UA73409C2 - Quinoline, isoquinoline and phthalazine derivatives as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone. - Google Patents
Quinoline, isoquinoline and phthalazine derivatives as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone. Download PDFInfo
- Publication number
- UA73409C2 UA73409C2 UA2003087846A UA2003087846A UA73409C2 UA 73409 C2 UA73409 C2 UA 73409C2 UA 2003087846 A UA2003087846 A UA 2003087846A UA 2003087846 A UA2003087846 A UA 2003087846A UA 73409 C2 UA73409 C2 UA 73409C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- compound
- atoms
- atom
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 3
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 8
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 claims 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 p-propyl Chemical group 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(CN)=C1 RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical group O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 3
- UXANRUBPRMZPIO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-bis(fluoromethyl)benzene Chemical compound FCC1=CC=CC(CF)=C1CBr UXANRUBPRMZPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057654 Breast cancer female Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PTUKIQTZSJORLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-formyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(C=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F PTUKIQTZSJORLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAHXZKDHJCUQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-5-(chloromethyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(CCl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F RTAHXZKDHJCUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 125000006480 iodobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- IAFMQSPJVOOMMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-benzyl-5-iodo-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(CC=2C=CC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1I IAFMQSPJVOOMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYEWTHXZHHATTA-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VYEWTHXZHHATTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CBr TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedioic acid Chemical compound CCOC=C(C(O)=O)C(O)=O YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRIPZHJYDSGFG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenoxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC=CC1=CC=CC=C1 NIRIPZHJYDSGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGPTUNQKBCDKHO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,8-diiodo-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=C(I)C(I)=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1 LGPTUNQKBCDKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRJMQBVABWEWOK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=CC=C1O DRJMQBVABWEWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ISNACGPKVIHYHB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-6-[4-(2-methylpropanoylamino)phenoxy]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClCC1=C2C(C(=CN(C2=CC=C1OC1=CC=C(C=C1)NC(C(C)C)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F)C(=O)O)=O ISNACGPKVIHYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229910017750 AgSn Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100257461 Arabidopsis thaliana SPCH gene Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- QDHXAXWVWYKGQY-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC1=CC=C(OC=2C(=C3C(C(=CN(C3=CC2)CC2=C(C=CC=C2F)F)C(=O)O)=O)N)C=C1 Chemical compound C(C)(=O)NC1=CC=C(OC=2C(=C3C(C(=CN(C3=CC2)CC2=C(C=CC=C2F)F)C(=O)O)=O)N)C=C1 QDHXAXWVWYKGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 101100478173 Drosophila melanogaster spen gene Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 101000573451 Homo sapiens Msx2-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026285 Msx2-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 101100513476 Mus musculus Spen gene Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 101150046235 esn gene Proteins 0.000 description 1
- MWAGQONZUZFNDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(chloromethyl)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-6-[4-(methylcarbamoyl)phenoxy]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(=O)NC)C(CCl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F MWAGQONZUZFNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNRVLOIQHRZBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C([N+]([O-])=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F IZNRVLOIQHRZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMKIYNFWKLHBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-acetamidophenoxy)-5-(chloromethyl)-4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C(CCl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F AMMKIYNFWKLHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- BSMSPBFXRDSSPW-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 BSMSPBFXRDSSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKHPJBFAXIQHA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-benzyl-5-(chloromethyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C(CC=2C=CC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1CCl XUKHPJBFAXIQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
Опис винаходу
Гормон, що вивільнює гонадотропін (спКН), є гормоном, який переважно, але не виключно, синтезується 2 нервовими клітинами гіпоталамуса ссавців, через ворітну вену переноситься до гіпофізу і регульовано подається до гонадотропних клітин. Через взаємодію з рецептором, що має 7 трансмембранних доменів СпПКН стимулює вироблення та вивільнення гонадотропних гормонів за допомогою вторинного посередника інозит-1,4,5-трифосфату та іонів Са?". Вивільнюваний завдяки СПЕН гонадотропін-лютеїнізуючий гормон (І Н) та фолікулостимулюючий гормон (ЕЗН) стимулюють вироблення статевих стероїдів та визрівання зародкових 70 клітин у обох статей. Додатково до зпКН (описаного також як спКнНІ) існують дві інші форми СпКкн, а саме - спКНа та 3.
СпКН-рецептор застосовують як фармакологічний об'єкт при низці захворювань, які залежать від функціонального вироблення статевого гормону, таких як, наприклад, рак передміхурової залози, передклімактеричний рак молочної залози, ендометріоз та фіброїди матки. При цих захворюваннях успішно т застосовують Сп Н-суперагоністи або -антагоністи. Ще одним можливим показанням є, зокрема, контроль чоловічої фертильності у комбінації з заміщувальною дозою андрогенів.
Перевагою спЕКН-антагоністів порівняно з суперагоністами є їхня безпосередня ефективність при блокуванні секреції гонадотропіну. Суперагоністи спочатку сприяють надстимуляції гіпофізу, що веде до підвищеного вивільнення гонадотропіну та статевих стероїдів. Ця гормональна реакція через десенсибілізацію та знижувальну регуляцію концентрації зпКН-рецептора закінчується лише після певної затримки. Можливо, тому
СпкН-суперагоністи, як окремо, так і у комбінації з тестостероном, не можуть ефективно пригнічувати вироблення сперми у чоловіків, а отже, є непридатними для контролю чоловічої фертильності. На відміну від них, пептидні СпкН-антагоністи, зокрема, у комбінації з заміщувальною дозою андрогену, здатні викликати значну олігозооспермію у людей. с 29 Однак пептидні спКкН-антагоністи мають низку недоліків. Так, вони виявляють значно меншу ефективність як Ге) суперагоністи і тому мають вводитись у значно вищих дозах. Незначною також є їх біодоступність при пероральному введенні, і тому вони мають вводитися шляхом ін'єкції. Повторні ін'єкції в свою чергу, призводять до зниження відповідності умовам. Крім того, синтез пептидних СпЕН-антагоністів порівняно з непептидними сполуками є дорогим і вимагає великих витрат. Ф
Похідні хіноліну як непептидні спКкН-антагоністи описано, наприклад, у УМО 97/14682. Однак до цього часу о непептидних СпКН-антагоністів на ринок не надходило.
Завдання, яке лежить в основі даного винаходу, полягає в забезпеченні нових СпкН-антагоністів, які т переважають відомі пептидні сполуки і являють собою ефективну альтернативу відомим непептидним сполукам. «9
Нові СпКН-антагоністи повинні мати як високу ефективність, так і високу біодоступність при пероральному введенні. Крім того, їх синтез має бути простим і вимагати якомога менше витрат. -
Це завдання вирішується завдяки сполукам загальної формули (1): вв 0) « дю В с -о с М о) ! че й и? яз - де
В" є (а) ацильною групою -СО-К11 або СМ, причому К11 є насиченим, ненасиченим, циклічним або/! о (гетеро)дароматичним органічним залишком, зокрема, прямим або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-10 їх С-атомами, або необов'язково заміщеною алкільними групами або атомами галогену фенільною, фурановою або 5о тпофеновою групою, о (б) групою естеру карбонової кислоти -2О-ОК12 або групою аміду карбонової кислоти -СО-МК12К13 або
Ге) групою -50Х-К12 з Х-0, 1 або 2 або -505-МК12К13, причому К12 є насиченим, ненасиченим, циклічним або/ (гетеро)дароматичним органічним залишком, зокрема прямим або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-Ю
С-атомами, аралкільною групою з 7-20 С-атомами, причому арильний залишок необов'язково може бути
Заміщеним алкільними групами або атомами галогену, або є необов'язково заміщеним алкільними групами або атомами галогену фенільним залишком, і К13 може бути атомом водню або прямим або розгалуженим (Ф) алкільним ланцюгом з 1-10 С-атомами, ка або (в) групою -А-МК14-СО-МК15К16, де А є необов'язково заміщеною С1-Сб-алкільною групою алкіленовою бо Групою з 1-4 С-атомами, зокрема з 1 С-атомом, карбонільною групою, атомом кисню або групою -50у5-з3 Х - 0, 1 або 2, К14 та К15 незалежно один від одного є атомом водню або прямим або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-10 С-атомами, і К16 є прямим або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-10 С-атомами, циклоалкільною групою з 3-10 С-атомами, циклоалкілалкільною групою з 7-20 С-атомами, аралкільною групою з 7-20 С-атомами, причому арильний залишок необов'язково може бути заміщеним алкільними групами або б5 атомами галогену, необов'язково заміщеною алкільними групами або атомами галогену фенільною групою або необов'язково заміщеним алкільними групами або атомами галогену гетероциклічним кільцем,
К2 є групою -СН(К21)К22, причому К21 є атомом водню, С.4-Сіо-алкільною групою або необов'язково заміщеним фенільним кільцем, і К22 є необов'язково заміщеним фенільним кільцем або нафтильним кільцем, або групою -СНоОСН(К23)К24, де К23 та 24 означають необов'язково заміщене фенільне кільце,
КЗ та К4 незалежно один від одного є атомом водню або алкільною групою з 1-10 С-атомами, і КЗ також може бути атомом галогену,
К5 є зв'язаною через залишок 2 групою, ; -2 днк і й де є -С-С-, -С-М-, -МА-С-, атомом кисню або сірки, 7 є прямим зв'язком, атомом кисню або сірки, групою
СН-К52 або -СНК52-СН-К53-, причому К52 та К53 незалежно один від одного означають атом водню або алкільну групу, і п означає числа 1 та 2, потрійним зв'язком -С-С- або Е- або 7-конфігурованою групою -Ск52-СК53- або С-СК52К53, причому К5Б2 та К5З3 незалежно один від одного означають атом водню або алкільну групу, Ї є СНо- або МН-групою, О є карбонільною або -ЗОуУ-групою з Х-О, 1 або 2, і К51 є необов'язково заміщеною алкільною групою аміно- або лінійною або розгалуженою, необов'язково заміщену атомами галогену, гідроксильними або алкоксигрупами алкільною групою або необов'язково заміщеною атомами галогену, гідроксильними або алкоксигрупами циклоалкільною групою з 3-7 членами кільця,
Кб є групою СНО-М(К61)К62, причому Кб1 незалежно є атомом водню або алкільною групою, і Кб62 є алкільною групою або необов'язково заміщеною аралкільною групою або гетероарилалкільною групою з 7-20
С-атомами, і ж може означати групи -бшо-Щ- -К-б-0-- --К-н-о-- см 2в ГИ Її С о у будь-якій орієнтації, а також усі стереоізомери зазначених структур та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами або основами.
У сполуках Формули (1) означають: Ге! зо ЖКІ Прямий або розгалужений алкільний ланцюг: метильну, етильну, п-пропільну, ізопропільну, п-, ізо-, трет-бутильну, п-пентильну, 2,2-диметилпропільну або З-метилбутильну групу, п-гексильну, п-гептильну, о п-октильну, п-нонільну, п-децильну групу. Перевагу віддають метильній або етильній групі. «г
Необов'язково заміщена алкільними групами або атомами галогену фенільна група: фенільну, о-, т- р-метильну, етильну, пропільну, ізопропілфенільну групу, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 34-, 3З,5-диметильну або і) -діетгилфенільну групу, -, т-, р-фтор-, хлор-, бром-, йодфенільну групу, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, З34-, ї- 3,5-дифтор-, дихлор-, дибром-, або дийодфенільну групу або нафтильну групу. Перевагу віддають фенільній групі.
Необов'язково заміщена фуранова або тіофенова група: незаміщену 2-або З3-тієнільну або 2- або З-фурильну групу або З-метил-, З-етил-, З-фтор-, З-хлор-, З-бром-, 3-йод-2-фурильну або 2-тієнільну групу, 4-метил-, « й-етил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-йод-2-фурильну або 2-тієнільну групу, 5-метил-, 5-етил-, 5-фтор-, шу с Б-хлор-, 5-бром-, 5-йод-2-фурильну або -2-тієнільну групу, 2-метил-, 2-етил-, 2-фтор-, 2-хлор-, 2-бром-,
Й 2-йод-З-фурильну або -3-тієнільну групу, 4-метил-, 4-етил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-йод-3-фурильну або и?» -З-тієнільну групу, Б-метил-, Бб-етил-, Б-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-йод-3-фурильну або -З-тієнільну групу.
Перевагу віддають 2-тієнільній або 2-фурильній групі.
Аралкільна група з 7-20 С-атомами: бензильну групу, 1-феніл-етил-, -пропіл-, -бутил-, -гексил-, -І -2-метилетил-, -2-етилетил-, -2,2-диметилетильну групу, о-, т- р-метил-, етил-, пропіл-, ізопропілбензильну групу, 23-, 24-, 2,5-, 26-, 34-, 3,5-диметил- або -діетилбензильну групу, 2-, 3-, 4- і фтор-, хлор-, бром-, йодбензильну групу, 2,3-, 244, 2,5-, 26-, 34-, 3,5-, дифтор-, дихлор-, ї5» дибром- або дийодбензильну групу або 2- або З-нафтилметильну групу, 2-фенілетильну, З-фенілпропільну, 4-фенілбутильну, 5-фенілпентильну групу. о С.-Св-алкільна група: лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-6 С-атомами, таку як метильну, етильну,
Ге) п-пропільну, ізопропільну, п-, ізо-, трет-бутильну, п-пентильну, 2,2-диметилпропільну або З-метилбутильну групу.
Циклоалкільний залишок: циклопропановий, циклобутановий, циклопентановий, циклогексановий, циклогептановий, декагідронафталіновий залишок. 5Б Циклоалкілалкільний залишок: циклопропіл-, циклобутил-, циклопентиля, циклогексил-, циклогептил-метильний залишок, 1-циклопропіл-, 1-циклобутил-, 1-циклопентилая-, 1-циклогексила,
Ф) 1-циклогептил-етильний залишок, 2-циклопропіл-, 2-циклобутиля, 2-циклопентилая, 2-циклогексила, ка 2-циклогептил-етильний залишок.
Гетероциклічне кільце: незаміщену 2- або З-тієніл- або 2- або З-фурильну групу або З-метил-, З-етил-, бо З-фтор-, З-хлор-, З-бром-, 3-йод-2-фурильну або -2-тієнільну групу, 4-метил-, 4-етил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-йод-2-фурильну або -2-тієнільну групу, 5-метил-, 5-етил-, Б-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-йод-2-фурильну або -2-тієнільну групу, 2-метил-, 2-етил-, 2-фтор-, 2-хлор-, 2-бром-, 2-йод-3-фурильну або -З-тієнільну групу, 4-метил-, 4-етил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-йод-3-фурильну або -З-тієнільну групу,
Б-метил-, 5-етил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-йод-З3-фурильну або -3-тієнільну групу, незаміщену 2-, 3- або 65 4-піридильну групу або З-метил-, З-етил-, З-фтор-, З-хлор-, З-бром-, 3-йод-2-піридильну групу, 4-метил-, 4-етил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 5-бром-, 4-йод-2-піридильну групу, 5-метил-, Бб-етил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-,
5-йод-2-піридильну групу, 2-метил-, 2-етил-, 2-фтор-, 2-хлор-, 2-бром-, 2-йод-З-піридильну групу, 4-метилу-, 4-етил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-йод-З-піридильну групу, 5-метил-, Бб-етил-, 5-фтор-, 5-хлор-, 5-бром-, 5-йод-З-піридильну групу, 2-, 4-, 5-, б-піримідинільну групу, 3-, 4-, 5-, б-піридазинільну групу або 2- або
З-піразинільну групу. у К2 Алкільна група: лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-6 С-атомами, таку як метил-, етил-, п-пропіл-, ізопропіл-, п-, ізо-, трет-бутил-, п-пентил-, 2,2-диметилпропільну або З-метилбутильну групу.
Перевагу віддають атомові водню.
Необов'язково заміщене фенільне кільце або нафтильне кільце: феніл-, о-, т-, р-метил-, -етил-, -пропіл-, 70 -ізопропілфенільну групу, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 34-, З3,5-диметил- або діетилфенільну групу, о-, т, р-фтор-, хлор-, бром-, йодфенільну групу, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-дифтор-, дихлор-, дибром- або дийодфенільну групу, 0-, т-, р-тригалогенметилфенільну групу, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 34- або 3,5 ди-тригалогенфенільну групу, о-, т-, р-метокси-, -етокси-, -пропокси-, -ізопропоксифенільну групу або нафтильну групу. Перевагу віддають 2,5-дифторфенільній групі.
У КЗ та КА Алкільна група: лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-6 С-атомами, таку як метил-, етил-, п-пропіл-, ізопропіл-, п-, ізо-, трет-бутил-, п-пентил-, 2,2-диметилпропільну або З-метилбутильну групу.
Перевагу віддають атомові водню.
У К5 Алкільна група: лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-6 С-атомами, таку як метил-, етил-, п-пропіл-, ізопропіл-, п-, ізо-, трет-бутил-, п-пентил-, 2,2-диметилпропільну або З-метилбутильну групу.
Перевагу віддають атомові водню.
У Кб Алкільна група: лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-6 С-атомами, таку як метил-, етил-, п-пропіл-, ізопропіл-, п-, ізо-, трет-бутил-, п-пентил-, 2,2-диметилпропільну або З-метилбутильну групу.
Перевагу віддають метильній групі.
Аралкільна група з 7-20 С-атомами: бензильну групу, 1-фенілетил-, -пропіл-, -бутил-, -гексил-, сч -2-метилетил-, -2-етилетил-, -2,2-диметилетильну групу, о-, т- р-метил-, етил-, пропіл-, ізопропілбензильну групу, 23-, 24-, 25-, 2,6-, 34.-, 35-диметил- або -діетилбензильну групу, 2-, 3-, 4- фтор-, хлор-, (8) бром-, йодбензильну групу, 23-, 24-, 2,5-, 26-, 3,4-, 35-, дифтор-, дихлор-, дибром- або дийодбензильну групу або 2- або З-нафтилметильну групу, 2-фенілетильну, З-фенілпропільну, 4-фенілбутильну, 5-фенілпентильну групу. Ге»)
Гетероаралкільна група з 7-20 С-атомами: 2-, 3- або 4-піридил-метильну, -етильну або -пропільну групу, 2- або З-фурил-метильну, -етильну, або -пропільну групу, 2- або З-тієніл-метильну, -етильну або -пропільну - групу, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл-метильну, -етильну або -пропільну групу. Перевагу віддають бензильній групі. «І
Перевагу віддають сполукам Формули (1), у яких со -сСе с М-- с 5 жк м | | те групою або
Якщо КІ є групою -СО-К11, то К11 в оптимальному варіанті означає, наприклад, метил, етил, і-пропіл, феніл, 2-тієніл та 2-фурил. Якщо К1 означає -СО-ОК12, то К12 в оптимальному варіанті є, наприклад, метилом, « 20 етилом або і-пропілом. -в
Крім того, перевагу віддають сполукам, у яких К2 є заміщеною на ароматичному кільці одним або кількома с атомами галогену, зокрема, атомами фтору, ароматичною групою, наприклад, бензильною групою, наприклад, з 2',8'і-дифторбензильною групою. Так само перевагу віддають сполукам, у яких принаймні один з КЗ та В", ще краще - обидва, є атомом водню.
Оптимальним значенням 7 є прямий зв'язок або атом кисню, тоді як з в оптимальному варіанті означає -І -С-С-групу. Ї в оптимальному варіанті є МН-групою, тоді як СО) в оптимальному варіанті є карбонільною групою, і
К5Б1 є С.-Св-алкільною групою. Найкращими значеннями для Кб1 є атоми водню або С .--Сз-алкільні групи, і зокрема, метильні групи, і для Кб2 - аралкільний залишок, наприклад, бензильна група. їх Одержання сполук (1) в оптимальному варіанті відбувається через (а) заміщення сполуки загальної формули (2) («в) 2
Ге) нг ( рт р (Ф) ве Г ка З ЕЕ во де К7 означає відщеплювальну групу, наприклад, атом галогену або алкільну, перфторалкільну або арилсульфонільну групу, і всі інші залишки, які у сполуці (1) мають вказане значення, сполукою загальної формули (3) т8-М(В61)882 (3) бо де К8 означає атом водню або атом металу, наприклад, атом літію, натрію, калію, цезію, кальцію або барію,
і К61 та Кб2, які у сполуці (1) мають вказані значення, (б) заміщення сполуки загальної формули (4) 9 ве
В
1| А й є) 10 І де КУ є групою -0О5025СуЕоп-ї, атомом галогену, зокрема, атомом брому або йоду, або іншою відщеплювальною групою, і всі інші залишки, які у сполуці (1) мають вказане значення, сполукою загальної 75 Формули (5) б, 0-1 (5) во (в) 20 де КтТО є металовмісною групою, такою як триалкілолов'яна група, галогенмагнієвою групою або неметаловмісною групою, такою як група, що мітить бор, кремній та ін., діалкоксиборною або дигідроксиборною групою, необов'язково перетворюваною на сіль металу, наприклад, літію, натрію, калію, цезію, кальцію-, барію, срібла або міді, гідрокси- або меркаптогрупою, групою -С-С-К31 або Е- або 7-конфігурованою групою -СК52-СК5ЗКЗ1 або -СК31-СК52К53, де КЗ1 є групою, що містить метал або неметал, такою як група, що с ов Мітить бор, кремній та ін., такою як триалкілолов'яна група, галогенмагнієва група, діалкоксибор- або дигідроксиборгрупа, і всі інші залишки, які у сполуці (1) мають вказане значення, за допомогою або без о допомоги каталізатора, наприклад, міді, нікелю, паладію, платини або органічних похідних зазначених металів; (в) якщо У у сполуці (1) є атомом азоту - шляхом заміщення сполуки загальної формули (6) в) (о) 30 кв о в їй т з , (б) -Іх ве я со 35 кг - де КЗ32 означає атом водню або атом металу, наприклад, літію, натрію, калію, цезію, кальцію, барію, срібла або міді, і всі інші залишки, які у сполуці (1) мають вказане значення, сполукою загальної формули (7) « 40 В33-В2 (17) - с , , , й де КЗЗ означає відщеплювальну групу, наприклад, атом галогену або алкільну, перфторалкільну або "» арилсульфонільну групу, і К2 має вказане для сполуки (1) значення, або (г) якщо МУ у сполуці (1) є атомом азоту - шляхом заміщення сполуки загальної формули (8) 45 -І ке (8) (95) ев ї-х М Ф) в І («в) нг іЧе) де КЗ32 означає атом водню або атом металу, наприклад, літію, калію, цезію, кальцію, барію, срібла або міді, і всі інші залишки, які у сполуці (1) мають вказане значення, сполукою загальної формули (9) о 33-81 (9) ко де КЗЗ означає відщеплювальну групу, наприклад, атом галогену або алкільну, перфторалкільну або арилсульфонільну групу, і К1 має вказане для сполуки (1) значення. во Сполуки (1) згідно з винаходом застосовують як антагоністи гормону, що вивільнює гонадотропін, наприклад для контролю чоловічої фертильності, для гормональної терапії, для лікування жіночої субфертильності та безпліддя, для попередження вагітності у жінок та для боротьби з пухлинами.
При контролі фертильності у чоловіків сполуки згідно з винаходом сприяють зменшенню сперматогенезу. В оптимальному варіанті відбувається комбіноване введення з андрогенами, наприклад, тестостерон або похідні дв тестостерону, такі як естери тестостерону. Введення похідних тестостерону здійснюють, наприклад, шляхом ін'єкції, наприклад, внутрішньом'язової ін'єкції уповільненого вивільнення.
При гормональній терапії, наприклад, для лікування ендометріозу, лейоміоми матки та фіброїдів матки сполуки (1) застосовують необов'язково у комбінації з іншими гормонами, наприклад, естрогенами або/і прогестинами. Особливу перевагу віддають комбінаціям зпКН-антагоністів згідно з винаходом та
Тканиноселективними частковими агоністами естрогену, такими як Каїохітеп?. Крім того, сполуки (1) згідно з винаходом застосовують для підвищення жіночої фертильності, наприклад, через викликання овуляції, та для лікування стерильності.
З іншого боку, сполуки (1) також є придатними для попередження вагітності у жінок. Так, зпКН-антагоніст з 1-го по 15-й дні циклу може вводитись разом з естрогеном, в оптимальному варіанті - з дуже незначними дозами /о естрогену. З 16-го по 21-й дні циклу приймання додають прогестаген комбінації естрогену-зпКН-антагоніста.
СпкКН-антагоніст може доставлятися безперервно протягом усього циклу. Таким чином можна досягти зменшення дозування гормонів, а отже, зменшення побічних ефектів від нефізіологічного рівня гормонів. Крім того, досягається сприятливий вплив для жінок, які страждають від поліцистичного оваріального синдрому та андроген-залежних захворювань, таких як акне, себорея та гірсутизм. Можна також очікувати поліпшення 7/5 Контролю циклу порівняно з уже відомими способами введення. Іншими показаннями є доброякісна гіперплазія передміхурової залози, Захист гонад у разі хіміотерапії, контрольована оваріальна стимуляція / штучні репродуктивні технології, дитячі порушення розвитку, наприклад, передчасне статеве визрівання та полікістозні яєчники.
Ї нарешті, СпКН-агоністи згідно з винаходом також застосовують для лікування гормонозалежних пухлинних 2о Захворювань, таких як передклімактеричний рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак яєчника та рак ендометрію, коли вони пригнічують ендогенні статеві стероїдні гормони.
Сполуки (1) згідно з винаходом як СпКН-антагоністи є придатними не лише для людини, але й для ветеринарних цілей, наприклад, для домашніх та свійських тварин, а також для диких тварин.
Введення здійснюють відомими способами, наприклад, перорально, місцево, ректально, інтравагінально, сч ов назально або шляхом ін'єкцій. Перевагу віддають пероральному введенню. Сполуки (1) перетворюють на придатну для введення форму і необов'язково змішують з фармацевтично прийнятними носіями або і) розріджувачами. Пероральне введення відбувається, наприклад, у твердій формі у вигляді таблеток, капсул, драже або порошку, однак може відбуватися також у формі придатного для пиття розчину. Непероральне введення може здійснюватися, наприклад, через внутрішньовенну, підшкірну або внутрішньом'язову Ін'єкцію або Ге! зо через мазі, креми або супозиторії. У відповідному разі введення також здійснюють у формі уповільненої дії.
Дозування може бути різним, залежно від типу показання, тяжкості захворювання, віку, статі, маси тіла та о чутливості підданого лікуванню суб'єкта. В оптимальному варіанті дози становлять від 0,01 до ЗОмг, краще - «г від 0,1 до Змг, найкраще - від 0,1 до 1мг на кг маси тіла на день. Введення може відбуватися однією дозою кількома окремими дозами. о
Нижче представлено перелік сполук (1), яким віддають особливу перевагу: ї-
Сполуки, яким віддають особливу перевагу
У 2-пропіловий естер 6-(4-ацетамідофеніл)-5-(М-бензил-
А Ї М-метиламінометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4- у мо дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти « 40 . о т с о Етиловий естер 6-(4-ацетамідофеніл)-5-(М-бензил-М- ч І хі о метиламінометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро- а т моих 4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти
ШЕ й 6-(4-ацетамідофеніл)-3-ізобутирил-5-(М-бензил-М- - й М, метиламінометил)-1-(2",8'-дифторбензил)-1,4-дигідро- оо у Мед 4-оксо-хінолін г. во. о 50 ук, Ізопропіловий естер 6-(2-ацетамідо-5-піридил)-5-(М-
В чо бензил-м-метиламінометил)-1-(2,8'-дифторбензил)-
Ге ту мера ми 1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти йо о Пропіловий естер 6-(3-ацетамідо-8-піридил)-5-(М-
А «і бензил-М-метиламінометил)-1-(2',6'-дифторбензилу. о о еяи 1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти-2 ю по ні , 2-пропіловий естер 6-(5-ацетамідо-2-тієніл)-5-(М- зи с М. бензил-Ю-метиламінометил)-1-(2',6'і-дифторбензил)- й б5 о Етиловий естер 6-(1-(4-ацетамідофеніл)-вініл/ 544М-
Мі. оо бензил-М-метиламінометил)- 1-(2',6'-дифторбензип)- сег о-7 | 4,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти 3 у во о Етиловий естер В- та 5- і К,5-6-11-(4-ацетамідофеніл)-
Мі. о етил)-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-1-2',6- 3. пови О-7 | дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонової
Й щу кислоти є м Етиловий естер 5-(М-бензип-М-метиламінометил)-1- о о «2',6-дифторбензил)-1,4-дигідро-б-(4-
Я в й метансульфоніламідофенокси)-4-оксо-хінолін-3- во карбонової кислоти
Р ої Етиловий естер 6-(3-ацетамідофенокси)-5-(М-бензил-
М о М-метиламінометил)-1-(2',6'--дифторбензил)-1,4- пад дигідро-4-оксо-хінолін-З-карбонової кислоти
Со, ще: о о Етиловий естер 6-(2-ацетамідо-5-піридилокси)-5-(М- й оо бензил-Мм-метиламінометил)-1-(2',6'-дифторбензил)- о ешееши 1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти у М ІН ве що Етиловий естер 6-(2-метиламінокарбоніл-5- ні. о піридилокси)-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-1-(2,6'- Ге 29 о ооо дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3- о о карбонової кислоти (о) о. у 1-16-(4-ацетамідофенокси)-5-(М-бензил-М- 9 метиламінометил)- 1-(2',6'-дифторбензип)-1,4-дигідро- з КУРКУ | метиломінонети тообензя Ф рат 4-оксо-хінолін-3-іл)-метил|-3-піридин-2-іл-сечовина зо по о о, | 1-46-(4-ацетамідофенокси)-5-(«М-бензил-М- й Хо в ре! метиламінометил)-1-(2,6'-дифторбензил)-1,4-дигідро- « з Гу Й й 4-оксо-хінолін-3-іл)-окси)-3-піридин-2-іл-сечовина с по о Етиловий естер 6-(4-тідроксіацетамідофенокси)-5-(М- у - о «| бензил-М-метиламінометил)-1-(2',6'-дифторбензил)- но З веж 1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти о Етиловий естер б-(ацетамідофенокси)-5-(М-бензил-М- « хі о метиламінометил)-1-(біс-(2-фтор-феніл)-метил)-1,4- -о | З С Ко пюдооаекознть. її дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти
Фе
Е
. "» - - о , Етиловий астер 6-(ацетамідофенокси)-5-(М-бензил-М-
М оо метиламінометил)-1-дифенілметил-1,4-дигідро-4- 3 ь Гедеени оксо-хінолін-3-карбонової кислоти - осо (95) Далі винахід пояснюється на представлених нижче Прикладах. 1» Приклади втілення
Приклад 1 («в) Етиловий с естер(б-ацетамідофенокси)-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3- карбонової кислоти - ог
Ф) о Сг о-ї юю Ху м ї
Е бо 7вмг етилового естеру 6-(4-ацетамідофенокси)-5-(хлорметил)-1-(2,6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-З-карбонової кислоти, розчиненого у Змл диметидформаміду, змішували з 84мкл М-метилбензиламіну та 84мкл
М,М-діїзопропілетиламіну при 02С і при кімнатній температурі перемішували 20 годин. Після додавання 20мл 65 водного розчину бікарбонату натрію осад відсмоктували, промивали водою, а потім п-гексаном і при кімнатній температурі висушували у вакуумі. Одержують 7Омг названої сполуки.
ЯМР: 5-1.3 (ї ЗН; СН»); 1.9 (в; ЗН; МОН»); 2.05 (в; ЗН; СН»); 3.55 (в; 2Н; МСН»); 4.27 (д; 2Н; ОСН»); 4.91 (в; 2Н; МеоН»); 5.68 (в; 2Н; МСН»); 6.85 (а; 2Н; Аг); 7.1-7.22 (т; 7Н; Аг); 7.26 (а; 1н; АгСН); 7.42-7.6 (т; 4Н; АГСН); 8.72 (8; 1Н; МСН); 9.9(8; 1Н; МН)
М5: ЕАВ: Меж1-526|М-525)
Вихідний матеріал, етиловий естер 6-(4-ацетамідофенокси)-5-(хлорметил)-1-(2,6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-З-карбонової кислоти, одержували таким чином: а. етиловий естер 1,4-дигідро-б-фтор-5-нітро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти мо,
Е.
Оу
Н
5Ог 4-фтор-3-нітроаніліну та бОг діетилового естеру етоксиметиленмалонової кислоти протягом З годин 75 нагрівали до 1202Сб. Суміш додавали до п-гексану, 2 години перемішували і кристалічний матеріал відсмоктували, і висушували у вакуумі при кімнатній температурі Одержують 9Зг діетилового естеру
М-(4-фтор-3-нітрофеніл)-амінометиленмалонової кислоти. Трьома порціями по З1г його додають відповідно до 150мл попередньо нагрітої до 2602С суміші з 26,595 дифенілу та 73,595 дифенілового етеру (ООМ/УТНЕРМ АХ) і
ЗО хвилин перемішують при цій температурі. Після охолодження розводять 500мл п-гексану і осад відсмоктують.
Одержують загалом 64г суміші етилового естеру 1,4-дигідро-б6-фтор-5-нітро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти та етилового естеру 1,4-дигідро-б-фтор-7-нітро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти.
ЯМР: 5-1.31 ( ЗН; СНУ); 4.25 (д; 2Н; ОСН»); 7.88 (в; 1Н; АгСН; ізомер А); 7.92 (в; 1Н; АгСН; ізомер А); 8.1 (а; 1Н; АгеСН; ізомер В); 8.45 (а; 1Н; АгСнН; ізомер В); 8.59-8.69 (28; по 1Н; МОН; АВ)
М5: Е І: Ме-280|М-2801 с б. етиловий естер 1-(2,6'-дифторбензил)-1 4-дигідро-б-фтор-5-нітро-4-оксо-хінолін-З-карбонової кислоти г)
Мо, е од
Ї Ф то ве о 22г вищеописаної суміші у ХО0мл диметилформаміду при кімнатній температурі 5 годин перемішували з 1бг чЕ карбонату калію та 23,7г 2,6-дифторбензилброміду. Реакційну суміш додають до 1л водного розчину хлориду амонію і тричі екстрагують етилацетатом. Після висушування сульфатом натрію та випарювання у вакуумі о додають 5ООмл п-гексану і перемішують 25 хвилин. Після декантування гексанової фази залишок ї- перекристалізують з етилацетату. Одержують 10,4г названої сполуки.
ЯМР: 5-1.3 (С ЗН; СНУ); 4.25 (а; 2Н; ОСН»); 5.84 (в; 2Н; МСН»); 7.15-7.25 (т; 2Н; АгСН); 7.45-7.55 (т; 1Н;
АгСН); 7.92 (да; 1Н; АгСН); 8.04-8.14 (т; 1Н; АгСН); 8.96 (в; 1Н; МСН); «
М5: Е І: Ме-406|М-4061 в. етиловий естер т с 6-(4-ацетамідофенокси)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-5-нітро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти 2» м,о о
Поноени
ММ М'Е - н во 2) Е 3,74г 4-ацетамідофенолу у 40мл диметидформаміду змішують із 7З3Змг гідриду натрію (8095 у мінеральній е олії) і 15 хвилин перемішують при кімнатній температурі. Потім цей розчин додають до 5г вищеописаної сполуки, «в 50 розчиненої у 40мл диметидформаміду. Через 5 годин при кімнатній температурі суміш виливають на льодяну воду і осад відсмоктують. Після хроматографії на силікагелі (елюент дихлорметан / 2-пропанол 95:5) одержують с 5,17г названої сполуки.
ЯМР: 5- 1.3 (5 ЗН; СНУ); 2.03 (в; ЗН; СН»); 4.27 (а; 2Н; ОСНО); 5.79 (в; 2Н; МОН»); 7.01 (а; 2Н; АС); 7.13-7.23 (т; 2Н; АгСН); 7.43-7.56 (т; 2Н; АгСН); 7.61 (а; 2Н; АгсСН); 7.8 (а; 1Н; АгСН); 8.93 (в; 1Н; МСН); 59 деждін;8;МН)
ГФ) М5: Е І: Ме-537|М-537І
ГФ г. етиловий естер 6-(4-ацетамідофенокси)-5-аміно-1-(2',6'-дифтор-бензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-З-карбонової кислоти 60 Мн, о. СУ в МЕ
Е з 65 5,1г вищеназваної сполуки гідрогенізують у бб5Омл метанолу з 51О0мг паладію/вугллецю (10905). Після відсмоктування каталізатор та випарювання одержують 4,55г названої сполуки.
ЯМР: 5-1.29 ( ЗН; СН»); 2.02 (в; ЗН; СН»); 3.25 (в; 2Н; МН»); 4.25 (ад; 2Н; ОСН»); 5.55 (8; 2Н; МСН»); 6.55 (49; 1Н; АгсН); 6.86 (а; 2Н; АгСН); 7.07 (а; їн; АгСН); 7.1-7.22 (т; 2Н; АгСН); 7.4-7.55 (т; ЗН; АгСН); 8.71 (в;
АН; МОН); 9.8 (в; 1Н; МН);
М: Е І: Ме-507|М-507І д. етиловий естер 6-(4-ацетамідофенокси)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-5-йод-4-оксо-хінолін-З3-карбонової кислоти оо в; - п омови;
Хх Ме в? 2г вищеназваної сполуки розчиняють у суміші 24мл концентрованої сірчаної кислоти та 12мл води і при 02С змішують із 325мг нітриту натрію у 4мл води. Через 15 хвилин за допомогою розчину бікарбонату натрію рН установлюють на рівні З і додають 100мг сечовини. Потім додають 72Змг йодиду калію у 0О,5мл води і протягом години перемішують при кімнатній температурі. Після екстрагування дихлорметаном / метанолом (95:5, об'єм/об'єм) органічну фазу промивають водним розчином тіосульфату натрію, висушують і випарюють. Після хроматографії на силікагелі (елюент дихлорметан з 0-1595 ізопропанолу) одержують 697мг названої сполуки.
ЯМР: 5-1.3 ( ЗН; СН»); 2.02 (в; ЗН; СНУ); 4.25 (а; 2Н; ОСН»); 5,71 (8х2Н; МСН»); 6.83 (а; 2Н; АгСн); 7.1-7.2 (2Н; т; АГСН); 7.3 (а; 1Н; АгСН); 7.41-7.63 (т; 4Н; АгСН); 8.83 (в; 1Н; М-СН); 9.95 (в; 1Н; МН)
М: ев: Ме-1-493|М-492 е. етиловий естер0 сч 58-(4-ацетамідофенокси)-1-2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-5-стирил-хінолін-3-карбонової кислоти о 8оо о А Ге) ю» З р «
Е
55Омг вищеназваної йодної сполуки, 198мг стирилборної кислоти, 55мг тетракіс-трифенілфосфін-паладію(0), о мл 2 молярного розчину карбонату натрію, 2,2мл етанолу та 22мл толуолу 6 годин перемішують при 8026. -
Потім додають воду, екстрагують дихлорметаном і органічну фазу промивають розчином кухонної солі, висушують і випарюють. Залишок очищають шляхом хроматографії на силікагелі (елюент дихлорметан з 0-1090 ізопропанолу). Одержують 902мг названої сполуки. «
ЯМР: 5-1.28 (СК ЗН; СН»); 2.0 (в; ЗН; СНУ); 4.24 (а; 2Н; ОСН»); 5.7 (в; 2Н; М-СН»); 6.75-6.85 (т; ЗН; АгСН;
СНЕСН); 7.08-7.28 (т; ЗН; АгСН); 7.3-7.68 (т; 9Н; АгСН); 7.86 (а; 1Н; СНАСН); 8.75 (8; 1Н; МСН); 9.72(1Н; 5; МН) - с М: ев: Ме -1-595|М-594) ч» є. етиловий естер " 6-(4-ацетамідофенокси)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-5-форміл-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти іа) 5 о шик подевди йм МЕ ки 3 ї» Е о 50 45О0мг вищеназваної стирилової сполуки розчиняють у 25мл тетрагідрофурану та 7мл води і додають 0,11мл 2,5-відсоткового розчину тетроксиду осмію у трет-бутанолі. Через 15 хвилин перемішування при кімнатній
Ме, температурі додають 482мг, через 20 та 22 години - 10Омг, і через 24 години - ще 100мг перйодату натрію.
Через 26 годин розводять водою і екстрагують етилацетатом. Після висушування органічної фази сульфатом натрію випарюють. Одержують 352мг названої сполуки у вигляді піни.
ЯМР: 5-1.29 (С ЗН; СН»); 2.01 (в; ЗН; СНУ); 4.27 (а; 2Н; ОСН»); 5.71 (в; МОН»); 6.91 (а; 2Н; АгСН); 7.12-7.22
ГФ! (т; 2Н; АгСН); 7.4 (а; 1Н; АгсН); 7.43-7.64 (т; ЗН; АгСН); 7.72 (а; 1нН; АгСН); 9.0 (а; їн; МОН); 9.97 (в; 1Н;
МН); 10.44 (в; ІН; СНО) о М5: ЕАВ: Меж1-521|М-520)
Ж. етиловий естер 60 в-(4-ацетамідофенокси)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-5-гідроксиметил-4-оксо-хінолін-З-карбонової кислоти б5 но о оо 9 97 я: М'Е
ЗО0Омг вищеназваного альдегіду розчиняють у 13,8мл оцтової кислоти і з інтервалами 10 хвилин трьома порціями змішують з боргідридом натрію у кількості відповідно по 1Омг. Після розведення водою екстрагують 70 етилацетатом і органічну фазу промивають нейтральним розчином бікарбонату натрію. Після висушування сульфатом натрію випарюють. Шляхом хроматографії на силікагелі (елюент дихлорметан з 0-1095 ізопропанолу) одержують 129мг названої сполуки у вигляді піни.
ММК: 5-1.31 (5 ЗН; СНУ); 2.02 (в; ЗН; СН»); 4.27 (а; 2Н; ОСН»); 4.86 (а; 2Н; ОСНУ»); 5.12 (С 1Н; ОН); 5.8 (в; 2Н; Моно); 6.85 (а; 2Н; Аг); 7.12-7.22 (т; 2Н; АгсН); 7.38 (а; 1нН; Аг); 7.42-7.59 (т; ЗН; АгСН); 7.63 (а; 1нН; АГСН); 8.94 (в; 1Н; МОН); 9.5(8; 1Н; МН)
М5: РАВ: Меж1-523|М-5221 3. етиловий естер 6-(4-ацетамідофенокси)-5-хлорметил-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-З-карбонової кислоти а одиоО. о -7 онов;
Хх М є в сч 29 8Омг вищеназваного спирту розчиняють у 2мл дихлорметану і змішують із О,1мл тіоніл хлориду. Через 20. (У хвилин при кімнатній температурі додають воду, екстрагують дихлорметаном і органічну фазу промивають розчином кухонної солі. Після висушування сульфатом натрію випарюють. Одержують 8Омг названої сполуки у вигляді піни.
ЯМР: 5-1.33 (С ЗН; СНУ); 2.07 (8; ЗН; СНУ); 4.3 (д; 2Н; ОСН»); 5.66 (в; 2Н; СН-СІ); 5.75 (в; 2Н; МОН»); 6.98 (а; б 3о 2Н; АгСН); 7.13-7.25 (т; 2Н; АгСН); 7.3 (а; 1Н; АгСН); 7.53 (С 1Н; АгСН); 7.61 (а; 2Н; АгСН); 7.68 (а; їн; ФІ
АГСН); 8.82 (8; 1Н; МОН); 9.98 (в; 1Н; МН) «
М5: ев: Ме -1-541/543|М-540/542)
Приклад 2 со 2-пропіловий естер м 6-(4-ацетамідофенокси)-5-(М-бензил-М-метил-амінометил)-1-(2',6'-дифтор-бензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-ка рбонової кислоти м ч о о ші 4Ф 3,
І» Я во й -1 Цю сполуку одержують із етилового естеру 6-(4-ацетамідофенокси)-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-1-(2,6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-кар (95) бонової кислоти шляхом нагрівання з тетраізопропілатом титану в ізопропанолі. їх Приклад З
Етиловий естер («в) 5-(М-Бензил-М-метиламінометил)-1-(2',6'-дифтор-бензил)-1,4-дигідро-6-(4-ізобутирамідофенокси)-4-оксо-хінолін-3 -карбонової кислоти 3е) ще зни (Ф; -б Е м во 60 Цю сполуку одержують аналогічно Прикладові 1 з етилового естеру 5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-6-(4-ізобутирамідофенокси)-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти та М-метилбензиламіну у вигляді піни. а. етиловий естер 5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-6-(4-ізобутирамідофенокси)-4-оксо-хінолін-3-карбонової 62 кислоти с о.
З СУ веди
МЕ
- З
Е
Цю сполуку одержують, застосовуючи у Прикладі 1/с 4-ізобутирамідофенол замість 4-ацетамідофенолу і далі перетворюючи аналогічно Прикладам від 1/г до 1/3. 70 Приклад 4
З-ацетил-6-(4-ацетамідофеніл)-1-бензил-5-("М-бензил-М-метил-амінометил)-фталазин-4-он о т о, в ОД (А м
Названу сполуку одержують, перетворюючи 6-(4-ацетамідофеніл)-1-бензил-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-фталазин-4-он у присутності основи, такої як карбонат натрію або гідроксид натрію, ацетилхлоридом або ацетангідридом. 6-4-ацетамщофент)-1-бензил-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-фталазин-4-он одержують таким чином: а. 6-(4-ацетамідофеніл)-1-бензил-5-йод-фталазин-4-он сч -й (о)
Нн
М
(22) о 1-бензил-5,6-дийод-фталазин-4-он (Іпаіап У.Спет. 168, 1978, 301-304) перетворюють аналогічно Прикладові «г 1/е 1 еквівалентом 4-ацетамідофенілборної кислоти. Названу сполуку одержують у чистому вигляді шляхом хроматографії на силікагелі. ме) б. 6-(4-ацетамідофеніл)-1-бензил-5-хлорметил-фталазин-4-он ї- о щі а й ун «
М ші с ;» " 6-(4-ацетамідофеніл)-1-бензил-5-йод-фталазин-4-он піддають подальшому перетворенню аналогічно
Прикладові 1/е-з до названої сполуки.
Приклад 5 ш- Етиловий естер 2) 6--4-ацетамщофенокси)-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-1,4-дигідро-4-оксо-1-(2і-трифторметилбензил)-хінолін-
З-карбонової кислоти щ» г ШИ С іЧе) ра
ХК ДВ
Ф) ве |! З іме) . 130мг (0,226бммоль) етилового естеру 60 6в-(4-ацетамідофенокси)-5-(хлорметил)-1,4-дигідро-4-оксо-1-(2'-трифторметилбензил)-хінолдін-3-карбонової кислоти, розчиненої у бмл ЮОМЕ, при -59С змішують із 125мкл М,М-діїізопропілетиламіну та 12бмкл (0,97мМмоль)
М-бензил-метиламіну. Після нагрівання до кімнатної температури перемішують ще 20 годин і відразу після цього реакційну суміш додають до 5Омл насиченого розчину бікарбонату натрію. Тверду речовину відсмоктують, промивають водою і висушують у вакуумі. Подальше очищення здійснюють шляхом хроматографії на силікагелі бо з елюентом, який складається з 90 частин дихлорметану, 10 частин етанолу та 1 частини конц. аміаку
(Кк 0,38).2
Одержують 45мг названої сполуки у вигляді піни.
М5/Моїреак, М'-658
Вихідний матеріал етиловий естер 6-(4-ацетамідофенокси)-5-(хлорметил)-1,4-дигідро-4-оксо-1-(2і--трифторметилбензил)-хінолін-3-карбонової кислоти одержують аналогічно описаному у Прикладах з ла по 13 способові з застосуванням 2-трифторметил-бензилбровду замість 2,6-дифторметилбензилброміду.
Приклад 6
Етиловий естер 6-(4-метиламінокарбоніл-фенокси)-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хі нолін-3-карбонової кислоти
З5мМг (0,06ммоль) етилового естеру 6-(4-метиламінокарбоніл-фенокси)-5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової 75 Кислоти, розчиненого у 1,3мкл ОМЕ, при 02С змішують із Збмкл М,М-діїзопропілетиламіну та Зомкл (0,25мМмоль)
М-метилбензиламіну. Після нагрівання до кімнатної температури ще перемішують 20 годин, а потім реакційну суміш додають до 1Омл насиченого розчину бікарбонату натрію. Одержану тверду речовину відсмоктують, промивають водою та гексаном і висушують у вакуумі над пентоксидом фосфору. Одержують 27мг названої сполуки у вигляді піни.
М (еві): М'я1-626|М-625)
Вихідний матеріал етиловий естер 6-(4-метиламінокарбоніл-фенокси)-5-(хлорметил)-1-(2',6'-дифторбензил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти одержують аналогічно описаному у Прикладах з Та по 13 способові з застосуванням аміду 4-гідрокси-М-метилбензойної кислоти замість 4-ацетамідофенолу. Ге
Приклад 7 о
Етиловий естер 6-(4-ацетамідофенокси)-5-(М-бензил-М-метиламінометил)-1-(1-нафтилметил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінол ін-З-карбонової кислоти 45Мг (0,081ммоль) етилового естеру Ф) 6-4-ацетамідофенокси)-5-(хлорметил)-1-(1-нафтилметил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-З-карбонової кислоти, о розчиненої у 1,7мл ЮОМЕ, при 09С змішують із 4бмкл М,М-діізопропілетиламіну та 4бмкл (0,3З3ммоль)
М-метилбензиламіну. Після нагрівання до кімнатної температури ще перемішують 20 годин, а потім реакційну - суміш додають до 15мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Одержану тверду речовину відсмоктують, со промивають водою та гексаном і висушують у вакуумі над пентоксидом фосфору. Одержують З2мг названої
Зо сполуки у вигляді піни. в.
М (еві): М'я1-639|М-638)
Вихідний матеріал етиловий естер 6-(4-ацетамідофенокси)-5-(хлорметил)-1-(1-нафтилметил)-1,4-дигідро-4-оксо-хінолін-3-карбонової кислоти « одержують аналогічно описаному у Прикладах з та по 13 способові з застосуванням 1-хлорметилнафталіну замість 2,6-дифторметилбензилброміду. З с Приклад 8 "» Виявлення антагоністичного впливу " а) Матеріали
Бусерелін отримували від Умеїідіпд (Франкфурт-на-Майні, Німеччина). Сполуку мітили 729), застосовуючи - 15 метод хлораміну Т та Ма"25| (4000Сі/ммоль; Атегезпат-Виспіег, Брауншвейг, Німеччина). Мічену речовину очищають шляхом НРІ С з оберненням фаз на колонці Зрпегізоге 005 ПІ (250 хі4мм, розмір частинок Змкм) через о елюювання з 5095 ацетонітрилу / 0,1595 трифторооцтової кислоти зі швидкістю потоку О,5мл/хв. Специфічна їз активність становила 2000Кі/ммоль.
Всі інші хімікати найвищого рівня очищення отримували з комерційних джерел. («в») б) Культура клітин с Альфа 1Т3-1-клітини (ВііегіКіап еї. аІЇ., Мої. ЕпдосіпоЇї 5 (1991), 347-355) культивували у ОМЕМ-середовищі (Сібсо-ВКІ, Еоддепвіеїп-І еороїдзпатеп, Німеччина) з пеніциліном (100 ОД/мл), стрептоміцином (0,1мг/мл) та глутаміном (0,01моль/л) і 1095 ембріональної телячої сироватки (ЕС; РАА І арогаюгіев, СоеіІре, Німеччина) на дв пластмасових планшетах для культивування (Мипс, 245 х245Х520тт). Клітини СНО-3 (5сптій еї. аї., 9.Віо!.
Спет. 275 (2000), 9193-9200) культивували за ідентичних умов, крім того, що застосовували середовище Нат'5 (Ф) Е12 (Сібсо-ВВІ). ко 10 планшетів з конфлюентними культурами двічі промивали 5Омл фосфатно-буферного розсолу (РВ5).
Клітини шляхом зскрібання гумовим скребком збирали у 5мл РВ5 і осаджували шляхом центрифугування при во 800об./хв протягом 10хв. у лабораторній центрифузі (Негаеиз). Гранули клітин ресуспендували у 5мл 0,25моль/л сахарози / О,01моль/л триетаноламіну, рН7,4. Клітини розкладали шляхом заморожування у три цикли у ванні з сухого льоду/"етанолу та відморожування при кімнатній температурі. Лізат центрифугували при 9О0О0об./хв протягом ТОхв. і осад видаляли. Надосадову рідину центрифугували при 18000об./хв у роторі Зогмаі! 5534 протягом ЗОхв. Гранули (клітинні мембрани) суспендували у 5мл аналітичного буфера (0,25моль/л сахарози, в5 0,О01Тмоль/л триетаноламіну, рН7,5, мг/мл яєчного альбуміну) і зберігали у 200мкл аліквот при -202С. Визначення білка здійснюють способом Бредфорда (Вгадіога) (Апаї. Віоспет. 72 (1976), 248-254).
в. рецепторний аналіз
Дослідження зв'язування для кривих конкуренції здійснювали тричі. Випробуваний зразок містить бОмкл суспензії клітинної мембрани (1Омкг білка для о513-1-клітин або 4Омкг білка для СНОЗ-клітин), 20мкл Мміченого 725) бусереліну (100000 Ірт на зразок для кривих конкуренції і від 1500 до 200000 Ірт для експериментів насичення) і 20мкл випробувального буфера або розчину випробуваної сполуки. Випробувані сполуки розчиняли у воді або 5095 етанолі. Послідовні розведення (від 5 х10'бмоль/л до 5х107?моль/л) одержували у випробувальному буфері. Неспецифічне зв'язування визначали у присутності надлишкової кількості неміченого бусереліну (10'Ємоль/л). Випробувані зразки інкубували протягом ЗОхв. при кімнатній 70 температурі. Зв'язаний та вільний ліганд відокремлювали шляхом фільтрації (фільтр М/найтап СР/С, діаметр 2,5см) з застосуванням пристрою Атісоп 10 х і двічі промивали бмл 0,02моль/л Тгіз/НСІ, рН7,4. Фільтр змочували 0,395 поліетиленіміном (Зегма; Неїдеірего, Німеччина) протягом ЗОхв. для зменшення неспецифічного зв'язування. Радіоактивність яка затримується фільтром, визначали у 5-канальному гамма-лічильнику (УмаїїІас-І КВ 1470 УУігага).
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполука загальної формули (1) ке (8) ЩО) Ко АЖ ЩІ ри й КА ї о) ЕЗ ка у якій Фу КІ (а) являє собою ацильну групу -СО-К11 або СМ, де К11 являє собою насичений, ненасичений, циклічний та/або (гетеро)дароматичний органічний радикал, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що має 1-10 («2 С-атомів, або фенільну, фуранову або тіофенову групу, необов'язково заміщену алкільними групами або « атомами галогену, (б) являє собою групу естеру карбонової кислоти -СО-0ОК12 або групу аміду карбонової кислоти со -бО-МК12К13 або групу -50,-К12, у якій х - 0, 1 або 2 або -505-МК12К13, де К12 являє собою насичений, їм ненасичений, циклічний та/або (гетеро)дароматичний органічний радикал, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що має 1-10 С-атомів, або аралкільну групу, що має 7-20 С-атомів, причому арильний радикал може бути необов'язково заміщений алкільними групами або атомами галогену, або фенільний радикал необов'язково заміщений алкільними групами або атомами галогену, і КІЗ може являти собою атом водню або лінійний або « 20 розгалужений алкільний ланцюг, що має 1-10 С-атомів, ш-в або с (в) являє собою групу -А-МК14-СО-МК15К16, у якій А являє собою алкіленову групу, що має 1-4 С-атомів, :з» необов'язково заміщену С 1-Св-алкільною групою, карбонільну групу, атом кисню або групу -50,-, де х - 0, 1 або 2, К14 та К15 у кожному випадку незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійний або 415 розгалужений алкільний ланцюг, що має 1-10 С-атомів, і К16 являє собою лінійний або розгалужений алкільний - ланцюг, що має 1-10 С-атомів, циклоалкільну групу, що має 3-10 С-атомів, циклоалкілалкільну групу, що має 7-20 С-атомів, аралкільну групу, що має 7-20 С-атомів, причому арильний радикал необов'язково може бути о заміщеним алкільними групами або атомами галогену, фенільну групу необов'язково заміщену алкільними їз групами або атомами галогену, або гетероциклічне кільце необов'язково заміщене алкільними групами або 5р дтомами галогену, («в К2 являє собою групу -СН(К21)К22, причому К21 являє собою атом водню, Сип 4-Сіо-алкільну групу або Ге) необов'язково заміщене фенільне кільце, і К22 являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце або нафтильне кільце, або групу -«СНоСН(К23)К24, де К23 та К24 являють собою необов'язково заміщене фенільне кільце, КЗ та К4 у кожному випадку незалежно один від одного являють собою атом водню або алкільну групу, що має 1-10 С-атомів, і КЗ також може бути атомом галогену, (Ф) К5 являє собою групу, зв'язану через радикал 7, 60 І. у якій С являє собою -С-С-, -С-М-, -М-С-, атом кисню або сірки, 7 являє собою прямий зв'язок, атом кисню або сірки, групу СН-К52 або -СНК52-СН-К53-, де К52 та К5З незалежно один від одного являють собою атом водню або алкільну групу, потрійний зв'язок -С-С- або групу -СК52-СК53- або С-СК52К5З3, що має Е- або 7-конфігурацію, причому К52 та К5З3 незалежно один від одного являють собою атом водню або алкільну групу, бо | являє собою СН о або МН групу, ОО являє собою карбонільну групу або -50,, групу, де х - 0, 1 або 2, і КБ1 являє собою аміногрупу необов'язково заміщену алкільною групою, або лінійну або розгалужену алкільну групу необов'язково заміщену атомами галогену, гідроксильними або алкоксильними групами або циклоалкільну групу, що має 3-7 кільцевих члени, необов'язково заміщену атомами галогену, гідроксильними або алкоксильними групами, Кб є групою СНО-М(К61)К62, причому КбІ у кожному випадку незалежно являє собою атом водню або алкільну групу, і Кб2 являє собою алкільну групу або необов'язково заміщену аралкільну групу або гетероарилалкільну групу, що має 7-20 С-атомів, і тт являє собою груп - Ж ( ях - -- 5ЖХ-- РУТ шини нини ' писань або - Мх-4К5-С0-- ЩЕ | ШІ у будь-якій орієнтації, а також стереоізомер будь-якої з зазначених структур, та її солі з фізіологічно 7/5 прийнятною кислотою або основою.2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що тт являє собоюгрупу - -М«х -с 35 02- - або --ч-М-с0--. слюди тя ру -М-с-о М-м-С ШІ3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що К1 являє собою групу -СО-К11.4. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що К11 являє собою метил, етил, і-пропіл, феніл, 2-тієніл або 2-фурил.5. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що К1 являє собою групу -«СО-ОК12.6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що К12 являє собою метил, етил або і-пропіл. Га7. Сполука за будь-яким з пп. 1 - б, яка відрізняється тим, що К2 являє собою 2",5'-дифторбензильну групу.8. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 7, яка відрізняється тим, що КЗ та К4 являють собою атоми водню. о9. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 8, яка відрізняється тим, що 7 являє собою прямий зв'язок або атом кисню.10. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 9, яка відрізняється тим, що С являє собою -С-С-.11. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 10, яка відрізняється тим, що І являє собою МН групу. Ге»)12. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 11, яка відрізняється тим, що ОО являє собою карбонільну групу, і КБ1 являє собою С.-Св-алкільну групу. о13. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 12, яка відрізняється тим, що Кб1 являє собою атом водню або метильну «І групу або/та Кб62 являє собою бензильну групу.14. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1 - 13 як антагоністів гормону, що вивільнює гонадотропін (зп). о15. Застосування за п. 14 для контролю чоловічої фертильності, для гормональної терапії, для лікування - жіночої субфертильності та безпліддя, для попередження вагітності у жінок та для боротьби з пухлинами.16. Спосіб одержання сполуки загальної формули (1) при якому здійснюють (а) реакцію сполуки загальної формули (2) « Е7 г) о - СОв5 В . п » ' НУК КА ї -І КЗ Б о у якій К7 являє собою відхідну групу, а всі інші радикали мають значення вказані для сполуки (1), Її зі сполукою загальної формули (3) о 50 кВ-М(кб61)К62, (3) у якій К8 являє собою атом водню або атом металу, і Кб1 та Кб2 мають значення вказані для сполуки (1); або іЧе) (6) реакцію сполуки загальної формули (4) ке (8) (4) КЗ АЖ о : ри з в ї 60 ЕЗ ЕК: у якій КО являє собою групу -050 2СуРодії, де п означає числа 1 або 2, атом галогену, або іншу відхідну групу, а всі інші радикали мають значення вказані для сполуки (1), зі сполукою загальної формули (5) б5С ; 05) Е10 ,;а--В51 хх 2 у якій К10 являє собою групу, що містить метал або неметал, гідрокси- або меркапто-групу необов'язково перетворену на сіль металу, групу -С--С-КЗ1 або групу -СК52-СК5З3КЗ1 або -СК31-СК52К53, що має Е- або 7-конфігурацію, де КЗ1 являє собою групу, що містить метал або неметал, а всі інші радикали мають значення вказані для сполуки (1), з застосуванням або без застосування каталізатора; або 70 (в) якщо У у сполуці (1) являє собою атом азоту - здійснюють реакцію сполуки загальної формули (6) ке (8) ; (6) Ко АЖ 3 -ї КА М ЕЗ КЗ у якій К32 являє собою атом водню або атом металу, а всі інші радикали мають значення вказані для сполуки20. (1), зі сполукою загальної формули (7) КкЗ33-К2, (7) у якій КЗЗ являє собою відхідну групу, а К2 має значення вказане для сполуки (1), або (г) якщо МУ у сполуці (1) являє собою атом азоту - здійснюють реакцію сполуки загальної формули (8) Га ке (в) ; (8) о Е5 ктВ. «УК (о) зо ВА у о ЕЗ Б? « у якій К32 являє собою атом водню або атом металу, а всі інші радикали мають значення вказані для сполуки с (7, Зо зі сполукою загальної формули (9) ї- КЗ33-К1, (9) у якій КЗЗ являє собою відхідну групу, а К1 має значення вказане для сполуки (1). Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і З с науки України. ;» -І (95) щ» о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001108271 DE10108271A1 (de) | 2001-02-21 | 2001-02-21 | Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons |
| PCT/EP2002/001882 WO2002066437A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-02-21 | Chinolin-, isochinolin- und phthalazinderivate als antagonisten des gonadotropin freisetzenden hormons |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73409C2 true UA73409C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=7674949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003087846A UA73409C2 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-21 | Quinoline, isoquinoline and phthalazine derivatives as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6790858B2 (uk) |
| KR (1) | KR100701806B1 (uk) |
| AR (1) | AR035855A1 (uk) |
| DE (1) | DE10108271A1 (uk) |
| UA (1) | UA73409C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200306429B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| ME02970B (me) | 2004-06-24 | 2018-07-20 | Vertex Pharma | Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| JP5192389B2 (ja) * | 2005-12-05 | 2013-05-08 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | キノロンｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレータ |
| US20090105272A1 (en) * | 2005-12-24 | 2009-04-23 | Grootenhuis Peter D J | Prodrugs of modulators of ABC transporters |
| LT1993360T (lt) | 2005-12-28 | 2017-06-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma |
| EP2821400B1 (en) | 2009-03-20 | 2017-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| WO2013130669A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| BR112015023328A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Flatley Discovery Lab | compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística |
| AU2015330923B2 (en) | 2014-10-07 | 2020-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3525108A1 (de) | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| EP0876349B1 (en) * | 1995-10-19 | 2002-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinoline derivatives as gnrh antagonists |
| US6150522A (en) * | 1996-05-20 | 2000-11-21 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| CA2254974A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Mark Goulet | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
-
2001
- 2001-02-21 DE DE2001108271 patent/DE10108271A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-21 KR KR1020037010965A patent/KR100701806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 US US10/078,530 patent/US6790858B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 UA UA2003087846A patent/UA73409C2/uk unknown
- 2002-02-21 AR ARP020100588A patent/AR035855A1/es unknown
-
2003
- 2003-08-19 ZA ZA200306429A patent/ZA200306429B/en unknown
-
2004
- 2004-07-23 US US10/896,961 patent/US7378522B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR035855A1 (es) | 2004-07-21 |
| KR20030082941A (ko) | 2003-10-23 |
| US7378522B2 (en) | 2008-05-27 |
| US20030105328A1 (en) | 2003-06-05 |
| KR100701806B1 (ko) | 2007-04-02 |
| US20050004127A1 (en) | 2005-01-06 |
| US6790858B2 (en) | 2004-09-14 |
| ZA200306429B (en) | 2004-02-11 |
| DE10108271A1 (de) | 2002-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2017101089A (ja) | Ｈｉｆヒドロキシラーゼインヒビターとしての４−ヒドロキシ−イソキノリン化合物 | |
| UA73409C2 (en) | Quinoline, isoquinoline and phthalazine derivatives as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone. | |
| US5474996A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| JP2007516258A (ja) | 心臓血管の疾患治療に有用なキノリン誘導体 | |
| TWI306855B (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| KR101983979B1 (ko) | Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ２-옥소- 및 ２-티옥소-디하이드로퀴놀린-３-카복스아미드 | |
| HUT56074A (en) | Process for producing acridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU2011297937B2 (en) | Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators | |
| US20050277660A1 (en) | Novel tetrahydroquinoline derivatives | |
| EP1520856A1 (en) | Androgen receptor agonist | |
| US8318768B2 (en) | Bronchodilating alpha, beta-unsaturated isoquinoline amides | |
| RU2280031C2 (ru) | Производные хинолина в качестве антагонистов гонадотропин высвобождающего гормона и способ их получения (варианты) | |
| AU2008232683A1 (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising them for selectin inhibition | |
| CN107235978B (zh) | 一种abt-199中间体的制备方法 | |
| MXPA06006533A (en) | Quinolines useful in treating cardiovascular disease | |
| JPH0514717B2 (uk) |