UA73606C2 - Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing them - Google Patents
Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- UA73606C2 UA73606C2 UA2003032735A UA2003032735A UA73606C2 UA 73606 C2 UA73606 C2 UA 73606C2 UA 2003032735 A UA2003032735 A UA 2003032735A UA 2003032735 A UA2003032735 A UA 2003032735A UA 73606 C2 UA73606 C2 UA 73606C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- lower alkyl
- glucopyranosyloxybenzylbenzene
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BMPXABNSIVCIID-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O BMPXABNSIVCIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCGMETLZAJTKEN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ZCGMETLZAJTKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOIYJTQUSZANDW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]phenol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O XOIYJTQUSZANDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKIIQMFGVQQBEY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O UKIIQMFGVQQBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=O)C=C1 LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylcalix[4]arene Chemical compound C1C(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC2=CC(C(C)C)=CC1=C2O UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHAHMHUMMWFPJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NBHAHMHUMMWFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=C(Br)C=C1 CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1C=O JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELPQGBUZNQVLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O PELPQGBUZNQVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGZELAGISCEBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O TVGZELAGISCEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1 WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002844 continuous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 102000045360 human SDHB Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Natural products CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005922 tert-pentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до похідних глюкопіранозилоксибензилбензолу, які застосовуються як лікарські 2 засоби, ідо фармацевтичних композицій, що їх містять.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до похідних глюкопіранозилоксибензилбензолу, які застосовуються як засоби для профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією, такого як цукровий діабет, ускладнень цукрового діабету або ожиріння, представлених загальною формулою:
В о
РО о 0) он де Р являє собою групу, створюючу проліки; і К являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, 75 нижчу алкілтіогрупу, нижчу алкільну групу, заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу алкоксигрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою або нижчу алкілтіогрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою, з яких похідні глюкопіранозилоксибензилбензолу, що володіють інгібуючою активністю по відношенню до ЗОЇ Т2 людини, представлені загальною формулою: г ра
Пк) кое; вн де К являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, нижчу алкільну групу, с заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу алкоксигрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою або нижчу алкілтіогрупу, о заміщену нижчою алкоксигрупою, є активними формами, і відноситься до утримуючих їх фармацевтичних композицій.
Цукровий діабет є одним із захворювань, пов'язаних із способом життя з передумовами у вигляді неправильного харчування і недостатньою фізичною активністю. Отже, для лікування хворих цукровим діабетом (Се) застосовують дієту і фізичні вправи. Більш того в тому випадку, якщо достатній контроль за ним і безперервний о ефект ускладнений, одночасно проводиться медикаментозне лікування. У цей час як протидіабетичні засоби застосовуються бігуаніди, сульфонілсечовини і засоби для зниження резистентності до інсуліну. Однак для (Се) бігуанідів і сульфонілсечовин зрідка спостерігаються побічні ефекти, такі як молочнокислий ацидоз і с гіпоглікемія, відповідно. У випадку застосування засобів для зниження резистентності до інсуліну, зрідка спостерігаються побічні ефекти, такі як набряки, і це також приводить до посилення ожиріння. Тому, для - розв'язання цих проблем було потрібно розробити протидіабетичні засоби з новим механізмом дії.
В останні роки велася активна розробка нового типу протидіабетичних засобів, що посилюють виведення глюкози з сечею і що знижують вміст глюкози в крові шляхом запобігання реабсорбції надлишку глюкози в нирках «
М.Сііп.Іпмеві, Мої.79, рр.1510-1515 (1987) Додатково повідомлялося, що в сегменті 51 проксимальних ниркових канальців міститься 50172 (котранспортер Ма" глюкози 2), що бере участь головним чином в в) с реабсорбції відфільтрованої клубочком глюкози М.СіІїп. Іпмеві, Мої.93, рр.397-404 (1994)). Відповідно, "» інгібування активності 50І 72 людини запобігає реабсорбції надлишку глюкози в нирках, згодом посилюючи " виведення надлишку глюкози з сечею і нормалізуючи вміст глюкози в крові. Тому, була потрібна швидка розробка протидіабетичних засобів, що володіють високою інгібуючою активністю по відношенню до 50112 людини і діючих по новому механізму. Крім того, оскільки такі агенти сприяють виведенню надлишку глюкози з - сечею і, отже, зниженню накопичення глюкози в організмі, також передбачається їх профілактична активність при оо ожирінні.
Автори даного винаходу цілеспрямовано займалися вишукуванням сполук, що володіють інгібуючою
Ме активністю по відношенню до 50512 людини. У результаті було показано, що сполуки, представлені вище о 20 загальною формулою І, перетворюються іп мімо в їх активні форми, похідні глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлені вище загальною формулою Ії, і володіють, як згадано нижче, відмінною інгібуючою активністю по с» відношенню до 501 12 людини, утворюючи тим самим основу даного винаходу.
Даний винахід відноситься до наступних похідних глюкопіранозилоксибензилбензолу, що володіють інгібуючою активністю по відношенню до 501ЇТ2 людини іп мімо і що володіють відмінним гіпоглікемічним 25 ефектом за рахунок виведення надлишку глюкози з сечею шляхом запобігання реабсорбції глюкозі в нирках, і до
Ф! утримуючих їх фармацевтичних композицій.
Таким чином, даний винахід відноситься до похідного глюкопіранозилоксибензилбензолу, представленого де загальною формулою: в 60 Обл роя Що) ну он н де Р являє собою групу, утворюючу проліки; і К являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, 65 нижчу алкілтіогрупу, нижчу алкільну групу, заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу алкоксигрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою або нижчу алкілтіогрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою.
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції що включає як активний інгредієнт похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлене вище загальною формулою |.
Даний винахід відноситься до інгібітору 50ІТ2 людини, що включає як активний інгредієнт похідне / Глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлене вище загальною формулою І.
Даний винахід відноситься до засобу для профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією, що включає як активний інгредієнт похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлене вище загальною формулою І.
Даний винахід відноситься до способу профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з 7/о Піперглікемією, що включає введення терапевтично ефективної кількості похідного глюкопіранозилоксибензилбензолу, представленого вище загальною формулою І.
Даний винахід відноситься до застосування похідного глюкопіранозилоксибензилбензолу, представленого вище загальною формулою І, для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією.
У даному винаході термін "проліки" означає сполуку, яка перетворюється в похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлене вище загальною формулою ІІ, як його активна форма іп мімо.
Як приклади груп, утворюючі проліки, представлені звичайно гідроксизахисні групи, що застосовуються як проліки, такі як нижча ацильна група, нижча ацильна група, заміщена нижчою алкоксигрупою, нижча ацильна група, заміщена нижчою алкоксикарбонільною групою, нижча алкоксикарбонільна група і нижча 2о апкоксикарбонільна група, заміщена нижчою алкоксигрупою.
Також в даному винаході термін "нижча алкільна група" означає алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, таку як метильну групу, етильну групу, пропільну групу, ізопропільну групу, бутильну групу, ізобутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу, пентильну групу, ізопентильну групу, ізопентильну групу, трет-пентильну групу, гексильну групу, і тому с подібне; термін "нижча алкоксигрупа" означає алкоксигрупу, що містить від 1 до б атомів вуглецю з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, таку як метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, і) ізопропоксигрупу, бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, ізопентилоксигрупу, неопентилоксигрупу, трет-пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, і тому подібне, і термін "нижча алкілтіогрупа" означає алкілтіогрупу, що містить від 1 до б атомів вуглецю з нерозгалуженим або Ге зо розгалуженим ланцюгом, таку як метилтіогрупу, етилтіогрупу, пропілтіогрупу, ізопропілтіогрупу, бутилтіогрупу, ізобутилтіогрупу, втор-бутилтіогрупу, трет-бутилтіогрупу, пентилтіогрупу, ізопентилтіогрупу, о неопентилтіогрупу, трет-пентилтіогрупу, гексилтіогрупу, і тому подібне. Термін "нижча алкільна група, Ге заміщена нижчою алкоксигрупою" означає вказану вище нижчу алкільну групу, заміщену вказаною вище нижчою алкоксигрупою; термін "нижча алкоксигрупа, заміщена нижчою алкоксигрупою" означає вказану вище нижчу о з5 алкоксигрупу, заміщену вказаною вище нижчою алкоксигрупою; і термін нижча алкілтіогрупа, заміщена нижчою МУ алкоксигрупою" означає вказану вище нижчу алкілтіогрупу, заміщену вказаною вище нижчої алкоксигрупою.
Термін "нижча ацильна група" означає ацильну групу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю з нерозгалуженим, розгалуженим ланцюгом або циклічну ацильну групу, таку як ацетильну групу, пропіонільну групу, бутирильну групу, ізобутирильну групу, півалоїльну групу, гексаноїльну групу і циклогексилкарбонільну групу; і термін « "нижча ацильна група, заміщена нижчою алкоксигрупою" означає вказану вище нижчу ацильну групу, заміщену 7-3 с вказаною вище нижчою алкоксигрупою. Термін "нижча алкоксикарбонільна група" означає алкоксикарбонільну групу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю з нерозгалуженим, розгалуженим ланцюгом або циклічну ;» алкоксикарбонільну групу, таку як метоксикарбонільна група, етоксикарбонільна група, ізопропілоксикарбонільна група, ізобутилоксикарбонільна група і циклогексилоксикарбонільна група; термін "нижча ацильна група,
Ззаміщена нижчою алкоксикарбонільною групою" означає вказану вище нижчу ацильну групу, заміщену вказаною -І вище нижчою алкоксикарбонільною групою, такою як 3-(етоксикарбоніл)/пропіоснильною групою; і термін "нижча алкоксикарбонільна група, заміщена нижчою алкоксигрупою" означає вказану вище нижчу алкоксикарбонільну о групу, заміщену вказаною вище нижчою алкоксигрупою, такою як 2-метоксіетоксикарбонільною групою.
Ге» У заміснику К переважними є нижча алкільна група і нижча алкоксигрупа, більш переважними є алкільна група, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом і алкоксигрупа, що о містить від 1 до З атомів вуглецю з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, і найбільш переважними є
Ф етильна група і метоксигрупа. У заміснику Р переважними є нижча ацильна група і нижча алкоксикарбонільна група. Як нижча ацильна група переважна є та, що містить від 4 до б атомів вуглецю ацильна група з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, і більш переважними є бутирильна група і гексаноїльна група. Як дв нижча алкоксикарбонільна група переважна є та, що містить від 2 до 5 атомів вуглецю алкоксикарбонільна група з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, і більш переважними є метоксикарбонільна група і (Ф, етоксикарбонільна група. ка Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані шляхом введення звичайним способом гідроксизахисної групи, придатної для звичайного застосування в проліках, в гідроксигрупу похідного бо глюкопіранозилоксибензилбензолу, представленого вище загальною формулою ІІ. Наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу, представлені вище загальною формулою І, можуть бути одержані із застосуванням похідного глюкопіранозилоксибензилбензолу, представленого вище загальною формулою |, відповідно до наступної методики: б5 ой й ра ях (ПО но о сн 0. 20 набу он ная он он п) 0) де Х являє собою групу, що відходить, таку як атом брому і атом хлору; і К і Р мають ті ж самі значення, що і вказані вище.
Проліки, представлені вище загальною формулою І, можуть бути одержані шляхом захисту гідроксигрупи 70 похідного глюкопіранозилоксибензилбензолу, представленого вище загальною формулою І, захисним реагентом, представленим вище загальною формулою І, в присутності основи, такої як піридин, триетиламін,
М,М-діізопропілетиламін, піколін, лутидин, колідин, хінуклідин, 1,2,2,6,6-пентаметилпіперидин або 1,4-діазабіцикло|(2.2.2)октан, в інертному розчиннику або за відсутності будь-якого розчинника. Як приклади розчинників, що застосовуються можуть бути представлені дихлорметан, ацетонітрил, етилацетат, 79 діїзопропіловий ефір, хлороформ, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан, 1,4-діоксан, ацетон, трет-бутанол, суміш цих розчинників, і тому подібне. Температура реакції звичайно складає від -409С до температури перегонки, а час реакції звичайно складає від ЗО хвилин до 2 діб, в залежності від початкових матеріалів, що застосовуються, розчинника і температури реакції.
Наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу, представлені вище загальною формулою І, що застосовуються як сировина в згаданому вище способі одержання, можуть бути одержані у відповідності до наступної методики: а їж во ом по Фо се
Процес І Конденсація
І Процес 2 о С і) "
Окислювання із 0 о
Ме он застосуванням «
Ми реактиву Десса- «І І о Мартіна Ге) . . 1). Зняття захисної групи
Каталітичне гідрування зо (подекуди відбувається Процес З Процес 4 2) Метилхлорформіат зняття захисної групи) 3). Відновлення ав) (Се) в он або сіль (149) х - сн / Процес 5 о
І) й « в ві СК ще 0 з с й До ддтєттм й ото Лужний гідроліз і рі сна ей "он "з он " М ав (6; " де М являє собою гідроксизахисну групу; Х являє собою групу, що відходить, таку як -і трихлорацетоїімідоїлоксигрупу, ацетоксигрупу, атом брому або атом фтору; один з У і 7 являє собою МоВг, МасІі, о МаЇ або атом літію, тоді як інші являють собою формільну групу; і К має ті ж самі значення, що і вказані вище.
Процес 1 б Сполука, представлена вище загальною формулою МІ, може бути одержана шляхом конденсування 5р похідного бензальдегіду, представленого вище загальною формулою ІМ, з реактивом Грін'яра або з літієвим о реагентом, представленим вище загальною формулою М, або шляхом конденсування реактиву Грін'яра або
Ф літієвого реагенту, представленого вище загальною формулою ІМ, з похідним бензальдегіду, представленим вище загальною формулою У, в інертному розчиннику. Як приклади розчинників, що застосовуються можуть бути представлені тетрагідрофуран, діетиловий ефір, суміш цих розчинників, і тому подібне. Температура реакції
Звичайно складає від -782С до температури перегонки, а час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 1 доби, о в залежності від сировини, що застосовується, розчинника і температури реакції.
Процес 2 іме) Сполука, представлена вище загальною формулою МІІ, може бути одержана шляхом окислення сполуки, представленої вище загальною формулою У, із застосуванням реактиву Десса-Мартіна в інертному розчиннику. бо Як приклади розчинників, що застосовуються можуть бути представлені дихлорметан, хлороформ, ацетонітрил, суміш цих розчинників, і тому подібне. Температура реакції звичайно складає від 09С до температури перегонки, а час реакції звичайно складає від 1 години до 71 доби, в залежності від сировини, що застосовується, розчинника і температури реакції.
Процес З 6Е Сполука, представлена вище загальною формулою МІ, може бути одержана шляхом каталітичного гідрування сполуки, представленої вище загальною формулою У, із застосуванням паладієвого каталізатора,
такого як паладій-вуглецевого порошку, в присутності або за відсутності кислоти, такої як соляна кислота, в інертному розчиннику, і видалення захисної групи звичайним шляхом, якщо це потрібно. Як приклади розчинників, що застосовуються при каталітичному гідруванні можуть бути представлені метанол, етанол, тетрагідрофуран, етилацетат, оцтова кислота, ізопропанол, суміш цих розчинників, і тому подібне. Температура реакції звичайно складає від кімнатної температури до температури перегонки, а час реакції звичайно складає від ЗО хвилин до 1 доби, в залежності від сировини, що застосовується, розчинника і температури реакції.
Сполука, представлена вище загальною формулою МІ, може бути звичайним способом перетворена в ц сіль, таку як натрієва сіль або калієва сіль. 70 Процес 4
Сполука, представлена вище загальною формулою МІ, може бути одержана шляхом видалення звичайним способом захисної групи М сполуки, представленої вище загальною формулою МІІ, конденсуючи одержану речовину з метилхлороформатом в присутності основи, такої як триетиламін, дізопропілетиламін або 4-(М,М-диметиламіно)упіридин в інертному розчиннику і відновлюючи одержану карбонатну сполуку із /5 застосуванням відновника, такого як боргідрид натрію. Як приклади розчинників, що застосовуються в реакції конденсації можуть бути представлені тетрагідрофуран, дихлорметан, ацетонітрил, етилацетат, діетиловий ефір, суміш цих розчинників, і тому подібне. Температура реакції звичайно складає від 09С до температури перегонки, а час реакції звичайно складає від ЗО хвилин до 71 доби, в залежності від сировини, що застосовується, розчинника і температури реакції. Як приклад розчинника, що застосовується в реакції
Відновлення може бути представлена суміш тетрагідрофурану і води, і тому подібне. Температура реакції звичайно складає від 02С до температури перегонки, а час реакції звичайно складає від 1 години до 1 доби, в залежності від сировини, що застосовується, розчинника і температури реакції. Сполука, представлена вище загальною формулою МІЇЇ, може бути звичайним способом перетворена в її сіль, таку як натрієва сіль або калієва сіль. Га
Процес 5
Глюкозид, представлений вище загальною формулою Х, може бути одержаний шляхом глікозилювання о похідного бензилфенолу, представленого вище загальною формулою МІ, або його солі, із застосуванням глікозил-донору, представленого вище загальною формулою ІХ, такого як 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-О-трихлорацетоїмідоїл- у-О-глюкопіраноза, Ге) 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил- Д-ЮО-глюкопіраноза, 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-у-Ю-глюкопіранозилбромід і о 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-ВД-О-глюкопіранозилфторид в присутності активуючого реагенту, такого як комплекс трифториду бору і діетилового ефіру, трифторметансульфонату срібла, хлориду олова(М) або «ФО триметилсилілтрифторметансульфонату в інертному розчиннику. Як приклади розчинників, що застосовуються с можуть бути представлені дихлорметан, толуол, ацетонітрил, нітрометан, етилацетат, діетиловий ефір, хлороформ, суміш цих розчинників, і тому подібне. Температура реакції звичайно складає від -309С до ї- температури перегонки, а час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 1 доби, в залежності від сировини, що застосовується, розчинника і температури реакції.
Процес 6 «
Для видалення гідроксизахисних груп похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлене вище загальною формулою |І, може бути одержане шляхом лужного гідролізу глюкозиду, представленого вище в) с загальною формулою Х. Як приклади розчинників, що застосовуються можуть бути представлені вода, метанол, "» етанол, тетрагідрофуран, суміш цих розчинників, і тому подібне, а як лужні реагенти можуть застосовуватися " гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, і тому подібне. Температура обробки звичайно складає від 02С до температури перегонки, а час обробки звичайно складає від 30 хвилин до б годин, в залежності від сировини, що застосовується, розчинника і температури обробки. 7 Сполуки відповідно до даного винаходу, одержані за допомогою описаного вище способу одержання, можуть оз бути виділені і очищені шляхом традиційних способів розділення, таких як фракційна перекристалізація, очищення за допомогою хроматографії, екстракція розчинником і екстракція твердою фазою.
