UA77291C2 - A method of synthesizing -fluoro-2',3'-dideoxy-2",3"-didehydrocytidine () - Google Patents
A method of synthesizing -fluoro-2',3'-dideoxy-2",3"-didehydrocytidine () Download PDFInfo
- Publication number
- UA77291C2 UA77291C2 UA20041109254A UA20041109254A UA77291C2 UA 77291 C2 UA77291 C2 UA 77291C2 UA 20041109254 A UA20041109254 A UA 20041109254A UA 20041109254 A UA20041109254 A UA 20041109254A UA 77291 C2 UA77291 C2 UA 77291C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- stage
- compound
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- -1 bis-protected 5-fluorocytosine Chemical class 0.000 claims description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 12
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical group NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 10
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N Xylose Natural products O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 claims description 7
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 6
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical group N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000004257 Cordia myxa Nutrition 0.000 claims 1
- 244000157795 Cordia myxa Species 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 11
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 101100148905 Dictyostelium discoideum scy1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 102000016941 Rho Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010053823 Rho Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/048—Pyridine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до отримання нуклеозидних аналогів для їх використання як противірусних 2 агентів, Зокрема, даний винахід відноситься до синтезу В-І-5-фтор-2,3'-дидезокси-2,3'-дидегідроцитидину (В-І-Р04с).
Синдром набутого імунодефіциту (СНІД), який називається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), являє собою серйозну загрозу здоров'ю населення всього світу. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров'я, у всьому світі до кінця 2001 року було зареєстровано 40 мільйонів чоловік, ВІЛ-інфікованих або хворих на СНІД. 70 З них, приблизно 5 мільйонів чоловік стали ВІЛ-інфікованими тільки в 2001 році. ВІЛ/СНІД займають четверте місце по причинах смертності у всьому світі, і тільки в 2001 році від цього захворювання померло З мільйони чоловік (МУеекіу Ерідетіоіодіса! Кесога 76:381-388 (2001)).
Іншим вірусом, що являє собою серйозну загрозу здоров'ю людини є вірус гепатиту В (НВМ). Крім гострого гепатиту, НВМ може викликати хронічні інфекції що часто приводять до цирозу печінки і раку печінки з 12 летальним кінцем. За даними, що є на 2000 рік, вірусом НВМ було інфіковано 2 мільярди чоловік (Гасі ЗНнееї
МНО/204, Могпіа Неакй Огодапігавноп (Осіорег 2000))|.
Різні синтетичні нуклеозиди були ідентифіковані як потенційні противірусні засоби для лікування ВІЛ і
НВМ. Після розробки 3'-азидо-3'-дезокситимідину (АЗТ), що використовується в анти-ВІЛ-терапії (Міїзцуа еї аІм,, Рос. Май. Асад. Зсі. ОБА 82:7096-7100)(1985)| як потенційні засоби проти ВІЛ- і НВМ-інфекції були ідентифіковані деякі 2,3-дидезокси(да)- і 2,3-дидегідро-2,3'-дидезокси(04)-нуклеозиди. Так, наприклад, нуклеозидними аналогами, дозволеними для клінічного застосування як противірусні засоби, є 23-дидезоксиинозин (аа), 2,3-дидезоксицитидин (аа) (|Міївнуа ей аїЇ., Ргос. Май. Асад. сі. О5БА 83:1911-1915 (1986)) і 2,3'-дидегідро-3і-дезокситимідин (047) |Мапзигі еї аїЇ, 9. Мей. Спет. 32:461-466 (19893). Хоча ці нуклеозидні аналоги використовуються в формі природного "О"-енантіомеру, однак, недавні с дослідження, що проводяться в цій галузі, були спрямовані також на оцінку деяких нуклеозидних аналогів, що Ге) мають неприродну "І"-конфігурацію. Так, наприклад, як потенційні засоби для ВІЛ- і НВМ-терапія були ідентифіковані, наприклад, В-І-5-фтор-2,3'-дидезокси-3-тіадитидин (ЕТО) ЮМеопд сеї аїЇ., 9. Мей. Спет. 36:181-195 (19933), В-І -5-фтор-2,3'-дидезоксицитидин (В-І-Раас) (іп еї аїЇ., Віоспет. РНагтасої. 47:171-174 (19943) її В-І-5-фтор-2,3'-дидезокси-23З-дидегідроцитидин (8-І-04С) (іп оеї оаЇ, 9. Мей. СНет. -- 39:1757-1759 (1996). Фо
Було підтверджено, що В-І-Р04С є особливо цінним противірусним засобом для лікування ВІЛ- і
НВМУ-інфекцій (іп еї аї., У. Мед. Спет. 39:1757-1759 (1996)). Методи синтезу В-І-ЕО04С, що застосовуються в сч цей час (Шп ей аї., 9У.Мед. Спет. 39:1757-1759 (1996), дають низький вихід продукту, а тому, вони є невідповідними для великомасштабного виробництва. Таким чином, були запропоновані альтернативні методи 3о синтезу В-І-Е04С |патент США Моб005097). Однак, потреба в розробці нових способів синтезу, що дозволяють - здійснювати ефективне, економічно вигідне і екологічно чисте промислове виробництво сполуки В-І-Е04С, яка може бути використана для запобігання епідеміям ВІЛ- і НВМ-інфекцій у всьому світі, досі залишається актуальною. «
Даний винахід був направлений на розв'язання вищезгаданої проблеми, пов'язаної з необхідністю розробки З нових синтетичних способів, прийнятних для великомасштабного виробництва В-І-ЕО4С. Такі способи дають с більш високий вихід і більш високу ефективність, і при цьому, є більш економічно вигідними і не надають з» несприятливого впливу на навколишнє середовище.
В одному Кк! своїх аспектів, даний винахід відноситься до способів синтезу
В-І -5-фтор-2",3'-дидезокси-2",3'-дидегідроцитидину (В-І-Е04С). Відповідно до цих способів: (а) І-ксилозу формули І: е ПІНИ: -і ЖІН ХК Тед шення ни
Жак ге їй Й й Я» т - «таке ее піддають взаємодії з ацетоном в присутності першого кислотного каталізатора і дегідратуючого агенту з отриманням діацеталю формули ЇЇ 55 . 5 ШИНИ бо тю ШЕ (Б) 2,3-ацеталь діацеталю формули || гідролізують в присутності другого кислотного каталізатора з отриманням ацеталю формули ПІ б5 дай сти в: є ВИМИ дя Сех ЕН У тна
Що Н. В сте ху я гій пос ратах
Кік Ще та Я СУ
То р --х Я я 5; СБ со пов слу ще - в гасі гору
З
(с) Спиртові групи ацеталю формули І ацилюють в присутності основного каталізатора з отриманням 7/0 складного діефіру формули ІМ І що ЩЕ; шко пре я де Ше в й Й ще Я Но Кос рпсе ит, хглгьсв с де сй Іл. и рах Боксете сл м ан й, 5 т вд ЧЕКИ я Я і яя То
Як шк: їх те ся і Я і я ше ї-е Щі мідлнт нет шо
Я кт ж І
У Певно т щи
ЕЕ тлякУ и зд за навіки й г, см » В о (а) Ацеталеву групу складного діефіру формули ІМ гідролізують в присутності кислоти з отриманням діолу формули М дл
ЖЕ КТ те зо; те о - їй І, ме Їх Шо яке, рт кн 2 Де с ех Я І Ме на ч- пал де» Я У Я : В прин нет ія їп птн се тс ще пре пл КЕ хх її ння ах
Ба НТКл -- У м
Ше? Ті сс « й щей о "» ; (е) Гідроксильні групи діолу формули М видаляють з отриманням глікалю формули МІ й в - і же Ще в
Фо с: ші зт Яйс ЕЕ як Тіт Ка - КЕееТН в ей їх тей теж т реле мах - й я в с
Ве ОДИН п те дит рве
Же Ко
Ф) У ЗЕ
Ж Й де ос
Шан Кт во й (0 5-фторцитозин формули МІЇ б5 вот сзв а ИЙ ро ге ЯеаЯя реалі їшне ї с о Й и: ран Ше - Ї пен ся. врошях рес
Се х чи 70 Безе піддають захисту в двох положеннях з отриманням біс-захищеного 5-фторцитозину формули МІ, ее ї р ка ВН дере дод й т
Я Бо сі с
ПД о і. г сек внни сти й де 7 означає захисну групу. (94) Глікаль формули МІ! піддають реакції поєднання з біс-захищеним 5-фторцитозином формули МІ! в присутності галогенуючого агенту з отриманням галогенованого цитозинового похідного формули ЇХ шен со не
Пре Шо о їй ДЕ ке КА я Б Я тя че Ее
В Зв й Ж Я я ва ви но ет Екс їз ау то й щи їх де ШИ й б є Тех Но ЗИ ТЕ їй
Жак: пк леж ст чи ах ша нак ою ч- 5. ше, -
В се -
Ка я ще г і їх
Енн вот, 5 Б « 70 Й о с (п) Галогеноване цитозинове похідне формули ІХ обробляють металевим цинком і оцтовою кислотою з а отриманням дидезокси, дидегідроцитидинового похідного формули Х "» г 15 Кк Ба я й її
Ех Я те й час пон "3. й ння
ЗБІЙ яр. ВК :к: ИН ДНЯ що ях (се) той С ч ня ТК я шеф ще на ДИТ Жих їв () Складноефірну групу дидезокси, дидегідроцитидинового похідного формули Х гідролізують в присутності основи з отриманням В-І -5-фтор-2,3'-дидезокси-2",3'--дидегідроцитидину (В-І-ЕБ4С) (формули ХІ) се (Ф) Та; де Ме о
Щ Й ін "7 Я , зи ерй лк Зогд й нс Я БА бо іх. еще сЯ ж, Док ща БЖ селян ле х СІЙ Е й ее Е я й СЯ спр: НН, Н КЯ а: 7 . й 65 шо Щ
Деякі варіанти здійснення винаходу описані з посиланнями на нижченаведену Фіг.1, яка представлена лише в ілюстративних цілях і не повинна розглядатися як обмеження винаходу.
На Фіг.1 проілюстрований спосіб синтезу В-І-Е04С відповідно до деяких варіантів здійснення даного винаходу.
Даний винахід відноситься до нових способів синтезу В-І-ЕО4С і до проміжних сполук, які можуть бути використані для синтезу В-І-ЕО4С. Такі способи дозволяють здійснювати ефективне, економічно вигідне і екологічно чисте промислове виробництво В-І-ЕО4С з високим виходом і чистотою. Видані патенти, опубліковані патентні заявки і література, що цитується тут, вводяться в даний опис за допомогою посилання в тій мірі, як якби кожне з них було конкретно і окремо введене в опис винаходу за допомогою посилання. Яка-небудь 7/о Невідповідність між цими публікаціями і даним винаходом повинна бути вирішена на користь опису даного винаходу.
Термін "нижчий алкіл", що використовується тут, означає пряму або розгалужену С і-С;алкільну групу, наприклад, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил і т.ін. Термін "кислотний каталізатор", що використовується тут, означає будь-який кислотний реагент, каталізуючий потрібну хімічну реакцію. Необмежувальними /5 прикладами кислотних каталізаторів, що використовуються в описаних тут способах синтезу, є неорганічні кислоти, такі як сірчана кислота або соляна кислота, і катіонообмінні смоли. Катіонообмінними смолами є нерозчинні кислотні смоли, включаючи, але не обмежуючись ними, сульфовані полістиролові смоли, сульфовані поліфторвуглецеві смоли і інші катіонообмінні смоли на основі полістиролу, декстрану, агарози і т.п. Термін "основний каталізатор" означає будь-який основний реагент, що каталізує потрібну хімічну реакцію.
Необмежувальними прикладами основних каталізаторів, що використовуються в описаних тут способах синтезу, є піридин, триетиламін і диметиламінопіридин (ОМАР). Термін "галогенуючий агент" означає будь-який агент, здатний здійснювати галогенування, тобто, введення атома галогену в сполуку. Термін "дегідратуючий агент" означає будь-який агент, що сприяє видаленню води. Термін "захисна група" означає будь-яку групу, яка зв'язується в одному або декількох реакційноспроможних положеннях сполуки, запобігаючи тим самим, с проходженню реакцій в цих положеннях, і яка може бути видалена з вказаних положень стандартними хімічними методами. Термін "похідне" або "аналог" першої сполуки означає другу сполуку, що має хімічну структуру, і) аналогічну хімічній структурі першої сполуки, але, при цьому, або не містить однієї або декількох функціональних груп або одного або декількох замісників, присутніх в першій сполуці, або містить одну або декілька додаткових функціональних груп, або один або декілька додаткових замісників, відсутніх в першій «- зо сполуці. Термін "дидезокси", що використовується тут, означає нуклеозидну частину, яка має цукрову групу, в якій у кожного атома вуглецю в двох положеннях замість гідроксильної групи присутній водень. Термін Ме "дидегідро", що використовується тут, означає нуклеозидну частину, що має цукрову групу, яка містить с подвійний зв'язок. Так, наприклад, Р-Б-5-фтор-2,3'-дидезокси-2",3'-дидегідроцитидин (В-І-Е04С) в 2- і
З'і-положеннях атомів вуглецю цукрової частини замість гідроксильних груп містить атоми водню, а між атомами ї- з5 Вуглецю - подвійний зв'язок. ча
На Фіг.1 проілюстрований синтез Р-І-04С відповідно до деяких варіантів здійснення винаходу. В-І-Е04С 11 синтезують шляхом проведення 7-стадійної процедури з використанням І-ксилози 1 як вихідного матеріалу.
Принаймні, в деяких варіантах здійснення винаходу, В-І-Е04С синтезують з І-ксилози 1 без проведення процедури випаровування досуха будь-якої з проміжних сполук 2-10. «
Як показано на Фіг.1, процедуру синтезу починають з перетворення І-ксилози 1 в 1,2-захищений ацеталь 3. пт») с Таке перетворення здійснюють шляхом отримання діацеталю 2 з подальшим гідролізом, в м'яких умовах, . 3,4-ацеталевої частини в сполуці 2 з утворенням ацеталю 3. Для отримання діацеталю 2, І -ксилозу 1 об'єднують а з ацетоном, з дегідратуючим агентом і з кислотним каталізатором. Дегідратуючим агентом, що використовується в процедурі синтезу, проїлюстрованій на Фіг.1, є сульфат міді, який, як було виявлено, дає чудові виходи.
Необмежувальними прикладами альтернативних дегідратуючих агентів є М4о95О, і Ма»ЗзО,. Кислотним -І каталізатором, що використовується в процедурі, проілюстрованій на Фіг.1, є смола Атбегіузів 15 (макросітчата катіонообмінна смола на основі сильної кислоти з функціональною групою сульфонової кислоти, Копт 5: Наазв, - РпПпйадеїрнпіа, РА). Така смола, що використовується як каталізатор, є найбільш відповідною, оскільки вона дає
ГІ ефективну реакцію з отриманням продукту достатньої чистоти, зручна в поводженні, не вимагає значних бр економічних витрат і може бути легко видалена шляхом фільтрації. Необмежувальними прикладами ік альтернативних смол, що використовуються як каталізатори, є інші катіонообмінні смоли, такі як сульфовані як полістиролові смоли, сульфовані поліфторвуглецеві смоли і інші катіонообмінні смоли на основі полістиролу, декстрану, агарози і т.п. Альтернативними кислотними каталізаторами, що не відносяться до смол і використовуються в такій реакції, є, але не обмежуються ними, сірчана кислота і соляна кислота.
Гідроліз дизахищеної сполуки 2 з утворенням ацеталю З здійснюють шляхом додання води в органічному розчиннику, такому як, наприклад, нижчий алкіловий спирт, з подальшим доданням кислотного каталізатора.
Ф) Принаймні, в деяких варіантах здійснення винаходу, перед проведенням такої процедури, розчин сполуки 2, ка отриманий з І-ксилози 1, нейтралізують для гарантії того, що подальша заміна розчинника, тобто, ацетону на нижчий алкіловий спирт або інший органічний розчинник, не буде приводити до розкладання сполуки 2 внаслідок бо попереднього гідролізу з утворенням сполуки З або навіть із зворотним перетворенням в ксилозу. Нейтралізацію здійснюють шляхом заміни розчинника в присутності основи, такої як, наприклад, твердий карбонат калію.
Заміна розчинника дозволяє безпосередньо використати діацеталь 2 в подальшій реакції гідролізу з утворенням ацеталю 3, що приводить до збільшення ефективності, оскільки, в цьому випадку, немає необхідності в проведенні стадії випаровування досуха між реакційними стадіями. У деяких варіантах здійснення винаходу, 65 ВозчинникомМ для стадії гідролізу є нижчий спирт, такий як, наприклад, метанол, як показано на Фіг.1; етанол, який є менш токсичним; технічний метильований спирт (ІМ5), який являє собою економічно вигідну альтернативу абсолютному етанолу при промисловому виробництві; або їх комбінацію. Необмежувальним прикладом альтернативного розчинника є толуол. Кислотним каталізатором, що використовується на стадії гідролізу, як показано на Фіг.1, є смола Атбрепузіф 15. Альтернативними кислотними каталізаторами є, але не обмежуються
НИМИ, інші катіонообмінні смоли і неорганічні кислоти, такі як сірчана кислота і соляна кислота. Використання інших каталізаторів, що не є смолами, "приводить до зменшення їх впливу на навколишнє середовище завдяки тому, що ця процедура дозволяє знизити кількість отримуваних твердих відходів. Небажану ксилозу, присутню в отриманому розчині ацеталю З, видаляють шляхом розтирання. Необмежувальними прикладами розчинників, прийнятних для розтирання, є трет-бутилметиловий ефір (ТВМЕ), толуол/ТВМЕ, толуол/етилацетат і 7/0 дихлорметан (ДХМ)/етилацетат. Подальшу заміну на розчинник для розтирання здійснюють без розкладання ацеталю З з утворенням ксилози шляхом заміни розчинника в присутності стабілізуючої основи, такої як, наприклад, бікарбонат натрію. Використання розчинника для розтирання, такого як толуол/ТВМЕ, який також є відповідним для використання в наступній стадії реакції, приводить до збільшення ефективності реакції, оскільки, в цьому випадку, розчин ацеталю З може бути використаний безпосередньо в наступній стадії реакції 7/5 Після розтирання.
Спиртові групи в сполуці З адилюють з утворенням відповідних складноефірних груп в сполуці 4 шляхом обробки хлорангідридом, таким як, наприклад, п-толусілхлорид, і основним каталізатором. У синтезі, проілюстрованому на Фіг.1, як основний каталізатор використовують піридин, а як розчинник для реакції використовують ДХМ. Необмежувальними прикладами відповідних основних каталізаторів є піридин, Ттриетиламін, диметиламінопіридин (ОМАР) і їх комбінації. Розчинниками, придатними для використання в реакції ацилювання, є ДХМ, толуол, ТВМЕ і їх комбінації. Використання розчинника приводить до підвищення ефективності реакції; так, наприклад, використання толуолу, який є відповідним для проведення подальшої стадії реакції, дозволяє уникнути необхідності в проведенні стадії випаровування досуха між реакційними стадіями. У деяких варіантах здійснення винаходу, а зокрема, для крупномасштабного синтезу, використання с більш токсичних сполук, таких як піридин і дихлорметан, обмежене через їх негативний вплив на навколишнє о середовище. 1,2-ацеталеву групу сполук 4 гідролізують з отриманням відповідних спиртових груп в сполуці 5. Гідроліз здійснюють шляхом введення кислоти, такий як, наприклад, мурашина кислота або трифтороцтова кислота у воді. На Фіг.1 проілюстрований гідроліз з використанням мурашиної кислоти у воді. Розчинниками, прийнятними «- зо для проведення стадії гідролізу, є, але не обмежуються ними, ацетонітрил, толуол і їх комбінації. У конкретних варіантах здійснення винаходу, мурашину кислоту у воді використовують разом з сумішшю б» толуол/ацетонітрил для досягнення регульованої гомогенної реакції і отримання діолового продукту 5 хорошої с міри чистоти. У деяких варіантах здійснення винаходу, продукт 5 очищають шляхом розтирання, наприклад, в гексан/!ВМЕ або в толуолі/"БМЕ/гептані. У деяких альтернативних варіантах здійснення винаходу, заміну ї- з5 розчинника і осадження з розчинника, такого як, наприклад, ізопропіловий ефір, проводять для виділення ча діолового продукту 5, що має більш високу міру чистоти.
Діол 5 перетворюють в галогеноване 5-фторцитозинове похідне 9 шляхом проведення двостадійної реакції поєднання. Спочатку діол 5 перетворюють в глікаль б шляхом реакції взаємодії з йодом, імідазолом і трифенілфосфіном, як показано на Фіг.1. Необмежувальним прикладом відповідного розчинника для цієї реакції «
Є дихлорметан. Отриманий глікаль 6 зберігають в умовах, що запобігають розкладанню. Необмежувальними п) с прикладами таких умов є: зберігання при температурі приблизно нижче 02С у вигляді концентрованої олії і й зберігання при температурі приблизно від 52С до 62С в ДХМ або ТВМЕ протягом періоду часу приблизно до З "» днів. У деяких варіантах здійснення винаходу, отриманий розчин сполуки 6 використовують безпосередньо на стадії реакції поєднання, описаній нижче, що приводить до підвищення ефективності процесу.
Для проведення стадії реакції поєднання, де глікаль 6 перетворюють в галогеноване 5-фторцитозинове -І похідне 9, також необхідно використати біс-захищений 5-фторцитозин 8. На Фіг.1 проілюстрована реакція захисту 5-фторцитозину 7 двома триметилсилільними (ТМС) групами з отриманням біс-захищеної сполуки 8. 7 Захист здійснюють шляхом контактування сполуки 7 з 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилізаном і каталізатором. У ко деяких варіантах здійснення винаходу, вказаним каталізатором є сульфат амонію. Альтернативні захисні групи добре відомі фахівцям, і такими групами є, але не обмежуються ними, диметилгексилсиліл, ї-о трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трифенілметил. Необмежувальними прикладами розчинників, - й придатних для використання у вказаній реакції зашиті, є толуол, хлорбензол, хлороформ, дихлоретан, дихлорметан, ізопропіловий ефір і їх комбінації. У деяких варіантах здійснення винаходу використовують розчинник, який є прийнятним для проведення подальшої реакції поєднання, описаної нижче, і розчин біс-захищеного 5-фторцитозину 8 вводять безпосередньо в реакцію поєднання. Проведення стадії захисту в розчиннику, прийнятному для використання в подальшій стадії поєднання, наприклад, в хлорбензолі, о дихлоретані (ДХЕ) або в дихлорметані (ДХМ), підвищує ефективність процесу, а також вихід і якість продукту, іме) оскільки таке використання дозволяє уникнути виділення або випаровування досуха нестабільного продукту 8. В деяких варіантах здійснення винаходу, а зокрема при крупномасштабному виробництві, використання більш бо токсичних сполук, таких як ДХЕ і ДХМ, обмежене через їх негативний вплив на навколишнє середовище.
Глікаль 6 і біс-захищений 5-фторцитозин 8 піддають реакції поєднання в присутності галогенуючого агента з отриманням галогенованого 5-фторцитозинового похідного 9. В деяких варіантах здійснення винаходу, вказаним галогенуючим агентом є М-йодсукцинімід (МІС), як проілюстровано на Фіг.1. Принаймні, в деяких варіантах, реакцію поєднання проводять в хлорованому розчиннику, такому як, наприклад, ДХМ, ДХЕ, хлорбензол і їх 65 Комбінації. У деяких варіантах, використання ДХЕ дозволяє зменшити негативний вплив цієї процедури на навколишнє середовище. Продукт 9 виділяють з хлорованого розчинника доданням нижчого алкілового спирту,
такого як етанол, що приводить до осадження сполуки 9. Виділення продукту 9 без проведення стадії випаровування досуха, дозволяє знизити час на його отримання і дозволяє уникнути проведення тривалої стадії нагрівання сполуки 9, яке приводить до певної міри розкладання. Альтернативно, продукт 9 виділяють шляхом розтирання з етанолом. У деяких варіантах здійснення винаходу, продукт 9 розчиняють, наприклад, в нижчому алкілацетаті, такому як, наприклад, метилацетат або етилацетат, і використовують в подальшій стадії реакції.
Додання розчину сполуки 9 до реагентів, що залишилися, які використовуються в подальшій стадії синтезу, дозволяє уникнути необхідності в доданні твердої речовини в реакційну посудину.
Як показано на Фіг.1, галогеноване 5-фторцитозинове похідне У обробляють металевим цинком і оцтовою 7/0 Кислотою з отриманням дидезокси, дидегідро-5-фторцитидинового похідного 10 за допомогою дегалогенування і видалення толуолової кислоти. Таку реакцію проводять в спирті і в алкілацетаті. Так, наприклад, використовують комбінацію нижчого алкілового спирту і нижчого алкілацетату, таку як метанол і етилацетат, як показано на Фіг.1. У деяких варіантах здійснення винаходу, проведення складної реакції переетерифікації між спиртом і алкілацетатом можна уникнути завдяки використанню спирту і алкілацетату, що має ту ж саму алкільну /5 групу, наприклад, метанолу і метилацетату, або етанолу і етилацетату. У деяких варіантах здійснення винаходу, продукт 10 виділяють шляхом розтирання з розчином гексану/етанолу. Альтернативно, до розчину продукту 10 додають ацетон. Використання ацетону дозволяє видаляти слідові кількості вихідної сполуки 9 і асоційованих з толусоїлом побічних продуктів, а також приводить до осадження продукту 10, що дає можливість провести виділення сполуки 10 без проведення стадії випаровування досуха. Щоб уникнути втрат водорозчинного продукту 10, після промивання водою, яке здійснюють шляхом зворотної екстракції, додають ацетон.
Складноефірну групу сполуки 10 гідролізують і отримують кінцевий продукт В-І-Е0О4С 11. Відповідними розчинниками для реакції гідролізу є, але не обмежуються ними, полярні спирти, такі як метанол. Принаймні, в деяких варіантах здійснення винаходу, гідроліз здійснюють з використанням основи. Ця основа присутня в стехіометричній або в каталітичній кількості. Необмежувальними прикладами відповідних основ є аміак, сч об Метоксид натрію, карбонат калію, 1,8-діазабіцикло|5.4.01-7-ундецен (ОВО) і ізопропіламін. У синтезі, проілюстрованому на Фіг.1, гідроліз здійснюють з використанням аміаку в метанолі. У деяких варіантах і) здійснення винаходу, використання газоподібного аміаку дозволяє знизити ризик, який існує при роботі з токсичними газами. Комерційно доступні розчини аміаку в метанолі, зокрема використовуються в подальшому виділенні продукту В-І-Е04С 11 у вигляді твердої речовини. «- зо Принаймні, в деяких варіантах винаходу виділяють продукт В-І-Е04С. Так, наприклад, неочищений продукт 11 очищають стандартними методами, відомими з рівня техніки, такими як розтирання, кристалізація і/або Ме фільтрація через шар двоокису кремнію. Необмежувальним прикладом відповідної процедури очищення є с розтирання в етилацетаті або в суміші етилацетат/іметанол з подальшим проведенням колонкової хроматографії. Іноді, а саме, коли чистота неочищеного В-І-ЕО4С 11 складає нижче 9595, для "отримання - зв продукту з потрібною чистотою проводять кристалізацію або фільтрацію через силікагель, незважаючи на втрату ї- певної кількості речовини при здійсненні такої процедури. З використанням більш чистої вихідної сполуки 10 також поліпшується якість продукту В-І-Е04С 11. Сполука 10 володіє більш нестійкою розчинністю, ніж В-І-Е04С 11. Так, наприклад, для підвищення якості вихідного матеріалу 10 можуть бути здійснені різні процедури очищення більш широкого ряду, включаючи кристалізацію, розтирання і/або фільтрацію через шар двоокису « кремнію, і таким чином, може бути опосередковано підвищена чистота кінцевої сполуки В-І-Е04С 11. з с У деяких альтернативних варіантах здійснення винаходу, В-І-Е04С 11 виділяють шляхом додання розчинника, який викликає його осадження. Прикладами розчинників, прийнятних для ініціації осадження чистого ;» В-І-г0рб4сС 11, є етилацетат і ізопропанол. Осадження кінцевого продукту В-І-ЕО4С 11 дозволяє уникнути необхідності в проведенні стадії випаровування досуха і подальших процедур очищення. Відсутність необхідності в проведенні хроматографії на силікагелі є особливо привабливою з точки зору охорони -І навколишнього середовища, оскільки вона дозволяє зменшити об'єм розчинників, що використовуються, і кількість відходів, що утворюються. ш- При цьому, потрібно зазначити, що способи даного винаходу можуть бути також застосовані для отримання ко сполук, споріднених з В-І-Р04С. Такими спорідненими сполуками є нуклеозидні аналоги, наприклад, 2,3'-дидезоксинуклеозиди або 2",3'-дидезокси-2,3'-дидегідронуклеозиди, що мають пуринову або піримідинову і, основу, пов'язану з рибозною частиною. Піримідиновою основою є гетероциклічна сполука спільного класу, що як містить такі сполуки, як урацил, тимін, цитозин і споріднені аналоги. Пуриновою основою є гетероциклічна сполука спільного класу, що містить такі сполуки, як гіпоксантин, ксантин, аденін, гуанін і їх аналоги.
Необмежувальними прикладами аналогів пурину або піримідину є основи, в яких СН-група заміна атомом азоту, і дв Основи, Що мають один або декілька замісників на кільці, які можуть бути введені або видалені, або вони можуть бути модифіковані звичайними замісниками, відомими фахівцям, наприклад, галогеном, гідроксилом,
Ф) аміно або С.-Свалкілом. Способи даного винаходу можуть бути також використані для синтезу різних ка синтетичних проміжних сполук, описаних в даній заявці, або їх аналогів.
Для докладної ілюстрації деяких варіантів здійснення винаходу приводяться нижченаведені необмежувальні бор приклади.
Приклад 1
В--и04сС отримували відповідно до процедури, проілюстрованої на Фіг.1
Отримання ацеталю З
Ї-ксилозу 1 (1000г, б,ббмоль, Текв.), ацетон (1Ол), сульфат міді (1,3Зкг, 8,З3моль, 1,2бекв.) і смолу 65 Атрепувкю 15 (1000Гг) об'єднували в 22-літровій круглодонній колбі, забезпеченій механічною мішалкою, датчиком температури і пристроєм для впуску/випуску азоту. Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 16 годин. ТШХ (10095 етилацетат, візуалізація фосфомолібденовою кислотою (РМА)) вказувала на відсутність вихідної сполуки (КА-0,05). Потім додавали 750г твердого карбонату натрію і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Розчин фільтрували через Сеїйет (діатоміт, ММогід МіпегаїЇв ж Іпс., Запіа Ваграга, СА) для видалення твердих речовин. Фільтрат концентрували у вакуумі і отримували 1,4кг прозорої олії. "Н-ЯМР підтвердив відсутність І -ксилози 1. Потім олію розчиняли в 7л розчину метанол/вода, 41.
Потім, при кімнатній температурі, перемішуючи, додавали 1,4кг смоли Атрбегіузіе 15. Розчин перемішували при кімнатній температурі доти, поки ТШХ (10095 етилацетат, візуалізація РМА) не показала на відсутність дизахищеної ксилози 2 (К-0,75). Отриманий розчин фільтрували і фільтрат доводили до рН 8 шляхом додання 70 твердого бікарбонату натрію (приблизно 20г). Розчинник видаляли у вакуумі на 5095 і отримували 1160г легкої олії. Отриману олію розтирали з 10л розчину дихлорметан/етилацетат, 3:22, і сушили над сульфатом натрію.
Потім осушений розчин фільтрували через Сеїйетд і концентрували у вакуумі з отриманням 1055г (8395) сполуки 3. "Н-ЯМР і ТШХ підтвердили дану структуру.
Отримання складного діефіру 4
Ацеталь З (1050г, 5,52моль, Лекв.) піридин (1800мл, 23,18моль, 4,2екв.) і дихлорметан (5,65л) об'єднували в 22-літровій круглодонній колбі, забезпеченій краплинною лійкою, пристроєм для впуску/випуску азоту, датчиком температури, механічною мішалкою і крижаною банею. Розчин охолоджували до 52С в крижаній бані в атмосфері азоту. Потім через краплинну лійку додавали п-толуоїлхлорид (1,76бкг, 11,4вмоль, 2,08екв.), підтримуючи при цьому температуру нижче 2520. Розчин залишали для перемішування на 16 годин в атмосфері азоту. ТШХ (етилацетат/гексан, 1:11, РМА-візуалізація) вказувала на завершення реакції. Потім розчин промивали їхбл води, їхбл Зн розчину НСІ і їхбл води, і сушили над сульфатом магнію протягом трьох годин. Після відфільтровування осушувача, фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням 2460г (кількісний вихід) сполуки 4 у вигляді світлої олії. ТШХ і "Н-ЯМР підтвердили структуру даного продукту.
Отримання діолу 5 с 9,Зл мурашиної кислоти і 2л води об'єднували в 22-літровій круглодонній колбі, забезпеченій датчиком г) температури, механічною мішалкою і нагрівальним кожухом. Складний діефір 4 (2320г, 544моль, екв.) розчиняли в 2,Зл ацетонітрилу і однією порцією додавали до розчину мурашиної кислоти/води. Об'єднаний розчин доводили до 502 і перемішували протягом 2,5 години. ТШХ (етилацетат/гексан, 1:11, РМА-візуалізація) вказувала на відсутність вихідного матеріалу. Потім розчин розбавляли бл насиченого розчину солі і -- екстрагували 2хв8л дихлорметану (або 1,2-дихлоретану або хлороформу). Об'єднані дихлорметанові шари Ф) промивали 2хбл води, 2х4л насичених бікарбонати натрію (до доведення рН до значення 7-8, на що вказував індикаторний папір для визначення рН), їхбл води і 1х10л насиченого розчину солі, а потім сушили над сч сульфатом натрію. Після видалення осушувача, розчинник видаляли у вакуумі з отриманням 1,88Ккг (89905) світлої - твердої речовини. Потім тверду речовину розтирали з розчином гексану/третинного метилбутилового ефіру, 39 дБ (МТВЕ) протягом 16 годин. Отримані білі тверді речовини виділяли фільтрацією, промивали 2л гексану і в сушили у вакуумній печі при 35923 з отриманням 1630г (7895) сполуки 5 у вигляді ясно-коричнюватої твердої речовини. ВЕРХ показала чистоту 8595, а "Н-ЯМР підтвердив дану структуру.
Отримання галогенованого 5-фторцитозинового похідного 9 «
Біс-захищений 5-фторцитозин 8: Сполуку 8 отримували таким чином. 5-Фторцитозин 7 (6О5г, 4,69моль, з 70 1,0екв.), 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилізан (бл, 23,/моль, бекв.) і сульфат амонію (24г, каталізатор) с об'єднували в атмосфері азоту в чистій сухій 12-літровій круглодонній колбі, забезпеченій механічною :з» мішалкою, нагрівальним кожухом, датчиком температури, холодильником і пристроєм для впуску/випуску азоту.
Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ЗО хвилин, тверді речовини розчинялися, і розчин 15 кип'ятили із зворотним холодильником протягом ще 2 годин. Отриманий розчин залишали для охолоджування -1 приблизно до 702С і переносили в атмосфері азоту на роторний випарник. Розчинник видаляли у вакуумі при 8592 і піддавали азеотропній перегонці з 2х2л безводного ксилолу з отриманням сполуки 8 у вигляді білої - кристалічної твердої речовини. Цю кристалічну тверду речовину розчиняли в бл дихлорметану і отримували г розчин А, який зберігали до проведення стадії реакції поєднання.
Глікаль 6: Сполуку б отримували таким чином. Дихлорметан (25/л), йод (1985г, 7,82моль, 2екв.), се) трифенілфосфін (2051г, 7,82моль, 2екв.) і імідазол (1170г, 17,18моль, 1,4екв.) об'єднували в 100-літровому щкч реакторі, забезпеченому охолоджуючим змійовиком, пристроєм для впуску/випуску азоту, датчиком температури, механічною мішалкою і краплинною лійкою. У міру додання імідазолу, колір розчину мінявся з пурпурного на жовтий, і температура підвищувалася приблизно до 3029. Розчин охолоджували до 1590 в вв атмосфері азоту. Сполуку 5 (1510г, 3,91моль, Текв.) розчиняли в 10л дихлорметану і порціями додавали в 100-літровий реактор, підтримуючи при цьому температуру нижче 202С. Після додання всієї кількості сполуки іФ) 5, розчин перемішували при кімнатній температурі протягом, принаймні, 2 годин. Через 2,5 години, ТШХ ко (етилацетат/гексан, 1:11, РМА-візуалізація) вказувала на відсутність вихідної сполуки (К-0,5), на слабку пляму при К-0,8 (проміжна сполука) і на продукт глікаль б (КГ-0,9). Розчин гасили 20л 2096-ного розчину во тіосульфату натрію і перемішували приблизно 20 хвилин. Шари відділяли, і органічний шар промивали 1х20л води, 1х20л насиченого розчину солі і сушили над сульфатом магнію, принаймні, протягом 1,5 годин. Після видалення осушувача, розчин концентрували у вакуумі з отриманням олії, і цю олію розтирали з 4л третинного метил бутилового ефіру (МТВЕ). Тверді речовини (оксид трифенілфосфіну) видаляли фільтрацією і промивали
Зл МТВЕ. Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням олії і зберігали в атмосфері аргону при -109С до 65 проведення стадії реакції поєднання.
Поєднання: Стадію поєднання проводили таким чином. Розчин А, отриманий внаслідок проведення реакції захисту 5-фторцитозину, додавали в атмосфері азоту в чисту суху 22-літрову круглодонну колбу, забезпечену механічною мішалкою, датчиком температури, крижаною банею і пристроєм для впуску/випуску азоту. Глікаль 6 розчиняли в 7л дихлорметану і додавали в 22-літрову круглодонну колбу. Об'єднаний розчин перемішували в атмосфері азоту при доданні порціями М-йодсукциніміду (МІ5, 1100г, 4,8в8моль, 1,25екв.). Температуру підтримували нижче 152 з використанням крижаної бані. Після додання МІЗ, розчин перемішували при кімнатній температурі, принаймні, протягом 2 годин. Через 4 години, ТШХ (етилацетат/гексан, 1:11, РМА-візуалізація) вказувала на відсутність глікалю б (К-0,9), після чого реакцію гасили 1х20л 2095-ного тіосульфату натрію.
Розчин залишали для перемішування приблизно на 20 хвилин. У міру утворення значної кількості твердих 70 речовин, їх залишав осаджуватися на 24 години для полегшення фільтрації. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрації через фільтрувальний мішок в 1 мікрон, що знаходиться на центрифузі. Фільтрат знов вміщували в 100-літровий реактор і шари розділяли. Органічний шар промивали 1х20л води і 1х20л насиченого розчину солі, а потім сушили над сульфатом натрію. Після видалення осушувача, дихлорметан видаляли у вакуумі з отриманням темної олії. Отриману олію розтирали з 4л етанолу при 209С і перемішували 16 годин. Тверді 75 речовини виділяли фільтрацією, промивали 4л етанолу і сушили у вакуумній печі протягом 16 годин при 3590. з отриманням 1259г (5395) сполуки 9 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Чистота продукту становила 9896, на що вказувала ВЕРХ, а його структура була підтверджена "Н-ЯМР.
Отримання дидезокси, дидегідроцитидинового похідного 10
Дві окремі серії реакцій проводили таким чином:
Серія 1: Сполуку 9 (935г, 1,544моль, ЗТекв.), етилацетат (8,4л), метанол (Тл) і оцтову кислоту (9Змл, 1,544моль, Текв.) додавали в чисту суху 22-літрову круглодонну колбу. Розчин перемішували протягом 10 хвилин і однією порцією додавали цинк (200г, З,08моль, 2,О0екв.). Температура підвищувалася від 159 до 2320 протягом 15 хвилин. ТШХ (етилацетат/метанол, 9:1, РМА- і УФ-візуалізація) не виявляла якої-небудь реакції.
Потім однією порцією додавали ще один еквівалент цинку (100г), після чого температура підвищувалася до с
Д19С протягом 15 хвилин. ТШХ вказувала на завершення реакції через 30 хвилин. Реакційну суміш залишали на г) 16 годин (протягом ночі) при кімнатній температурі для перемішування. Цинк видаляли фільтрацією, і фільтрат промивали 1х1Ол води і 1х1Ол 1095 розчину хлориду амонію. Потім етилацетат концентрували у вакуумі до 1,5л, і отриману суспензію залишали на ніч при кімнатній температурі для перемішування. Тверді речовини виділяли фільтрацією, промивали 1л етилацетату і сушили у вакуумній печі протягом 16 годин при 35923 з отриманням - 2т75г (5295) сполуки 10 у вигляді білої твердої речовини. Чистота становила 9895, на що вказувала ВЕРХ, а Ге) структура отриманого продукту була підтверджена "Н-ЯМР. Спроби отримати додаткову кількість сполуки з сч маточного розчину не увінчалися успіхом.
Серія 2: Вихідну сполуку 9 для цієї серії зберігали при -102С протягом приблизно З місяців. ТШХ не вказувала Їх на яке-небудь розкладання. У чисту суху 22-літрову круглодонну колбу додавали етилацетат (5,5л), метанол М (бО0Омл), оцтову кислоту (бімл, 1,01моль, Текв.) і цинк (195г, З,0їмоль, Зекв.). Розчин перемішували протягом 20 хвилин. Потім однією порцією додавали сполуку 9 (615г, 101моль, Текв.), ії температуру підтримували нижче 302 з використанням крижаної бані. ТШХ (етилацетат/метанол, 9:11, УФ- і РМА-візуалізація) вказувала на завершення реакції через З години. Розчин залишали на 16 годин (протягом ночі) при кімнатній температурі для « 20 перемішування. Тверді речовини відфільтровували і фільтрат промивали 1х4л води, їхбл 1095 хлориду амонію і пу с 1хбл 1095 розчину карбонату калію, насиченого хлоридом натрію, а потім сушили над сульфатом натрію. Після видалення осушувача, розчинник видаляли у вакуумі з отриманням 382г (кількісний вихід) коричнюватої твердої :з» речовини. Цю тверду речовину розтирали з розчином гексану/етанолу, 9:1, протягом 16 годин. Тверді речовини виділяли фільтрацією, промивали 500мл вищезгаданого розчину і сушили у вакуумній печі протягом 16 годин при 35902 з отриманням 226г (6590) сполуки 10 у вигляді коричнюватого порошку. Чистота становила 9595, на що -І вказувала ВЕРХ, а "Н-ЯМР вказував на присутність в даній структурі невеликої кількості домішок. Елементний аналіз вказував на 895-ий вміст золи, яку видаляли шляхом фільтрації через Сеїйеф в наступній стадії. 7 Отримання В-І-ЕО4С 11 ко Дві окремі серії реакцій здійснювали таким чином.
Серія 1: Сполуку 10, отриману як описано вище в серії 1 (273г, 0,79моль, Текв.) і безводний метанол (Зл) іш об'єднували в чистій сухій 22-літровій круглодонній колбі, забезпеченій механічною мішалкою, крижаною банею, - М датчиком температури і пробіркою з газовим дисперсійним середовищем. При перемішуванні і підтриманні температури при 252С, в колбу протягом 1 години барботували безводний газоподібний аміак. Потім колбу герметично закривали і залишали на 24 години (на ніч) при кімнатній температурі для перемішування. ТШХ (етилацетат/метанол, 9:11, РМА-візуалізація) вказувала на завершення реакції. Розчин відфільтровували через
Сеїйет і фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням 180г світлої твердої речовини. Тверду речовину
ІФ) розтирали з 2л етилацетату протягом 16 годин, виділяли фільтрацією і сушили у вакуумній печі протягом 16 іме) годин при 3592 з отриманням 151г (8495) В-І-Р0О4С 11 у вигляді білої твердої речовини. Чистота становила 99,795, на що вказувала ВЕРХ. ТН-ЯМР, "ЗС-ЯМРЕ, МС, елементний аналіз і оптичне обертання підтверджували 60 структуру і чистоту отриманої сполуки.
Серія 2: Сполуку 10 (226бг, 0,6ббБмоль, Текв.) і безводний метанол (Зл) об'єднували в чистій сухій 22-літровій круглодонній колбі. При перемішуванні і підтриманні температури нижче 252С, в колбу протягом 1 години барботували безводний газоподібний аміак. Потім колбу герметично закривали і залишали на 24 години (на ніч) для перемішування. ТШХ вказувала на завершення реакції, і розчин фільтрували через Сеїйе? для бо видалення суспендованої речовини, яка не розчинилася. Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням коричнювато-жовтої твердої речовини. Тверді речовини подрібнювали за допомогою ступки і товкачика, і розтирали з Зл етилацетату протягом З днів (під час вихідних днів). Тверді речовини виділяли фільтрацією, промивали 1л етилацетату і сушили у вакуумній печі протягом 16 годин при 3592 з отриманням 147г (9895)
В-І-Р04сС 11 у вигляді коричнюватої твердої речовини. Чистота становила 96,595, на що вказувала ВЕРХ. Після проведення певного дослідження, 147г внеочищеного В-І--04С 11 розтирали з ЛОмл/г розчину етилацетату/етанолу, 1:1, протягом 16 годин. Тверді речовини виділяли і сушили з отриманням 105г (70,690)
В-І-РрасС 11 у вигляді коричнюватої твердої речовини. ВЕРХ вказувала на 9896-ну чистоту. Однак, "Н-ЯМР показав на деяку кількість домішок, а елементний аналіз виявив 895-ний вміст золи.
Приклад 2 70 В--и04С отримували на експериментальному обладнанні відповідно до процедури, проілюстрованої на
Фіг.1, але з використанням декількох альтернативних розчинників і реагентів, описаних нижче. Всі маси і об'єми є номінальними (умовними), якщо це не обумовлено особливо. Кількості вихідного і кінцевого продукту, чистота і виходи представлені нижче в Таблиці 1.
Отримання ацеталю З
У реакційну посудину завантажували І-ксилозу (1,0мас, 1,0мол.екв.) і ацетон (7,9мас, 10,006.). Отриману суспензію інтенсивно перемішували і додавали безводний сульфат міді (1,3З3мас), підтримуючи температуру реакції нижче 2520. Потім додавали смолу Атрбегіузке 15 (1,00мас), підтримуючи температуру реакції нижче 2596. Отриману суміш інтенсивно перемішували при 20-252С доти, поки реакція з утворенням сполуки 2 не була приблизно завершена, на що вказував "Н-ЯМР («1мольос залишкової І-ксилози 1, звичайно приблизно 16 годин).
Отриману суміш фільтрували через Сеїйефбй і фільтрат переносили через 1-мкм фільтр у другу посудину. Осад на фільтрі промивали ацетоном (2х1,58мас, 2х2,0о6.) і об'єднані фільтрати переносили у другу посудину, що містить карбонат натрію (0,5мас). Отриману суміш інтенсивно перемішували протягом 30-40 хвилин, після чого було підтверджено, що надосадова рідина у воді мала рН»7. Потім суміш концентрували приблизно до боб. СМ шляхом вакуумної перегонки при температурі до 302С. Потім в посудину завантажували технічний метильований о спирт (ІМ5, 2,02мас, 2,506.) і отриману суміш концентрували у вакуумі при 25-30 приблизно до 5об. Потім в посудину завантажували ще одну порцію ІМ5 (2,02мас, 2,506.) і отриману суміш піддавали вакуумній перегонці при 25-359С; приблизно до Боб. Процедуру завантаження ІМ5 і перегонки повторювали ще один раз. "Н-ЯМР використали для підтвердження того, що зразок містив менше, ніж Тмоль 95 ацетону по відношенню до етанолу. -- 3о Потім суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ІМ5 (1,62мас, 2,006.). Об'єднаний фільтрат і промивку «5 нагрівали до 25-302С і додавали 1,2М розчин НСЇІ (0,3406.), підтримуючи температуру реакції при 25-302С. На сч цьому етапі, рН становив «1. Реакційну суміш перемішували доти, поки реакція зняття захисту з утворенням сполуки З не була приблизно завершена, на що вказував "Н-ЯМР (»94моль 95 продукту 3, звичайно приблизно 4 - години). їм-
Отриману суміш переносили в окрему посудину, що містить суспензію бікарбонату натрію (1,Омас.) в ІМ5 (1,61мас, 2,00о6.), підтримуючи при цьому температуру 20-232С. Отриману суміш перемішували 30-40 хвилин, після чого було підтверджено, що надосадова рідина у воді мала рН 7. Суміш концентрували приблизно до 406. шляхом перегонки у вакуумі при температурі до 3520. Потім в посудину завантажували толуол (4,31мас, 5,0об.) « і отриману суміш концентрували у вакуумі при 25-359СС приблизно до 406. Потім в посудину завантажували с додаткову порцію толуолу (4,31мас, 5,006.) і вміст посудини концентрували у вакуумі при 25-35 з отриманням ч всього приблизно 406. "Н-ЯМР використали для підтвердження того, що даний зразок містив «Імоль 95 етанолу » (ІМ5) по відношенню до толуолу. Після цього в посудину завантажували третинний бутилметиловий ефір (ТВМЕ) (2,96мас, 4,0об.) і проводили ТН-ЯмМР-аналіз, який підтвердив, що молярне відношення толуол/ ВМЕ становило 171, Отриману суміш перемішували протягом 30-40 хвилин, фільтрували і осад на фільтрі промивали ТВМЕ ш- (1,А8мас, 2,0об.). -І Отримання складного діефіру 4
У реакційну посудину завантажували диметиламінопіридин (ОМАР) (0,025мас). Потім в посудину додавали ю розчин ацеталю 3 (1,Омас, 1,О0мол.екв.) в толуолі/ ВМЕ (загальний об'єм приблизно 10), отриманий як описано
Ге) 20 вище, і вміст перемішували, після чого додавали триетиламін (2,11мас, 2,9о06., 4,Омол.екв.). Потім в цю посудину завантажували ТВМЕ (0,74мас, 1,006.) для промивання. Суміш охолоджували до 0-59 і в посудину ть завантажували п-толуоїлхлорид (1,79мас, 1,5306., 2,2мол.екв.), підтримуючи при цьому температуру при 0-102С, принаймні, протягом 30 хвилин. Контейнер-збірник промивали ТВМЕ (0,74мас, 1,006.) в посудину. Потім ря суміш нагрівали до 20-25 протягом 30-40 хвилин і перемішували доти, поки реакція з утворенням сполуки 4, приблизно, не була завершена, на що вказувала ВЕРХ («0,595 площі моноацильованої проміжної сполуки,
ГФ) приблизно 4 години). У посудину завантажували ЗМ розчин НС (4,0о0о6.), підтримуючи, при цьому, вміст реактора з при температурі нижче 259С, після чого було підтверджено, що водна фаза мала рН «1. Реакційну суміш залишали для розділення. Органічний шар промивали водою (2х2,0о06.), а після цього розчином бікарбонату во натрію (1,006.). Було підтверджено, що водна фаза мала рН»7. Органічну фазу промивали очищеною водою (2х2,006.). Після завершення промивання, суміш концентрували приблизно до 4,506. шляхом вакуумної перегонки при 30-3520.
Отримання діолу 5
До розчину складного діефіру 4 (1,Омас, 1,Омол.екв.) в толуолі, отриманого як описано в попередній стадії 65 (всього приблизно 206.) додавали ацетонітрил (1,57мас, 2,006.), а потім очищену воду (1,006.) і мурашину кислоту (4,8вмас, 4,006.). Отриману двофазну суміш нагрівали до 40-452С і перемішували доти, поки реакція з утворенням діолу 5 не була завершена, на що вказував ВЕРХ-аналіз («790 вихідної сполуки 4; звичайно 12-16 годин).
Реакційну суміш охолоджували до 20-2592С і в цю суміш додавали ЗОмас/мас. 96 насиченого розчину солі (3,00б.), а потім ТВМЕ (0,74мас, 1,006.). Шари розділяли і водний шар промивали ТВМЕ (1,85мас, 2,506. і 2,59мас, 3,506.). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х30об.), після цього сумішшю, 1:1, насичений розчин солі: 595 (мас/об.) розчин бікарбонату натрію (4,006.), а потім 595 (мас/об.) розчином бікарбонату натрію (2хЗО0об.) і нарешті, очищеною водою (3,0об6.). Отриманий органічний розчин концентрували приблизно до 406. шляхом вакуумної перегонки при температурі до 35 29С, і визначали вміст води. Якщо вміст води 70 становив »Змас. 965, то додавали толуол (3,4бмас, 4,006.), і воду видаляли шляхом вакуумної перегонки при температурі до 359С. Потім знову визначали вміст води, і якщо це необхідно, то азеотропну перегонку з толуолом повторювали. Після цього розчин освітлювали, фільтр промивали толуолом (1,7Змас, 2,006.) і розчин концентрували приблизно до 206. шляхом вакуумної перегонки при температурі до 352С. Якщо необхідно, розчин доводили до 30-3592С, і повільно додавали ізопропіловий ефір (ІРЕ, 4,35мас, 6,0об6.), підтримуючи температуру 30-352С. Отриманий розчин охолоджували до 0-52 і витримували протягом 3-4 годин, після чого тверду речовину виділяли шляхом центрифугування. Твердий осад промивали ІРЕ (2х1,45мас, 2х2,0об.) і отриману тверду речовину сушили у вакуумі при температурі до 3596.
Отримання галогенованого 5-фторцитозинового похідного 9
Глікаль 6: Сполуку б отримували таким чином. У реакційну посудину завантажували йод (1,447мас.) і дихлорметан (ДХМ, 7,3Омас, 5,506.), а потім додавали трифенілфосфін (1,5О0мас.) в ДХМ (5,84мас, 4,406.), підтримуючи при цьому температуру 20-302С. Потім проводили промивання дихлорметаном (1,4бмас, 1,106.). В суспензію завантажували імідазол (0,85мас.) в ДХМ (5,84мас, 4,406.), підтримуючи температуру 20-3020. Потім проводили промивання ДХМ (1,4бмас, 1,106.) і суспензію охолоджували до 0-10 90. Після цього повільно додавали сполуку 5 (1,00мас, 1,0мол.екв.) в ДХМ (5,684мас, 4,406.), підтримуючи температуру «102С, а потім сч промивали ДХМ (1,4бмас, 1,106.). Отриману суміш доводили до 5-1092С і перемішували доти, поки реакція з (о) утворенням сполуки 6 не була завершена, на що вказував "Н-ЯМР-аналіз (зникнення сполуки 5, звичайно 30 хвилин). Реакційна суміш була нестабільною і починала розкладатися через З години.
До реакційної суміші, підтримуючи температуру «102С, додавали 2095 розчин тіосульфату натрію (11,006.),і "п двофазну суміш інтенсивно перемішували при 5-102С протягом 15 хвилин. Органічний шар аналізували на вміст йоду, потім шари розділяли і органічний шар промивали очищеною водою (11,006.) при температурі 5-1020. В б органічну фазу додавали сульфат магнію (0,55мас.) і суміш перемішували протягом 2 годин при 5-1090. СМ
Осушений розчин фільтрували і тверду речовину промивали ДХМ (2,92мас, 2,206.). Отриманий органічний розчин концентрували приблизно до Боб. у вакуумі при температурі до 202С, і додавали ТВМЕ (8,14мас, 11,0об.). Після цього розчин знов концентрували приблизно до 5 об. і додавали ТВМЕ (8,14мас, 11,006.). Розчин /їч- знов концентрували приблизно до 5об. і проводили 1Н-ЯМР-аналіз, який підтвердив відношення ТВМЕ:ДХМ 10:1.
Тверду речовину відфільтровували (осад на фільтрі приблизно Зоб.) Її промивали ТВМЕ (2х1,6Змас, 2х2,206.).
Потім оцінювали вміст води в об'єднаному фільтраті і цей фільтрат концентрували приблизно до 206. при « температурі до 2020. До концентрату додавали ДХМ (7,ЗОмас, 5,506.) і розчин сполуки 6 витримували при «590 аж до його використання в подальшій стадії реакції поєднання. Продукт б був нестабільним і починав З с розкладатися через 48 годин при 2596. "з Біс-захищений 5-фторцитозин 8: Сполуку 8 отримували таким чином. Відношення мас/об, означає масу вихідної сполуки 5 при отриманні сполуки 6, як описано вище; тої ед (мол.екв.) відноситься до 5-фторцитозину 7. 5-Фторцитозин 7 (0,4мас.) і сульфат амонію (0,01бмас, О,04мол.екв.) завантажували в чисту суху посудину, 15 продуту азотом. Потім додавали хлорбензол (2,2мас, 2,006.) і отриману суспензію піддавали КеЕ-аналізу (звичайно «0,01мас. 95). Після цього додавали гексаметилдисилазан (1,08мас, 1,42о06., 2,17мол.екв.) і отриману -І білу суспензію нагрівали до 110-1159С5 і перемішували при цій температурі протягом 16 годин. Отриманий т прозорий безбарвний розчин біс-захищеного 5-фторцитозину 8 охолоджували до 25-302С, аналізували за
Допомогою 7"Н-ЯМР (звичайно 90-100моль 95 дисилілу, 0-1Омоль 95 моносилілу) і витримували при кімнатній ре) температурі до його використання в подальшій стадії поєднання. ке Реакція поєднання: Стадію реакції поєднання проводили таким чином. Відношення мас/об., означає масу вихідної сполуки 5 при отриманні сполуки 6, як описано вище. У цій стадії використали чисту суху посудину.
ТВМЕ/ДХМ-розчин сполуки 6, отриманої як описано вище (об'єм прибл. 7,7), завантажували в реакційну ов посудину, що містить хлорбензоловий розчин сполуки 8, отриманої як описано вище (приблизно 4,4о06.), підтримуючи при цьому температуру «209б. Розчин охолоджували до 0-102С7 і протягом 50 хвилин при (Ф, температурі «109 додавали 5 рівних порцій МІЗ (0,860мас). Реакційну суміш перемішували при 5-1092 доти, іме) поки реакція з утворенням сполуки 9 не була приблизно завершена, на що вказував "Н-ЯМР-аналіз (звичайно 1 година). 60 До реакційної суміші, підтримуючи температуру «202С, додавали 1095 розчин тіосульфату натрію (11,0о6.), і отриману двофазну суміш освітлювали для видалення суспендованих твердих речовин. Потім шари розділяли, і органічний шар промивали очищеною водою (7,706.). Органічний шар оцінювали на вміст йоду і перемішували з сульфатом магнію (1,1 мас.) протягом 2 годин при 20-259С. Осушений органічний шар фільтрували і тверду речовину промивали ДХМ (2,92мас, 2,206.). До об'єднаних органічних екстрактів додавали етанол (8,64мас, 65 11,006.) і розчин охолоджували до 0-59 протягом 2 годин. Отриману тверду речовину відфільтровували і промивали етанолом (2хХ1,7Змас 2х2,206.), і виділений продукт 9 сушили у вакуумі при «2096.
Отримання дидезокси, дидегідро-цитидинового похідного 10
Відношення мас/об, означає масу вихідної сполуки 9, скориговану на етанол з попередньої стадії. У посудину завантажували цинковий порошок (0,3Змас), а потім метилацетат (3,506.), метанол (0,9706.) і оцтову кислоту (0,0906.). Отриману сіру суспензію перемішували протягом 30 хвилин, а потім нагрівали до 25-28 96.
Сполуку 9 (1,О0мас.) розчиняли в етилацетаті (4,506.) при 20-2592С в окремій посудині і повільно додавали до цинкової суспензії, підтримуючи температуру «302С (приблизно 30-60 хвилин). Промивання метилацетатом (106.) здійснювали при 2522. Після цього проводили реакцію з утворенням сполуки 10, і цю реакційну суміш 70 перемішували при 25-302С протягом 1 години, а потім брали зразок для ВЕРХ-аналізу (цей аналіз підтвердив присутності сполуки 9, «0,595 площі). Реакційну суміш фільтрували через фільтруючий шар (осад на фільтрі -0,0806.) і піддавали рециркуляції для її освітлення. Осад на фільтрі промивали розчином метилацетат:метанол, 9:11, (2х1,006.) при 25-302С. Об'єднані фільтрати промивали 25мас/мас. 90 хлориду амонію (506.) і шари розділяли. Водний шар промивали сумішшю метилацетат:метанол, 9:1, (3,006.) при 2590 і шари розділяли. 12 Об'єднані органічні шари промивали сумішшю насичений розчин солі (ЗОмас./мас. Ов) карбонат натрію (2Омас/мас. 90), 1:11 (5об., заздалегідь перемішаної) і шари розділяли. Водний шар промивали сумішшю метилацетат:метанол, 9:1, (3,0о06.) при 252С, і шари розділяли. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію (1,095 мас). Осушений розчин фільтрували, і осад на фільтрі промивали (із заміною) сумішшю метилацетат:метанол, 9:1, (2х2,006.) при 25-302С, і об'єднані фільтрати піддавали перегонці при температурі до 302 до отримання З об. Потім додавали ацетон (406.) отриманий розчин піддавали перегонці при температурі до 302 з отриманням Зоб. Цей цикл повторювали доти, поки вміст метанолу не становив «Амоль 90 по відношенню до ацетону. Отриману білу суспензію охолоджували до 0-52С і витримували протягом 1-2 години, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали ацетоном при 0-59 (2х206.) і сушили у вакуумі при с ов температурі до 3590.
Отримання В-І -604С11 і9)
Відношення мас/об, означає масу вихідної сполуки 10. У посудину завантажували сполуку 10 (1,Омас), а потім метанол (10,006.). Отриману суспензію перемішували і додавали аміак (ЄМ в метанолі, 5об6.). Потім суміш нагрівали до 30-352С і інтенсивно перемішували доти, поки реакція з утворенням В-І-Е04С 11 не була повністю «ч- завершена, на що вказувала ВЕРХ (звичайно 24-32 години). Температуру доводили до 45-502С7 і розчин освітлювали і промивали 1 об'ємом етанолу при 45-502С. До суміші додавали ізопропіловий спирт (ІРА, 5 про). Ф
Отриману суміш піддавали перегонці при зниженому тиску при температурі до 359С доти, поки молярне с відношення ІРА/метанол не складало в межах від 1,511 до 2:11 (приблизно 15-2006. в реакційній посудині). їм
Отриману білу суспензію охолоджували до 0-52С, фільтрували, і осад на фільтрі промивали ІРА (2х2о6.), після
Зо чого продукт В-І-ЕО4С 11 сушили у вакуумі при температурі до 352С. ї- 7 вда 01011101 пд «
Стадія Партія Маса Чистота (РХ-площа Партія Маса |Чистота (РХ-площа Вихід ож з "ЖИ ШО шо і і М ШО ПНЯ 2 іван нн конкретну теорію ї» ба ю| вив 01 бови 00010113
ВР МО По іх ПОМ НННЯ ПОВ и ШО 75 99,94
В ВР в НИ ПИ ПОН ПО и НОЯ т В ва и МО ПО ПОЗ МОЯ в2 ю в с 50 вз
ПРЯМ хви МО ПИ ПОН ПОи НОМ - ві чу с пок й о й НО в Я
НИ Няни и ни НЯ з Е яю вною 01111100 юна вові 7 наве 1111 оті орви, вве У мя) веле11ва1мя "" Вихід сполуки 4 був теоретично прийнятий за 10095, тому вказаний загальний вихід сполуки 5 із сполуки З б5
Для кращого розуміння даного винаходу вище представлений його докладний опис, однак, для кожного фахівця очевидно, що в нього можуть бути внесені різні зміни, що не виходять за рамки об'єму, визначеного в нижченаведеній формулі винаходу.
Claims (1)
- 2 Формула винаходу1. Спосіб синтезу рвлоу чер -фтор-2,3'-дидезокси-2,3'-дидегідроцитидину ( врлу оезЕ рр ), при якому здійснюють: (а) реакцію взаємодії І -ксилози формули І: таЕН. ч 5 А не плесйт пи ЖЕ же сх сс і лий ж її я й їі Й ка Як За ее пон Б КИ уЗ че. ОН. з ацетоном в присутності першого кислотного каталізатора і дегідратуючого агента з отриманням діацеталю формули ЇЇ ди -3 Ії, па нення її ре Сен т ссртвс я кю й со ї: сс о я. ц ре Га опа поч Ва шо: ШИ о (5) гідроліз 2,3-ацетальних груп діацеталю формули І в присутності другого кислотного каталізатора з отриманням ацеталю формули ПІ йо ШІ -- гне Джил СВ Етика псоонікси (о) діля роя ла їе ета ев А " Ж «ВН с КЕ Ек Ех пух тка ння я, ад та що сен Іо БЕ. й - зв й ОН. м (с) адилювання спиртових груп ацеталю формули І в присутності основного каталізатора з отриманням складного діефіру формули ІМ М, « дай їх ї зе шен ще Звшо Я - "з : Екся й и Сх Ей МИ сто щі пан ло Я, пе Кент пвх ЖЕ рх Кт Я се есте й Бе ї я і : Ред мин ккв нет тя - ря м я Кеш - кед шаере 20 де» м що (а) гідроліз ацеталевої групи складного діефіру формули ІМ в присутності кислоти з отриманням діолу формули М іме) 60 б5 ди ве "рай Керн що че ок На хя с пд пе З ї щк реч ук я Кя са рт ей з ЗИ ДЕ сещйя р я шен коки її я т Я кА ій т; є хе 70 межа їж а Я з їй (е) видалення гідроксильних груп діолу формули М з отриманням глікалю формули МІ ща м оч ЩЕ - Ко ле со ше Ше ШИНИ ще ; Бл ДННИ. і з ях: ях СЕ с ах і ве Ж: СЕН я ми ери шпишсі Ба РУ; ї ори с п ск, с се у (0 захист в двох положеннях 5-фторцитозину формули МІЇ сан МІ ї- Я о ВДШЕННЄ : Б « Ще Ул -5й Ї - с веикая се врошях УрлеГ. х щи. ой з и» жшй Со ча вра з отриманням біс-захищеного 5-фторцитозину формули МІ, дк сні з Щ - і ї ч Зх в я ФО ії д: "-ь хара Ш Уяви " ща з Й І ки ря де 7 означає захисну групу, (94) реакцію поєднання глікалю формули МІ з біс-захищеним 5-фторцитозином формули МІ в присутності ГФ) галогенуючого агента з отриманням галогенованого цитозинового похідного формули ІХ іме) 60 б5 їх, ЖЕ Ук каКя С ДЕ саше г Що кн т ЗВ ш їЄ Др енсть я СХ я ТЕ Ех 3 Фін, їх т вче Двяє МРУ,. Коен нах Я Ще і 2 Бар НА ЧИ СЕ яке 706 "Ж раю де шк з: селу ст ее А І кад ж ю в. ди. є кт Р так дня т ще тіІДУ. Ва Ти й а. я (п) обробку галогенованого цитозинового похідного формули ЇХ металевим цинком і оцтовою кислотою з отриманням дидезокси, дидегідроцитидинового похідного формули Х сере ге Х, за: ско ве ой її: ж ей пав нвих т с ЩЕНЯ но дових І з: нини Яр. в Я я сви ее те не я вх я ; ія 7 "я, жна ах вет гер нь х Кн (о) (Ї) гідроліз складноефірної групи дидезокси, дидегідроцитидинового похідного формули Х в присутності основи з отриманням доні ші -фтор-2,3-дидезокси-2",3'-дидегідроцитидину ( хня есерержжии ) формули - ХІ ї- зак ХІ. їще ще - « їх їх ще Жродйетщи я ж о ІК ск хе й шен 0 ми ку ГУ Енея в с ані - дев 2 ся -Е Н . я ! в- В ; щі Ех, : сг, й -І 2. Спосіб за п. 1, що додатково включає виділення -1 продукту -фтор-2",3'-дидезокси-2",3-дидегідроцитидину ( вл пече вуив ). . Н Ір й ш и Ах ня іме) З. Спосіб за п. 2, де вказане виділення передбачає обробку розчинником, який викликає осадження с 50 фтор-2",3'-дидезокси-2",3'-дидегідроцитидину ( шесееро 3.4. Спосіб за п. 3, де вказаним розчинником є етилацетат або ізопропанол.-5. Спосіб за п. 71, де видалення гідроксильних груп на стадії (е) передбачає обробку йодом, трифенілфосфіном і імідазолом.6. Спосіб за п. 1, де реакція захисту вказаної сполуки в двох положеннях на стадії (Її) передбачає обробку 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилізаном в присутності каталізатора. (Ф) 7. Спосіб за п. 6, де вказаним каталізатором є сульфат амонію. ГІ 8. Спосіб за п. 1, де вказаною захисною групою 7 в кожному положенні сполуки формули МІ є триметилсиліл. во 9. Спосіб за п. 71, де вказані перший і другий кислотні каталізатори на стадіях (а) і (Б) незалежно вибрані з групи, що складається з сірчаної кислоти, соляної кислоти і катіонообмінних смол.10. Спосіб за п. 1, де вказаний дегідратуючий агент на стадії (а) вибраний з групи, що складається з сульфату міді, сульфату магнію і сульфату натрію.11. Спосіб за п. 1, де основний каталізатор на стадії (с) вибраний з групи, що складається з піридину, 65 триетиламіну, диметиламінопіридину і їх комбінацій.12. Спосіб за п. 1, де вказаною кислотою на стадії (4) є мурашина кислота або трифтороцтова кислота.13. Спосіб за п. 1, де вказана основа на стадії () вибрана з групи, що складається з аміаку, метоксиду натрію, карбонату калію, 1,8-діазабіцикло|5.4.01-7-ундецену (ОВ) і ізопропіламіну.14. Спосіб за п. 1, де вказаним галогенуючим агентом на стадії (д) є М-йодосукцинімід (МІЗ).15. Спосіб за п. 1, де стадію (б) здійснюють в такому розчиннику, як нижчий алкіловий спирт.16. Спосіб за п. 1, де стадію (с) здійснюють в розчиннику, вибраному з групи, що складається з дихлорметану, толуолу, трет-бутилметилового ефіру і їх комбінацій.17. Спосіб за п. 1, де стадію (4) здійснюють в розчиннику, вибраному з групи, що складається з ацетонітрилу, толуолу і їх комбінацій. 70 18. Спосіб за п. 1, де стадію (е) здійснюють в дихлорметані.19. Спосіб за п. 1, де стадію () здійснюють в розчиннику, вибраному з групи, що складається з толуолу, хлорбензолу, хлороформу, дихлоретану, дихлорметану, ізопропілового ефіру і їх комбінацій.20. Спосіб за п. 1, де стадію (9) здійснюють в розчиннику, вибраному з групи, що складається з дихлоретану, дихлорметану, хлорбензолу і їх комбінацій.21. Спосіб за п. 1, де стадію (й) здійснюють в присутності нижчого алкілового спирту і нижчого алкілацетату.22. Спосіб за п. 1, де стадію (ї) здійснюють в метанолі.23. Спосіб за п. 1, де -фтор-2",3'-дидезокси-2',3'-дидегідроцитидин пгт етери д неї фтор дид дидегпідроцитид ( оду оче у ) синтезують з І -ксилози без проведення стадії випаровування досуха будь-якої з проміжних сполук формул 1І-Х. с о «- Фо с ча і - -с . и? -І -І іме) о 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37200602P | 2002-04-12 | 2002-04-12 | |
| PCT/US2003/011445 WO2003087119A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-04-11 | METHOD FOR SYNTHESIZING β-L-FLUORO-2´,3´DIDEHYDROCYTIDINE (β-L-FD4C) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77291C2 true UA77291C2 (en) | 2006-11-15 |
Family
ID=29250776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109254A UA77291C2 (en) | 2002-04-12 | 2003-11-04 | A method of synthesizing -fluoro-2',3'-dideoxy-2",3"-didehydrocytidine () |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6897302B2 (uk) |
| EP (1) | EP1495040A4 (uk) |
| JP (1) | JP2005527589A (uk) |
| KR (1) | KR20050005442A (uk) |
| CN (1) | CN1329407C (uk) |
| AU (1) | AU2003234737B2 (uk) |
| BR (1) | BR0309111A (uk) |
| CA (1) | CA2481572A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04009986A (uk) |
| NO (1) | NO20044927L (uk) |
| PL (1) | PL371913A1 (uk) |
| RU (1) | RU2310661C2 (uk) |
| UA (1) | UA77291C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003087119A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2694029C (en) * | 2007-07-26 | 2016-10-04 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
| JP5749017B2 (ja) | 2008-01-22 | 2015-07-15 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | ５−フルオロピリミジン誘導体 |
| PL2861611T3 (pl) | 2012-05-25 | 2017-08-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Nukleozydy uracylowe spirooksetanu |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it |
| TW374087B (en) | 1993-05-25 | 1999-11-11 | Univ Yale | L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents |
| US5627160A (en) | 1993-05-25 | 1997-05-06 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents |
| US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
| US6005097A (en) * | 1996-06-14 | 1999-12-21 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides |
| US6280940B1 (en) | 1998-08-05 | 2001-08-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Reporter gene system for use in cell-based assessment of inhibitors of the Hepatitis C virus protease |
| CN1342156A (zh) | 1998-08-25 | 2002-03-27 | 耶鲁大学 | 用赛菊宁黄质及其类似物抑制和治疗乙型肝炎病毒和黄病毒 |
| JP3889708B2 (ja) | 2000-11-20 | 2007-03-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤 |
| CN1267446C (zh) | 2001-01-22 | 2006-08-02 | 默克公司 | 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物 |
| US6689559B2 (en) | 2001-11-29 | 2004-02-10 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Efficient hepatitis C virus replicon and its use in identifying antiviral compounds |
-
2003
- 2003-04-11 US US10/411,929 patent/US6897302B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-11 AU AU2003234737A patent/AU2003234737B2/en not_active Ceased
- 2003-04-11 CN CNB038113155A patent/CN1329407C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-11 PL PL03371913A patent/PL371913A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-11 RU RU2004133062/04A patent/RU2310661C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 JP JP2003584075A patent/JP2005527589A/ja active Pending
- 2003-04-11 EP EP03728393A patent/EP1495040A4/en not_active Withdrawn
- 2003-04-11 CA CA002481572A patent/CA2481572A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-11 BR BR0309111-2A patent/BR0309111A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 KR KR10-2004-7016211A patent/KR20050005442A/ko active IP Right Grant
- 2003-04-11 WO PCT/US2003/011445 patent/WO2003087119A1/en active Application Filing
- 2003-04-11 MX MXPA04009986A patent/MXPA04009986A/es active IP Right Grant
- 2003-11-04 UA UA20041109254A patent/UA77291C2/uk unknown
-
2004
- 2004-11-11 NO NO20044927A patent/NO20044927L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2481572A1 (en) | 2003-10-23 |
| RU2310661C2 (ru) | 2007-11-20 |
| US20040147479A1 (en) | 2004-07-29 |
| KR20050005442A (ko) | 2005-01-13 |
| WO2003087119A1 (en) | 2003-10-23 |
| NO20044927L (no) | 2005-01-10 |
| EP1495040A1 (en) | 2005-01-12 |
| US6897302B2 (en) | 2005-05-24 |
| RU2004133062A (ru) | 2005-06-10 |
| JP2005527589A (ja) | 2005-09-15 |
| AU2003234737B2 (en) | 2009-08-27 |
| CN1329407C (zh) | 2007-08-01 |
| MXPA04009986A (es) | 2005-08-16 |
| AU2003234737A1 (en) | 2003-10-27 |
| EP1495040A4 (en) | 2006-01-25 |
| CN1653078A (zh) | 2005-08-10 |
| PL371913A1 (en) | 2005-07-11 |
| BR0309111A (pt) | 2005-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6927291B2 (en) | Method for the synthesis of 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides | |
| KR970007920B1 (ko) | 푸리닐 시클로부탄 및 피리미디닐 시클로부탄 | |
| US7291726B2 (en) | Process for the preparation of 2′-halo-β-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| CZ277764B6 (en) | Cyclobutane derivatives and process for preparing thereof | |
| ES2306783T3 (es) | Procedimiento para preparar nucleosidos purinicos. | |
| UA77291C2 (en) | A method of synthesizing -fluoro-2',3'-dideoxy-2",3"-didehydrocytidine () | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| EP1210347B1 (en) | Carbocyclic nucleosides and process for obtaining such | |
| Rosenthal et al. | Synthesis of an analog of the nucleoside moiety of the polyoxins | |
| RU2345087C2 (ru) | Способ получения и очистки гемцитабина гидрохлорида | |
| Ebead | Synthesis of Cyclobutane Nucelosides and Related Analogues | |
| JP3053863B2 (ja) | ２―アルキニルアデノシンの合成中間体、該合成中間体の製造法、該合成中間体を利用した２―アルキニルアデノシンの製造法および安定な２―アルキニルアデノシン誘導体 | |
| US20050228175A1 (en) | Production method of 2-deoxy-L-ribose compound | |
| Vrček et al. | A novel type of unsaturated seconucleoside analogues | |
| HU196406B (en) | Process for production of derivatives of carbocyclic purin nucleorides and medical preparatives containing them | |
| EP1574515A2 (en) | Production method of 2-deoxy-L-ribose compound | |
| JPH02223583A (ja) | オキセタノシン関連化合物、その製造法およびその用途 |