UA75937C2 - Amygdalic acid derivatives and use thereof as a thrombin inhibitors - Google Patents

Amygdalic acid derivatives and use thereof as a thrombin inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA75937C2
UA75937C2 UA2004020839A UA2004020839A UA75937C2 UA 75937 C2 UA75937 C2 UA 75937C2 UA 2004020839 A UA2004020839 A UA 2004020839A UA 2004020839 A UA2004020839 A UA 2004020839A UA 75937 C2 UA75937 C2 UA 75937C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound according
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
UA2004020839A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority claimed from PCT/SE2002/001557 external-priority patent/WO2003018551A1/en
Publication of UA75937C2 publication Critical patent/UA75937C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових фармацевтично цінних сполук, зокрема, сполук, які є і/або метаболізуються у 2 сполуки, що є конкурентними інгібіторами трипсиноподібних протеаз серину, зокрема, тромбіну, їх використання як медикаментів, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх синтезу.
Коагуляція крові є ключовим процесом, що проходить як при гемостазі (тобто запобіганню втрати крові з пошкодженої судини), так і при тромбозі (тобто утворенні кров'яних згустків у кров'яній судині, що іноді призводить до її закупорки). 70 Коагуляція є результатом складної послідовності ензимних реакцій. Однією з вирішальних стадій цієї послідовності є перетворення проензимного протромбіну у активний ензимний тромбін.
Відомо, що тромбін грає центральну роль у коагуляції. Він активує бляшки, що призводить до їх агрегування, перетворює фібриноген у фібринові мономери, які спонтанно полімеризуються у фібринові полімери, і активує фактор ХІІ, який викликає формування у цих полімерах поперечних зв'язків з утворенням 12 нерозчинного фібрину. Крім того, тромбін активує фактор М і фактор МІЇ, створюючи "позитивний зворотний зв'язок" при утворенні тромбіну з протромбіну.
Можна сподіватись, що результатом інгібування агрегування бляшок і формування поперечних зв'язків у фібрині ефективним інгібітором тромбіну буде виникнення антитромботичної дії. Крім того, можна сподіватись, що антитромботична активність буде підсилена ефективним інгібуванням механізму позитивного зворотного 20 зв'язку.
Ранні дослідження низькомолекулярних інгібіторів були (описані у Сіаеззоп, Віоо4 Соади!. Рібгіпо!. (1994) 5, 411. ВіотрасК еї аї., 9. Сііп. ІЇар. Іпмеві. 24, зиррі. 107, 59, (1969)| описали інгібітори тромбіну, базовані на амінокислотній послідовності, розташованій навколо кливажного сайту для фібриногенового ланцюга
Аа. Ці автори вважають, що серед згаданих амінокислотних послідовностей найбільш ефективним інгібітором є с 29 трипептидна послідовність Рпе-МаІ-Агд (РО-Р2-Р1, яку далі позначено як послідовність РЗ-Р2-Р 1). Ге)
Інгібітори тромбіну, базовані на похідних дипептидилу з А,-аміноалкілкуанідином у Р/1-позиції, відомі |з патенту США 4 346 078 і міжнародної заявки УУО 93/11152). Були також описані схожі, структурно близькі похідні дипептидилу. Наприклад, (ЦУу міжнародній заявці МУУО 94/29336| описано сполуки з, наприклад, амінометилбензамідинами, циклічними аміноалкіламідинами і циклічними аміноалкілгуанідинами у Р1-прозиції ТУ в 30 заявці МО 97/23499), описано проліки деяких з цих сполук; (у європейській заявці 0 648 780), описано сполуки со з, наприклад, циклічними амінсалкілгуанідинами у Р1-позиції.
Інгібітори тромбіну, базовані на похідних пептидилу, також мають циклічні аміноалкілгу-анідини о (наприклад, 3- або 4-амінометил-1-амідинопіперидин) у Р1-позиції, описано (у європейських заявках 0 468 231, ою о 559 046 і 0 641 779). 3о Інгібітори тромбіну, базовані на похідних трипептидилу з аргінінальдегідом у Р1-позиції були вперше в (описані європейській заявці 0 185 390).
Пізніше були описані базовані на аргінінальдегіді похідні пептидилу, модифіковані у РЗ-позиції.
Наприклад, |У міжнародній заявці МО 93/18060) описано гідроксикислоти, (у європейській заявці 0 526 877| - « дезамінокислоти, і (у європейській заявці 0 542 525 0) - метилмигдалевої кислоти у РЗ-позиції. З 50 Відомі також інгібітори протеаз серину (наприклад, тромбіну), базовані на електрофільних кетонах у с Р1-позиції. Наприклад, (У європейській заявці 0 195 212) описано пептидил-А-кетонові естери і аміди, ЧУ "з європейській заявці 0 362 002) - флуоралкіламідкетони, (у європейській заявці 0 364 3441 - А.В, у-трикетосполуки " і (у європейській заявці 0 530 167) - А-алкоксикетонові похідні аргініну у Р1-позиції.
ЇУ європейській заявці 0 293 881| описано інші, відмінні за структурою, інгібітори трипсиноподібних протеаз серину, базовані на С-термінальних борнокислотних похідних аргініну і ізотіоуронію і їх аналогах. - Пізніше |у європейській заявці 0 669 317 і міжнародних заявках УМО 95/35309, УМО 95/23609, УМО 96/25426, 1 МО 97/02284, УМО 97/46577, МО 96/32110, МО 96/31504, МО 96/03374, МО 98/06740, МО 97/49404, МО 98/57932, МО 99/29664, МО 00/35869 і УМО 00/42059) були описані інгібітори тромбіну, базовані на похідних ї-о пептидилу. (4) 50 Зокрема, (У УХО 97/02284 і МО 00/42059) описано інгібітори тромбіну з заміщеними мигдалевими кислотами у . РЗ-позиції. і Однак, існує потреба у ефективних інгібіторах трипсиноподібних протеаз серину, наприклад, тромбіну. Існує також потреба у сполуках з сприятливим фармакокінетичним профілем, які є селективними інгібіторами тромбіну і інших протеаз серину, зокрема таких, що беруть участь у гемостазі. Сполуки, що проявляють конкурентну 59 інгібіторну активність до тромбіну, можуть виявитись особливо корисними як антикоагулянти і, отже, при
ГФ) терапевтичному лікуванні тромбозу і споріднених захворювань. т Винахід стосується сполуки формули І: 60 б5 а 5 М Що й прах Ї й ж з 1 й із я н ф . й в Ди ОвНЕ, ! с (8) ча со (22)
ІС) (тобто РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-СН(ОН)С(О)-Аге-Раб(2,6-аїіР)) або її фармацевтично прийнятної похідної. -
Термін "фармацевтично прийнятна похідна" включає фармацевтично прийнятні солі (наприклад, кислотно-адитивні солі)
Список абревіатур наведено після опису. «
Сполуки формули | можна приготувати згідно с методами, добре відомими фахівцям, наприклад, як це описано нижче. - с Ще одним об'єктом винаходу є спосіб приготування сполуки формули І, який включає операції: ц () з'єднання сполуки формули ЇЇ, и? гар ЇЇ ве 8) - щ й ке: - 2. (95) ко ще т
Є ОЮНЕ, іме) з сполукою формули ІІ, 60 б5
Но й ПІ р Я спаснх, Е -- уч ті г пшпенйссні ж. Що 2 «в я ; ге : З ї наприклад, у присутності сполучаючого агента (наприклад, оксалілхлориду у ДМФ, ЕДК, ДЦК, ГФБУ, ГФТУ,
ГФБТФ або ТФТУ), належної основи (наприклад, піридину, ДМАП, ТЕА, 2,4,6-колідину або ДІПЕА) і придатного органічного розчинника (наприклад, ДХМ, ацетонітрилу, ЕЮАс або ДМФ); (і) з'єднання сполуки формули ІМ, «нії. ІМ і С. ние ся з у . " з Кей де сх ї Ж і: о
І і со с ше ее й їй і - з сполукою формули М: у «
Е 3 с . . п. ; почи як ; Е п ТЕ -І в, Й й дй З (9 І Тї Я 5, а шій (е) в о 50 «м наприклад, в умовах, описаних для операції (ї); або (ії) реакція відповідної сполуки формули ХМІ з придатним джерелом амонію (наприклад, ацетатом амонію або газоподібним амонієм) в умовах, відомих фахівцям, наприклад, реакцією етилімідоатного інтермедіату (утвореного реакцією сполуки формули ХМІ з газом НСІ в етанолі) з газоподібним амонієм в етанолі або в умовах, описаних (У Тет-рапейдгоп І ей. 40, 7067 (1999)) (цей документ включено в опис посиланням). (Ф) Сполуки формули ІЇ можна одержати, використовуючи відомі і/або стандартні способи.
ГІ Наприклад, сполуки формули Ії можна одержати через реакцію альдегіду формули Мі, 60 б5
МІ
Б
ДЕ щ зд 3: (а) сполукою формули МІ:
В"СМ МІ де К" - Н або (СН»)55і, наприклад, при кімнатній або підвищеній температурі (наприклад, до 10022) у присутності придатного органічного розчинника (наприклад, хлороформу або метиленхлориду) і, якщо сч необхідно, у присутності належної основи (наприклад, ТЕА) і/або придатної каталітичної системи (наприклад, бензиламоній-хлориду або іодиду цинку або з використанням хірального каталізатора, наприклад, (описаного у о
Спет. Кем., (1999) 99, 3649)), з подальшим гідролізом в умовах, відомих фахівцям (наприклад, як описано нижче); (Б) Масм або КСМ, наприклад, у присутності Манзо» і води, з подальшим гідролізом; їч- (с) хлороформом, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, вище кімнатної і нижче 1002С) у присутності придатного органічного розчинника (наприклад, хлороформу) і, якщо необхідно, у присутності і) придатної каталітичної системи (наприклад, бензиламонійхлориду), з подальшим гідролізом; Ф (а) сполукою формули МІЇЇ,
ІС) подо: У ! ! ! см де М - Ма або Ії, з подальшим окиснювальним розщепленням (наприклад, озонолізом або з каталізом осмієм с або рутенієм) в умовах, добре відомих фахівцям; або з (е) трис(метилтіо)метаном в умовах, добре відомих фахівцям, з подальшим гідролізом у присутності наприклад, Нас і НВЕ,. 15 У іншому варіанті сполуки формули ІЇ можна одержати окисненням сполуки формули ІХ, 7 гав ся ІХ 1 Е СА че й о яеа
НО; ЩО "І 2 ся
Е .
Ф) 2 «1. 60 або її похідної як варіант, захищеної у вторинній гідроксильній групі у присутності придатного окиснювача (наприклад, комбінації придатної окиснювальної вільної основи (наприклад, ТМПО) і належної гіпохлоритної солі (наприклад, гіпохлориту натрію), в умовах, відомих фахівцям, наприклад, між -10 90 і б5 Кімнатною температурою, у присутності, належного розчинника (наприклад, води, ацетону або їх суміші), належної солі (наприклад, галогеніду лужного металу, наприклад, броміду калію) і придатної основи (наприклад,
карбонату або гідрокарбонату лужного металу, наприклад, гідрокарбонату натрію).
Енантіомерично чисті форми сполук формули ІІ (тобто сполуки з різними конфігураціями замісників при
С-атомі А- у групі СО2Н) можуть бути розділені операцією енантіоселективної деривації. Це можна здійснити за
Допомогою ензимного процесу. Такі процеси включають, наприклад, трансестерифікацію групи А-ОН при температурі між кімнатною і температурою флегми (наприклад, 45-65) у присутності належного ензиму (наприклад, І іразе Р5 Атапо), належного естеру (наприклад, вінілацетату) і придатного розчинника (наприклад, метил-трет-бутилового етеру). Далі дериватизований ізомер може бути ізольований від ізомеру, що не реагував, звичайними методами розділення (наприклад, хроматографією). 70 Групи, додані до сполук формули ІІ такою дериватизацією, можуть бути видалені або перед подальшими реакціями, або на будь-якій подальшій стадії синтезу сполук формули І. Ці додаткові групи можна видалити, використовуючи відомі способи (наприклад, для естерів групи А-ОН - гідролізом в умовах, відомих фахівцям (наприклад, при температурах між кімнатною і температурою флегми у присутності належної основи (наприклад,
Ммаон) і відповідного розчинника (наприклад, Меон, води або їх суміші).
Сполуки формули ІІЇ можна приготувати, з'єднуючи ацетидин-2-карбонову кислоту з сполукою формули У, як це було описано вище, наприклад, в умовах, подібним визначеним для приготування сполук формули І.
Сполуки формули ІМ можна приготувати, з'єднуючи сполуку формули ІІ, як це було визначено вище, з ацетидин-2-карбоновою кислотою, наприклад, в умовах, подібним визначеним для приготування сполук формули |.
Сполуку формули МІ можна одержати, використовуючи відомі і/або стандартні методи, наприклад: (Ї) металізацією (металом може бути, наприклад, лужний метал, наприклад, Гі або, бажано, двовалентний метал, наприклад, Ма) сполуки формули Х: т ві. х ча. с
Ії І пт о : І ї-
ЩЕ. «А.
ЩЕ ИН си ЧИ о у а и й паснй Ки а ще й де Наї - атом галогену (СІ, Вг або І), з подальшою реакцією з придатним джерелом формільної групи - (наприклад, М,М-ДМФ), наприклад, в умовах, описаних нижче; (ії) відновленням сполуки формули Хі: 00. ОМе: й шо ення з с З у Й Я тд и 2 й б КЕ й ; -І 1 ре з й бі их хх чу дк Б й. о 50 ч у присутності належного відновлювача (наприклад, ГДБА); або (ії) окисненням сполуки формули ХІЇ, 5 й ай
Ф) : Щ
Ї т. б5 у присутності належного окиснювача (наприклад, МпО», піридинхлорхромату, суміші ДМСО і оксалілхлориду або 5Оз-піридинового комплексу у ДМСО).
Сполуки формули ІХ можна приготувати дигідроксилюванням відповідної сполуки формули ХІЇЇ пак ХП 70 Ще сс ИЙ в р дане й ний: я СНЕ, у присутності належного дигідроксилювального агента (наприклад, реагента або суміші реагентів, які є джерелом О50,, наприклад, АЮ-тіх-А або, зокрема, АЮ-тіх-В), наприклад, в умовах, відомих фахівцям, наприклад, між -1092С7 і кімнатною температурою у присутності відповідного розчинника (наприклад, води, трет-бутанолу або їх суміші). Якщо використовувати асиметричні окиснювачі, наприклад, Аб-тіх-А або Аб-тіх-В, цей спосіб можна використати для приготування сполук формули ІХ з специфічною конфігурацією груп (тобто К або 5) при атомах С, до яких приєднані первинні і вторинні гідроксильні групи. сч ре Сполуку формули ХІЇЇ можна приготувати реакцією відповідної сполуки формули Х (див. вище) з придатним джерелом вінілового аніону (наприклад, трибутил(вініл)л олова) в умовах, відомих фахівцям, наприклад при (о) температурах від кімнатної до температури флегми (наприклад, 5022) у присутності належного розчинника (наприклад, толуолу), придатного сполучаючого агента (наприклад, координатного комплексу паладію(0), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0)), як варіант, у присутності належного каталізатора (наприклад, чн зо 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу).
Сполуки формул М, МІЇ, МІ, Х, ХІ, ХІЇ і ацетидин-2-карбонову кислоту або можна придбати, або вони відомі з літератури, або можуть бути отримані методами, схожими на описані тут, або звичайними стандартними Фо процедурами синтезу з доступних вихідних матеріалів з використанням належних реагентів і у належних реакційних умовах. Одержання сполук формули ХМІ розглядається нижче. іс)
Замісники на фенільному кільці у сполуках формул І, ЇЇ, Ш, ІМ, М, МІ, ІЇХ, Х, Хі, ХІІ ї ХІІ можуть бути чн введені з використанням способів, відомих фахівцям, через стандартне взаємне перетворення функціональних груп, з доступних вихідних матеріалів з використанням належних реагентів і у належних реакційних умовах.
Наприклад, сполуки формул І, ЇЇ, ІМ, МІ, Х, ХІ ї ХІЇ можна приготувати з сполук, відповідних сполукам, у яких замість групи -ОСНЕ 5 знаходиться група -ОН (вони називаються далі "відповідними фенольними « 70 препаративними сполуками"), наприклад реакцією такої відповідної фенольної препаративної сполуки з у с відповідним флуоринованим галогеноалканом (наприклад, СІСНЕ»), наприклад, при кімнатній температур або вище (наприклад, при температурі флегми) у присутності належної основи (наприклад, трет-бутоксиду калію, :з» КОН або Маон, наприклад, у водному розчині) і придатному органічному розчиннику (наприклад, ТГФ, хлороформі або і-пропанолі), наприклад, як це описано нижче.
Фахівцю зрозуміло, що такі перетворення функціональних груп можна також проводити на ранній стадії -І синтезу сполук формул ІІ, М, МІ, Х, ХІ ї ХІІ (тобто на відповідних проліках відповідних фенольних сполук проліків). Відповідні фенольні сполуки проліків можна придбати, або вони відомі з літератури, або можуть бути о отримані методами, схожими на описані тут, або звичайними стандартними процедурами синтезу з доступних со вихідних матеріалів з використанням належних реагентів і у належних реакційних умовах. Наприклад, ці сполуки 5р Можна приготувати видаленням захисту з відповідних захищених фенолів (захисною групою може бути, о наприклад, метил, аліл, бензил або трет-бутил) в стандартних умовах. «М Сполуки формули І можуть бути ізольовані з їх реакційних сумішей звичайними способами.
Згідно з винаходом, фармацевтично прийнятні похідні сполук формули | також включають "захищені" похідні і/або сполуки, що діють як проліки сполук формули І.
Сполуки, що можуть діяти як проліки сполук формули І, включають сполуки формули Іа:
Ф) іме) 60 б5
4. т й : ж в ЕК Б
Іа с (8) ча со (22) де В! - ОВ? або СІФОВУ; а
В? - Н, Сіоалкіл, Сі залкіларил або С. залкілоксиарил (алкільні частини останніх двох груп, як варіант, що перервані одним або більше атомами оксигену, арильні частини цих груп, як варіант, заміщені одним або більше |че замісниками, вибраними серед галогену, фенілу, метилу або метоксилу, причому три останні групи також, як варіант, заміщені одним або більше галогеновими замісниками); і
ВЗ - С. хралкіл (ця група, як варіант, перервана одним або більше атомами оксигену) або С / залкіларил « або Сі залкілоксиарил (алкільні частини цих двох груп, як варіант, перервані одним або більше атомами оксигену, арильні частини цих груп, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними серед - с галогену, фенілу, метилу або метоксилу, причому три останні групи також, як варіант, заміщені одним або и більше галогеновими замісниками); є» і їх фармацевтично прийнятні похідні.
Термін "фармацевтично прийнятні похідні" сполуки формули Іа включає фармацевтично прийнятні солі (наприклад, кислотно-адитивні солі). і Алкілоксиарильні групи, що можуть бути репрезентовані К? і КЗ, включають алкільні і арильні групи, с зв'язані через атом атом оксигену. Алкіларильна і алкілоксиарильна групи мають зв'язок з рештою молекули через алкільні частини цих груп, які можуть бути (якщо є достатня кількість (тобто 3) атомів карбону) со розгалуженими ланцюгами. Арильні частини алкіларилу і алкілоксиарильні групи, що можуть бути г) 20 репрезентовані К2 і ВЗ, або бути заміщені, включають карбоциклічні і гетероциклічні ароматичні групи, наприклад, фенільну, нафтильну, піридинільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіадіазолільну, |ін-долільну,
Що. бензофуранільну тощо.
Алкільні групи, що можуть бути репрезентовані К2 і КЗ, можуть бути лінійними ланцюгами або, при достатній кількості (мінімум 3) атомів карбону, бути розгалуженими і/або циклічними ланцюгами. Якщо є достатня 22 кількість (мінімум 4) атомів карбону, такі алкільні групи можуть також бути частково циклічними/ациклічними.
ГФ) Такі алкільні групи можуть також бути насиченими або, якщо є достатня кількість (мінімум 2) атомів карбону, юю бути ненасиченими.
Галогенові групи, якими можуть бути заміщені 2 і ВЕУ, включають флуор, хлор, бром і іод. во Коли В! є С(ІФООВУ, бажані групи ВЗ можуть бути: (а) лінійним, розгалуженим або циклічним Сз.валкілом, наприклад, Су вцикло-алкілом;
С. »залкіларильними групами, наприклад, бензилом, як варіант, заміщеним, як було зазначено вище.
Бажаними є сполуки формули Іа, у яких В! - ОВ,
Коли ЕК! - ОК, бажаними групами К2 можуть бути: б5 (ан; (Б) незаміщений, лінійний, розгалужений або циклічний С..в(наприклад, С. в)алкіл, наприклад, лінійний
С..залкіл (наприклад, етил або метил), розгалужений Сз.валкіл (наприклад, і-пропіл, і-бутил або 4-гептил) або циклічний С,.7алкіл (тобто С. /циклоалкіл, наприклад, циклобутил або циклогексил); (с) С- гзалкілоксифеніл (наприклад, Соалкілоксифеніл), у якому фенільна група, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, як було зазначено вище, (наприклад, трифлуорметил); (4) С. »залкіларил (наприклад, метиларил), у якому арильна група є фенілом, піридинілом, оксазолілом або ізоксазолілом, причому останні три групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вказаними вище (наприклад, метоксилом, метилом, бромом і/або хлором).
Бажані сполуки формули Іа включають ті, у яких Б - ОК, а В? - лінійний, розгалужений або циклічний, 70. С. в(наприклад, С-.4)алкіл, наприклад, метил, етил, п-пропіл, і-пропіл або циклобутил.
Сполуки формули Іа можна приготувати, застосовуючи один або більше наведених далі способів: (а) реакція відповідної сполуки формули ІЇ, визначеної вище, з сполукою формули ХІМ: а | Е --; гі тету й с ! Шя дея я і неж Ку щи НІ ще. ; ж ХІМ з | о
ХМ ча
Зо со (о)
ІС) і - де К' є подібною визначеній вище, наприклад, в умовах, подібних описаним вище для синтезу сполук З формули І; с (5) реакція відповідної сполуки формули ІМ, визначеної вище, з сполукою формули ХУ: .
МАР 4
Й ьо
КЕ
Тк - і "й : Ж ук й Ь й Ко. ля що Ж й 4 | щ де К' є подібною визначеній вище, наприклад, в умовах, подібних описаним вище для синтезу сполук (Ф. формули І; ко (с) для сполук формули Іа, у яких В - ОН, - реакція відповідної сполуки формули ХМІ: 60 б5
Щ Е 2 Пе Я
СЛУЖ Ше сій Шо З г о ; Й - " М Х «й 70 Щи рон м г (А й
ХМ с (8) ча со (22)
ІС) з гідроксиламіном, наприклад, в умовах, відомих фахівцям;
Зо (4) для сполук формули Іа у яких БК 7" - ОК, - реакція захищеної похідної відповідної сполуки формули І, - яка є, наприклад, сполукою формули ХМІ!: і й З ре й й -й я - й ві те
Де че В он їй с ф ою ОЇ Осн, що ХМ
Ф) іме) 60 б5 де КЗ? є, наприклад, -СНЬСНо-51(СНУ)з або бензилом, або їх таутомером, з сполукою формули ХМІЇ!: в2оМн»о ХМІЇ! де В2 є подібною визначеній вище, або з її кислотосадитивною сіллю, наприклад, при температурі між кімнатною і температурою флегми у присутності відповідного органічного розчинника (наприклад, ТГФ, СНЗСМ,
ДМФ або ДМСО), з подальшим видаленням групи -С(О)ОКУ, в умовах, відомих фахівцям (наприклад, реакцією з ФТБА або ТФК (наприклад, як описано нижче)); (е) для сполук формули Іа, у яких ВК "7 - ОН, - реакція сполуки формули ХМІЇ, визначеної вище, у якій В! - бензил, з гідроксиламіном або його кислотоздитивною сіллю, наприклад, в умовах, відомих фахівцям; (9 для сполук формули Іа, у яких В" - СООКУ, - реакція відповідної сполуки формули І, визначеної вище, з сполукою формули ХІХ:
І 1соовВ3 ХІХ де І" - належна відщеплювальна група, наприклад, галогенова або нітрофенільна (наприклад, 4-нітрофеніл), а КЗ є подібною визначеній вище, наприклад, при кімнатній температурі, у присутності придатної основи (наприклад, МаОН, наприклад, у водному розчині) і у належному органічному розчиннику (наприклад, метиленхлориді); або (9) для сполук формули Іа, у яких К 7 - ОСНа або ОСНоСН», - реакція відповідної сполуки формули Іа, у якій КТ. ОН, з диметилсульфатом або діетилсульфатом, відповідно, наприклад у присутності належної основи (наприклад, гідроксиду лужного металу, наприклад, КОН (наприклад, у водному розчині при, наприклад, 5090-му сч (за масою)) з належним каталізатором (наприклад, четвертичному амонійгалогеніді, наприклад, хлориді й й бензилтриметиламонію (наприклад, у розчині СНЬСІ» або ТГФ, наприклад, 1095-му (мас)). (о)
Сполуки формули ХМІ можна приготувати реакцією відповідної сполуки формули ІІ, визначеної вище, з сполукою формули ХХ: ча
Оз ЕЕ їй і. см св: йе ро ря
Ж о) с хх . и? -І 1 се) о 50 що наприклад, в умовах, подібних описаним вище для синтезу сполуки формули І. У іншому варіанті сполуки формули ХМІ можна приготувати реакцією відповідної сполуки формули ІМ, визначеної вище, з сполукою
Ф, формули ХХІ: іме) 60 б5
ХХІ рення ашь з СК то ШТ наприклад в умовах, подібних описаним вище для синтезу сполуки формули І. Сполуки формули ХМІ! можна приготувати реакцією відповідної сполуки формули ЇЇ, визначеної вище, з сполукою формули ХХІЇ: ко : вд ЕЕ. пе
ПЕ чі Й дв Кот За Б.Й
Же і й і ЩЕ й А 4. (5) 1 ч-
ХХІ со (22)
ІС) м. - с . и? де КУ є подібною визначеній вище, наприклад, в умовах, подібних описаним вище для синтезу сполук формули І. - У іншому варіанті сполуки формули ХМІЇ можна приготувати реакцією відповідної сполуки формули І з «сл сполукою, що відповідає сполуці формули ХІХ, у якій група ЕЗ заміщена групою КУ, подібною визначеній вище, наприклад, в умовах, описаних вище при приготування сполуки формули Іа. і, Сполуки формул ХІМ і ХХІ можна приготувати реакцією ацетидин-2-карбонової кислоти з відповідною
Га 20 сполукою формули ХМ, визначеною вище, або з сполукою формули ХХІЇ!: "І Е ХХ іти. ЗИ Шк лк. о: па Я й 65 де КУ є подібною визначеній вище, наприклад, в умовах, подібних описаних вище для синтезу сполук формули |.
Сполуки формул ХМ, ХМІЇ, ХІХ, ХХ, ХХІ ії ХХІ або можна придбати, або вони відомі з літератури, або можуть бути отримані методами, схожими на описані тут, або звичайними стандартними процедурами синтезу з доступних вихідних матеріалів з використанням належних реагентів і у належних реакційних умовах. Наприклад, сполуки формули ХХ можна приготувати реакцією відповідної сполуки формули ХХІ з ацетидин-2-карбоновою кислотою, наприклад, в умовах, подібних описаним вище.
Сполуки формул І і Іа, визначені вище, і їх похідні далі називаються "сполуками винаходу".
Сполуки винаходу можуть проявляти таутомерність. Винахід включає всі таутомерні форми і суміші. Слід відзначити таутомерні форми, з'єднані з позицією подвійного зв'язку амідинової функціональності у сполуці 70 формули Іа і з позицією замісників в.
Сполуки винаходу також містять два або більше асиметричних атомів карбону і тому можуть проявляти оптичну і/або діастереомерність. Діастереомери можна розділити звичайними методами, наприклад, хроматографією. Різні стереоїзомери можна ізолювати сепарацією рацемічної або іншої суміші сполуки за допомогою відомих способів, наприклад, використовуючи РХВР. Бажані оптичні ізомери можна також 75 приготувати реакцією належних оптично активних вихідних матеріалів в умовах, що не призводять до рацемізації або епімеризації, або дериватизацією, наприклад, гомохіральною кислотою, з подальшою сепарацією діастереомерних похідні звичайними методами (наприклад, РХВР, хроматографією на кремнеземі). Всі стереоізомери включено в об'єм винаходу.
Бажаними є сполуки винаходу, у яких фрагмент: заозоввкх має З-конфігурацію. в.
Бажаними сполуками винаходу є також ті, що включають структурний фрагмент: со що. б и нс Я ; о Що з ч - . М ще : ш с . т ; СИ Я "ОсНЕ, який має К-конфігурацію. і Хвилясті лінії на зв'язках у цих двох фрагментах позначають положення зв'язків фрагментів. ос Отже, бажані сполуки винаходу включають: РН(3-СІ)Х5-ОСНЕ2)--КЮ)СН(ОН)С(О)-(5)Аге-Рац(2,6-аїР);
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)А2е-Рац(2,6-4іЕ хо Ме) і ї-о РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)Аг2е-Рац(2,6-аієхОнН). оз 20 Фахівцю зрозуміло, що у процесах, описаних вище і далі, функціональні групи інтермедіатів можуть . потребувати захисту захисними групами. в Функціональні групи, які бажано захищати, включають гідрокси- і аміногрупи і карбонову кислоту.
Придатними захисними групами гідроксигруп можуть бути, як варіант, заміщені і/або ненасичені алкільні групи (наприклад, метил, аліл, бензил або трет-бутил), триалкілсилільні або діарилалкілсилільні групи (наприклад,
І-бутилдиметилсиліл, Ї-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл) і тетрагідропіраніл. Придатними захисними
ГФ) групами карбонової кислоти можуть бути, наприклад, С..валкілові або бензилові естери.
Придатними захисними групами для аміну і амідину можуть бути і-бутилоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл о або 2-триметилсилілетоксикарбоніл (Теос). Нітрогени амідину можуть бути також захищені гідрокси- або алкоксигрупами можуть бути моно-або дизахищеними. 60 Захист і зняття захисту для функціональних груп можна проводити до або після сполучення, або до або після будь-якої реакції у описаних вище схемах.
Захисні групи можуть бути зняті згідно з відомими або описаними нижче способами.
Фахівцю зрозуміло, що для одержання сполук винаходу у інший, а у деяких випадках, зручніший спосіб окремі операції описаного вище процесу можна виконувати у іншому порядку і/або окремі реакції можна проводити на 62 інших стадіях процесу (тобто вводити замісники і/або проводити хімічні перетворення і використовувати інтермедіати, відмінні від зазначених вище для конкретних реакцій). У таких випадках може не бути необхідності використовувати захисні групи.
Хімічні особливості визначають необхідність і тип захисних груп, а також послідовність операцій синтезу.
Використання захисних груп описано |у "Ргоїесіїме Сгопрв у Огдапіс Спетівігу", едйеа Бу У М Є МсОтіев,
Рієпут Ргевв (1973), і "Ргоїесіме Сгопре у Огдапіс Зупіпевів", З" еаййіоп, Т.МУ. Сгеєпе 5 Р.О.М. муці,
УМіеу-Іпіегзсіепсе (1999)).
Захищені похідні сполук винаходу можуть бути хімічно перетворені у сполуки винаходу з використанням стандартних методів зняття захисту (наприклад, гідрогенуванням). Фахівцю зрозуміло, що певні сполуки 70 формули Іа також можна вважати "захищеними похідними" сполук формули І.
Медичне і фармацевтичне застосування
Сполуки винаходу як такі можуть володіти фармакологічною активністю. Сполуки винаходу з такою властивістю включають (але не лише) сполуки формули І.
Однак, інші сполуки винаходу (включаючи сполуки формули Іа) можуть не проявляти такої активності, але, 75 будучи введені парентерально або орально, можуть метаболізуватись у тілі з утворенням фармакологічно активних сполук (включаючи (але не лише) сполуки формули І). Такі сполуки (а також сполуки з деякою фармакологічною активністю, але суттєво нижчою за активність "активних сполук", у які вони метаболізуються), можуть розглядатись як "проліки" активних сполук.
Отже, сполуки винаходу, що володіють фармакологічною активністю і/або метаболізуються у тілі після перорального або парентерального введення з утворенням сполук, що володіють фармакологічною активністю, можна розглядати як фармацевтичні препарати.
Одним з аспектів винаходу є фармацевтичне використання сполук винаходу.
Зокрема, сполуки винаходу є потужними інгібіторами тромбіну як такі і/або (наприклад, у випадку проліків) метаболізуються після перорального або парентерального введення з утворенням потужних інгібіторів тромбіну, Га як це, наприклад, може бути продемонстровано описаними нижче тестами. "Проліки інгібітора тромбіну" включають сполуки, що утворюють інгібітор тромбіну у кількості, що може і9) бути експериментально виявлена через заздалегідь визначений час (наприклад, приблизно год.) після перорального або парентерального введення (див., наприклад, Тезі Е) або, у іншому варіанті, після інкубування у присутності мікросом печінки (див., наприклад, Теві 0). рч-
Отже, можна сподіватись, що сполуки винаходу можуть бути використані при станах, коли потрібно інгібувати тромбін, і/або коли показано антикогуляційну терапію, включаючи такі випадки: о
Лікування і/або профілактика тромбозу і гіперкоагуляції у крові і/або тканинах тварин, включаючи людину. Ге»!
Відомо, що гіперкоагуляційність може призвести до тромбо-емболічних захворювань. Серед станів, пов'язаних з гіперкоагуляцією і тромбо-емболічними захворюваннями, можна відзначити наслідувану або набуту о резистивність до активованого протеїну С, наприклад, мутацію фактора М (фактора М І еідеп), і наслідуваний або р. набутий дефіцит антитромбіну І, протеїну С, протеїну 5, кофактора гепарину ІІ. Інші стани, пов'язані, як відомо, з гіперкоагуляцією і тромбо-емболічноою хворобою, включають циркуляційні антифосфоліпідні антитіла (Гориз апіісозвдашапі), гомоцистеїнемію, індуковану гепарином тромбоцитопенію, і дефекти у фібринолізі, а « також коагуляційні синдроми (наприклад, розсіяну внутрішньосудинну коагуляцію (01ІС)) і травми судин взагалі (наприклад, при хірургічному втручанні). - с Лікування станів, пов'язаних з небажаним надлишком тромбіну, але без ознак гіперкоагуляції, які виникають й при таких нейродегенеративних хворобах, як хвороба Альцгеймера. "» Слід відзначити терапію і/або профілактику таких станів, як тромбоз вени (наприклад, ГТБ) і легеневий емболізм, артеріальний тромбоз (наприклад, при інфоркті міокарду, нестійкій стенокардії, викликаному тромбозом інсульті і периферійному артеріальному тромбозі), і системний емболізм передсердя при атриальній -І фібриляції (наприклад, невальвулярній атриальній фібриляції) або від лівого шлуночка після трансмулярного інфаркту міокарда, або спричинений конгестивним серцевим нападом; профілактику реоклюзії (тобто тромбозу) і-й після тромболізу, перкутальної транслюмінальної ангіопластики (РТА) і операції коронарного шунтування; (Се) відвертання ретромбозу після мікрохірургії і судинної хірургії взагалі.
Подальші показання включають терапевтичне і/або профілактичне лікування розсіяної внутрішньосудинної о коагуляції, спричиненої бактеріями, множинними травмами, інтоксикацією або будь-яким іншим механізмом; "І антикоагуляційне лікування, коли кров контактує з сторонніми поверхнями у тілі, наприклад, судинним трансплантатом, судинними стентами і катетерами, механічними і біологічними протезами клапанів або іншими медичними пристроями; і антикоагуляційне лікування, коли кров контактує з медичними пристроями назовні тіла, наприклад, при кардіоваскулярній хірургії з використанням штучних легенів і серця або при гемодіалізі; терапевтичне і/або профілактичне лікування ідіопатичного синдрому порушення дихання у дорослих, легеневого
Ф, фіброзу після лікування радіоопромінюванням або хіміотерапії, септичного шоку, септицемії, запальних реакцій, ко включаючи (але не лише) набряк, гострий або хронічний атеросклероз, наприклад, коронарну артеріальну хворобу і формування атеросклерозних бляшок, мозкову артеріальну хворобу, церебральний інфаркт, бо церебральний тромбоз, церебральний емболізм, периферійну артеріальну хворобу, ішемію, стенокардію (включаючи нестійку), реперрузійну травму, рестеноз після перкутанної транслюмінальної ангіопластії (РТА) і операції шунтування коронарної артерії.
Сполуки винаходу, що інгібують трипсин і/або тромбін, можуть бути використані при лікування панкреатиту.
Отже, сполуки винаходу показані у терапевтичному і/або профілактичному лікування таких станів. 65 Згідно з іншим аспектом, винахід включає спосіб лікування стану, який вимагає інгібування тромбіну, і який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу пацієнту, що страждає від такого стану або є сприйнятливим до нього.
Сполуки винаходу в нормальних умовах можна вводити орально, внутрішньовенно, підшкірно, букально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхіально, будь-яким парентеральним шляхом або інгаляцією, у формі фармацевтичних композицій, що містять сполуку винаходу у фармацевтично прийнятній дозованій формі.
Залежно від розладу і пацієнта, що отримує лікування, і способу введення, композиції вводять у різних дозах.
Сполуки винаходу можна також комбінувати і/або вводити разом будь-яким антитромботичними агентами різних механізмів дії наприклад, з антитромботичними ацетилсаліциловою кислотою, тиклопідином і клопідогрелем; рецептором тромбоксану і/або інгібіторами синтетази; антагоністами рецептора фібриногену; 7/0 Міметиками простацикліну; інгібіторами фосфодіестерази; антагоністами АОР-рецептора (Рот); і інгібіторами карбоксипептидази О (СР).
Сполуки винаходу можна комбінувати і/або вводити разом з тромболітиками, наприклад, з одним або більше активаторами тканевого плазміногену (природними, рекомбінантними або модифікованими), стрептокіназою, урокіназою, проурокіназою, комплексом активатора анісолілової плазміноген-стрептокінази (АРЗАС), активаторів /5 тваринного плазміногену слинної залози, тощо, при лікування тромботичних захворювань, зокрема, інфаркту міокарду.
Згідно з ще одним аспектом, винахід включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу у суміші з фармацевтично прийнятним наповнювачем, розріджувачем або носієм.
Придатні денні дози сполук винаходу при терапевтичному лікуванні людини становлять приблизно 0,001-100мг на кг маси тіла при пероральному введенні і 0,001-50мг на кг маси тіла при парентеральному введенні, виключаючи масу будь-якого кислотного проти-іону.
Далі термін "лікування" включає терапевтичне і/або профілактичне лікування.
Перевагами сполук винаходу є те, що вони є більш ефективними, менш токсичними, більш довгодіючими, мають ширший діапазон дії, є більш потужними, створюють менше побічних явищ, легше поглинаються, мають с кращий фармакокінетичний профіль (наприклад, вищу пероральну біозасвоюваність і/або менший кліренс, ніж відомі сполуки і/або мають інші корисні фармакологічні, фізичні або хімічні властивості. і)
Перевагою сполук винаходу є також те, що їх можна вводити менш часто, ніж відомі сполуки.
Біологічні тести
Можуть бути застосовані такі процедури. М зо Тег А
Визначення часу коагуляції тромбіну (ТТ) о
Розчин інгібітора (25мкл) інкубують з плазмою (25мкл) три хвил. Додають людський тромбін (Т 6769; Зідта Ге!
Спет. Со або Нетаїйоіодіс ТесппоіІодіев) у буферному розчині, рН7,4 (25мкл, 4,0 одиниць МІН/мл), і виміряють час коагуляції у автоматичному пристрої (КС 10; АтеїЇшпа). о
Час коагуляції тромбіну (ТТ) репрезентується як абсолютні значення (сек.), а також як відношення ТТ без ї- інгібітора (ТТо) до ТТ з інгібітором (ТТ). Це відношення (в межах 1-0) наносять на графік залежності від логарифма концентрації інгібітора і суміщають з сигмовидними кривими реакції на дозу згідно з рівнянням утайхсСвоі « де а-1 (максимальне значення), 5- крутість кривої залежності від дози; і ІС о - концентрація інгібітора, яка 70 подвоює час коагуляції. Обчислення виконують на ПК, використовуючи програмний пакет сгагії, Мегвіоп 3, з - с початковими значеннями для рівняння: початок - 0, визначення кінця - 1 (Епійпасиз Боїймаге, Кобіп ц Ї еаіпеграгтому, Ітрегіа! СоПеде ої Зсіепсе, І опдоп, ОК). "» Тест В
Визначення інгібування тромбіну у хромогенному робототехнічному аналізі
Потужність інгібітора тромбіну виміряють з використанням хромогенного субстрату роботом з процесором -І Ріаю 3300 мікроплат (Козуз АС, СН-8634 Нотрьгеснпікоп, Зм/йгепапа), з використанням 96-гніздових півоб'ємних мікролітрових плат (Совіаг, Сатрбгідде, МА, ОА; Саї Мо 3690). Маточні розчини тестованої речовини у ДМСО і-й (72мкл), 0,1-їІммоль/л, послідовно розбавляють до 1:3 (24448мкл) ДМСО з одержанням 10 різних концентрацій, (Се) які аналізують як зразки. 2мкл тестового зразка розбавляють 124мкл аналітичного буфера, до буфера додають 12мкл розчину хромогенного субстрату (5-2366, Спготодепіх, Моіпааї, Змедеп) і потім 12мкл розчину А-тромбіну о (Нитап А-тромбін, Зідта СПетісаї Со. або Нетаїйіодіс Тесппоіодіев), і зразки перемішують. Кінцеві "І концентрації аналізу: - тестована речовина - 0,00068 - 13,3мкмоль/л, - 5-2366 - О,30ммоль/л, - А-тромбін - О0,020бодин. МІН/мл.
Лінійний інкремент абсорбції протягом 40хвил. інкубації при 372С використовується для обчислення 9590
ІФ) інгібування для тестованих зразків порівняно з чистими зразками без інгібітора. Значення ІС 50), визначене іме) роботом, яке відповідає концентрації інгібітора, що викликає 5090-не інгібування активності тромбіну, обчислюється через криву залежності Ісд активності тромбіну і 9о інгібування. 60 Тест С
Визначення константи К інгібування для людського тромбіну
Визначення К, виконують методом хромогенного субстрату, при 372С на центрифуговому аналізаторі Сораз
Віо (Коспе, Вазеї, Зм/йїгепапа). Залишкову активність ензима після інкубації людського А-тромбіну з різними концентраціями тестованої сполуки визначають при трьох різних концентраціях субстрату і виміряють як зміну У 65 оптичній поглинальності на 405нм.
Розчини тестованої сполуки (10Омкл; у буфері або розсолі з 10г/л АБС) змішують з 200мкл людського
А-тромбіну (Зідта Спетіса! Со) у аналітичному буфері (0,05моль/л Трис-НСЇ, рН? 4, іонна сила 0,15, коригована масі), що містить АБС (10г/л), і аналізують як зразки у Сораз Віо. Додають бОмкл зразка, разом з 20мкл води, до 320мкл субстрату 5-2238 (Спготодепіх АВ, МоїІпаа!, Змедеп) у аналітичному буфері, ведуть моніторинг зміни поглинальності (АА/хвил.). Кінцеві концентрації 5-2238 - 16, 24 і 5БОмкл/л і тромбіну - О0,125один. МІН/мл.
Стала швидкість реакції використовується для побудови графіків Диксона (Оіхоп), тобто діаграм концентрації інгібітора у залежності від ІДАА/хвил.). Для реверсивних конкурентних інгібіторів точки даних для різних концентрацій субстрату звичайно лежать на прямій, яка перетинає х у точці К;.
Тест 70 Визначення часу часткового активування тромбопластину
АРТТ визначають у об'єднаній нормальній цитрованій плазмі людини з реагентом РТТ Аціотаїйей 5 (від
Зіадо). інгібітори додають до плазми (1Омкл розчину інгібітора до 9Омкл плазми і інкубують з реагентом АРТТ протягом Зхвил., далі додають 10О0мкл розчину хлориду кальцію (0,025М) і АРТТ визначають, використовуючи аналізатор КС10 (Ате-Ішпо) коагуляції згідно з інструецією виробника реагента.
Час коагуляції репрезентують в абсолютних значеннях (сек.), а також як відношення АРТТ без інгібітора (АРТТо) до АРТТ з інгібітором (АРТТ). Це відношення (в межах 1-0) наносять на графік залежності від логарифма концентрації інгібітора і суміщають з сигмовидними кривими реакції на дозу згідно з рівнянням ухайн(с во) де а-1 (максимальне значення), 5- крутість кривої залежності від дози; і ІСво- концентрація інгібітора, яка подвоює час коагуляції. Обчислення виконують на ПК, використовуючи програмний пакет Сгакгії, Мегвіоп 3, з початковими значеннями для рівняння: початок - 0, визначення кінця - 1 (Епійпасиз Боїймаге, Кобіп
І еаіпеграгтому, Ітрегіа! СоІПеде ої Зсіепсе, І опдоп, ОК). ІСбоАРТТ є концентрацією інгібітора, яка подвоює АРТТ.
Тест Е
Визначення часу тромбіну ех мімо Га
Інгібування тромбіну після орального або парентерального введення сполук винаходу, розчинених у суміші етанолі: БоіЇшоІК: вода (5:5:90), визначають у щурів у стані пильнування, яким за один-два дні перед і9) експериментом був введений катетер для відбору зразків крові з каротидної артерії. Під час експерименту у пластмасові трубки у фіксовані моменти після введення сполуки відбирають зразки крові у пластмасові трубки, що містять 1 частину розчину цитрату натрію (0,1Змоль/л) і 9 частин крові. Трубки центрифугують для одержання рч- Збідненої на бляшки плазми. 5Омкл зразків плазми осаджують з 100мкл холодного асетонітрилу. Зразки центрифугують 1ТОхвил. при о 4000об./хвил. 75мкл надосадової рідини розбавляють 75мкл 0,295-ї мурашиної кислоти, їОмкл одержаного Ге») розчину аналізують РХ-М5/М5 і концентрації інгібітора тромбіну визначають, використовуючи стандартні криві.
Тест Е юю
Визначення кліренса плазми у щура ча
Кліренс плазми оцінюють у самців щурів Зргадие ЮОаулеу. Сполуку розчиняють у воді і вводять підшкірною болюсною ін'єкцією дозою 4мкмоль/кг. Зразки крові відбирають з частим інтервалом протягом до 5год. після введення. Зразки крові центрифугують, плазму відокремлюють від клітин крові і вносять у колби з цитратом « (кінцева концентрація 1095). 5Омкл зразків плазми осаджують з 10Омкл холодного асетонітрилу. Зразки 70 центрифугують 1Охвил. при 4000об./хвил. 75мкл надосадової рідини розбавляють 75мкл 0,296-ї мурашиної - с кислоти, 1Омкл одержаного розчину аналізують РХ-М5/М5 і концентрації інгібітора тромбіну визначають, ц використовуючи стандартні криві. Площу під профілем "концентрація плазми - час" оцінюють, використовуючи "» трапецеїдальне правило логарифм/лінійність і екстраполюють у часі до нескінченності. Кліренс плазми (СІ) визначають як
СІ - Доза/Значення ППК умл/хвил./кг. -І Тест о
Визначення стабільності іп міго і-й Готують мікросоми печінки щурів Зргадое-Оаулеу і зразки людської печінки згідно з внутрішніми СРПИ. (Се) Сполуки інкубують при 372С при повній концентрації протеїну мікросомів Змг/мл у 0,О5моль/л Тгіз-буфері при рН 4, у присутності кофакторів НААД (2,5ммоль/л) і НААДФ (0,8ммоль/л). Початкові концентрації сполуки - 5 о або 1Омкмоль/л. Зразки для аналізу відбираються протягом не менше бохвил. після початку інкубації. Ензимну "і активність у відібраному зразку негайно припиняють доданням 2095-ї муристонової кислоти у кількості, що відповідає 3,395 повного об'єму зразка. Кінцеву концентрацію сполуки (РІМАЇ СОМ) у 60 хвилинному зразку визначають через РХМ5, використовуючи як еталон зразок, відібраний у нульовий момент часу (ЗТАКТ СОМ). о деградації інгібітора тромбіну обчислюють як: 1009 5ТАКТ СОМС - РІМАГ СОМСУЗТАКТ СОМ о Тест Н ко Модель артеріального тромбозу
Пошкодження судини викликали локальним нанесенням Ресі з на каротидну артерію. Щурів анастезували 60 внутрішньочеревним введенням пентобарбіталу натрію (8Омг/кг, АроїекзроЇадеї; Отеа, Зуледеп), з подальшою безперервною інфузією (12г/кг/год.) протягом експерименту. Температуру тіла щура протягом експерименту підтримували на рівні 3892 зовнішнім підігріванням. Експеримент починається 5 хвилинним контрольним періодом. Через бхвил. внутрішньовенно вводять людський 125|-фібріноген (8ОКВа; ІМ53; Атегзйпат
ІпФіегпайопа!, Вискіпоапатепйіге, ОК), який використовують як маркер при подальшому введенню фібріногену у 65 тромб. Ближчий кінець сегмента каротидної артерії вводять у відкриту по довжині пластмасову трубку (бмм;
Зйавійст; Юом/ Согпіпд, МІ, ОСОБА), яка містить просочений РесСі з (2мкл; 5595 (за масою); МегсК, Юагптвгіавдії,
Септапу) фільтрувальний папір (діаметр Змм; ІЕ; МипкіеїІ, Сгускеро, Змедеп). Ліву каротидну артерію піддають дії РеСіз протягом 1Охвил., потім виймають з пластмасової трубки і просочують у сольовому розчині. Через
БОхвил. каротидну артерію видаляють і промивають сольовим розчином. Відбираються також еталонні зразки
Крові для визначення кров'яної активності 725І через ТОхвил. після ін'єкції 295І-фібриногену і наприкінці експерименту. 175|І-активність у еталонних зразках крові і сегменті судини виміряють гамма-лічильнтком (1282
Соїіпридатта; І КВ УмУайас Су, ТигКи, Ріпіапа), і удень експерименту виміряють розмір тромбу через кількісний показник активності 725, введеного у сегмент судини, відносно 125І-активності у крові (срт/мг).
ТРХ виконують на силікагелі. Хіральний анализ РХВР виконують, використовуючи колонку 4бмм250мМмм 70 СпігаРХеї! О0 з 5-сантиметровою захисною колонкою.
Температуру колонки підтримують на рівні 352С, витрата потоку - 1,0мл/хвил. Використовується детектор УФ сСіївоп 115 на 228нм. Мобільна фаза складається з гексанів, етанолу і трифлуороцтової кислоти з належними відношенням для кожної сполуки. Звичайно продукт розчиняють у мінімальній кількості етанолу і розбавляють мобільною фазою.
РХ-М5/М5 проводять, використовуючи інструмент НР-1100, обладнаний інжектором СТО-РАЇ і колонкою 5мкм, 4100мм ТпептоОнцезі, Нурегвії! ЕО5-СІ5 з використанням детектора М5 АРІ-3000 (Зсіех). Витрата потоку - 1,2мл/хвил., мобільна фаза (градієнт) складається з 10-9095 ацетонітрилу з 90-1095 4ММ водного ацетату амонію і з 0,295 мурашиної кислоти.
Спектр "Н ЯМР реєструють, використовуючи тетраметилсилан як внутрішній стандарт. Спектр С ЯМР реєструють, використовуючи як внутрішній стандарт наведені дейтеровані розчинники .
Приклад 1 РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮЮСН(ОН)С(О)-(5)А2е-Рац(2,6-аїР) я к. Ж, рик сч й. ех І" Ге»!
Кі о и Й й ча Де ин кад китах : їм- (ї) З-хлор-5-метоксибензальдегід «
З,5-дихлоранізол (74,0г, 419ммоль) у ТГФ (200мл) додають краплями до металевого магнію (14,2 г, 585ммоль, промитого 0,5М НОСІ) у ТГФ (100мл) при 252С. Після додання, додають краплями 1,2-диброметан (3,9г, - с 20,8ммоль). Одержану темнокоричневу суміш гріють під зворотним холодильником протягом Згод. Суміш "» охолоджують до 02 і однією порцією додають М,М-ДМФ (бОмл). Суміш розділяють діетилетером (340Омл) і бМ " НС (500мл). Об'єднані органічні екстракти промивають 4О0Омл) і ЄМ НСЇІ (500Омл). Об'єднані органічні екстракти промивають розсолом (З0Омл), сушать (Ма»5О)). фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи масло. Флеш-хроматографія (2х) на силікагелі з елюентом Нех:ЕОАс (4:1) дає бажану сполуку (38,9г, 5495) у вигляді
Ш- жовтого масла. сл "Н ЯМР (З00МГу, СОСІз) и 9,90 (8, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 3,87 (8,3Н). (її) З-хлор-5-гідроксибензальдегід ї-о Розчин З3-хлор-5-метоксибензальдегіду (22,8г, 134ммоль; див. опер, ()) у СНоСЇІ» (250мл) охолоджують до (95) 50 02С. Протягом 15хвил. додають краплями трибромід бору (15,8мл, 167ммоль). Після перемішування реакційної «м суміші протягом 2год. повільно додають НО (5Омл). Розчин потім екстрагують ЕБО (2100мл), органічні шари об'єднують, сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі з елюентом Нех:ЕОАс (4:1) дає бажану сполуку (5,2г, 2590). "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) и 9,85 (8, 1Н), 7,35 (8,1Н), 7,20 (8,1Н), 7,10 (8,1Н), 3,68(8,1Н). (ії) З-хлор-5-дифлуорметоксибензальдегід (Ф, Розчин З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (7,5г, 48ммоль; опер, (ії)) у 2-пропанолі (25О0мл) і 3096 КОН (100Омл) ка гріють під зворотним холодильником. З перемішуванням протягом 2год. у реакційну суміш бульбашками додають
СНО», охолоджують, підкислюють НС! і екстрагують ЕЮАс (2100мл). Органічні компоненти промивають бр розсолом (100мл), сушать (Ма»зО»)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі з елюентом Нех:ЕОАс (4:1) дає бажану сполуку (4,6г, 4690).
ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ,) и 9,95 (8, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 6,60 ( Ун-є-71,1Гцу, 1Н) (м) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ»)-(К,5)СН(ОТМ5)СМ
Розчин З-хлор-5-дифлуорметоксибензальдегіду (4,6г, 22,3ммоль; опер, (ії)) У СНЬСІ» (200мл) охолоджують до 65 09С. Додають 7піо (1,8г, 5,бммоль) і триметилсилілціанід (2,8г, 27,9ммоль) і реакційну суміш залишають досягти кімнатної температури, перемішують 15год., суміш частково концентрують у вакуумі і одержують бажану сполуку у вигляді рідини, яку безпосередньо використовують у операції (М) без очищення і характеризації. (м) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОНІС(МНОЕ
РА(3-СІХ5-ОСНЕ-)-(К,5)СН(ОТМ)СМ (6,82г, приблизно 22,Зммоль; опер, (ім)) додають краплями до НСІ/ЕЮН (500мл). Реакційну суміш перемішують 15год., потім частково концентрують у вакуумі і одержують бажану сполуку у вигляді рідини, яку безпосередньо використовують у операції (мі) без очищення і характеризації. (мі) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОНІС(ООЕ
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)-(К,5)СН(ОНІС(МНОКІ (6,24г, приблизно 22,Зммоль; опер, (М)) розчиняють у ТГФ (250мл), додають 0,5М НьБзО, (400мл) і реакцію перемішують при 409 бо5год., охолоджують і потім частково 7/0 Концентрують у вакуумі для видалення більшої частини ТГФ. Реакційну суміш екстрагують ЕСО (З3100мл), сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи бажану сполуку як тверду речовину, яку безпосередньо використовують у операції (мії) без очищення і характеризації. (мії) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ)-(К, З)СНКОНІС(ТОН
Розчин. РН(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОН)ІС(ОЮБЕ (6,25г, приблизно 22,3ммоль; опер, (мі)) у 2-пропанолі 75. (75мл) і 2096 КОН (З5Омл) перемішують при кімнатній температур 15год., реакцію потім частково концентрують у вакуумі для видалення більшої частини 2-пропанолу. Залишок підкислюють 1М Н 25504, екстрагують ЕБО (310О0мл), сушать (Ма»5О)), концентрують у вакуумі і одержують тверду речовину. Флеш-хроматографія на силікагелі з елюентом СНСІзМеОН:конц. МН.АОН (6:3:1) дає амонієву сіль бажаної сполуки, яку потім розчиняють у суміші ЕІЮАс (75мл) і НоО (75мл) і підкислюють 2М НОСІЇ. Органічний шар відділяють і промивають 20 розсолом (50Омл), сушать (Ма»5О)), концентрують у вакуумі і одержують бажану сполуку (3,2г, 57905 від опер, (їм) - (мії)).
ІН ЯМР (З00МГуц, СОЗОБ) у 7,38 (в, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 6,89 (Б, Ун-е-71,1Гц, 1Н), 5,16 (в.1Н). (мії) РН(З3-СІХ5-ОСНЕ2)-(-ЮСН(ОНСООН (а) і
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ-)-(3)СН(ОАсС(ООН (Б) Ге! 25 Суміш РН(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОНІС(ООЮН (3,2г, 12,7ммоль; опер, (мії) і Піразе Р5 "Атапо" (прибл. (5) 2,0г) у вінілацетаті (125мл) і МТБЕ (125мл) гріють під зворотним холодильником 48год. Реакційну суміш охолоджують, фільтрують через Сеїйефб? і фільтрувальний брикет промивають ЕЮАс. Фільтрат концентрують у вакуумі, піддають флеш-хроматографії на силікагелі з елюентом з СНСІз:МеонН:конц. МН.АОН (6:3:1) і одержують амонієву сіль бажаних сполук (а) і (Б). Сполуку (а) у вигляді солі розчиняють у Н 20, підкислюють 2М НСІЇ ї- 30 екстрагують ЕАс. Органічний шар промивають розсолом, сушать (Ма»5О)), фільтрують, концентрують у с вакуумі і одержують бажану сполуку (а) (1,2г, 3790).
Для сполуки (а) (о)
ІН ЯМР (З00МГуц, СОЗОБ) у 7,38 (в, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 6,89 (Б, Ун-е-71,1Гц, 1Н), 5,17 (в,1Н). ю (їх) 2,6-дифлуор-4(метилсульфініл)(метилтіо)метил|бензонітрил
Зо (Метилсульфініл)(метилтіо)метан (7,26бг, 0,0584моль) розчиняють у 1О0Омл сухого ТГФ під аргоном і - охолоджують до -782С7. Краплями додають бутиллітій у гексані (1бмл 1,6М, 0,025бмоль) з перемішуванням.
Суміш перемішують 15хвил. Тим часом розчин 3,4,5-трифлуорбензонітрилу (4,0г, 0,025ммоль) у 100мл сухого
ТГФ охолоджують до -782С під аргоном і через канюлю до цього розчину протягом Зб5хвил. додають попередній « розчин. Через ЗОхвил. охолоджуючу ванну видаляють і після досягнення реакцією кімнатної температури її - 70 вливають у 400мл води. ТГФ випарюють і залишковий водний шар екстрагують тричі діетилетером. Об'єднану с етерну фазу промивають водою, сушать (Ма»зО),) і випарюють. Вихід 2,0г (3095). :з» ІН ЯМР (50оМгГц, СОСІв) до 7,4-7,25 (т, 2Н), 5,01 (в, 1Н, діастереомер), 4,91 (в, 1Н, діастереомер), 2,88 (85, ЗН, діастереомер), 2,52 (в, ЗН, діастереомер), 2,49 (в, ЗН, діастереомер), 2,34 (85, ЗН, діастереомер), 1,72 (ргова, 1Н) -1 бо 2,6-дифлуор-4-формілбензонітрил 2,6-дифлуор-4|(метилсульфініл)(метилтіо)метил|бензонітрил (2,17г, 8,32ммоль; опер, (їх)) розчиняють у 1 9Омл ТГФ і додають 3,5мл концентрованої сульфурової кислоти. Суміш залишають при кімнатній температурі на с З дні і потім вливають у 450мл води. Екстрагують тричі Ес і об'єднану етерну фазу промивають двічі водним бікарбонатом натрію і розсолом, сушать (Ма»зО)) і випарюють. Вихід 1,36г (9895). Положення фо-рмільної групи і встановлюється С ЯМР. Сигнал від флуоринованих карбонів при 162,71/млн дає очікувану картину сполучення
І з двома константами сполучення у порядку 2б0ОГц і 6,З3Гц, відповідно, що відповідає ірзо і те(а сполучення від атомів флуору. "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІ»в) п 10,35 (в, 1Н), 7,33 (т, 2Н) (хі) 2,6-дифлуор-4-гідроксиметилбензонітрил 2,6-дифлуор-4-формілбензонітрил (1,36г, 8,1З3ммоль; опер, (х)) розчиняють у 25мл метанолу і охолоджують о на льодяній ванні. Порціями з перемішуванням додають боргідрид натрію (0,307г, 8,12ммоль) і реакцію ко залишають на бохвил. Розчинник випарюють і залишок розділяють між діетилетером і водним бікарбонатом натрію. Етерний шар промивають водним бікарбонатом натрію і розсолом, сушать (Ма»зО,) і випарюють. Сирий бо продукт кристалізують і використовують без подальшого очищення. Вихід 1,24г (90965). "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІ»в) ш 7,24 (т, 2Н), 4,81 (в, 2Н), 2,10 (Бгоад, 1Н) (хії) 4-ціано-2,6-дифлуорбензилметансульфонат
До охолодженого на льоду розчину 2,6-дифлуор-4-гідроксиметилбензонітрилу (1,24г, 7,32ммоль; опер, (хі) і метансульфонілхлориду (0,93г, 8,1ммоль) у ббмл метиленхлориду з перемішуванням додають триетиламін 65 (0,81г, 8,1ммоль). Через Згод. при 09С суміш промивають двічі 1М НСЇ і один раз водою, сушать (Ма»зО)) і випарюють. Продукт використовують без подальшого очищення. Вихід: 1,61г (89905).
"Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) и 7,29 (т, 2Н), 5,33 (в, 2Н), 3,07 (в, ЗН) (хії) 4-азидометил-2,6-дифлуорбензонітрил
Суміш 4-ціано-2,6-дифлуорбензилметансульфонату (1,61г, б,51ммоль; опер, (хі)) і азиду натрію (0,72г, 0,0111моль) у 10мл води і 2о0мл ДМФ перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім вливають у 200мл вод і екстрагують тричі діетилетером. Об'єднану етерну фазу промивають п'ять разів водою, сушать (Ма»5О)) і випарюють. Невеликий зразок випарюють для ЯМР-аналізу і продукт кристалізують. Залишок випарюють, але не до повної сухості. Вихід (теоретично 1,26 г) визначається, базуючись на ЯМР і аналітичній
РХВР. "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІ»в) п 7,29 (т, 2Н), 4,46 (в, 2Н). (хім) 4-амінометил-2,6-дифлуорбензонітрил
Цю реакцію проводять за процедурою, описаною |у у). Спет. Кев. (М) (1992) 3128). До суспензії 520мг 1090
Ра/С (вологість 5095) у 20мл води додають розчин боргідриду натрію (0,834г, 0,0221моль) у 20мл вод.
Відбувається деяке відходження газу. 4-азидометил-2,6-дифлуорбензонітрил (1,26г, 6,49ммоль; опер, (хії)) розчиняють у 5Омл ТГФ і додають до водної суміші на льодяній ванні протягом 15хвил. і перемішують 4год., після чого додають 20мл 2М НСЇ і суміш фільтрують через Сеїйе. СеіШе промивають водою і об'єднану водну фазу промивають Ес і підлужують 2М Маон. Далі екстрагують тричі метиленхлоридом і об'єднану органічну фазу промивають водою, сушать (Ма»зО),) і випарюють. Вихід 0,87г (8090). "Н ЯМР (400МГу, СОСІз) и 7,20 (т, 2Н), 3,96 (в, 2Н), 1,51 (ргоад, 2Н) (ху) 2,6-дифлуор-4-трет-бутоксикарбоніламінометилбензонітрил
Розчин 4-амінометил-2,6-дифлуорбензонітрилу (0,876бг, 5,21ммоль; опер, (хім)) розчиняють у 5Омл ТГФ і додають трет-бутилдикарбонат (1,14г, 5,22ммоль) у їОмл ТГФ. Суміш перемішують З3,5год., ТГФ випарюють і залишок розділяють між водою і Е(Ас. Органічний шар промивають тричі 0,5М НС і водою, сушать (Ма»зО)) і випарюють. Продукт використовують без подальшого очищення. Вихід: 1,38г (99905). с 29 "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в) ш 7,21 (т,2Н), 4,95 (Бгоад, 1Н), 4,43 (Бгоад, 2Н), 1,52(85,9Н) Го) (хм) Вос-Рац(2,6-ДІЕХОН)
Суміш 2,6-дифлуор-4-тркт-бутоксикарбоніламінометилбензонітрилу (1,38г, 5,1бммоль; опер. (хм)). гідроксиламінгідрохлориду (1,08г, 0,0155моль) і триетиламіну (1,57г, 0,0155моль) у 20мл етанолу перемішують М при кімнатній температур Збгод. Розчинник випарюють і залишок розділяють між водою і метиленхлоридом.
Органічний шар промивають водою, сушать (Ма»ЗО)) і випарюють. Продукт використовують без подальшого 9 очищення. Вихід: 1,4Зд(9290). ФУ "ІН ЯМР (500МГЦц, СО500) п 7,14 (т, 2Н), 4,97 (Бгоад, 1Н), 4,84 (ргоаа, 2Н), 4,40 (Бгоад, 2Н), 1,43 (в, 9Н) (хмії) Вос-Рац(2,6-діг)ноОАс о
Цю реакцію проводять за процедурою, (описано цаКіпе ей аі., Зупій. Сотт. (1998) 43511). ї-
Вос-Рац(2,6-дієхон) (1-32г, 4,37ммоль; опер, (хмії)), оцтовий ангідрид (0,477г, 4,6в8ммоль) і 442мг 1095 Ра/С (вологість 5095) у 100мл оцтової кислоти гідрогенують під тиском бат протягом З,5год. Суміш фільтрують через
Сеїйе, промивають етанолом і випарюють. Залишок сушать виморожуванням з ацетонітрилу і води і кількох крапель етанолу. Продукт використовують без подальшого очищення. Вихід 0,1,49г (9990). « "Н ЯМР (400МГуц, СОзО0) ш 7,45 (т, 2Н), 4,34 (в, 2Н), 1,90 (в, ЗН), 1,40 (5,9Н) - с (хмії) Вос-РацБ(2,6-дієХТеос) ц До розчину Вос-Раб(2,6-ді)нОАс (1,56г, 5,4У9ммоль; опер, (хмі)) у ТООмл ТГФ і їмл води додають ,» 2-(триметилсиліл)етил р-нітрофенілкалбонат (1,67г, 5,89ммоль). Додають краплями розчин карбонату калію (1,57г, 0,0114моль) у 20мл води протягом 5хвил. Суміш перемішують протягом ночі, ТГФ випарюють і залишок розділяють між водою і метиленхлоридом. Водний шар екстрагують метиленхлоридом і об'єднану органічну - І фазу промивають двічі водним бікарбонатом натрію, сушать (Ма».5О)) і випарюють. Флеш-хроматографія на с силікагелі з елюентом гептан/Б(ЮАс-2/1 дає 1,71г (7395) чистої сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОС) ш 7,43 (т, 2Н), 4,97 (ргоад, 1Н), 4,41 (Бгоава, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 1,41 (в, 9Н), со 1,11 (т, 2Н), 0,06 (в, 9Н) о 20 (хіх) Вос-(5)Аге-Рац(2,6-4ігХТеос)
Вос-Раб(2,6-дієХТеос) (1,009г, 2,35ммоль; опер, (хмії) розчиняють у 5бмл Е(Ас насиченого газом НОЇ. "м Суміш залишають на 1Охвил., випарюють і розчиняють у 1Змл ДМФ, і потім охолоджують на льоду. Додають
Вос-(5)Аг2е-ОН (0,450г, 2,24ммоль), ГФБТФ (1,24г, 2,35ммоль) і потім діїзопропілетиламін (1,158г, 8,9бммоль).
Реакційну суміш перемішують 2год. і потім вливають у ЗбБОмл води і екстрагують тричі ЕЮАс. Об'єднані органічні фази промивають розсолом, сушать (Ма».5О)) і випарюють. Флеш-хроматографія на силікагелі з о елюентом гептан:ЕЮАс (1:3) дає 1,097г (9695) бажаної сполуки.
ТН яЯМР (500МГЦц. СОСІ»в) ш 7,46 (т, 2Н), 4,65-4,5 (т, ЗН), 4,23 (т, 2Н), 3,87 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), о 2,45-2,3 (т, 2Н), 1,40 (в, 9Н), 1,10 (т, 2Н),0,05(5,9Н) (хх) РІА(З-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)Аг2е-Раб(2,6-аігХТеос) 60 Вос-(5)Аге-Раб(2,6-аієХТеос) (0,256г, 0,500ммоль; опер, (хіх)) розчиняють у 20мл Е(ОАс, насиченого газом
НОСІ. Суміш залишають на Охвил., випарюють і розчиняють у бмл ДМФ. Додають
РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--КЮСН(ОН)ІС(ОЮН (0,120г, 0,475ммоль; опер, (мії)), ГФБТФ (0,263г, 0,498ммоль) і потім діізопропілетиламін (0,245г, 1,869ммоль). Реакційну суміш перемішують 2год. і потім вливають у З5Омл води і екстрагують тричі ЕЮОАс. Об'єднану органічну фазу промивають розсолом, сушать (Ма»5О/) і випарюють. бо Флеш-хроматографія на силікагелі з ЕоАс дає 0,184г (6095) бажаної сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, СО3ЗО0, суміш ротамерів) ш 7,55-7,45 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н, старший ротамер), 7,27 (т, 1Н, молодший ротамер), 7,2-7,1 (т, 2Н), 6,90 (ї, ІН, старший рота-мер), 6,86 (Її, ІН, молодший ротамер), 5,15 (5, ІН, старший ротамер), 5,12 (т, 1ТН, молодший ротамер), 5,06 (5, ІН, молодший ротамер), 4,72 (т, 1Н, старший ротамер), 4,6-4,45 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н, старший ротамер), 4,24 (т, 2Н), 4,13 (т, 1Н, старший ротамер), 4,04 (т, 1Н, молодший ротамер), 3,95 (т, 1Н, молодший ротамер), 2,62 (т, 1Н, молодший ротамер), 2,48 (т, 1Н,старший ротамер), 2,22 (т, 1Н, старший ротамер), 2,10 (т, 1ІН, молодший ротамер), 1,07(т, 2Н),0,07(т, 9Н) (ххі) РИ(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)С(О)-(5)Аге-Раб(2,6-аг) 70 РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)С(О)-(5)А2е-Рац(2,6-аХТеос) (81мг, 0,127ммоль; опер, (хх)) розчиняють у 0 бмл метиленхлориду і охолоджують на льоду. Додають ТФК (Змл) і реакцію залишають на 7бхвил. ТОК випарюють і залишок сушать виморожуванням з води і ацетонітрилу. Сирий продукт очищують препаративною рідинною хроматографією з елюентом СНУСМ:0О,1М МН.ОАс (35:65) і одержують ЗОмг (5595) бажаної сполуки у вигляді її солі НОАс, чистота - 9995. "ІН ЯМР (400МГЦц, СО500 суміш ротамерів) шо 7,5-7,4 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н, старший ротамер), 7,28 (т, 1Н, молодший ротамер), 7,2-7,1 (т, ЗН) 6,90 (ї, ІН, старший ротамер), 6,86 (Її молодший ротамер), 5,15 (в, 1Н, старший ротамер), 5,14 (т, 1Н, молодший ротамер), 5,07 (5, ІН, молодший ротамер), 4,72 (т, 1Н, старший ротамер), 4,65-4,45 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н, старший ротамер), 4,16 (т, 1Н, старший ротамер), 4,03 (т, 1Н, молодший ротамер), 3,95 (т, ІН молодший ротамер), 2,63 (т, 1Н, молодший ротамер), 2,48 (т, 1Н, старший ротамер), 2,21 (т, 1Н, старший ротамер), 2,07 (т, 1Н, молодший ротамер), 1,89 (в, ЗН). ЗС ЯМР (75МГц,.с20,060): (карбоніл і/або амідинкарбони, суміш ротамерів) ш 171,9, 171,2, 165,0, 162,8, 160,4 АРСІ-М5: (М-1)-503/505 т/».
Приклад 2 РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--«ЮЮСН(ОН)С(О)-(5)Аг2е-Раб(2,6-4іІг ХО Ме) сч сш, Ії Я : Я й ні К. н іч са о. я я - ій за. ру ние, й ї-
Ше Ше а ОК нео со п Ж. г Я ЩІ я: й ВН, Ге) й Й й би Осн « () РА(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)Аг2е-Рац(2,6-діЕ)уОМе, Теос) о, с Суміш РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)Аге-Раб(2,6-аіг) (б4мг, 0,099ммоль; див. Приклад 1 (хх) і "» О-метилгідроксиламінгідрохлорид (5Омг, 0,бОммоль) у 4мл ацетонітрилу гріють при 7092 Згод. Розчинник " випарюють і залишок розділяють між водою і ЕТОАс. водний шар маз екстрагують двічі ЕЮдАс і об'єднану органічну фазу промивають водою, сушать (Ма».5О)) і випарюють. Одержаний продукт використовують без подальшого очищення. Вихід 58мг (87905). 7 "Н ЯМР (400МГЦц. СОСІ»в) ш 7,90 (Б, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,25-6,95 (т, 5Н), 6,51, Її, 1Н), 4,88 (в, 1Н), 1 4,83 (т, 1Н), 4,6-4,5 (т, 2Н), 4,4-3,9 (т, 4Н), 3,95 (в, ЗН), 3,63 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 1,87 (ргоаа, 1Н), 0,98 (т,2Н), 0,01 (в, 9Н). ї-о (ї) РА(З-СІХ5-ОСНЕ»)-(СЮСН(ОНІС(ОНЗ)Аге-Рац(2,6-аієхО Ме) (4) 50 РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)С(О)-(5)А2е-Рац(2,6-аіє ХО Ме) (58мг, О,08бммоль; опер, (ї)) розчиняють у Змл . ТФК, охолоджують на льоду і залишають реагувати на 2год. ТФК випарюють і залишок розчиняють у Е(Ас. і Органічний шар промивають двічі водним карбонатом натрію і водою, сушать (Ма»б5О)) і випарюють. Залишок сушать виморожуванням з води і ацетонітрилу і одержують 42мг (92965) бажаної сполуки. Чистота - 9490.
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОС) и 7,95 (Б 1Н), 7,2-7,1 (т, 4Н), 6,99 (т, 1Н), 6,52 (ї ІН), 4,88 (в, 1Н), 4,85-4,75 (т, ЗН), 4.6-445 (т, 2Н), 4,29 (ргоаа, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,69 (т, 1Н), 2,64 (т, (Ф) 1Н), 2,38 (т, 1Н),1,85 (Бгоад, 1Н). 136 ЯМР (10оМгц; СОС»): (карбоніл і/або амідинокарбони) | 172,1, 169,8, 151,9 ко АРСІ-М5: (М-1)-533/535 т/2
Приклад З РА(3-СІХ5-ОСНЕ»)-(-ЮСН(ОНІС(ОНЗ)Аге-Рац(2,6-аієхХОн) 60 б5
Я й я "о са "й пснистя в й вх я 70 Ще Ли. й Кі вх чн
Й ей вв ООН, (І) Вос-(5)Аге-МНОСНУРН(2,6-діР, 4-СМ)
Вос-(5)А2е-ОН (1,14г, 5,бммоль) розчиняють у 45мл ДМФ. Додають 4-амінометил-2,6-дифлуорбензонітрил (1,00г, 5,Омоль, див. Приклад 1 (хім), ГФБТФ (3,10г, 5,95ммоль) і ДІПЕА (3,95мл, 22,7ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі 2год. Розчинник випарюють і залишок розділяють між НО і ЕЮоАс (75мл кожного). Водну фазу екстрагують 250мл Ес і об'єднану органічну фазу промивають розсолом І! сушать над
Ма»зО). Флеш-хроматографія (5іО», Е(Ас/гептан (3/1)) дає бажану сполуку (1,52г, 7790) у вигляді масла, яке кристалізують у холодильнику. "ІН ЯМР (400МГц; СО3500): шо 7,19 (т, 2Н), 4,65-4,5 (т, ЗН), 3,86 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 2,45-2,3 (т,2Н), с 1,39 (в, 9Н) (8) (її) НА(5)Аге-МНОНо-РН(2,6-діР, 4-СМ)НСЇІ
Вос-(5)Аге-МНОН 5-РН(2,6-аіг, 4-СМ) (0,707г, 2,01ммоль, опер, (ї)) розчиняють у ббмл Е(ЮАс, насиченого газом НС. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15хвил. розчинник випарюють, залишок ча зо Возчиняють у СНЗСМ/НоО (1/1) і сушать виморожуванням, одержуючи бажану сполук (0,567г, 9895) у вигляді білуватого аморфного порошку. і) "ІН ЯМР (400МГЦц, СО3500): ш 7,49 (т, 2Н), 4,99 (т, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 4,12 (т, 1Н), 3,94 (т, 1), 280. ду (т, 1Н), 2,47 (т, 1Н) Ме(т/2) 252,0 (МАТ)" ою (ії) РА(3-СІХ5-ОСНЕ)--Ю)СН(ОНІС(ОНЗ)Аге-МНОН 5-РН(2,6-діР, 4-СМ)
РН(3-СІ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(ООН (0,40г, 1,42ммоль, Приклад 1 (мії)) розчиняють у їОмл ДМФ і додають ч-
Н-(5)Аге-МНОН о-РН(2,6-діг, 4-СМ)НСЇІ (0,43г, 1,5О0ммоль, опер.(ії)) і ГФБТФ (0,779г, 1,50ммоль) з подальшим доданням ДІПЕА (1,Омл, 5,7ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2год. розчинник випарюють, залишок розділяють між НО (200мл) і ЕЮАс (75мл), водну фазу екстрагують 275мл ЕЮАс і « об'єднану органічну фазу промивають розсолом і сушать омег Ма»ЗО);. Флеш-хроматографія (510 »5, ЕЮдАс/гептан (4/1)) дає бажану сполуку (0,56г, 8195) у вигляді масла. - с Т"Н ЯМР (400МГЦ; СОЗО0) ротамери: ш 7,43 (т, 2Н), 7,31 (т, 1Н, старший ротамер), 7,26 (т, 1Н, молодший ч ротамер), 7,2-7,1 (т, 2Н), 6,90 (Її, ІН, старший ротамер), 6,86 (Її 1Н, молодший ротамер). 5,14 (в, 1Н, ,» старший ротамер), 5,11 (т, 1Н, молодший ротамер), 5,04 (5, 1ТН, молодший ротамер), 4,71 (т, 1Н, старший ротамер), 4,6-4,45 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н, старший ротамер), 4,2-3,9 (т, 1Н; і ІН, молодший ротамер), 2,62 (т, 1Н, молодший ротамер), 2,48 (т, 1Н, старший ротамер), 2,21 (т, 1Н, старший ротамер), 2,09 (т, 1Н, молодший - ротамер) С ЯМР (100МГц; СОзО0Б): (карбонілкарбони) но171,9, 171,8 М5 (т/г) 484,0, 485,9 (М-1)", 486,0, 1 487,9 (МА1Т)" (м) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ)-(-ЮСН(ОНІС(ОНЗ)Аге-Рац(2,6-аієхОн) о РНА(3-СІХ5-ОСНЕ»)--ЮЮСН(ОН)С(О)-(5)Аг2е-МНОН о-РІ(2,6-ЯіБ, 4-СМ) (0,555г, 1,14ммоль, опер, (((іїї))
Ге) 20 розчиняють у 10мл ЕН (9595). До цього розчину додають гідроксиламінгідрохлорид (0,238г, 3.42ммоль) і ЕБМ (0,48мл, 3,44ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 14год. розчинник видаляють і
Що. залишок розчиняють у ЕЮАс. Органічну фазу промивають розсолом і НоО і сушать над Ма»25Оу). Сирий продукт очищують препаративною рідинною хроматографією з елюентоим СНУСМ:0,1М МН.АОАс і одержують бажану сполуку у вигляді аморфного порошку (0,429г, 7290) після сушіння виморожуванням. 99 ТН яЯМР (400МГЦц; СО5О0) ротамери: шо 7,35-7,1 (т, 5Н), 6,90 (ї 1Н, старший ротамер), 6,85 (ї, 1Н,
ГФ) молодший ротамер), 5,15 (5, 1Н, старший ротамер), 5,12 (т, 1Н, молодший ротамер), 5,08 (5, ІН, молодший 7 ротамер), 4,72 (т, 1Н, старший ротамер), 4,6-4,4 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н, старший ротамер), 4,12 (т, 1Н, старший ротамер), 4,04 (т, 1Н, молодший ротамер), 3,94 (т, 1Н, молодший ротамер), 2,62 (т, 1Н, молодший ротамер), 2,48 (т, 1Н, старший ротамер), 2,22 (т, 1Н, старший ротамер), 2.10 (т. 1Н, молодший ротамер) 60 136 ЯМР пооМгц: С0,О0): (карбоніл і амідинокарбони, ротамери) нм 172,4, 171,9, 171,0, 152,3, 151,5
М (т/з2) 517,1, 519,0 (М-1)7, 519,1, 521,0 (МА1)"
Приклад 4
Сполуку Прикладу 1 випробують згідно з Тестом А, описаним вище. Одержують ІС5о ТТ менше 0,02мкМ. 65 Приклад 5
Сполуку Прикладу 1 випробують згідно з Тестом О, описаним вище. Одержують ІСьеоТТ менше 1мкмМ.
Приклад 6
Сполуку Прикладу 1 випробують згідно з Тестом Е, описаним вище. Ця сполука показує оральну і/або парентеральну біозасвоюваність у щурів, що відповідає активному інгібітору (вільний амідин).
Приклад 7
Сполуку Прикладу 1 випробують згідно з Тестом б, описаним вище. Виявлено, що вона перетворюється у відповідний активний інгібітор (вільний амідин) у мікросомах печінки людини і щура.
Абревіатури » вів 000 ів сч о м зо м
Ф ю з в « о З с- :» й щ о,
Фо й о -4 ов о ю во вв тек трифлуороцтова кислота
, й -. що - й - й
Префікси п, 5, і ї мають звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо- і тетичний. Префікс с означає цикло.

Claims (23)

Формула винаходу й
1. Сполука формули І: (8) Е () о щі М І МН но
М .
Мн. Е а ОосНнЕ, або її фармацевтично прийнятна похідна.
2. Фармацевтично прийнятна похідна сполуки формули І за п. 1, яка має формулу Іа: о Е Іа Н а М. М--ї! но Й сч М Мн, о Е С ОосНнЕ, м зо де В! - ОВ? або СІФОВУ; а со В? - Н, С.-оалкіл, Сі залкіларил або С. залкілоксіарил (алкільні частини останніх двох груп, як варіант, перервані одним або більше атомами оксигену, а арильні частини цих груп, як варіант, заміщені одним або Ме більше замісниками, вибраними з галогену, фенілу, метилу або метоксилу, причому три останні групи також як му варіант, заміщені одним або більше галогеновими замісниками); і Зо ВЗ -- С. хралкіл (ця група, як варіант, перервана одним або більше атомами оксигену) або С. залкіларил або -
С. залкілоксіарил (алкільні частини цих двох груп, як варіант, перервані одним або більше атомами оксигену, арильні частини цих груп, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, фенілу, метилу або метоксилу, причому три останні групи також, як варіант, заміщені одним або більше галогеновими «5 замісниками); т0 і її фа й і в рмацевтично прийнятна похідна.
с З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що !- ов, :з» 4. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що БК? - Н або незаміщений лінійний, розгалужений або циклічний С. валкіл.
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що В2- Н або С. валкіл. -І б.
Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що К? - лінійний С.залкіл, розгалужений Сзвалкіл або сл циклічний С. 7алкіл.
7. Сполука за п. 5 або п. 6, яка відрізняється тим, що Б - метил, етил, п-пропіл, і-пропіл або циклобутил. (се)
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що В2 - метил. о 20
9. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 8, яка відрізняється тим, що фрагмент й Хтух ж о має 5-конфігурацію. Ф,
10. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 9, яка відрізняється тим, що фрагмент ко (8) но 60 ж СІ" ОосНнЕ. бо має К-конфігурацію.
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що нею є РА(3-СІХ5-ОСНЕ»)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)Аге-Рац(2,6-аїг).
12. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що нею є РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)Аг2е-Рац(2,6-діЕ ХО Ме) або РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)Аг2е-Рац(2,6-аієхОнН).
13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1 - 12 або її фармацевтично прийнятну похідну, у суміші з фФфармацевтично прийнятним наповнювачем, розріджувачем або носієм.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна похідна, призначена для використання у фармацевтиці. 70
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна похідна, призначена для використання при лікуванні стану, що потребує інгібування тромбіну.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна похідна, призначена для використання при лікуванні стану, що потребує антикоагуляційної терапії.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 12 або її фармацевтично прийнятна похідна, призначена для використання /5 при лікуванні тромбозу.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 12 або її фармацевтично прийнятна похідна, призначена для використання як антикоагулянту.
19. Використання сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної похідної як активного інгредієнта для виготовлення медикаменту для лікування стану, що потребує інгібування тромбіну.
20. Використання сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної похідної як активного інгредієнта для виготовлення медикаменту для лікування стану, що потребує антикоагуляційної терапії.
21. Використання за п. 19 або п. 20, яке відрізняється тим, що станом є тромбоз.
22. Використання за п. 19 або п. 20, яке відрізняється тим, що станом є гіперкоагуляція у крові і/або тканинах.
23. Використання сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної похідної як активного сч інгредієнта для виготовлення антиксагулянту. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних і) мікросхем", 2006, М 6, 15.06.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ча со (22) ІС)
м. ші с ;» -І 1 се) о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA2004020839A 2001-08-30 2002-08-30 Amygdalic acid derivatives and use thereof as a thrombin inhibitors UA75937C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0102921A SE0102921D0 (sv) 2001-08-30 2001-08-30 Pharmaceutically useful compounds
PCT/SE2002/001557 WO2003018551A1 (en) 2001-08-30 2002-08-30 New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75937C2 true UA75937C2 (en) 2006-06-15

Family

ID=20285211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004020839A UA75937C2 (en) 2001-08-30 2002-08-30 Amygdalic acid derivatives and use thereof as a thrombin inhibitors

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7056907B2 (uk)
KR (1) KR100928285B1 (uk)
AR (1) AR037498A1 (uk)
HK (1) HK1063627A1 (uk)
MY (1) MY132033A (uk)
SA (1) SA02230278B1 (uk)
SE (1) SE0102921D0 (uk)
UA (1) UA75937C2 (uk)
ZA (1) ZA200401083B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663374A (en) * 1970-08-14 1972-05-16 Geomet Method and apparatus for quantitating enzyme activity
US4014653A (en) * 1974-12-26 1977-03-29 Denver Chemical Manufacturing Company Micro-filter
US4170056A (en) * 1976-03-25 1979-10-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood filter
US4167875A (en) * 1976-08-05 1979-09-18 Meakin John C Filtration method and apparatus
DE7636679U1 (de) * 1976-11-22 1977-03-10 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Vorrichtung zur chemischen und/oder physikalischen behandlung von fluessigkeiten
US4127131A (en) * 1977-06-20 1978-11-28 Johnson & Johnson Hub assembly for use in the filtration of fluids and method of making the same
US4301010A (en) * 1980-03-10 1981-11-17 Spectrum Medical Industries, Inc. Vacuum filter
IL60645A (en) * 1980-07-21 1984-02-29 Cais Michael Method and device for mass transfer and separation through selective barriers
US4472276A (en) * 1980-07-24 1984-09-18 The Regents Of The University Of California High-speed centrifugal filter assembly and method
GB8311730D0 (en) * 1983-04-29 1983-06-02 Bagshawe K D Handling of reaction mixtures
US4623461A (en) * 1985-05-31 1986-11-18 Murex Corporation Transverse flow diagnostic device
DE3520489C1 (de) * 1985-06-07 1986-05-22 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Probeentnahmegeraet
US4948442A (en) * 1985-06-18 1990-08-14 Polyfiltronics, Inc. Method of making a multiwell test plate
US5047215A (en) * 1985-06-18 1991-09-10 Polyfiltronics, Inc. Multiwell test plate
FR2584498B1 (fr) * 1985-07-02 1987-10-16 Centre Nat Rech Scient Dispositif pour detecter sur une feuille de nitrocellulose la presence de complexes macromoleculaires, tels que antigenes/anticorps et procede de mise en oeuvre.
US5120504A (en) * 1986-07-14 1992-06-09 Hybritech Incorporated Apparatus for immunoassays with vent chennels in the container side wall
US4895706A (en) * 1986-10-28 1990-01-23 Costar Corporation Multi-well filter strip and composite assemblies
US4948564A (en) * 1986-10-28 1990-08-14 Costar Corporation Multi-well filter strip and composite assemblies
US4797259A (en) * 1986-12-15 1989-01-10 Pall Corporation Well-type diagnostic plate device
US4787988A (en) * 1987-02-20 1988-11-29 Biomedical Research And Development Laboratories, Inc. Cell harvester
US4800020A (en) * 1987-05-21 1989-01-24 Xydex Corporation Piston filtering device
JPH03500003A (ja) * 1987-08-27 1991-01-10 ポリフィルトロニクス・リミテッド フィルタ・ユニット
US4902481A (en) * 1987-12-11 1990-02-20 Millipore Corporation Multi-well filtration test apparatus
DE3804429A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Schleicher & Schuell Gmbh Einmalfilter
US5202267A (en) * 1988-04-04 1993-04-13 Hygeia Sciences, Inc. Sol capture immunoassay kit and procedure
US5137804A (en) * 1988-05-10 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Assay device and immunoassay
US5423989A (en) * 1988-05-19 1995-06-13 Chemtrack, Inc. Plasma forming device
US5108704A (en) * 1988-09-16 1992-04-28 W. R. Grace & Co.-Conn. Microfiltration apparatus with radially spaced nozzles
US4948561A (en) * 1989-02-09 1990-08-14 Eastman Kodak Company Multiple level filter device and kit containing same
ES2070264T3 (es) * 1989-06-05 1995-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un analisis en fase solida para uso con un revelador fisico.
US5124041A (en) * 1989-07-28 1992-06-23 Applied Biosystems, Inc. Biomolecule sample immobilization
US5846745A (en) * 1990-07-20 1998-12-08 Camas Diagnostic Company Method and apparatus for the on-location field detection of unidentified antigenic substances
US5334538A (en) * 1990-11-26 1994-08-02 V-Tech, Inc. Gold sol immunoassay system and device
US5116496A (en) * 1991-03-19 1992-05-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Membrane-containing wells for microtitration and microfiltration
US5264184A (en) * 1991-03-19 1993-11-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device and a method for separating liquid samples
US5342581A (en) * 1993-04-19 1994-08-30 Sanadi Ashok R Apparatus for preventing cross-contamination of multi-well test plates
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
US5679310A (en) * 1995-07-11 1997-10-21 Polyfiltronics, Inc. High surface area multiwell test plate
US5800784A (en) * 1996-07-09 1998-09-01 Horn; Marcus J. Chemical sample treatment system and cassette, and methods for effecting multistep treatment process
US6159368A (en) * 1998-10-29 2000-12-12 The Perkin-Elmer Corporation Multi-well microfiltration apparatus
CN1170842C (zh) * 1999-01-13 2004-10-13 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的脒基苄基胺衍生物及其作为凝血酶抑制剂的用途
ATE407116T1 (de) 2000-08-16 2008-09-15 Astrazeneca Ab Neue amidino-derivate und deren verwendung als thrombin-inhibitoren
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SE0102921D0 (sv) 2001-08-30
HK1063627A1 (en) 2005-01-07
KR20040029091A (ko) 2004-04-03
KR100928285B1 (ko) 2009-11-25
MY132033A (en) 2007-09-28
US20040242492A1 (en) 2004-12-02
US7056907B2 (en) 2006-06-06
ZA200401083B (en) 2005-05-10
SA02230278B1 (ar) 2008-11-18
AR037498A1 (es) 2004-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100947296B1 (ko) 신규한 만델산 유도체 및 트롬빈 억제제로서 이들의 용도
SK172098A3 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
JP2004514669A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な酸誘導体
KR100587434B1 (ko) 신규 화합물
UA75937C2 (en) Amygdalic acid derivatives and use thereof as a thrombin inhibitors
JP2002535250A (ja) 新規アミジノベンジルアミン誘導体およびトロンビン阻害物質としてのそれらの使用
AU2001280395B2 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
AU2001280395A1 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6433186B1 (en) Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
JP4386724B2 (ja) 新規マンデル酸誘導体とトロンビン阻害剤としてのその使用
AU2002324410A1 (en) New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR100377557B1 (ko) 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
MXPA04001825A (es) Derivados de acido mandelico nuevos y su uso como inhibidores de trombina.
ZA200300258B (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors.
MXPA00005483A (en) New compounds
MXPA01006763A (en) Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases