CN114515297B - 一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂及其制备方法和应用。该美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备；（3）复合制剂的制备：采用封端醛基化的聚乙二醇作为交联剂使美洲大蠊提取物和阿米卡星发生交联后制得复合制剂。采用该制备方法可进行大规模工业化生产，制备得到的复合制剂因具有优异的抑菌、修复和愈合效果能够用于制备治疗手足口病的药物，并能够缩短治疗周期。

Description

一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂及其制备方法和应用。
背景技术
手足口病是由肠道病毒引起的传染病，主要发生在5岁以下的儿童。引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以柯萨奇病毒A16型（Cox A16）和肠道病毒71型（EV 71）最为常见。手足口病的临床症状主要是表现在皮肤的改变，尤其是手、足、臀部、臂部、腿部会出现斑丘疹，后转为疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少，手足部较多，掌背面均有，皮疹数少则几个多则几十个，多在一周内痊愈。
手足口病不仅会给患儿和家长带来痛苦，还极其容易与他人造成交叉感染。现有技术中，一般需要先对患儿进行消毒隔离，并对口腔内疱疹及溃疡面进行涂药处理，再服用抗病毒及清热解毒的药物，和补充维生素B、C等。但使用这种方式药效发挥较慢，导致治疗时间长，严重影响家庭的正常生活。
因此，针对这种幼儿高发的手足口病，目前急需研发一种治疗周期短、效果显著的药物。
发明内容
针对现有技术中上述的不足，本发明的第一目的在于提供一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，该制备方法可进行大规模工业化生产，制备得到的复合制剂因具有优异的抑菌、修复和愈合效果能够用于制备治疗手足口病的药物。
针对现有技术中上述的不足，本发明的第二目的在于提供一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂，该复合制剂具有显著的抑菌、修复和愈合效果，能够大大缩短治疗周期，减轻患儿和家长的痛苦。
为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：
一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：采用乙醇或水对美洲大蠊粗粉进行提取得到美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP在溶剂中进行酯化反应，再依次进行抽滤、透析以及冻干粉碎，得到端醛基化的聚乙二醇；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为25-30 wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于38-42℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.05-0.1:1-2；将预处理制剂超声分散于水中，制得复合制剂。
一种采用上述制备方法制备得到的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂。
一种上述美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂在治疗手足口病药物上的应用。
本发明提供的一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂及其制备方法和应用的有益效果是：
（1）本发明提供的该种复合制剂，通过美洲大蠊提取液与阿米卡星发生交联后与炉甘石进行超声混合制得；
其中，美洲大蠊提取液含有多种活性成分，包括：多种蛋白质、多肽以及氨基酸等，其具有优异的修复创面，愈合伤口的作用，还具有一定抑菌消炎作用；阿米卡星是氨基糖苷类抗生素，适用于革兰阴性杆菌和对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌引起的感染，具有优异的抑菌和抗感染的作用；炉甘石具有优异的消炎止痒的作用。
在本申请中，美洲大蠊由于含有多种活性成分，而该些成分含有大量羟基和氨基官能团，同时阿米卡星也含有多羟基和多氨基官能团，二者利用上述工艺条件，可与带有双官能团的醛或酸酐等交联剂进行交联反应，形成网状结构，能够提高自身稳定性，并且使美洲大蠊提取液与阿米卡星发生协同作用，使其抑菌、修复和愈合效果明显优于单独使用同等量的美洲大蠊提取物和阿米卡星。
（2）在本申请中，交联剂采用封端醛基化的聚乙二醇，由于封端醛基化的聚乙二醇具有醛基结构，因而可代替常用的甲醛、戊二醛等对人体毒害较大的交联剂双醛基交联剂。
（3）阿米卡星具有一定的耳毒性和肾毒性，还具有一定程度的恶心呕吐等副作用，因此，尽管阿米卡星的抑菌和抗感染效果好，但仍然存在因用量原因导致中毒现象的发生；在本申请中，制得的复方制剂不仅抑菌效果更好，而且大大减少了阿米卡星的用量。
（4）在本申请中，通过美洲大蠊提取液和阿米卡星的相互协同配合，能够降低单独使用阿米卡星和美洲大蠊提取物治疗手足口病时所产生的耐药性，增加治疗的效用。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂及其制备方法和应用进行具体说明。
一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：采用乙醇或水对美洲大蠊粗粉进行提取得到美洲大蠊提取物。具体地，在本实施例中，美洲大蠊提取物的制备方法如下：向美洲大蠊粗粉中加入70-90%的乙醇并在70-95℃下回流提取3次，时间为1-3h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.10-1.20的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，70-80℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物。采用上述制备方法制备得到的美洲大蠊提取物含有多种活性成分，包括不限于多肽、氨基酸和蛋白质。该些活性成分富含多羟基和多氨基。
（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP在溶剂中进行酯化反应，再依次进行抽滤、透析以及冻干粉碎，得到端醛基化的聚乙二醇。具体地，在本实施例中，聚乙二醇优选地包括线性聚乙二醇、支化的四臂聚乙二醇和支化的八臂聚乙二醇中的一种；更进一步地，聚乙二醇的分子量为2000Da～10000Da。在本实施例中，聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl和DMAP的摩尔比优选为1：1.8-2.2：2.8-3.2：2.8-3.2。在本实施例中，酯化反应的温度为25-45℃，时间为62-84h。
采用上述工艺条件能够制备得到封端醛基化的聚乙二醇，既能够作为交联剂与羟基和氨基进行交联，又能够避免直接采用戊二醛等具有毒性的物质所对人体造成的危害。
（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为25-30 wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于38-42℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.05-0.1:1-2；将预处理制剂与炉甘石按照质量比为1:2.3-2.5在水中于频率为600-800w超声分散30min，制得复合制剂。
在本申请中，美洲大蠊和阿米卡星发生交联形成的网状结构，能够吸附炉甘石，从而使炉甘石的分散更加均匀，以使药效得以更好地发挥；使制备得到的复合制剂具有显著的抑菌、创面修复和伤口愈合作用。根据上述工艺步骤和工艺条件之间的相互协同配合所制备得到的复合制剂具有优异的抑菌、修复和愈合伤口的效果，因而可将其用于制备治疗手足口病药物。药物的剂型不做具体限制，辅以不同的药学上可接受的辅料以及常规的制备方法，可以制备得到喷剂、洗剂、凝胶以及膏剂等。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入70%的乙醇并在70℃下回流提取3次，时间为3h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.1的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，70℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将支化的八臂聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：1.8：2.8：2.8在溶剂中于温度为25℃酯化反应84h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为25wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于38℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.05:1；将预处理制剂在水中于频率为600w超声分散30min，制得复合制剂。
实施例2
本实施例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入90%的乙醇并在95℃下回流提取3次，时间为1h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.2的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，80℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将支化的四臂聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：2.2：3.2：3.2在溶剂中于温度为45℃酯化反应62h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为30 wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于42℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.1:2；将预处理制剂在水中于频率为800w超声分散30min，制得复合制剂。
实施例3
本实施例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入80%的乙醇并在85℃下回流提取3次，时间为2h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.15的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，75℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将线性聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：2.0：3.0：3.0在溶剂中于温度为40℃酯化反应78h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为28wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于40℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.08:1.5；将预处理制剂在水中于频率为700w超声分散30min，制得复合制剂。
实施例4（最优）
本实施例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入80%的乙醇并在85℃下回流提取3次，时间为2h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.15的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，75℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将线性聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：2.0：3.0：3.0在溶剂中于温度为40℃酯化反应78h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为28wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于40℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.08:1.5；将预处理制剂与炉甘石按照质量比为1:2.4在水中于频率为700w超声分散30min，制得复合制剂。
实施例5
本实施例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入80%的乙醇并在85℃下回流提取3次，时间为2h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.15的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，75℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将线性聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：2.0：3.0：3.0在溶剂中于温度为40℃酯化反应78h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为28wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于40℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.08:1.5；将预处理制剂与炉甘石按照质量比为1:2.3在水中于频率为700w超声分散30min，制得复合制剂。
实施例6
本实施例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入80%的乙醇并在85℃下回流提取3次，时间为2h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.15的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，75℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将线性聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：2.0：3.0：3.0在溶剂中于温度为40℃酯化反应78h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为28wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于40℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.08:1.5；将预处理制剂与炉甘石按照质量比为1:2.5在水中于频率为700w超声分散30min，制得复合制剂。
对比例1
本对比例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入80%的乙醇并在85℃下回流提取3次，时间为2h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.15的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，75℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将线性聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：2.0：3.0：3.0在溶剂中于温度为40℃酯化反应78h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为20wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于50℃交联反应18h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.2:3；将预处理制剂在水中于频率为500w超声分散30min，制得复合制剂。
对比例2
本对比例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入65%的乙醇并在98℃下回流提取3次，时间为4h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.1的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，90℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：1.5：3.5：2.5在溶剂中于温度为22℃酯化反应90h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为32wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物和阿米卡星，于35℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物、阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.02:0.8；将预处理制剂在水中于频率为900w超声分散30min，制得复合制剂。
对比例3
本对比例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入80%的乙醇并在85℃下回流提取3次，时间为2h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.15的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，75℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）复合制剂的制备：将美洲大蠊提取物和阿米卡星按照质量比为1:0.05-0.1混合，得到预处理制剂；将预处理制剂在水中于频率为700w超声分散30min，制得复合制剂。
对比例4
本对比例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入80%的乙醇并在85℃下回流提取3次，时间为2h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.15的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，75℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将线性聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：2.0：3.0：3.0在溶剂中于温度为40℃酯化反应78h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为28wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入美洲大蠊提取物，于40℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；美洲大蠊提取物和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1.08:1.5；将预处理制剂在水中于频率为700w超声分散30min，制得复合制剂。
对比例5
本对比例提供了一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，包括：（1）美洲大蠊提取物的制备：向美洲大蠊粗粉中加入80%的乙醇并在85℃下回流提取3次，时间为2h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.15的浓缩液，向浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，75℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得美洲大蠊提取物；（2）封端醛基化的聚乙二醇的制备：将线性聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC•HCl、DMAP按照摩尔比为1：2.0：3.0：3.0在溶剂中于温度为40℃酯化反应78h；（3）复合制剂的制备：将封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为28wt%的交联剂溶液，向交联剂溶液中加入阿米卡星，于40℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；阿米卡星和封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1.08:1.5；将预处理制剂在水中于频率为700w超声分散30min，制得复合制剂。
实验例1：杀菌实验
器材：试验菌：铜绿假单胞菌(ATCC15442)第5代(军事医学科学院消毒检测中心提供)；金黄色葡萄球菌(ATCC6538)第5代(军事医学科学院消毒检测中心提供)；大肠杆菌(8099)第5代(军事医学科学院消毒检测中心提供)；PBS：0.03％的磷酸缓冲液；培养基：普通营养琼脂；试验样品：实施例1-6以及对比例1-5制备得到的复合制剂；试验温度：20℃±1℃。
试验方法：在20℃±1℃下，将实验样品(将复合制剂配置成浓度为0.4％的洗剂，用量0.5ml)分别作用于铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，采用平板菌落计数法，2min、5min、10min、20min后，观察实验现象，试验重复3次。
实验结果见表1-表3：
表1
表2
表3
由表1-3数据可知，本申请提供的制备方法制备得到的复合制剂具有优异的杀菌效果；作用2min对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的平均抑菌率均大于99.9%，作用5min对铜绿假单胞菌的平均抑菌率大于99.9%，有显著抑菌效果，能有效防治手足口病。
其中，对比例1在复合制剂的制备步骤中所采用的参数范围不在本申请实施例提供的范围内，其对上述三种细菌的杀菌效果较本申请实施例1-3较低；对比例2的整个制备工艺过程中，所采用的参数范围不在本申请实施例提供的范围内，其对上述三种细菌的杀菌效果较本申请实施例1-3较低；对比例3直接采用将美洲大蠊提取物和阿米卡星混合，其抑菌效果也不如本申请；对比例4中未加入阿米卡星，对比例5未加入美洲大蠊提取物，对比例4和对比例5的抑菌效果明显低于本申请实施例1-3。
实验例2：治疗手足口病的临床疗效观察
本发明参照“干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病的临床效果观察”[戴蔷蕾，李晶.干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病的临床效果观察[J].当代医学，2011，288：12-14]中的方法对本发明实施例1-6以及对比例1-5制备得到的复方制剂（制成喷雾剂）及药物利巴韦林（对照组）进行了临床测定，结果如下：
各组患儿治疗后临床表现比较：观察并记录各组患儿治疗后退热时间、手足疱疹消退时间、口腔溃疡愈合时间及平均住院时间，并行t检验，见表4。
用法用量：喷于患处，一次5揿，一日12次；
表4
组号 例数 退热时间（d） 手足疱疹消退时间（d） 口腔溃疡愈合时间（d） 平均住院时间（d）
实施例1 20 1.49±0.25 1.65±0.20 1.77±0.18 3.90±0.37
实施例2 20 1.48±0.21 1.64±0.19 1.76±0.24 3.92±0.21
实施例3 20 1.45±0.30 1.63±0.25 1.74±0.33 3.84±0.29
实施例4 20 1.34±0.32 1.52±0.28 1.62±0.25 3.02±0.31
实施例5 20 1.37±0.30 1.55±0.24 1.64±0.23 3.21±0.28
实施例6 20 1.36±0.28 1.54±0.27 1.63±0.31 3.14±0.35
对比例1 20 1.82±0.28 1.94±0.35 2.02±0.31 4.21±0.21
对比例2 20 2.02±0.38 2.14±0.30 2.28±0.21 4.46±0.29
对比例3 20 2.23±0.29 2.34±0.31 2.48±0.35 4.52±0.33
对比例4 20 2.45±0.31 2.56±0.21 2.64±0.31 4.87±0.24
对比例5 20 2.51±0.33 2.60±0.24 2.65±0.27 4.86±0.31
对照组 20 2.37±0.42 3.09±0.39 3.85±0.30 6.0±0.38
由表4数据可见，在退热时间、手足疱疹消退时间、口腔溃疡愈合时间以及平均住院时间来看，本申请实施例1-46组与对比例1-5和对照组相比，具有显著差异，P＜0.05，具有统计学意义。说明本申请实施例1-6的方法制备得到的复方制剂制备得到药物用于治疗手足口病能够显著缩短治疗时间；在实施例1-6中，实施例1-3中未加入炉甘石，效果略差于实施例4-6，说明炉甘石的加入能够起到协同增效的作用。
其中，对比例1在复合制剂的制备步骤中所采用的参数范围不在本申请实施例提供的范围内，其退热时间、手足疱疹消退时间、口腔溃疡愈合时间以及平均住院时间较本申请实施例1-3较长；对比例2的整个制备工艺过程中，所采用的参数范围不在本申请实施例提供的范围内，退热时间、手足疱疹消退时间、口腔溃疡愈合时间以及平均住院时间较本申请实施例1-3较长；对比例3直接采用将美洲大蠊提取物混合，退热时间、手足疱疹消退时间、口腔溃疡愈合时间以及平均住院时间较本申请实施例1-3较长；对比例4中未加入阿米卡星，对比例5未加入美洲大蠊提取物，对比例4和对比例5的退热时间、手足疱疹消退时间、口腔溃疡愈合时间以及平均住院时间较本申请实施例1-3较长。
综上所述，采用本发明提供的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，该制备方法可进行大规模工业化生产，制备得到的复合制剂因具有优异的抑菌、修复和愈合效果，能够用于制备治疗手足口病的药物。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，其特征在于：包括：
(1)美洲大蠊提取物的制备：采用乙醇或水对美洲大蠊粗粉进行提取得到美洲大蠊提取物；
(2)封端醛基化的聚乙二醇的制备：将聚乙二醇、对醛基苯甲酸、EDC·HCl、DMAP在溶剂中进行酯化反应，再依次进行抽滤、透析以及冻干粉碎，得到端醛基化的聚乙二醇；
(3)复合制剂的制备：将所述封端醛基化的聚乙二醇溶于水中得到浓度为25-30wt％的交联剂溶液，向所述交联剂溶液中加入所述美洲大蠊提取物和阿米卡星，于38-42℃交联反应24h，离心分离，烘干粉碎，得到预处理制剂；所述美洲大蠊提取物、所述阿米卡星和所述封端醛基化的聚乙二醇的质量比为1:0.05-0.1:1-2；将所述预处理制剂超声分散于水中，制得所述复合制剂。
2.根据权利要求1所述的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，将所述预处理制剂与炉甘石按照质量比为1:2.3-2.5超声分散于水中，制得所述复合制剂。
3.根据权利要求1所述的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述美洲大蠊提取物的制备方法如下：向所述美洲大蠊粗粉中加入70-90％的所述乙醇并在70-95℃下回流提取3次，时间为1-3h，过滤，滤液减压浓缩至比重为1.10-1.20的浓缩液，向所述浓缩液中加入自身质量12倍的纯水，70-80℃下搅拌20min，冷藏静置，上层油脂用滤纸吸去，将下层液离心，得到的上清液经减压浓缩、干燥、粉碎，即得所述美洲大蠊提取物。
4.根据权利要求1所述的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述聚乙二醇包括线性聚乙二醇、支化的四臂聚乙二醇和支化的八臂聚乙二醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述聚乙二醇的分子量为2000Da～10000Da。
6.根据权利要求5所述的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述聚乙二醇、所述对醛基苯甲酸、所述EDC·HCl和所述DMAP的摩尔比为1：1.8-2.2：2.8-3.2：2.8-3.2。
7.根据权利要求6所述的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酯化反应的温度为25-45℃，时间为62-84h。
8.一种采用权利要求1-7任意一项所述的制备方法制备得到的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂。
9.一种采用权利要求8所述的美洲大蠊提取物联合阿米卡星的复合制剂在制备治疗手足口病药物上的应用。
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