Ме Проліки відповідно до даного винаходу, представлені вище загальною формулою І, включають їх гідрати і їх о 20 сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як етанол.
Проліки відповідно до даного винаходу, представлені вище загальною формулою І, перетворюється в с похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлене вище загальною формулою ЇЇ, як його активна форма іп мімо і може володіти відмінною інгібуючою активністю по відношенню до 501 Т2 людини. Додатково, проліки відповідно до даного винаходу, представлені вище загальною формулою !, володіють поліпшеним 29 всмоктуванням при пероральному введенні, і фармацевтичні композиції, що включають проліки як активний
ГФ) інгредієнт, є придатними у вигляді препаратів для перорального застосування. Тому, проліки відповідно до юю даного винаходу є особливо корисними як засоби для профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією, такого як цукровий діабет, ускладнень цукрового діабету, ожиріння, і тому подібного.
У випадку використання в практиці фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу в залежності 60 від їх застосування застосовуються різні дозовані форми. Як приклади дозованих форм можуть бути представлені порошки, гранули, дрібні гранули, сухі сиропи, таблетки, капсули, ін'єкційні розчини, розчини, мазі, свічки, припарки, і тому подібне, які вводяться перорально або парентерально.
У залежності від їх дозованих форм дані фармацевтичні композиції можуть бути одержані шляхом змішування або шляхом розбавлення і розчинення з різними фармацевтичними добавками, такими як бо наповнювачі, розпушувачі, зв'язувальні речовини, мастила, розріджувачі, буферні розчини, агенти, що забезпечують ізотонічність, антисептики, зволожувачі, емульгатори, диспергуючі агенти, стабілізатори, допоміжні розчинювальні засоби, і тому подібне, і приготування сумішей відповідно до фармацевтично традиційних способів в залежності від їх дозованих форм.
У випадку використання в практиці фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу дозування сполуки відповідно до даного винаходу як активного інгредієнта визначається відповідним чином в залежності від віку, статі, маси тіла, ступеня вираженості симптомів і лікування кожного пацієнта, і приблизно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 100О0мг на добу для дорослої людини у випадку перорального введення і приблизно в діапазоні від 0,01 до ЗО0Омг на добу для дорослої людини у випадку парентерального введення, а /о денна доза може бути однократною або розділеною на декілька прийомів протягом доби і вводитися відповідним чином.
ПРИКЛАДИ
Даний винахід додатково більш детально ілюструється за допомогою наступних посилальних прикладів, прикладів і прикладів випробувань. Однак даний винахід цим не обмежується.
Посилальний приклад 1 2-(4-ізобутилбензил)фенол
Реактив Грін'яра одержували звичайним способом з 2-бензилокси-1-бромбензолу (0,20г), магнію (0,026Гг), каталітичної кількості йоду і тетрагідрофурану (1мл). Одержаний реактив Гріняра додавали до розчину 4-ізобутилбензальдегіду (0,16бг) в тетрагідрофурані (2мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі го протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш очищали методом колонкової хроматографії на амінопропіловому силікагелі (елюент: тетрагідрофуран) з одержанням сполуки дифенілметанолу (0,23г). Одержану сполуку дифенілметанолу розчиняли в етанолі (Змл) і концентрованій соляній кислоті (0,1мл). До розчину додавали каталітичну кількість 1095 паладій-вуглецевого порошку і перемішували суміш в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом ночі. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і концентрували фільтрат при зниженому сч ов тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/гексан -1/1) з одержанням 2-(4-ізобутилбензил)фенолу (0,1г). і) "Н-ЯМР (СОСІВ) 5 ррт: 0,89 (6Н, д, 9У-6,6ГЦ), 1,75-1,90 (1ІН, м), 2,43 (2Н, д, 9У-7,2ГЦ), 3,97 (2Н, с), 4,66 (1ІН, с), 6,75-6,85 (ІН, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,00-7,20 (6Н, м). (Се) 30 Посилальний приклад 2 2-(4-ізопропоксибензил)фенол о
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 1, «о використовуючи 4-ізопропоксибензальдегід замість 4-ізобутил бензальдегіду.
ТН-ЯМР (СОСІ») 5 ррт: о 35 1,31 (6Н, д, 4-61Ггц), 3,93 (2Н, с), 4,50 (ІН, гептет, У-61Гц), 4,72 (1ІН, с), 6,75-6,85 (ЗН, м) ї- 6,85-6,95 (1Н, м), 7,05-7,20 (4Н, м).
Посилальний приклад З 2-(4-етоксибензил)фенол «
Реактив Гріняра одержували звичайним способом з 1-бром-4-етоксибензолу (1,5г), магнію (0,19Г), 40 каталітичної кількості йоду і тетрагідрофурану (2мл). До одержаного розчину реактиву Грін'яра по краплях т с додавали розчин 2-бензилоксибензальдегіду (1,1г) в тетрагідрофурані (1Бмл), і перемішували суміш при "» кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду " амонію (1Омл) і воду (20мл) і екстрагували суміш етилацетатом (10Омл). Екстракт промивали водою (2Омл) і насиченим сольовим розчином (2О0мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Після цього розчинник 45 випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: - гексан/етилацетат -5/1) з одержанням сполуки дифеніл метанолу (1,7г). Одержану сполуку дифенілметанолу с (1,77) розчиняли в метанолі (25мл). До розчину додавали концентровану соляну кислоту (0,42мл) і каталітичну кількість 1095 паладій-вуглецевого порошку, і перемішували суміш в атмосфері водню при кімнатній температурі (22) протягом 18 годин. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і концентрували фільтрат при зниженому тиску. До о 20 залишку додавали етилацетат (100мл) і промивали розчин насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл) і насиченим сольовим розчином (ЗОмл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і 4» випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан/'етилацетат -8/1) з одержанням 2-(4-етоксибензил)фенолу (0,85Г). "Н-ЯМР (СОСІ»в) 5 ррт: 1,39 (ЗН, т, 9У-7,1Гц), 3,93 (2Н, с), 4,00 (2Н, кв, 9У-7,1ГЦ), 4,72 (1Н, с), 6,75-6,85 (ЗН, м), 6,85-6,95
ГФ) (ІН, м), 7,05-7,20 (АН, м).
Посилальний приклад 4 о 2-(4-етилтіобензил)фенол
Реактив Гріняра одержували звичайним способом з 1-бром-4-етилтіобензолу (1,1г), магнію (0,12г), 60 каталітичної кількості йоду і тетрагідрофурану (мл). До одержаного розчину реактиву Грін'яра додавали розчин 2-(метоксиметокси)бензальдегіду (0,56г) в тетрагідрофурані (12мл), і перемішували суміш при 6592 протягом 10 хвилин. Після охолоджування до температури навколишнього середовища до реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію (бмл) і воду (2О0мл) і екстрагували суміш етилацетатом (8Омл).
Екстракт промивали водою (20мл) і насиченим сольовим розчином (20мл), сушили над безводним сульфатом бо натрію, потім випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -4/1) з одержанням сполуки дифенілметанолу (0,91г).
Одержану сполуку дифенілметанолу (0,90г)розчиняли в дихлорметані (1бмл). До розчину додавали реактив
Десса-Мартіна (1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он) (1,5г) і перемішували суміш при 25900 протягом 26 годин. До реакційної суміші додавали діетиловий ефір (75мл) і водний розчин гідроксиду натрію (Імоль/л, ЗОмл), енергійно перемішували суміш і відділяли органічний шар. Органічний шар промивали водним розчином гідроксиду натрію (моль/л, ЗОмл), водою (ЗОмл, тричі) і насиченим сольовим розчином (ЗОмл), сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан/оетилацетат -15/1-9/1) з одержанням кетонової 70 сполуки (0,82г). Суміш одержаної кетонової сполуки (0,81г), моногідрату пара-толуолсульфонової кислоти (0,1г) і метанолу (14мл) перемішували при бОеС протягом 4 годин. Після охолоджування до температури навколишнього середовища реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан/Оетилацетат -15/1) з одержанням сполуки зі знятим захистом (0,69г). Одержану сполуку із знятим захистом (0,68г) розчиняли в тетрагідрофурані (11мл), додавали 75 до розчину триетиламін (0,41мл) і метилхлороформат (0,22мл), і перемішували суміш при 259 протягом 1 години. Потім до реакційної суміші додатково додавали триетиламін (0,11мл) і метилхлороформат (0,061мл), і перемішували суміш протягом 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (14мл) і воді (7мл), додавали до розчину боргідрид натрію (0,40г) і перемішували суміш при 25922 протягом 7 годин. До реакційної суміші по краплях додавали соляну кислоту (моль/л, 15мл) і екстрагували суміш етилацетатом (/5мл). Екстракт промивали водою (20мл), насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл) і насиченим сольовим розчином (20мл), сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -8/1) з одержанням 2-(4-етилтіобензил)фенолу (0,62Гг). "Н-ЯМР (СОСІВ) 5 ррт: с 129 (ЗН, т, 9-7,3Гц), 2,90 (2Н, кв, 9У-7,3Гщ), 3,96 (2Н, с), 4,62 (1Н, с), 6,75-6,80 (ІН, м), 6,85-695 (3 (ІН, м), 7,05-7,20 (4Н, м), 7,20-7,30 (2Н, м).
Посилальний приклад 5 2-(4-метоксибензил) феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-д-О-глюкопіранозид
До розчину 2-(4-метоксибензил)фенолу (4бмг) іо 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-О-трихлорацетоїімідоїл- 5-ЮО-глюкопіранози (0,13г) в дихлорметані (2мл) додавали («3 комплекс трифториду бору і діетилового ефіру (0,03Змл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш очищали методом колонкової хроматографії на амінопропіловому силікагелі ї-о (елюент:ідихлорметан) з одержанням 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-О-глюкопіранозиду «со о й і -
Н-ЯМР (СОСІ») 5 ррт: 1,91 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 3,80-3,95 (ЗН, м), 4,17 (1Н, дд,
У-2,5, 12,2ГЦ), 4,29 (1Н, дд, 9У-5,5, 12,2ГЦ), 5,11 (ІН, д, 9У-7,5ГЦ), 5,10-525 (1Н, м), 5,25-540 (2Н, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,95-7,10 (БН, м), 7,10-7,25 (1Н,м). «
Посилальний приклад 6 з с 2-(4-метилбензил)феніл-2,3,4, б-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозид й Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 5, «» використовуючи 2-(4-метилбензил)фенол замість 2-(4-метоксибензил)фенолу. "Н-ЯМР (СОСІВ) 5 ррт: 1,89 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,30 (ЗН, с), 3,80-3,95 (ЗН, м), 4,17 (1Н, дд, -і У-2,5, 12,3ГЦ), 4,28 (ІН, дд, 9У-5,5, 12,3ГЦ), 5,11 (ІН, д, 9У-7,5ГцЦ), 5,10-525 (1Н, м), 5,25-540 (2Н, м), 6,90-7,20 (8Н, м). (95) -
Посилальний приклад 7 (о) 2-(4-етилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- рД-ЮО-глюкопіранозид о 50 Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 5, використовуючи 2-(4-етилбензил) фенол замість 2-(4-метоксибензил)фенолу. м, "Н-ЯМР (СОСІв) 5 ррт: 1,20 (ЗН, т, 9У-7,6ГЦ), 1,87 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 2,60 (2Н, кв, 9У-7,6Гц), 3,80-4,00 (ЗН, м), 4,18 (1ІН, дд, 9У-2,3, 122ГцЦ), 428 (1ІН, дд, 9-54, 122ГЦ), 5,11 (ІН, д, 9-7,5Гу), 22 5,10-5,25 (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,90-7,25 (ВН, м).
Ф! Посилальний приклад 8 2-(4-ізобутилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- ВД-ЮО-глюкопіранозид по Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 5, використовуючи 2-(4-ізобутилбензил)фенол замість 2-(4-метоксибензил)фенолу. 60 "Н-ЯМР (СОСІВ) 5 ррт: 0,88 (6Н, д, 9У-6,6ГЦ), 1,75-1,90 (ІН, м), 1,87 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 242 (2Н, д, 9У-7,2Гуц), 3,80-3,95 (ЗН, м), 4,18 (ІН, дд, 9-24, 12,3Гц), 4,29 (1Н, дд, 9У-5,5, 12,3ГЦ), 5,11 (1Н, д,
У-7,6ГЦ), 5,10-5,25 (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,90-7,25 (8Н, м). в5 Посилальний приклад 9 2-(4-етоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 5, використовуючи 2-(4-етоксибензил)фенол замість 2-(4-метоксибензил)фенолу. "Н-ЯМР (СОСІВ) 5 ррт: 1,39 (ЗН, т, 9У-7,0ГЦ), 1,91 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 3,80-3,95 (ЗН, м), 3,99 (2Н, кв, 9У-7,0Гщ, 4,18 (1Н, дд, -2,5, 12,3Гц), 4,28 (1Н, дд, 9-56, 12,3ГЦ), 5,110 (ІН, д, 9У-7,7Гу), 5,15-5,25 (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,95-7,10 (5Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м).
Посилальний приклад 10 2-(4-ізопропоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-О-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 5, використовуючи 2-(4-ізопропоксибензил)фенол замість 2-(4-метоксибензил)фенолу. "Н-ЯМР (СОСІВ) 5 ррт: 1,30 (6Н, д, 9У-6,0Гцщ), 1,90 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 3,80-3,90 (ЗН, м), 4,18 (ІН, дд, 9-2,3, 12,3Гщ), 4,28 (1Н, дд, 9-5,5, 12,3ГЦ), 4,48 (1Н, гептет, У-6,0ГцЦ), 5,10 (1ІН, д, 9У-7,7Гу), 79. 5,10-5,25 (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,90-7,10 (5Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м).
Посилальний приклад 11 2-(4-метоксибензил) феніл-Д-О-глюкопіранозид
Метоксид натрію (2890 розчин в метанолі; О,12мл) додавали до розчину 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-ЮО-глюкопіранозиду (0,11г) в метанолі (4мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол -10/1) з одержанням 2-(4-метоксибензил)феніл- Д-Ю-глюкопіранозиду (б5мг). "Н-ЯМР (СО3О0) 5 ррт: сч 3,35-3,55 (4Н, м), 3,69 (1Н, дд, 9-5, 1, 121ГЦ), 3,73 (ЗН, с), 3,80-4,00 (2Н, м), 4,03 (1Н, д,
У-15,1Гц), 4,91 (1Н, д, 9-7 ,4Гу), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 6,95-7,10 (1Н, м), 7,10-7,20 (4Н, м). (о)
Посилальний приклад 12 2-(4-метилбензил)феніл-р-О-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 11, («9 зо Використовуючи 2-(4-метилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О-глюкопіранозид замість 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-Ю-глюкопіранозиду. о "Н-ЯМР (СО5О0) 5 ррт: (Се) 2,27 (ЗН, с), 3,35-3,55 (4Н, м), 3,69 (ІН, дд, 3-5,2, 12,0Гц), 3,80-3,90 (1ІН, м), 3,94 (1Н, д, 9У-15,0Гц), с 4,05 (1Н, д, 9-15,0Гц), 4,85-4,95 (1Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 6,95-7,20 (7Н, м).
Посилальний приклад 13 ї- 2-(4-етилбензил)феніл- р-О-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 11, використовуючи 2-(4-етилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-д-О-глюкопіранозид замість « 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-Ю-глюкопіранозиду. 10 "Н-ЯМР (СО3О0) 5 ррт: не с 1,15-1,25 (ЗН, м), 2,50-2,65 (2Н, м), 3,35-3,55 (4Н, м), 3,65-3,75 (1ІН, м), 3,80-4,00 (2Н, м), 4,06 (1Н, :з» д, 9У-14,9Гц), 4,85-5,00 (1Н, м), 6,85-7,00 (1Н, м), 7,00-7,20 (7Н, м).
Посилальний приклад 14 2-(4-ізобутилбензил)феніл-Д-ЮО-глюкопіранозид -1 що Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 11, використовуючи 2-(4-ізобутилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозид замість о 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-Ю-глюкопіранозиду. б "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: 0,80-0,95 (6Н, м), 1,70-1,90 (ІН, м), 2,41 (2Н, д, 9У-7,1Гц), 3,30-3,55 (4Н, м), 3,60-3,75 (1Н, м), о 3,80-3,95 (1Н, м), 3,95 (1Н, д, 9У-15,0Гу), 4,06 (1Н, д, 9У-15,0Гу), 4,85-4,95 (1Н, м), 6,80-7,20 (8Н, м). о Посилальний приклад 15 2-(4-етоксибензил)феніл- Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 11, використовуючи 2-(4-етоксилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Ю-глюкопіранозид замість о 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-Ю-глюкопіранозиду. "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: о 1,35 (ЗН, т, 9У-6,8ГЦ), 3,35-3,55 (4Н, м), 3,60-3,75 (ІН, м), 3,80-4,10 (5Н, м), 4,90 (ІН, д, 9-71), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,00-7,20 (5Н, м). бо Посилальний приклад 16 2-(4-ізопропоксибензил)феніл- В-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в посилальному прикладі 11, використовуючи 2-(4-ізопропоксилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозид замість в 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Д-Ю-глюкопіранозиду. "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт:
1,27 (бН, д, 9У-6,0ГЦ), 3,35-3,55 (4Н, м), 3,69 (ІН, дд, 9-54, 12,1Гцщ), 3,88 (1ІН, дд, 9-2,0, 121ГЦ), 3,91 (ІН, д, 9У-15,0ГЦ), 4,02 (ІН, д, 9У-15,0ГЦ), 4,51 (1ІН, гептет, У-6,0Гц), 4,91 (1ІН, д, 9У-7,7Гц), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,10-7,20 (4Н м).
Посилальний приклад 17 2-(4-етилтіобензил)феніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
До розчину 2-(4-етилтіобензил)фенолу (0,51г) і 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-р-О-глюкопіранози (2,4г) в толуолі (6б,Змл) і дихлорметані (2,7мл) додавали комплекс трифториду бору і діетилового ефіру (0,78мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 9 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат (7Омл) і насичений 70 водний розчин гідрокарбонату натрію (25мл) і відділяли органічний шар. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (25мл), сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок розчиняли в метанолі (10,5мл), додавали до розчину метоксид натрію (2895 розчин в метанолі; 0О,Овмл) і перемішували суміш при 2592 протягом 18 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат (75мл) і воду (20мл) і відділяли органічний шар. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (20мл), 75 сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол -10/1). Випаровували розчинник при зниженому тиску, додавали до залишку діетиловий ефір і збирали одержаний осадок шляхом фільтрації.
Одержану безбарвну тверду речовину промивали діетиловим ефіром і сушили при зниженому тиску з одержанням 2-(4-етилтіобензил)феніл-рД-О-глюкопіранозиду (0,51г). "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: 1,24 (ЗН, т, 9У-7,3Гц), 2,88 (2Н, кв, 9У-7,3ГЦ), 3,35-3,55 (4Н, м), 3,69 (1Н, дд, 9У-5,0, 12,2Гц), 3,88 (1Н, дд, 9-2,0, 12,2ГЦ), 3,95 (1Н, д, 9У-15,1Гц), 4,08 (1Н, д, 9У-15,1Гц), 4,91 (1Н, д, 9У-7,3Гц), 6,85-7,00 (1Н, м), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,10-7,30 (6Н, м).
Приклад 1 с 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-етоксикарбоніл- Д-ЮО-глюкопіранозид г)
До розчину 2-(4-метоксибензил)феніл-Д-О-глюкопіранозиду (0,075г) в 2,4,6-триметилпіридині (2мл) додавали етилхлороформат (0,04мл) при кімнатній температурі. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 16 годин до неї додавали насичений водний розчин лимонної кислоти і екстрагували суміш етилацетатом. Екстракт промивали водою, сушили над безводним сульфатом магнію і випаровували розчинник ї-оі при зниженому тиску. Залишок очищали методом препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі «3 (елюент: дихлорметан/метанол -10/1) з одержанням аморфного 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-етоксикарбоніл- Д-ЮО-глюкопіранозиду (0,032Гг). ї-о 7Н-ЯМР (СО3О0) 5 ррт: о 123 (ЗН, т, уУ-7,1Гц), 3,30-3,65 (4Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (ІН, Д, 9У-15,1ГцЩ), 4,02 (ІН, д, У-15и1Гщ), к. 4,05-4,20 (2Н, м), 4,29 (1Н, дд, 4-64, 11,7Гщ), 4,45 (1Н, дд, 9-2,2, 11,7ГЦ3), 4,89 (ІН, д, у-7,4Гцу), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-7,05 (2Н, м), 7,05-7,2 (АН, м).
Приклад 2 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-метоксикарбоніл- Д-ЮО-глюкопіранозид «
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 1, використовуючи -(щ-) с метилхлороформат замість етилхлороформату. й "Н-ЯМР (СО5О0) 5 ррт: є» 3,30-3,65 (4Н, м), 3,71 (ЗН, с), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (1Н, д, 9У-15,1Гц), 4,01 (1Н, д, 9У-15,1Гц), 4,30 (1Н, дд, У-6,4, 11,7ГцЦ), 4,45 (1ІН, дд, 9У-2,1, 11,7Гц), 4,89 (1Н, д, 9У-7,4Гц), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-7,05 (2Н, м), 7,05-7,20 (АН, м). -| Приклад З сю 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-(2-(метокси)етилоксикарбоніл|- рД-О-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 1, використовуючи б» 2-(метокси)етилхлороформат замість етилхлороформату. о "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: 3,30-3,65 (ЗОН, м), 3,74 (ЗН, с), 3,92 (ІН, Д, 9-15,1Гщ), 4,02 (1Н, д, 9У-15,1Гу), 4,10-4,25 (2Н, м), 4,30 ши (ІН, дд, 9У-6,3, 11,7), 4,47 (1Н, дд, 9-21, 11,7Гц), 4,89 (ІН, д, 9У-7,4Гц), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,85-7,05 (2Н, м), 7,05-7,20 (4Н, м).
Приклад 4 52 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-гексаноїл- р-ЮО-глюкопіранозид
ГФ) До розчину 2-(4-метоксибензил)феніл-рД-О-глюкопіранозиду (0,1г) в 2,4,6-триметилпіридині (2мл) додавали т гексаноїлхлорид (0,072г) при 02С і перемішували суміш протягом З годин. До реакційної суміші додавали 1090 водний розчин лимонної кислоти і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали 1095 водним во розчином лимонної кислоти і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали методом препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол -10/1) з одержанням 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-гексаноїл- р-Ю-глюкопіранозиду (0,03Гг). "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: 65 0,80-0,95 (ЗН, м), 1,20-1,35 (4Н, м), 1,50-1,65 (2Н, м), 2,25-2,35 (2Н, м), 3,30-3,65 (4Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (1Н, д, 9У-15,1Гцщ), 4,01 (Ш, Д, 9-15,1Гщ), 4,22 (Ш, дд, 9У-6,7, 11,8Гц), 4,42 (1Н, дд, 9У-2,2, 11,8Гц),
4,85-4,95 (1Н, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-7,05 (2Н, м), 7,05-7,20 (4Н, м).
Приклад 5 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-пропіоніл- Д-Ю-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 4, використовуючи пропіонілхлорид замість гексаноїлхлориду. "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: 1,08 (ЗН, т, 9У-7,6ГЦ), 2,25-2,40 (2Н, м), 3,30-3,55 (ЗН, м), 3,55-3,65 (1Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (1Н, д, 9У-15,1ГЦ), 4,01 (1Н, д, 9У-15,1ГЦ), 4,23 (1Н, дд, 9У-6,7, 11,8Гц), 4,40 (ІН, дд, 9-21, 11,8Гц), 4,85-4,95 70. (1Н, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-7,05 (2Н, м), 7,05-7,20 (4Н, м).
Приклад 6 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-бутирил- В-Ю-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 4, використовуючи бутирилхлорид замість гексаноїлхлориду. "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: 0,90 (ЗН, т, 9У-7,4ГЦ), 1,50-1,70 (2Н, м), 2,20-2,35 (2Н, м), 3,30-3,65 (4Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (1Н, д, 9У-15,1ГЦ), 4,01 (1Н, д, 9У-15,1ГЦ), 4,22 (1Н, дд, 9У-6,7, 11,8Гц), 4,42 (1Н, дд, 9-2,2, 11,8Гц), 4,85-4,95 (ІН, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-7,05 (2Н, м), 7,05-7,20 (4Н, м).
Приклад 7 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-ацетил- Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 4, використовуючи ацетилхлорид замість гексаноїлхлориду. "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: ря 2,02 (ЗН, с), 3,30-3,65 (4Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (1Н, д, 9У-15,1Гуц), 4,01 (1Н, д, 9У-151Гц), 4,24 (1Н, сч дд, 9-6,5, 11,9ГцЦ), 4,38 (1ТН, дд, 9У-2,2, 11,9Гц), 4,85-4,95 (ІН, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-7,05 (2Н, м), (о) 7,05-7,20 (АН, м).
Приклад 8 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-ізобутирил- Д-ЮО-глюкопіранозид с зо Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 4, використовуючи ізобутирилхлорид замість гексаноїлхлориду. о "Н-ЯМР (СО500) 5 ррт: Ге 1,11 (ЗН, д, 9У-7,0ГЦ), 1,12 (ЗН, д, 9У-7,0ГЦ), 2,45-2,60 (1Н, м), 3,30-3,65 (4Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (ІН, д, 9У-151ГуЦ), 4,00 (1Н, д, 9У-151ГЦ), 4,19 (ІН, дд, У-6,9, 11,8ГцЦ), 4,43 (1ІН, дд, 9-21, 11,8Гу), о 4,85-4,95 (1Н, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-7,05 (2Н, м), 7,05-7,20 (4Н, м). ї-
Приклад 9 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-етилсукциніл- Д-О-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 4, використовуючи « етилсукцинілхлорид замість гексаноїлхлориду. "Н-ЯМР (СО3О0) 5 ррт: - с 1,19 (ЗН, т, 9У-7,1Гц), 2,50-2,70 (4Н, м), 3,30-3,65 (4Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (1ІН, д, 9У-15,1Гц), 4,02 "» (ІН, д, 9У-15,1ГЦ), 4,08 (2Н, кв, 9У-7,1Гщ), 4,22 (1Н, дд, 9-6,7, 11,8ГЦ), 4,44 (1Н, дд, 9-21, 11,8Гу, " 4,85-4,95 (1Н, м), 6,75-7,25 (8Н, м).
Приклад 10 2-(4-метоксибензил) феніл-6-О-ізопропілоксикарбоніл-р-О-глюкопіранозид - До розчину ізопропанолу (0,12г) в 2,4,6-триметилпіридині (2мл) додавали трифосген (0,022г) при 09С і
Га перемішували суміш протягом 1 години. Після цього до реакційної суміші додавали 2-(4-метоксибензил)феніл- ВД-О-глюкопіранозид (0,075г) і перемішували суміш при кімнатній температурі
Ф протягом ночі. До реакційної суміші додавали 1095 водний розчин лимонної кислоти і екстрагували суміш (ав) 50 етилацетатом. Органічний шар промивали 1095 водним розчином лимонної кислоти і водою, сушили над сульфатом магнію і випаровували розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали методом препаративної с тонкошарової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол -10/1) з одержанням 2-(4-метоксибензил)феніл-6-О-ізопропілоксикарбоніл- р-О-глюкопіранозиду (0,024Гг). 7Н- ЯМР (СО3500) 5 ррт: 1,21 (ЗН, д, 9У-6,3Гщ), 1,23 (ЗН, д, 9У-6,3ГЦ), 3,30-3,65 (4Н, м), 3,74 (ЗН, с), 3,93 (1ІН, д, 9У-151ГЦ), (Ф) 4,02 (1Н, д, 9-1571Гщ), 428 (ІН, дд, 9-64, 11,7ГЦ), 4,43 (1Н, дд, 9-2,2, 11,7ГЦ), 4,70-4,85 (1Н, м), ко 4,85-4,95 (1Н, м), 6,75-7,20 (8Н, м).
Приклади 11-22 во Сполуки в таблиці 1 одержували способами, схожими з описаними в прикладах 1 або 2, використовуючи сполуку, одержану в посилальних прикладах 12-17. ля
РУ б5 но" "он н пряжтед| я | Р й о ів
Приклад випробувань 1
Аналіз ефекту інгібування активності ЗОЇ Т2 людини 20 1) Конструювання плазмідного вектора, що експресує 501 Т2 людини
Одержання бібліотеки КДНК для ПЛР-ампліфікації здійснювали методом зворотної транскрипції загальної
РНК з нирки людини (Огі депе) з оїїдо ат як праймером, використовуючи ЗОРЕКЗСКІРТ Ргеатрійісайоп Зузіет (Сіосо-ВКІ: ПРЕ ТЕСНМОЇГ ОСІЕ5). Фрагмент ДНК, що кодує 501 Т2 людини, ампліфікували за допомогою ПЛР із застосуванням ДНК-полімерази Рі (Зігаїадепе), в якій описана вище бібліотека КДНК нирки людини сч об застосовувалася як матриця, а наступні олігонуклеотиди 0702 ії 0712К, представлені як послідовності з номерами 1 і 2, відповідно, використовувалися як праймери. Ампліфікований фрагмент ДНК зшивали з вектором і) для клонування рСкК-Вішпі (Іпийгодеп) відповідно до стандартної методики. Компетентну клітину, Евзспегіспіа соїї НВІ101 (Тоуобо), трансформували звичайним способом і проводили вибір трансформантів на І В-агарі, що містить 5Омкг/мл канаміцину. Після екстракції і очищення плазмідної ДНК з одного з трансформантів за Ге зо допомогою ПЛР із застосуванням ДНК-полімерази РІіш проводили ампліфікацію кодуючого ЗО5І-Т2 людини фрагмента ДНК, використовуючи наступні олігонуклеотиди 0714Е і 0715К, представлені як послідовності з о номерами З і 4, відповідно, як праймери. Ампліфікований фрагмент ДНК розщеплювали за допомогою Ге рестриктаз Хпо І ії Ніпа І ї потім очищували за допомогою УУігага Ригіїсайоп Зузіет (Рготеда). Одержаний очищений фрагмент ДНК вставляли у відповідні мультиклонуючі сайти вектора для експресії злитого білка ме) 35 рсОМАЗ.1 (-) Мус/Ніз-В (Іпийгодеп). Компетентну клітину, ЕвсПпегіспіа сої НВ101 (Тоуоро), трансформували ї- звичайним способом і проводили вибір трансформантів на І В-агарі, що містить 1О0Омкг/мл ампіциліну. Після екстракції і очищення плазмідної ДНК з одного з трансформантів аналізували послідовність фрагмента ДНК, вставленого в мультиклонуючі сайти рсОМАЗ.1 (-3 Мус/Ніз-В. Даний клон містив одну заміну (кодуюча ізолейцин-433 АТС була заміщена ТС) в порівнянні з 50112 людини, як було показано УМеїЇІзеї а! |Ат. « 40. .РНузіо!., МоІ.263, рр.459-465 (1992)). Після цього був одержаний клон, в якому ізолейцин-433 був заміщений в с валіном. Даний плазмідний вектор, що експресує 50172 людини, в якому пептид, представлений як послідовність з номером 5, пришитий до карбоксильного кінцевого залишку аланіну, був позначений як КІ 29. ; т Послідовність 1 АТОСАССАССАСАСАСАСОС
Послідовність 2 СОСАТАОААОССССАСАОСА
Послідовність З ААССТОСАСАТОСАССАССАСАСАСАСОС -І Послідовність 4 ААСААОСТТООСАТАОААОССССАСАОСА
Послідовність 5 КІОРЕОКІЛ5ЕЕВІ МАМ ОННиИННН о 2) Одержання клітин, транзієнтно експресуючих ЗОЇ Т2 людини
Ге» Клітини СО5-7 (КІКЕМ СЕ! ВАМК КСВОБ539) трансфікували кодуючою 50112 людини плазмідою КІ29
Методом електропорації. Електропорацію здійснювали за допомогою СЕМЕ РОЇ-ЗЕК 1Ї (Віо-Каай І арогаюгіев) в о наступних умовах: 0,29кВ, 975мкФ, 2х105 клітин лінії СО8-7 і 20мкг КІ 29 в 500мкл середовища ОРТ І-МЕМ
ФО (Сірсо-ВКІ: ГІРЕ ТЕСНМОЇ ОСІЕ5) в типовій 0,4см кюветі.
Після перенесення гена клітини збирали шляхом центрифугування і ресуспендували в середовищі
ОРТІ-МЕМ І (Імл/кювету). У кожну ямку 96-ямкового планшета додавали 125мкл цих клітинної суспензії. Після
Культивування при 372С в присутності 590 СО» в кожну ямку додавали 125мкл середовища ОМЕМ, що містить 10956 фетальної бичачої сироватки (Запко душпуаки), 1Ободиниць/мл натрійпеніциліну С (сірсо-ВКІ: ГІРЕ
ІФ) ТЕСНМОЇГ ОСІЕ5) і 100мкг/мл сульфати стрептоміцину (сірсо-ВКІ: ГІРЕ ТЕСНМОЇГ ОСІЕ5). Після культивування ко протягом подальшої доби дані клітини використовувалися для вимірювання інгібуючої активності відносно споживання метил-у-О-глюкопіранозиду. 60 3) Вимірювання інгібуючої активності відносно споживання метил-и-О-глюкопіранозиду
Після розчинення сполуки, що тестується, в диметилсульфоксиді і розбавлення забезпечуючим поглинання буферним розчином (буферний розчин зі значенням рН-7,4, що містить 140мМ хлориду натрію, 2ММ хлориду калію, їмМ хлориду кальцію, їмМ хлориду магнію, 5мМ / метил-у-ЮО-глюкопіранозиду, 10мММ 2-І4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніліІіестансульфонової кислоти і 5мММ трис(гідроксиметил)амінометану), кожний бо розріджувач був використаний як тестовий зразок для вимірювання інгібуючої активності. Після видалення середовища з суспензії клітин СО5-7, транзієнтно експресуючих 501 Т2 людини, в кожну ямку додавали 200мкл буферного розчину для попередньої обробки (буферний розчин зі значенням рН-7,4, що містить 140мММ холінхлориду, 2мММ хлориду калію, 1ММ хлориду кальцію, 1ММ хлориду магнію, 10мММ 2-І4-(2-пдроксіетил)-1-пшеразиніл|Іетансульфонової кислоти і 5мм трис(гідроксиметил)амінометану) і інкубували клітини при 372 протягом 10 хвилин. Після видалення буферного розчину для попередньої обробки знов додавали 200мкл того самого буферного розчину і інкубували клітини при 372 протягом 10 хвилин. Буферний розчин для вимірювань приготовляли шляхом додання 7мкл метил- «94-0-(0-14С)глюкопіранозиду (Атегзпат
Ріпагтасіа Віоїесі) до 525мкл одержаного тестового зразка. Для контролю приготовляли буферний розчин без сполуки, що тестується. Для визначення початкового рівня споживання за відсутності сполуки, що тестується, і 70 натрію схожим шляхом приготовляли буферний розчин для визначення початкового рівня споживання, який містив 140мМ холінхлориду замість хлориду натрію. Після видалення буферного розчину для попередньо обробки в кожну ямку додавали 75мкл буферу для вимірювання і інкубували клітини при 37 2С протягом 2 годин.
Після видалення буферного розчину для вимірювання в кожну ямку додавали і негайно видаляли 200мкл промивального буферного розчину (буферний розчин зі значенням рн-7,4, що містить 140мМ холінхлориду, 2ММ 75 хлориду калію, їмМ хлориду кальцію, їмМмМ хлориду магнію, 10мММ метил-4-О-глюкопіранозиду, 10мММ 2-І4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніліетансульфонової кислоти і 5мМ трис(гідроксиметил)амінометану). Після додаткового двократного промивання клітини солюбілізували шляхом додавання в кожну ямку 75мкл 0,2н гідроксиду натрію. Після перенесення лізату клітин в РісоРіаїе (РасКага) і додання 150мкл Місгозсіпі-40 (Раскага) вимірювали радіоактивність за допомогою мікроплашкового сцинтиляційного лічильника ТорСоипі (Раскага). За 10095 різниці в споживанні приймали величину різниці радіоактивності між початковим рівнем споживання і контролем, і потім, виходячи з кривої залежності інгібування від концентрації, методом найменших квадратів розраховували концентрації, при яких інгібувалося 5095 споживання (значення ІС 50). Результати представлені в наступній таблиці 2. с о
Фо зо о
Ф со
Приклад випробувань 2 -
Аналіз абсорбційної здатності при пероральному введенні 1) Приготування зразків для вимірювання концентрації ліків після внутрішньовенної ін'єкції в хвостову вену
Як експериментальні тварини використовувалися щури ЗО (СІ ЕА ОАРАМ, ІМС., самці, у віці 5 тижнів, « 140-170г), які протягом ночі не отримували корму. Для приготування З,Змг/мл розчину бОмг сполуки, що тестується, суспендували або розчиняли в 1,8мл етанолу і потім розчиняли шляхом додання 7,2мМл - с поліетиленгліколю 400 і Умл сольового розчину. Щурів зважували і потім внутрішньовенно вводили розчин м сполуки, що тестується, в дозі Змл/кг (1Омг/кг) в хвостову вену щурів, що не зазнали наркозу. Внутрішньовенну я ін'єкцію в хвіст здійснювали із застосуванням ін'єкційної голки 260 і шприца на мл. Відбір проб крові здійснювали через 2, 5, 10, 20, 30, 60 і 120 хвилин після внутрішньовенної ін'єкції в хвостову вену. Кров центрифугували і використовували плазму як зразок для вимірювання концентрації ліків в крові. - 2) Приготування зразків для вимірювання концентрації ліків після перорального введення с Як експериментальні тварини використовувалися щури ЗО (СІ ЕА ОАРАМ, ІМС., самці, у віці 5 тижнів, 140-170г), що не отримували протягом ночі корму. Сполуку, що тестується суспендували або розчиняли в 0,595 (о) розчині натрійкарбоксиметилцелюлози в концентрації Тмг/мл активної форми. Після зважування щурів о 50 перорально вводили рідину, що містить описану вище сполуку, що тестується, в дозі 1Омл/кг (1Омг/кг у вигляді активної форми). Пероральне введення здійснювали за допомогою шлункової трубки для щурів і шприца на 4) 2,5мл. Відбір крові здійснювали через 15, 30, 60, 120 і 240 хвилин після перорального введення. Кров центрифугували і використовували плазму як зразок для вимірювання концентрації ліків в крові.
З) Вимірювання концентрації ліків
Як внутрішній стандарт до О,їмл плазми, одержаної в описаних вище пунктах 1) і 2), додавали мкг о 2-(4-етоксибензил)феніл- Д-О-глюкопіранозиду, описаного в посилальному прикладі 15, і потім витягували білки шляхом додання 1мл метанолу. о Після центрифугування метанольну фазу упарювали досуха під струменем азоту. Залишок розчиняли в
ЗбООмкл рухомої фази і наносили аліквоту розчину (ЗОмкл) для ВЕРХ. Концентрацію ліків в плазмі аналізували за 60 допомогою методу ВЕРХ в наступних умовах.
Колонка: Іпегівії 005-2 (4,6х250мМм)
Рухома фаза: Ацетонітрил/лЛ ММ фосфатний буферний розчин (рН-3,0)-25:75(о06./о06.)
Температура колонки: 502С
Швидкість потоку: 1,0мл/хвилина бо Довжина хвилі вимірювання: УФ 232нмМ
Після додання мкг описаного в посилальному прикладі 15 2-(4-етоксибензил)феніл- Д-ЮО-глюкопіранозиду як внутрішній стандарт і кожної концентрації (1,0, 0,5, 0,2, 01, 0,05 ії 0,02мкг) описаного в посилальному прикладі 11 2-(4-метоксибензил)феніл-рД-ЮО-глюкопіранозиду до 0,їмл чистої плазми, проводили схожі з описаними вище маніпуляції і потім будували стандартну криву.
Після внутрішньовенної ін'єкції в хвостову вену і перорального введення, виходячи з одержаних методом
ВЕРХ концентрацій в плазмі в кожний момент часу за допомогою МУіпМопіїп Зіапаага (РНагзідні Согрогайіоп) визначали площу під кривою часової залежності концентрації сполуки, що тестується, в плазмі крові і потім розраховували біологічну доступність (90) за формулою таким чином.
Біологічна доступність (96)- (площа під кривою часової залежності концентрації сполуки, що тестується, в плазмі крові після перорального введення)/площа під кривою часової залежності концентрації сполуки, що тестується, в плазмі крові після внутрішньовенної ін'єкції в хвостову вену)| х100
Результати представлені в наступній таблиці 3. ів
Приклад випробувань З
Аналіз ефекту полегшення виведення глюкози з сечею
Як експериментальні тварини використовувалися щури ЗО (51 С Іпс., самці, у віці 8 тижнів, 270-320г), що не отримували корму. Сполуку, що тестується суспендували в 0,595 розчині карбоксиметилу і приготовляли 0,3, 1 і с ов Змг/мл суспензії. Після зважування щурів перорально вводили суспензію, що тестується в дозі 1Омлі/кг (З, 10 і
ЗОмг/кг). Для контролю перорально вводили тільки 0,595 розчин натрійкарбоксиметилцелюлози в дозі 1Омл/кг. і)
Пероральне введення здійснювали за допомогою шлункової трубки для щурів і шприца на 2,5мл. Кількість тварин в групі становила 5 або 6. Сечу збирали в камеру для дослідження метаболізму після закінчення перорального введення. Сечу збирали через 24 години після перорального введення. Після закінчення збору Ге зо бечі реєстрували об'єм сечі і вимірювали концентрацію глюкози в сечі. Концентрацію глюкози вимірювали за допомогою набору для лабораторного тестування Сіисозе В-Теві УМАКО (Ууако Риге Спетіса! Іпдизігіеєв, Ца.). о
Кількість глюкози, що виділяється за 24 години з сечею на 200 г маси тіла розраховували виходячи з об'єму Ге сечі, концентрації глюкози в сечі і маси тіла. Результати представлені в наступній таблиці 4. со з щ
Приклад ч -
Приклад випробувань 4 с Тест на гостру токсичність :з» Мишей ІСК у віці 4 тижнів (СІ ЕА ХАРАМ, ІМС., 22-28г, 5 тварин в кожній групі) годували протягом 4 годин і перорально вводили бОмг/мл суспензію сполуки, що тестується, в 0,595 розчині карбоксиметилцелюлози в дозі 415 ТОмл/кг (600мг/кг). Як показано в наступній таблиці 5 через 24 годин після введення летального ефекту не -1 спостерігалося. с о о 50
Промислова застосовність щи Похідні глюкопіранозилоксибензилбензолу відповідно до даного винаходу, представлені вище загальною формулою І, володіють поліпшеним всмоктуванням при пероральному введенні і можуть володіти відмінною інгіібуючою активністю по відношенню до З01/Т2 людини шляхом перетворення в похідні 29 глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлені вище загальною формулою Ії, як їх активні форми іп мімо після (ФІ перорального введення. Даний винахід відноситься до засобів для профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією, такого як цукровий діабет, ускладнень цукрового діабету, ожиріння, і тому о подібне, які також прийнятні у вигляді препаративних форм для перорального застосування.
Claims (15)
1. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлене загальною формулою: б5
А С о що) РО на" "он 70 Н де Р являє собою групу, утворюючу проліки; і К являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, нижчу алкільну групу, заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу алкоксигрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою, або нижчу алкілтіогрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою.
2. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за п. 1, представлене загальною формулою: | В -К, о о
20. РІО но" тан Н де К являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, нижчу алкільну групу, с 25 заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу алкоксигрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою, або нижчу алкілтіогрупу, о заміщену нижчою алкоксигрупою; і Р' являє собою нижчу ацильну групу, нижчу ацильну групу, заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу ацильну групу, заміщену нижчою алкоксикарбонільною групою, нижчу алкоксикарбонільну групу або нижчу алкоксикарбонільну групу, заміщену нижчою алкоксигрупою.
3. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за п. 2, представлене загальною формулою: і-й 30 Кк, Ще Ф - (Се) со Що) о 39 рі ча но тан ан « де В! являє собою нижчу алкільну групу або нижчу алкоксигрупу; і Р" являє собою нижчу ацильну групу, -о с нижчу оацильну групу, заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу ацильну групу, заміщену нижчою алкоксикарбонільною групою, нижчу алкоксикарбонільну групу або нижчу алкоксикарбонільну групу, заміщену :з» нижчою алкоксигрупою.
4. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за п. 2, представлене загальною формулою: КЕ, -І (95) б (8) 8) ро о 50 | Й но" сон 42) Он де К являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, нижчу алкільну групу, заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу алкоксигрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою, або нижчу алкілтіогрупу, о заміщену нижчою алкоксигрупою; і Р? являє собою нижчу ацильну групу або нижчу алкоксикарбонільну групу.
5. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за п. З або 4, представлене загальною формулою: ко в! щ бо ре о о ре 65 но он он де В! являє собою нижчу алкільну групу або нижчу алкоксигрупу; і Р? являє собою нижчу ацильну групу або нижчу алкоксикарбонільну групу.
6. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за п. 5, представлене загальною формулою: | | Осн»; . о | - І
Ссн.сНн АХ о о зо-татто на" тон
Н
7. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за п. 5, представлене загальною формулою: | | СНАСН» . о | - І
Ссн.сСн. м о о зотзато на" "он он
8. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу с за пп. 1-7. о
9. Фармацевтична композиція за п. 8, де композиція є інгібітором ЗОЇ Т2 людини.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, де композиція є засобом для профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, де захворюванням, пов'язаним з гіперглікемією, є цукровий діабет |се) або ускладнення цукрового діабету. о
12. Фармацевтична композиція за п. 10, де захворюванням, пов'язаним з гіперглікемією, є ожиріння.
13. Фармацевтична композиція за пп. 8-12, де композиція представлена в формі для перорального (Се) застосування. с
14. Спосіб профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією, при якому вводять терапевтично ефективну кількість похідного глюкопіранозилоксибензилбензолу за пп. 1-7. -
15. Застосування похідного глюкопіранозилоксибензилбензолу за пп. 1-7 для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і т с науки України. . и? -і (95) (о) («в) 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000301523 | 2000-09-29 | ||
| PCT/JP2001/008239 WO2002028872A1 (fr) | 2000-09-29 | 2001-09-21 | Derives de glucopyranosiloxybenzylbenzene et compositions therapeutiques contenant ces composes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73606C2 true UA73606C2 (en) | 2005-08-15 |
Family
ID=18783054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003032735A UA73606C2 (en) | 2000-09-29 | 2001-09-21 | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing them |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6872706B2 (uk) |
| EP (1) | EP1329456B1 (uk) |
| JP (1) | JP3798375B2 (uk) |
| KR (1) | KR100647204B1 (uk) |
| CN (1) | CN1293087C (uk) |
| AR (1) | AR030816A1 (uk) |
| AT (1) | ATE335753T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001290257B2 (uk) |
| BG (1) | BG66015B1 (uk) |
| BR (1) | BR0114310A (uk) |
| CA (1) | CA2423568C (uk) |
| CY (1) | CY1106076T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ303544B6 (uk) |
| DE (1) | DE60122193T2 (uk) |
| DK (1) | DK1329456T3 (uk) |
| EA (1) | EA005994B1 (uk) |
| ES (1) | ES2269456T3 (uk) |
| HK (1) | HK1061037A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0301178A3 (uk) |
| IL (2) | IL155071A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03002779A (uk) |
| MY (1) | MY129023A (uk) |
| NO (1) | NO327182B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ524917A (uk) |
| PE (1) | PE20020476A1 (uk) |
| PL (1) | PL205607B1 (uk) |
| PT (1) | PT1329456E (uk) |
| SI (1) | SI1329456T1 (uk) |
| SK (1) | SK287811B6 (uk) |
| TW (1) | TWI284641B (uk) |
| UA (1) | UA73606C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002028872A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200302283B (uk) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| US6872706B2 (en) | 2000-09-29 | 2005-03-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same |
| US7053060B2 (en) * | 2000-11-30 | 2006-05-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
| AU2003211543B2 (en) * | 2002-03-22 | 2009-03-12 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative |
| EP1528066A4 (en) * | 2002-08-09 | 2007-05-02 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ARYL-t-THIO-B-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEM |
| JPWO2004050122A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2006-03-30 | キッセイ薬品工業株式会社 | 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤 |
| JP4651934B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| UA86042C2 (en) * | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
| WO2005092877A1 (de) | 2004-03-16 | 2005-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2560005A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenol derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
| CA2572793C (en) * | 2004-07-21 | 2015-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Progression inhibitor for disease attributed to abnormal accumulation of liver fat |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| TW200635599A (en) * | 2004-12-16 | 2006-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| EP1856082B1 (en) * | 2005-02-23 | 2009-10-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors |
| ATE453656T1 (de) * | 2005-04-15 | 2010-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7723309B2 (en) * | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| US7772191B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| WO2007014894A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
| WO2007025943A2 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| ATE491700T1 (de) * | 2005-09-08 | 2011-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | KRISTALLINE FORMEN VON 1-CHLORO-4-(ß-D- |
| AR056195A1 (es) * | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
| WO2007093610A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| TW200817424A (en) | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| US20080109178A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Nikon Corporation | Method and system for predicting and correcting signal fluctuations of an interferometric measuring apparatus |
| JP5330260B2 (ja) | 2006-12-06 | 2013-10-30 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用 |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| CL2008002427A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| JP6071198B2 (ja) | 2008-07-15 | 2017-02-01 | テラコス，インコーポレーテッド | 重水素化ベンジルベンゼン誘導体及び使用方法 |
| RS52236B (en) * | 2008-08-28 | 2012-10-31 | Pfizer Inc. | DIOKASA-BICYCLE DERIVATIVES (3.2.1) OCTOBER-2,3,4-TRIOLA |
| SI2395983T1 (sl) | 2009-02-13 | 2020-08-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmacevtski sestavek, ki obsega SGLT2 inhibitor, DPP-IV inhibitor in po izbiri nadaljnje antidiabetično sredstvo in uporabe le-teh |
| FI2395968T3 (fi) * | 2009-02-13 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Glukopyranosylidifenylimetaanijohdannaisia sisältävä farmaseuttinen koostumus, niiden farmaseuttinen annostusmuoto, niiden valmistusmenetelmä ja niiden käyttö potilaan glukemiasäädön parantamiseksi |
| IN2012DN02751A (uk) * | 2009-09-30 | 2015-09-18 | Boehringer Ingelheim Int | |
| IN2012DN02756A (uk) * | 2009-09-30 | 2015-09-18 | Boehringer Ingelheim Int | |
| US10610489B2 (en) * | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| BR112012008924A2 (pt) | 2009-10-20 | 2019-09-24 | Novartis Ag | derivado de glicosídeo e usos do mesmo |
| CA2777857C (en) | 2009-11-02 | 2014-12-02 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives |
| WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
| EP2697240B1 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-16 | Novartis AG | Glycoside derivatives and uses thereof |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| ES2684399T3 (es) | 2013-03-14 | 2018-10-02 | Mars, Incorporated | Composición de aroma que contiene glucósidos HMG |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
| DK2986304T3 (da) | 2013-04-18 | 2022-04-04 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf. |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549476B1 (fr) | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| CA2102591C (en) * | 1992-11-12 | 2000-12-26 | Kenji Tsujihara | Hypoglycemic agent |
| US5731292A (en) * | 1992-11-12 | 1998-03-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents |
| ATE312114T1 (de) * | 2000-03-17 | 2005-12-15 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxy-benzylbenzen-derivate, medizinische zusammensetzung und zwischenprodukte für die herstellung der derivate |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| US6872706B2 (en) | 2000-09-29 | 2005-03-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same |
-
2001
- 2001-09-21 US US10/381,846 patent/US6872706B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 IL IL15507101A patent/IL155071A0/xx unknown
- 2001-09-21 CN CNB018165605A patent/CN1293087C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-21 HU HU0301178A patent/HUP0301178A3/hu unknown
- 2001-09-21 BR BR0114310-7A patent/BR0114310A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 EP EP01970186A patent/EP1329456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 AU AU2001290257A patent/AU2001290257B2/en not_active Ceased
- 2001-09-21 PT PT01970186T patent/PT1329456E/pt unknown
- 2001-09-21 SI SI200130638T patent/SI1329456T1/sl unknown
- 2001-09-21 ES ES01970186T patent/ES2269456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 WO PCT/JP2001/008239 patent/WO2002028872A1/ja active IP Right Grant
- 2001-09-21 JP JP2002532454A patent/JP3798375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-21 AT AT01970186T patent/ATE335753T1/de active
- 2001-09-21 CA CA2423568A patent/CA2423568C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-21 MX MXPA03002779A patent/MXPA03002779A/es active IP Right Grant
- 2001-09-21 UA UA2003032735A patent/UA73606C2/uk unknown
- 2001-09-21 SK SK334-2003A patent/SK287811B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 KR KR1020037004588A patent/KR100647204B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 EA EA200300316A patent/EA005994B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 AU AU9025701A patent/AU9025701A/xx active Pending
- 2001-09-21 PL PL362177A patent/PL205607B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 NZ NZ524917A patent/NZ524917A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 DE DE60122193T patent/DE60122193T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 DK DK01970186T patent/DK1329456T3/da active
- 2001-09-21 CZ CZ20030777A patent/CZ303544B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-26 MY MYPI20014500A patent/MY129023A/en unknown
- 2001-09-28 PE PE2001000975A patent/PE20020476A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 AR ARP010104589A patent/AR030816A1/es unknown
- 2001-09-28 TW TW090124049A patent/TWI284641B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-24 ZA ZA200302283A patent/ZA200302283B/en unknown
- 2003-03-25 IL IL155071A patent/IL155071A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 BG BG107674A patent/BG66015B1/bg unknown
- 2003-03-27 NO NO20031407A patent/NO327182B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-09 HK HK04104109A patent/HK1061037A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-12 US US10/916,548 patent/US20050065098A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-01 CY CY20061101571T patent/CY1106076T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73606C2 (en) | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing them | |
| US7465712B2 (en) | Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives | |
| KR100591585B1 (ko) | 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체 | |
| TWI290556B (en) | Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof | |
| CA2476800C (en) | Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative | |
| KR20090033494A (ko) | 치환 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 사용 | |
| JP2006143735A (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 |