UA77209C2 - Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives inhibiting bile acid ileal transfer, their use for treatment of hyperlipidaemia, method for their manufacture (variants), pharmaceutical composition (variants) - Google Patents
Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives inhibiting bile acid ileal transfer, their use for treatment of hyperlipidaemia, method for their manufacture (variants), pharmaceutical composition (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA77209C2 UA77209C2 UA2004042638A UA2004042638A UA77209C2 UA 77209 C2 UA77209 C2 UA 77209C2 UA 2004042638 A UA2004042638 A UA 2004042638A UA 2004042638 A UA2004042638 A UA 2004042638A UA 77209 C2 UA77209 C2 UA 77209C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solvate
- group
- alkyl
- salt
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 145
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 69
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title abstract description 55
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 13
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 title description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 26
- KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazepine Chemical class S1N=NC=CC2=CC=CC=C12 KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 330
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 275
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 250
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 108
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 108
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- -1 amino- Chemical class 0.000 description 154
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 145
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 65
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- MQEZYLMJQKBGHE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Chemical compound S1NCCNC2=CC=CC=C21 MQEZYLMJQKBGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 31
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 30
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 24
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 23
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 23
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 21
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 21
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 21
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 17
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 17
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 16
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 15
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 14
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 5
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-benzothiadiazepine Chemical compound S1N=CC=NC2=CC=CC=C12 CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 4
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 3
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 3
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 3
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 3
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C(O)C=C1 RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 2
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N Lyciumin B Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=C1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1CCC(=O)N1 BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000522 hyperlipoproteinemia type IV Diseases 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026621 hypolipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 2
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N (1s,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(O)=O QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N (2S)-6-amino-2-[[(1S,4R,10S,19S,22S,25S,28S,31S,34R,37S,43S,46S,47S,50R,53S,56S,62S)-50-amino-43-(2-amino-2-oxoethyl)-56-(3-amino-3-oxopropyl)-10-benzyl-37-(carboxymethyl)-31-(hydroxymethyl)-28-(1H-indol-3-ylmethyl)-47,62-dimethyl-7-methylidene-22-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,41,44,51,54,57-heptadecaoxo-53-propan-2-yl-48,60,63-trithia-3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,39,42,45,52,55,58-heptadecazatetracyclo[32.24.3.34,25.015,19]tetrahexacontane-46-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]2CS[C@@H](C)[C@@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c3ccccc13)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1CSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(C)C)C(=O)N2 DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N 0.000 description 1
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N (2s)-10-[[(2r)-1-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]-[(1r)-1-carboxyethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2,9-diamino-6-(1,2-diamino-2-oxoethyl)-5,10-dioxodecanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C(C(N)C(N)=O)CCC(N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N([C@H](C)C(O)=O)C(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N 0.000 description 1
- PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[carboxymethyl(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N 0.000 description 1
- GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)SC(=O)C1=CC=CC=C1 GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical group CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- HBZJVGFXZTUXNI-XMQLQKOFSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HBZJVGFXZTUXNI-XMQLQKOFSA-N 0.000 description 1
- OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N 0.000 description 1
- FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N (2s)-5-tert-butyl-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2h-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](SC(=N1)C(C)(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-GBBGEASQSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-GBBGEASQSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- CMPAGYDKASJORH-YSSFQJQWSA-N (3s)-2-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC=2C=C(C(=CC=2C1)OC)OC)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CMPAGYDKASJORH-YSSFQJQWSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N (6r)-2-[[(4s)-4-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-6,7-diamino-7-oxoheptanoic acid Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical class FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-BQBZGAKWSA-N 1-(3-mercapto-2-methyl-propionyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SC[C@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- SJEZDBPWJXGKJT-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNCC(O)=O SJEZDBPWJXGKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl-[3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SCC(C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPLPSZGHFSYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCC(N)(O)C(O)=O QVPLPSZGHFSYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NDNKQFMOUCLYGR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,5-dihydro-3H-1,2,5-benzothiadiazepine Chemical compound CON1SC2=C(NCC1)C=CC=C2 NDNKQFMOUCLYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQMMFVPUIVBYII-UHFFFAOYSA-N 2-methylmorpholine Chemical compound CC1CNCCO1 LQMMFVPUIVBYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC=N1 AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000517645 Abra Species 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101100030424 Bombyx mori PPAE gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- VEYOASXJUMSSGD-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C1=C(OC=C1)C1CCCCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)C1=C(OC=C1)C1CCCCC1 VEYOASXJUMSSGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005746 Carboxin Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 1
- UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N Cilazaprilat Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N Hemorphin-4 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010020606 Hyperchylomicronaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000087799 Koma Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOLXDNCMOVXCP-YZVVJARPSA-N Lyciumin A Natural products O=C(N[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(=O)O)Cc2c3c(n1c2)cccc3)[C@H](NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H]2NC(=O)CC2)CCC1)Cc1ccc(O)cc1 IPOLXDNCMOVXCP-YZVVJARPSA-N 0.000 description 1
- IPOLXDNCMOVXCP-UHFFFAOYSA-N Lyciumin A Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=C1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2NC(=O)C(NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 IPOLXDNCMOVXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARYJIKIMHXXOI-UHFFFAOYSA-N Lyciumin A methylate Natural products O=C1NC(C(C)C)C(=O)NCC(=O)NC(CO)C(=O)NC(C(=O)OC)CC(C2=CC=CC=C22)=CN2C1NC(=O)C(NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BARYJIKIMHXXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N Muracein A Natural products NC(=O)C(N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N Muracein B Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCCC(N)C(N)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLGZWOWVFHZIJ-UHFFFAOYSA-N O=C1OC=C(O1)COCC=1OC(OC=1)=O Chemical class O=C1OC=C(O1)COCC=1OC(OC=1)=O VGLGZWOWVFHZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 108010045759 Teprotide Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N [(2s,3s,4s,5r,6r)-5-hydroxy-2-methyl-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]oxan-2-yl]methoxy]-4-[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxyoxan-3-yl] (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OCCC=3C=CC(O)=CC=3)O2)O)O[C@H]1C URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N 0.000 description 1
- XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N [C-]1=CC=[NH+]1 Chemical group [C-]1=CC=[NH+]1 XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M alaninate Chemical compound CC(N)C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- OBESRABRARNZJB-UHFFFAOYSA-N aminomethanesulfonic acid Chemical compound NCS(O)(=O)=O OBESRABRARNZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010055869 ancovenin Proteins 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVBOFTGCTWVBLF-GOSISDBHSA-N benzyl 2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]acetate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=C2OCOC2=CC=1)CSC(=O)C)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVBOFTGCTWVBLF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 125000003724 cholesterol ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N cilazapril monohydrate Chemical compound O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N 0.000 description 1
- 229950010233 cilazaprilat Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VOVZEZKGVHTBFB-UHFFFAOYSA-N dihu Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)CO)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 VOVZEZKGVHTBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000011110 familial lipoprotein lipase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N fosinoprilat Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C(=O)O)C2CCCCC2)N1C(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960003018 fosinoprilat Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 108010047748 hemorphin 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010375 idrapril Drugs 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910021432 inorganic complex Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M leucinate Chemical compound CC(C)CC(N)C([O-])=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M lithium nitrite Chemical compound [Li+].[O-]N=O IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 229960000937 moexiprilat Drugs 0.000 description 1
- IUBMRJVNZLQSHU-FDJBSCRHSA-N monate-a Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(O)=O)OC1 IUBMRJVNZLQSHU-FDJBSCRHSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 108700005507 muracein A Proteins 0.000 description 1
- 108700005515 muracein B Proteins 0.000 description 1
- 108700005514 muracein C Proteins 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWRYRQKHCGBRGW-NJJVJDFKSA-N n-[(3r,4r,5s,6r)-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-(1-oxopropan-2-yloxy)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound O=CC(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O QWRYRQKHCGBRGW-NJJVJDFKSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005226 perindoprilat Drugs 0.000 description 1
- ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N perindoprilat Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(O)=O)[C@H]21 ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000000327 preparative centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229950008257 ragaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M serinate Chemical compound OCC(N)C([O-])=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229950010186 teprotide Drugs 0.000 description 1
- DAEAKVVPRJTPEQ-CSCXCSGISA-N teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 DAEAKVVPRJTPEQ-CSCXCSGISA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229950005696 utibapril Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950009999 zabicipril Drugs 0.000 description 1
- 229950005973 zabiciprilat Drugs 0.000 description 1
- UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N zofenoprilat Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](CS)C)C[C@H]1SC1=CC=CC=C1 UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N 0.000 description 1
- 229950001300 zofenoprilat Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
З 71209 4 алкіл)гаміно, С1і-Св-алкіле(О)з, де а являє собою д' в ГФ) зе Ї Ві
М вибраний з -М- або -СН-; ве ДНЯМ ЩА Св
АВ: вибраний з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, з ЩІ гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної де групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, (С)
Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С1-Св- (ІВ) , , алкокси, С1-Св-алканоїлу, Сі-Св-алканоїлокси, М- у якій: (С1-Св-алкіл)аміно, М,М-(С1-Св-алкіл)гаміно, С1-Св- М являє собою -М(В7)-, -М(ВУЗС(0)-, - алканоїламіно, М-(С1-Св-алкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1- М(ВС(ОСеЗАОЗМ(ВИ)С(0)-, -О- і -З(О)а-; де а
Св-алкіл)гкарбамоїлу, Сі-Св-алкіле(О) а, де а являє являє собою 0-2, м являє собою 1-2, В: і В! неза- собою 0-2, Сі-Св-алкоксикарбонілу, /М-(С1-Св- лежно вибрані з водню або Сі-Са-алкілу, необов'я- алкіл)усульфамоїлу і М,М-(С1-Св- зково заміщеного Ре, і В" являє собою водень або алкіл)гсульфамоїлу; Сі-Са-алкіл; м являє собою 0-5; ВД"? являє собою водень або Сі-Са-алкіл; один з Р" і КЕ? являє собою групу формули (ІА): ВЗ ї В!є незалежно вибрані з водню, Сі-Св-алкілу, карбоциклу або гетероциклу; і коли 4 дорівнює 0,
В" додатково може бути вибраний з гідроксильної ц о групи; де "З Її В!" необов'язково незалежно мо- в Хх- жуть бути заміщені одним або декількома замісни- ті М п ками, вибраними з 220; д | В! являє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, д'о ве В" сульфіногрупу, фосфоногрупу, -Р(ІОХОВУХОВІ, -
РІФХОНХОНУ), -РІОХОНУІ(КУ) або -РІОХОНХН, (ІА) де Ре і В! незалежно вибрані з С1-Сегалкілу;
ВАЗ і Ре ї інший з Р" ії ЕЗ незалежно вибрані з водню, дао он А можуть бути галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної . ! ! . . д являє собою 0-1; групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбамої- г являє собою 0-3; де значення Б'Є можуть бути лу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1і-Са-алкілу, Со- однаковими або різними:
С.4-алкенілу, С2-Са-алкінілу, Сі-Са-алкокси, С1-С4- т являє собою 0-2; де значення Во можуть бути алканоїлу, Сі-С-алканоїлокси, М-(С1-С4- однаковими або різними: алкіл)аміно, М,М-(С1-Са-алкіл)гаміно, Сі-С4- п являє собою 1-3; де значення В7 можуть бути алканоїламіно, М-(С1-Са-алкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1- однаковими або різними:
Са-алкіл)жкарбамоїлу, С1-Сг-алкіле(О)»а, де а являє кільце В являє собою гетероцикл, зв'язаний з ато- собою 0-2, Сі-Са-алкоксикарбонілу, М ох мом азоту, заміщений біля атома вуглецю однією алкілусульфамоїлу І 8. в г. а щ4 ц. в М групою, вибраною з 23, і необов'язково додатково алкіл)гсульфамоїлу; декі Кк і інший з Кв не- заміщений біля атома вуглецю одним або декіль- обов'язково можуть бути заміщені біля атома вуг- кома 24; і в якому, якщо вказаний гетероцикл,
Х яв пеноб або декількома Во бо -СН(В2)-: зв'язаний з атомом азоту, містить -МН- частину, то двляв собою -0-, "М(В2У., -З(О)ь- або СН(НУУ; де той атом азоту необов'язково може бути заміще-
Ве являє собою водень або Сі-Св-алкіл і Б являє ний групою, вибраною з Б25; собою 0-2; | В"Є, В" ї В!8 незалежно вибрані з галогену, нітрог-
Кільце А являє собою арил або гетероарил; де рупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, кільце А необов язково заміщене одним або декі- карбоксильної групи, карбамоїплу, меркаптогрупи, лькома замісниками, вибраними з К г сульфамоїлу, С1і-Са-алкілу, Со-Са-алкенілу, С2-С4-
А" являє собою водень, Сі-Са-алкіл, карбоцикл алкінілу, Сі-Се-алкокси, Сі-Се-алканоїлу, Сі-Се- або гетероцикл; де В" необов'язково заміщений алканоїлокси М-(С1-Са-алкіл)аміно М М-(Сі-Са- одним або декількома замісниками, вибраними з алкіл)гаміно ' Сі-Са-алканоїламіно "МА(Сі-Са- ' ні алкіл/укарбамоїлу, М,М-(С1-Са-алкіл/2-карбамоїлу,
М являє собою волене або спо алелі Сі-Са-алкіл5(О)а, де а являє собою 0-2, Сі1-С4- і д Прадо; алкоксикарбонілу, /М-(С1-Са-алкіл)усульфамоїлу |і
А" являє собою водень, Сі-Са-алкіл, карбоцикл М,М-(Ст-Са-алкіл)хсульфамоїлу; де Р/Є, ВІ? ї ВІВ або гетероцикл; де ЕК"? необов'язково заміщений незалежно необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з біля атома вуглецю одним або декількома В";
Ди являє собою карбоксильну групу, сульфогрупу А", Ат, В" Її РУ незалежно вибрані з галогену, сульфіногрупу, фосфоногрупу, -Р о оВа(ове ! нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміно-
У рупу, руг У. РО у ще групи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркапто-
РІОХОНХОНОУ, "РОХОНХНУ або РОХОвув і групи, сульфамоїлу, С1-Са-алкілу, Со-С4-алкенілу, де. В А" незалежно вибрані з Сі-Сегапкілу; або С2-Са-алкінілу, Сі-Са-алкокси, Сі-Са-алканоїлу, Сі-
А" являє собою групу формули (ІВ) або (ІС); С.-алканоїлокси, М-(С1-Са-алкіл)аміно, М,М-(С1-Са- алкіл)гаміно, Сі-С-алканоїламіно, М-(С1-С4- алкіл/укарбамоїлу, М,М-(С1-Са-алкіл/2-карбамоїлу,
Сі-Са-алкіл5(О)а, де а являє собою 0-2, Сі1-С4- алкоксикарбонілу, М-(С1-С-алкіл)усульфамоїлу,
М,М-(С1-Са-алкілугсульфамоїлу, карбоциклу, гете-
71209 6 роциклу, бензилоксикарбоніламіно, (С1-С4- т являє собою 0; алкіл)зсилілу, сульфогрупи, сульфіногрупи, аміди- А" являє собою карбоксильну групу, групу фор- ногрупи, фосфоногрупи, -РІОХОВХОРЕ), /- мули (ІВ) (як зображено вище) або групу формули
РІФОНХОВУ), -Р(ІОХОН)(В2У) або -Р(ІФХОВ2) (РУ), (ІС) (як зображено вище), у якій: де Ва ії ЕЕ? незалежно вибрані з Сі-Св-алкілу; де В": являє собою водень або Сі-Са-алкіл;
ВУ, ВО, ІДД? | Вб незалежно необов'язково можуть р являє собою 1 або 2; бути заміщені біля атома вуглецю одним або декі- ВАЗ являє собою водень або Сі-Св-алкіл, необов'я- лькома В22; зково заміщений РВ2О, де 2? являє собою гідрокси-
В ії В22 незалежно вибрані з галогену, гідроксиль- льну групу, карбамоїл, аміногрупу, бензилоксикар- ної групи, ціаногрупи, карбамоїлу, уреїдогрупи, боніламіно, С1і1-С-алкіле(О)а, де а являє собою 0, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, кар- або (С1-Са-алкіл)зсиліл; бамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, трифтор- В!" являє собою водень або гідроксильну групу, метильної групи, трифторметоксигрупи, метилу, або Сі-Св-алкіл; де В!" необов'язково може бути етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, ме- заміщений одним або декількома замісниками, токсикарбонілу, формілу, ацетилу, формамідо, вибраними з 220; ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламі- М являє собою -М(А")С(О0)-, де КЕ" являє собою но, М-метилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, водень; метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, М- д являє собою 0 або 1; метилсульфамоїлу і М,М-диметилсульфамоїлу; г являє собою 0 або 1;
ВАЗ являє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, В!5 являє собою карбоксильну групу або сульфог- сульфіногрупу, фосфоногрупу, -Р'('ОДОВЗХОВ), - рупу;
РІФХОНХОНВУ), -Р(ІХОН) (ВУ) або -Р(ІОХОВУІ(В"), В" являє собою гідроксильну групу; і де 5 і В" незалежно вибрані з С1і-Св-алкілу; В2О вибраний з гідроксильної групи;
В? вибраний із С1і-Св-алкілу, Сі-Св-алканоїлу, С1- кільце В являє собою піролідин-1-іл або азетиди-
Св-алкілсульфонілу, Сі-Св-алкоксикарбонілу, кар- ніл, заміщений біля атома вуглецю однією групою, бамоїлу, М-(Сі-Св-алкіл)укарбамоїлу, -М,М-(С1-Св- вибраною з В23, і необов'язково додатково замі- алкіл/укарбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, щений біля атома вуглецю одним або декількома бензоїлу і фенілсульфонілу; В; де ВЗ являє собою карбоксильну групу і В. або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват являє собою гідроксильну групу; або сольват такої солі. або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або 2. Сполука формули (І) за пунктом 1, у якій КУ яв- сольват такої солі. ляє собою водень, або її фармацевтично прийнят- на сіль, сольват або сольват такої солі. 10. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій: 3. Сполука формули (І) за пунктом 1 або 2, у якій А" являє собою водень;
В! ї В2 обидва являють собою бутил, або її фар- В ї Е2 обидва являють собою бутил; мацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват Ах ї ВУ обидва являють собою водень; такої солі. М являє собою -М-; 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-3, м являє собою 0; у якій ЕХ і КУ обидва являють собою водень, або її ВЗ ї 25 являють собою водень; фармацевтично прийнятна сіль, сольват або со- В" являє собою бром, метил або метилтіо; і льват такої солі. | до являє собою м-цв)- 6 М- 5. Сполука формули (1) за будь-яким з пунктів 1-4, (карбоксиме- у якій М являє собою -М-, або її фармацевтично тил)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси, /-М-(А)- прийнятна сіль, сольват або сольват такої солі. а 4м- 6. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-5, у якій м являє собою 0, або її фармацевтично при- (арбоксиме- б бамої М-(в йнятна сіль, сольват або сольват такої солі. тилукарбамоїл|бензилукарбамоїлметокси, -()- 7. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-6, о (М-(2-сульфоетил)карбамогл|-4- у якій ЕК? і Р? являють собою водень, або її фарма- гідроксибензил)карбамоїлметокси, /М-(А)- 9 -(М- цевтично прийнятна сіль, сольват або сольват ((8)-1-карбокси-2- такої солі. гідроксіетил)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, 8. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-7, д(ву. Об тм /(2у.4- нак ! М-А()- 7 ЯМ-(5)-1 у якій К" являє собою бром, метил або метилтіо, карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або а сольват такої солі. ас Й 9. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-8, - щ о у якій о з фор Ул гіуту формули ПА) (як зо- піл)укарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, /- М-(А)- бражено в пункті 1), у якій: 0 -ІМ-(Р)-1-карбокси-2-
Х являє собою -О-; метилтіое- кільце А являє собою феніл, необов'язково замі- тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, /-М-(НА)- щений одним або декількома замісниками, вибра- ОК ДМ-((5)-1-карбокси-2-карбамоїл- ними з В"; етил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, -М-(В)- дивляє собою одень: " 7М-(-сульфоетил)карбамоїлі 4- й
ВЗ являє собою водень; гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-А(()- У -|(М-
ВАЗ являє собою водень; (карбоксиметил)карбамоїл|-4-
гідроксибензил)ікарбамоїлметокси, /М-(В)- Є -(М- диметилбу- Й Й ((5)-1-карбоксіетил)карбамоїлі|-4- тил)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, /-М-(НА)- гідроксибензилукарбамоїлметокси, (/ М-(В)- Є -Г(М- о. МАК) -карбокси-3,3- ((5)-1-карбокси-2-гідроксіетил)карбамоїл|-4- диметилбутил)карбамогл|-4- 4 гідроксибензилукарбамоїлметокси, М-(В)- Є -/М-(2- гідроксибензил)карбамоїлметокси, МАН) -(М- сульфоетил)карбамоїліІбензил)карбамоїлметокси, (5)-1-карбокси-2-(триметилсиліл)етил|карбамоїлу- м-((вВ)- 9 -ІМ-((8)-1-карбокси-2-(В)- 4-гідроксибензил)карбамоїлметокси або М-(В)- Є - гідроксипро- (М-КА)-1 -карбокси-2- Й піл)укарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, (/- М-(В)- (триметилсиліл)етилі|карбамоїл)-4- о. М-((8)-1-карбокси-2- гідроксибензил)карбамоїлметокси;
І "кар б тпіб б . або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або метиппропіл)кар амоїл|бензилікарбамоїлметокси, сольват такої солі.
МАК) 7 ЯМА). 1-карбокси-3- Й 11. Сполука формули (І) за пунктом 1, вибрана з: метилбутил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-
М-((в)- 95 (М-(1-(8)-1-карбокси-2-(5)-2- цв)- 9 -ІМ-((В)-1-карбокси-2- метилбутил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, метилтіоетил)карбамоїл|-4-
М-(В)- 0 -карбокси-4- гідроксибензилукарбамоїлметокси)-2,9,4,5- гідроксибензил)карбамоїлметокси, (/-М-(В)- 9 -(М- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; ((5)-1-карбокси-4- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- амінобутил)карбамоїлІбензилікарбамоїлметокси, (в. 0. -ІМ-(5У1 -карбокси-2-(В)-
Мм-(В)- й -М-(8)-1-карбокси-4- гідроксипропіл)карбамоїлі-4- (бензилоксикарбоніламі- Пдроксибензилікарбамоїлметоксю 28лЬВ: б б тпіб б « М- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; но) утилікар амоїл) ензилукар амоїлметокси, 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-
І()- Я -((5)-2-карбоксипіролідин- 1- й : . ом ((в)-А 9 -(м-(5)-1-карбокси-2- ілкарбоніл)бензил|Ікарбамоїлметокси, М-((В)- У -|М- метилпропіл)карбамоїлі|-4- (карбоксиметил)-М- Й гідроксибензилукарбамоїлметокси)-2,3,4,5- метилкарбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси, М-(А)- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; ок ДМ-(1-(8)-2-(8)-1-карбокси-1-гідроксипроп-2- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- іл)укарбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси, М-цВ)- - (в)- 0 -(ІМ-((5)-1-карбоксибутил)карбамоїл|-4-
ІМ- гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- (сульфоме- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; тил)карбамоїл|Ібензилікарбамоїлметокси, /- М-(В)- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- 0. карбоксибензил)карбамоїлметокси, /-М-(В)- 9 - цвВ)- 9 1М-((8)-1-
ІМ-((5)-1-карбокси-2-(Н)-гідроксипропіл)карбамоїл|- карбоксипро- 4-гідроксибензил)карбамоїлметокси, /-М-(В)- 9 -|М- пілукарбамоїлІбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- ((5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|-4- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; гідроксибензилікарбамоїлметокси, м-ЦВ)- 9 -(М- 1 "діоксо З. дибутил-5-феніл-7-метилтіо 8 (М. ((8)-1-карбоксибутил)карбамоїл|-4- КН). -ІМ-(8)-1- гідроксибензил)ікарбамоїлметокси, м-цВ)- 9 -ІМ- карооксівї е ((8)-1-карбоксипропіл)карбамоїлі-4- тилукарбамоїліІбензилукарбамоїлметокси) -2,3,4,5- й Й й тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; пдроксибензилікарсамоїлметокся, 6 й Чм- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- с )-1-карбокси- "метилтіоетил)кар амоїл|- й цтЩ- 4М-(8)-1-карбокси-2-(В)- гідроксибензилукарбамоїлметокси, М-(()- Ух -(М- гідроксипро- ((5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|)-4- піл)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- гідроксибензилікарбамоїлметокси, М-цВ)- -(ІМ- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; 1(5)-1-(М-((5)-2-гідрокси-1- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- карбоксів- | Й Й цв)- 9 (М-(2-сульфоетил)карбамоїлі|-4- тил)карбамоїл|пропіл)укарбамоїл|бензил)карбамоїл гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- метокси, М-цВ)- -(2-(5)-2-(карбокси)-4-(Н)-4- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; (гідрокси)піролідин-1- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- ілкарбонілібензил)ікарбамоїлметокси, М-(В)- Є -(2- цв)- 9 -ІМ-((8)-1-карбоксіетил)карбамоглі|-4- (5)-2-(карбокси)азетидин-1- гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- ілкарбонілібензил)ікарбамоїлметокси, М-(В)- 9 -(М- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; ((8)-1-ІМ-((8)-1- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- карбоксіев- цв)- Я ІМ-(В)-1-карбокси-2- тил)карбамоїл|іетилукарбамоїл|бензилукарбамоїлм метилтіое- етокси, м-(В)- 9 -ІМ-((В)-1-карбокси-3,3- тил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси) -2,3,4,5- диметилбу- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, /- М-(В)- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- 0 -ІМ-((5)-1 -карбокси-3,3- (- 0 -ІМ-((5)-1 -ІМ-((5)-2-гідрокси- 1 -
9 71209 10 карбоксів- о бою ля бою л тил)карбамоїл|пропіл)укарбамоїл|рензилукарбамоїл осн В в! в ЗМ ов! метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну ве в і В й М вх и М В 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- й В В ; С що
Цв)- 9 -ІМ-((5)-1-карбокси-2- метилпро- (в), (5 піл)укарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- (мо) тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; (Ма) , або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або її активованого похідного з аміном формули або сольвату такої солі. (М): 12. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з пунктів 1 - 11 для застосування як лі- д карського засобу. МН 13. Сполука формули (І) або її фармацевтично з прийнятна сіль, сольват або сольват такої солі за до Ве будь-яким з пунктів 1 - 11 для застосування в спо- собі профілактики або терапевтичного лікування ше теплокровної тварини, такої як людина. і потім, якщо це необхідно або бажано: 14. Спосіб одержання сполуки формули (І) за ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполу- будь-яким з пунктів 1-11, у якій Х являє собою -О-, ку формули (1); -МАг або -5-; або її фармацевтично прийнятної ї) видалення будь-яких захисних груп; , солі, сольвату або сольвату такої солі, який вклю- й) утворення фармацевтично прийнятної солі, чає: сольвату або сольвату такої солі. реакцію сполуки формули (Іа) або (ПІБ): 16. Спосіб одержання сполуки формули (Ї) за до о в де о в будь-яким з пунктів 1-11, в якій В'! являє собою
Во Ох / Нх Ой / групу формули (ІВ); або її фармацевтично прийня-
З-М в! ЗМ Ві тної солі, сольвату або сольвату такої солі, який включає: в в реакцію сполуки формули (І), де Е!! являє собою
Н М де де: М де карбоксильну групу, з аміном формули (МІ):
Ві ВУ В ВУ д'ї дз (В, (В Це (Му) . (Па) , (пр) і потім, якщо це необхідно або бажано: із сполукою формули (ІЙ): ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполу- ку формули (1); ії) видалення будь-яких захисних груп; в" о | ії) утворення фармацевтично прийнятної солі,
М сольвату або сольвату такої солі. "Ве | п 17. Спосіб одержання сполуки формули (І) за до Ве /В/ будь-яким з пунктів 1-11, в якій один з Р" і Е? неза- лежно вибраний із Сі-Св-алкілтіо, який необов'яз- (І) ково заміщений біля атома вуглецю одним або де І являє собою групу, яка витісняється; декількома АТ або її фармацевтично прийнятної і потім, якщо це необхідно або бажано: солі, сольвату або сольвату такої солі, який вклю- . : чає: ку роми, сполуки формули (І) в іншу сполу- реакцію сполуки формули (Міа) або (М): і) видалення будь-яких захисних груп; во й о, у в о, у ії) утворення фармацевтично прийнятної солі, ЗМ ові і З-М В! сольвату або сольвату такої солі. 15. Спосіб одержання сполуки формули (І) за я вд будь-яким з пунктів 1-11 або її фармацевтично І М вх де М дх прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі, дз В во ВУ який включає: реакцію кислоти формули (ІМа) або (МБ): (ну (ве, (Уа) ; (МІ)
11 71209 12 де І. являє собою групу, яка витісняється; з тілом я» яз т . о о формули (МІП): то Ец х БД ,
А"-Н, (МІП) яю ре р, Ма ам . . м в у якій КЕ" являє собою Сі-Св-алкілтіо, який необо- о ВтТодо В р «С в'язково заміщений біля атома вуглецю одним або й в В декількома В/5: і потім, якщо це необхідно або бажано: (ВЗ, ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполу- (хв) ку формули 0; | у якій Р разом із групою -ОС(О)-, до якої він приє- її) видалення будь-яких захисних груп; Й | днаний, утворює складний ефір; ії) утворення фармацевтично прийнятної солі, і потім, якщо це необхідно або бажано: сольвату або сольвату такої солі. ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполу- 18. Спосіб одержання сполуки формули (І) за ку формули (1); будь-яким з пунктів 1-11, в якій Б'! являє собою ї) видалення будь-яких захисних груп; карбоксильну групу; або Її фармацевтично при- ії) утворення фармацевтично прийнятної солі, йнятної солі, сольвату або сольвату такої солі, сольвату або сольвату такої солі який включає: | 20. Спосіб одержання сполуки формули (І) за зняття захисту зі сполуки формули (ІХа): будь-яким з пунктів 1-11, в якій Б'Ї являє собою во У ; ' - во ох /й групу формули (ІВ) і МЩ(К")С(О)-; або її фармацев-
Но де т ху ЩО тично прийнятної солі, сольвату або сольвату та- о М ве кої солі, який включає: ве 7х Мч реакцію кислоти формули (Хіа):
Ге) Ге) в3 ВУ де у
В ом /й о в? в'я Вод Зм в' (ве | І г
М М іх М й (ха) й ". ї І І, я або (ІХБ): дз я б ве о о х в о, М уд що 5- то т як Ми (хів) ве . отв шк збо (Хі); х ді щ в ве ве во о о о, / й х 8- й "7 т ЇЇ п Мо ий (у, О де ВО т ВВ М в (хЬ) , В ве у якій РР разом із групою -0ОС(О)-, до якої він приє- о Щі днаний, утворює складний ефір; і потім, якщо це необхідно або бажано: ків) (83), і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполу- або її активованого похідного з аміном формули ку формули (1); (ХІ)): ії) видалення будь-яких захисних груп; де ії) утворення фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі. М 19. Спосіб одержання сполуки формули (І) за Во ше будь-яким з пунктів 1-11, в якій Б'! являє собою ве групу формули (ІВ) і 25 являє собою карбоксиль- (ХІ) ну групу; або її фармацевтично прийнятної солі, І І Е І сольвату або сольвату такої солі, який включає: і потім, якщо це необхідно або бажано: зняття захисту зі сполуки формули (Ха): ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполу- це тою / ку формули (1); о Ве ово Ве В 5-М Ві ) видалення будь-яких захисних груп; Й ве | й ії) утворення фармацевтично прийнятної солі,
ВО х) м М їх М А сольвату або сольвату такої солі. ' а Р ве бо її о ів! в: Ву 21. Застосування сполуки формули (І) або її фар- ви ве мацевтично прийнятної солі, сольвату або сольва- ту такої солі за будь-яким з пунктів 1 - 11 для при- (п готування лікарського засобу для інгібування (ха) перенесення жовчних кислот у клубовій кишці або (Хб): (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина. 22. Застосування сполуки формули (І) або її фар- мацевтично прийнятної солі, сольвату або сольва- ту такої солі за будь-яким з пунктів 1 - 11 для інгі- бування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як лю- 27. Фармацевтична композиція, яка містить сполу- дина. ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну 23. Спосіб інгібування перенесення жовчних кис- сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з лот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної твари- пунктів 1 - 11 ї інгібітор НМО СоА редуктази або ни, такої як людина, яка потребує такого лікування, його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або який включає введення вказаній тварині ефектив- сольват такої солі і речовину, яка зв'язує жовчну ної кількості сполуки формули (І) або її фармацев- кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнят- тично прийнятної солі, сольвату або сольвату та- ним розчинником або носієм. кої солі за будь-яким з пунктів 1 - 11. 28. Композиція за пунктом 25 або 27, у якій інгібі- 24. Фармацевтична композиція, яка містить сполу- тор НМО СоА редуктази являє собою аторваста- ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну тин або його фармацевтично прийнятну сіль, со- сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з льват або сольват такої солі. пунктів 1 - 11 у сполученні з фармацевтично при- 29. Композиція за пунктом 25 або 27, у якій інгібі- йнятним розчинником або носієм. тор НМО СоА редуктази являє собою росуваста- 25. Фармацевтична композиція, яка містить сполу- тин або його фармацевтично прийнятну сіль. ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну 30. Фармацевтична композиція, яка містить сполу- сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну пунктів 1 - 11 їі інгібітор НМО СоА редуктази або сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або пунктів 1 - 11 і агоніст РРАК альфа і/або гамма сольват такої солі у сполученні з фармацевтично або його фармацевтично прийнятну сіль у сполу- прийнятним розчинником або носієм. ченні з фармацевтично прийнятним розчинником 26. Фармацевтична композиція, яка містить сполу- або носієм. ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну 31. Композиція за пунктом 30, у якій агоніст РРАК сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з альфа і/або гамма являє собою (5)-2-етокси-3-|4- пунктів 1 - 11 і речовину, яка зв'язує жовчну кисло- (2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси) фе- ту, у сполученні з фармацевтично прийнятним ніл|Іпропіонову кислоту або її фармацевтично при- розчинником або носієм. йнятну сіль.
Даний винахід стосується похідних бензоті- симвастатин і флувастатин, або лікування за до- азепіну і бензотіадіазепіну, або їх Фбармацевтично помогою речовин, які зв'язують жовчні кислоти, прийнятних солей, сольватів, сольватів таких со- таких як смоли. Звичайно застосовувані речовини, лей і їх проліків. Ці бензотіазепіни і бензотіадіазе- які зв'язують жовчну кислоту, являють собою, на- піни мають інгібіючу дію по відношенню до пере- приклад, холестирамін і холестирол. Останнім несення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) і, часом був запропонований ще один підхід до ліку- таким чином, є цінними при лікуванні хворобливих вання (Віе Асій5 апа Гіроргоївіп Месароїїзт: а станів, пов'язаних з гіперліпемічними умовами, і ці Вепаїззапсе їог Вії Асійз іп Ше Рові біайп Ега" сполуки є корисними в способах лікування тепло- Апдеїїп В, Епквзоп М, Виаїйїпду М; Сигтепі Оріпіоп оп кровної тварини, такої як людина. Винахід також Прідоіоду, 1999, 10, 269-74|, який передбачає за- стосується способів одержання вказаних похідних стосування речовин, які мають інгібуючу дію по бензотіазепіну і бензотіадіазепіну, фармацевтич- відношенню до перенесення жовчних кислот у них композицій, які їх містять, і їх застосування для клубовій кишці (ІВАТ). приготування лікарських засобів для інгібування Зворотне всмоктування жовчних кислот із перенесення жовчних кислот у клубовій кишці шлунково-кишкового тракту представляє собою (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина. нормальний фізіологічний процес, який відбува-
На даний час добре відомо, що гіперліпемічні ється переважно в клубовій кишці за допомогою стани, зв'язані з підвищеними концентраціями за- механізму перенесення жовчних кислот у клубовій гального холестерину і ліпопротеїну низької густи- кишці (ІВАТ). Інгібітори ІВАТ можуть застосуються ни, холестерину, є головними факторами ризику для лікування гіперхолестеринемії |див., напри- при серцево-судинних атеросклеротичних захво- клад, "Іпіегасіоп ої Біе асіаз апа споїев5тегої м/йп рюваннях (наприклад, "Согопагу Неагп Оізеавзе: попзузієтіс адепів Паміпд Нуроспоіезіегоіаетіс
Ведисіпд Ше ВізкК; а УУопаміде Міем" Ав5тап а., ргорепієв", Віоспетіса еї Віорпувзіса Асіа, 1210
Саптепа А. СиПеп Р. і ін.; Сігсшайоп 1999, 100, (1994) 255- 287). Таким чином, прийнятні сполуки, 1930-1938 і "Оіаре(ез апа Сагаіомазсціаг Оізеазе: А які мають таку інгібіторну активність по відношен-
Зіаїєтепі г Неайнсаге Ргоїезвіопаіє їйот Ше ню до ІВАТ, також є придатними для лікування
Атегпсап Неап Авзосіайоп" Стпипау 5, Вепіатіп І., гіперліпемічних станів. Заміщені сполуки, які ма-
Виїке а., і ін.; Сіксміаноп, 1999, 100, 1134-46). Було ють таку інгібуючу активність по відношенню до виявлено, що порушення циркуляції жовчних кис- ІВАТ, описані, див., наприклад, гіполіпемічні спо- лот у порожнині кишечнику зменшує рівень холес- луки, описані в міжнародних заявках УМО 93/16055, терину. Відомі підходи до лікування для зменшен- МО 94/18183, МО 94/18184, МО 96/05188, МО ня концентрації холестерину передбачають, 96/08484, УУО 96/16051, У/О 97/33882, МО наприклад, лікування за допомогою інгібіторів 98/38182, УМО 99/35135, УМО 98/40375, УМО
НМОа-СоА редуктази, переважно статинів, таких як 99/35153, УУО 99/64409, УМО 99/64410, МО
71209 16 00/01687, УУО 00/47568, УМО 00/61568, УМО пи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної 01/68906, ОЕ 19825804, УМО 00/38725, МО групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, 00/38726, УО 00/38727, МО 00/38728, МО Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С1-Св- 00/38729, УМО 01/68906 І ЕР 0864582. алкокси, Сі-Св-алканоїлу, Сі-Св-алканоїлокси, М-
Подальшим об'єктом даного винаходу є засто- (Сі-Св-алкіл)ламіно, М,М-(С1-Св-алкіл)г5гаміно, С1-Сбв- сування сполук за винаходом для лікування дислі- алканоїламіно, М-(С1-Св-алкілукарбамоїлу, М,М-(С1- підемічних станів і розладів, таких як гіперліпемія, Св-алкіл)гкарбамоїлу, С1-Св-алкіле(О)а, де а пред- гіпертригліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія ставляє собою 0-2, Сі1-Св-алкоксикарбонілу, М-(С1- (підвищення вмісту ліпопротеїнів низької густини), Св-алкіл)усульфамоїлу і 00 М, М-( Сі-Сбв- /-ал- гіперпребеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту кіл)дгсульфамоїлу; ліпопротеїнів дуже низької густини), гіперхіломік- м представляє собою 0-5; ронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, один з КЕ" і 25 представляє собою групу фор- гіперліпопротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія мули (ІА): (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини).
Крім того, припускають, що ці сполуки корисні для профілактики і лікування різних клінічних станів, о таких як атеросклероз, артеріосклероз, аритмія, в х- гіпертромботичні стани, порушення функції судин, т кн порушення функції ендотелію, серцева недостат- ве ність, захворювання коронарних судин, серцево- во в т судинні захворювання, інфаркт міокарда, стенока- рдія, захворювання периферичних судин, запа- (А) лення серцево-судинних тканин, таких як серця, клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневризми, ВЗ і 25 і інший Р" і Ех незалежно вибрані з во- стенози, рестенози, утворення бляшок на стінках дню, галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксиль- судин, утворення смужок жирових відкладень на ної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, кар- стінках судин, інфільтрація лейкоцитами, моноци- бамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4- тами і/або макрофагами, потовщення внутрішньої алкілу, Со-Са-алкенілу, Со-Са-алкінілу, Сі-Си- оболонки судин, зменшення товщини середньої алкокси, Сі-Са-алканоїлу, Сі-С--алканоїлокси, М- оболонки судин, інфекції і хірургічні травми і тром- (С1-Са-алкіл)даміно, М,М-(С-Са-алкіл)гаміно, Сі1-С4- бози судин, удар і тимчасові порушення мозкового алканоїламіно, М-(С1-Са-алкілукарбамоїлу, М,М-(С1- кровообігу. Са-алкіл)гкарбамоїлу, Сі-Са-алкіле(О)а, де а пред-
Даний винахід грунтується на відкритті того, ставляє собою 0-2, Сі-С--алкоксикарбонілу, М-(С1- що певні бензотіазепінові і бензотіадіазепінові С4-алкіл)усульфамоїлу і М,М-(С1-С4- сполуки несподівано інгібують ІВАТ. Припускають, алкіл)гсульфамоїлу; де З і РЄ і інший Р" ії 25 не- що такі властивості є цінними для лікування хво- обов'язково можуть бути заміщені біля атома вуг- робливих станів, пов'язаних з гіперліпемічними лецю одним або декількома В 5; умовами. Х представляє собою -О-, -М(Н2г)-, -5(О)ь- або -
Таким чином, даний винахід стосується сполу- СНн(Вг)-; де Кг представляє собою водень або Сі- ки формули (1): Св-алкіл і Р представляє собою 0-2; кільце А представляє собою арил або гетеро-
З о в арил; де кільце А необов'язково заміщене одним во ра ' або декількома замісниками, вибраними з В"; й В' представляє собою водень, Сі-Са4-алкіл, ка- в рбоцикл або гетероцикл; де В" необов'язково за- в М вх міщений одним або декількома замісниками, виб- й ВУ раними з В'8;
Кк ВАЗ представляє собою водень або Сі-Са--алкіл;
А? представляє собою водень або СгСа4-алкіл;
В!? представляє собою водень, Сі-Са-алкіл, (ге), . 10 ' карбоцикл або гетероцикл; де КК!" необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, 0) вибраними з В»; у якій А" представляє собою карбоксильну групу, . , сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, -
ВУ вибраний У, водню або Сі-Св-алкілу; І РІФООВУ(ОНУ), -Р(ІФОНХОВУ), -Рн(ІФОНХВУ або один з КА вибраний з водню, Сі-Се-алкілу -РІОХОВУ(ВУ), де В: і ВУ незалежно вибрані з Сі- або С2-Св-алкенілу, а інший вибраний із С1-Св- Се-алкілу; або В! представляє собою групу фор- алкілу або С2-Св-алкенілу; мули (ІВ) або (ІС):
Ах і ЕУ незалежно вибрані з водню, гідроксиль- ної групи, аміногрупи, меркаптогрупи, Сі-Св-алкілу, вія в'з о
Сі-Св-алкокси, М-(С1-Св-алкілламіно, -М,М-(С1-Св- |. ' Щ о | Й. алкіл)гаміно, Сі-Св-алкіл5(О)з, де а представляє вед Св : собою 0-2; я ші ди
М вибраний з -М- або -СН-; Ве
А: вибраний з галогену, нітрогрупи, ціаногру- ав) пс)
17 71209 18
РІФОН)(В2) або-Р(ФОХОВУ) (РУ), де Ез і РЕ? незале- у якій: жно вибрані з Сі-Св-алкілу; де ВЗ, ВО, дя і роб
У представляє собою -М(В")-, -М(А")С(О)-,. - незалежно необов'язково можуть бути заміщені м(АЗС(ОХСААЗММ(АИ)С(О)-, -0О-, і -(О)а-; де а біля атома вуглецю одним або декількома 22; представляє собою 0-2, м представляє собою 1-2, В? Її 222 незалежно вибрані з галогену, гідрок-
ВАЗ ії В! незалежно вибрані з водню або Сі1-С4- сильної групи, ціаногрупи, карбамоїлу, уреїдогру- алкілу, необов'язково заміщеного Б29, і В" пред- пи, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, ставляє собою водень або Сі-Са-алкіл; карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, трифто-
В? представляє собою водень або Сі-С4- рметильної групи, трифторметоксигрупи, метилу, алкіл; етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, ме-
ВАЗ ї В"? незалежно вибрані з водню, С1-Сб- токсикарбонілу, формілу, ацетилу, формамідо, алкілу, карбоциклу або гетероциклу; і коли 4 дорі- ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламі- внює 0, В" додатково може бути вибраний з гідро- но, М-метилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, ксильної групи; де ВЗ | В!" необов'язково незале- метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, М- жно можуть бути заміщені одним або декількома метилсульфамоїлу і М,М-диметилсульфамоїлу; замісниками, вибраними з 20; ВЗ представляє собою карбоксильну групу,
В!5 представляє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, - сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, - Р(ІФОВУХОВ"), - («ОХОНХОН), -Р(ОХОН) (НУ) або
Р(ІФХОВУХОВІ), -Р(ІФХОНХОВ), -Р(ІФОХОН) (ВУ) або -Р(ІФОВЗ)І(В"), де Р і Е" незалежно вибрані з Сі- -Р(ІФХОНУ) (Р), де Р: і Р! незалежно вибрані з Сі- Св-алкілу;
Сев-алкілу; В? вибраний із Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алканоїлу, р представляє собою 1-3; де значення ВЗ мо- Сі-Св-алкілсульфонілу, / Сі-Св-алкоксикарбонілу, жуть бути однаковими або різними; карбамоїлу, М-(С1-Св-алкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1-Св- 4 представляє собою 0-1; алкіл/укарбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, г представляє собою 0-3; де значення В!" мо- бензоїлу і фенілсульфонілу; жуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятної солі, соль- т представляє собою 0-2; де значення Б! вату, сольвату такої солі або її проліків. можуть бути однаковими або різними; Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- п представляє собою 1-3; де значення В" мо- ний винахід стосується сполуки формули (1): жуть бути однаковими або різними; Р а бот
Кільце В представляє собою гетероцикл, зв'я- во | Я Її заний з атомом азоту, заміщений біля атома вуг- й Ми лецю однією групою, вибраною з Р23, і необов'яз- | я Їде ково додатково заміщений біля атома вуглецю в Бесай м-н одним або декількома Р2-; і в якому, якщо вказа- як В ний гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту, містить ву -МН- частину, то той атом азоту необов'язково «і може бути заміщений групою, вибраною з ВЕ25; ве
В'!Є, В" і В!8 незалежно вибрані з галогену, ні- (КУ, трогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміног- . рупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптог- 0) рупи, сульфамоїлу, С1і-С4а-алкілу, С2-С4-алкенілу, Щ
Со-С4-алкінілу, Сі-Са-алкокси, Сі-С«-алканоїлу, С1- У яки:
С.-алканоїлокси, М-(С1-Са-алкіл)аміно, М,М-(С1-Са- ВУ вибраний з водню або Сі-Св-алкілу; алкіл)гаміно, Сі-Са-алканоїламіно, (/- М-(С1-Са- один з КК" ії Б? вибраний з водню або С1-Сбв- алкіл)укарбамоїлу, /- М,М-(Сі-Са-алкіл)жкарбамоїлу, алкілу, а інший вибраний із Сі-Св-алкілу;
Сі-Са-алкілУ(О)а, де а представляє собою 0-2, Сі- Ах її КУ незалежно вибрані з водню, гідроксиль-
С.-алкоксикарбонілу, М-(С1-Са-алкіл)усульфамоїлу і ної групи, аміногрупи, меркаптогрупи, Сі-Св-алкілу,
М,М-(С1-Са-алкіл)угсульфамоїлу; де В", В" і 8 Сі-Св-алкокси, /М-(Сі-Св-алкіл)аміно, -М,М-(С1-Св- незалежно необов'язково можуть бути заміщені алкіл)гаміно, Сі-Св-алкіле(О)г, де а представляє біля атома вуглецю одним або декількома Р2!; собою 0-2;
В, В2о, дея і 26 незалежно вибрані з галоге- М вибраний з -М- або -СН-; ну, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, В: вибраний з галогену, нітрогрупи, ціаногру- аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, мер- пи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної каптогрупи, сульфамоїлу, Сі-Са-алкілу, С2-С4- групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, алкенілу, Со-Са-алкінілу, Сі-Са-алкокси, С1-Са- Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С1-Сб- алканоїлу, Сі-Са-алканоїлокси, М-(С1-Са- алканоїлу, Сі-Св-алканоїлокси, М-(С1-Св- алкіл)аміно, М,М-(Сі-Са-алкіл)гаміно, Сі-Са- алкіл)аміно, М,М-(С1-Св-алкіл)гаміно, С1-Св- алканоїламіно, М-(Сі-Са-алкіл)карбамоїлу, М,М-(С1- алканоїламіно, М-(С1-Св-алкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1-
Са-алкіл)»арбамоїлу, Сі-Са-алкіле(О)з, де а пред- Св-алкіл)гкарбамоїлу, Сі-Св-алкіле(О)а, де а пред- ставляє собою 0-2, Сі-Са-алкоксикарбонілу, М-(С1- ставляє собою 0-2, Сі-Св-алкоксикарбонілу, М-(С1-
Са-алкіл)сульфамоїлу, М,М-(С1-Са- Се-алкілусульфамоїлу і М,М-(С1-Св- алкіл)гсульфамоїлу, карбоциклу, гетероциклу, бе- алкіл)гсульфамоїлу; нзилоксикарбоніламіно, (Сі-Са-алкіл)зсилілу, су- м представляє собою 0-5; льфогрупи, сульфіногрупи, амідиногрупи, фосфо- один з К" і Р? представляє собою групу фор- ногрупи, -РІОХОВ2ДОВЕ), -РІОДОНХОВУ), - мули (ІА):
одним або декількома замісниками, вибраними з ЕК о В! представляє собою карбоксильну групу, в" х- сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, - т УКХ Р(ІФОВУХОВІ), -Р(ІФОЦОНХОНВУ), -Р(ІОХОНХ ВУ) або ве | -РІФОХОВУ)В)), де Р: і Е! незалежно вибрані з С1- до ОВ Св-алкілу; р представляє собою 1-3; де значення ВЗ мо- (А) жуть бути однаковими або різними; 4 представляє собою 0-1;
ВЗ і 25 ї інший В і 25 незалежно вибрані з во- г представляє собою 0-3; де значення В!" мо- дню, галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксиль- жуть бути однаковими або різними; ної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, кар- т представляє собою 0-2; де значення В"? бамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4- можуть бути однаковими або різними; алкілу, Со-Са-алкенілу, Со-Са-алкінілу, /-Сі- п представляє собою 1-3; де значення ВК" мо-
Салкокси, Сі-Са-алканоїлу, Сі-С«-алканоїлокси, М- жуть бути однаковими або різними; (Сі-Са-алкіл)аміно, М,М-(С1-Са-алкіл)гаміно, Сі1-Са- А, А" ї К!8 незалежно вибрані з галогену, ні- алканоїламіно, М-(С1-С4-алкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1- трогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміног-
Са-алкіл)гкарбамоїлу, Сі-Са-алкіле(О)з, де а пред- рупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптог- ставляє собою 0-2, Сі-С--алкоксикарбонілу, М-(С1- рупи, сульфамоїлу, Сі-Са-алкілу, Со-Са-алкенілу,
С4-алкіл)усульфамоїлу і М,М-(С1-Са4- С2-С4-алкінілу, Сі-С-алкокси, Сі-С--алканоїлу, Сі- алкіл)гсульфамоту; де ВЗ і в і інший Р і Р не- С.-алканоїлокси, М-(С1-Са-алкіл)аміно, М,М-(С1-Са- обов'язково можуть бути заміщені біля атома вуг- алкіл)гаміно, Сі-С.-алканоїламіно, М-(С1-С4- лецю одним або декількома Р 5; алкіл/укарбамоїлу, М,М-(С1-Са-алкіл/2-карбамоїлу,
Х представляє собою -О-, -М(Н2)-, -5(О)ь- або - Сі-Сл-алкіле(О)а, де а представляє собою 0-2, Сі-
СН(В2)-; де В2 представляє собою водень або Сі- С.-алкоксикарбонілу, М-(С1-Са-алкіл)усульфамоїлу і
Св-алкіл і б представляє собою 0-2; М,М-(С1-Са-алкіл)гсульфамоїлу; де Б, В" і В кільце А представляє собою арил або гетеро- незалежно необов'язково можуть бути заміщені арил; де кільце А необов'язково заміщене одним біля атома вуглецю одним або декількома К"!; або декількома замісниками, вибраними з В"; ВЗ ї 220 незалежно вибрані з галогену, нітрог-
В" представляє собою водень, С1-Са-алкіл, ка- рупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, рбоцикл або гетероцикл; де В" необов'язково за- карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, міщений одним або декількома замісниками, виб- сульфамоїлу, С1і-Са-алкілу, Со-С-алкенілу, С2-С4- раними з В"8; алкінілу, Сі-Са-алкокси, Сі-Са-алканоїлу, С1-С4-
ВАЗ представляє собою водень або Сі1і-Са-алкіл; алканоїлокси, /М-(С1і-Са-алкіл)даміно, /-М,М-(С1-Са4-
А? представляє собою водень або Сі1і-Са-алкіл; алкіл)гаміно, Сі-С4-алканоїламіно, М-(С1-Са4-
В? представляє собою водень, Сі-Са-алкіл, алкіл)укарбамоїлу, /- М,.М-(С1-Са-алкіл)гкарбамоїлу, карбоцикл або гетероцикл; де ВО необов'язково С1-Са-алкіле(О)а, де а представляє собою 0-2, Сі- заміщений одним або декількома замісниками, Са-алкоксикарбонілу, М-(С1-Са-алкіл)усульфамоїлу, вибраними з В"; М,М-(С1-Са-алкілугсульфамоїлу, карбоциклу, гете-
А"! представляє собою карбоксильну групу, роциклу, сульфогрупи, сульфіногрупи, амідиногру- сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, - пи, фосфоногрупи, -Р(ІФОВУХОНУ), -
Р(ІФОВУ(ОНУ), -І«ФОХОНХОВУ), -Р««ОХОН) (ВУ) або РІФОНХОВ2), -РІОХОН)І(В2) або -Р(ІФХОВ2(РУ), -РІФОХОВУ(ВУ), де В: і ВУ незалежно вибрані з Сі- де Ре ії РЕ» незалежно вибрані з Сі-Св-алкілу; де КЗ
Св-алкілу; або В!! представляє собою групу фор- і 129 незалежно необов'язково можуть бути замі- мули (ІВ): щені біля атома вуглецю одним або декількома даг; ве ВЗ о В? Її 222 незалежно вибрані з галогену, гідрок-
І ! ї | Д сильної групи, ціаногрупи, карбамоїлу, уреїдогру- ще т хі; РМ пи, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, трифто- ко рметильної групи, трифторметоксигрупи, метилу, (ІВ) етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, ме- токсикарбонілу, формілу, ацетилу, формамідо, у якій: ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламі-
У представляє собою -М(В")-, -Щ(А")С(О)-, -О-, но, М-метилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, і -5(О)а-; де а представляє собою 0-2 і В" предста- метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, М- вляє собою водень або Сі-Са-алкіл; метилсульфамоїлу і М,М-диметилсульфамоїлу;
В? представляє собою водень або Сі-С4- або її фармацевтично прийнятної солі, соль- алкіл; вату, сольвату такої солі або її проліків.
ВІЗ ії в'я незалежно вибрані з водню, Сі1-С4- Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- алкілу, карбоциклу або гетероциклу; де ВЗ і в ний винахід стосується сполуки формули (1): необов'язково незалежно можуть бути заміщені то до в або декількома замісниками, вибраними з В"; іт та ІЙ В" представляє собою водень, Сі-Са-алкіл, ка- фу рбоцикл або гетероцикл; де В" необов'язково за- в міщений одним або декількома замісниками, виб- в М вх раними з В"8; і ВУ ВЗ представляє собою водень або Сі-Са--алкіл;
Кк В? представляє собою водень або С2-С--алкіл;
В!? представляє собою водень, Сі-Са-алкіл, (ве) карбоцикл або гетероцикл; де Б!9 необов'язково
У заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з В"; 0) В"! представляє собою карбоксильну групу,
Що сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, -
Квиб Й бо сс Но РІФОВУ(ОНВУ), "-РІОХОНХОНУ), -РІЮХОнуВУ або виораний з водню асо Ст7ов'алкілу; -РІФОХОВ-Х(ВУ), де Р: ї Я незалежно вибрані з Сі- опклуаіший вибраний Са 000СолКлу; 960 КУ представляє собою групу фор.
Ах ії БУ незалежно вибрані з водню, гідроксиль- мули (ІВ) або (0): ної групи, аміногрупи, меркаптогрупи, Сі-Св-алкілу, ве дз о
Сі-Св-алкокси, М-(Сі-Св-алкіл)аміно, -М,М-(С1-Св- о рі алкіл)гаміно, Сі-Св-алкіле(О)а, де а представляє вед Щі, Сех собою 0-2; ЩІ
М вибраний з -М- або -СН-; ді:
В: вибраний з галогену, нітрогрупи, ціаногру- ав) ас) пи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, у якій:
Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С1-Св- У представляє собою -М(В")-, -М(В")С(О)-,. - алкокси, Сі-Св-алканоїлу, Сі-Св-алканоїлокси, М- М(В")С(ОСВеВОУМ(В)С(О)-,. -О- Ї -В(О)а- де а (С1і1-Св-алкіл)аміно, М,М-(С1-Сев-алкіл)гаміно, С1-Св- представляє собою 0-2, У представляє собою 1-2 алканоїламіно, М-(С1-Св-алкілукарбамоїлу, М,М-(С1- Ве ї в незалежно вибрані з водню або Сі-сь- сізвля собою 02, Сб оліюникорбонну МС 0Саілу, необов'язково заміщеного В, Я пред,
Св-алкіл)с льфамоїл ! М че "св- ставляє собою водень або Сі-С4-алкіл; апкілрсупфаметлу. У і 1796 В? представляє собою водень або Сі-С4- ' алкіл; м представляє собою 0-5; 3; Я один з В ї Во представляє собою групу фор- в і В'є незалежно вибрані з водню, Сі-Са- алкілу, карбоциклу або гетероциклу; і коли 4 дорі- мули (ІА): внює 0, В!" додатково може бути вибраний з гідро- щ ксильної групи; де В"З ії ВЕ!? необов'язково незале- дк З жно можуть бути заміщені одним або декількома - о замісниками, вибраними з 220;
Ко. . АХ ик В'5 представляє собою карбоксильну групу,
Бі М ря сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, - о ре вв в? Р(ІФОВУХОВІ), -Р(ІФОЦОНХОНВУ), -Р(ІОХОНХ ВУ) або в ' -Р(ІФОХОНВУЕ)), де Р: і Р! незалежно вибрані з Сі- (ід) Св-алкілу; і р представляє собою 1-3; де значення КЗ мо-
ВЗ Її 25 їі інший РЕ: і 2? незалежно вибрані з во- Мт ед с дню, галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксиль- ' ної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, кар- г представляє собою 0-3; де значення В" мо. бамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4- жуть бути однаковими або різними, 10 алкілу, С2-Са-алкенілу, С2-Са-алкінілу, С1-С4- т представляє собою 0-2; де значення й: алкокси, С1-С«-алканоїлу, С1і-С--алканоїлокси, М- можуть бути однаковими або різними, 7 (С1-Са-алкіл)аміно, М,М-(С1-Са-алкіл)гаміно, Сі-С4- п представляє собою 1-3; де значення ВК мо- алканоїламіно, М-(С1-С4-алкілукарбамоїлу, М,М-(С1- жуть бути однаковими або різними; '
Са-алкіл)»карбамоїлу, Сі-Са-алкіле(О)а, де а пред- Кільце В представляє собою гетероцикл, зв'я- ставляє собою 0-2, С1і-Са-алкоксикарбонілу, М-(С1- зании з атомом азоту, заміщений біля. атома вуг
Са-алкіл)сульфамоїлу і М,МІ-(С-Са- лецю однією групою, вибраною з КУ, і необов'яз- алкіл)»-сульфамоїлу; де ВЗ і НЄ і інший Р | ВЗ не- ково додатково заміщений. біля атома вуглецю обов'язково можуть бути заміщені біля атома вуг- одним або декількома а "І! в якому, якщо вказа- лецю одним або декількома Б; ний гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту, містить
Х представляє собою -О-, -М(Нег)-, -З(О)р- або - -МН- частину, то той атом азоту необов'язково
СНн(Ваг)-; де Кг представляє собою водень або Сі- може бути заміщений групою, вибраною з .
Св-алкіл і б представляє собою 0-2; вв і! Кк незалежно вибрані З галогену, Ні: кільце А представляє собою арил або гетеро- рупи, карбоксильної групи, карбамоїлу меркаптог. арил; де кільце А необов'язково заміщене одним рупи, сульфамоїлу, Сі-Са-алкілу, Со-Сг-алкенілу,
23 71209 24
С2-С.4-алкінілу, Сі-С4-алкокси, Сі-С-алканоїлу, Сі1- няттям "галоген" мають на увазі фтор, хлор, бром і
С.-алканоїлокси, М-(С1-Са-алкіл)аміно, М,М-(С1-Са4- йод. алкіл)гаміно, С1-С.-алканоїламіно, М-(С1-С4- Якщо необов'язкових замісників вибирають з алкіл/укарбамоїлу, М,М-(С1-Са-алкіл/2-карбамоїлу, "однієї або декількох" груп, то під цим мають на
С1і-Са-алкіле(О)а, де а представляє собою 0-2, Сі- увазі, що таке визначення включає всіх замісників,
С4-алкоксикарбонілу, М-(С1-Са-алкіл)усульфамогїлу і які можуть бути вибрані з однієї з вказаних груп,
М,М-(С1-Са-алкіл)хєсульфамоїлу; де Б'Є, В!" ії ВВ або замісників, які можуть бути вибрані з двох або незалежно необов'язково можуть бути заміщені більше вказаних груп. біля атома вуглецю одним або декількома К2!; "Гетероарил" представляє собою повністю не-
ВЗ, Во, дя і Б26 незалежно вибрані з галоге- насичену, моно- або біциклічну структуру, яка міс- ну, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, тить 3-12 атомів, з яких принаймні один атом виб- аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, мер- раний з азоту, сірки або кисню, який може, якщо каптогрупи, сульфамоїлу, Сі-Са-алкілу, С2-С4- спеціально не вказано інакше, бути зв'язаним з алкенілу, Со-Са-алкінілу, Сі-Са-алкокси, С1-С4- атомом вуглецю або азоту. Переважно "гетероа- алканоїлу, С1і-С.-алканоїлокси, М-(С1-С4- рил" стосується повністю ненасиченої, моноциклі- алкіл)аміно, М,М-(С1-Са-алкіл)гаміно, Сі1-б4- чної структури, яка містить 5 або 6 атомів, або бі- алканоїламіно, М-(С1-Са-алкілукарбамоїлу, М,М-(С1- циклічної структури, яка містить 9 або 10 атомів, з
Са-алкіл)»карбамоїлу, Сі-Са-алкіле(О)а, де а пред- яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки ставляє собою 0-2, Сі-С4-алкоксикарбонілу, М-(С1- або кисню, який може, якщо спеціально не вказано
С.4-алкіл)усульфамоїлу, М,М-(С1-С4- інакше, бути зв'язаним з атомом вуглецю або азо- алкіл)гсульфамоїлу, карбоциклу, гетероциклу, бе- ту. Прикладами і придатними значеннями для по- нзилоксикарбоніламіно, сульфогрупи, сульфіног- няття "гетероарил" є тієніл, ізоксазоліл, імідазоліл, рупи, амідиногрупи, фосфоногрупи, - піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піраніл,
Р(ІФХОВУХОНУ), - (ЮОНХОВ), -Р(ФОНУ(В2) або індоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, піридил і -РІФОВУ) (РУ), де В і ЕЕ? незалежно вибрані з Сі- хіноліл. Переважно поняття "гетероарил" стосу-
Св-алкілу; де "У, 820, дя і Веб незалежно необов'- ється тієнілу або індолілу. язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю "Арил" представляє собою повністю ненаси- одним або декількома 22; чену, моно- або біциклічну вуглецеву структуру,
В?! Її 22? незалежно вибрані з галогену, гідрок- яка містить 3-12 атомів. Переважно "арил" пред- сильної групи, ціаногрупи, карбамоїлу, уреїдогру- ставляє собою моноциклічну структуру, яка міс- пи, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, тить 5 або 6 атомів, або біциклічну структуру, яка карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, трифто- містить 9 або 10 атомів. Придатними значеннями рметильної групи, трифторметоксигрупи, метилу, для "арилу" є феніл або нафтил. Зокрема, "арил" етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, ме- представляє собою феніл. токсикарбонілу, формілу, ацетилу, формамідо, "Гетероцикл" представляє собою насичену, ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламі- частково насичену або ненасичену, моно- або бі- но, М-метилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, циклічну структуру, яка містить 3-12 атомів, з яких метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, М- принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або метилсульфамоїлу і М,М-диметилсульфамоїлу; кисню, який може, якщо спеціально не вказано
ВЗ представляє собою карбоксильну групу, інакше, бути зв'язаним з атомом вуглецю або азо- сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, - ту, де -СНо- група необов'язково може бути замі-
РІФХОВЗХОН"), -І(ЮДОНХОНУ), -Р(ФОНХНАУ) або нена групою -С(0)-, або кільцевий атом сірки не- -РІФОХОНЗУ)(А"), де з і Е" незалежно вибрані з Сі- обов'язково може бути окислений до 5-оксидів.
Св-алкілу; Переважно "гетероцикл" представляє собою наси-
А вибраний із Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алканоїлу, чену, частково насичену або ненасичену, моно-
С1і-Св-алкілсульфонілу, Сі-Св-алкоксикарбонілу, або біциклічну структуру, яка містить 5 або 6 ато- карбамоїлу, М-(С1-Св-алкіл)укарбамоїлу, М,М-(С1-Св- мів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, алкіл/укарбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, сірки або кисню, який може, якщо спеціально не бензоїлу і фенілсульфонілу; вказано інакше, бути зв'язаним з атомом вуглецю або її фармацевтично прийнятної солі, соль- або азоту, де -СНо- група необов'язково може бути вату, сольвату такої солі або її проліків. замінена групою -С(0)-, або кільцевий атом сірки
У даному винаході поняття "алкіл" включає як необов'язково може бути оокислений до 5- алкільні групи з прямим ланцюгом, так і з розгалу- оксиду(ів). Прикладами і придатними значеннями женим ланцюгом, однак стосовно конкретних алкі- для поняття "гетероцикл" є тіазолідиніл, піроліди- льних груп, таких як "пропіл", маються на увазі ніл, піролініл, 2-піролідоніл, 2,5-діоксопіролідиніл, тільки групи з прямим ланцюгом. Наприклад, "С1- 2-бензоксазоліноніл, 1,1-діоксотетрагідротієніл,
Св-алкіл" включає С1-Са4-алкіл, Сі-Сз-алкіл, пропіл, 2,4-діоксоімідазолідиніл, 2-оксо-1,3,4-(4- ізопропіл і трет-бутил. Однак, стосовно конкрет- триазолініл), 2-оксазолідиноніл, 5,6- них алкільних груп, таких як "пропіл', маються на дигідроурациліл, 1,3-бенздіоксоліл, 1,2,4- увазі тільки групи з прямим ланцюгом, і стосовно оксадіазоліл, 2-азабіцикло(2.2.1|)гептил, 4- окремих алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, тіазолідоніл, морфоліно, 2-оксотетрагідрофураніл, таких "їіопропіл', маються на увазі тільки групи з тетрагідрофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, бен- розгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова засто- зтієніл, тетрагідропіраніл, піперидил, 1-оксо-1,3- совується і щодо інших радикалів, наприклад, дигідроізоіндоліл, піперазиніл, тіоморфоліно, 1,1- "фенілСі-Св-алкіл" може включати фенілС1-Св- діоксотіоморфоліно, тетрагідропіраніл, 1,3- алкіл, бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил. Під по- діоксоланіл, гомопіперазиніл, тієніл, ізоксазоліл,
імідазоліл, піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,4- етил)аміно і М-етил-М-метиламіно. Прикладами триазоліл, 1,3,4-триазоліл, піраніл, індоліл, піримі- "Со-Св-алкенілу" і "Со-С.-алкенілу" є вініл, аліл і 1- дил, тіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піридил, 4- пропеніл. Прикладами "Сг2-Св-алкінілу" і "Со-С4- піридоніл, хіноліл і 1-ізохінолоніл. алкінілу" є етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикла- "Гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту" пред- дами "М-(С1-Св-алкіл)усульфамоїлу" і "М-(С1-С4- ставляє собою насичену, частково насичену або алкіл)усульфамоїлу" є М-(С1-Св-алкіл)усульфамоїл, ненасичену, моно- або біциклічну структуру, яка М-(метил)сульфамоїл і М-(етил)усульфамоїл. Прик- містить 3-12 атомів, з яких принаймні один атом ладами "М-(С1-Св-алкіл)гсульфамоїлу" "М-(С1-Св- представляє собою азот і гетероцикл зв'язаний з алкіл)їгсульфамоїлу" є М,М-(диметил)сульфамоїл і карбонільною групою формули (ІС) за допомогою М-(метил)-М-(етил)усульфамоїл. Прикладами "М- цього атома азоту, яка додатково може містити (С1-Св-алкіл)укарбамоїлу" і "М-(С1-С4- додаткові гетероатоми, вибрані з азоту, сірки або алкіл/укарбамоїлу" є метиламінокарбоніл і етиламі- кисню, де -СНо- група необов'язково може бути нокарбоніл. Прикладами "М,М-(С1-Св- замінена групою -С(0)-, або кільцевий атом сірки алкіл/)ггарбамоїлу" і "М,М-(С1-Са-алкіл)гкарбамоїлу" необов'язково може бути окислений до 5-оксидів. є диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбо-
Переважно "гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту" ніл. Прикладами "Сі-Св-алкілсульфонілу" є мезил і представляє собою насичену, частково насичену етилсульфоніл. Приклади "(С1-С4-алкіл)зсилілу" або ненасичену, моно- або біциклічну структуру, включають триметилсиліл і метилдіетилсиліл. яка містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один Придатна фармацевтично прийнятна сіль спо- представляє собою азот і гетероцикл зв'язаний з луки за винаходом представляє собою, наприклад, карбонільною групою формули (ІС) за допомогою кислото-адитивну сіль сполуки за винаходом, яка є цього атома азоту, яка додатково може містити досить основною, наприклад, кислото-адитивна додаткові гетероатоми, вибрані з азоту, сірки або сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кисню, де -СНо- група необов'язково може бути кислотою, наприклад, соляною, бромистоводне- замінена групою -С(0)-, або кільцевий атом сірки вою, сірчаною, фосфорною, трифтооцтовою, ли- необов'язково може бути окислений до 5-оксидів. монною, оцтовою або малеїновою кислотою. Крім
Прикладами і придатними значеннями для поняття того, придатна фармацевтично прийнятна сіль "гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту" є морфолі- сполуки за винаходом, яка є досить кислотною, но, піролідин-1-іл, імідазол-1-іл, піразолідин-1-іл, представляє собою сіль лужного металу, напри- піперидин-1-іл і піперазин-1-іл. Зокрема, "гетеро- клад, натрієву або калієву сіль, сіль лужноземель- цикл, зв'язаний з атомом азоту" представляє со- ного металу, наприклад, кальцієву або магнієву бою піролідин-1-іл. сіль, сіль амонію, або сіль з органічною основою, "Карбоцикл" представляє собою насичену, ча- яка утворює фізіологічно прийнятний катіон, на- стково насичену або ненасичену, моно- або біцик- приклад, сіль з метиламіном, диметиламіном, лічну вуглецеву структуру, яка містить 3-12 атомів; триметиламіном, піперидином, морфоліном або де -СНео- група необов'язково може бути замінена трис-(2-гідроксіетил)аміном. групою -С(0)-. Переважно "карбоцикл" представ- Сполуки формули (І) можуть вводитися у ви- ляє собою моноциклічну структуру, яка містить 5 гляді проліків, які розпадаються в організмі люди- або 6 атомів, або біциклічну структуру, яка містить ни або тварини з одержанням сполуки формули 9 або 10 атомів. Придатними значеннями для "ка- (І). Приклади проліків включають складні ефіри рбоциклу" є циклопропіл, циклобутил, 1- сполуки формули (І), які здатні до гідролізу в умо- оксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, вах іп мімо, і аміди сполуки формули (1), які здатні циклогексил, циклогексеніл, феніл, нафтил, тетра- до гідролізу в умовах іп мімо. лініл, інданіл або 1-оксоінданіл. Зокрема, "карбо- Складний ефір сполуки формули (І), який зда- цикл" представляє собою циклопропіл, циклобу- тний до гідролізу в умовах іп мімо, що містить кар- тил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, боксильну або гідроксильну групу, представляє циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, феніл собою, наприклад, фармацевтично прийнятний або 1-оксоінданіл. складний ефір, який гідролізується в організмі лю-
Прикладами "Сі-Св-алканоїлокси" і 0/"С1-С4- дини або тварини з утворенням вихідної кислоти алканоїлокси" є ацетокси. Приклади "С1-Сб6- або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні алкоксикарбонілу" Її 0/0 "Сі-С4-алкоксикарбонілу" складні ефіри для карбоксильної групи включають включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і Сі-Св-алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, трет-бутоксикарбоніл. Приклади "Сі-Св-алкокси" і метоксиметил, С1і-Св-алканоїлоксиметилові склад- "Сі-С4--алкокси" включають метокси, етокси і про- ні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фта- покси. Приклади "Сі-Св-алканоїламіно" і "С1-Са4- лідилові складні ефіри, Сз-Св- алканоїламіно" включають формамідо, ацетамідо і циклоалкоксикарбонілоксиСі1-Св-алкілові складні пропіоніламіно. Приклади "Сі-Св-алкіле(О)а, де а ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; представляє собою 0-2" і "С1-С.--алкіле(О)а, де а 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, на- представляє собою 0-2" включають метилтіо, ети- приклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і Сі- лтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етил- Св-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, на- сульфоніл. Приклади "Сі-Св-алканоїлу" і "С1-Св- приклад, 1-метоксикарбонілоксіетил, і можуть алканоїлу" включають пропіоніл і ацетил. Прикла- утворюватися будь-якою карбоксильною групою ди "М-(С1-Св-алкіл)яаміно" і "М-(С1-Са-алкіл)аміно" сполук згідно із даним винаходом. включають метиламіно і етиламіно. Приклади Складний ефір сполуки формули (І), який зда- "М,М-(С1-Са-алкіл)гаміно" і "М,М-(С1-С4- тний до гідролізу в умовах іп мімо, що містить гід- алкіл)угаміно" включають ди-М-метиламіно, ди-(М- роксильну групу, включає неорганічні складні ефі-
27 71209 28 ри, такі як фосфатні складні ефіри і ос- В" представляє собою бром, метил або мети- ацилоксіалкілові прості ефіри і відповідні сполуки, лтіо. що у результаті розщеплення ефіру при гідролізі в А? представляє собою групу формули (ІА), (як умовах іп мімо утворюють вихідну гідроксильну зображено вище), у якій: групу. Приклади с-ацилоксіалкілових простих ефі- Х представляє собою -О-; рів включають ацетоксиметокси і 2,2- кільце А представляє собою феніл, необов'яз- диметилпропіонілокси-метокси. Прикладами груп, ково заміщений одним або декількома замісника- які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в ми, вибраними з В"; умовах іп мімо, для гідроксильної групи є алканоїл, п представляє собою 1; бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і феніла- ВА" представляє собою водень; цетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкар- АВ представляє собою водень; бонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл і М- ВЗ представляє собою водень; (діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (для одер- т представляє собою 0; жання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксі- ВА" представляє собою групу формули (ІВ), (як ацетил. Прикладами замісників біля бензоїлу є зображено вище), у якій: морфоліно і піперазино, зв'язані з кільцевим ато- В": представляє собою водень; мом азоту за допомогою метиленової групи в 3-му р представляє собою 1 або 2; або 4-му положенні бензоїльного кільця. ВЗ представляє собою водень;
Придатним значенням для аміду сполуки фо- 4 представляє собою 0; рмули (І), який здатний до гідролізу в умовах іп г представляє собою 0; мімо, що містить карбоксильну групу, є, наприклад, ВЗ представляє собою карбоксильну групу
М-Сі-Св-алкіл або М,М-ди-Сі-Св-алкіламід, такий як або сульфогрупу; і
М-метил, М-етил, М-пропіл, М,М-диметил, М-етил- В" представляє собою гідроксильну групу.
М-метил або М,М-діетиламід. о представляє собою М-А(А)-о-|М-
Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіра- (карбоксиме- льні центри і/або геометрично ізомерні центри (Е- і тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о- 2- ізомери), і мається на увазі, що винахід охоплює ІМ- всі такі оптичні форми, діастереоізомери і геомет- (карбоксиме- ричні ізомери, які мають інгібуючу дію по відно- тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси або М- шенню до перенесення жовчних кислот у клубовій (А)-оа-ІЇМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4- кишці (ІВАТ). гідроксибензил)карбамоїлметокси.
Винахід стосується будь-якої і всіх таутомер- ВАЗ представляє собою групу формули (ІА), (як них форм сполук формули (І), які мають інгібуючу зображено вище), у якій: дію по відношенню до перенесення жовчних кис- Х представляє собою -О-; лот у клубовій кишці (ІВАТ). кільце А представляє собою феніл, необов'яз-
Також мається на увазі, що певні сполуки фо- ково заміщений одним або декількома замісника- рмули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а ми, вибраними з В"; також у вигляді несольватованих форм, таких як, п представляє собою 1; наприклад, гідратовані форми. Також мається на В" представляє собою водень; увазі, що під обсяг винаходу підпадають усі такі Аг представляє собою водень; сольватовані форми, які мають інгібуючу дію по А? представляє собою водень; відношенню до перенесення жовчних кислот у т представляє собою 0; клубовій кишці (ІВАТ). В! представляє собою карбоксильну групу,
Переважними значеннями є наступні. Такі зна- групу формули (ІВ), (як зображено вище) або групу чення можуть використовуватися, відповідно до формули (ІС), (як зображено вище), у якій: будь-яких визначень, пунктів формули або варіан- В? представляє собою водень або Сі-С4- тів здійснення винаходу, вказаних раніше в дано- алкіл; му винаході або надалі. р представляє собою 1 або 2;
ВУ представляє собою водень. ВАЗ представляє собою водень або Сі-С4-
В' Її 22 являють собою Сі-Са-алкіл. алкіл, необов'язково заміщений Е2О, де 229 пред-
В! ії 22 обидва представляють собою бутил. ставляє собою гідроксильну групу, карбамоїл, амі-
Один з В! і 2? представляє собою етил, а ін- ногрупу, бензилоксикарбоніламіно або С-С4- ший представляє собою бутил. алкіль(О)а де а представляє собою 0;
Один з ЕХ і ВУ представляє собою водень, а В!" представляє собою водень або гідрокси- інший представляє собою гідроксильну групу. льну групу;
Ах ї БУ обидва представляють собою водень. 4 представляє собою 0;
М представляє собою -М-. г представляє собою 0 або 1;
М представляє собою -СН-. В!5 представляє собою карбоксильну групу му представляє собою 0 або 1. або сульфогрупу; м представляє собою 0. В" представляє собою гідроксильну групу; і
В: представляє собою Сі1-Са-алкіл. кільце В представляє собою піролідин-1-іл,
ВЗ ї 9 являють собою водень. заміщений біля атома вуглецю однією групою,
В" представляє собою метилтіо або бром. вибраною з 23; де 23 представляє собою карбок-
ВА" представляє собою метилтіо. сильну групу.
В? представляє собою галоген, Сі1-Са-алкіл во представляє собою М-((ВА)-о-АІЇМ- або Сі-С-алкіле(О)а де а представляє собою 0. (карбоксиме-
тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- Х представляє собою -О-;
ІМ- кільце А представляє собою феніл, необов'яз- (карбоксиме- ково заміщений одним або декількома замісника- тил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси, М-(В)-о- ми, вибраними з В";
ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4- п представляє собою 1; гідроксибензиліукарбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- В" представляє собою водень; 1-карбокси-2- ВЗ представляє собою водень; гідроксіетил)/карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, А? представляє собою водень;
М-((В)-о-(М-((8)-1- т представляє собою 0; карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, Н" представляє собою карбоксильну групу,
М-((В)-о-(М-((8)-1- групу формули (ІВ), (як зображено вище) або групу карбоксипро- формули (ІС), (як зображено вище), у якій: піл)укарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(В)-о- в представляє собою водень або Сі-Са- (М-(В)-1-карбокси-2-метилтіо- алкл; етил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, -М-(В)- р представляє собою 1 або 2; - ВЗ представляє собою водень або Сі-Сбв- о-|М-((5)-1-карбокси-2-карбамоїл- . бов й й во го етил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, -М-(А)- алкіл, неосов' язково заміщений "де . пред-
ЧМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4- ставляє собою гідроксильну групу, карбамотл, амі- їй . ногрупу, бензилоксикарбоніламіно, С1-С4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, МА ом. алкіле(О)а, де а представляє собою 0, або (С1-С4- (карбоксиметил)карбамоїл|-4- алкіл)зсиліл; гідроксибензилукарбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- в представляє собою водень або гідрокси- 1-карбоксіетил)карбамоїлі-4- льну групу або Сі-Св-алкіл, де В!" необов'язково гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- може бути заміщений одним або декількома замі- 1-карбокси-2-гідроксіетил)карбамоїл|-4- сниками, вибраними з 220; гідроксибензил)ікарбамоїлметокси, МА (А)-о-(М-(2- М представляє собою -М(В")С(0)-, де В" пред- сульфоетил)карбамоїл|бензилукарбамоїлметокси, ставляє собою водень;
М-((А)-о-(М-((5)-1-карбокси-2-(Н)- 4 представляє собою 0 або 1; гідроксипро- г представляє собою 0 або 1; піл)укарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- В! представляє собою карбоксильну групу (м-((5)-1-карбокси-2- або сульфогрупу; метилпропіл)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси, В" представляє собою гідроксильну групу; і
М-((А)-о-(М-((5)-1-карбокси-3- В? вибраний з гідроксильної групи; метилбутил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, кільце В представляє собою піролідин-1-іл або
М-((А)-о-(М-(1-(5)-1-карбокси-2-(5)-2- азетидиніл, заміщений біля атома вуглецю однією метилбутил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, групою, вибраною з Е23, і необов'язково додатково
М-(ВА)-о-карбокси-4- заміщений біля атома вуглецю одним або декіль- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-|М-((5)- кома КЕ"; де КЗ представляє собою карбоксильну 1-карбокси-4- групу і 22" представляє собою гідроксильну групу. амінобутил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси, во представляє собою М-(А)-о|М-
М-(А)-о-(М-((5)-1-карбокси-4- (карбоксиме- (бензилоксикарбоніламі- тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о- но)бутилі|карбамоїл)бензил)карбамоїлметокси, -М- ІМ-
І(А)-о-(5)-2-карбоксипіролідин- 1- (карбоксиме- ілкарбоніл)бензил|карбамоїлметокси, /-М-(В)-о-|М- тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-(А)-ос- (карбоксиметил)-М- (М-(2-сульфоетил)карбамогл|-4- метилкарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-(В)- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-(М-((5)- о0-(М-(1-(8)-2-(8)-1-карбокси-1-гідроксипроп-2- 1-карбокси-2- іл)укарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, /- М-(В)-о- гідроксіетил)/укарбамоїл|бензилукарбамоїлметокси,
ІМ- МАВ) -о-(М-()-1- (сульфоме- карбоксіетилукарбамоїлбензилукарбамоїлметокси, тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о- М-А(А)-о-(М-((5)-1- карбоксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М- карбоксипро- ((5)-1-карбокси-2-(В)-гідроксипропіл)карбамоїлі-4- пілукарбамоїлІбензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-|М-((5)- (М-((А)-1-карбокси-2-метилтіо- 1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|-4- етил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-(В)- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((В)-о-(М-((8)- о-(М-((5)-1-карбокси-2-карбамоїл- 1-карбоксибутил)карбамоїлі-4- етил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси, -М-(А)- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((В)-о-(М-((8)- о-|М-(2-сульфоетил)карбамоїл| -4- 1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-А(А)-о-|М- гідроксибензил)ікарбамоіїлметокси або М-(В)-а-ІМ- (карбоксиметил)карбамоїл|-4- ((8)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїл|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-|М-((5)- гідроксибензилікарбамоїлметокси. 1-карбоксіетил)карбамоїл|-4-
А? представляє собою групу формули (ІА), (як гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-|М-((5)- зображено вище), у якій: 1-карбокси-2-гідроксіетилукарбамоїл|-4-
31 71209 32 гідроксибензиліукарбамоїлметокси, /-М-((А)-о-(ІМ-(2- В? представляє собою групу формули (ІА). сульфоетил)карбамоїлІбензилукарбамоїлметокси, Таким чином, відповідно до іншого варіанта
М-(в)-а-ІїМ-((5)-1-карбокси-2-(В)- здійснення, об'єктом винаходу є сполука формули гідроксипропіл)/укарбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокс (І), (як зображено вище), у якій: и, М-((В)-о-(м-((5)-1-карбокси-2- АХ представляє собою водень; метилпропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, В! ї В? являють собою Сі-Са--алкіл;
М-((В)-о-(М-((5)-1-карбокси-3- Ах ї БЕУ обидва представляють собою водень; метилбутил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М представляє собою -ІМ-;
М-((А)-о-|М-(1-(5)-1-карбокси-2-(5)-2- У представляє собою 0; метилбутил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, А" Ре являють собою водень; ,
М-((В)-о-карбокси-4- в: представляє собою галоген, Сі-С4-алкіл гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-|М-((5)- або Ст-Сг-алкіле(О)» де а представляє собою 0; 1-карбокси-4- В? представляє собою групу формули (ІА), (як амінобутил)карбамоїл|бензилукарбамоїлметокси, онов ставиє собою о- (бе нлооиаобоні бок си-Я кільце А представляє собою феніл, необов'яз- но)бутилІікарбамоїлубензил)карбамоїлметокси, -М- ми вибоанини з в або декількома замісника-
КВ)-о-((5)-2-карбоксипіролідин-1- "в представляє собою 1: ілкарбоніл)бензил|Ікарбамоїлметокси, -М-(А)-о-(М- В" представляє собою водень; (карбоксиметил)-М- о ВЗ представляє собою водень; Е? представляє метилкарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-|(А)- собою водень; т представляє собою 0; о0-(М-(1-(8)-2-(8)-1-карбокси-1-гідроксипроп-2- в представляє собою карбоксильну групу, іл)укарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, /- М-(А)-а- групу формули (ІВ), (як зображено вище) або групу
Ім- формули (ІС), (як зображено вище), у якій: (сульфоме- ВІ? представляє собою водень або Сі-С4- тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- алкіл; карбоксибензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-(М- р представляє собою 1 або 2; ((5)-1-карбокси-2-(Н)-гідроксипропіл)карбамоїл|-4- ВЗ представляє собою водень або Сі-Св-алкіл гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-|М-((5)- необов'язково заміщений БО, де 22? представляє 1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|-4- собою гідроксильну групу, карбамоїл, аміногрупу, гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- бензилоксикарбоніламіно, Сі-Са-алкілб(О)а, де а 1-карбоксибутил)карбамоїл|-4- представляє собою 0, або (С1-С.-алкіл)зсиліл; гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- В!" представляє собою водень або гідрокси- 1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4- льну групу або Сі-Св-алкіл; де В!" необов'язково гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М- може бути заміщений одним або декількома замі- ((2)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїл|-4- сниками, вибраними з 29; гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-(В)-о-(М-((5)- У представляє собою -М(А")С(О)-, де К" пред- 1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4- ставляє собою водень; гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-|М-(5)- 4 представляє собою 0 або 1; 1-ІМ-((8)-2-гідрокси-1- г представляє собою 0 або 1; карбоксів- В!5 представляє собою карбоксильну групу тил)карбамоїл|пропіл)ікарбамоїл|бензилікарбамоїл або сульфогрупу; метокси, М-((В)-о-(2-(5)-2-(карбокси)-4-(8)-4- А представляє собою гідроксильну групу; і (гідрокси)піролідин-1- В вибраний з гідроксильної групи; і ілкарбоніл|ібензилікарбамоїлметокси, /-М-(В)-о-(2- кільце В представляє собою піролідин-1чл або (8)-2-(карбокси)азетидин-1- азетидиніл, заміщений біля атома вуглецю однією ілкарбонілбензил)укарбамоїлметокси, /- М-(В)-о-|М- групою, вибраною з К 7, і необов'язково додатково 4(8)-1-ІМ-(8)-1- заміщений біля атома вуглецю одним або декіль- карбоксіе- кома и; де КЗ представляє собою карбоксильну тил)карбамоїл|етилікарбамоїл|бензил)карбамоїлм групу і К"" представляє собою гідроксильну групу; етокси, М-((В)-о-(М-(В)-1-карбокси-3,3- ват або орармацевтично прийнятна сіль, соль диметилбу- "проліки тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- таким чином відповідно до іншого варіанта
ГАК) т кароокси 8,5 здійснення, об'єктом винаходу є сполука формули диметилоу: . (І), (як зображено вище), у якій: тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- ВУ представляє собою водень;
ІМ-(8)-1-карбокси-3,3-диметилбутил)карбамоїл|-4- В! і в2 обидва представляють собою бутил; гідроксибензиліукарбамоїлметокси, М-((А)-о-1М4-((5)- Ах ї БУ обидва представляють собою водень; 1-карбокси-2-(триметилсиліл)етилІікарбамоїл)у-4- М представляє собою -М-; ! гідроксибензил)карбамоїлметокси або М-(А)-о-1М- му представляє собою 0;
І(2)-1-карбокси-2-(триметилсиліл)етилІ|карбамоїл)у- ВЗ і 2? являють собою водень; 4-тідроксибензил)карбамоїлметокси. В" представляє собою бром, метил або мети-
В? представляє собою водень. лтіс:і
В" представляє собою групу формули (ІА). во представляє собою М-(В)-о-ІМ-
(карбоксиме- 1-ІМ-((5)-2-гідрокси-1- тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- карбоксів-
ІМ- тил)карбамоїл|пропіл)укарбамоїл|бензилікарбамоїл (карбоксиме- метокси, М-(А)-о-(2-(5)-2-(карбокси)-4-(А)-4- тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- (гідрокси)піролідин-1-
ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4- ілкарбоніл|бензилікарбамоїлметокси, /-М-(А)-о-(2- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-(М-((5)- (5)-2-«(карбокси)азетидин-1- 1-карбокси-2- ілкарбоніл|бензилікарбамоїлметокси, /-М-(А)-о-(М- гідроксіетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, 1(5)-1-ІМ-((5)-1-
М-((А)-о-(ІМ-((5)-1- карбоксів- карбоксіетилукарбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси, тил)карбамоїл|етилікарбамоїл|бензил)карбамоїлм
М-((А)-о-|М-((5)-1- етокси, М-((А)-о-|М-(А)-1-карбокси-3,3- карбоксипро- диметилбу- піл)укарбамоїл|брензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-
ІМ-(А)-1-карбокси-2-метилтіо- ІМ-((5)-1-карбокси-3,3- етил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-(А)- диметилбу- о-|М-((5)-1-карбокси-2-карбамоїл- тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-(А)-о- етил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, -М-(А)- ІМ-(А)-1-карбокси-3,3-диметилбутил)карбамоїл|-4- о-ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-1М-((5)- гідроксибензилукарбамоїлметокси, М-((ВА)-о-|М- 1-карбокси-2-(триметилсиліл)етилІ|карбамоїл)-4- (карбоксиметил)карбамоїл|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси або М-(А)-о-(М- гідроксибензилукарбамоїлметокси, М-(А)-о-|М-((8)- Ї(А!Я)-1-карбокси-2-(триметилсиліл)етилІ|карбамоїл)- 1-карбоксіетил)карбамоїл|-4- 4-гідроксибензил)карбамоїлметокси; гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-(ВА)-о-|М-((5)- або її фармацевтично прийнятна сіль, соль- 1-карбокси-2-гідроксіетил)карбамоїл|-4- ват, сольват такої солі або її проліки. гідроксибензил)карбамоїлметокси, / М-(В)-о-(М-(2- Відповідно до іншого варіанта здійснення ви- сульфоетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, находу, переважними сполуками за винаходом є
М-((В)-о-|М-((8)-1-карбокси-2-(В)- будь-яка із сполук, описаних у прикладах 5,6, 7, 9, гідроксипропіл)укарбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокс 11, 14, 15, 26, 27, 28, 30 або 33 або її фармацевти- и, М-А((В)-о-|М-((8)-1-карбокси-2- чно прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі метилпропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, або її проліки. , , щ
М-((В)-ос|(М-((8)-1-карбокси-3- Відповідно до іншого варіанта здійснення ви- метилбутил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, будь-яка із сполук, описаних у будь-якому із прик-
М-(А) о-ІМ-(1-(5)-1-карбокси-2і5)уа ладів, або її фармацевтично прийнятна сіль, соль- метилбутил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, . Я - й ват, сольват такої солі або її проліки.
М-(А)- о-карбокси-4- Й Переважними варіантами здійснення винаходи гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- є такі, які стосуються сполуки формули (І) або Її 1-карбокси-4- Й Й фармацевтично прийнятної солі. амінобутил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб оде-
М-((А) о-(м-(5)-1-карбокси-4- ржання сполуки формули (І) або її фармацевтично (бензилоксикарбоніламі- Й прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або но)бутилІкарбамоїл)бензил)карбамоїлметокси, М- її проліків, при цьому спосіб (де змінювані групи
МА)-о-(5)-2-карбоксипіролідин-1- мають значення, вказані для формули (І), якщо ілкарбоніл)бензил|карбамоїлметокси, /-М-((В)-о-|М- спеціально не вказано інакше) передбачає: (карбоксиметил)-ІМ- Спосіб 1): для сполук формули (І), де Х пред- метилкарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси, М-(В)- ставляє собою -О-, -МВ2 або -5-; реакцію сполуки о-(М-(1-(8)-2-(8)-1-карбокси-1-гідроксипроп-2- формули (Іа) або (ПІБ): іл)укарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, /- М-(А)-о-
ІМ- оо оо в (сульфоме- то ДМ в о ДЖ тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси, М-((А)-о- карбоксибензил)карбамоїлметокси, М-(А)-о-(М- М М М й ((5)-1-карбокси-2-(Н)-гідроксипропіл)карбамоїл|-4- й В К В ве К гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- т в 1-карбокси-2-метилпропіл)/карбамоїл|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- (т (КЕ), 1-карбоксибутил)карбамоїлі|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- (Па) (тб) 1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((В)-о-|М- із сполукою формули (І): (8А)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїл|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)- 1-карбоксипропі)карбамої|-4- гідроксибензил)карбамоїлметокси, М-((А)-о-(М-((5)-
який необов'язково заміщений біля атома вуглецю о одним або декількома Б: в" Й Спосіб 5): для сполук формули (І), де В! щі М п представляє собою карбоксильну групу; зняття пе | захисту зі сполуки формули (ІХа): во Ов
ПІ Ре зу (о ве 1 9. Би АЙ ве веду М и ВМ Од де І представляє собою групу, яка витісняєть- ве, | з ся; Спосіб 2): реакцію кислоти формули (ІМа) або о 1 | т ви ж 7-де (мех рр 9. о Дір ВУ во у 5 у А о х о, р м т Н о, ув у ча і о / ючи кум ив в фа у ха в | в2 (Кк)
Ви т ХМ ду вол ака й е ВУ ге і о "С (ха) (ве), (о, або (ХІБ): (Ма) (мЬ) у й | | (А у або |Ї активованого похідного; з аміном фор- а - о В у З мули (М): Ве. ри й х Х ти - су їі М й хх. Ка М п
АХ ве | Кк г
СА во в р ра Дод в ви ВІ | ід
ТЯ те ун пе, БУ ро І ро во ЕІ, . (КУ со их " ї . 11
Спосіб 3); бок сполук Формули У де Кк у якій КР разом із групою -ОС(О)-, до якої він представляє со ою, Групу тк омули (ІВ); реаклю приєднаний, утворює складний ефір; каобоке формули (І), де ли й сорою Спосіб 6): для сполук формули (І), де В" карбоксильну групу, з аміном формули (МІ): представляє собою групу формули (ІВ) і ВЗ пред- ставляє собою карбоксильну групу; зняття захисту ви в зі сполуки формули (Ха):
Ге що 74 в: ге! в ро во В й Мана КІ т (М) | МІ І. | ре Кор:
РО ГЕН Ї ния до м-К
Спосіб 4) для сполук формули (І), де один з Б" г ши 5 Й А ду і 85 незалежно вибраний із Сі-Сев-алкілтіо, який дя ні (5 ит необов'язково заміщений біля атома вуглецю од- З ним або декількома К!"; реакцію сполуки формули (Кк, (Мпа) або МІІБ): (Ка)
Ре х де о. о в о. о в й во зе в Ні зв-д ді або (ХБ): г в Ве «4 гАЗ
Ме -е Ме дона В.В тав з в т ку плн ни ен вк м а:
В ин нан пи их о а: кни: НИ и щі (пе), (З, ВИНИ че ро Есе - (Уна) (Міїв) пуд аку де І представляє собою групу, яка витісняєть- ся; з тіолом формули (МІ): їх д'-Н (МІ) що . не у якій В" представляє собою Сі-Св-алкілтіо, у якій РР разом із групою -ОС(О)-, до якої він приєднаний, утворює складний ефір;
Спосіб 7): для сполук формули (І), де В" важно ЕР представляє собою метил. Відповідно до представляє собою групу формули (ІВ) і іншого варіанта здійснення винаходу, Ке предста-
М(АС(О)-; реакцію кислоти формули (Хіа): вляє собою Сі1-Св-алкіл або фенілСі1-Св-алкіл, пе- реважно С1-С4-алкіл або бензил, більш переважно
Я ода жд трет-бутил, метил, етил або бензил. пи: ИН Конкретними умовами для вищевказаних реа- вдо В де ов ит Мн кцій є наступні.
І. і І | і ри | рй Где Біциклічні структури згідно із даним винаходом но | Я ей т ит можуть бути отримані відповідно до Схеми Іа або в яй- о вих, Г-Я Схеми ІЮ. Для фахівця в даній галузі очевидно, що ні (ху ! ; будь-які з вищевказаних проміжних значень В" або : ча ВЗ у наступних схемах можуть бути замінені відпо- (в відною групою. Наприклад, для синтезу сполуки
Шк формули (Іа) 2" може мати значення НХ у наступ- (Хів) ній схемі. або (ХІБ): АХ бай буйних шк 7 зна Й й
Бо 0 Ма т Р зок яко, к) Н поли о ие а ста
З о о о пов я й т Ж
Н ХХ х. Бо га , й) (ві ! з вч х КЕ ся Кей
Ов в т вв р. дк ме К. Б в їв т о в Т т з сита ще й НІ Ше в но те Жакоовшй ков ван, ї в Росв их по що и ки в як яв тий (В ке Фі і по (хів) У й З або її активованого похідного; з аміном фор- мули (ХІЇ): вип обу до "и во ни НК В я вк й
ТЕй; мил і и уд М ДО аніс вам ше м ЩЕ "я
Ве я Шо (ХІ) я щ і потім, якщо це необхідно або бажано: ї) перетворення сполуки формули (І) в іншу песо сполуку формули (1); і) видалення будь-яких захисних груп; де РОЇ представляє собою функціональне ії) утворення фармацевтично прийнятної солі, взаємоперетворення Вг в інші значення К" за до- сольвату, сольвату такої солі або проліків. помогою способів, відомих фахівцю в даній галузі
Ї представляє собою групу, яка витісняється, техніки. придатними значеннями для /. є, наприклад, гало- Сполуки формули (А) і (0) є комерційно досту- ген або сульфонілоксигрупа, наприклад хлор, пними, або вони відомі з літератури, або вони мо- бром, метансульфонілокси або // толуол-4- жуть бути отримані за допомогою традиційних сульфонілокси група. способів, відомих у даній галузі техніки.
ВР разом із групою -ОС(О)-, до якої він приєд- наний, утворює складний ефір. Переважно ке представляє собою метил або етил. Більш пере-
в е з є отбаджж пентафторфенілові ефіри. Реакція сполук цих ти- т, ши шко ру нов пів з амінами добре відома в даній галузі техніки, в вдос дух щен наприклад, вони можуть взаємодіяти в присутності їз Й К- основи, такої як вказані вище, і в придатному роз- що Аж ; чиннику, такому як вказані вище. Реакція звичайно
ЗОРОМ аюму я їй іві і щ оо нотвома вк може здійснюватися при температурі в інтервалі
А ще вити від -40 до 4076. поь Сполуки формули (ІмМа) або (ІМбБ), у яких Х: -0- щ ді я оком МАаг, -5-, можуть бути отримані відповідно до
ОТ и й ШВИ им Я т Ач се г зт дути Схеми 2: - ван в ха В пх о - Хо техн
Фа Жов нах уе гово ГУК дж - бер М вух бути я зи в:
У туди ФЕМ КН : і
І Бош бме) шея те ях : й 3 Март щі не: ох масо» у : Месм пшхов КАК що п Ноони отв 0м) ши ди ' (мив п я дув)
ГО і ни ан і ; Ммабох:
ДВ ИН і я од ве і : ва і Шо ад Й мес і ж ВИ ПИ ве Р : . і яв ре Схема 2 : Н пе ін ле і е і Є : з
ОЙ т ш Ї в Й де Г. у (Міа) і (МІБ) представляє собою групу, ен КОХ М, ох яка витісняється, наприклад, бром, хлор, фтор,
НО Н яз о А
Е ве ! « мезил або тозил і де Х представляє собою -О-, -5-, те ін МАг (необов'язково для -50- і -502- з наступним етапом окислення відповідно до Способу 1). злкеьне ЇВ Сполуки формули (ІмМа) і (МБ), де Х представ- . ляє собою -50- або -5О2-можуть бути отримані ттосю сполуки, у лопуками формули шляхом окислення отриманих сполук формули жу дд й реакц У ри У . (ІМа) і (ІМБ) відповідно до Схеми 2, де Х представ- (ІП) у присутності основи, наприклад, неорганічної ляє собою -5- рови та якос Хюна у Лан преп Формули МУ) або СУ) у яких Х атного розчинника, такого як ацетонітрил ихло представляє собою -СНо- і п представляє собою 1, д р и ц рил, диху можуть бути отримані відповідно до Схеми 3. рметан або тетрагідрофуран, при температурі в діапазоні від 0"С до температури флегми, перева- Ш Ем жно при температурі флегми або біля температури рії. што З. а, и В Нкя лей зве аа и и ї ти ож флегми. кни ДИ ВК тоди ач Ти кт зді п рі щем 7 м
Сполуки формули (Ії) є комерційно доступни- півухждаюр нм ТОЖжи яв м ми сполуками, або вони відомі з літератури, або косо я верет В . : жу моя вони можуть бути отримані за допомогою тради- З Мой ційних способів, відомих у даній галузі техніки. те 77
Спосіб 2) і Спосіб 3) і Спосіб 7): Кислоти й амі- що і БУ ни можуть сполучатися в присутності придатного хек сполучного реагенту. Як придатні сполучні реаген- Н ти можуть застосуються стандартні пептидні спо- в. лучні реагенти, відомі в даній галузі, або, напри- поси нн У клад, карбонілдіімідазол і дициклогексил- духи фур в М Й ноя карбодіїмід, необов'язково в присутності каталіза- вки ів й ин ки тора, такого як диметиламінопіридин або 4- па дррте ЯР М шнек й піролідинопіридин, необов'язково в присутності пк З основи, наприклад, триетиламіну, піридину або я хх 2,6-ди-алкіл-піридинів, таких як 2,6-лутидин або ву «а 2.6-ди-трет-бутилпіридин. Придатними розчинни- ками є диметилацетамід, дихлорметан, бензол, сови г тетрагідрофуран і диметилформамід. Реакція спо- лучення звичайно може здійснюватися при темпе- Для фахівця в даній галузі очевидно, що ви- ратурі в інтервалі від -40 до 4070. щенаведена схема реакцій може бути змінена для
Придатними активованими похідними кислот є одержання сполук формули (Ма) або (МБ), де п галогенангідриди кислот, наприклад хлорангідри- представляє собою 2 або 3. ди, і активні складні ефіри, наприклад, складні Сполуки формули (Хіа) і (ХІБ) можуть бути отримані за допомогою процедур, відомих фахів- лук. Випадки, коли такий захист є необхідним або цю в даній галузі, відповідно до способів, описаних бажаним, а також прийнятні способи для такого у даному винаході. захисту відомі фахівцю в даній галузі техніки. Кон-
Сполуки формули (ІМс), (М), (МІ), (ХІЇ) їі (МІ) є кретним прикладом, коли може знадобитися за- комерційно доступними сполуками, або вони відо- стосування захисної групи, є захист атома азоту в мі з літератури, або вони можуть бути отримані за 2-му положенні бензотіадіазепінового кільця при допомогою традиційних способів, відомих у даній синтезі певних проміжних продуктів. галузі техніки. Звичайні захисні групи можуть застосуватися
Спосіб 4): Сполуки формули (Ммііа) і (МІІБ) мо- відповідно до загальноприйнятої практики Інапри- жуть піддаватися реакції з тіолзами формули (МІЇ) у клад, див. Т.МУ. Сгеепе, Ргоїесіме ОСгоцр5 іп присутності основи, наприклад, неорганічної осно- Огдапіс Ззупіпев5і5, дхопп Уміеу і 5оп5, 1999). Таким ви, такої як карбонат натрію, або органічної осно- чином, якщо реагуючі речовини містять такі групи, ви, такої як основа Х'юніга, у присутності придат- як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксиль- ного розчинника, такого як ДМФА або ТГФ при на група, може бути бажаним захистити таку групу температурі в інтервалі від 0О"С до температури в деяких реакціях, описаних у даному винаході. флегми. Придатною захисною групою для аміногрупи
Сполуки формули (Мііа) і (МБ) можуть бути або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, отримані за допомогою будь-якої з процедур, опи- наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, саних вище для одержання сполук формули (1), алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксика- але в якій один з Р і Є? представляє собою І. рбонільна, етоксикарбонільна або трет-
Сполуки формули (МІ!) є комерційно доступ- бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбоніль- ними сполуками, або вони відомі з літератури, або на група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або аро- вони можуть бути отримані за допомогою тради- їльна група, наприклад бензоїл. Умови зняття за- ційних способів, відомих у даній галузі техніки. хисту для вищезгаданих захисних груп в
Спосіб 5) і Спосіб в): Зі складних ефірів фор- основному залежать від вибору захисної групи. мули (ІХа), (ІХБ), (Ха) і (ХБ) може бути знятий за- Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїль- хист у стандартних умовах, таких, як описані далі, на або алкоксикарбонільна група або ароїльна наприклад, з них може бути знятий захист шляхом група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом реагування з гідроксидом натрію в метанолі при гідролізу з придатною основою, такою як гідроксид кімнатній температурі. лужного металу, наприклад гідроксид літію або
Складні ефіри формули (ІХа), (ІХБ), (Ха) і (ХбБ) натрію. Альтернативно, ацильна група, така як можуть бути отримані за допомогою будь-якої з трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеп- процедур, описаних вище для одержання сполук лена, наприклад, шляхом обробки придатною кис- формули (І), але в якій Б! або 25 представляє лотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна собою Сі-Са-алкоксикарбоніл. кислота або трифтороцтова кислота й арилметок-
Також є очевидним, що різні замісники в кіль- сикарбонільна група, така як бензилоксикарбоні- цевих структурах у сполуках згідно із даним вина- льна група, може бути відщеплена, наприклад, ходом можуть бути введені за допомогою станда- шляхом гідрування в присутності каталізатора, ртних реакцій ароматичного заміщення або такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки отримані шляхом модифікації звичайних функціо- кислотою Люіса, наприклад, нальних груп як перед, так і безпосередньо після трис(трифторацетатом) бору. Придатною альтер- способів, описаних вище, і по суті включені в обсяг нативною захисною групою для первинної аміног- даного винаходу. Такі реакції і модифікації вклю- рупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може чають, наприклад, введення замісника за допомо- бути відщеплена шляхом обробки з алкіламіном, гою реакції ароматичного заміщення, відновлення наприклад, диметиламінопропіламіном, або з гід- замісників, алкілування замісників і окислення за- разином. місників. Реагенти й умови реакції для таких мето- Придатною захисною групи для гідроксильної дик добре відомі в галузі хімії. Конкретними прик- групи є, наприклад, ацильна група, наприклад ал- ладами реакцій ароматичного заміщення є каноїльна група, така як ацетил, ароїльна група, введення нітрогрупи за допомогою концентрованої наприклад бензоїл, або арилметильна група, на- азотної кислоти, введення ацильної групи за до- приклад бензил. Умови зняття захисту для вище- помогою, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Л'ю- згаданих захисних груп в основному будуть зале- іса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фриде- жати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ля Крафта; введення алкільної групи за ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна допомогою алкіл галоген іду і кислоти і Люіса (та- група, може бути відщеплена, наприклад, за до- кої як трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя помогою гідролізу з придатною основою, такою як
Крафта; і введення галогенової групи. Конкретни- гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид ми прикладами модифікацій є відновлення нітрог- літію або натрію. Альтернативно, арилметильна рупи до аміногрупи за допомогою, наприклад, ка- група, така як бензильна група, може бути відщеп- талітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором лена, наприклад, шляхом гідрування в присутності або обробки залізом у присутності соляної кислоти каталізатора, такого як паладій на вугіллі. при нагріванні; окислення алкілтіогрупи до алкіл- Придатною захисною групи для карбоксильної сульфінілу або алкілсульфонілу. групи є, наприклад, естерифікована група, напри-
Також є очевидним, що для деяких реакцій, клад, метильна або етильна група, яка може бути описаних у даному винаході, може бути необхід- відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з осно- ним/бажаним захищати будь-які чутливі групи спо- вою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад,
трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, рапевтичного лікування теплокровної тварини, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, такої як людина. органічною кислотою, такою як трифтороцтова Нами було виявлено, що сполуки, розкриті в кислота, або, наприклад, бензильна група, яка даному винаході, або їх фармацевтично прийнят- може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідру- на сіль, сольват, сольват такої солі або їх проліки, вання в присутності каталізатора, такого як пала- є ефективними інгібіторами перенесення жовчних дій на вугіллі. кислот у клубовій кишці (ІВАТ), і, відповідно, є ко-
Захисні групи можуть бути відщеплені на будь- рисними при лікуванні хворобливих станів, зв'яза- якій придатній стадії синтезу за допомогою зви- них з гіперліпемічними умовами. чайних методик, добре відомих в галузі хімії. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є
Як зазначалося вище, сполуки згідно із даним сполука формули (І), або її фармацевтично при- винаходом мають інгібуючу дію по відношенню до йнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її про- перенесення жовчних кислот у клубовій кишці ліки, як описано тут вище, для застосування як (ІВАТ). Ці властивості можуть бути оцінені, напри- лікарського засобу. клад, за допомогою дослідження в умовах іп міг Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- дії на поглинання жовчних кислот у ІВАТ- находу є застосування сполуки формули (І), або її трансфектованих клітинах (Зтйй ГІ, Ріісе-уопев М. фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль-
У, Нидпе5 К. Т. і УЧопе5 М. К. А.; У Віотоїесшаг вату такої солі або її проліків, як описано тут вище,
Зегеепіпо, 3, 227-2301| або в умовах іп мімо шляхом для приготування лікарського засобу для застосу- досліждення дії на абсорбцію радіоактивно міче- вання для інгібування перенесення жовчних кис- них жовчних кислот у мишей/щурів (Геміз М. С, лот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної твари-
Вгіевадау С. БЕ. і Коої С, ГІ, У Гір Кез 1995, 36, 1098- ни, такої як людина. 1105). Таким чином, іншим варіантом здійснення ви-
Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- находу є застосування сполуки формули (І), або її ний винахід забезпечує фармацевтичну компози- фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- цію, яка містить сполуку формули (І), або її фар- вату такої солі або її проліків, як описано тут вище, мацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої для приготування лікарського засобу для застосу- солі або її проліки, як описано тут вище, у сполу- вання для лікування гіперліпемічних станів у теп- ченні з фармацевтично прийнятним розчинником локровної тварини, такої як людина. або носієм. Таким чином, іншим варіантом здійснення ви-
Композиція може знаходитися у формі, яка пі- находу є застосування сполуки формули (І), або її дходить для перорального введення, наприклад, у фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- вигляді таблетки або капсули, для парантерально- вату такої солі або її проліків, як описано тут вище, го введення (включаючи внутрішньовенне, підшкі- для приготування лікарського засобу для застосу- рне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне вве- вання для лікування дисліпідемічних станів і роз- дення або інфузію) у вигляді стерильного розчину, ладів, таких як гіперліпемія, гіпертригліцеридемія, суспензії або емульсії, для місцевого введення, у гіпербеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ліпо- вигляді мазі або пасти, або для ректального вве- протеїнів низької густини), гіперпребеталіпопроте- дення, у вигляді супозиторію. Тнемія (підвищення вмісту ліпопротеїнів дуже низь-
Загалом, вищенаведені композиції можуть бу- кої густини), гіперхіломікронемія, ти приготовлені звичайним способом при викорис- гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, гіперлі- танні звичайних наповнювачів. попротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія (зни-
Сполука формули (І), або її фармацевтично ження вмісту ліпопротеїнів високої густини) у теп- прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її локровної тварини, такої як людина. проліки, звичайно вводиться теплокровній тварині Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- в стандартній дозі в діапазоні 5-5000мг на м? по- находу є застосування сполуки формули (І), або її верхні тіла тварини, тобто приблизно 0,02- фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- 100мг/кг, переважно 0,02-5Омг/кг і звичайно вона є вату такої солі або її проліків, як описано тут вище, терапевтично ефективною дозою. Стандартна для приготування лікарського засобу для застосу- дозована форма, така як таблетка або капсула, вання для лікування різних клінічних станів, таких звичайно включає, наприклад, 1-250мг активного як атеросклероз, артеріосклероз, аритмія, гіперт- компонента. Переважно застосовувана денна доза ромботичні стани, порушення функції судин, по- знаходиться в діапазоні 1-50мг/кг, більш переваж- рушення функції ендотелію, серцева недостат- но 0,1-10 г/кг. Відповідно до іншого варіанта вті- ність, захворювання коронарних судин, серцево- лення, денна доза знаходиться в діапазоні 0,02- судинні захворювання, інфаркт міокарда, стенока- 20мг/кг. Однак, денна доза насамперед залежить рдія, захворювання периферичних судин, запа- від організму, який піддається лікуванню, особли- лення серцево-судинних тканин, таких як серця, вості шляху введення і тяжкості захворювання, яке клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневризми, піддається лікуванню. Отже, оптимальна доза мо- стенози, рестенози, утворення бляшок на стінках же бути визначена лікуючим лікарем індивідуально судин, утворення смужок жирових відкладень на для кожного пацієнта. стінках судин, інфільтрація лейкоцитами, моноци-
Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- тами і/або макрофагами, потовщення внутрішньої ний винахід стосується сполуки формули (І), або її оболонки судин, зменшення товщини середньої фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- оболонки судин, інфекції і хірургічні травми і тром- вату такої солі або її проліків, як описано тут вище, бози судин, удар і тимчасові порушення мозкового для застосування в способі профілактики або те- кровообігу в теплокровної тварини, такої як лю-
дина. склерозу, захворювань коронарних судин, інфарк-
Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- ту міокарда, стенокардії, захворювань периферич- находу є застосування сполуки формули (І), або її них судин, удару і тимчасових порушень мозкового фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- кровообігу в теплокровної тварини, такої як люди- вату такої солі або її проліків, як описано тут вище, на, яка потребує такого лікування, який включає для приготування лікарського засобу для застосу- введення вказаній тварині ефективної кількості вання для лікування атеросклерозу, захворювань сполуки формули (І), або її фармацевтично при- коронарних судин, інфаркту міокарда, стенокардії, йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її захворювань периферичних судин, удару і тимча- проліків. сових порушень мозкового кровообігу в теплокро- Також є очевидним, що інгібітор перенесення вної тварини, такої як людина. жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) потенційно
Відповідно до іншого варіанта здійснення, ви- може бути придатним для лікування і/або профіла- нахід забезпечує спосіб інгібування перенесення ктики жовчних конкрементів. Відповідно до іншого жовчних кислот у клубовій кишці (ВАТ) у тепло- варіанта здійснення, даний винахід забезпечує кровної тварини, такої як людина, яка потребує спосіб лікування і/або профілактики жовчних конк- такого лікування, який включає введення вказаній рементів у теплокровної тварини, такої як людина, тварині ефективної кількості сполуки формули (1), яка потребує такого лікування, який включає вве- або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, дення вказаній тварині ефективної кількості сполу- сольвату такої солі або її проліків. ки формули (І), або її фармацевтично прийнятної
Відповідно до іншого варіанта здійснення, ви- солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків. нахід забезпечує спосіб лікування гіперліпемічних Величина дози, необхідної для терапевтично- станів у теплокровної тварини, такої як людина, го або профілактичного лікування конкретного яка потребує такого лікування, який включає вве- хворобливого стану неодмінно залежить від орга- дення вказаній тварині ефективної кількості сполу- нізму, який піддається лікуванню, шляху введення ки формули (І), або її фармацевтично прийнятної і тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків. Застосовувана стандартна доза знаходиться в
Відповідно до іншого варіанта здійснення, ви- діапазоні, наприклад, 1-5Омг/кг, переважно 0,1- нахід забезпечує спосіб лікування дисліпідемічних 10мг/кг. станів і розладів, таких як гіперліпемія, гіпертри- Інгібуюча дія по відношенню до перенесення гліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія (підвищен- жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ), як описа- ня вмісту ліпопротеїнів низької густини), гіперпре- на тут вище, може застосовуватися у вигляді оди- беталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ничної терапії або можна застосовувати, додатко- ліпопротеїнів дуже низької густини), гіперхіломік- во до сполуки за винаходом, одну або декілька ронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, інших речовин і/або лікувань. Таке комплексне гіперліпопротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія лікування може здійснюватися шляхом одночасно- (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини) у го, послідовного або окремого введення індивіду- теплокровної тварини, такої як людина, яка потре- альних компонентів, які застосовуються для ліку- бує такого лікування, який включає введення вка- вання. Відповідно до цього варіанта здійснення, заній тварині ефективної кількості сполуки форму- винахід забезпечує фармацевтичний продукт, який ли (І), або її фармацевтично прийнятної солі, містить сполуку формули (І), або її фармацевтично сольвату, сольвату такої солі або її проліків. прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її
Відповідно до іншого варіанта здійснення, ви- проліки, як описано тут вище, і додаткову речови- нахід забезпечує спосіб лікування різних клінічних ну, яка інгібує перенесення жовчних кислот у клу- станів, таких як атеросклероз, артеріосклероз, бовій кишці (ІВАТ), як описано тут вище, і додатко- аритмія, гіпертромботичні стани, порушення функ- вий гіполіпемічний засіб для комплексного ції судин, порушення функції ендотелію, серцева лікування гіперліпемії. недостатність, захворювання коронарних судин, Відповідно до іншого варіанта здійснення ви- серцево-судинні захворювання, інфаркт міокарда, находу, сполука формули (Її), або її фармацевтич- стенокардія, захворювання периферичних судин, но прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або запалення серцево-судинних тканин, таких як сер- її проліки, може вводитися в комбінації з інгібіто- ця, клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневри- ром НМО Со-А редуктази, або їх фармацевтично зми, стенози, рестенози, утворення бляшок на прийнятними солями, сольватами, сольватами стінках судин, утворення смужок жирових відкла- таких солей або їх проліками. Придатними інгібіто- день на стінках судин, інфільтрація лейкоцитами, рами НМО Со-А редуктази, їх фармацевтично моноцитами і/або макрофагами, потовщення внут- прийнятними солями, сольватами, сольватами рішньої оболонки судин, зменшення товщини се- таких солей або їх проліками, є статини, добре редньої оболонки судин, інфекції і хірургічні тра- відомі в даній галузі. Переважними статинами є вми і тромбози судин, удар і тимчасові порушення флувастатин, ловастатин, правастатин, симваста- мозкового кровообігу в теплокровної тварини, та- тин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, кої як людина, яка потребує такого лікування, який далвастатин, мевастатин і (Е)-7-(4-(4-фторфеніл)- включає введення вказаній тварині ефективної б-ізопропіл-2- кількості сполуки формули (І), або її фармацевти- Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5- чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі іл|с3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б-енова кислота (ро- або її проліків. сувастатин), або її фармацевтично прийнятна сіль,
Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- сольват, сольват такої солі або її проліки. Перева- ний винахід забезпечує спосіб лікування атеро- жним статином є аторвастатин, або його фарма-
цевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої на, яка потребує такого лікування, який включає солі або його проліки. Більш переважним статином введення вказаній тварині ефективної кількості є кальцієва сіль аторвастатину. Також переважним сполуки формули (І), або її фармацевтично при- статином є (Е)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2- йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її
Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5- проліків при одночасному, послідовному або іл|!с3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б-енова кислота (ро- окремому введенні з речовиною, яка зв'язує жовч- сувастатин), або його фармацевтично прийнятна ну кислоту. сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки. Отже, відповідно до додаткового варіанта
Більш переважним статином є кальцієва сіль ро- здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібу- сувастатину. вання перенесення жовчних кислот у клубовій ки-
Відповідно до додаткового варіанта здійснен- шці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як люди- ня винаходу, сполука формули (І), або її фармаце- на, яка потребує такого лікування, який включає втично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі введення вказаній тварині ефективної кількості або її проліки може вводитися в комбінації з інгібі- сполуки формули (І), або її фармацевтично при- тором НМО Со-А редуктази, або його фармацев- йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її тично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом проліків при одночасному, послідовному або такої солі або його проліками, і/або речовиною, яка окремому введенні ефективної кількості інгібітору зв'язує жовчну кислоту, у такий спосіб уникаючи НМа Со-А редуктази, або його фармацевтично можливого ризику надлишку жовчних кислот в прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або ободовій кишці, що викликається інігбуванням сис- його проліків, при одночасному, послідовному або теми перенесення жовчних кислот. Надлишкова окремому введенні з речовиною, яка зв'язує жовч- концентрація жовчних кислот у внутрішньому вміс- ну кислоту. ті може викликати діарею. Таким чином, даний Отже, відповідно до додаткового варіанта винахід також забезпечує лікування можливих по- здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування бічних дій, таких як діарея, у пацієнтів протягом гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, лікування, яке включає сполуку формули (І), або її такої як людина, яка потребує такого лікування, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват який включає введення вказаній тварині ефектив- такої солі або її проліки. ної кількості сполуки формули (І), або її фармаце-
Інгібітор НМО СоА-редуктази, або його фар- втично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої мацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліків при одночасному, послідовному солі або його проліки внаслідок їх дії будуть зни- або окремому введенні ефективної кількості інгібі- жувати доступність ендогенного холестерину для тору НМО Со-А редуктази, або його фармацевти- синтезу жовчних кислот і мають додаткову дію в чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі комбінації зі сполукою формули (І), або її фарма- або його проліків. цевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольва- Отже, відповідно до додаткового варіанта том такої солі або її проліками для зниження кон- здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування центрації ліпідів. гіперліпемічних станів у теплокровної тварини,
Придатними речовинами, які зв'язують жовчні такої як людина, яка потребує такого лікування, кислоти, для такого спільного лікування є смоли, який включає введення вказаній тварині ефектив- такі як холестирамін і холестирол. Однією з пере- ної кількості сполуки формули (І), або її фармаце- ваг є те, що доза речовини, яка зв'язує жовчні кис- втично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої лоти, може бути меншою за терапевтичну дозу солі або її проліків при одночасному, послідовному для лікування холестеринемії при окремому ліку- або окремому введенні ефективної кількості речо- ванні за допомогою тільки речовини, яка зв'язує вини, яка зв'язує жовчну кислоту. жовчну кислоту. Шляхом зниження дози речовини, Отже, відповідно до додаткового варіанта яка зв'язує жовчну кислоту, також можна уникнути здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування виникнення будь-яких побічних дій, викликаних гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, недостатньою чутливістю пацієнта до терапевтич- такої як людина, яка потребує такого лікування, ної дози. який включає введення вказаній тварині ефектив-
Отже, відповідно до додаткового варіанта ної кількості сполуки формули (І), або її фармаце- здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібу- втично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої вання перенесення жовчних кислот у клубовій ки- солі або її проліків при одночасному, послідовному шці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як люди- або окремому введенні ефективної кількості інгібі- на, яка потребує такого лікування, який включає тору НМО Со-А редуктази, або його фармацевти- введення вказаній тварині ефективної кількості чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі сполуки формули (І), або її фармацевтично при- або його проліків, при одночасному, послідовному йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її або окремому введенні з речовиною, яка зв'язує проліків при одночасному, послідовному або жовчну кислоту. окремому введенні ефективної кількості інгібітору Відповідно до іншого варіанта здійснення, ви-
НМОа Со-А редуктази, або його фармацевтично нахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або містить сполуку формули (І), або її фармацевтично його проліків. прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її
Отже, відповідно до додаткового варіанта проліки, і інгібітор НМО Со-А редуктази, або його здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібу- фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват вання перенесення жовчних кислот у клубовій ки- такої солі або його проліки, у сполученні з фарма- шці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як люди- цевтично прийнятним розчинником або носієм.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- тій одиничній дозованій формі; і ний винахід забезпечує фармацевтичну компози- а) вмістилище, у якому містяться вказані пер- цію, яка містить сполуку формули (І), або її фар- ша, друга і третя дозовані форми. мацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- солі або її проліки, і речовину, яка зв'язує жовчну ний винахід забезпечує набір, який містить: кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнят- а) сполуку формули (І), або її фармацевтично ним розчинником або носієм. прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її
Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- проліки, разом з фармацевтично прийнятним роз- ний винахід забезпечує фармацевтичну компози- чинником або носієм, у першій одиничній дозова- цію, яка містить сполуку формули (І), або її фар- ній формі; мацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої Б) інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фа- солі або її проліки, і інгібітор НМО Со-А редуктази, рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, такої солі або його проліки, у другій одиничній до- сольват такої солі або його проліки, і речовину, яка зованій формі; і зв'язує жовчну кислоту, у сполученні з фармацев- с) вмістилище, у якому містяться вказані пер- тично прийнятним розчинником або носієм. ша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого
Відповідно до Іншого варіанта здійснення, да- варіанта здійснення, даний винахід забезпечує ний винахід забезпечує набір, який містить сполуку набір, який містить: формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, а) сполуку формули (І), або її фармацевтично сольват, сольват такої солі або її проліки, і інгібі- прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її тор НМО Со-А редуктази, або його фармацевтич- проліки, разом з фармацевтично прийнятним роз- но прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або чинником або носієм, у першій одиничній дозова- його проліки. ній формі;
Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- р) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту, у дру- ний винахід забезпечує набір, який містить сполуку гій одиничній дозованій формі; і формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, с) вмістилище, у якому містяться вказані пер- сольват, сольват такої солі або її проліки, і речо- ша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого вину, яка зв'язує жовчну кислоту. варіанта здійснення, даний винахід забезпечує
Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- набір, який містить: ний винахід забезпечує набір, який містить сполуку а) сполуку формули (І), або її фармацевтично формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її сольват, сольват такої солі або її проліки, і інгібі- проліки, разом з фармацевтично прийнятним роз- тор НМО Со-А редуктази, або його фармацевтич- чинником або носієм, у першій одиничній дозова- но прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або ній формі; його проліки і речовину, яка зв'язує жовчну кис- Б) інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фа- лоту. рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват
Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- такої солі або його проліки, у другій одиничній до- ний винахід забезпечує набір, який містить: зованій формі; і а) сполуку формули (І), або її фармацевтично с) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у тре- прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її тій одиничній дозованій формі; і проліки, у першій одиничній дозованій формі; а) вмістилище, у якому містяться вказані пер-
Б) інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фа- ша, друга і третя дозовані форми. рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- такої солі або його проліки; у другій одиничній до- находу є застосування сполуки формули (І), або її зованій формі, і фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- с) вмістилище, у якому містяться вказані пер- вату такої солі або її проліків, і інгібітору НМО Со-А ша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого редуктази, або його фармацевтично прийнятної варіанта здійснення, даний винахід забезпечує солі, сольвату, сольвату такої солі або його пролі- набір, який містить: ків, для приготування лікарського засобу для за- а) сполуку формули (І), або її фармацевтично стосування для інгібування перенесення жовчних прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тва- проліки, у першій одиничній дозованій формі; рини, такої як людина. р) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у дру- Отже, іншим варіантом здійснення винаходу є гій одиничній дозованій формі; і застосування сполуки формули (І), або її фарма- с) вмістилище, у якому містяться вказані пер- цевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату та- ша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого кої солі або її проліків, і речовини, яка зв'язує жов- варіанта здійснення, даний винахід забезпечує чну кислоту, для приготування лікарського засобу набір, який містить: для застосування для інгібування перенесення а) сполуку формули (І), або її фармацевтично жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у тепло- прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її кровної тварини, такої як людина. проліки, у першій одиничній дозованій формі; Таким чином, іншим варіантом здійснення ви-
Б) інгібітор НМО Со-А редуктази, або його фа- находу є застосування сполуки формули (І), або її рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- такої солі або його проліки; у другій одиничній до- вату такої солі або її проліків, і інгібітору НМО Со-А зованій формі; редуктази, або його фармацевтично прийнятної с) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у тре- солі, сольвату, сольвату такої солі або його пролі-
ків, і речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, для ним, послідовним або окремим введенням ефек- приготування лікарського засобу для застосування тивної кількості інгібітору НМО Со-А редуктази, для інгібування перенесення жовчних кислот у або його фармацевтично прийнятної солі, сольва- клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, та- ту, сольвату такої солі або його проліків, необов'я- кої як людина. зково разом з фармацевтично прийнятним напол-
Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- нителем, з одночасним, послідовним або окремим находу є застосування сполуки формули (І), або її введенням ефективної кількості речовини, яка зв'- фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- язує жовчну кислоту, необов'язково разом з фар- вату такої солі або її проліків, інгібітору НМО Со-А мацевтично прийнятним розчинником або носієм редуктази, або його фармацевтично прийнятної теплокровній тварині, такій як людина, яка потре- солі, сольвату, сольвату такої солі або його пролі- бує такого лікування. ків, для приготування лікарського засобу для за- Отже, відповідно до додаткового варіанта стосування для лікування гіперліпемічних станів у здійснення, винахід забезпечує комбіноване ліку- теплокровної тварини, такої як людина. вання, яке включає введення ефективної кількості
Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- сполуки формули (І), або її фармацевтично при- находу є застосування сполуки формули (І), або її йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- проліків, необов'язково разом з фармацевтично вату такої солі або її проліків, речовини, яка зв'я- прийнятним розчинником або носієм, з одночас- зує жовчну кислоту, для приготування лікарського ним, послідовним або окремим введенням однієї засобу для застосування для лікування гіперліпе- або декількох наступних речовин, вибраних із гру- мічних станів у теплокровної тварини, такої як лю- пи, яка включає: дина. - інгібітори СЕТР (білка, який переносить
Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- складний ефір холестерину), наприклад, ті, на які находу є застосування сполуки формули (І), або її посилаються і які описані в (заявці МУО 00/38725 фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- стор.7 рядок 22 - стор.10, рядок 17|, які включені в вату такої солі або її проліків, інгібітору НМО Со-А даний винахід шляхом посилання; редуктази, або його фармацевтично прийнятної - антагоністи абсорбції холестерину, напри- солі, сольвату, сольвату такої солі або його пролі- клад азетидинони, такі як 5СН 58235 і ті, які опи- ків, і речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, для сані в патенті О5 5,767,115, які включені в даний приготування лікарського засобу для застосування винахід шляхом посилання; для лікування гіперліпемічних станів у теплокров- - інгібітори МТР (мікросомального транспорт- ної тварини, такої як людина. ного білка), наприклад, ті, які описані в ІЗсіепсе,
Отже, відповідно до додаткового варіанта 282, 751-54, 19981, які включені в даний винахід здійснення, винахід забезпечує комбіноване ліку- шляхом посилання; вання, яке включає введення ефективної кількості - похідні фібрової кислоти; наприклад, клофіб- сполуки формули (І), або її фармацевтично при- рат, гемфіброзил, фенофібрат, ципрофібрат і без- йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її афібрат; проліків, необов'язково разом з фармацевтично - похідні нікотинової кислоти, наприклад, ніко- прийнятним розчинником або носієм, з одночас- тинова кислота (ніацин), аципімокс і ніцеритрол; ним, послідовним або окремим введенням ефек- - фітостерольна сполука, наприклад, етаноли; тивної кількості інгібітору НМО Со-А редуктази, - пробукол; або його фармацевтично прийнятної солі, сольва- - сполука для лікування ожиріння, наприклад, ту, сольвату такої солі або його проліків, необов'я- орлістат (ЕР 129,748) і сибутрамін (ОВ 2,184,122 і зково разом з фармацевтично прийнятним роз- 5 4,929,629); чинником або носієм теплокровній тварині, такій як - протигіпертонічна сполука, наприклад, інгібі- людина, яка потребує такого лікування. тор ангіотензинперетворюючого ферменту, анта-
Отже, відповідно до додаткового варіанта гоніст рецептора ангіотензину ІІ, адренергічний здійснення, винахід забезпечує комбіноване ліку- блокатор, альфа-адренергічний блокатор, бета- вання, яке включає введення ефективної кількості адренергічний блокатор, змішаний альфа/бета сполуки формули (І), або її фармацевтично при- адренергічний блокатор, адренергічний стимуля- йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її тор, блокатор кальцієвих каналів, сечогінний засіб проліків, необов'язково разом з фармацевтично або судинорозширювальний засіб; прийнятним розчинником або носієм, з одночас- - інсулін; ним, послідовним або окремим введенням ефек- - сульфонілсечовини, включаючи глібенкламід, тивної кількості речовини, яка зв'язує жовчну кис- толбутамід; лоту, необов'язково разом з фармацевтично - метформін; і/або прийнятним розчинником або носієм теплокровній - акарбоза; тварині, такій як людина, яка потребує такого ліку- або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, вання. сольват такої солі або її проліки, необов'язково
Отже, відповідно до додаткового варіанта разом з фармацевтично прийнятним розчинником здійснення, винахід забезпечує комбіноване ліку- або носієм теплокровній тварині, такій як людина, вання, яке включає введення ефективної кількості яка потребує такого лікування. сполуки формули (І), або її фармацевтично при- Переважними інгібіторами АСЕ або їх фарма- йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її цевтично прийнятними солями, сольватами, соль- проліків, необов'язково разом з фармацевтично ватами таких солей або їх проліками, включаючи прийнятним розчинником або носієм, з одночас- активні метаболіти, які можуть застосуються в комбінації зі сполукою формули (І), є, але не об- метансульфонілоксифе- межуючись лише ними, такі сполуки: алацеприл, ніл)іетокси)феніл|пропіонова кислота і її фармаце- алатриоприл, алтіоприл кальцію, анковенін, бе- втично прийнятні солі. Додатковими придатними назеприл, гідрохлорид беназеприлу, беназепри- агоністами РРАК альфа і/або гама є лат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл- ММ622/Рагаглітазар і ВМ5 298585. цистеїн, каптоприл-глутатіон, церанаприл, цера- Отже, відповідно до додаткового варіанта ноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, здійснення, винахід забезпечує спосіб інгібування делаприл, делаприл-дикислота, еналаприл, ена- перенесення жовчних кислот у клубовій кишці лаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрію, яка потребує такого лікування, який включає вве- фосинорил, фосиноприл натрію, фосиноприлат, дення вказаній тварині ефективної кількості сполу- фосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ки формули (І), або ЇЇ фармацевтично прийнятної ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків лібензаприл, лізиноприл, ліциумін А, ліциумін В, при одночасному, послідовному або окремому міксанприл, моексиприл, моексиприлат, мовелти- введенні ефективної кількості агоніста РРАК аль- прил, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пенто- фа і/або гама, або його фармацевтично прийнят- прил, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, ної солі, сольвату, сольвату такої солі або його півоприл, хінаприл, гідрохлорид хінаприлу, хінап- проліків. рилат, раміприл, раміприлат, спіраприл, гідрохло- Отже, відповідно до додаткового варіанта рид спіраприлу, спіраприлат, спіроприл, гідрохло- здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування рид спіроприлу, темокаприл, гідрохлорид гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, темокаприлу, тепротид, трандолаприл, трандола- такої як людина, яка потребує такого лікування, прилат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зо- який включає введення вказаній тварині ефектив- феноприл і зофеноприлат. Переважними |інгібіто- ної кількості сполуки формули (І), або її фармаце- рами АСЕ для застосування згідно із даним втично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої винаходом є раміприл, раміприлат, лізиноприл, солі або ЇЇ проліків при одночасному, послідовному еналаприл і еналаприлат. Більш переважними або окремому введенні ефективної кількості агоні- інгібіторами АСЕ для застосування згідно із даним ста РРАК альфа і/або гама, або його фармацев- винаходом є раміприл і раміприлат. тично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої
Переважними антагоністами ангіотензину ЇЇ, їх солі або його проліків. фармацевтично прийнятними солями, сольватами, Відповідно до іншого варіанта здійснення, ви- сольватами таких солей або їх проліками для за- нахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка стосування в комбінації зі сполукою формули (І) є, містить сполуку формули (І), або ЇЇ фармацевтично але не обмежуючись лише ними, сполуки: канде- прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її сартан, кандесартан цилексетил, лосартан, вал- проліки, і агоніст РРАК альфа і/або гама, або його сартан, ірбесартан, тазосартан, телмісартан і еп- фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват росартан. Більш переважними антагоністами такої солі або його проліки, у сполученні з фарма- ангіотензину ІЇ або їх фармацевтично прийнятними цевтично прийнятним розчинником або носієм. похідними для застосування згідно із даним вина- Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- ходом є кандесартан і кандесартан цилексетил. ний винахід забезпечує набір, який містить сполуку
Відповідно до іншого варіанта здійснення ви- формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, находу, сполука формули (І), або її фармацевтич- сольват, сольват такої солі або її проліки, і агоніст но прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або РРАЕ альфа і/або гама, або його фармацевтично її проліки, може вводитися в комбінації з агоністом прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або
РРАК альфа і/або гама, або їх фармацевтично його проліки. прийнятними солями, сольватами, сольватами Відповідно до іншого варіанта здійснення, да- таких солей або їх проліками. Придатні агоністи ний винахід забезпечує набір, який містить:
РРАК альфа і/або гама, їх фармацевтично при- а) сполуку формули (І), або її фармацевтично йнятні солі, сольвати, сольвати таких або солей їх прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки добре відомі в даній галузі. Таким сполу- його проліки, у першій одиничній дозованій формі; ками є сполуки, описані в міжнародних заявках Б) агоніст РРАК альфа і/або гама, або його
МО 01/12187, МО 01/12612, МО 99/62870, МО фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват 99/62872, МО 99/62871, УМО 98/57941, МО такої солі або її проліки; у другій одиничній дозо- 01/40170, У Мей Спет, 1996, 39, 665, Експертиза ваній формі; і терапевтичних патентів, 10 (5), 623-634 зокрема, с) вмістилище, у якому містяться вказані пер- сполуки, описані в заявках на патент, перерахова- ша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого ні на сторінці 6341 і У Мей Спет, 2000, 43, 527, які варіанта здійснення, даний винахід забезпечує всі включені в даний винахід шляхом посилання. набір, який містить:
Переважними агоністами РРАК альфа і/або гама є а) сполуку формули (І), або його фармацевти-
МУу-14643, клофібрат, фенофібрат, безафібрат, чно прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі
СМУ 9578, троглітазон, піоглітазон, розіглитазон, або його проліки, разом з фармацевтично прийня- еглітазон, проглітазон, ВКІ -49634, КАР-297, УТТ- тним розчинником або носієм, у першій одиничній 501, 58 213068, СМУ 1929, СУМУ 7845, СМ 0207, 1 - дозованій формі; 796449, І -165041 і СМ/ 2433. Більш переважним Б) агоніст РРАК альфа і/або гама, або його агоністом РРАК альфа і/або гама є (5)-2-етокси-3- фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват
І4-(2-4- такої солі або його проліки, у другій одиничній до-
71209 56 зованій формі, і прийнятним розчинником або носієм. с) вмістилище, у якому містяться вказані пер- Відповідно до додаткового варіанта здійснен- ша і друга дозовані форми. ня, об'єктом даного винаходу є сполука формули
Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- (ІХа), (ІХБ), (Ха) або (ХБ), або її фармацевтично находу є застосування сполуки формули (І), або її прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- проліки, як описано тут вище, для застосування в вату такої солі або її проліків, і агоніста РРАК способі профілактики або терапевтичного ліку- альфа і/або гама, або його фармацевтично при- вання теплокровної тварини, такої як людина. йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або Таким чином, відповідно до цього варіанта його проліків, для приготування лікарського засобу здійснення, об'єктом винаходу є сполука формули для застосування для інгібування перенесення (ІХа), (ІХБ), (Ха) і (ХБ), або її фармацевтично при- жовчних кислот у клубовій кишці (ВАТ) у тепло- йнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її про- кровної тварини, такої як людина. ліки, як описано тут вище, для застосування як
Таким чином, іншим варіантом здійснення ви- лікарського засобу. находу є застосування сполуки формули (І), або її Іншим варіантом здійснення винаходу є засто- фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- сування сполуки формули (ІХа), (ІХЬ), (Ха) або вату такої солі або її проліків, агоніста РРАК аль- (ХБ), або її фармацевтично прийнятної солі, соль- фа і/або гама, або його фармацевтично прийнят- вату, сольвату такої солі або її проліків, як описано ної солі, сольвату, сольвату такої солі або його тут вище, для приготування лікарського засобу проліків, для приготування лікарського засобу для для застосування для інгібування перенесення застосування для лікування гіперліпемічних станів жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у тепло- у теплокровної тварини, такої як людина. кровної тварини, такої як людина.
Отже, відповідно до додаткового варіанта Іншим варіантом здійснення винаходу є засто- здійснення, винахід забезпечує комбіноване ліку- сування сполуки формули (ІХа), (ІХЬ), (Ха) або вання, яке включає введення ефективної кількості (ХБ), або її фармацевтично прийнятної солі, соль- сполуки формули (І), або її фармацевтично при- вату, сольвату такої солі або її проліків, як описано йнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її тут вище, для приготування лікарського засобу проліків, необов'язково разом з фармацевтично для застосування для лікування гіперліпемічних прийнятним розчинником або носієм, з одночас- станів у теплокровної тварини, такої як людина. ним, послідовним або окремим введенням ефек- Відповідно до додаткового варіанта здійснен- тивної кількості агоніста РРАК альфа і/або гама, ня, винахід забезпечує спосіб інгібування перене- або його фармацевтично прийнятної солі, сольва- сення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у ту, сольвату такої солі або його проліків, необов'я- теплокровної тварини, такої як людина, яка потре- зково разом з фармацевтично прийнятним роз- бує такого лікування, який включає введення вка- чинником або носієм теплокровній тварині, такій як заній тварині ефективної кількості сполуки форму- людина, яка потребує такого лікування. ли (ІХа), (ІХБ), (Ха) або (ХБ), або її фбармацевтично
Додатково до їх застосування в терапевтичній прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або медицині, сполуки формули (І), або їх фармацев- Тї і проліків. тично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких Відповідно до додаткового варіанта здійснен- або солей їх проліки, також корисні як фармацев- ня, винахід забезпечує спосіб лікування гіперліпе- тичні засоби для розвитку і стандартизації тесто- мічних станів у теплокровної тварини, такої як лю- ваних систем в умовах іп міко і іп мімо для оцінки дина, яка потребує такого лікування, який включає дій інгібіторів перенесення жовчних кислот у клу- введення вказаній тварині ефективної кількості бовій кишці (ІВАТ) у лабораторних тварин, таких як сполуки формули (ІХа), (ІХБ), (Ха) або (ХБ), або її коти, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, для фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль- пошуку нових терапевтичних засобів. вату такої солі або ЇЇ проліків.
Багато проміжних продуктів, описаних в дано- В інших вищевказаних варіантах фармацевти- му винаході, є новими, і, отже, вони є об'єктом чної композиції, способу, методу, застосування і даного винаходу. Наприклад, сполуки формули приготування лікарського засобу, також застосо- (ІХа), (ІХБ), (Ха) і (ХБ) виявляють інгібуючу дію по вуються альтернативні і переважні варіанти здійс- відношенню до перенесення жовчних кислот у нення сполук, описані в даному винаході. клубовій кишці (ІВАТ), при вивченні у вищезгада- Приклади них дослідженнях в умовах іп міо, І тому вони Далі винахід ілюструється наступними прикла- заявляються як один з переважних варіантів здій- дами, які не обмежують його обсяг, у яких можуть снення винаходу. застосуються стандартні методики, відомі фахівцю
Таким чином, відповідно до додаткового варі- в галузі хімії, і методики, аналогічні до описаних у анта здійснення, об'єктом винаходу є сполука фо- прикладах даного винаходу, якщо вони є відповід- рмули (ІХа), (ІХБ), (Ха) або (ХБ), або її фармацев- НИМИ, і в яких, якщо спеціально не вказано інакше: тично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі () випаровування здійснюють на роторному або її проліки. випарнику у вакуумі і процедуру обробки здійсню-
Відповідно до додаткового варіанта здійснен- ють після видалення залишків твердих речовин, ня, винахід забезпечує фармацевтичну компози- таких як осушувані, шляхом фільтрації; цію, яка містить сполуку формули (ІХа), (ІХБ), (Ха) (і) усі реакції здійснюють в інертній атмосфері або (Хр), або її фармацевтично прийнятну сіль, при температурі навколишнього середовища, зви- сольват, сольват такої солі або її проліки, як опи- чайно в діапазоні 18-257С, з розчинниками рівня і сано тут вище, у сполученні з фармацевтично ВЕРХ у безводних умовах, якщо спеціально не вказано інакше; тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (ії) колонкову хроматографію (за допомогою До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- флеш-методики) здійснюють на силікагелевій ко- бром-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- лонці 40-63мкм (МегскК); бензотіадіазепіну (Спосіб 2; 0,020г, 3,71710змоль) (м) виходи представлені тільки з метою ілюст- у дхмМ (4мл) додавали (К)-о-|М-(трет- рації, і необов'язково, що можуть бути досягнуті бутоксикарбонілметил)карбамоїл|бензиламін максимальні значення; (Спосіб 5; О,013г, 4,82710 моль) і М- (М) структуру кінцевих продуктів формули (І), метилморфолін (0,015мл, 1,4810"мМоль). Суміш як правило, підтверджували за допомогою ядерно- перемішували впродовж 5хв і потім додавали го (як правило, протонного) магнітного резонансу Твти (0,015г, 4,82"10змМоль). Реакційну суміш пе- (ЯМР) і масспектральних методів; значення хіміч- ремішували всю ніч і потім додавали ТФК (1,5мл). ного зсуву магнітного резонансу вимірювали в об- Через 1 годину розчин розводили толуолом, до робленому дейтерієм СОзО0 (якщо спеціально не того як розчинник видаляли при зниженому тиску. вказано інакше) на дельта-шкалі (част, на млн, Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ, відносно тетраметилсилану); наводили дані про- використовуючи як елюент Месм/амоній- тонів, якщо спеціально не вказано інакше; спектри ацетатний буфер і сушили виморожуванням, оде- реєстрували на спектрометрі Магіап Мегсигу- ржуючи 0,026г вказаної в заголовку сполуки (96905)
ЗООМГц, Магіап Опйу ріи5-400МГц, Магіап Опйу у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (400МГЦц, ріих-6ЄОМГц або на Магіап Іпома-500МГцЦ; і піки дмМоо-аб) 0,60-0,80 (т, 6Н), 0,80-1,60 (т, 12Н), мультиппетності представляли в такий спосіб: 5, 3,30 (аа (АВ), 1Н), 3,45 (а4 (АВ), 1Н), 3,85 (рг5, 2Н), сииглет; а, дублет; да, дублет дублетів; Її, триплет; 4,70 (а (АВ), 1Н), 4,75 (а (АВ), 1), 5,60 (а, 1н),
Н, потрійний триплет; а, квартет; (4, потрійний ква- 6,90-7,50 (т, 12Н), 8,00-8,10 (т, 1Н), 8,55 (а, 1Н). ртет; т, мультиплет; бг, широкий; ЇСМ5 реєстру- Приклад 2 вали на Умаїєтє 2МО, ІС колонка хТета М5 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-
Св(Умаїег5), реєстрували с комплектом устатку- (М-((В)-о--І(М- вання НР 1100 М5-детекторним напівпровіднико- (карбоксиме- вим діодом; мас-спектрометрію (М5) (петльову) тил)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- реєстрували на УС Ріаногт ІІ (прилади Різопв5) з тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін комплектом устаткування НеР-1100 М5- До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-б-феніл-7- детекторним напівпровідниковим діодом; якщо метилтіо-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро- спеціально не вказано інакше, мас-іон позначали 1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 3, 0,016г, 3,16710- як (МНУ); 5моль) у ДХМ (4мл) додавали (Р)-о-|М-(трет- (м) якщо в тексті не вказано більш докладно, бутоксикарбонілметил)карбамоїл|бензиламін аналітичну високоефективну рідинну хроматогра- (Спосіб 5; 0,012г, 454710 5мМоль) і М- фію (ВЕРХ) здійснювали на Ргер І.С 2000 (Умаїегв), метилморфолін (0,015мл, 1,48"10'моль). Суміш
Кгтотавії Св, 7мкм, (АК?2о Море); Месм і деїіонізо- перемішували впродовж Бхв і потім додавали вану воду 100мМ ацетат амонію використовували Твти (0,015г, 4,82105моль). Реакційну суміш пе- як рухомі фази, із придатним складом; ремішували всю ніч і потім додавали ТФК (1,5мл). (мі) проміжні продукти, як правило, не були Через 1 годину розчин розводили толуолом, до повністю охарактеризовані і чистоту визначали за того як розчинник видаляли при зниженому тиску. допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ), Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ,
ВЕРХ, інфрачервоного (ІЧ), М5 або ЯМР аналізів; використовуючи як елюент Месм/амоній- (мії) якщо розчини висушували, як осушувач ацетатний буфер і сушили виморожуванням, оде- використовували сульфат натрію; ржуючи 0,018г вказаної в заголовку сполуки (82 95) (ХМ) якщо наведене посилання на колонку у вигляді білої твердої речовини. ЯМР. (400МГЦ, "ІЗОГИТЕ", тое під цим мається на увазі, що коло- ДМСО-ав) 0,65-0,80 (т, 6Н), 0,85-1,60 (т, 12Н), нка містить 2 г діоксиду кремнію, діоксид кремнію 2,10 (5, ЗН), 3,65 (да (АВ), 1Н), 3,75 (аа (АВ), 1), знаходиться у 6 мл одноразовому шприці і підтри- 3,85 (рг5, 2Н), 4,65 (а (АВ), 1Н), 4,75 (а (АВ), 1Н), мується мембраною з розмірами пор 54А, отрима- 5,60 (а, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,90-7,50 (гл, 11), 8,45 ну від Іпіегпайопа! Зогрепі Тесппоіоду під найме- (д, 1Н), 8,50-8,60 (т, 1). нуванням "ІЗОГИТЕ"; "ІЗВОГИТЕ" Є Приклад З зареєстрованим товарним знаком; 1 -Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-бром-8-(М- 0) наступні скорочення можуть використову- ЦВ)-о-ІМ-2-сульфоетил)карбамоїл|-4- ватися вище і надалі: гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-
ДХМ дихлорметан; | тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін
ДМФА М,М-диметилформамід; До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-
ТФК /трифтороцтова кислота; Щ бром-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-
ТВТИ тетрафторборато-бензотриазол-ї-іл- бензотіадіазепіну (Спосіб 2; 0,050г, 9,277105моль)
М,М,М',М'-тетраметилуронію; у ДМФА (бмл) додавали 2-((28)-2-аміно-2-(4-
Ес етилацетат, і гідроксифеніл)етаноїл|амінодетансульфонову кис-
МесмМ ацетонітрил. лоту (Спосіб 6; 0,033г, 1,2010имоль) і М-
Приклад 1 | метилморфолін (0,04їмл, 3,72710'"моль). Суміш 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-бром-8-(М- перемішували впродовж 10хв і потім додавали
ЦА)-о-|М- тТвТИи (0,039г, 1,21710моль). Реакційну суміш пе- карбоксиме- ремішували всю ніч і розчинник видаляли при тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- зниженому тиску. Залишок очищали шляхом пре-
59 71209 60 паративної ВЕРХ, використовуючи як елюент Приклад 6
МесМм/амоній-ацетатний буфер і сушили виморо- 1,1-Діоксо-3,3-Дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8- жуванням, одержуючи 0,039г вказаної в заголовку (М-((А)-о-(М-((5)-1- сполуки (53905) у вигляді білої твердої речовини. карбоксипро-
ЯМР (400МГц, ДМСО-аб6) 0,60-0,80 (т, 6Н), 0,80- пілукарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- 1,60 (т, 12Н), 2,40-2,60 (т, 2Н), 3,10-3,50 (т, 2Н), тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 3,85 (рг5, 2Н), 4,70 (а (АВ), 1Нн), 4,75 (а (АВ), 1Н); Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- 5,25 (а, 1Н), 6,70 (в, 1Н), 6,75 (в, 1Н), 6,85-7,80 (т, метилтіо-8-|М-(А)-о-
ТОН), 8,15-8,25 (т, 1Н),8,45(й0, 1Н), 9,40 (рів, 1Н). карбоксибензил)карбамоїлметокси1|-2,3,4,5-
Приклад 4 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 25; 1,1-Діоксо-3,3-Дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8- 0,055г, 0,086ммоль), масляної кислоти, 2-аміно-, (М-((А)-о-(М-((5)-1-карбокси-2- 1,1-диметилетилокладного ефіру, гідрохлориду, гідроксіетил)/карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)- (25)- (0,020г, 0,102ммоль) і М-метилморфоліну 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (0,035мл, 0,316ммоль) у ДХМ (5мл) перемішували
Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- при кімнатній температурі впродовж 10хв, після метилтіо-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро- чого додавали ТВТИ (0,036г, 0,112ммоль). Через 1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб З; 0,о50г, 19 годин додатково додавали масляну кислоту, 2- 0,099ммоль), трет-бутил ч-К28)-2-аміно-2- аміно-, 1,1-диметилетилсокладний ефір, гідрохло- фенілетаноїл|-о-(трет-бутил)-І-серинату (Спосіб рид, (25)- (0,020г, 0,102ммоль), М-метилморфолін 14; 0,042г, 0120ммоль) і М-метилморфоліну (0,035мл, 0,316ммоль) і твт (0,036г, (0,03Змл, 0,299ммоль) у ДХМ (4мл) перемішували 0,112ммоль). Через 68 годин перетворення заве- при кімнатній температурі впродовж 10хв, після ршилося; Іт/72: 781,5. Додавали ТФК (2мл) і реак- чого додавали ТВТИи (0,041г, 0,128ммоль)). Через ційну суміш перемішували впродовж 7 годин і по- 8 годин перетворення завершилося; т/: 839,7. тім додатково додавали ТФК (2мл). Через 18 годин
Додавали ТФК (2мл) і реакційну суміш перемішу- реакція закінчилася. Розчин переносили в ділиль- вали впродовж 12 годин. Розчин переносили в ну лійку і двічі промивали водою і потім концент- ділильну лійку і двічі промивали водою і потім кон- рували. Залишок очищали шляхом препаративної центрували. Залишок очищали шляхом препара- ВЕРХ, використовуючи градієнт 40-6095 МесСМ у тивної ВЕРХ, використовуючи градієнт 40-6095 0, 1М амоній-ацетатному буфері як елюент. Одер-
Месм у 0,1М амоній-ацетатному буфері як елю- жували 0,026г вказаної в заголовку сполуки (41905) ент. Одержували 0,045г вказаної в заголовку спо- у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (400МГЦц, луки (63905) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР ДМСО-ав): 0,65 (ЗН, 9, 0,65-0,80 (6Н, т), 0,85-1,75 (400МГц, ДМСО-айв): 0,60-0,80 (6Н, т), 0,85-1,60 (14Н, т), 2,10 (ЗН, 5), 3,80 (2Н, Бг5), 3,95-4,10 (1Н, (12Н, т), 2,10 (ЗН, 5), 3,40-3,65 (2Н, т), 3,85 (2Н, т), 4,65 (1Н, а(АВ)), 4,75 (1Н, а(АВ)), 5,65 (1Н, 9), ргв5), 4,10-4,20 (1Н, т), 4,70 (1Н, «4(АВ)), 4,75 (1Н, 6,55 (1Н, 5), 6,85-7,50 (12Н, т), 8,50 (1На), 8,60
Я(АВ)), 5,70 (1Н, а), 6,60 (1Н, 5), 6,85-7,50 (12Н, т), (1Н.а); т/2 781,5. 8,50 (ІН, 4), 8,60 (1Н, а); т/2: 839,7. Приклад 7
Приклад 5 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- (М-((А)-о-ІМ-(А)-1-карбокси-2- (М-((А)-о-(М-((5)-1- метилтіое- карбоксів- тил)карбамоїлбензил)ікарбамоїлметокси) -2,3,4,5- тил)карбамоїлІбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-
Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- метилтіо-8-(М-((В)-о- метилтіо-8-|М-((А)-о- карбоксибензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5- карбоксибензил)карбамоїлметокси!|-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 25; тетрагідро|-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 25; 0,055г, 0,08бммоль), трет-бутилового ефіру 8- 0,055г, О,О08бммоль), І-аланіну, 1,1- метил-ї -цистеїну (Ревіїс. 5сі.; ЕМ; 45; 4; 1995; 357- диметилетилскладного ефіру, гідрохлориду 362; 0,020г, 0105ммоль| і М-метилморфоліну (0,017г, 0,098ммоль) і М-метилморфоліну (0,035мл, 0,317ммоль) у ДХМ (5мл) перемішували (0,028мл, 0,254ммоль) у ДХМ (5мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 10хв, після при кімнатній температурі впродовж 10хв, після чого додавали ТВТИ (0,036г, 0,112ммоль). Через чого додавали ТВТИО (0,033г, 0,10Зммоль). Через 19 годин додатково додавали трет-бутиловий ефір 16 годин перетворення завершилося; т/л: 767,4. 8-метил-!-цистеїну (0,020г, 0,105ммоль), М-
Додавали ТФК (2,5мл) і реакційну суміш перемі- метилморфолін (0,035мл, 0,317ммоль) і ТВТи шували протягом 2 годин. Розчин розводили толу- (0,036г, 0,112ммоль). Через 68 годин перетво- олом і потім концентрували. Залишок очищали рення завершилося; пт/г: 811,6 (М-1). Додавали шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи ТФК (1,5мл) і реакційну суміш перемішували впро- градієнт 40-6095 Месм у 0,1М амоній-ацетатному довж 7 годин і додатково додавали ТФК (1,5мл). буфері як елюент. Одержували 0,044г вказаної в Через 18 годин реакція закінчилася. Розчин пере- заголовку сполуки (7290) у вигляді білої твердої носили в ділильну лійку і двічі промивали водою і речовини. ЯМР (400МГц): 0,70-0,85 (6Н, т), 0,90- потім концентрували. Залишок очищали шляхом 1,70 (12Н, т), 1,30 (ЗН, а), 2,10 (ЗН, 5), 3,95 (2Н, препаративної ВЕРХ, використовуючи градієнт 40- бг5), 4,25-4,40 (1Н, т), 4,60 (1Н, 4(АВ)), 4,65 (1Н, 6095 МесмМ у 0,1М амоній-ацетатному буфері як
Яа(АВ)), 5,60 (1Н, 5), 6,60 (1Н, 5), 6,95-7,50 (11Н, т); елюент. Одержували 0,042г вказаної в заголовку т/2: 7674. сполуки (65 95) у вигляді білої твердої речовини.
ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 0,65-0,80 (6Н, т), 0,85- гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- 1,60 (12Н, т), 1,85 (ЗН, 5), 2,10 (ЗН, 5), 2,60-2,80 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (2Н, т), 3,80 (2Н, Бг5), 4,20-4,35 (1Н, т), 4,65 (1Н, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-
ЧЯ(АВ)), 4,75 (1Н, а(АВ)), 5,65 (1Н, 4), 6,55 (1Н, 5), ІМ-(А)-о-карбокси-4- 6,85-7,50 (12Н, т), 8,45 (ІН, 4), 8,65 (1Н, а). гідроксибензил)карбамоїлметокси!1-2,3,4,5-
Приклад 8 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад 18; 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 50мг, 0,076ммоль) розчиняли в ДХМ (4мл). Послі- (М-(А)-о-(М-((5)-1-карбокси-2- довно додавали трет-бутиловий ефір гліцину карбамоїле- (12мг, 0,091ммоль), 2,6-лутидин (20мкл, тил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- О,15ммоль) і ТВТО (ЗОмг, 0,091ммоль). Через З тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін години додавали ДМФА (2мл) і одержували прозо-
М-Метилморфолін (0,034мл, 0,314ммоль), рий розчин. Додавали трет-бутиловий ефір глі-
Твти (0,033г, 0,10Зммоль) і І-аспарагін, 1,1- цину (0,04ммоль), 2,6-лутидин (0,15ммоль) і ТВТИО
Диметилетилскладний ефір, моногідрохлорид (2х0,03ммоль) і суміш перемішували додатково (0,021г, 0,093ммоль) послідовно додавали до роз- впродовж З годин. Реакційну суміш концентрували чину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- і потім екстрагували між водними КНБЗО» (0,05М,
ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- рн) і ЕЮ6Ас (2х20мл). Органічну фазу промива- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад ли соляним розчином, висушували і концентрува- 25; 0,050г, 0,078ммоль) у ДХМ (5мл). Через 2 го- ли, одержуючи масло, яке містить трет-бутиловий дини усе ще була присутня вихідна речовина і ефір вказаної в заголовку сполуки. М/7: 769 і 786 додавали додатково М-метилморфолін (0,035мл, (Ма18 (МНаг)). Додавали ДХМ (4мл) і ТФК (1,5мл). 0,314ммоль) і ТВТИ (0,033г, 0,10Зммоль). Через 12 Суміш перемішували протягом 2 годин і потім кон- години перетворення завершилося; т/2: 810,5. центрували й очищали шляхом препаративної
Розчин розводили водою (-5мл) і потім тричі екст- ВЕРХ на С8 колонці (50х250мм), використовуючи рагували ефіром. Об'єднані органічні фази вису- градієнт (20/80 до 50/50) Месм/0,1М амоній- шували над сульфатом магнію і концентрували. ацетатного буфера як елюент. При ліофілізації
Залишок розчиняли в суміші ДХМ (5мл) і ТФК одержували вказану в заголовку сполуку (вихід (2,5мл) і розчин перемішували впродовж 21 годи- 52965) (28мг). ЯМР (400МГЦ) 0,8 (І, 6Н), 1,0-1,2 (т, ни. Розчин переносили в ділильну лійку і промива- 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, ли водою і потім концентрували. Залишок очища- 2Н), 2,1 (5, ЗН), 3,9 (АВа, 2Н), 3,95 (рг5, 2Н), 4,6 ли шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи (АВа, 2Н), 5,45 (5, 1Н), 6,6 (5, 1Н), 6,75 (й, 2Н), 7,05 градієнт 40-6095 Месм у 0,1М амоній-ацетатному (, 1Н) 7,15-7 4 (т, 7Н); т/2: 730 (Ман18 (МНа). буфері як елюент. Одержували 0,022г вказаної в Приклад 11 заголовку сполуки (37 95) у вигляді білої твердої 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- речовини. ЯМР (400МГц, ДМСО ав): 0,60-0,80 (ВН, (М-((А)-о-|(М-(85)-1-карбоксіетил)карбамоїлі-4- т), 0,80-1,60 (12Н, т), 2,10 (ЗН, 5), 2,25-2,70 (2Н, гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- т), 3,80 (2Н, бБі5), 4,35-4,45 (ІН, т), 4,65 (1Н, тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 4(АВ)), 4,75 (1Н, (АВ), 5,60 (1Н, 4), 6,55 (1Н, 5), Вказану в заголовку сполуку синтезували, ви- 6,70-7,60 (14Н, т), 8,45 (1Н, а), 8,55-8,70 (1Н, т); користовуючи методику, описану в прикладі 10, т/2 810,5. виходячи 3 0001,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-
Приклад9 | | метилтіо-8-(М-((В)-ос-карбокси-4-
Амонієва сіль 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл- гідроксибензил)карбамоїлметокси!|-2,3,4,5- 7-метилтіо-8-(М-((А)-о-|М-(2- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 18; сульфоетил)карбамогл|-4- 5Омг, 0,076ммоль) і трет-бутил І-аланінату гідро- гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,9,4,5- хлориду. Підтверджували одержання проміжного тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну продукту - трет-бутилового ефіру вказаної в заго-
Вказану в заголовку сполуку синтезували, ви- ловку сполуки. М/727: 783 і 800 (Ма18 (МНах)). При користовуючи методику відповідно до прикладу 3, гідролізі й очищенні шляхом препаративної ВЕРХ виходячи 3 /001,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- одержували вказану в заголовку сполуку в кількос- метилтіо-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро- ті 20мг (вихід 3795). ЯМР (400МГЦ) 0,8 (їі, 6Н), 1,0- 1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 3; 4Змг, 1,2 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,3 (а, ЗН), 1,4-1,5 (т, 0,085ммоль). Розчинник випарювали через 3 го- 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 2,1 (5, ЗН), 3,95 (рг5, 2Н), 4,35 дини і неочищений продукт очищали шляхом пре- (а, 1Н), 4,6 (АВЯ, 2Н), 5,45 (5, 1Н), 6,6 (5, 1Н), 6,75 паративної ВЕРХ (С8 колонка, 50х250мм), викори- (а, 2Н), 7,05 (1 1) 7,15-7,4 (т, 7Н); т/2: 744. стовуючи градієнт (40/60 до 60/40) Месм/0,1мМ Приклад 12 амоній-ацетатного буфера як елюент. При ліофілі- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- зації одержували Зд8мг (вихід 5790) вказаної в заго- (М-((В)-о-|М-((5)-1-карбокси-2- ловку сполуки. ЯМР (400МГц): 0,8 (Її, 6Н), 1,0-1,2 гідроксіетил)карбамоїл|-4- (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 (т, 2Н), 1,55-1,7 гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- (т, 2Н), 2,1 (5, ЗН), 2,8-3,0 (т, 2Н), 3,55-9,7 (т, тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 2Н), 3,95 (рі5, 2Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,35 (5, 1Н), 6,6 Вказану в заголовку сполуку синтезували, ви- (5, 1Н), 6,75 (а, 2Н), 7,05 (5 1) 7,15-7,4 (т, 7Н), користовуючи методику, описану в прикладі 10, 8,15 (5 1Н); т/2: 763. виходячи 3 00001,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-
Приклад 10 | | метилтіо-8-|М-(А)-ос-карбокси-4- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- гідроксибензил)карбамоїлметокси!|-2,3,4,5- (М-(А)-о-І(М-(карбоксиметил)карбамоїл|-4-
тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 18; сполуку при виході 61905 (Збмг). ЯМР (400МГц) 0,8 50мг, 0,076ммоль) і трет-бутил гідрохлориду 0о- (І, 6Н), 0,9 (а, ЗН), 1,0-1,2 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), (трет-бутил)-І-серинату. Підтверджували одер- 1,4-1,5 (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 2,1 (5, ЗН), 3,95 жання проміжного складного ефіру; т/2: 755. При (рг5, 2Н), 4,15-4,25 (т, 1Н), 4,35 (й, 1Нн), 4,6 (АВа, гідролізі й очищенні шляхом препаративної ВЕРХ 2Н), 5,65 (5, 1Н), 6,6 (5, 1Н), 7,05, 1Н), 71 (а, 2Н), одержували вказану в заголовку сполуку в кількос- 7,15-7,4 (т, 6Н), 7,5 (8, 2Н); т/2: 741. ті 19мг (вихід 3390). М/7: 743 (М--1). ЯМР (400МГЦц): Приклад 15 0,8 (Б 6Н), 1,0-1,2 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- (т, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 2,1 (в, ЗН), 3,65-3,8 (т, (М-((А)-о-(М-((5)-1-карбокси-2- 2Н), 3,95 (рг5, 2Н), 4,33 (ї, 1Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,5 (5, метилпро- 1Н), 6,6 (5, 1Н), 6,75 (а, 2Н), 7,05 (Її, 1Н) 7,15-7,4 (т, пілукарбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- тн). тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін
Приклад 13 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-
Амонієва сіль 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл- ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамотїлметокси|- 7-метилтіо-8-(М-((А)-о-|М-(2- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад сульфоетил)карбамоїлбензилукарбамоїлметокси)- 25; 50мг, 0,078ммоль) розчиняли в 2мл ДМФА. 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну Додавали трет-бутил (О-валінат (20мг, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 0,095ммоль) і М-метилморфолін (17мкл,
ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- 0,154ммоль) і суміш перемішували впродовж 20 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад хвилин. Додавали ТВТИи (ЗОмг, 0,09З3ммоль) і роз- 25; 50мг, 0,07в8моль) розчиняли в Змл ДХМ. Дода- чин перемішували всю ніч. Додатково додавали М- вали таурин тетрабутиламонію (З8мг, 0,236бммоль) метилморфолін (Змкл, 0,078ммоль) і ТВТИ (Зх5мг, і суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Дода- 0,047ммоль) і суміш перемішували всю ніч і конце- вали ТВТИи (ЗОмг, 0,093ммоль) і суміш перемішу- нтрували. Залишок очищали шляхом флеш- вали всю ніч. Розчин концентрували й очищали хроматографії (2г), використовуючи ЕАс:гексан шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи С8 (3:7) як елюент. Зібрану фракцію промивали з 595 колонку (50х250мм). Градієнт (20/80 до 60/40) Мансоз (10мл), 0,1М КНЗО»х (15мл) і соляним роз-
Месм/0,1М амоній-ацетатного буфера використо- чином, перед тим, як висушували і концентрували. вували як елюент. При ліофілізації одержували Підтверджували одержання проміжного продукту - 4Змг суміші продуктів, яку очищали шляхом флеш- трет-бутилового ефіру вказаної в заголовку сполу- хроматографії (5г), використовуючи градієнт 3-2095 ки; т/2: 812 (Ма-18 (МНе)). Додавали ДХМ (4мл) і мМеон у ДХМ як елюент. Фракції, які містять вказа- ТФК (1,5мл) і суміш перемішували всю ніч, концен- ну в заголовку сполуку, збирали і концентрували. трували й очищали шляхом препаративної ВЕРХ
Додавали Меон і воду і при ліофілізації одержу- на С8 колонці (50х250мм). Градієнт (20/80 - 60/40) вали 17мг (2995 вихід). ЯМР (400МГц) 0,8 (1, 6Н), Месм/0,1М амоній-ацетатного буфера використо- 1,0-1,2 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 (т, 2Н), вували як елюент. При ліофілізації одержували 1,55-1,7 (т, 2Н), 2,1 (5, ЗН), 2,85-3,0 (т, 2Н), 3,5- вказану в заголовку сполуку при виході 3195 3,7 (т, 2Н), 3,95 (рі5, 2Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,45 (5, (18мг). ЯМР (400МГц) 0,65-0,85 (т, 12Н), 0,95-1,2 1), 6,6 (5, 1), 7,05 (5 1) 7,15-7,45 (т, (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 (т, 2Н), 1,55-1,7 10Н);т/2:747. (т, 2Н), 2,0-2,2 (т, 1Н), 2,1 (5, ЗН), 3,95 (рг5, 2Н),
Приклад 14 4,3 (9, 1Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,65 (5, 1Н), 6,6 (5, 1Н), 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 7,05 (ї, 1Н), 7,2 (а, 2Н), 7,25-7,4 (т, 6Н), 7,5 (а, 2Н); (М-((А)-о-(М-((5)-1-карбокси-2-(А)- т/2: 739. гідроксипро- Приклад 16 піл)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (М-((А)-о-|М-((5)-1-карбокси-3- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- метилбутил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси-
ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад Вказану в заголовку сполуку синтезували від- 25; 50мг, 0,078ммоль) розчиняли в їмл ДМФА і повідно до методики, наведеної в прикладі 15, 1мл ДХМ. Додавали трет-бутиловий ефір о-трет- виходячи З 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- бутил-(І)-треоніну (22мг, 0,095ммоль) і М- метилтіо-8-|М-((А)-о- метилморфолін (17мкл, 0,154ммоль) і суміш пере- карбоксибензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5- мішували впродовж 20 хвилин. Додавали ТВТ тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 25; (ЗОмг, 0,093ммоль) і розчин перемішували протя- 50мг, 0,078ммоль) і трет-бутил (І)-лейцинату гом 2 годин і концентрували. Додавали ДХМ (21мг, 0,095ммоль). ДМФА видаляли і 20мл ЕЮАсС (20мл) і розчин промивали 1Омл соляного розчину, додавали і промивали з МансСоОз (595, 10мл), 01М висушували і концентрували до Змл. Підтверджу- КНБЗО»х (15мл) і соляним розчином, перед тим, як вали одержання проміжного складного ефіру; т/л: висушували і концентрували. Отриманий осад 853. Додавали ТФК (0,5мл) і розчин перемішували очищали шляхом флеш-хроматографії, як описа- всю ніч. Додатково додавали 0,5мл ТФК і через З но. Підтверджували одержання проміжного проду- години суміш концентрували й очищали шляхом кту - трет-бутилового ефіру вказаної в заголовку препаративної ВЕРХ на С8 колонці (50х250мм). сполуки; т/7: 826 (Ма-18 (МНа)). При гідролізі й
Градієнт (20/80 - 60/40) МесмМ/0,1М амоній- очищенні шляхом препаративної ВЕРХ одержува- ацетатного буфера використовували як елюент. ли вказану в заголовку сполуку при виході 2195
При ліофілізації одержували вказану в заголовку (12мг). ЯМР (400МГц) 0,7 (да, 6Н), 0,75-0,85 (т,
6Н), 0,95-1,2 (т, 6Н), 1,25-1,7 (т, 9Н), 2,1 (5, ЗН), 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 3,95 (рів, 2Н), 4,3-4,4 (т, 1Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,55 (5, (М-((Р)-о-|(М-((5)-1-карбокси-4- 1Н), 6,6 (5, 1Н), 7,05( 1), 7,2 (а, 2Н), 7,25-7,4 (т, амінобутил)карбамоїл|бензилкарбамоїлметокси)- 6Н), 7,5 (9, 2Н); т/2: 753. 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін
Приклад 17 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- ІМ-(А)-о-1М-(8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (М-((А)-о-(М-(1-(5)-1-карбокси-2-(5)-2- (бензилоксикарбоніламі- метилбутил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)- но)бутилікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси|- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Спосіб 8;
Вказану в заголовку сполуку синтезували від- 0О,00бмг) розчиняли в ДХМ (0,2мл), додавали ТФК повідно до методики, наведеної в прикладі 15, (Імл) і реакційну суміш перемішували при кімнат- виходячи 3 0/001,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- ній температурі впродовж 1 години. ДХМ і ФК метилтіо-8-|М-((А)-о- видаляли при зниженому тиску і залишок очищали карбоксибензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5- шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 25; Месм/МНа. буфер 50/50 як елюент. Ацетонітрил 50мг, 0,078ммоль) і трет-бутил (І()-ізо-лейцинату випарювали і при ліофілізації одержували вказану (21мг, 0,095ммоль). ДМФА видаляли і 20мл ЕАс в заголовку сполуку при виході 3790 (21,9мг). М/з:: додавали і промивали з МансСоз (595, 10мл), 01М 754,4 і 752,4 (М-Н).
КНБЗО»х (15мл) і соляним розчином, перед тим, як Приклад 20 висушували і випарювали. Не здійснювали очи- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- щення за допомогою флеш-хроматографії. Підт- (М-((А)-о-(М-((5)-1-карбокси-4- верджували одержання проміжного продукту - (Ібензилоксикарбоніламі- трет-бутилового ефіру вказаної в заголовку сполу- но)бутилікарбамоїлібензил)карбамоїлметокси|- ки; т/727: 809. При гідролізі й очищенні шляхом пре- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін паративної ВЕРХ одержували вказану в заголовку 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- сполуку при виході 3795 (22мг). ЯМР (400МГц) ІМ-(А)-о-1М-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- 0,65-1,4 (т, 22Н), 1,4-1,5 (т, 2Н), 1,5-1,7 (т, 2Н), (бензилоксикарбоніламі- 1,75-1,85 (т, 1Н), 2,1 (5, ЗН), 3,95 (рга, 2Н), 4,25 (а, но)бутил|карбамоїл)бензил)карбамоїлметокси|- 1Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,6 (5, 1Н), 6,6 (5, 1Н), 7,05 (й 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 1Н), 7,2 (9, 2Н), 7,25-7,4 (т, 6Н), 7,45 (й, 2Н); т/г: 8; 0,006бмг) розчиняли в ДХМ (0,1мл), додавали 753. ТФК (0,15мл) і реакційну суміш перемішували при
Приклад 18 кімнатній температурі впродовж 1 години. ДХМ і 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- ТФК видаляли при зниженому тиску і залишок
ІМ-(А)-о-карбокси-4- очищали шляхом препаративної ВЕРХ, використо- гідроксибензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5- вуючи Месм/МН.и буфер 55/45 як елюент. Ацето- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін нітрил випарювали і при ліофілізації одержували 1,1-Діоксо-3,33-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- вказану в заголовку сполуку при виході 3595 (2МГ). карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- М/27: 888,7 і 886,7 (М-Н). бензотіадіазепін (Спосіб 3; 295мг, 0,5в8ммоль) роз- Приклад 21 чиняли в ї0мл ДХМ. Послідовно додавали 4-(1- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- (А)-трет-бутоксикарбоніл-1-амінометилуфенол (М-КА)-о-((5)-2-карбоксипіролідин-1- (Спосіб 7; 160мг, 0,72ммоль), 2,6-лутидин (140мкл, ілкарбоніл)бензил|карбамоїлметокси)-2,3,4,5- 1,20ммоль) і ТВТИ (230мг, 0,72ммоль). Суміш пе- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін ремішували впродовж З годин. Додатково додава- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- ли 4-(1-(А)-трет-бутоксикарбоніл-1- (М-(В)-о-|(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин- 1- амінометил)фенол (10мг, 0,04ммоль) і продовжу- ілкарбоніл|бензилукарбамоїлметокси)-2,3,4,5- вали перемішувати впродовж 2 годин. Додавали тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Спосіб 10; 41мг,
ДХМ (20мл) і розчин промивали з МансоОз (5965, 0,052ммоль) розчиняли в ДХМ:ТФК 4:1 (Змл) і пе- 20мл), КНЗО: (0,3М; 20мл), соляним розчином ремішували впродовж З годин. Реакційну суміш (20мл), перед тим, як висушували і концентрували випарювали при зниженому тиску. Залишок очи- до об'єму 10мл. Підтверджували одержання трет- щали шляхом препаративної ВЕРХ, використову- бутилового ефіру вказаної в заголовку сполуки; ючи градієнт ацетонітрил/амоній-ацетатного бу- т/2: 729 (Ма18 (МНг)). Додавали ТФК (1,Змл) і фера (5/95 до 100/0) як елюент. 26,5мг (7095) суміш перемішували впродовж 4,5 годин і концен- вказаної в заголовку сполуки одержували після трували. Неочищений продукт очищали шляхом ліофілізації. М/» 737,3034. препаративної ВЕРХ, використовуючи С8 колонку Приклад 22 (5О0х50Омм) і градієнт (40/60 до 70/30 протягом 40 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- хвилин) МесСмМ/0,1М амоній-ацетатного буфера як (М-(В)-о-|М-(карбоксиметил)-М- елюент. При ліофілізації одержували вказану в метилкарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)- заголовку сполуку при виході 77,595 (302мг). ЯМР 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (400М Гц) 0,8 (, 6Н), 1,0-1,2 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, Вказану в заголовку сполуку синтезували з 2Н), 1,4-1,5 (гл, 2Н), 1,55-1,7 (т, 2Н), 2.1 (5, ЗН), 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- 3,95 (рів, 2Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,3 (5, 1Н), 6,6 (5, 1Н), (А)-о-ІМ-(-трет-бутоксикарбонілметил)-М- 6,75 (й, 2Н), 7,05 (5 1Н) 7,15-7,4 (т, 7Н); т/2: 673 метилкарбамоїлІбензилукарбамоїлметокси)- (Ми 8(МНа)). 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб
Приклад 19
11) за допомогою способу відповідно до прикладу 714мг. ЯМР (500МГц): 0,8 (ри, 6Н), 0,96-1,25 (т, 21. ЯМР (500МГЦ, 2 ротамери 3:1 суміш): основний 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,42-1,51 (т, 2Н), 1,57-1,69 ротамер: 0,8 (рп, 6Н), 1,0-1,24 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, (т, 2Н), 2,11 (5, ЗН), 3,8-4,15 (т, 2Н), 4,66 (АВа, 2Н), 1,4-1,51 (т, 2Н), 1,56-1,68 (т, 2Н), 2,09 (5, ЗН), 2Н), 5,49-5,53 (т, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 7,06 (ї тн), 3,0 (5, ЗН) 3,75-4,21 (т, АН), 4,60 (АВа, 2Н), 6,01 (5, 7,18-7,26 (т, 2Н), 7,28-7,45 (т, 8Н), 8,35 (й, МН); 1Н), 6,58 (5, 1Н), 7,05 (ї, 1), 7,16-7,28 (т, ЗН), 7,3- т/2 640,2. 7,45 (т, 5Н), 7,48 (рга, 2Н) додаткові піки для дру- Приклад 26 горядного ротамеру при 2,14 (5), 3,0 (5), 4,56 (АБа), 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8- 5,81 (5), 6,61 (Бг5); т/2 711,4. (М-((А)-о-(М-((5)-1-карбокси-2-(В)-
Приклад 23 гідроксипропіл)укарбамоїлі-4- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- (М-((А)-о-(М-(1-(8)-2-(8)-1-карбокси-1-гідроксипроп- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 2-ілукарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін ІМ-(А)-о-карбокси-4-
Вказану в заголовку сполуку синтезували з гідроксибензил)карбамоїлметокси!|-2,3,4,5- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-|М- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад 18; ((А)-о-(М-(11-(8)-2-(8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-1- 100мг, 0,152ммоль) розчиняли в Змл ДМФА. Дода- гідрокси-проп-2- вали трет-бутиловий ефір о-трет-бутил-(І )- іл|карбамоїлубензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5- треоніну (50мг, 0,21бммоль) і М-метилморфолін тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 12) за (За4мкл, 0,309ммоль) і суміш перемішували впро- допомогою способу відповідно до прикладу 21. М/2 довж 5 хвилин. Додавали ТВТИ /(бомг, 741,3. 0,187ммоль) і розчин перемішували впродовж 30
Приклад 24 хвилин. Додавали мурашину кислоту (1-2 краплі) і
Амонієва сіль 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл- суміш екстрагували між ЕІЮАс і водою. Водну фа- 7-метилтіо-8-(М-(А)-о-|М- (сульфоме- зу промивали з ЕЮАс і об'єднані органічні фази тил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси-2,3,4,5- промивали з 295 МансСоОз, соляним розчином, ви- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну сушували і концентрували. Підтверджували одер- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- жання трет-бутилового ефіру вказаної в заголовку
ІМ-((В)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- сполуки; т/2: 869. Додавали ДХМ (Змл) і ТФК 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад (0,5мл) і розчин перемішували всю ніч. Суміш кон- 25; 50мг, 0,078ммоль), амінометансульфонову центрували й очищали шляхом препаративної кислоту (15мг, 0,088ммоль) і М-метилморфолін ВЕРХ на С8 колонці (50х250мм). Градієнт (20/80 (17,2мкл, 0,15бммоль) розчиняли в ДМФА (2мл). до 50/50) МесСмМ/0,1М амоній-ацетатного буфера
Додавали тетрабутиламонійгідрогенсульфат використовували як елюент. При ліофілізації оде- (З5мг, 0,10Зммоль) і суміш нагрівали впродовж 15 ржували вказану в заголовку сполуку при виході хвилин при 60"С. Після припинення нагрівання 61905 (71мг). ЯМР (400МГц) 0,78 (ї, 6Н), 0,93 (а, ЗН), додавали ТВТИ (45мг, 0,14ммоль). Реакційну су- 1,0-1,22 (т, 6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,52 (т, 2Н), міш перемішували при кімнатній температурі 40 1,55-1,7 (т, 2Н), 2,1 (5, ЗН), 3,95 (рг5, 2Н), 4,18- хвилин, потім при 60"С протягом однієї години. 4,25 (т, 1Н), 4,35 (й, 1), 4,63 (АВа, 2Н), 5,53 (в,
Після перемішування впродовж ночі додавали 1Н), 6,57 (5, 1Н), 6,75 (й, 2Н), 7,03 (ї, 1Н), 7,2 (й,
З5мг ТВТИ. Через 6 годин додавали невеликими 2Н), 7,23-7,37 (т, 5Н); т/7: 757. порціями 29мг ТВТИШ і реакційну суміш перемішу- Приклад 27 вали всю ніч. Суміш випарювали при зниженому 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- тиску. Продукт очищали шляхом препаративної (М-((А)-о-(М-((5)-1-карбокси-2-
ВЕРХ, використовуючи градієнт ацетоніт- метилпропіл)карбамоїлі-4- рил/амоній-ацетатного буфера (5/95 до 100/0) як гідроксибензил)ікарбамоїлметокси-2,3,4,5- елюент. Одержували 10мг (1795) вказаної в заго- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін ловку сполуки у вигляді солі амонію. ЯМР Вказану в заголовку сполуку синтезували, ви- (60О0МГц) 0,77 (рп, 6Н), 0,97-1,22 (т, 6Н), 1,24-1,48 користовуючи методику, описану в прикладі 26, (т, 4Н), 1,51-1,68 (т, 2Н), 2,08 (5, ЗН), 3,7-4,18 (т, виходячи Кк! 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- 2Н), 4,24 (й, 1Н), 4,39 (й, 1Н), 4,62 (АВа, 2Н), 5,62 метилтіо-8-|М-(А)-с-карбокси-4- (5, 1Н), 6,58 (рів, 1Н), 7,02 (ри, 1), 7,14-7,23 (т, гідроксибензил)карбамоїлметокси1|-2,3,4,5- 2), 7,24-7,36 (т, 6Н), 7,45 (0, 2Н); т/2 732,9. тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 18;
Приклад 25 70мг, 0,108ммоль) і трет-бутил (І)-валінату (З1мг, 1,1-Діоксо-3.3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 0,148 моль). Підтверджували одержання проміж-
ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- ного продукту - трет-бутилового ефіру вказаної в 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін заголовку сполуки. М/7: 811. При гідролізі й очи- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- щенні шляхом препаративної ВЕРХ одержували (М-КА)-о-(трет- вказану в заголовку сполуку в кількості 5бмг (6990 бутоксикарбоніл)бензилікарбамоїлметокси)- вихід). ЯМР (400МГц) 0,7-0,75 (т, 16Н), 0,79 (ї, 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Спосіб 9; 6Н), 0,96-1,24 (т, Б6Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 (т, 762мг, 1,09ммоль) розчиняли в суміші ТтФК 2Н), 1,54-1,7 (т, 2Н), 2,0-2,2 (т, 1Н), 2,1 (5, ЗН), (6,65мл) і триетилсилану (0,350мл). Реакційну су- 3,95 (брів, 2Н), 4,22 (а, 1Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,54 (5, міш перемішували впродовж однієї години і потім 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,75 (а, 2Н), 7,03 (ї, 1Н), 7,2 (а, випарювали при зниженому тиску, одержуючи вка- 2Н), 7,23-7,37 (т, 5Н); т/2: 755. зану в заголовку сполуку при кількісному виході Приклад 28
1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- ли при кімнатній температурі впродовж 10Охв, після (М-(А)-о-(М-((5)-1-карбоксибутил)карбамоїл|-4- чого додавали ТВТИи (0,048г, 0,149ммоль). Через 1 гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- годину завершилося перетворення в складний тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін ефір. М/7: 829,5. Реакційну суміш розводили му-
Вказану в заголовку сполуку синтезували, ви- рашиною кислотою (15мл) і перемішували при користовуючи методику, описану в прикладі 26, 50"С протягом 17 годин. Розчин розводили толуо- виходячи З 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- лом і потім концентрували. Залишок очищали метилтіо-8-(М-((А)-о-карбокси-4- шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи гідроксибензил)карбамоїлметокси|1-2,3,4,5- градієнт 20-6095 МесМ у 0,1М амоній-ацетатному тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 18; буфері як елюент. Одержували 0,070г вказаної в
Збмг, 0,054ммоль) і гідрохлориду трет-бутил (І)- заголовку сполуки (7995) у вигляді білої твердої норвалінату (16мг, 0,076ммоль). Підтверджували речовини. ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,605-0,80 одержання проміжного продукту - трет-бутилового (6Н, т), 0,80-1,60 (12Н, т), 1,85 (ЗН, 5), 2,10 (ЗН, ефіру вказаної в заголовку сполуки. М/2: 811. При 5), 2,60-2,80 (2Н, т), 3,85 (2Н, Бг5), 4,15-4,30 (1Н, гідролізі й очищенні шляхом препаративної ВЕРХ т), 4,65 (1Н, а(АВ)), 4,70 (1Н, а(АВ)), 5,50 (1Н, а), одержували вказану в заголовку сполуку в кількос- 6,60 (1Н, 5), 6,60-7,35 (11Н, т), 8,30 (1Н, а), 8,40 ті 23мг (5695 вихід). ЯМР (400МГЦ) 0,7-0,85 (т, 9Н), (ТН, а), 9,40 (ТН, ріг). 0,97-1,22 (т, 8Н), 1,25-1,4 (т, 2Н), 1,4-1,5 (т, 2Н), Приклад 31 1,5-1,8 (т, АН), 2,1 (5, ЗН), 3,95 (рг5, 2Н), 4,27 (аеі, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метил-8-(М- 1Н), 4,6 (АВа, 2Н), 5,45 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,75 (а, (А)-оАІ|М- 2Н), 7,03 (ї 1), 7,19 (а, 2Н), 7,23-7,37 (т, 5Н); т/: (карбоксиме- 755. тил)карбамоїл|бензил)карбоксиметокси-2,3,4,5-
Приклад 29 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- (М-((2)-о-ІВ-((5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4- метил-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- гідроксибензил)карбамотметокси) -2,354,5- бензотіадіазепіну (Спосіб 5; 0,050г, 0,105мМмоль), тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (А)-о-І|М-(трет-
Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- бутоксикарбонілметил)карбамоїл|бензиламіну метилтіо-8-(М-((А)-о-карбокси-4- (Спосіб 86 заявки УМО 02/50051; 0,039г, гідроксибензил)карбамоїлметокси|1-2,3,4,5- 0,148ммоль) і М-метилморфоліну (0,046бмл, тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 18; 0,417ммоль) у ДХМ (4мл) перемішували при кімна- 0,075г, 0,114ммоль), масляної кислоти, 2-аміно-, тній температурі впродовж 20 хвилин, після чого 1,1-диметилетилекладного ефіру, гідрохлориду, додавали ТВТИ (0,044г, 0,137ммоль). Через 1 го- (25)- (0,031г, 0,16О0ммоль) і М-метилморфоліну дину перетворення в складний ефір (т/2: 721,2 (0,05Омл, 0,457ммоль) у ДМФА (4мл) перемішува- (Ма1)) завершилося. Розчинник видаляли при ли при кімнатній температурі впродовж 10хв, після зниженому тиску і залишок розчиняли в мурашиній чого додавали ТВТИ (0,048г, 0,149ммоль). Через 1 кислоті (5мл). Розчин перемішували впродовж 17 годину завершилося перетворення в складний годин ії потім концентрували. Залишок очищали ефір. М/72: 797,4. Розчин розводили толуолом і шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи потім концентрували. Залишок розчиняли в суміші градієнт 40-6095 МесМ у 0,1М амоній-ацетатному
ДХМ (5мл) і ТФК (2мл) і суміш перемішували впро- буфері як елюент. Одержували 0,044г вказаної в довж 7 годин. Розчинник видаляли при зниженому заголовку сполуки (6395) у вигляді білої твердої тиску. Залишок очищали шляхом препаративної речовини. ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 0,65-0,80 (6Н,
ВЕРХ, використовуючи градієнт 20-6095 Месм у т), 0,85-1,60 (12Н, т), 2,10 (ЗН, 5), 3,40-3,65 (2Н, 0,1М амоній-ацетатному буфері як елюент. Одер- т), 3,70 (2Н, р5), 4,60 (1Н, 4(АВ)), 4,70 (1Н, а(АВ)у), жували 0,056г вказаної в заголовку сполуки (6695) 5,595 (1Н, а), 6,70 (1Н, 5), 6,80-7,50 (12Н, т), 8,20- у вигляді білої твердої речовини. ЯМР. (400МГЦ, 8,30 (1Н, т), 8,55 (1Н, а).
ДМСО-айв): 0,70 (ЗН, О, 0,70-0,80 (6Н, т), 0,85-1,75 Приклад 32 (14Н, т), 2,10 (ЗН, 5), 3,80 (2Н, Бгв), 4,00-4,15 (1Н, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метил-8-(М- ту 4,65 (1Н, а(АВ)), 4,70 (1Н, а(АВ)), 5,50 (1Н, 9), (А)-о-ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4- 6,60 (1Н, 5), 6,65-7,40 (11Н, т), 8,35 (1Н, а), 8,50 гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- (1 Н, а) 9,40(1 Н, Бг5). тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін
Приклад 30 Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- метил-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- (М-((А)-о-|М-(А)-1-карбокси-2- бензотіадіазепіну (Спосіб 16; 0,050г, 0,105ммоль), метилтіоетил)карбамоїл|-4- (А)-о-(М-((5)-1-(трет- гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- бутоксикарбоніл)пропілІкарбамоїл)у-4- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін гідроксибензиламіну (Спосіб 19; 0,045г,
Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- 0О,14бммоль) і М-метилморфоліну (0,047мл, метилтіо-8-(М-((А)-о-карбокси-4- 0,427ммоль) у ДХМ (4мл) перемішували при кімна- гідроксибензил)карбамоїлметокси!1-2,3,4,5- тній температурі впродовж 15 хвилин, після чого тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 18, додавали ТВТИ (0,044г, 0,137ммоль). Через 17 0,075г, 0,114ммоль), трет-бутилового ефіру 5- годин перетворення в складний ефір (т/2: 765,7 метил-їі -цистеїну (Резіїс. 5сі.; ЕМ; 45; 4; 1995; 357- (Ма1)7) завершилося. Розчинник видаляли при 362; 0,031г, 0 16О0ммоль| і М-метилморфоліну зниженому тиску і залишок розчиняли в мурашиній (0,05Омл, 0,457ммоль) у ДМФА (4мл) перемішува- кислоті (5мл). Розчин перемішували впродовж З
71 71209 72 днів і потім концентрували. Залишок очищали 1-ілкарбоніл|Ібензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Спосіб 22; градієнт 40-6095 Месм у 0,1М амоній-ацетатному 27,5мг, 0,035ммоль) розчиняли в ДХМ (Змл) і до- буфері як елюент. Одержували 0,017г вказаної в давали ТФК (мл). Реакційну суміш перемішували заголовку сполуки (2390) у вигляді білої твердої впродовж 1,5 години. Розчинник випарювали при речовини. ЯМР (400МГц, ДМСО) 0,60 (ЗН, 9, 0,65- зниженому тиску. Продукт ліофілізували, одержу- 0,80 (6Н, т), 0,85-1,75 (14Н, т), 2,10 (ЗН, 5), 3,75 ючи 25мг вказаної в заголовку сполуки. М/72 722,92. (2Н, 55), 3,90-4,05 (1Н, т), 4,60 (1Н, 4(АВ)), 4,65 Приклад 36 (ІН, Я(АВ)), 5,50 (1Н, 4), 6,65-7,30 (11Н, т), 8,15 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8- (ІН, 9), 8,40 (1Н, а). (М-((А)-о-(М-1(5)-1-(М4-((5)-1-
Приклад 33 карбоксіе- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- тил)карбамоїл|етилікарбамоїл|бензилукарбамоїлм (М-((А)-о-(М-((5)-1-(М-(5)-2-гідрокси-1- етокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін карбоксів- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- тил)карбамоїл|пропіл)укарбамоїл|бензилукарбамоїл (М-(А)-о1М-((5)-1-1М-Ї(5)-1-(трет- метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін бутоксикарбо- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- ніл)етилікарбамоїл)іетил)карбамоїл|бензилукарбам (М-((А)-о-(М-((5)-1-(4-(5)-2-(трет-бутокси)-1-(трет- оїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бутоксикарбо- бензотіадіазепін (Спосіб 26; З4мг, 0,041ммоль) ніл)етилікарбамоїл)пропіл)/укарбамоїл|бензилукарба розчиняли в суміші ДХМ:ТФК (31, 4мл). Реакційну моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- суміш перемішували протягом 2 годин. Розчинник бензотіадіазепін (Спосіб 20; 14мг, 0,015ммоль) випарювали при зниженому тиску. Продукт очи- розчиняли в суміші ДХМ:ТФК (3:1,4мл). Реакційну щали шляхом препаративної ВЕРХ, використову- суміш перемішували впродовж 3,5 годин. Розчин- ючи градієнт МеСМ/0,1М амоній-ацетатного буфе- ник випарювали при зниженому тиску. Продукт ра (5/95 до 100/0) як елюент, одержуючи вказану в очищали шляхом препаративної ВЕРХ, використо- заголовку сполуку, 23мг (7295). ЯМР (500МГЦц, вуючи градієнт МеСМ/О),1М амоній-ацетатного бу- СОзОб) 0,81 (рі, 6Н), 0,88-1,54 (т, 16Н), 1,56-1,71 фера (5/95 до 100/0) як елюент, одержуючи вказа- (т, 2Н), 2,11 (5, ЗН), 3,8-4,2 (т, 2Н), 4,33-4,42 (т, ну в заголовку сполуку, Змг (6595). ЯМР (400МГц): 2), 4,66 (АВа, 2Н), 5,55 (5, 1Н)т 6,61 (в, 1Н), 7,07 0,7-0,83 (т, 9Н), 0,9-1,40 (т, 8Н), 1,40-1,52 (т, 2Н), (б 1), 7,22 (Ба, 2Н), 7,28-7,43 (т, 6Н), 7,48 (а, 1,52-1,70 (т, ЗН), 1,77-1,88 (т, 1Н), 2,11 (5, ЗН), 2Н); т/2 782,1. 3,8-4,1 (т, 4Н), 4,29 (аа, 1), 4,37 (Б 1), 4,63 Приклад 37 (АВа, 2Н), 5,57 (5, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 7,04 (ри, 1Н), 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 7.20 (рга, 2Н), 7,25-7,40 (т, 6Н), 7,47 (0, 2Н); т/27 (М-((А)-о-(М-(А)-1-карбокси-3,3- 812,3. діметилбу-
Приклад 34 тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; і (М-(А)-о-(2-(5)-2-(карбокси)-4-(Н)-4- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- (гідрокси)піролідин- 1- (М-((А)-о-(М-(А)-1-карбокси-3,3- ілкарбоніл|Ібензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- диметилбу- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін тил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (М-(А)-о-(2-(8)-2-(метоксикарбоніл)-4-(Н)-4- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- (гідрокси)піролідин-1- ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- ілкарбоніл|Ібензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Спосіб 21; 23мг, 25; Б51імг, 0,080ммоль) розчиняли в 2мл ДМФА. 0,0З3Оммоль) розчиняли в ТГФ:НгО (1:1, Імл). До- Послідовно додавали трет-бутил 4-метил 0О,- давали гідроксид літію (моногідрат, 2мгГ, лейцинат (Спосіб 27; 23Змг, 0,114ммоль), М- 0,048ммоль) і суміш перемішували протягом 2 метилморфолін (18мкл, 0,163ммоль) і ТВТИШ (З1мг, годин. 50905 вихідної речовини ще залишалося, 0,097ммоль) і суміш перемішували протягом 2 тому додатково додавали гідроксид літію (Змг") і годин. Додавали одну краплю мурашиної кислоти і залишали впродовж години. Реакція усе ще не суміш екстрагували між ЕІЮАс і водою. Водну фа- завершилася, тому додатково додавали гідроксид зу (рН-3) промивали з ЕІЮАс. Об'єднані органічні літію (2мг) і реакційну суміш перемішували всю ніч. шари промивали з 595 МанНсСоз і соляним розчи-
Продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ, ном і потім висушували з Ма»5О4 і випарювали використовуючи градієнт Месм/0,1М амоній- насухо. Підтверджували одержання проміжного ацетатного буфера (5/95 до 100/0) як елюент, оде- продукту - трет-бутилового ефіру вказаної в заго- ржуючи вказану в заголовку сполуку, 12мг (5395). ловку сполуки. М/7: 823. Додавали ДХМ (2мл) і
М/2 753,04. ТФК (0,5мл) і розчин перемішували всю ніч. Суміш
Приклад 35 концентрували й очищали, використовуючи пре- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- паративну ВЕРХ на С8 колонці (50х250мм). Схід- (М-(А)-о-(2-(5)-2-(карбокси)-азетидин-1- частий градієнт МесмМ (20-5095) у 0,1М амоній- ілкарбоніл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- ацетатному буфері використовували як елюент. тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін Два діастереомери розділяли в цих умовах і їх 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- збирали і ліофілізували окремо. Одержували діас- (М-((А)-о-(2-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин- тереомер, який елююється першим, у кількості 5мг
73 71209 74 (1695 вихід) і діастереомер, який елюююється дру- протягом 2 годин. Додавали одну краплю мураши- гим, одержували в кількості Змг (10905 вихід). Абсо- ної кислоти і потім суміш екстрагували між Е(ОАс і лютну конфігурацію встановлювали шляхом порі- водою. Водну фазу (рН-3) промивали з ЕТОАс. вняння ЯМР-спектра із спорідненими сполуками і Об'єднані органічні фази промивали з 195 Мансоз, для діастереомеру, який елююється першим, було соляним розчином і потім висушували з Ма»бОх і виявлено, що він є (К,К)-діастереомером, а для концентрували. Підтверджували одержання про- діастереомеру, який елююється другим, було ви- міжного метилового ефіру. М/7: 813. Додавали явлено, що він представляє собою (К,5)- ТГФ (2мл), воду (2мл) і ГІОН (1Омг, 0,418ммоль) і діастереомер. М/7: 767. ЯМР (К,К)-діастереомеру суміш перемішували впродовж ночі. Суміш очи- (400МГц): 0,79 (1, 6Н), 0,95 (5, 9Н), 0,99-1,22 (т, щали, використовуючи препаративну ВЕРХ на С8 6Н), 1,25-1,39 (т, 2Н), 1,40-1,51 (т, 2Н), 1,57-1,68 колонці (50х100мм). Градієнт від 20 до 5095 Месм (т, ЗН), 1,80 (ай, 1Нн), 2,08 (5, ЗН), 3,95 (брга, 2Н), у 0,1М амоній-ацетатному буфері використовува- 4,47 (аа, тн), 4,63 (Ара, 2Н), 5,61 (5, 1Н), 6,58 (в, ли як елюент. Два діастереомери розділяли в цих 1), 7,04 (ї, 1), 7,20 (а, 2Н), 7,25-7,35 (т, 6Н), умовах і збирали окремо. При ліофілізації одержу- 7,А3-7,47 (т, 2Н). І ЯМР (К,5)-діастереомеру вали 8мг (2495 вихід) діастереомеру, який елюю- (400МГц): 0,7 (5, 9Н), 0,79 (ї, 6Н), 0,99-1,22 (т, 6Н), ється першим, і 8,4мг (2595 вихід) другого, Абсо- 1,25-1,39 (т, 2Н), 1,40-1,51 (т, ЗН), 1,55-1,70 (т, лютні конфігурації визначали шляхом порівняння 2Н), 1,76 (а9, 1), 2,12 (5, ЗН), 3,95 (рів, 2Н), 4,35 даних ЯМР споріднених сполук, і для діастерео- (да, тн), 4,60 (АБра, 2Н), 5,54 (5, 1Н), 6,60 (5, 1Н), меру, який елююється першим, було виявлено, що 7,04 (Б 1), 7,20 (а, 2Н), 7,24-7,37 (т, 6Н), 7,39- він представляє собою (Е.Е)-діастереомер, а діас- 7,46 (т, 2Н). тереомер, який елююється другим, представляє
Приклад 38 собою (К,5)-діастереомер. М/7: 799. ЯМР (К,К)- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- діастереомеру (400МГц): -0,16 (в, 9Н), 0,79 (ї, 6Н), (М-((А)-о-(М-((А)-1-карбокси-3,3- 0,9-1,22 (т, 8Н), 1,25-1,40 (т, 2Н), 1,40-1,52 (т, диметилбутил)карбамоїл|-4- 2Н), 1,55-1,68 (т, 2Н), 2,11 (5, ЗН), 3,95 (рі5, 2Н), гідроксибензиліукарбамоїлметокси) -2,3,4,5- 4,29-4,35 (т, 1Н), 4,58 (Ара, 2Н), 5,45 (5, 1Н), 6,59 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (5, 1Н), 6,73 (9, 2Н), 7,04 ( 1Н), 7,17-7,27 (т, 5Н),
Вказану в заголовку сполуку одержували за 7,32 (й 2Н); і (К,5)-діастереомеру (400МГц): 0,04 допомогою методики відповідно до прикладу 37, (5, 9Н), 0,79 (і, 6Н), 1,00-1,22 (т, 8Н), 1,25-1,40 (т,
ВИХОДЯЧИ З 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- 2Н), 1,40-1,52 (т, 2Н), 1,55-1,68 (т, 2Н), 2,08 (в, метилтіо-8-(М-(А)-о-карбокси-4- ЗН), 3,95 (рг5, 2Н), 4,40-4,46 (т, 1Н), 4,62 (Аба, гідроксибензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5- 2Н), 5,49 (5, 1Н), 6,58 (з, 1Н), 6,73 (0, 2Н), 7,04 (ї, тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 18; 1Н), 7,14-7,36 (т, 7Н). 5З3мг, 0,081ммоль). Підтверджували одержання Одержання вихідних речовин проміжного трет-бутилового ефіру. М/2: 839. Тіль- Вихідні речовини для вищенаведених прикла- ки один з діастереомерів збирали при очищенні дів є або комерційно доступними, або вони легко шляхом препаративної ВЕРХ рацемічної вказаної можуть бути отримані за допомогою стандартних в заголовку сполуки. Він був отриманий у кількості способів з відомих речовин. Наприклад, наступні 4мг (1295) і при порівнянні даних ЯМР споріднених реакції наведені з метою ілюстрації, але ніяк не сполук бути виявлено, що він представляє собою обмежують обсяг винаходу, для деяких вихідних (А,Р)-діастереомер. М/7: 783. ЯМР (400МГц): 0,79 речовин, і які використовуються у вищенаведених (І, 6Н), 0,95 (5, 9Н), 0,99-1,22 (т, 6Н), 1,25-1,39 (т, реакціях. 2Н), 1,40-1,51 (т, 2Н), 1,56-1,68 (т, ЗН), 1,79 (аа, Спосіб 1 1Н), 2,08 (5, ЗН), 3,96 (рг5, 2Н), 4,47 (да, 1н), 4,62 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-бром-8- (АБа, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,73 (9, 2Н), етоксикарбонілметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- 7,04 (, 1Н), 7,19 (а, 2Н), 7,24-7,35 (т, 5Н). бензотіадіазепін і
Приклад 39 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- етоксикарбонілметокси-2,3,4 5-тетрагідро-1,2,5- (М-((Р)-о-(М-КА)-1-карбокси-2- бензотіадіазепін (триметилсиліл)етил|Ікарбамоїл)-4- До суспензії 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- гідроксибензил)карбамоїлметокси!1-2,3,4,5- бром-8-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін і бензотіадіазепіну (отриманого відповідно до заяв- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-сьеніл-7-метилтіо-8- ки УМО 98/38182; 0,218г, 5,65"10"Ммоль) у ДМФА (М-(А)-е-(м-((8)-1-карбокси-2- (5мл) додавали Мазме (0,210г, 2,83ммоль, 95 90), і (триметилсиліл)етил|карбамоїл)-4- суміш перемішували впродовж 5 годин при 120"С. гідроксибензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5- Розчинник видаляли при зниженому тиску і зали- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін шок розділяли між ЕОАс і 0,5М НОСІ. Водний шар 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- екстрагували ще двічі з ЕІОАс і об'єднані органічні
ІМ-((В-о-карбокси-4- екстракти висушували (Ма5О»4) і концентрували. гідроксибензил)карбамоїлметокси|-2,3,4,5- Залишок розчиняли в МесМм (7мл) і додавали ети- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад 18; лбромацетат (0,063мл, 5,65710 моль), бромід тет- 55МГ, 0,084мМмМоль) і метил 3- рабутиламонію (0,018г, 5,65"10моль) і карбонат (триметилсиліл)аланінат (Спосіб 28; 19Мг, натрію (0,250г, 2,3бммоль). Суміш перемішували
О,108ммоль) розчиняли в 3,5мл ДМФА. Послідовно впродовж ночі при 80"С. Розчинник видаляли при додавали М-метилморфолін (18мкл, 0,16З3ммоль) і зниженому тиску і залишок розділяли між ЕОАсС і
ТВТО (З2мг, 0,101ммоль) і суміш перемішували 0,5М НС. Органічний шар промивали із соляним
75 71209 76 розчином, висушували (Мд5О»4) і концентрували. ному тиску і залишок розчиняли в трет-ВИОМе
При флеш-хроматографії на силікагелі (100мл). Органічну фазу промивали водою (20мл) і (НехЕАс-6:1) одержували вказані в заголовку потім тричі екстрагували з розведеним Ммаон сполуки у вигляді безбарвних масел: (2х5Омл 0,5М). Об'єднані органічні екстракти під- 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-бром-8- кисляли розведеною НСІ (7Омл, 1М) (рН 1-2) і по- етоксикарбонілметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- тім двічі екстрагували з трет-ВИОМе (2гх5Омл). бензотіадіазепін, 0,187г (5895). ЯМР (400МГЦц, Ефірний шар промивали із соляним розчином,
СОСІв) 0,70-0,80 (т, 6Н), 0,90-1,70 (т, 15Н), 3,90 висушували над Мд5Ох і концентрували. Одержу- (рі, 2Н), 4,25 (а, 2Н), 4,35 (рів, 1Н), 4,65 (5, 2Н), вали 4,694г (92965) необхідного продукту у вигляді 6,95-7,40 (т, 7Н); і 1,1-діоксо-3,3-дибутил-о-феніл- коричневого масла. ЯМР (400МГц, СОзО0): 0,70- 7-метилтіо-8-етоксикарбонілметокси-2,3,4,5- 0,85 (т, 6Н), 1,00-1,25 (т, 6Н), 1,25-1,50 (т, 4Н), тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін, 0,024г (8905). 1,55-1,70 (т, 2Н), 2,10 (5, ЗН), 3,90 (рг5, 2Н), 4,55
ЯМР (400МГц, СОСІз) 0,70-0,85 (т, 6Н), 0,90-1,70 (5, 2Н), 6,60 (5, 1Н), 6,95-7,35 (т, 6Н). (т, 15Н), 2,10 (5, ЗН), 3,90 (рг5, 2Н), 4,20 (рі5, 1Н), Спосіб 4 4,25 (а, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 6,95-7,35 (т, (В)-М-Бензилоксикарбоніл-о-|М-трет- вн). бутоксикарбонілметил)карбамо'л|бензиламін
Спосіб 2 (гВ3- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-бром-8- ((Бензилокси)карбоніл|іаміноХфеніл)оцтову кисло- карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1 -2,5- ту (1 Ог, 35,0ммоль) і гідрохлорид трет- бензотіадіазепін бутилгліцину (6,3г, 37,4ммоль) розчиняли в ДХМ
До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- (200мл) з 2,6-лутидином (8,2мл, 70,4ммоль). Після бром-8-етоксикарбонілметокси-2,3,4,5-тетрагідро- перемішування протягом 5 хвилин при 02С дода- 1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 1; 0,184г, 3,24710: вали ТВТИи (12.4г, 38,бммоль) і продовжували пе- "'моль) у ЕЮН (7мл) додавали Маон (0,052г, ремішувати впродовж 1,5 годин при 02С і 3,75 го- 1,30ммоль) і суміш перемішували всю ніч. Розчин- дини при кімнатній температурі. Реакційну суміш ник видаляли при зниженому тиску І залишок роз- промивали водою (2х100мл), висушували (Ма5О4) діляли між ЕІЮАс і 0,5М НСІ. Водний шар екстра- і очищали шляхом флеш-хроматографії гували ще двічі з ЕМОАс і об'єднані органічні (ДХМ:ЕОАС 7:1-55:1), одержуючи вказану в заго- екстракти промивали із соляним розчином і конце- ловку сполуку (13г, 9495). ЯМР. (500МГЦц, СОСІз): нтрували. Неочищений продукт очищали шляхом 1,45 (з, 9Н), 3,84 (0, 1Н), 4,00 (а9, 1Н), 5,10 (т, 2Н), препаративної ВЕРХ, використовуючи як елюент 5,28 (рг5, 1Н), 6,13 (рг5, 1Н), 6,23 (бг5, 1 Н), 7,30-
Месм/амоній-ацетатний буфер і сушили виморо- 7.44 (т, 10Н). жуванням, одержуючи 0,173г вказаної в заголовку Спосіб 5 сполуки (99905) у вигляді білої твердої речовини. (В)-о-|М-(трет-
ЯМР (400МГц, СОзОБ) 0,70-0,85 (т, 6Н), 0,95-1,70 Бутоксикарбонілметил)карбамоїл|бензиламін (т, 12Н), 3,90 (рг5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 6,90-7,40 (т, (В)-М-Бензилоксикарбоніл-о-|М-(трет- 7Н). . бутоксикарбонілметил)карбамоїл|бензиламін
Спосіб З й й (Спосіб 4; 12,8г, 32,2ммоль) розчиняли в ЕН воесіоксо в дибутил феніл туєтилтіо в. (9995, 200мл) і толуолі (50мл). Додавали Ра/С бен оксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- (1095, 0,65г) і гідрування здійснювали при атмос- ензотадіазепін й й ферному тиску впродовж 5,5 годин при кімнатній
До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- температурі. Реакційну суміш фільтрували через метилтіо-8-етоксикарбоніл-метокси-2,9,4,5-. | діатомову землю і розчинники випарювали, одер- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 1; жуючи вказану в заголовку сполуку (8,4г, 9995) 0,024г, 4,49105моль) у ЕН (Змл) додавали ЯМР (600МГЦц, СОСІз): 1,45 (в, 9Н) 3.93 (т 2Н), маон (0,007г, 1,80107мМоль) і суміш перемішува- 4,54 (в, 1Н) 731- до? (т БН) 7 Б (огв, 1Н) " " ли впродовж ночі. Розчинник видаляли при зниже- " Спосіб 6 " " " ши " ! ному тиску і залишок очищали шляхом препарати- 2-2(28)-2-аміно-2-(4- вної ВЕРХ, використовуючи як елюент гідроксифеніл)етанол|аміно)детансульфонова кис-
Месм/амоній-ацетатний буфер і сушили виморо- пота жуванням. вит посі! вказаної в заголов" М-Вос-(0)-4-гідроксифенілгліцин (1,00г, ку сполуки о) у вигляді білої твердої речовини. .
