UA76665C2 - Combined pharmaceutical composition for parenteral administration based on sulfametoxazol and trimetoprim - Google Patents
Combined pharmaceutical composition for parenteral administration based on sulfametoxazol and trimetoprim Download PDFInfo
- Publication number
- UA76665C2 UA76665C2 UAA200503641A UAA200503641A UA76665C2 UA 76665 C2 UA76665 C2 UA 76665C2 UA A200503641 A UAA200503641 A UA A200503641A UA A200503641 A UAA200503641 A UA A200503641A UA 76665 C2 UA76665 C2 UA 76665C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sulfamethoxazole
- trimethoprim
- water
- injections
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title abstract 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 57
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 17
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 claims description 24
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940006995 sulfamethoxazole and trimethoprim Drugs 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення, 2 виробництва і застосування комбінованих лікарських засобів у парентеральній формі, що містять сульфаметоксазол і триметоприм.
Серед великої групи сульфаніламідних лікарських засобів особливе місце посідають комбіновані засоби, що містять у своєму складі поряд з препаратами з групи сульфаніламідів похідне діамінопіримідин - триметоприм.
Широке розповсюдження у медичній практиці знайшов комбінований препарат, що містить дві діючі речовини: 710 сульфаметоксазол та триметоприм, сумісне застосування яких пояснюється, зокрема, і тим фактором, що вони мають однакову швидкість елімінації.
Сульфаметоксазол (З!йМатеїпохагоЇЧт) -3-(пара-Амінобензолсульфамідо)-5-метилізоксазол є антибактеріальним препаратом. Триметоприм (Тгіте(Воргітит)- 2,А4-Диаміно-5-(3,4,5-триметокси-бензил)-пирімідин також виявляє антибактеріальну активність. Сполучення цих 72 двох речовин, кожна з яких має бактеріостатичну дію, дає синергетичний ефект, забезпечуючи високу бактеріостатичну активність по відношенню до грампозитивних та грамнегативних бактерій, у тому числі бактерій, стійких до сульфаніламідних препаратів. Бактеріцидний ефект пов'язаний з подвійною блокуючою дією комбінованого засобу на метаболізм бактерій. Сульфаметоксазол порушує біосинтез дигідрофолієвої кислоти, а триметоприм блокує подальшу стадію метаболізму - перетворення дигідрофолієвої кислоти у необхідну для розвитку мікроорганізмів тетрагідрофолієву кислоту.
Комбінований засіб на основі сульфаметоксазолу та триметоприму застосовують при лікуванні інфекцій дихальної, сечостатевої, травної систем, хірургічних ускладнень та інших інфекційних захворюваннях у формі таблеток, гранул, капсул, сиропів, суспензій та розчинів для орального застосування, ін'єкційних та інфузійних розчинів тощо. с
Відома фармацевтична композиція у формі таблеток, що має антимікробну дію і містить якактивну речовину (9 комбінацію сульфаметоксазолу та триметоприму, а як допоміжні речовини - крохмаль та сіль стеаринової кислоти 1).
Відома тверда лікарська форма на основі сульфаметоксазолу та триметоприму, що містить як допоміжні речовини крохмаль, полівінілпіролідон, стеарат кальцію або магнію (21. о
Відома антимікробна фармацевтична композиція у формі суспензії для орального застосування, що містить Ге) як активну речовину комбінацію сульфаметоксазолу та триметоприму, а як допоміжні речовини - гліцерин, сорбіт харчовий, целюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, ніпагін або ніпазол, твін-80, підсолоджувач та ее, ароматизатор харчовий |З. Ге)
Відомий ветеринарний препарат у формі порошку, що містить сульфа-метоксазол або його натрієву сіль, триметоприм, антибіотик тетрациклін або тетрацикліну гідрохлорид та цукор або глюкозу, або лактозу. -
Застосовують препарат для лікування захворювань бактеріальної етіології сільськогосподарських та домашніх тварин, птахів тощо |4).
Відомий лікарський засіб у формі розчину для парентерального або орального застосування, що містить « сульфаметоксазол, триметоприм, та допоміжні речовини: лимонну кислоту, поліетиленгліколь 400, З 70 пропіленгліколь, 9595 етанол, воду для ін'єкцій (5). с Відомий лікарський засіб для парентерального застосування, який одержують шляхом розчинення
Із» сульфаметоксазолу та триметоприму з подальшою ліофілізацією суспензії при температурі - 3225 б).
Відомий лікарський засіб для парентерального застосування, який містить як активні речовини сульфаметоксазол та триметоприм, та допоміжні речовини: 2-піролідон, полівінілпіролідон, бензиловий спирт, -І 45 диметілацетамід, монотіогліцерол, моноетаноламід (71.
Відома фармацевтична композиція для парентерального застосування, яка містить як активні речовини (Ге) сульфаметоксазол та триметоприм, а також водні розчини натрію гідроксиду та формальдегіду або параформальдегіду для розчинення активних компонентів (8).
Ф Найбільш близьким до заявляємого, є склад засобу для парентерального застосування, що містить
Ге») 50 сульфаметоксазол, триметоприм, натрію гідроксид, 2-аміноетанол як антиоксидант, етанол як консервант, пропіленгліколь та воду для ін'єкцій (91. сл До недоліків об'єктів-аналогів, які використовують у твердих лікарських формах для перорального застосування (таблетки, капсули, порошки), слід віднести неможливість досягнення високого рівня специфічної активності діючих речовин за рахунок незначної біодоступності цих лікарських форм в результаті введення 59 допоміжних речовин та застосування технологічних прийомів, які можуть негативно впливати на швидкість
ГФ) розчинення діючих речовин. т До недоліків об'єктів-аналогів для парентерального застосування слід віднести використання арсеналу допоміжних речовин для розчинення активних компонентів (наприклад, формальдегід, параформальдегід, гліцерин, монотіогліцерол тощо), для стабілізації одержаних розчинів (етанол, 2-аміноетанол, бензиловий спирт 60 тощо), які можуть негативно впливати на організм людини, на рівень біодоступності активних речовин.
Застосування у цих об'єктах таких технологічних прийомів, як, наприклад, ліофілізація, призводить до підвищення складності та енергоємності технологічних процесів, подорожчання продукції.
До недоліків прототипу слід віднести застосування у складі засобу на основі сульфаметоксазолу та триметоприму речовин, які не відповідають сучасним фармакопейним вимогам (2-аміноетанол як антиоксадант 65 та етанол як консервант). Негативним є і необхідність застосування у процесі одержання засобу такого технологічного прийому, як заповнення ампул у тоці азоту.
В основу винаходу поставлено завдання створення комбінованого засобу на основі сульфаметоксазолу та триметоприму у такій лікарській формі, якісний і кількісний склад якої дозволив би досягти високого рівня специфічної активності діючих речовин та гарантованої стабільності лікарської форми, забезпечив доступність складових компонентів при промисловому виробництві вітчизняного засобу, виключив речовини та технологічні прийоми, які не відповідають сучасним фармакопейним вимогам.
Поставлене завдання вирішується тим, що комбінований лікарський засіб для парентерального застосування, що містить сульфаметоксазол, триметоприм, натрію гідроксид, пропіленгліколь, антиоксидант та /о0 Воду для ін'єкцій, згідно з винаходом, додатково містить сорбітол як стабілізатор, а як антиоксидант використовують систему з динатрію едетату (трилон Б) та натрію метабісульфіту при такому співвідношенні компонентів, мас.бою: (Європейська фармакопея, 2005, с.2511) й (Європейська фармакопея, 2005, с.2628) (ДФУ", 1 вид., 1 доп., с.411) (ДФУ", 1 вид., 1 доп., с.441) (ДФУ", 1 вид., с.420) (ДФУ", 1 вид., 1 доп., с.327) о (ФС 42-2660-89) о вода для ін'єкцій решта повна НН ан
Іо)
Технічний результат, який отримують при здійсненні винаходу, полягає у досягненні високого рівня специфічної активності діючих речовин та гарантованої стабільність лікарської форми, забезпеченні доступності о складових компонентів при промисловому виробництві вітчизняного засобу, виключенні речовин та Ге) технологічних прийомів, які не відповідають сучасним фармакопейним вимогам.
Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. ее,
Приклад 1 ї-
У воді для ін'єкцій розчиняють сульфаметоксазол при температурі (65 .--5)2С у присутності натрію гідроксиду.
До одержаного розчину додають триметоприм і пропіленгліколь, потім натрію метабісульфіт, динатрію едетат (трилон Б) і сорбітол і розчиняють на протязі 10хв. Одержаний розчин доводять до необхідного об'єму водою для « ін'єкцій, фільтрують, розливають у ампули, які запаюють і стерилізують при температурі 1202С на протязі 15хв. 70 або при температурі 1002С на протязі ЗОхв. - с Засіб, що заявляють, має таке співвідношення компонентів, мас.бо: ;» п сульфаметоксазол 7,60 натрію гідроксид 1.23 пропіленгліколь 49,50 -І натрію метабісульфіт 0,09 о динатрію едетат (трилон Б) 0,09 сорбітол 2,710 (о) вода для ін'єкцій решта.
Фо Приклад 2 сл У воді для ін'єкцій розчиняють сульфаметоксазол при температурі (65 .--5)2С у присутності натрію гідроксиду.
До одержаного розчину додають триметоприм і пропіленгліколь, потім натрію метабісульфіт, динатрію едетат (трилон Б) і сорбітол і розчиняють на протязі 10хв. Одержаний розчин доводять до необхідного об'єму водою для ін'єкцій, фільтрують, розливають у ампули, які запаюють і стерілізують при температурі 1202С на протязі 15 хв. о або при температурі 1002С на протязі ЗОхв.
Засіб, що заявляють, має таке співвідношення компонентів, мас.бо: іме) сульфаметоксазол 8,00 60 триметоприм 1,60 натрію гідроксид 1,30 пропіленгліколь 45,00 натрію метабісульфіт Гео) динатрію едетат (трилон Б) Гео) 65 сорбітол 3,00 вода для ін'єкцій решта.
Приклад З
У воді для ін'єкцій розчиняють сульфаметоксазол при температурі (65.--5)2С у присутності натрію гідроксиду.
До одержаного розчину додають триметоприм і пропіленгліколь, потім натрію метабісульфіт, динатрію едетат (трилон Б) і сорбітол і розчиняють на протязі 10 хв. Одержаний розчин доводять до необхідного об'єму водою для ін'єкцій, фільтрують, розливають у ампули, які запаюють і стерилізують при температурі 1202 на протязі 15хв. або при температурі 1002С на протязі ЗОхв.
Засіб, що заявляють, має таке співвідношення компонентів, мас.бо: сульфаметоксазол 8,40 триметоприм 1,68 натрію гідроксид 1,36 пропіленгліколь 40,50 натрію метабісульфіт 0,11 динатрію едетат (трилон Б) 0,11 сорбітол 3,30 вода для ін'єкцій решта.
При створенні заявляемого лікарського засобу авторами було проведено ряд досліджень по установленню оптимального складу засобу, по розробці технологічного процесу, зокрема, тих його аспектів, що є критичними для відтворення серій препарату в умовах промислового виробництва. Для досягнення поставлених завдань досліджувалися фармако-технологічні властивості активних субстанцій сульфаметоксазолу і триметоприму, У тому числі їх фізичні характеристики і сумісність. При вивченні фізичних характеристик досліджувалися сч розчинність цих субстанцій та їх стабільність у розчинах. Необхідність у проведенні цих досліджень пов'язана з тим, що сульфаметоксазол відноситься до практично нерозчинних у воді речовин. Як свідчать наведені у (о) прототипі та аналогах відомості про вирішення цієї проблеми, переважна кількість розробників вирішують її шляхом розчинення сульфаметоксазолу у розведених розчинах натрію гідроксиду. Для одержання розчинного у воді сульфаметоксазолу автори заявляемого засобу пішли по шляху переводу його у натрієву сіль при ю зр Визначених значеннях рН середовища при додаванні до нього розчину натрію гідроксиду. Для забезпечення розчинності триметоприму використовували неводні розчинники. Для успішного проведення реакції (Се) солеутворення були експериментальне визначені оптимальні значення температурних режимів, часових с термінів, співвідношення компонентів тощо.
