UA61200A - Method for producing ceruloplasmin for pharmaceutical purposes - Google Patents
Method for producing ceruloplasmin for pharmaceutical purposes Download PDFInfo
- Publication number
- UA61200A UA61200A UA2002065099A UA2002065099A UA61200A UA 61200 A UA61200 A UA 61200A UA 2002065099 A UA2002065099 A UA 2002065099A UA 2002065099 A UA2002065099 A UA 2002065099A UA 61200 A UA61200 A UA 61200A
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ceruloplasmin
- same
- sodium chloride
- solution
- chloride solution
- Prior art date
Links
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 title claims abstract description 50
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 title claims abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims abstract 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 abstract 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020856 Copper Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091004554 Copper Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100110026 Danio rerio ascl1b gene Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029783 Normochromic normocytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010031253 Osteomyelitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010031256 Osteomyelitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000710779 Trina Species 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000020079 raki Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відносится до технології одержання ферменту крові людини - церулоплазміну і може бути 2 використаний при виробництві медичних препаратів.
Церулоплазмін - мідьвмісний фермент плазми крові. Він виконує функцію транспорту міді, будучи донором іонів Си?" для ферментів дихання; окислює більшість біологічно активних сполук; має антиоксидантні і радіопротекторні властивості; необхідний для кровотворення. Цей фермент відноситься до групи білків "гострої фази", що здійснюють захист організму від шкідливого впливу чинників хімічної, фізичної та біологічної природи. 70 Як лікарський препарат, церулоплазмін був створений вченими Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології їм. Р.Є. Кавецького НАН України та спеціалістами Київського державного підприємства по виробництву бактерійних препаратів "Біофарма" і зареєстрований в Україні 11.10.1996 року за Мо11/96/322/6.
Церулоплазмін - ефективний препарат для лікування важкохворих (септичні процеси, серцево-судинні, онкологічні захворювання) і надання допомоги в екстремальних ситуаціях (важкі травми, опіки, опромінення). 79 Особливо показане застосування церулоплазміну у хворих, що перенесли термінальний стан різного генезу (патент України Мо22022, 1997). Хороші результати застосування церулоплазміну одержані при лікуванні хворих з гострим та хронічним остеомієлітом, ревматизмом, інфекційним ендокардитом, ішемічною хворобою серця.
Церулоплазмін рекомендований МОЗ України для лікування залізодефіцитних, гемолітичних, а також нормохромних анемій у осіб, які працювали і продовжують працювати в зоні Чорнобильської АЕС, при цьому лікування іншими засобами, в тому числі препаратами заліза, у цих хворих, як правило, не ефективне (Информационное письмо Мо165-95 МОЗ Украйинь "0 нововведениях в системе здравоохранения!'").
Випускається церулоплазмін Київським державним підприємством по виробництву бактерійних препаратів "Біофарма".
Відомі способи одержання церулоплазміну грунтуються на сорбції його на ДЕАЕ-сорбенті з наступним 29 очищенням методами сольового або спиртового осадження, гельфільтрації, перекристалізації (патент ОА «
Мо2019, 1994).
Суттєвим недоліком відомих промислових способів одержання церулоплазміну є великі втрати його в процесі виділення на різних технологічних етапах, відсутність стадії термічної обробки для забезпечення вірусологічної безпеки у відповідності з вимогами міжнародних стандартів. о
Найбільш близьким способом того ж призначення до заявленого способу, який ми беремо за прототип, є «в спосіб одержання церулоплазміну, що включає гомогенізацію відходів виробництва імуноглобулінів в розчині хлористого натрію, сорбцію на іонообміннику, елюцію і очищення препарату етиловим спиртом і сумішшю см хлороформ-етиловий спирт, стерилізуючу фільтрацію та ліофілізацію (Патент України Мо1319, МПК? АбІКЗ5/16, ж 1989). Ця технологія забезпечує досить низький вихід церулоплазміну (в межах 0,4-0,5г на Ткг осаду). с
Причини, що перешкоджають при використанні прототипу одержати очікуваний технічний результат, обумовлені тим, що умови сорбції і елюції церулоплазміну з іонообмінника не дозволяють досягти оптимального виходу церулоплазміну і очистки його від баластних білків. Крім того, за відомою технологією не забезпечуються необхідні вимоги міжнародного стандарту щодо вірусологічної безпеки препаратів, оскільки, « 70 недостатня очистка церулоплазміну за відомим способом призводила б до втрати ферментативної активності в -в умовах довготривалого витримування його при високій температурі. с В основу винаходу, що заявляється покладено завдання удосконалення способу одержання церулоплазміну :з» шляхом зміни рН та молярності розчину хлористого натрію при сорбції та елюції, умов ультрафільтрації та стерилізуючої фільтрації забезпечити збільшення виходу кінцевого продукту, не погіршуючи його фізико-хімічних 415 характеристик, спрощення і здешевлення технології та дотримання міжнародних норм стерилізації для бо одержання лікарського апірогенного препарату.
Поставлене завдання вирішується тим, що у відомому способі одержання церулоплазміну шляхом -й гомогенізації відходів виробництва імуноглобулінів в розчині хлористого натрію, сорбції на іонообміннику,
ГФ елюції і очищення етиловим спиртом і сумішшю хлороформ-етиловий спирт, стерилізуючої фільтрації та ліофілізації, згідно з винаходом сорбцію церулоплазміну проводять розчином хлористого натрію при рН 5,0-5,2, («в») а елюцію проводять 0,24-0,26М розчином хлористого натрію при рН 5,5, а розчин церулоплазміну після о спиртового і спирт-хлороформного очищення піддають ультрафільтрації на порожнистих волокнах від 100 до 150кКД і витримують при (-607С протягом 10 годин.
При сорбції 0,07-0,09М розчином хлористого натрію при рН 5,0-5,2 досягається оптимальна сорбція церулоплазміну і не відбувається суттєвої сорбції інших білків.
Елюція 0,24-0,26М розчином хлористого натрію при рН 5,5 перешкоджає вимиванню баластних білків з вн. іонообмінника, що дозволяє на даному етапі одержати максимально чистий розчин церулоплазміну.
На етапі ультрафільтрації на порожнистих волокнах від 7100 до 15О0кД після спиртового і спирт-хлороформного очищення доводять ступінь очистки до такого рівня, що подальше витримування його при во 1-60"С протягом 10 годин, як це вимагається за міжнародним стандартом для досягнення вірусологічної безпеки, не призводить до втрати церулоплазміном фізико-хімічних властивостей і його ферментативної активності.
Спосіб одержання церулоплазміну здійснюється шляхом гомогенізації відходів виробництва імуноглобулінів або альбумінів, як донорської так і ретроплацентарної крові в О005М розчині хлористого натрію, сорбції церулоплазміну на ДЕАЕ-целюлозі при рН 5,0-5,2 і відмивання баластних білків 0,07-0,09М розчином хлористого ве натрію при рН 5,0-5,2, елюції церулоплазміну 0,24-0,26М розчином хлористого натрію при рН 5,5, осадження білків етанолом в кінцевій концентрації 65-75 обов, розчинення осаду в 0,25 М розчині хлористого натрію,
осадження баластних денатурованих білків сумішшю етанол-хлороформ (24-26о696 і 2-406905 відповідно) при рН 5,2-5,3 і 1-24-26"С, відділення осаду центрифугуванням, осадження кінцевого продукту із надосадної рідини, витримуючи її протягом 12 годин при (- -107С7 в присутності етилового спирту з кінцевою концентрацією 45-550695, розчинення осаду в фізіологічному розчині, ультрафільтрації розчину на порожнистих волокнах від 100 до 150кД та прогрівання розчину при (-607С протягом 10 годин. Одержаний розчин церулоплазміну після стерилізуючої фільтрації розливають в ампули чи флакони і зберігають у вигляді розчину чи ліофілізують.
Цей спосіб повністю задовольняє вимоги міжнародних стандартів щодо вірусологічної безпеки препаратів.
Суть винаходу пояснюється конкретними прикладами виконання. 70 Приклад І.
Зкг фракції ІМ по Кону сироватки донорської крові гомогенізують в ЗбОл 0,05М розчину хлористого натрію при 1-5"С. До гомогенату додають 0,Зкг ДЕАЕ-целюлози. Доводять рН до 5,0 додаванням 0,135л 1н соляної кислоти.
Суміш залишають при слабкому перемішуванні на 18 годин при (-57"С. Церулоплазмін, сорбований целюлозою відмивають від баластних білків на нутч-фільтрі через бавовняну тканину охолодженим до Ї1-57С 0,07М розчином 7/5 Хлористого натрію при рН 5,0 до тих пір, поки оптична щільність промивної рідини на виході стане не менше 0,1 при Еово. Потім сорбент переносять в хроматографічну колонку і проводять елюцію церулоплазміну 0,25М розчином хлористого натрію при рН 5,5 і 120"С, Одержують 1,3л елюату з оптичною щільністю при Евіо рівною 0,275 і рН 5,42. Доводять рН суміші до 6,8 додаванням 2мл 1н лугу (МаонН), додають З,9л охолодженого до (- -2700 9695 етилового спирту (кінцева концентрація 750690) і перемішують протягом 1 години. Після витримування 2о протягом 1 години при ї- -2"С суміш центрифугують протягом 2-х годин при 16000об/хв. Потім 51г осаду розчиняють в О,бл 0,25М розчину хлористого натрію при (2БЕ5"С і центрифугують протягом 2-х годин при 16000боб/хв для відокремлення денатурованих баластних білків, що не розчинилися. Доводять рН надосадної рідини до 5,2 Ін розчином соляної кислоти і додають 0,1Зл 96905 етилового спирту і 0,28л хлороформу (кінцева концентрація спирту 24-26о6б95 і хлороформу 2-40695). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і осад, що ов утворився, відділяють центрифугуванням при 1600боб/хв протягом 1 години. 0,б65л центрифугату перемішують з
О,89л 9695 етилового спирту (кінцева концентрація спирту 5595), витримують 12 годин при (- -107С і « центрифугують 1 годину при 16000об/хв. Осад церулоплазміну, що утворився розводять в 70905 етиловому спирті і відділлють центрифугуванням протягом 1 години при З00Ооб/хв і потім розчиняють його в 0,155л 0,85М фізіологічного розчину хлористого натрію і центрифугують протягом 30 хвилин при З0О0Обоб/хв. о зо Для видалення слідів хлороформу і спирту церулоплазмін піддають ультрафільтрації через порожнисті волокна від 100 до 150кД. Одержують 0,15бл розчину церулоплазміну з концентрацією 20,1мг/мл. Вихід о цільового препарату приблизно 1,3г на їкг осаду, оптичний коефіцієнт 0,036 біологічна активність 16 одиниць. с
Розчин церулоплазміну витримують протягом 10 годин при (-60"С, піддають стерилізуючій фільтрації і розливають в ампули. --
Приклад ІІ. «о
ЗОокг фракції ІЇЇ по Кону сироватки ретроплацентарної крові гомогенізують в ЗОбл 0,05М розчину хлористого натрію при (-57С. До гомогенату додають Зкг ДЕАЕ-целюлози. Доводять рН суміші до 5,0 додаванням 1,350л Тн соляної кислоти. Суміш залишають при слабкому помішуванні на 18 годин при 1-57. Целюлозу з сорбованим на ній церулоплазміном відмивають від баластних білків на нутч-фільтрі через бавовняну тканину охолодженим до « ї-5"С розчином 0,09М хлористого натрію при рН 5,2 до того часу, поки оптична щільність промивної рідини на Ше) с виході не стане меншою 0,1 при Е280П Потім сорбент переносять в хроматографічну колонку і проводять . елюцію церулоплазміну 0,26М розчином хлористого натрію при рН 5,5 і (20"С. Одержують 12л елюату з и? оптичною щільністю 0,275 при Евіо. Доводять рН суміші до 6,8 додаванням 20мл ін лугу (Маон), додають Збл охолодженого до ї- -27С 9695 етилового спирту (кінцева концентрація 7506905). Після витримування протягом 1
Години при (- -2'С суміш центрифугують при 1600боб/хв протягом 2-х годин. Потім 470г осаду розчиняють в бл
Ге» 0,25М розчину хлористого натрію при (-5"7С і центрифугують при 16000боб/хв протягом 2-х годин для відділення денатурованих білків, що не розчинилися. Доводять рН надосадної рідини до 5,2 додаванням 1н розчину соляної - кислоти і підігрівають до (-257С додають 1,3л 9695 етилового спирту і О,28л хлороформу (кінцева концентрація ко спирту 24-26о6б95 і хлороформу 2-40695 відповідно) Суміш перемішують протягом 30 хвилин і осад, що 5р утворився, відділяють центрифугуванням при 16000об/хв протяюм 1 години. бл центрифугату перемішують з о 7,9л 9695 етилового спирту (кінцева концентрація 5595), витримують 12 годин при (- -107С і центрифугують 1 о годину при 16000об/хв. Осад церулоплазміну, що утворишся, розводять в 70 95 етиловому спирті і відділяють центрифугуванням проїягом 1 години при З0Обоб/хв, потім розчиняють його в 1,550л 0,85М розчином хлористого натрію і центрифугують протягом 30 хвилин при 3000 об/хв.
Для видалення слідів хлороформу і етилового спирту розчин церулоплазміну піддають ультрафільтрації через порожнисті волокна від 100 до 150кКД з розміром пор 0,220мкм. Одержують 1,530л розчину церулоплазміну
Р з концентрацією 20,2мг/мл.
Вихід цільового препарату приблизно ї1г на їкг осаду, оптичний коефіцієнт 0,04, біологічна активність 18 одиниць. Розчин церулоплазміну витримують протягом 10 годин при (-60"С, піддають стерилізуючій фільтрації і бр розливають в ампули.
Як видно з прикладів, вихід цільового продукту збільшився майже в два рази в порівнянні зі способом-прототипом, при цьому біологічна активність препарату не знизилась.
Заявлений спосіб одержання церулоплазміну не вимагає додаткового обладнання і фінансових витрат.
Київське державне підприємство по виробництву бактерійних препаратів "Біофарма" має всі можливості для 65 одержання церулоплазміну заявленим способом. Результати дослідної перевірки церулоплазміну наведені в таблиці. В результаті перевірки дослідних серій церулоплазміну встановлено, що його фізико-хімічні характеристики відповідають вимогам Фармкомітету і Тимчасової фармакопейної статті і зберігаються протягом 2-х років.
Результати випробувань п'ята серій препарату "Розчин цєрулоплазміну" 295 виготовленого на Державному
Київському підприємстві "Біофарма" в процесі зберігання
Таблиця
Ї Н Й Нейме покхіннків Іа вимог АНД ШЗШ000070ШТОШТШ0053 і і Сн Справжність Пра |Ко | ме |в По | Но. | Стеру Пірс Ток- ЗКіль-| На (КЕ ер Блек: З
Я зе | ліякро- і ха- ти- фо» | льинісрттк шим Місто | тріна ЕФЕ Іюсте| рою
Немері Дати Па» | І шеть | вісглу» І ніч- іжяе луки | ї іст) ність у- | хлюо- Р ВО тк- | тей 710 Ї серії Ї ировен «ін і ' Ї ні івай Їй |в лошлан! ряд «р склад , і ян : Я : - ' вкл і антв-ї об'єм) | з нміжу : ість)
Іо нення рон 1 пиши пе щ ! ро: | | век)! ! | і ; ще | - || ши | | ! в | | з 1 .
І ! | | | і ре: Грядя вк п ватя |Не Від 165- | Анті Не те. т бла тв | Вста
Я : ва оо фовжаєПере-| ДЕН) | пові Та о |геногне- пь- шен ок 4-0 ме рве | глобулін : Й бТЖУ |жхт- зр Звтуу нм | ді тд. зведе вн іс те о ! ре щи 1 Яеженше ' ! лев | на вщи | стало мене | ки Ї «ут» І 5 Міна фнка 1 З пол іе9 зи, Й. 17 І Шіюжює блок | пу МЕ яке. вині І ній мл ; іт; МУ слобіпі- рі ЩЕ і озз || | : тв | тів- хебі-
І : сь 1 ; . ДЯ і | і і : льше 506 бо раки. р і і шин ще вого |і. ши ще ще
І | Фтьо-Ї | | 93 Ї : 25 . НИ що : й
ГЕ: реє ве |юри в вмів півнів ую и «
І ; вк : Е Е : : Ши розте Ж5О5 Ви Біре ПозитяцТози- Пачнтні Не 0285 рВія- 725 |Від | Вія- | Єте- Ашб| Бе! ООНЕ Ф 111 :10ю- ' тала 1 пора р рутина |вінх : перо- ; повіє ї леве- певк| ва- бро І ак ЩО | е У. вза фідеца! 1 І вА- ря лат | дасо льно Ігемо| «Кох І Гей р. лак»! | те І" чив | чий ! «оз («в») ! бе | ! І щ я ШИ | | | | ще о : їж | І ! | | | ї Е І о винен те тн те те вя ери же тире ре вет т ЖІ р4А.03.906 8--46,38а
Ве і ай аа дій ій Кай Бай Ба ай іі й Ба Б рах 1КИНВЯ
У ото Гу Ї с взе .1097. | міс. | 5 | В-Абдв
І і 90 |і Ї й Ї Теж І Тежі038 Теж 6,05 | Теж! Теж | Теж Теж Теж! 01 |0045| 026110 | а-53,6298 ! Р.0498 і міс! Теж! Теж | Теж! ! | ' | ШИ | (1 8-468У " 23-17 І " Теж Теж | 0,36 Тежі7,0 Теж! Теж! Теж Тежі Теж! 0,1 10046|0,025110 | а -53,6295 1 « ' Б.0898 | міс.| Теж! Теж | Теж ! ' | ! ! | В -46,3895 | пс; -
Опа- Позити: Не 10,5 Від- | 7,06 | Від- | Від- | Сте- | Апі-ІНето- | 004 1003 | 15, | «а -53,6295 с лесців вна дере- пові- пові-! пові-|ри- |ро- Ксич- ро; 4 2 41 8-463895 щ юча ви- дає дає дає льни | ген- ний и"? ріди- щує Я ний ї на блі
І | кит- ! ного ! ко- (2) льор; ре5- ІПозити- Пози. тд 40496 10.06.96 Вих. вна Іі тивна вва в я а ій мо са іі вай ій БД БШ Н ЕБ ко 1712.96І16 міс! Теж| Теж | Теж 8 В -46.3855 (ав) ро.05.97 | міє.; Теж! Теж / Теж! 5 р -46,3895
Тежі| Теж | Теж| Теж |Тежі|048 Теж | 7/5 | Теж | Теж | Теж | Те вртежр оте от а-53,6250 2 | Р.1297 | міс. ' | | : й | 0 В -463895 , ! И18.05- 24 Теж: Теж | Теж! Теж /Теж/045 |Теж!|70 |Тежі!і Теж ТежіТеж Теж! 01 |0044|0027| 13, а-53,625 І ' йОбО8 мі! : : її ! | І | | І 6 | В-я63895 -ІВА- 27 Теж, Теж Теж Теж Тежіб45 Тежі70 /Тежі Теж ТежітТеж Теж 0.1 10044. 0027113. а-53655 1 дв 10 сБеою мс | | й ! о НИКИ 075) в-ва з» НОДОНН ЗНО ПОЛО ОНИ ПОН ПООНИНННМ ПОН КОМННННЯ ПОН ОНИ: НОСОК КОНОНКО КОН НАННЯ ЗАНОНННЯ КОНЯ ЛАН МОНО КОНЯ НОКОНОН бо б5
1297 2.12- |Вих.Про- Шозитич Пож- Пози- | Не 0,426 | Від- 17,12 |Відної Від- | Сте- (Дпі | Не- ||: ря. . 26.12.97 зора івна тив | тивна | пере пові- відає Її пові- ри- (ро- | ток- |. | сі рідина на вищ дає дає | льни Іген | сич- з їч а-53 91 блаки: ує й |ний | ний 2 ї В 19 | р-увоз тного ЗІ кольо ч «У 18.06.98 міс. | : | їж ЗІ5 9 9 в'Явоз 8.2- Теж |Теж | Теж Теж ІТежі041 іТежі7і ІТеж Теж Теж Те Теж 1 00810,02 17, | «-53,9790 22.12.98 П2міс І | | ж | З 4 19 |0 вВ-аботіІ 7.06- Теж Теж |Теж|Теж Теж | Теж Теж|Те |Теж він 0,02 117, ї. а -53,9795 21.06.99 М ж ЗІ 8 о В -46,0355 13.12- |24 |Теж |Теж | Теж теж ртежувю теж) мо Теж (Теж |Теж|Те | Теж В 0,02 | 15,1. с -53,9799 ую міс ж -4 18 9 | В-46,0355 1402-27 |Теж |Теж | Теж Теж Теж | Теж |Те | Теж ВІ 0,02 | 15. | Ф-53,975 28.02.00 Міс ж 5 іб 5 | 8В-46,035
ІЙ пс.
Зберігання: В сухому місці при температурі не вище 5"С
Пакування: Серії30396,40496 по 5мл в ампули типу іп-5, ТУ У 004809-005-96
Серії 50696,10997, 21297 у флакон ФО ТУ-64-2-10-87
Claims (1)
- Формула винаходу Спосіб одержання лікарського препарату церулоплазмін шляхом гомогенізації відходів виробництва імуноглобулінів або альбумінів в розчині хлористого натрію, сорбції на іонообміннику, елюції і очищення р; препарату етиловим спиртом і сумішшю спирт-хлороформу, стерилізуючої фільтрації та лиіофілізації, « який відрізняється тим, що сорбцію церулоплазміну проводять розчином хлористого натрію при рН 5,0-5,2, елюцію проводять 0,24-0,26 М розчином хлористого натрію при рН 5,5, а розчин церулоплазміну після спиртового і спирт-хлороформного очищення піддають ультрафільтрації на порожнистих волокнах від 100 до 150 кД та витримують при 1-60" протягом 10 годин. о то о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Й (с науки України. - (Се) -с . и? (о) - іме) («в) (42) 60 б5
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002065099A UA61200A (en) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Method for producing ceruloplasmin for pharmaceutical purposes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2002065099A UA61200A (en) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Method for producing ceruloplasmin for pharmaceutical purposes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61200A true UA61200A (en) | 2003-11-17 |
Family
ID=34391286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002065099A UA61200A (en) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Method for producing ceruloplasmin for pharmaceutical purposes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA61200A (uk) |
-
2002
- 2002-06-20 UA UA2002065099A patent/UA61200A/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4396608A (en) | Intravenously injectable immune serum globulin | |
| US4499073A (en) | Intravenously injectable immune serum globulin | |
| EP0413188B1 (de) | Verfahren zur Herstellung nicht modifizierter intravenös verabreichbarer IgM- und/oder IgA-haltige Immunglobulinpräparate | |
| EP3406716A1 (en) | Antibody and antibody-containing composition | |
| JPS63192724A (ja) | ｒ−グロブリンの液状製剤 | |
| RU2015155470A (ru) | Высокоэффективные фармацевтические композиции панкреатина | |
| CN114470167A (zh) | 一种干扰素滴眼液及其制备方法 | |
| CN103007258A (zh) | 含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物及其用途 | |
| EP2695620B1 (en) | Caprylate viral deactivation | |
| UA61200A (en) | Method for producing ceruloplasmin for pharmaceutical purposes | |
| CN101003539A (zh) | 西林类化合物的氨丁三醇盐及其制备方法 | |
| JPH04346934A (ja) | γ−グロブリンの液状製剤 | |
| CN104940135A (zh) | 一种氟康唑注射液及其制备方法 | |
| HU214059B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing immunoglobulin a, immunoglobulin b and transferine, and the active components | |
| CN102391107A (zh) | 没食子酸喹诺酮类药物盐及其制剂的制备方法 | |
| US20180161436A1 (en) | Nerve growth factor composition and powder injection | |
| US10100086B2 (en) | Peptide and uses thereof | |
| CN101768156A (zh) | 匹多莫德精氨酸盐及其制剂 | |
| US9446060B2 (en) | Method of producing therapeutic agent | |
| Sultanova et al. | Chitosan-Based Hydrogel Composition with Megosine | |
| RU2752169C1 (ru) | Лекарственный препарат на основе соединения сурьмы с биосовместимой матрицей | |
| AU705718B2 (en) | Antibacterial compositions | |
| JPH029600B2 (uk) | ||
| CN114515297B (zh) | 一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂及其制备方法和应用 | |
| CN108272755B (zh) | 一种注射用盐酸吗替麦考酚酯冻干制剂及其制备方法 |