ЯМ (ОМ, СОЮ) Олово ОС илнионо ст с они воо (т, 12Н), 2710 (5, ЗН), 3,90 (рі, 2Н), 4,55 (5, 2Н), з додатковими 5мл ДМФА. Отриману суспензію 6,60 (5, под во735 (т,бН). охолоджували на льоді і додавали ТВТИ (1,24г, тові 3 3-диб 5 іл-7 0-8 3,85ммоль). Льодяну баню видаляли через 30 ;1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- хвилин і суміш перемішували протягом 2 годин, карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- перед тим, як фільтрували і концентрували. Дода- бензотіадіазепін (альтернативне приготування) вали ТФК у ДХМ (2096, 20мл) і реакційну суміш 1,1-Діоксо-2-(4-метоксибензил)-3,8-дибутил-5- перемішували впродовж ночі. Додавали етанол феніл-7-метилтіо-в-(трет- | (20мл) і розчинники випарювали. Неочищений бутоксикарбонілметокси)-2,9,4,5-тетрагідро-1,2,5- продукт кип'ятили в колбі із зворотним холодиль- бензотіадіазепін (Спосіб 25; 6,902г, ЛО ммоль) ником у етанолі (10О0мл) протягом 1 години. При розчиняли в суміші ТФК (5омл) і Ев5Іі (мл) і роз- фільтрації одержували чисту вказану в заголовку чин перемішували впродовж 90 хвилин при кімна- сполуку у вигляді білої твердої речовини, 626Ммг тній температурі. Розчинник видаляли при зниже- (7196). ЯМР (ДМСО-45): 2,4-2,6 (т, 2Н), 3,2-3,4 (т,
77 71209 78 2Н), 4,79 (5, 1Н), 6,78 (9, 2Н), 7,23 (й, 2Н), 8,22 (ї, використовуючи ДХМ:ІЕЮАс 100:0,95:5, потім 1Н), 8,4 (рг5, ЗН), 9,7 (5, 1Н). 90:10. Чисту фракцію додавали до першої фракції,
Спосіб 7 одержуючи 787мг (9195) вказаної в заголовку спо- 4-(1-(8)-трет-Бутоксикарбоніл-1- луки. ЯМР (400МГц, СОСіІз») 0,78 (Ії, 6Н), 0,92-1,12 амінометил)фенол (т, 4Н), 1,12-1,46 (т, 6Н), 1,54 (5, 9Н), 1,58-1,72
Сірчану кислоту (конц., 1мл) додавали до роз- (т, 2Н), 2,14 (5, ЗН), 3,8-4,05 (т, 2Н), 4,32 (рів, чину 0-(8)-4-гідроксифенілгліцину (1,0г, 6,0ммоль) МН), 4,56 (АВа, 2Н), 5,56 (а, 1), 6,56 (5, 1Н), 7,04 у 1,4-діоксані (дмл), що знаходиться в колбі (61), 7,10 (га, 2Н) 7,24-7,42 (т, 8Н), 7,84 (9, МН);
ТейопФ. Колбу охолоджували до -787С і додавали т/72 694,7 (М-Н)У. ізобутилен (8г, 142,6ммоль, конденсований при - Спосіб 10 78"С). Колбу поміщали в автоклав при кімнатній 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- температурі і перемішували впродовж 15 годин. (М-(А)-о-((5)-2-трет-бутоксикарбоніл)піролідин-1-
Автоклав охолоджували на льоді перед відкрит- ілкарбоніл|бсензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5- тям. Надлишок ізобутилену додавали для випарю- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін вання і розчин, який залишився, вливали у водний 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-
Маон (2М, 20мл) і екстрагували з діетиловим ефі- ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- ром для видалення утвореного побічного продук- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад ту. Водну фазу трохи підкисляли для досягнення 25; 50мг, 0,078ммоль) і трет-бутил І-пролінат рнат0о, використовуючи 2М НСЇІ і екстрагували з (15мг, 0,0в8д8ммоль) розчиняли в ДХМ (2мл) і дода- діетиловим ефіром (Зх75мл). Органічну фазу про- вали М-метилморфолін (17,2мкл, 0,15бммоль) і мивали соляним розчином, висушували і концент- Тв (45мг, 0,14ммоль). Реакційну суміш перемі- рували. Отриманий продукт перекристалізовували шували впродовж З годин, потім додатково дода- в діетиловому ефірі/гексані Маса: 0,55г (4190). вали трет-бутил І-пролінат (15мг, 0,088ммоль).
ЯМР (600МГц, СОСІз) 1,45 (5, 9Н), 4,45 (5, 1Н), 6,8 Реакційну суміш перемішували впродовж ночі. (а, 2Н), 7,25 (й, 2Н); т/2: 224. Реакційну суміш поміщали безпосередньо на ко-
Спосіб 8 лонку ІзоЇше (2г, діоксид кремнію). Продукт елюю- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- вали за допомогою східчастого градієнта, викорис-
ІМ-((А)-о-(М-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- товуючи ДХМ:ЕТОАс 100:0, 95:5, 90:10, потім 80:20, (бензилоксикарбоніламі- одержуючи вказану в заголовку сполуку (41мг, но)бутилІікарбамоїлубензил)карбамоїлметокси!|- 6690). М/2 793,2. 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін Спосіб 11 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-
ІМ-(А)-с-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- (М-((А)-о-|(М-трет-бутоксикарбонілметил)-М- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад метилкарбамоїліІбензилікарбамоїлметокси) - 25; 5ЗМмг, 0,08Зммоль), трет-бутил М- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (бензилокси)карбоніл|-І -орнітинат (З5мг, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 0,098ммоль), М-метилморфолін (0,027г) розчиняли ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- в ДХМ (5мл). Суміш перемішували при кімнатній 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад температурі впродовж 10хв, куди потім додавали 25; 5Омг, 0,07д8ммоль) і трет-бутил М-
ТвВТИ (З2мг, 0,10ммоль) і реакційну суміш перемі- метилгліцинат (15мг, О0,1О0ммоль) розчиняли в ДХМ шували впродовж 1,5 години. Розчинник видаляли (2мл) і додавали М-метилморфолін (17,2мкл, при зниженому тиску і залишок розчиняли шляхом О,15бммоль) і ТВТИ (45мг, 0,14ммоль). Реакційну хроматографії, використовуючи ДХМ:Е(ОАсС, 5:1 як суміш перемішували впродовж 4 годин. Реакційну елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку, суміш поміщали безпосередньо на колонку ІзоЇше 57мг (7296). М/2 - 944,7 і 942,7 (М-Н). (2г, діоксид кремнію). Продукт елюювали за допо-
Спосіб 9 могою східчастого градієнта, використовуючи 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- ДХМ'ЄТОАс 100:0, 95:5, 90:10, потім 80:20, одер- (М-КА)-о-(трет- жуючи вказану в заголовку сполуку (ЗОмг, 5095). бутоксикарбоніл)бензилікарбамоїлметокси)- М/2 767 4. 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін Спосіб 12 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- ІМ-((А)-о-(М-(11-(8)-2-(8)-1-трет-бутоксикарбоніл)- бензотіадіазепін (Спосіб 3; 627мг, 1,24ммоль) роз- гідрокси-проп-2- чиняли в ДХМ (25мл), додавали трет-бутил (2К)- іл|карбамоїлібензил)карбамоїлметокси!|-2.,3,4,5- аміно(феніл)ацетат (308мг, 1,48ммоль), 2,6- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін диметилпіридин (288мкл, 247ммоль) і ТвтТи 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтю-8- (477мг, 1,48ммоль). Суміш перемішували впро- ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- довж 3,5 годин. Реакційну суміш випарювали при 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад зниженому тиску. Продукт очищали, використову- 25; 50мг, 0,078ммоль) і трет-бутил (2Е,3К)-3- ючи колонку Ізої!ше (10г, діоксид кремнію). Продукт аміно-2-гідроксибутаноату (15мг, 0,086бммоль) роз- елюювали за допомогою східчастого градієнта, чиняли в ДХМ (2мл) і ДМФА (мл) і додавали М- використовуючи ДХМ:ЕЮАс 100:0, потім 95:5. метилморфолін (17,2мкл, 0,156бммоль) і ТвтТи
Збирали приблизно 694мг чистої сполуки. Іншу (45мг, 0,14ммоль). Реакційну суміш перемішували фракцію очищали другий раз, використовуючи впродовж 4 годин. Реакційну суміш поміщали без- колонку Ізоїше (10г, діоксид кремнію). Продукт посередньо на колонку ІзоЇшіе (2г, діоксид крем- елюювали за допомогою східчастого градієнта, нію). Продукт елюювали за допомогою східчастого градієнта, використовуючи ДХМ:ЕОАс 100:0, 95:5, (ЗОмл) і триетилсилану (1,03г, 8,85ммоль) додава- 90:10, потім 80:20, одержуючи вказану в заголовку ли розчин 1,1-діоксо-2-(4-метоксибензил)-3,3- сполуку (3Змг, 53905). М/2 797,3. дибутил-5-феніл-7-метил-8-метокси-2,3,4,5-
Спосіб 13 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 15; трет-Бутил М-(28)-2- 0,92г, 1,/77ммоль) у ДХМ (2мл). Реакційну суміш (Кбензилокси)карбоніл|іаміно)-2-фенілетаноїл)-о- перемішували при кімнатній температурі впродовж трет-бутил)-І-серинат 30 хвилин. Після концентрування реакційної суміші (28)- залишок розчиняли в діетиловому ефірі (5Омл) і ((Бензилокси)карбоніл|Іамінохфеніл)оцтову кисло- промивали водою (25мл) і бікарбонатом натрію ту (2,0г, 7,0ммоль) і трет-бутил О-(трет-бутил)-і - (1095, 25мл). Після висушування, фільтрації і кон- серинат (2,0г, 7,9ммоль) і 2,6-лутидин розчиняли в центрування неочищений продукт піддавали
ДХМ (ЗОмл). Після перемішування впродовж 5 флеш-хроматографії на силікагелі (Гексан:'Е(Ас - хвилин при 0"С додавали ТВТИ (2,5г, 7,9мМмоль) і 90:10), одержуючи 0,58г сірої твердої речовини. До продовжували перемішувати 30 хвилин при 0"С і 4 розчину (0"С) цієї твердої речовини в дихлормета- години при кімнатній температурі. Реакційну суміш ні (ЗОмл) по краплях додавали ВВгз у ДХМ (1М у промивали водою (2х100мл), висушували й очи- ДХМ, 10,2мл, 10,2ммоль). Реакційну суміш пере- щали шляхом флеш-хроматографії (ДХМ), одер- мішували при кімнатній температурі впродовж 45 жуючи вказану в заголовку сполуку (3,3г, 97 905). хвилин і потім її промивали бікарбонатом натрію
ЯМР (ЗООМГЦ): 1,05 (5, 9Н), 1,45 (5, 9Н), 3,4-3,8 (т, (1095, 25мл) і водою (25мл). Після висушування, 2Н), 4,5 (рг5, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 5,1 (5, 2Н), 5,4 (5, фільтрації і концентрування неочищений продукт 1Н), 7,25-7,5 (т, 10Н). (0,55г, сіра тверда речовина) розчиняли в Месм
Спосіб 14 (ЗОмл). До розчину додавали КоСОз (0,22г, трет-Бутил./ М-(28)-2-аміно-2-фенілетаноїл|-о- 1,58ммоль) і бромід тетра-н-бутил амонію (1Омг"г) і (трет-бутил)-І -серинат потім етилбромацетат (0,25г, 1,51ммоль). Реакцій- трет-Бутил М-(28)-2- ну суміш перемішували при 80"С протягом 1,5 го- (Кбензилокси)карбоніл|іаміно)-2-фенілетаноїл)-о- дини і потім випарювали при зниженому тиску. (трет-бутил)-І -серинат (Спосіб 13; 3,Зг, б, дммоль) Залишок розчиняли в Е(ОАс (50мл) і промивали з розчиняли в ЕН (9595, ЗОмл) і додавали каталі- МНЕеСІ (водн., 1095) і соляним розчином. Після ви- тичну кількість РО/С (595)(5095 у воді) і гідрування сушування, фільтрації і концентрування неочище- здійснювали при атмосферному тиску впродовж З ний продукт піддавали флеш-хроматографії годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш (НехЕЮАс 9:1-8:2), одержуючи 0,58г не зовсім фільтрували через діатомову землю і розчинник білої твердої речовини. Тверду речовину розчиня- випарювали, одержуючи вказану в заголовку спо- ли в ТГФ:НгО (4/1, 25мл) і додавали СОН (0,097г, луку (2,35г, 98 90). ЯМР (500МГц): 1,1 (5, 9Н), 1,45 2,31ммоль). Реакційну суміш перемішували при (5, 9Н), 3,45-3,8 (т, 2Н), 4,5 (ї, 1Н), 4,55 (5, 1Н), кімнатній температурі впродовж 40 хвилин. Суміш 4,85 (5, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н). випарювали при зниженому тиску, розчиняли у
Спосіб 15 воді (5Омл) і підкисляли 1М НСІ. Водний шар екст- 1,1-Діоксо-2-(4-метоксибензил)-3,3-дибутил-5- рагували двічі з діетиловим ефіром. При випарю- феніл-7-метил-8-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- ванні розчинника при зниженому тиску одержува- бензотіадіазепін ли 0,46г (5595) вказаної в заголовку сполуки. ЯМР
До охолодженого розчину (-782С) 1,1-діоксо-2- (ЗО0МГЦ, ацетон-ав); 0,70-0,90 (т, 6Н), 0,95-1,80 (4-метоксибензил)-3,3-дибутил-5-феніл-7-бром-8- (т, 12Н), 2,15 (5, ЗН), 3,85-4,15 (т, 2Н), 4,85 (5, метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну 2Н), 6,00 (в, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 6,90-7,05 (т, 1), (Спосіб 23; 2,10г, 3,41ммоль) у ТГФ (50мл) по кра- 7,10-7,45 (т, 5Н). плях додавали розчин н-Вигі (2,35мл, З,75мМмоль, Спосіб 17 16М у гексані). Після перемішування при -7870 (8)-М-Бензилоксикарбоніл-о-карбокси-4- протягом 20 хвилин, додавали Ме! (2,42г, гідроксибензиламін 17 Тммоль). Суміш перемішували при -787С протя- (А)-п-Гідроксифенілгліцин (5,00г, 29,9ммоль) гом 10 хвилин і впродовж 18 годин при кімнатній змішували з водою (50мл). До суспензії додавали температурі. Діетиловий ефір (5О0мл) додавали й бікарбонат натрію (6,3г, 75,0ммоль) і одержували органічну фазу промивали з 1095 МНАаСІ (водн., білу суспензію через 10 хвилин перемішування. З 5Омл) і соляним розчином (50мл). Після висушу- краплинної лійки додавали бензилхлорформіат вання, фільтрації і концентрування неочищений (5,їмл, 33,9ммоль) впродовж 20 хвилин і суміш продукт піддавали флеш-хроматографії (Гек- енергійно перемішували. Через 2 години додавали сан'ЕтОАс -95:5), одержуючи 0,4г (2195) вказаного воду (З0Омл) і суспензію екстрагували з ефіром в заголовку продукту у вигляді безбарвного масла. (200мл). Білу тверду речовину не розчиняли і до-
ЯМР (ЗО0ОМГц, СОС»): 0,60-0,70 (т, 6Н), 0,70-0,90 давали додатково воду і простий ефір. І С/М5 вка- (т, 4Н), 0,90-1,35 (т, 8Н), 2,00 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), зувало на те, що тверда речовина представляє 3,80 (5, ЗН), 4,00-4,20 (т, 2Н), 4,35-4,60 (т, 2Н), собою продукт. Прозору частину водної фази зби- 6,65-6,85 (т, ЗН), 6,90-7,10 (т, ЗН), 7,15-7,30 (т, рали і підкисляли до тих пір, поки не утворювався
БН). білий осад. Цю суміш залишали на вихідні і потім
Спосіб 16 відфільтровували. Водну фазу, яка залишилася, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метил-8- що містить нерозчинену речовину, також підкисля- карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- ли й екстрагували з ЕЮАс (3х). Також тут осад бензотіадіазепін залишався між фазами. Його збирали з органічно-
До розчину (0"С) трифтороцтової кислоти го шару. ЕЮАс фазу випарювали. Двічі додавали толуол для видалення води. Одночасно додавали ДМФА (мл). Додавали ТВТИ (12,5мг, 0,039ммоль) дві фракції білої твердої речовини і перекристалі- і суміш перемішували впродовж однієї години. До- зовували в ДХМ (200мл). Охолоджену суміш філь- давали трет-бутил гідрохлорид О-(трет-бутил)-і - трували й одержували 4,77г (5390) білої твердої серинату (0,8мг, 0,0031ммоль) і суміш перемішу- речовини. ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5,00 (1Н, а), вали декілька хвилин. Розчинник випарювали при 5,00 (2Н, 5), 6,70 (2Н, а), 7,05-7,50 (7Н, т), 7,90 зниженому тиску і співвипарювали якийсь час з (НН, а). толуолом. Продукт очищали, використовуючи ро-
Спосіб 18 зфасовану колонку ІЗОГ ШТЕ (діоксид кремнію, 2г) і (8)-М-Бензилоксикарбоніл-о-1М-((5)-трет- елюювали шляхом східчастого градієнта, викорис- бутоксикарбоніл)пропіл|карбамоїл)-4- товуючи ДХМ:ЕАс 1000 (1Омл) 95:5 (10мл) гідроксибензиламін 90:10 (10мл) 80:20 (10мл), одержуючи 14мг вказа-
Розчин (Р)-М-бензилоксикарбоніл-с-карбокси- ної в заголовку сполуки. М/2 924,7. 4-гідроксибензиламіну (Спосіб 17; 2,00г, Спосіб 21 6б,б4ммоль), трет-бутилового ефіру (25)-2-аміно 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- бутанової кислоти (1,30г, бб4іммоль) і мМ- (М-(А)-о-(2-(5)-2-(метоксикарбоніл)-4-(Н)-4- метилморфоліну (2,0г, 19, дммоль) у ДХМ (ЗОмл) (гідрокси)піролідин-1- перемішували при кімнатній температурі впродовж ілкарбоніл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- 5хв, після чого додавали ТВТИ (2,60г, 8,10ммоль). тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін
Реакційну суміш перемішували при температурі 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- навколишнього середовища всю ніч. Розчинник ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- видаляли при зниженому тиску і залишок очищали 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад шляхом флеш-хроматографії на силікагелі 25; 54мг, 0,084ммоль), метил гідрохлорид (4К)-4- (ДХМ:Ацетон -60:40). Продукт кристалізували з гідрокси-І -пролінату (18,4мг, 0 Оммоль) і М- толуолу (20мл), одержуючи 1,85г потрібного про- метилморфолін (13,9мкл, 0,1Зммоль) розчиняли в дукту у вигляді білої твердої речовини. ЯМР ДМФА (2мл). Додавали ТВТИ (32,5мг, 0,101ммоль) (400МГц): 0,80 (ЗН, 9, 1,45 (9Н, 5), 1,50-1,80 (2Н, і суміш перемішували впродовж трьох годин. Роз- т), 4,10-4,20 (1Н, т), 5,05 (1Н, 4(АВ)), 5,15 (1Н, чинник випарювали при зниженому тиску. Продукт а(АВ)), 6,75 (2Н, а), 7,20-7,40 (7Н, т). очищали двічі, використовуючи розфасовану ко-
Спосіб 19 лонку ІЗОГИТЕ (діоксид кремнію, 2г) і елюювали (В)-о-1М-((5)-1-(трет- шляхом східчастого градієнта, використовуючи
Бутоксикарбоніл)пропіл|карбамоїл)-4- ДХМ:'ЕЮАс 100:0, 95:5, 90:10, 80:20 і 60:40, одер- гідроксибензиламін жуючи 23Змг вказаної в заголовку сполуки. М/2
Суміш /(К)-М-Бензилоксикарбоніл-о-(М-|((5)-1- 767,0. (трет-бутоксикарбоніл)пропіл|Ікарбамоїл)у-4- Спосіб 22 гідроксибензиламіну (Спосіб 18; 1,80г, 4,07ммоль) і 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- ра/с (0,2г, 595) у етанолі (ЗОмл, 9595) перемішува- (М-(А)-о-(2-(5)-2-трет-бутоксикарбоніл)азетидин- ли в атмосфері водню при кімнатній температурі 1-ілкарбоніл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4.5- протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін через силікагель (2г) і концентрували. Залишок 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- розчиняли в ацетоні (20мл) і додавали метансу- ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамоїлметокси|- льфонову кислоту (0,40г, 4,16бммоль). Кристаліза- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад ції не відбувалося і розчинник видаляли при зни- 25; 50мг, 0,07в8ммоль), трет-бутил (25)-азетидин-2- женому тиску. Неочищений продукт очищали карбоксилат (17 4мг, 0О,111ммоль) і М- шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи метилморфолін (10,Змкл, 0,094ммоль) розчиняли градієнт 20-5095 МесМ у 0,1М амоній-ацетатному в ДМФА (2мл). Додавали ТВТИ (ЗОмг, 0,094ммоль) буфері як елюент. Одержували 0,350г вказаної в і суміш перемішували впродовж чотирьох годин. заголовку сполуки (2890) у вигляді білої твердої Розчинник випарювали при зниженому тиску. Про- речовини. ЯМР (400МГц, ДМСОСО-ав): 0,75 (ЗН, 9, дукт очищали, використовуючи розфасовану коло- 1,40 (9Н, 5), 1,50-1,75 (2Н, т), 2,70 (1Н, 5), 4,00-410 нку ІЗОГИТЕ (діоксид кремнію, 2г) і елюювали (ІН, т), 4,30 (1Н, 5), 6,65 (2Н, а), 7,15 (2Н, а), 8,15 шляхом східчастого градієнта, використовуючи (НН, а). ДХМ:'ЕЮАс 100:0, 95:5, 90:10, 80:20, одержуючи
Спосіб 20 27,5мМг вказаної в заголовку сполуки. М/2 777,6 1,1-Діоксо-3.3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- (М-Н). (М-((А)-о-(М-((5)-1-1М4-((5)-2-(трет-бутокси)-1-(трет- Спосіб 23 бутоксикарбо- 1,1-Діоксо-2-(4-метоксибензил)-3,3-дибутил-б- ніл)етилікарбамоїл)пропіл)/укарбамоїл|бензилукарба феніл-7-бром-8-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін бензотіадіазепін До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7- 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- бром-8-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- (М-((А)-о-|М-((5)-1- бензотіадіазепіну (отриманого відповідно до заяв- карбоксипро- ки УМО 98/38182; 0,200г, 0,404ммоль) у Месм піл)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5- (5мл), куди додавали хлорид п-метоксибензил у тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (Приклад 6,15мг, (0,06бмл, 0,486бммоль), С5І (0,010г, 0,038ммоль) і 0,021ммоль), трет-бутил гідрохлорид О-(трет- С82СОз (0,263г, 0,807ммоль) і суміш перемішували бутил)-І-серинату (5,4мг, 0,021ммоль) і М- при 60"С протягом 4 годин. Розчинник видаляли метилморфолін (4,6мкл, 0,042ммоль) розчиняли в при зниженому тиску і залишок розділяли між
КІОДАс і 0,5М НСІ (водн.). Органічний шар проми- 3,80 (5, ЗН), 4,20 (бів, 2Н), 4,50 (рга, 2Н), 4,60 (5, вали із соляним розчином, висушували над Ма5О4 2Н), 6,45 (в, 1Н), 6,75-6,85 (т, 2Н), 7,00-7,15 (т, і концентрували. Залишок фільтрували через силі- ЗН), 7,20-7,40 (т, 5Н). кагель (ДХМ:ЕЮАс -9:1), одержуючи 0,257г вказа- Спосіб 26 ної в заголовку сполуки (кількість) у вигляді не 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метиилтіо-8- зовсім білої твердої речовини. ЯМР (400МГЦц, (М-(А)-о-(М-((5)-1-(М-((5)-1-(трет-
СОС»): 0,60-0,75 (т, 6Н), 0,75-1,20 (т, 8Н), 1,25- бутоксикарбо- 1,45 (т, 2Н), 1,80-2,00 (т, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 3,90 (5, ніл)етилікарбамоїл)іетил)карбамоїл|бензилукарбам
ЗН), 4,05-4,30 (т, 2Н), 4,45-4,65 (т, 2Н), 6,70-7,45 оїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- (т, 11Н). бензотіадіазепін
Спосіб 24 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8- 1,1-Діоксо-2-(4-метоксибензил)-3,3-дибутил-5- ІМ-(А)-о-карбоксибензил)карбамотїлметокси|- феніл-7-метилтіо-8-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін. (Приклад 1,2,5-бензотіадіазепін 25; 58мг, 0,091ммоль), трет-бутил І -аланіл-ї -
Мазме (0,150г, 2,0З3ммоль, 9595) додавали до аланінат гідрохлорид (27,5мг, 0,1їммоль) і М- розчину 1,1-діоксо-2-(4-метоксибензил)-3,3- метилморфолін (20мкл, 0,18ммоль) розчиняли в дибутил-5-феніл-7-бром-8-метокси-2,3,4,5- ДМФА (2мл). Додавали ТВТИ (З5мг, 0,18ммоль) і тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 23; суміш перемішували впродовж 2-3 годин. Розчин- 0,249г, 0,404ммоль) у ДМФА (5 мл). Суміш пере- ник випарювали при зниженому тиску. Продукт мішували при кімнатній температурі впродовж 2 очищали, використовуючи розфасовану колонку годин, після чого температуру підвищували до ІЗОЦТЕ (діоксид кремнію, 2г) іелюювали шляхом 80"С і додавали знову Мазме (0,090г, 1,22ммоль). східчастого градієнта, використовуючи ДХМ:ЕАсС
Через 20 годин при 80"С до суміші додавали воду 100:0, 95:5, 90:10 ї 80:20, одержуючи З4мг (4596) (5мл) І 1М НС (водн.) (рН--4). Розчин тричі екстра- вказаної в заголовку сполуки. М/: 838,5. гували з ЕСО і об'єднані органічні шари промивали Спосіб 27 із соляним розчином, висушували над Мазох і трет-Бутил 4-метиллеййиинат концентрували. Неочищений продукт очищали 4-Метиллейцин (500мг, 3,44ммоль) суспенду- шляхом флеш-хроматографії на силікагелі вали в 10мл трет-бутил ацетату. Додавали перх- (НехЕОАс-4:1), одержуючи вказану в заголовку лорну кислоту (0,2мл, 3,49ммоль) і колбу закрива- сполуку в кількості 0,188г (8290) у вигляді жовтува- ли пробкою і перемішували впродовж ночі. Аналіз то-коричневої твердої речовини. ЯМР (500МГЦ, здійснювали за допомогою ТСХ (ДХМ:Меон, 9:1;
СОС»): 0,60-0,75 (гл, 6Н), 0,75-1,20 (т, 8Н), 1,25- фарбуючи розчином нінгідрин/ЕОН). Розчин вли- 1,40 (т, 2Н), 1,80-2,00 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 3,80 (5, вали в колбу, яка містить ЗОомл ЕОАс і ЗОмл 595
ЗН), 4,20 (рі5, 2Н), 4,50 (рі5, 2Н), 6,05 (рі5, 1Н), Ма?г2СбОз. Водний шар робили кислим і додавали 6,75-6,85 (т, ЗН), 7,00-7,10 (т, ЗН), 7,20-7,35 (т, 2М Маон доти, поки значення рН становило приб- 4Н), 7,50 (5, 1Н). лизно 7. Фази розділяли і водну фазу промивали
Спосіб 25 двічі з ЗОмл ЕАс. Об'єднані органічні фази про- 1,1-Діоксо-2-(4-метоксибензил)-3,3-дибутил-5- мивали із соляним розчином, висушували з феніл-7-метилтіо-8-(трет- Ма»25О4 і випарювали. Одержували масло, яке бутоксикарбонілметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- співвипарювали з толуолом і потім з діетиловим бензотіадіазепін ефіром, перед тим як його поміщали у вакуум на
До розчину 1,1-діоксо-2-(4-метоксибензил)-3,3- два дні. Маса 665мг (9695 вихід). ЯМР (СОСІз): 1,0 дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-гідрокси-2,3,4,5- (5, 9Н), 1,5 (5, 9Н), 1,65-1,95 (т, 2Н), 3,82 (І, 1Н). тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 24; Спосіб 28 4,487г, 7,889ммоль) у Месм (100мл) додавали Метил 3-(триметилсиліл)аланінат трет-бутил бромід (0,262г, 0,81З3ммоль), трет- З-Триметилсиліл аланін (У. Огдапотеї. Спет., бутил бромацетат (1,4бмл, 9,88Оммоль) і карбонат 628, (2001), 183-194; 19мг, 0,118ммоль) змішували калію (безводний, 3,28г, 23,7ммоль) у такому по- з Змл ВЕз-МеонН (1495, 3,7ммоль) у герметичній рядку. Суміш нагрівали до 5573 протягом 2,5 го- трубці і нагрівали до 702С. Аналіз здійснювали за дин, після чого її охолоджували до кімнатної тем- допомогою ТСХ (МеоОн:ДХМ 1:9, фарбуючи з нін- ператури і залишали перемішуватися впродовж гідрином у етанолі). Суміш нагрівали впродовж З ночі. Розчинник випарювали, поки не залишалася годин і потім охолоджували до температури на- жовтувата суспензія, яку екстрагували між діети- вколишнього середовища. Суміш вливали в суміш ловим ефіром (150мл) і водою (100мл). Водну фа- 3 мл ЕОАс і 2мл води, що містить МагСОз. Дода- зу промивали з простим ефіром (100 мл) і об'єдна- вали знову МагСОз (595-водн.) до значення рн 7. ний ефірні шари промивали з 0,1М КНБЗО»: (водн., Водну фазу промивали з ЕОАс (2хЗмл). Об'єднані 100мл), соляним розчином (100мл) і висушували. органічні шари промивали із соляним розчином
Ефір видаляли при зниженому тиску й отриману (мл), висушували з Ма»5Ох» і випарювали. Одер- бежеву тверду речовину висушували при зниже- жували продукт у вигляді білої плівки. Маса: 19мг ному тиску впродовж 4 годин (5,355г, 9995). ЯМР (9295 вихід). ЯМР (СОСІз): 0,1 (5, 9Н), 1,2-1,4 (т, (400МГц, СОСІ»з): 0,60-1,25 (т, 14Н), 1,25-1,40 (т, 2Н), 3,8 (з, ЗН), 4,2 (рів, 1Н). 2Н), 1,50 (5, 9Н), 1,75-2,00 (т, 2Н), 2,10 (5, ЗН),
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0121768A GB0121768D0 (en) | 2001-09-08 | 2001-09-08 | Chemical compounds |
| PCT/GB2002/004033 WO2003022286A1 (en) | 2001-09-08 | 2002-09-05 | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77209C2 true UA77209C2 (en) | 2006-11-15 |
Family
ID=9921762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004042638A UA77209C2 (en) | 2001-09-08 | 2002-05-09 | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives inhibiting bile acid ileal transfer, their use for treatment of hyperlipidaemia, method for their manufacture (variants), pharmaceutical composition (variants) |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB0121768D0 (uk) |
| UA (1) | UA77209C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200401798B (uk) |
-
2001
- 2001-09-08 GB GB0121768A patent/GB0121768D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-09 UA UA2004042638A patent/UA77209C2/uk unknown
-
2004
- 2004-03-04 ZA ZA200401798A patent/ZA200401798B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200401798B (en) | 2005-04-26 |
| GB0121768D0 (en) | 2001-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2305681C2 (ru) | Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты) | |
| UA77797C2 (en) | Benzothiadiazepine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them (variants) | |
| DE60216127T2 (de) | Benzothiepine als ileal bile acid transport inhibotoren | |
| DE60127997T2 (de) | 1,5-benzothiazepine und ihre verwendung als antihyperlipidämika | |
| JP4716980B2 (ja) | ベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン誘導体 | |
| AU2002331927B2 (en) | Benzothiazepine derivatives for the treatment of hyperlipidaemia | |
| CN101541784B (zh) | 丙型肝炎病毒抑制剂 | |
| JP4423191B2 (ja) | 高脂血症状態の治療用のチアゼピン基を含むペプチド誘導体 | |
| CN101959882B (zh) | 咪唑羰基化合物 | |
| SA02230379B1 (ar) | مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازبيين ذات نشاط مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج زيادة الدهون في الدم | |
| US20020183307A1 (en) | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake | |
| JP2005505554A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JP2001526627A (ja) | 回腸胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害剤としての活性を有する新規ベンゾチエピン類 | |
| UA77209C2 (en) | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives inhibiting bile acid ileal transfer, their use for treatment of hyperlipidaemia, method for their manufacture (variants), pharmaceutical composition (variants) |