Далі наведені результати дослідження залежності розчинності сульфаметоксазолу і триметоприму відсскладу ( компонентів заявляемого засобу та умов проведення процесу його одержання. М при різних значеннях рн середовища « рн розчину |Кількість натрію гідроксиду |Розчинність сульфаметоксазолу г/л о піни и тв з с їз» ве | аю ов
ПИТНІ ШЕУ Я НИ Ох Ух 5 -І (22)
Як свідчать результати досліджень, що наведені у таблиці 1, із зміщенням рН в лужне середовище
Ме. розчинність сульфаметоксазолу в розчині натрію гідроксиду зростає.
Ф 50 Вплив загальної концентрації натрію гідроксиду на розчинність сульфаметоксазолу у воді підтверджує, що цей показник у присутності натрію гідроксиду зростає, і при терапевтичній концентрації сульфаметоксазолу 80,0 сл г/л для одержання його розчинної у воді натрієвої солі необхідно вводити у розчин від 12,64 до 13,41 г/л натрію гідроксиду. о одержання натрієвої солі сульфаметоксазолу ю во вові 0010 прозюряю | Бежараніх 65 вою 17711150) Прозорий | Жовтуватй
Як свідчать результати досліджень, що наведені у таблиці 2, підвищення температури від 502С до 602С істотно впливає на тривалість і міру розчинення діючої речовини, у той час, як при нагріванні до 702С і вище час розчинення активної речовини знижується лише на 5 хв. Таким чином, експериментальне установлено, що оптимальними умовами проведення реакції солеутворення є температура (55 -5)2С у режимі нагрівання від 10 до 15хв. За цих умов досягається повнота проведення реакції нейтралізації, обрані температурні умови не створюють критичних ситуацій для субстанції сульфаметоксазолу і забезпечують її подальшу стабільність у розчині без застосування консервантів та антиоксидантів, що не відповідають сучасним фармакопейним вимогам.
Одним з найпоширеніших розчинників для приготування парентеральних розчинів є вода для ін'єкцій. Однак, через погану розчинність триметоприму вона не може бути використана як єдиний розчинник. Для вирішення цієї проблеми автори заявляемого засобу провели дослідження з використання неводних і змішаних розчинників.
Аналіз патентної та іншої науково-технічної літератури підтверджує, що з метою одержання розчинів важко розчинних лікарських речовин у технологіях їх виробництва використовують змішані системи розчинників із 75 застосуванням води для ін'єкцій і одно- та багатокомпонентних спиртів (спирту етилового, спирту бензилового, пропі-ленгліколю, гліцерину, гліцеролю та інших розчинників).
У таблиці З наведені результати досліджень розчинності триметоприму в неводних розчинниках. ло ро во ооо тово|во оо,
Спиртетиловий 1 те сч
ІПропіленгліколь |-- 1 6 лк кі о
Результати досліджень свідчать, що найбільш прийнятним компонентом для розчинення триметоприму є
Пропіленгліколь, оптимальна кількість якого для розчинення терапевтичної концентрації триметоприму (16 г/л) складає біля 45 95. ю
У таблиці 4 наведені результати досліджень впливу різних співвідношень розчинників на одержання комбінованого розчину. о (Се)
Ф зв м ч 2 с Результати досліджень свідчать, що оптимальною системою розчинників для комбінованого розчину є вода - :з» пропіленгліколь у співвідношенні 55:45. Розчин препарату у визначеній системі розчинників зберігає стабільність на протязі всього терміну спостереження. Використання розчинників у інших співвідношеннях приводило до порушення рівноваги у системі: так, використання менше 4595 пропіленгліколю дозволяло -І одержати прозорі розчини при температурі 602С, але після охолодження з'являвся осад. Збільшення вмісту пропіленгліколю понад 5095 є небажаним через можливість виникнення побічних явищ при внутрішньо-м'язовому
Ме, введенні засобу. б У складі заявляемого комбінованого засобу використана система з натрію метабісульфіту та динатрію едетату (трилон Б) - як антиоксидантів. Введення натрію метабісульфіту дозволяє запобігти негативній дії
Ме, кисню, який знаходиться у розчині і повітряному просторі ампули, на активні речовини заявляємого засобу. Так, с сульфаметоксазол під впливом кисню зазнає процесів деструкції - гідролізу, окислення. Натрію метабісульфіт у присутності кисню зазнає таких же деструкційних впливів, і метою його введення до складу заявляємого засобу є те, що він перебирає на себе функцію речовини, що піддається руйнуванню, замість діючої речовини. 5Б Наявність у складі заявляемого засобу натрію метабісульфіту дозволяє оп-тимізувати технологічний процес його одержання, виключаючи газовий захист азотом у процесі виробництва. (Ф) Введення до складу заявляємого засобу динатрію едетату (трилон Б) дозволяє використати його функцію ко комплексоутворювача, який зв'язує метали, що знаходяться у сировині та виробничому обладнанні, і являються каталізаторами окислювальних процесів, кількість яких значно зростає при масштабуванні у промислових 6вбо умовах виробництва.
Не комплексне використання антиоксидантів у заявляемому складі не дозволяє досягти вищеназваних результатів.
Введення до складу заявляємого засобу сорбітолу переслідує мету зменшення надлишку рН середовища, який виникає при успішному здійсненні реакції солеутворення. При цьому повністю досягається результат 65 стабілізації препарату протягом двох років без застосування речовин, що не відповідають сучасним фармакопейним вимогам, а також використовувати при розливі розчину в ампули будь-яких марок скла вітчизняного виробництва.
Проведені доклінічні та попередні клінічні дослідження підтвердили оптимальність складу заявляемого парентерального засобу на основі сульфаметоксазолу і триметоприму.
Таким чином, розробка парентерального засобу на основі нерозчинних у воді субстанцій сульфаметоксазолу і триметоприму є актуальною проблемою, вирішення якої дає можливість поповнити арсенал вітчизняних ін'єкційних сульфаніламідних препаратів тривалої дії для швидкого створення у крові високої концентрації активних речовин при лікуванні складних бактеріальних інфекцій у медичній та ветеринарній практиці.
Література: 70 1. Патент Российской Федерации Мо2181290, кл. Аб1КЗ31/635, Аб1КЗ31/505, Аб1КОУ/20. Опубл. Официальн. бюллетень Роспатента от 20.04.2002. 2. Патент Российской Федерации Мо2141823, кл. Аб1КОУ/20, Аб1КЗ31/635, Аб1КЗ31/505. Опубл. Официальн. бюллетень Роспатента от 27.11.1999,
З. Патент Российской Федерации Мо2237478, кл. Аб1К31/635, Аб1КЗ31/505, АбЄ1КО/10. Опубл. Официальн. бюллетень Роспатента от 10.10.2004. 4. Патент Российской Федерации Мо2127594, кл. Аб1КЗ31/65, Аб1КЗ31/635. Опубл. Официальн. бюллетень
Роспатента от 20.03.1999, 5. Патент США Мо3985876, кл. Аб6131/63; Аб1КЗ31/635. Опубл. "ОПісіаІ! СагецЧе", 12.10.1976. 6. Патент США Мо4599416, кл. СО70403/12. Опубл. "ОНісіа! Сагеце", 08.07.1986. 7. Патент США Мо4303643, кл. А61КЗ31/625. Опубл. "Опісіа! Сагеце", 01.12.1981. 8. Патент США Мо4532245, кл. Аб1К31/79; Аб1КЗ31/625; Аб1КЗ31/505. Опубл. "ОПісіаІ! Сагеце", 30.08.1985. 9. Коїе і івів. Аггпеіті(еїмеглеіїсппіз дез Випдезумеграпдез дег РІагтагецізспеп Іпдивігіез е.М. (ВРІ). -
ЕСМ. ЕВІТІО САМТОК. АОГЕМООКЕЛМИШМКТТ.- 1996.-М78012 (прототип). с
Claims (1)
- 29 Формула винаходу о Комбінований лікарський засіб для парентерального застосування, що містить сульфаметоксазол, триметоприм, натрію гідроксид, пропіленгліколь, антиоксидант та воду для ін'єкцій, який відрізняється тим, що ю зо додатково містить сорбітол як стабілізатор, а як антиоксидант використовують систему з динатрію едетату (трилон Б) та натрію метабісульфіту при такому співвідношенні компонентів, мас. 90: ісе) сульфаметоксазол 7,60- 8,40 іш триметоприм 1,52- 1,68 (се) натрію Пдроксид 1,23- 1,36 чн пропіленгліколь 40,50 - 49,50 натрію метабісульфіт 0,09 -0,11 динатрію едетат (трилон Б) 0,09 -0,11 « сорбітол 2,70 - 3,30 ще - вода для ІН ЄКЦІЙ решта. с ;» " Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І (22) (22) б 50 слФ) іме) 60 б5
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200503641A UA76665C2 (en) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Combined pharmaceutical composition for parenteral administration based on sulfametoxazol and trimetoprim |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200503641A UA76665C2 (en) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Combined pharmaceutical composition for parenteral administration based on sulfametoxazol and trimetoprim |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76665C2 true UA76665C2 (en) | 2006-08-15 |
Family
ID=37504030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200503641A UA76665C2 (en) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Combined pharmaceutical composition for parenteral administration based on sulfametoxazol and trimetoprim |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA76665C2 (uk) |
-
2005
- 2005-04-18 UA UAA200503641A patent/UA76665C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11717522B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions | |
| CN101623256B (zh) | 一种伊维菌素纳米乳药物组合物及其制备方法 | |
| EP2952195A1 (en) | Soluble dosage forms containing cephem derivatives suitable for parenteral administration | |
| UA76665C2 (en) | Combined pharmaceutical composition for parenteral administration based on sulfametoxazol and trimetoprim | |
| WO2018069804A2 (en) | New furazidin compositions and methods of their manufacture | |
| Spennacchio et al. | Stability of Omeprazole Extemporaneous Oral Solution in Chopin Base | |
| US11759445B2 (en) | Use of Rivastigmine in preparation of anti-radiation medicament | |
| US20230201203A1 (en) | Methods of treatment using antifolates and pharmaceutical formulations comprising antifolates | |
| WO2008098586A1 (en) | Pharmaceutical carrier composition and pharmaceutical composition | |
| WO2010149215A1 (en) | Artesunate pharmaceutical compositions soluble in aqueous solutions | |
| Kini et al. | Exploring the use of Isomalt as the tooth friendly sugar substitute in the formulation of Salbutamol sulfate compressed tablet Lozenges | |
| CN108159050B (zh) | 凡德他尼在制药中的应用及药物制剂 | |
| RU2412715C2 (ru) | Фармакологическая композиция противотуберкулезного действия | |
| RU2405554C1 (ru) | Средство для лечения туберкулеза | |
| RU2466722C2 (ru) | Противотуберкулезное средство | |
| RU2487702C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения туберкулеза | |
| Palparthi et al. | Formulation and evaluation of cefpodoxime proxetil sustained release matrix tablets | |
| CN103142512B (zh) | 一种高品质的含有奥沙利铂的组合物及其制备方法 | |
| TWI489985B (zh) | 吉西他濱之不含有機溶劑的水性溶液組合物 | |
| WO2011009956A1 (en) | Injectable aqueous solution containing artesunate | |
| RU2237478C2 (ru) | Антимикробная фармацевтическая композиция | |
| JP2014037379A (ja) | 医薬製剤およびその製造方法 | |
| CN108159043A (zh) | 西瑞香素在制药中的应用及药物制剂 | |
| UA46438C2 (en) | Method for preparing concentrate of liquid antibacterial formulation for infusion | |
| NZ722455B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions |