KR20030082941A - 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제로서의 퀴놀린,이소퀴놀린 및 프탈아진 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고나도트로핀 방출 호르몬의 길항제로서의 신규한 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 프탈아진 유도체에 관한 것이다.
Description
고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)은, 포유동물에서 시상하부의 신경 세포에 의해 대부분 (독점적이지는 않음) 합성되어 문맥을 통해 뇌하수체로 운반된 다음 생식샘자극 세포에서 조절된 방식으로 방출되는 호르몬이다. 7개의 트랜스막 도메인을 갖는 이의 수용체와 상호작용함으로써, GnRH는 제2 메신저 이노시톨-1,4,5-트리스포스페이트 및 Ca2+이온에 의해 생식샘자극 호르몬의 생성과 방출을 자극한다. GnRH에 의해 분비된 고나도트로핀 황체형성 호르몬(LH)과 난포자극 호르몬(FSH)은 양성 모두에서 성 스테로이드의 생성과 생식세포 성숙을 자극한다. GnRH(또한 GnRH1으로 지정됨) 이외에도, GnRH의 2가지 형태, 즉 GnRH 2 및 3이 추가로 존재한다.
GnRH 수용체는 성 호르몬 생성의 작용에 의존하는 다수의 질환, 예를 들면, 전립선암, 폐경전기 유방암, 자궁내막증 및 자궁 섬유증에서 약리 표적으로서 사용되고 있다. 이들 질환에서는 GnRH 과도효능제 또는 과도길항제가 성공적으로 사용될 수 있다. 특히, 안드로겐의 대체 투약과 배합된 남성 생식 조절은 가능한 추가의 징후를 형성한다.
과도효능제와 비교하여 GnRH 길항제의 잇점은 고나도트로핀 분비를 차단하는 이들의 직접 효능이다. 과도효능제는 초기에 뇌하수체의 과도자극을 발생시키고, 이는 고나도트로핀과 성 스테로이드의 분비를 증가시킨다.
이러한 호르몬 반응은, GnRH 수용체 농도의 민감소실 및 하향조절에 기인하여, 소정의 지연 후에만 종료된다. 따라서, 가능하게는, 그들 자체 및 테스토스테론과 배합된 GnRH 과도효능제는 남성의 정자 생성을 효과적으로 억제할 수 없고, 따라서 남성의 생식 조절에 부적합하다. 이와 대조적으로, 특히 안드로겐의 대체 투약과 배합된 펩타이드 GnRH 길항제는 남성의 현저한 정자형성부족증(oligozoospermia)을 야기할 수 있다.
그러나, 펩타이드 GnRH 길항제는 다수의 단점을 갖는다. 예를 들면, 이들은 과도효능제보다 현저히 낮은 활성을 가지며, 따라서 상대적으로 높은 용량으로 투여되어야 한다. 또한, 이들의 경구 생물이용성도 낮아서, 이들은 주사에 의해 투여되어야 한다. 반복된 주사는 또한 순응도의 저하를 유도한다. 더욱이, 비펩타이드 화합물과 비교하여 펩타이드 GnRH 길항제의 합성에는 노동과 비용이 많이 든다.
비펩타이드 GnRH 길항제로서의 퀴놀린 유도체는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO97/14682호에 기재되어 있다. 그러나, 현재까지, 비펩타이드 GnRH 길항제는 시장에 출시된 바 없다.
본 발명의 기본적인 목적은 공지된 펩타이드 화합물보다 우수하고 공지된 비펩타이드 화합물을 대체하는 효과를 나타내는 이용가능한 신규 GnRH 길항제의 제조로 구성되어 있다. 신규한 GnRH 길항제는 고도의 활성과 고도의 경구 생물이용성을 보유해야 한다. 추가로, 이들은 가능한한 낮은 비용으로 간단하게 합성할 수 있어야 한다.
이러한 목적은 소정 배향 및 하기 언급된 모든 입체이성질체 구조의 화학식 1의 화합물, 및 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 염에 의해 달성된다.
위의 화학식 1에서,
R1은 (a) 아실 그룹 -CO-R11 또는 CN(여기서, R11은 포화되거나 불포화된 사이클릭 및/또는 (헤테로)방향족 유기 라디칼, 특히 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 또는 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 푸란 또는 티오펜 그룹이다) 및
(b) 카복실산 에스테르 그룹 -CO-OR12 또는 카복스아미드 그룹 -CO-NR12NR13 또는 그룹 -SOx-R12(여기서, x는 0, 1 또는 2이다) 또는 -SO2-NR12NR13[여기서, R12는 포화되거나 불포화된 사이클릭 및/또는 (헤테로)방향족 유기 라디칼, 특히 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹(여기서, 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다) 또는 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 라디칼이고, R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이다]이거나,
(c) 그룹 -A-NR14-CO-NR15R16[여기서, A는 치환되지 않거나 C1-C6-알킬 그룹, 카보닐 그룹, 산소원자 또는 그룹 -SOx-(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹, 특히 탄소수 1의 알킬렌 그룹이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이며, R16은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 7 내지 20의 사이클로알킬알킬 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹(여기서, 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다), 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹, 또는 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 헤테로사이클릭 환이다]이고,
R2는 그룹 -CH(R21)R22(여기서, R21은 수소원자, C1-C10-알킬 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐 환이고, R22는 치환되지 않거나 치환된 페닐 환 또는 나프틸 환이다) 또는 그룹 -CH2CH(R23)R24(여기서, R23 및 R24는 치환되지 않거나 치환된 페닐 환의 의미를 갖는다)이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, R3은 또한 할로겐 원자일 수 있고,
R5는 라디칼 Z를 통해 연결된 그룹
[여기서, G는 -C=C-, -C=N-, -N=C-, 산소 또는 황원자이고, Z는 직접 결합, 산소 또는 황원자, 그룹 -CH-R52 또는 -CHR52-CH-R53-(여기서, R52 및 R53은 서로 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹의 의미를 가지며, n은 1 및 2의 수이다), -C≡C- 삼중 결합, 또는 E 또는 Z 배위를 갖는 그룹 -CR52=CR53- 또는 C=CR52R53(여기서, R52 및 R53은 서로 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹의 의미를 갖는다)이며, L은 CH2또는 NH 그룹이고, Q는 카보닐 또는 -SOx그룹(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)이며, R51은 치환되지 않거나 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 또는 알콕시 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 또는 알콕시 그룹으로 치환된 3 내지 7환 원의 사이클로알킬 그룹이다]이며,
R6은 그룹 CH2-N(R61)R62(여기서, R61은 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹이고, R62는 알킬 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹 또는 헤테로아릴알킬 그룹이다)이고,
는 그룹
일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 예를 들면,
R1에서, 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, 3급-부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필 또는 3-메틸부틸 그룹, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 그룹을 의미한다. 메틸 또는 에틸 그룹이 바람직하다.
치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹은 페닐, o-, m-, p-메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필페닐 그룹, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-디메틸- 또는 -디에틸페닐 그룹, o-, m-, p-플루오로-, 클로로-, 브로모-, 요오도페닐 그룹, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 디플루오로-, 디클로로-, 디브로모- 또는 디요오도페닐 그룹 또는 나프틸 그룹을 의미한다. 페닐 그룹이 바람직하다.
치환되지 않거나 치환된 푸란 또는 티오펜 그룹은 치환되지 않은 2- 또는 3-티에닐 그룹 또는 2- 또는 3-푸릴 그룹 또는 3-메틸-, 3-에틸-, 3-플루오로-, 3-클로로-, 3-브로모-, 3-요오도-2-푸릴 또는 -2-티에닐 그룹, 4-메틸-, 4-에틸-, 4-플루오로-, 4-클로로-, 4-브로모-, 4-요오도-2-푸릴 또는 -2-티에닐 그룹, 5-메틸-, 5-에틸-, 5-플루오로-, 5-클로로-, 5-브로모-, 5-요오도-2-푸릴 또는 -2-티에닐 그룹, 2-메틸-, 2-에틸-, 2-플루오로-, 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-3-푸릴 또는 -3-티에닐 그룹, 4-메틸-, 4-에틸-, 4-플루오로-, 4-클로로-, 4-브로모-, 4-요오도-3-푸릴 또는 -3-티에닐 그룹, 5-메틸-, 5-에틸-, 5-플로오로-, 5-클로로-, 5-브로모-, 5-요오도-3-푸릴 또는 -3-티에닐 그룹을 의미한다. 2-티에닐 또는 2-푸릴 그룹이 바람직하다.
탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹은 벤질 그룹, 1-페닐에틸, -프로필, -부틸, -헥실, -2-메틸에틸, -2-에틸에틸, -2,2-디메틸에틸 그룹, o-, m-, p-메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필벤질 그룹, 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, 3',5'-디메틸- 또는 -디에틸벤질 그룹, 2'-, 3'-, 4'-플루오로-, 클로로-, 브로모-, 요오도벤질 그룹, 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, 3',5'-, 디플루오로-, 디클로로-, 디브로모- 또는 디요오도벤질 그룹 또는 2- 또는 3-나프틸메틸 그룹, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 그룹을 의미한다.
C1-C6-알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, 3급-부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필 또는 3-메틸부틸 그룹을 의미한다.
사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 데카하이드로나프탈렌 라디칼을 의미한다.
사이클로알킬알킬 라디칼은 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-, 사이클로헥실-, 사이클로헵틸메틸 라디칼, 1-사이클로프로필-, 1-사이클로부틸-, 1-사이클로펜틸-, 1-사이클로헥실-, 1-사이클로헵틸에틸 라디칼, 2-사이클로프로필-, 2-사이클로부틸-, 2-사이클로펜틸-, 2-사이클로헥실-, 2-사이클로헵틸에틸 라디칼을 의미한다.
헤테로사이클릭 환은 치환되지 않은 2- 또는 3-티에닐 또는 2- 또는 3-푸릴 그룹 또는 3-메틸-, 3-에틸-, 3-플루오로-, 3-클로로-, 3-브로모-, 3-요오도-2-푸릴 또는 -2-티에닐 그룹, 4-메틸-, 4-에틸-, 4-플루오로-, 4-클로로-, 4-브로모-, 4-요오도-2-푸릴 또는 -2-티에닐 그룹, 5-메틸-, 5-에틸-, 3-플루오로-, 5-클로로-, 5-브로모-, 5-요오도-2-푸릴 또는 -2-티에닐 그룹, 2-메틸-, 2-에틸-, 2-플루오로-, 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-3-푸릴 또는 -3-티에닐 그룹, 4-메틸-, 4-에틸-, 4-플루오로-, 4-클로로-, 4-브로모-, 4-요오도-3-푸릴 또는 -3-티에닐 그룹, 5-메틸-, 5-에틸-, 5-플루오로-, 5-클로로-, 5-브로모-, 5-요오도-3-푸릴 또는 -3-티에닐 그룹, 치환되지 않은 2-, 3- 또는 4-피리딜 그룹 또는 3-메틸-, 3-에틸-, 3-플루오로-, 3-클로로-, 3-브로모-, 3-요오도-2-피리딜 그룹, 4-메틸-, 4-에틸-, 4-플루오로-, 4-클로로-, 4-브로모-, 4-요오도-2-피리딜 그룹, 5-메틸-, 5-에틸-, 5-플루오로-, 5-클로로-, 5-브로모-, 5-요오도-2-피리딜 그룹, 2-메틸-, 2-에틸-, 2-플루오로-, 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-3-피리딜 그룹, 4-메틸-, 4-에틸-, 4-플루오로-, 4-클로로-, 4-브로모-, 4-요오도-3-피리딜 그룹, 5-메틸-, 5-에틸-, 5-플루오로-, 5-클로로-, 5-브로모-, 5-요오도-3-피리딜 그룹, 2-, 4-, 5-, 6-피리미디닐 그룹, 3-, 4-, 5-, 6-피리다지닐 그룹 또는 2- 또는 3-피라지닐 그룹을 의미한다.
R2에서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, 3급-부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필 또는 3-메틸부틸 그룹을 의미한다. 수소원자가 바람직하다.
치환되지 않거나 치환된 페닐 환 또는 나프틸 환은 페닐, o-, m-, p-메틸-, -에틸-, -프로필-, -이소프로필페닐 그룹, 2,3-, 3,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-디메틸- 또는 -디에틸페닐 그룹, o-, m-, p-플루오로-, 클로로-, 브로모-, 요오도페닐 그룹, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-디플로오로-, 디클로로-, 디브로모- 또는 디요오도페닐 그룹, o-, m-, p-트리할로메틸페닐 그룹, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디트리할로페닐 그룹, o-, m-, p-메톡시-, -에톡시-, -프로폭시-, -이소프로폭시페닐 그룹 또는 나프틸 그룹을 의미한다. 2,5-디플루오로페닐 그룹이 바람직하다.
R3 및 R4에서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, 3급-부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필 또는 3-메틸부틸 그룹을 의미한다. 수소원자가 바람직하다.
R5에서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, 3급-부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필 또는 3-메틸부틸 그룹을 의미한다. 수소원자가 바람직하다.
R6에서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, 3급-부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필 또는 3-메틸부틸 그룹을 의미한다. 메틸 그룹이 바람직하다.
탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹은 벤질 그룹, 1-페닐에틸, -프로필, -부틸, -헥실, -2-메틸에틸, -2-에틸-에틸, -2,2-디메틸에틸 그룹, o-, m-, p-메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필벤질 그룹, 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-,3',5'-디메틸- 또는 -디에틸벤질 그룹, 2'-, 3'-, 4'-플루오로-, 클로로-, 브로모-, 요오도벤질 그룹, 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, 3',5'-, 디플루오로-, 디클로로-, 디브로모- 또는 디요오도벤질 그룹 또는 2- 또는 3-나프틸메틸 그룹, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 또는 5-페닐펜틸 그룹을 의미한다.
탄소수 7 내지 20의 헤테로아르알킬 그룹은 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, -에틸 또는 -프로필 그룹, 2- 또는 3-푸릴메틸, -에틸 또는 -프로필 그룹, 2- 또는 3-티에닐메틸, -에틸 또는 -프로필 그룹, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴메틸, -에틸 또는 -프로필 그룹을 의미한다. 벤질 그룹이 바람직하다.
화학식 1의 바람직한 화합물은가 그룹또는인 것들이다.
R1이 그룹 -CO-R11인 경우, 바람직한 R11은, 예를 들면, 메틸, 에틸, i-프로필, 페닐, 2-티에닐 및 2-푸릴을 의미한다. R1이 -CO-OR12를 의미하는 경우, R12는, 예를 들면, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 i-프로필일 수 있다.
R2가 방향족 환 위에서 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환된 방향족 그룹, 예를 들면, 벤질 그룹인 화합물, 예를 들면, 2',6'-디플루오로벤질 그룹이 더욱 바람직하다. 또한, R3및 R4중의 하나 이상, 특히 둘 다가 수소원자인 화합물이 바람직하다.
Z의 바람직한 의미는 직접 결합 또는 산소원자이고, G는 바람직하게는 -C=C- 그룹이다. L은 바람직하게는 NH 그룹이고, Q는 바람직하게는 카보닐 그룹이며, R51은 C1-C6-알킬 그룹이다. R61의 특히 바람직한 의미는 수소원자 또는 C1-C3-알킬 그룹, 특히 메틸 그룹이고, R62는 아르알킬 라디칼, 예를 들면, 벤질 그룹이다.
화학식 1의 화합물은 바람직하게는, (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키거나,
(b) 화학식 4의 화합물을 촉매(예: 구리, 니켈, 팔라듐, 백금 또는 언급된 금속의 유기 유도체)의 존재 또는 부재하에 화학식 5의 화합물과 반응시키거나,
(c) 화학식 1의 화합물에서 Y가 질소원자인 경우, 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키거나,
(d) 화학식 1의 화합물에서 W가 질소원자인 경우, 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
위의 화학식 2 내지 9에서,
R7은 이탈 그룹(예: 할로겐 원자 또는 알킬-, 퍼플루오로알킬- 또는 아릴설포닐 그룹)이고,
R8은 수소원자 또는 금속 원자(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 칼슘 또는 바륨 원자)이고,
R9는 그룹 -OSO2CnF2n+1, 할로겐 원자, 특히 브롬 또는 요오드 원자 또는 또 다른 이탈 그룹이고,
R10은 금속을 함유하는 그룹(예: 트리알킬주석 그룹, 할로마그네슘 그룹) 또는 비금속(예: 붕소, 규소 등)을 함유하는 그룹(예: 디알콕시붕소 또는 디하이드록시붕소 그룹을 함유하는 그룹), 금속 염(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 칼슘, 바륨, 은 또는 구리 염)으로 임의로 전환된 하이드록실 또는 머캅토 그룹, 그룹 -C≡C-R31 또는 E 또는 Z 배위의 그룹 -CR52=CR53R31 또는 -CR31=CR52R53(여기서, R31은 금속 또는 비금속(예: 붕소, 규소 등)을 함유하는 그룹(예: 트리알킬주석 그룹, 할로마그네슘 그룹, 디알콕시붕소 그룹 또는 디하이드록시붕소 그룹)이고, 모든 다른 라디칼은 화학식 1의 화합물에서 지시된 의미를 갖는다)이고,
R32는 수소원자 또는 금속 원자(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 칼슘, 바륨, 은 또는 구리 원자)이고,
R33은 이탈 그룹(예: 할로겐 원자 또는 알킬-, 퍼플루오로알킬- 또는 아릴-설포닐 그룹)이고,
기타 모든 라디칼은 화학식 1의 화합물에서 지시된 의미를 갖는다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 고나도트로핀 방출 호르몬의 길항제로서, 예를 들면, 남성 생식 조절, 호르몬 치료, 여성 수정능력부족(subfertility) 및 불임, 여성 피임 및 종양 제어를 위해 사용될 수 있다.
남성 생식 조절에 있어서, 본 발명에 따르는 화합물은 정자발생의 저하를 유도한다. 바람직하게는, 안드로겐, 예를 들면, 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체(예: 테스토스테론 에스테르)와 병용하여 투여된다. 테스토스테론 유도체의 투여는, 예를 들면, 주사(예: 근육내 데포우 주사)에 의해 실시할 수 있다.
호르몬 치료(예: 자궁내막증, 자궁 평활근종 및 자궁 섬유증의 치료)에 있어서도, 화학식 1의 화합물은 다른 호르몬제(예: 에스트로겐 또는/및 프로제스틴)과 병용하여 임의로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 GnRH 길항제와 조직 선택적 부분 에스트로겐 효능제[예: 랄록시펜(RaloxifeneR)]의 배합물이 특히 바람직하다. 더욱이, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 여성 출산력의 증가(예: 배란의 유도에 의해) 및 불임의 치료에 사용될 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물은 또한 여성의 피임에도 적합하다. 따라서, GnRH 길항제는 에스트로겐과 함께, 바람직하게는 극소량의 에스트로겐과 함께 생리주기 1일 내지 15일에 투여될 수 있다. 생리주기 16일 내지 21일에, 프로제스타겐을 에스트로겐-GnRH 길항제 배합물에 첨가한다. GnRH 길항제는 전체 생리주기 기간에 걸쳐 연속 투여할 수 있다. 이러한 방식에서, 호르몬 용량의 저하 및 비생리학적호르몬 수준의 부작용의 저하가 수득될 수 있다. 추가로, 유리한 효과는 다낭 난소 증후군 및 안드로겐 의존성 질환(예: 여드름, 지루 및 다모증)을 앓고 있는 여성에서 수득될 수 있다. 종래 투여 방법과 비교하여 개선된 생리주기 조절도 또한 기대된다. 추가의 징후는 양성 전립선 과다형성, 화학치료 중의 생식샘 보호, 조절된 난소 자극/인공 생식 기술, 조기 영아 발육 질환(예: 성 조숙) 및 다낭 난소이다.
마지막으로, 본 발명에 따르는 GnRH 길항제는, 이들이 내인성 성 스테로이드 호르몬을 억제한다는 점에서, 호르몬 의존성 종양증(예: 폐경전기 유방암, 전립선암, 난소암 및 자궁내막암)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 남성에게 투여하기 위한 GnRH 길항제로서 적합할 뿐만 아니라, 수의학 목적(예: 가축 및 증식 동물) 및 야생 동물에게도 적합하다.
투여는 공지된 방식, 예를 들면, 경구, 국소, 직장내, 질내, 비내 또는 주사에 의해 실시할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 화학식 1의 화합물은 임의로 약제학적으로 허용된 비히클 및/또는 희석제와 혼합하여 투여가능한 형태로 제조된다. 경구 투여는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 피복정 또는 산제로서 고체 형태로 실시될 수 있지만, 마실수 있는 용액 형태로 실시될 수 있다. 비경구 투여는, 예를 들면, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의해 또는 연고, 크림 또는 좌제에 의해 실시될 수 있다. 임의로, 서방출 형태로서 투여를 실시할 수도 있다. 용량은 징후 유형, 질환의 중증도, 치료 환자의 연령, 성별, 체중 및 민감성에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 0.01 내지 30mg/체중 kg/1일, 특히 바람직하게는 0.1 내지 3mg/체중 kg/1일 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 1mg/체중 kg/1일의 용량이 투여된다. 투여는 단일 용량 또는 다수의 개별 용량으로 실시할 수 있다.
| 2-프로필 6-(4-아세트아미도페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 에틸 6-(4-아세트아미도페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 6-(4-아세트아미도페닐)-3-이소부티릴-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 | |
| 이소프로필 6-(2-아세트아미도-5-피리딜)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 2-프로필 6-(3-아세트아미도-6-피리딜)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 |
| 2-프로필 6-(5-아세트아미도-2-티에닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 에틸 6-[1-(4-아세트아미도페닐)비닐]-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 에틸 R- 및 S- 및 R,S-6-[1-(4-아세트아미도페닐)에틸]-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 에틸 5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-6-(4-메탄설포닐-아미도페녹시)-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 에틸 6-(3-아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 에틸 6-(2-아세트아미도-5-피리딜옥시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 |
| 에틸 6-(2-메틸아미노카보닐-5-피리딜옥시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 1-[6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-일)메틸]-3-피리딘-2-일우레아 | |
| 1-[6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-3-피리딘-2-일우레아 | |
| 에틸 6-(4-하이드록시아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 에틸 6-(아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 | |
| 에틸 6-(아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-디페닐메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 |
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예 1
에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
디메틸포름아미드 3ml에 용해시킨 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(클로로메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 78mg을 0℃에서 N-메틸벤질아민 84㎕ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 84㎕로 처리하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 중탄산나트륨 수용액 20ml를 첨가한 후, 침전물을 흡인 여과하고, 물 및 이어서 n-헥산으로 세척한 다음, 실온에서 진공하에 건조시킨다. 표제 화합물 70mg이 수득된다.
NMR: δ= 1.3 (t ; 3H ; CH3) ; 1.9 (s ; 3H ; NCH3) ; 2.05 (s ; 3H ; CH3) ; 3.55 (s ; 2H ; NCH2) ; 4.27 (q ; 2H ; OCH2) ; 4.91 (s ; 2H ; NCH2) ; 5.68 (s ; 2H ; NCH2) ; 6.85 (d ; 2H ; ArCH) ; 7.1-7.22 (m ; 7H ; ArCH) ; 7.26 (d ; 1H ; ArCH) ; 7.42-7.6 (m ; 4H ; ArCH) ; 8. 72 (s ; 1H ; NCH) ; 9.9 (s ; 1H ; NH)
MS : FAB : M++ 1 = 526 [M = 525].
출발 물질인 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(클로로메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트는 다음 방식으로 수득한다.
a. 에틸 1,4-디하이드로-6-플루오로-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
4-플루오로-3-니트로아닐린 50g과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 69g을 120℃에서 3시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 n-헥산에 가하고, 2시간 동안 교반하고, 결정질 물질을 흡인 여과하고, 진공하에 실온에서 건조시킨다. 디에틸 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노메틸렌말로네이트 93g을 수득한다. 31g의 3분획에서, 이것을 각각의 경우 260℃로 예열된 26.5% 디페닐 및 73.5% 디페닐 에테르[다우템 A(DOWTHERM AR)]의 혼합물 150ml에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 냉각시킨 후, n-헥산 500ml로 희석하고, 침전물을 흡인 여과한다. 에틸 1,4-디하이드로-6-플루오로-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트와 에틸 1,4-디하이드로-6-플루오로-7-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트의 혼합물 총 64g을 수득한다.
NMR : δ= 1.31 (t ; 3H ; CH3) ; 4.25 (q ; 2H ; OCH2) ; 7.88 (s ; 1H ; ArCH ; 이성체 A) ; 7.92 (s ; 1H ; ArCH ; 이성체 A) ; 8.1 (d ; 1H ; ArCH ; 이성체 B) ; 8.45 (d ; 1 H ; ArCH ; 이성체 B) ; 8.59 + 8.69 (2s ; 각각 1 H ; NCH ; A + B)
MS : EI : M+= 280 [M+= 280].
b. 에틸 1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-6-플루오로-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
위에 기재된 혼합물 22g을 디메틸포름아미드 500ml 중의 탄산칼륨 16g 및 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 23.7g과 함께 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 1L에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에 증발시킨 후, n-헥산 500ml를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 헥산 상을 경사 분리한 후, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 표제 화합물 10.4g이 수득된다.
NMR : δ = 1.3 (t ; 3H ; CH3) ; 4.25 (q ; 2H ; OCH2) ; 5.84 (s ; 2H ;NCH2) ; 7.15- 7.25 (m ; 2H ; ArCH) ; 7.45-7.55 (m ; 1H ; ArCH) ; 7.92 (dd ; 1H ; ArCH) ; 8.04-8.14 (m ; 1 H ; ArCH) ; 8.96 (s ; 1 H ; NCH)
MS : EI : M+= 406 [M+= 406].
c. 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-1-(2',6'-디플루오로-벤질)-1,4-디하이드로-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
디메틸포름아미드 40ml 중의 4-아세트아미도페놀 3.74g을 수소화나트륨(광유 중의 80%) 733mg으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 이 용액을 위에 기재된 화합물 5g에 첨가하고, 디메틸포름아미드 40ml에 용해시킨다. 실온에서 5시간 후, 혼합물을 빙수에 첨가하고, 침전물을 흡인 여과한다. 실리카겔(용출제: 디클로로메탄/2-프로판올 95:5)로 크로마토그래피한 후, 표제 화합물 5.17g이 수득된다.
NMR : δ = 1.3 (t ; 3H ; CH3) ; 2.03 (s ; 3H ; CH3) ; 4.27 (q ; 2H ; OCH2) ; 5.79 (s ; 2H ; NCH2) ; 7.01 (d ; 2H ; ArCH) ; 7.13-7.23 (m ; 2H ; ArCH) ; 7.43- 7.56 (m ; 2H ; ArCH) ; 7.61 (d ; 2H ; ArCH) ; 7.8 (d ; 1H ;ArCH) ; 8.93 (s ; 1 H ; NCH) ; 9.97 (1 H ; s ; NCH)
MS : EI : M+= 537 [M = 537].
d. 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-아미노-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
위에 언급된 화합물 5.1g을 메탄올 650ml 중의 팔라듐/탄소(10%) 510mg을 사용하여 수소화 처리한다. 촉매를 흡인 여과하여 증발시킨 후, 표제 화합물 4.55g이 수득된다.
NMR : δ= 1.29 (t ; 3H ; CH3) ; 2.02 (s ; 3H ; CH3) ; 3.25 (s ; 2H ; NH2) ; 4.25 (q ; 2H ; OCH2) ; 5.55 (s ; 2H ; NCH2) ; 6.55 (d ; 1H ; ArCH) ; 6.86 (d ; 2H ; ArCH) ; 7.07 (d ; 1H ; ArCH) ; 7.1-7.22 (m ; 2H ; ArCH) ; 7.4-7.55 (m ; 3H ; ArCH) ; 8.71 (s ; 1 H ; NCH) ; 9.8 (s ; 1 H, NH)
MS : EI : M+= 507 [M = 507].
e. 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-5-요오도-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
상술된 화합물 2g을 농축 황산 24ml와 물 12ml의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 물 4ml 중의 아질산나트륨 325mg으로 0℃에서 처리한다. 15분 후, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 혼합물의 pH를 3으로 조정하고, 우레아 100mg을 첨가한다. 이어서, 물 0.5ml 중의 요오드화칼륨 723mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 디클로로메탄/메탄올(95:5, v/v)으로 추출한 후, 유기 상을 나트륨 티오설페이트 수용액으로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 실리카겔(용출제: 0 내지 15% 이소프로판올을 함유하는 디클로로메탄)로 크로마토그래피한 후, 표제 화합물 697mg이 수득된다.
NMR : δ = 1.3 (t ; 3H ; CH3) ; 2.02 (s ; 3H ; CH3) ; 4.25 (q ; 2H ; OCH2) ; 5.71 (s ; 2H ; NCH2) ; 6.83 (d ; 2H ; ArCH) ; 7.1-7.2 (2H ; m ; ArCH) ; 7.3 (d ; 1H ; ArCH) ; 7.41-7.63 (m ; 4H ; ArCH) ; 8.83 (s ; 1H ; N-CH) ; 9.95 (s ; 1H ; NH).
MS : es : M++ 1 = 493 [M = 492].
f. 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소-5-스티릴퀴놀린-3-카복실레이트
상술된 요오도 화합물 550mg, 스티릴보론산 198mg, 10 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) 55mg, 2M 탄산나트륨 용액 1.1ml, 에탄올 2.2ml 및 톨루엔 22ml를 6시간 동안 80℃에서 교반한다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(용출제: 0 내지 10% 이소프로판올을 함유하는 디클로로메탄)로 크로마토그래피에 의해 정제한다. 표제 화합물 902mg이 수득된다.
NMR : δ= 1.28 (t ; 3H ; CH3) ; 2.0 (s ; 3H ; CH3) ; 4.24 (q ; 2H ; OCH2) ; 5.7 (s ; 2H ; N-CH2) ; 6.75-6.85 (m ; 3H ; ArCH ; CH=CH) ; 7.08-7.28 (m ; 3H ; ArCH) ; 7.3-7.68 (m ; 9H ; ArCH) ; 7.86 (d ; 1 H ; CH=CH) ; 8.75 (s ; 1 H ; NCH) ; 9.72 (1 H ; s ; NH)
MS : es : M++ 1 = 595 [M = 594].
g. 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-5-포르밀-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
상술된 스티릴 화합물 450mg을 테트라하이드로푸란 25ml와 물 7ml에 용해시키고, 3급-부탄올 중의 오스뮴 테트록사이드의 2.5% 용액 0.11ml로 처리한다. 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 482mg, 20시간 및 22시간 후에 100mg 및 24시간 후에 추가로 100mg의 과요오드화나트륨을 첨가한다. 26시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산나트륨을 사용하여 유기 상을 건조시킨 후, 증발시킨다. 표제 화합물 352mg이 발포체로서 수득된다.
NMR : δ= 1.29 (t ; 3H ; CH3) ; 2.01 (s ; 3H ; CH3) ; 4.27 (q ; 2H ; OCH2) ; 5.71 (s ; NCH2) ; 7.12-7.22 (m ; 2H ; ArCH) ; 7.4 (d ; 1H ; ArCH) ; 7.43-7.64 (m ; 3H ; ArCH) ; 7.72 (d ; 1 H ; ArCH) ; 9.0 (d ; 1 H ; NCH) ; 9.97 (s ; 1H ; NH) ; 10.44 (s ; 1H ; CHO)
MS : FAB : M++ 1 = 521 [M = 520].
h. 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-5-하이드록시메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
상술된 알데하이드 300mg을 아세트산 13.8ml에 용해시키고, 10분 간격으로 각각 수소화붕소나트륨 10mg의 3분획으로 처리한다. 물로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 유기 상을 세척 중화시킨다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시킨다. 실리카겔(용출제: 0 내지 10% 이소프로판올을 함유하는 디클로로메탄)으로 크로마토그래피하면, 표제 화합물 129mg이 발포체로서 수득된다.
MNR : δ= 1.31 (t ; 3H ; CH3) ; 2.02 (s ; 3H ; CH3) ; 4.27 (q ; 2H ; OCH2) ; 4.86 (d ; 2H ; OCH2) ; 5.12 (t ; 1H ; OH) ; 5.8 (s ; 2H ; NCH2) ; 6.85 (d ; 2H ; ARCH) ; 7.12-7.22 (m ; 2H ; ArCH) ; 7.38 (d ; 1H ; ArCH) ; 7.42-7.59 (m ; 3H ; ArCH) ; 7.63 (d ; 1 H ; ArCH) ; 8.94 (s ; 1 H ; NCH) ; 9.5 (s ; 1 H ; NH)
MS : FAB : M++ 1 = 523 [M = 522].
i. 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-클로로메틸-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
상술된 알콜 80mg을 디클로로메탄 2ml에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 0.1ml로 처리한다. 실온에서 20분 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시킨다. 표제 화합물 80mg이 발포체로서 수득된다.
NMR : δ= 1.33 (t ; 3H ; CH3) ; 2.07 (s ; 3H ; CH3) ; 4.3 (q ; 2H ; OCH2) ; 5.66 (s ; 2H ; CH2Cl) ; 5.75 (s ; 2H ; NCH2) ; 6.98 (d ; 2H ; ArCH) ; 7.13-7.25 (m ; 2H ; ArCH) ; 7.3 (d ; 1 H ; ArCH) ; 7.53 (t ; 1 H ; ArCH) ; 7.61 (d ; 2H ; ArCH) ; 7.68 (d ; 1 H ; ArCH) ; 8.82 (s ; 1 H ; NCH) ; 9.98 (s ; 1 H ; NH)
MS : es : M++ 1 = 541/543 [M = 540/542].
실시예 2
2-프로필 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
당해 화합물은 이소프로판올 속에서 티탄 테트라이소프로폭사이드와 함께 가열함으로써 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트로부터 형성된다.
실시예 3
에틸 5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-6-(4-이소부티르아미도페녹시)-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
당해 화합물은 에틸 5-(클로로메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-6-(4-이소부티르아미도페녹시)-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 및 N-메틸벤질아민으로부터 실시예 1과 유사하게 발포체로서 형성된다.
a. 에틸 5-(클로로메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-6-(4-이소부티르아미도페녹시)-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
당해 화합물은, 실시예 1의 단계 c에서 4-아세트아미도페놀 대신에 4-이소부티르아미도페놀을 사용하고 추가로 실시예 1의 단계 d 내지 단계 i와 유사하게 반응시키는 경우에 수득된다.
실시예 4
3-아세틸-6-(4-아세트아미도페닐)-1-벤질-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)프탈아진-4-온
표제 화합물은 6-(4-아세트아미도페닐)-1-벤질-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)프탈아진-4-온을 염기(예: 탄산나트륨 또는 수산화나트륨)의 존재하에 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 수득한다.
6-(4-아세트아미도페닐)-1-벤질-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)프탈아진-4-온은 다음 방식으로 수득한다.
a. 6-(4-아세트아미도페닐)-1-벤질-5-요오도프탈아진-4-온
1-벤질-5,6-디요오도프탈아진-4-온[참조: Indian J. Chem. 16B, 1978, 301-304]을 실시예 1의 단계 f와 유사하게 4-아세트아미도페닐보론산 1당량과 반응시킨다. 실리카겔로 크로마토그래피하면, 표제 화합물이 순수하게 수득된다.
b. 6-(4-아세트아미도페닐)-1-벤질-5-클로로메틸-프탈아진-4-온
6-(4-아세트아미도페닐)-1-벤질-5-요오도프탈아진-4-온을 실시예 1의 단계 f 내지 i와 유사하게 추가로 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5
에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-1-(2'-트리플루오로메틸벤질)퀴놀린-3-카복실레이트
DMF 5ml에 용해시킨 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(클로로메틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-1-(2'-트리플루오로메틸-벤질)퀴놀린-3-카복실레이트 130mg(0.226mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 125㎕ 및 N-벤질메틸아민 126㎕(0.97mmol)로 -5℃에서 처리한다. 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 50ml에 첨가한다. 고체를 흡인 여과하고, 물로 세척하여 진공하에 건조시킨다. 디클로로메탄 90부, 에탄올 10부 및 농축 암모니아 1부로 이루어진 용출제를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 추가로 정제를 실시한다.
(Rf: 0.38).2
표제 화합물 45mg이 발포체로서 수득된다.
MS/몰 피크, M+= 658.
출발 물질인 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(클로로메틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-1-(2'-트리플루오로메틸-벤질)퀴놀린-3-카복실레이트는 2,6-디플루오로메틸벤질 브로마이드 대신에 2'-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1a 내지 1i에 기재된 경로와 유사하게 제조한다.
실시예 6
에틸 6-(4-메틸아미노카보닐페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
DMF 1.3㎕에 용해시킨 에틸 6-(4-메틸아미노카보닐페녹시)-5-(클로로메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 35mg(0.061mmol)을 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 35㎕ 및 N-메틸벤질아민 35㎕(0.25mmol)로 처리한다. 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액 10ml에 첨가한다. 형성된 고체를 흡인 여과하고, 물과 헥산으로 세척한 다음, 진공하에 인 펜톡사이드로 건조시킨다. 표제 화합물 27mg이 발포체로서 수득된다.
MS (esi): M++ 1 = 626 [M =625].
출발 물질인 에틸 6-(4-메틸아미노카보닐페녹시)-5-(클로로메틸)-1-(2',6'-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트는 4-아세트아미도페놀 대신에 4-하이드록시-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 실시예 1a 내지 1i에 기재된 경로와 유사하게 제조한다.
실시예 7
에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(1-나프틸메틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
DMF 1.7ml에 용해시킨 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(클로로메틸)-1-(1-나프틸메틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트 45mg(0.081mmol)을 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 46㎕ 및 N-메틸벤질아민 46㎕(0.33mmol)로 처리한다. 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액 15ml에 첨가한다. 형성된 고체를 흡인 여과하고, 물과 헥산으로 세척한 다음, 진공하에 인 펜톡사이드로 건조시킨다. 표제 화합물 32mg이 발포체로서 수득된다.
MS (esi) : M++ 1 =639 [M = 638].
출발 물질인 에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)-5-(클로로메틸)-1-(나프틸메틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트는 2,6-디플루오로메틸벤질 브로마이드 대신에 1-클로로메틸나프탈렌을 사용하여 실시예 1a 내지 1i에 기재된 경로와 유사하게 제조한다.
실시예 8
길항 작용의 입증
a) 재료
부세렐린은 웰딩(독일 프랑크푸르트 마인 소재)으로부터 수득한다. 클로르아민 T 방법 및 Na125I(4000 Ci/mmol; 독일 브라운슈베이크 소재의 아머샴-부흘러사제)를 사용하여 당해 화합물을125I로 표지한다. 0.5ml/분의 유동 속도에서 50% 아세토니트릴/0.15% 트리플루오로아세트산으로 용출시킴으로써 표지된 물질을 스페리소브(Spherisorb) ODS II 컬럼(250×4mm, 입자 크기 3㎛) 위에서 역상 HPLC에 의해 정제한다. 특이 활성은 2000 Ci/mmol이었다.
모든 다른 화학물질은 입수가능한 최고 등급의 순도로 시판 공급처로부터 수득한다.
b) 세포 배양
페니실린(100 I.U./ml), 스트렙토마이신(0.1mg/ml) 및 글루타민(0.01mol/l)을 함유하는 DMEM 배지(독일 에겐슈타인-레오폴트샤펜 소재의 기브코-비알엘사제) 및 10% 태소 혈청(FCS; 독일 코엘베 소재의 PAA 라보라토리즈사제) 중의 플라스틱조직 배양 플레이트(Nunc, 245×245×20mm) 위에서 알파 T3-1 세포[참조: Bilezikjian et al., Mol. Endocinol 5(1991), 347-355]를 배양한다. CHO-3 세포[참조: Schmid et al., J. Biol. Chem. 275(2000), 9193-9200]는, 햄 F12 배지(기브코-비알엘)이 사용되는 것을 제외하고는, 동일한 조건하에 배양한다.
10개의 융합 세포 배양 플레이트를 인산염 완충 염 용액(PBS) 50ml로 2회 세정한다. 고무 스크랩퍼로 긁어서 세포를 PBS 5ml에 수거하고, 실험실 원심분리기(헤라에우스)에서 10분 동안 800rpm으로 원심분리하여 침강시킨다. 세포 펠렛을 0.25mol/L의 수크로즈/0.01mol/L의 트리에탄올아민(pH 7.4) 5ml에 재현탁시킨다. 건조 아이스/에탄올 욕에서의 동결과 실온에서의 해동을 3주기 순환시켜 세포를 용해시킨다. 용해물을 10분 동안 900rpm으로 원심분리하고, 침강물을 버린다. 상청액을 30분 동안 소르발(Sorvall) SS34 로터에서 18,000rpm으로 원심분리한다. 분석 완충액(0.25mol/L 수크로즈, 0.01mol/L 트리에탄올아민(pH 7.5), 1mg/ml 난알부민)에 도입하여 펠렛(세포 막)을 현탁시키고, 200㎕ 분취량으로 -20℃에서 저장한다. 단백질 측정은 브래드포드(Bradford)의 방법[참조: Anal. Biochem. 72(1976), 248-254]에 따라 실시한다.
c. 수용체 분석
경쟁 곡선을 위한 결합 조사는 3회 실시한다. 시험 샘플은 세포 막 현탁액(αT3-1 세포를 위한 단백질 10㎍ 또는 CHO3 세포를 위한 단백질 40㎍) 60㎕,125I-표지된 부세렐린(경쟁 곡선을 위해 샘플당 100,000Ipm 및 포화 실험을 위해 샘플당 1500 내지 200,000Ipm) 20㎕ 및 시험 완충액 또는 시험 화합물 용액 20㎕를 함유한다. 시험 화합물을 증류수 또는 50% 에탄올에 용해시킨다. 순차 희석물(5×10-6mol/L 내지 5×10-12mol/L)을 시험 완충액에서 제조한다. 비특이적 결합은 과량의 비표지된 부세렐린(10-6mol/L)의 존재하에 측정한다. 시험 샘플은 실온에서 30분 동안 항온처리한다. 아미콘 10회 수집 장치를 사용하여 여과(왓트만 GF/C 여과기, 2.5cm 직경)함으로써 결합된 리간드와 자유 리간드를 분리하고, 0.02mol/L 트리스/HCl(pH 7.4) 5ml로 2회 세척한다. 비특이적 결합을 감소시키기 위해 여과기를 0.3% 폴리에틸렌이민(독일 하이델베르크 소재의 세르바사제)으로 습윤화시킨다. 여과기에 보유된 방사능은 5채널 감마 계수기(왈락 LKB 1470 위자드)로 측정한다.
Claims (16)
- 소정 배향 및 하기 언급된 모든 입체이성질체 구조의 화학식 1의 화합물, 및 약리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 염.화학식 1위의 화학식 1에서,R1은 (a) 아실 그룹 -CO-R11 또는 CN(여기서, R11은 포화되거나 불포화된 사이클릭 및/또는 (헤테로)방향족 유기 라디칼, 특히 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 또는 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐, 푸란 또는 티오펜 그룹이다) 및(b) 카복실산 에스테르 그룹 -CO-OR12 또는 카복스아미드 그룹 -CO-NR12NR13 또는 그룹 -SOx-R12(여기서, x는 0, 1 또는 2이다) 또는 -SO2-NR12NR13[여기서, R12는 포화되거나 불포화된 사이클릭 및/또는 (헤테로)방향족 유기 라디칼, 특히 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹(여기서, 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다) 또는 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 라디칼이고,R13은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이다]이거나,(c) 그룹 -A-NR14-CO-NR15R16[여기서, A는 치환되지 않거나 C1-C6-알킬 그룹, 카보닐 그룹, 산소원자 또는 그룹 -SOx-(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹, 특히 탄소수 1의 알킬렌 그룹이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄이며, R16은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 7 내지 20의 사이클로알킬알킬 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹(여기서, 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다), 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹, 또는 치환되지 않거나 알킬 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 헤테로사이클릭 환이다]이고,R2는 그룹 -CH(R21)R22(여기서, R21은 수소원자, C1-C10-알킬 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐 환이고, R22는 치환되지 않거나 치환된 페닐 환 또는 나프틸 환이다) 또는 그룹 -CH2CH(R23)R24(여기서, R23 및 R24는 치환되지 않거나 치환된 페닐 환의 의미를 갖는다)이며,R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, R3은 또한 할로겐 원자일 수 있고,R5는 라디칼 Z를 통해 연결된 그룹[여기서, G는 -C=C-, -C=N-, -N=C-, 산소 또는 황원자이고, Z는 직접 결합, 산소 또는 황원자, 그룹 -CH-R52 또는 -CHR52-CH-R53-(여기서, R52 및 R53은 서로 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹의 의미를 가지며, n은 1 및 2의 수이다), -C≡C- 삼중 결합, 또는 E 또는 Z 배위를 갖는 그룹 -CR52=CR53- 또는 C=CR52R53(여기서, R52 및 R53은 서로 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹의 의미를 갖는다)이며, L은 CH2또는 NH 그룹이고, Q는 카보닐 또는 -SOx그룹(여기서, x는 0, 1 또는 2이다)이며, R51은 치환되지 않거나 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 또는 알콕시 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 또는 알콕시 그룹으로 치환된 3 내지 7환 원의 사이클로알킬 그룹이다]이며,R6은 그룹 CH2-N(R61)R62(여기서, R61은 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹이고, R62는 알킬 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹 또는 헤테로아릴알킬 그룹이다)이고,는 그룹일 수 있다.
- 제1항에 있어서,가 그룹또는임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 그룹 -CO-R11임을 특징으로 하는 화합물.
- 제3항에 있어서, R11이 메틸, 에틸, i-프로필, 페닐, 2-티에닐 및 2-푸릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 그룹 -CO-OR12임을 특징으로 하는 화합물.
- 제5항에 있어서, R12가 메틸, 에틸 및 i-프로필로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 2',5'-디플루오로벤질 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 수소원자임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 직접 결합 또는 산소원자임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 -C=C-임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 NH 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 카보닐 그룹이고 R51이 C1-C6-알킬 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R61이 수소원자 또는 메틸 그룹이고/이거나 R62가 벤질 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
- 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)의 길항제로서의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제14항에 있어서, 남성 생식 조절, 호르몬 치료, 여성수정능력부족(subfertility) 및 불임의 치료, 여성 피임 및 종양 제어를 위한 용도.
- (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키거나,(b) 화학식 4의 화합물을 촉매의 존재 또는 부재하에 화학식 5의 화합물과 반응시키거나,(c) 화학식 1의 화합물에서 Y가 질소원자인 경우, 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키거나,(d) 화학식 1의 화합물에서 W가 질소원자인 경우, 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6화학식 7화학식 8화학식 9위의 화학식 2 내지 9에서,R7은 이탈 그룹이고,R8은 수소원자 또는 금속 원자이고,R9는 그룹 -OSO2CnF2n+1, 할로겐 원자, 특히 브롬 또는 요오드 원자 또는 또 다른 이탈 그룹이고,R10은 금속 또는 비금속을 함유하는 그룹, 금속 염으로 임의로 전환된 하이드록실 또는 머캅토 그룹, 그룹 -C≡C-R31 또는 E 또는 Z 배위의 그룹 -CR52=CR53R31 또는 -CR31=CR52R53(여기서, R31은 금속 또는 비금속을 함유하는 그룹이고, 모든 다른 라디칼은 화학식 1의 화합물에서 지시된 의미를 갖는다)이고,R32는 수소원자 또는 금속 원자이고,R33은 이탈 그룹이고,기타 모든 라디칼은 화학식 1의 화합물에서 지시된 의미를 갖는다.
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