о «І Е: й ше шле бо а е | їй у 5 т сч А в! (о) де В" вибрано з групи: Свлроарил та Со вгетероарил, де вказані Свчоарил та Совгетероарил, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(-ОК, с -С(ЕФОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МЕ», -ЗЕ, -ЗОЗН, -502Е, -5(2ОК, -СМ, «ОН, -С(2О)ОБ, -С(5О)МЕ», -МАС(-О)В. та «- -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а 22, 83, в та 25, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл - та Сз.вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, ав -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, 3о -МКо, -8К, -5ОЗН, -5О»К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФС(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де Кк, со незалежно, представляє гідроген або С. валкіл, а Х є СІ, Вг чи І.
  12. 12. Спосіб отримання сполуки формули І « о І) 20 в і - с м | - дк | а . » | А я ра не | вс Ї т со у й (ав) ІК! о Ще а ю Е в якому проводять реакцію сполуки формули ПІ з К!-СНО або В'СНо-Х: до) а ; (1) ве А "М й як г) | | р ЩІ | А о їн | Ї в ко З е5 бо ІЧ Н де В" вибрано з групи: Свлоарил та Совгетероарил, де вказані Свелоарил та Сосвгетероарил, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(-ОК, б5 -Б(«Ф)ОН, -МН»о, -ЗН, -МНК, -МК»о, -З3К, -5ОзН, -530окК, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -С(-О)ОК, -Ф(-О)МК», -МКО(-ОК та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а
    22, 83, В та В, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз.вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(5О)Б, -Ф(О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МКо, -8К, -5ОЗН, -5О»К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФС(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де Кк, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл, а Х є СІ, Вг або І.
  13. 13. Сполука формули ПІ: о КО) то Р: А М | Ше: с | о щ А їн до | Ї в З кі ІЧ Н де 22, 83, в та 25, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз.вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(5О)Б, -Ф(О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МКо, -ЗЕ, -5ОЗН, -5021, -5(52:0)К, -СМ, -ОН, -С(5О)ОК, -С(5О)МЕ», -МАС(ЗОК та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл. Га о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се «- (ав) (ав) (ее) - с з (ее) (ав) (ав) - 50 ще) (Ф) ко бо б5
UAA200506380A 2003-01-16 2004-01-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparation thereof and uses thereof UA80012C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0300105A SE0300105D0 (sv) 2003-01-16 2003-01-16 Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
PCT/GB2004/000099 WO2004062562A2 (en) 2003-01-16 2004-01-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80012C2 true UA80012C2 (en) 2007-08-10

Family

ID=20290140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200506380A UA80012C2 (en) 2003-01-16 2004-01-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparation thereof and uses thereof

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060154964A1 (uk)
EP (1) EP1587790A2 (uk)
JP (1) JP2006516559A (uk)
KR (1) KR20050096137A (uk)
CN (1) CN100422151C (uk)
AR (1) AR042887A1 (uk)
AU (1) AU2004204390B2 (uk)
BR (1) BRPI0406614A (uk)
CA (1) CA2510382A1 (uk)
IL (1) IL169366A0 (uk)
IS (1) IS7980A (uk)
MX (1) MXPA05007484A (uk)
NO (1) NO20053809L (uk)
NZ (1) NZ540758A (uk)
PL (1) PL378336A1 (uk)
RU (1) RU2324680C2 (uk)
SE (1) SE0300105D0 (uk)
TW (1) TW200504059A (uk)
UA (1) UA80012C2 (uk)
WO (1) WO2004062562A2 (uk)
ZA (1) ZA200505186B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ539828A (en) 2001-05-18 2007-01-26 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
RU2005136524A (ru) * 2003-05-16 2006-06-27 Астразенека Аб (Se) Производные диарилметилиденпиперидина, способы их получения и их применение
JP4976134B2 (ja) 2003-10-01 2012-07-18 アドラー コーポレーション スピロ環複素環誘導体及びそれらを使用する方法
MX2007001240A (es) 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
CN101128447A (zh) * 2005-02-28 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 二芳基甲基哌嗪衍生物，其制备及其用途
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
MY148880A (en) * 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
CN111825654A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 北京酷瓴生物技术有限公司 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
BR0108965A (pt) * 2000-03-03 2002-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 3-(diarilmetileno)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA015491B1 (ru) * 2003-06-27 2011-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004204390B2 (en) 2007-09-06
MXPA05007484A (es) 2005-09-21
IL169366A0 (en) 2007-07-04
ZA200505186B (en) 2006-04-26
NO20053809L (no) 2005-10-17
CA2510382A1 (en) 2004-07-29
NO20053809D0 (no) 2005-08-12
US20060154964A1 (en) 2006-07-13
KR20050096137A (ko) 2005-10-05
IS7980A (is) 2005-08-12
PL378336A1 (pl) 2006-03-20
RU2005121491A (ru) 2006-02-10
CN1738801A (zh) 2006-02-22
NZ540758A (en) 2008-03-28
JP2006516559A (ja) 2006-07-06
EP1587790A2 (en) 2005-10-26
WO2004062562A3 (en) 2004-09-16
CN100422151C (zh) 2008-10-01
BRPI0406614A (pt) 2005-12-06
TW200504059A (en) 2005-02-01
WO2004062562A2 (en) 2004-07-29
SE0300105D0 (sv) 2003-01-16
AU2004204390A1 (en) 2004-07-29
RU2324680C2 (ru) 2008-05-20
AR042887A1 (es) 2005-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80012C2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparation thereof and uses thereof
RU2326875C2 (ru) Производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств
UA80988C2 (en) 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
ES2274415T3 (es) Derivados de 4-(3'-(sulfonilamino)fenil)-1'-(ciclimetil)piperidin-4-iliden)metil)benzamida como ligandos de receptores de opioides para el tratamiento de dolor, ansiedad y trastorno gastrointestinal funcional.
UA80310C2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
CN100415717C (zh) 二芳基亚甲基哌啶衍生物及其作为δ阿片样受体激动剂的用途
ES2285179T3 (es) Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales.
US20060287361A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof as opoid receptors ligands
JP2006522114A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造及びその使用
US20070066652A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20070066653A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
JP2007517872A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製法およびその使用
UA82091C2 (uk) Похідні діарилметиліденпіперидину, спосіб їх отримання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування