UA52737C2 - Похідне хіноліну, спосіб одержання його, фармацевтична композиція, спосіб запобігання дії лейкотрієну та спосіб лікування або запобігання захворюванням - Google Patents

Abstract

Похідне хіноліну формули є антагоністом дії лейкотрієну. Цю сполуку застосовують як протиастматичні, протиалергічні, протизапальні і цитозахисні (які захищають клітини) агенти, її також застосовують при лікуванні стенокардії, мозкового спазму, гломерулярного нефриту, гепатиту, у разі наявності в крові ендотоксинів, увеїту і при відторгненні алотрансплантату.

Description

Патент США Ме5565473 описує сполуку формули (а) "ай он

Ф те 5 (а) ру : сі ес фі й відому, в основному, як монтелукаст натрію. Монтелукаст натрію є антагоністом лейкотрієнів і нині проходить клінічні випробування для лікування хронічної ядухи.

В опублікованій 19 грудня 1996р. міжнародній заявці РСТ МО 96/40638 описуються сполуки формул (Б) і (с) та їх індивідуальні оптичні ізомери, які є метаболітами монтелукасту натрію і являють собою антагоністи лейкотрієнів. соон

Ї он - Я

ОО нос

Тк во З он (с) пт - х син авься і Ху

І -к - но

Стисле викладення суті винаходу

Даний винахід стосується похідних хінолінових дикислот, що мають активність антагоністів лейкотрієнів, способів їх одержання, і способів та фармацевтичних препаратів для використання цих сполук у ссавців (особливо для людини)

Завдяки їх активності як антагоністів лейкотрієнів, сполуки даного винаходу використовуються в якості протиастматичних, протиалергічних, протизапальних і цитозахисних (які захищають клітини) агентів. Вони також використовуються при лікуванні ангіни, мозкового спазму, гломерулярного нефриту, гепатиту, при наявності в крові ендотоксинів, увеїту і при відторгненні алотрансплантату.

Даний винахід стосується сполук формули І:

Кай он й З і : сен й :

Й і й (А ФІ та індивідуальних оптичних ізомерів цих сполук; або їх фармацевтичне прийнятних похідних.

В одному варіанті цей винахід стосується сполуки формули І, яку виділено й очищено, тобто сполуки формули І, що є, по суті, вільною від інших продуктів метаболізму монтелукасту натрію.

В іншому аспекті цей винахід стосується способу запобігання дії лейкотрієнів у ссавців, що включає введення зазначеному вище ссавцю терапевтичне ефективної кількості сполуки формули Ї.

В ще одному аспекті цей винахід стосується способу запобігання і лікування ядухи, алергії і запалення у ссавця, який включає введення вищезазначеному ссавцю терапевтичне ефективної кількості сполуки формули І.

Ще в іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули | і фармацевтичне прийнятний носій.

Ще один аспект даного винаходу стосується способів одержання сполуки формули І.

Наведені в даному описі сполуки містять два асиметричні центри і таким чином можуть давати діастереомери і оптичні ізомери. Цей винахід передбачає включити подібні можливі діастереомери індивідуально або у вигляді суміші діастереомерів, а також їх рацемічні і поділені, енантіомерно чисті форми та їх фармацевтичне прийнятні похідні.

Фармацевтичні композиції даного винаходу містять сполуку формули | в якості активного інгредієнта або фармацевтичне прийнятну її похідну та можуть також містити фармацевтичне прийнятний носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. Термін "композиція", як в фармацевтичній композиції, передбачає включення продукту, що містить активний інгредієнт (інгредієнти) та інертний інгредієнт (інгредієнти), який являє собою носій, а також будь-який продукт, що є, прямо або непрямо, результатом комбінування, комплексоутворення чи агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або результатом дисоціації одного чи більше інгредієнтів, або результатом інших типів реакції чи взаємодії одного або більше інгредієнтів. Таким чином, фармацевтичні композиції цього винаходу включають будь-яку композицію, приготовану шляхом змішування сполуки даного винаходу і фармацевтичне прийнятного носія.

Термін "фармацевтично прийнятна похідна" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, простого ефіру, аміду або макромолекулярних проліків чи їх комбінацій. Винахід також включає будь-які інші сполуки, які при введенні реципієнту сприяють доставці (прямо або непрямо) сполуки цього винаходу.

Фармацевтично прийнятні солі, включають солі, одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних неорганічних і органічних основ. Солі, одержані з неорганічних основ, включають алюмінієві, амонієві, кальцієві, мідні солі, солі тривалентного і двовалентного заліза, літієві, магнієві солі, солі тривалентного і двовалентного марганцю, калієві, натрієві, цинкові солі і подібні. Особливо прийнятними є амонієві, кальцієві, магнієві, калієві та натрієві солі. Солі, одержані з фФфармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінон, які включають заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічних амінів, і основних іонообмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін,

М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, дициклогексиламін, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і таке інше.

Фармацевтичне прийнятні складні ефіри включають такі, що утворюються з гідроксильних груп сполуки формули І і органічної кислоти (або її ацилувального еквівалента), такі як ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентапропіонат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, глюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, гептаноат, гексаноат, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, пікрат, півалат, сукцинат, тартрат, тозилат, імідазол-1-карбоксилат, фенілпропіонат, феноксіацетат, пальмітат, лаурат, адамантоат, стеарат, октаноат, циклоалкіл- карбоксилат, деканоат, меристилат, фталат, гексаноат, карбамат, аденозин-5'-карбоксилат, півалоїлоксиметилат, в заміщених або незаміщених формах тощо; або такі, що утворюються з карбоксильної групи сполуки формули І і спирту, такого як С1-Са алканол або інших спиртів, загальновідомих фахівцям для одержання ефірних проліків. Фармацевтичне прийнятні складні ефіри також включають такі, що утворюються з сполуки формули І з неорганічними кислотами, такі як, але не обмежуються цими прикладами, сульфати, фосфати, карбонати або кон'югати сполуки формули І| з глютатіоном, глюкуроновою кислотою, цукрами (подібно до глюкози) і жовчними кислотами (подібно до таурину) тощо.

Фармацевтичне прийнятні прості ефіри являють собою такі, що добре відомі фахівцю у цій галузі, і включають, наприклад, від метилового до пентилового ефірів, циклоалкіловий, метоксиметиловий, 3'- гідроксипропіловий, бензиловий, аліловий, анізиліденовий, етоксіетиледеновий, тетрагідропіраніловий, силіловий ефіри.

Фармацевтичне прийнятні аміди являють собою такі, які добре відомі фахівцю у цій галузі, та включають, наприклад, Сі1і-Са аміди.

Сполуки формули 1 можуть також використовувати в якості макромолекулярних проліків, що включають сполуку формули І, зв'язану ковалентне чи оборотне з моно - або поліклональними антитілами, чи з іншими макромолекулами, такими як полівініл, поліакрил, полісахарид і полі-(о; - амінокислота) та декстран, розчинний крохмаль або з основаними на гідроксіалкілкрохмалі ефірними проліками, й інсуліном.

Слід розуміти, що в обговоренні способів лікування, що має місце, відсилання до сполук формули І також включають фармацевтичне прийнятні похідні.

Здатність сполук формули І протидіяти лейкотрієнам робить їх корисними для попередження або усунення симптомів, викликаних лейкотрієнами у людини. Цей антагонізм до дії лейкотрієнів вказує на те, що сполуки та їх фармацевтичні композиції використовуються для лікування, запобігання або зменшення інтенсивності симптомів захворювання у ссавців і особливо у людини: 1) легеневі порушення, що включають такі захворювання, як ядуха, хронічний бронхіт і подібні обструкції дихальних шляхів, 2) алергія й алергічні реакції, такі як алергічний риніт, контактний дерматит, алергічний кон'юнктивіт і таке інше, 3) запалення, таке як артрит чи запальне кишкове захворювання, 4) біль, 5) шкірні порушення, такі як атопічна екзема тощо, 6) серцево- судинні розлади, такі як стенокардія, ішемія міокарда, гіпертонія, агрегація тромбоцитів, і таке інше, 7) ниркова недостатність, що є наслідком ішемії, яка має імунологічну або хімічну (циклоспорин) етіологію, 8) мігрень або "гістаміновий" головний біль, 9) стани очей, такі як увеїт, 10) гепатит, що є результатом хімічних, імунологічних або інфекційних стимулів, 11) травма або шокові стани, такі як опікові пошкодження, наявність в крові ендотоксинів тощо, 12) відторгнення алотрансплантату, 13) запобігання побічним ефектам, пов'язаним з терапевтичним введенням цитокінів, таких як інтерлейкін ІІ ії фактор некрозу пухлин, 14) хронічні легеневі захворювання, такі як муковісцидоз, бронхіт та інші захворювання верхніх і нижніх дихальних шляхів, та 15) холецистит.

Таким чином, сполуки даного винаходу можуть також використовуватися для лікування або запобігання болісним станам у ссавців (особливо у людини), таким як ерозивний гастрит; ерозивний езофагіт; діарея; мозковий спазм; передчасні пологи; спонтанний аборт; дисменорея; ішемія, викликані агентом згубні ураження або некроз тканин печінки, підшлункової залози, нирок або міокарда; ураження паренхіми печінки, викликане гепатотоксичними агентами, такими як ССІЗ і ЮО-галактозамін; ішемічна ниркова недостатність; викликане захворюванням ураження печінки; ураження підшлункової залози або шлунку, викликане жовчною сіллю; спричинене травмою або стресом клітинне порушення; і викликана гліцерином ниркова недостатність.

Сполуки також справляють цитозахисну дію.

Цитозахисну активність сполуки можна спостерігати як у тварин, так і у людини з допомогою поміченої підвищеної резистентності слизової оболонки шлунково-кишкового тракту до шкідливого впливу сильних подразників, наприклад, дії аспірину та індометацину, які спричинюють виразку. На доповнення до зниження дії нестероїдних протизапальних засобів на шлунково-кишковий тракт, дослідження на тваринах показують, що цитозахисні сполуки запобігають пошкодженням шлунку, викликаним оральним введенням сильних кислот, сильних основ, етанолу, гіпертонічних сольових розчинів тощо.

Використовують два аналізи для вимірювання цитозахисного ефекту. Цими аналізом є; (А) дослідження порушення, викликаного етанолом і (В) дослідження виразки, викликаної індометацином, і вони описані в

Європейському патенті ЕР 140684.

Величина профілактичної або терапевтичної дози сполуки формули | буде, звичайно, змінюватися залежно від природи тяжкості стану, що його піддають лікуванню, від індивідуальної сполуки формули І та від способу її введення. Вона також буде змінюватися залежно від віку, ваги і відповіді індивідуального хворого.

Як правило добовий діапазон доз при використанні як протиастматичних, протиалергічних і протизапальних засобів, відмінному від використання як цитозахисних засобів, лежить в межах діапазону від близько 0,001мг до близько 100мг на кг ваги тіла ссавця, більш прийнятне від 0,0їмг до близько 10мг на кг, і найбільш прийнятне від 0,1 до 1мг на кг, у вигляді одиничної або поділеної доз. З іншого боку, в деяких випадках може бути необхідним використання дозувань, що виходять за межі.

При використанні композиції для внутрішньовенного введення підхожий діапазон доз для справляння протиастматичної, протизапальної або протиалергічної дії становить від близько 0,001їмг до близько 25мМг (більш прийнятне від 0,01мг до близько 1мг) сполуки формули 1 на кг ваги тіла на день і для цитозахисного застосування від близько 0,1мг до близько 100мг (більш прийнятне від близько їмг до близько 100мг і ще більш прийнятне від близько 1мг до близько 10мг) сполуки формули 1 на кг ваги тіла на день.

У випадку застосування оральної композиції для проти-астматичної, протизапальної або протиалергічної дії підхожий діапазон доз становить від близько 0,01мг до 100мг сполуки формули І! на кг ваги тіла на день, більш прийнятне від близько 0,їмг до близько 10мг на кг і для цитозахисної дії від 0,1мг до близько 100мг (більш прийнятне від близько 1мг до близько 100мг і ще більш прийнятне від близько 10мг до близько 100мг) сполуки формули 1 на кг ваги тіла на день.

При лікування захворювань ока можуть використовуватись очні препарати для введення в око, що містять 0,001-195 за вагою розчини або суспензії сполук формули І в підхожій очній композиції.

Точна кількість сполуки формули І, що використовується як цитозахисний агент, залежатиме, між іншим, від того, чи вводиться вона для загоєння пошкоджених клітин або для запобігання майбутньому порушенню, від природи пошкоджених клітин (наприклад, шлунково-кишкові виразки порівняно з нефротичним некрозом) і від природи викликаючого хворобу агента. Прикладом використання сполуки формули | для запобігання майбутньому порушенню має бути спільне введення сполуки формули | з МЗАІЮО, що може в противному випадку викликати подібне порушення (наприклад, індомегацин). При такому використанні сполука формули вводиться від 30 хвилин раніше від введення М5АЇЮО аж до 30 хвилин після введення М5АЇЮ. Більш прийнятне вона вводиться раніше або водночас з М5АЇО (наприклад, у комбінованій дозовій формі).

Будь-який підхожий спосіб введення може застосовуватись для забезпечення ссавця особливо людини, ефективною дозою сполуки цього винаходу. Наприклад, можна використовувати оральний, ректальний, місцевий, парентеральний, очний, легеневий, носовий способи введення тощо. Лікарські форми включають таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозоль, шкірні пластирі (пов'язки), системи, що сприяють секреції, і таке інше.

Фармацевтичні композиції цього винаходу містять сполуку формули І в якості активного інгредієнта або фармацевтичне прийнятну її похідну, та можуть також містити фармацевтичне прийнятний носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти.

Композиції включають композиції, придатні для орального, ректального, місцевого, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне) або носове введення, хоча найбільш підхожий шлях введення у будь-якому даному випадку залежатиме від природи і тяжкості станів, що піддаються лікуванню, і від природи активного інгредієнта. Вони можуть подаватись у підхожий спосіб в стандартній лікарській формі і бути приготовані у будь-який з способів, добре відомих у галузі фармації.

Для введення шляхом інгаляції сполуки даного винаходу підхожим чином доставляються у формі розприскувального аерозолю з герметичних упаковок, що перебувають під тиском, або інгаляторів. Сполуки можуть також доставленятись у вигляді порошків, які можуть подаватись композицією, і порошкову композицію можна вдихати за допомогою вдування через порошковий інгалятор. Більш прийнятна система доставки при інгаляції являє собою виміряну інгаляційну дозу (МОЇ) аерозолю, який може бути подано у вигляді суспензії чи розчину сполуки формули 1 в підхожих метальних засобах (пропелантах), таких як фторвуглеці і вуглеводні.

Підхожі місцеві композиції сполуки формули ї включають трансдермальні пристрої, аерозоль, креми, мазі, лосьйони, присипальні порошки і таке інше.

На практиці сполуки формули ї можуть бути скомбіновані як активний інгредієнт в однорідній суміші з фармацевтичним носієм відповідно до звичайної фармацевтичної техніки приготування лікарських засобів.

Носій може представлятись широкою різноманітністю форм залежно від форми препарату, яка потрібна для введення, наприклад оральної або парентеральної (включаючи внутрішньовенну). При приготуванні композицій для оральної дозованої форми може використовуватись будь-яке з звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники і таке інше у випадку оральних рідких препаратів, таких як, наприклад, суспензій, еліксирів і розчинів; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулювальні агенти, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, дезинтегрувальні агенти і таке інше у випадку оральних твердих препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули і таблетки, причому тверді оральні препарати є більш прийнятними порівняно з рідкими препаратами. Внаслідок легкості їх введення таблетки і капсули являють собою, найбільш сприятливу оральну дозовану одиничну форму, у випадку якої використовуються тверді фармацевтичні носії. Якщо бажано, таблетки можуть бути покриті оболонкою з використанням стандартного водного і неводного методу.

Окрім звичайних, названих вище дозованих форм, сполуки формули | можуть вводитись за допомогою пристроїв, що контролюють введення доз і/або пристроїв доставки, таких як описані в патентах США Мо

3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 3630200 і 4008719, розкриття яких подане в даному описі в якості посилань.

Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для орального введення, можуть бути подані у вигляді поділених одиниць, таких як капсули, крохмальні облатки або таблетки, кожна з яких містить наперед визначену кількість активного інгредієнта, у вигляді порошку чи гранул або у вигляді розчину чи суспензії у водній рідині, неводній рідині, емульсії масла у воді або емульсії води в олійній рідині. Подібні композиції можуть бути одержані у будь-який з способів ц фармацевтичній галузі, але всі способи включають стадію введення в комбінацію активного інгредієнта з носієм, що складає один або більше необхідних інгредієнтів. Як правило композиції готують шляхом рівномірного і однорідного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко роздробленими твердими носіями або з обома і потім, якщо необхідно, продукту надають форми у бажаному вигляді. Наприклад, таблетка може бути приготована шляхом пресування або формування, необов'язково з одним чи більше додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути приготовані шляхом компресії у відповідному апараті активного інгредієнта у формі, що не пилить, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного із зв'язувальною речовиною, змащувальною речовиною, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або диспергувальним агентом. Сформовані таблетки можуть бути приготовані шляхом формування в відповідному апараті, суміш порошкоподібної сполуки зволожують інертним рідким розріджувачем. Бажано, коли кожна таблетка містить від близько їмг до близько 500мг активного інгредієнта і кожна крохмальна облатка або капсула містить від близько 1 до близько 500мг активного інгредієнта.

Приклади характерних фармацевтичних лікарських форм для сполук формули І наведені нижче: (І.М) о Бензиловийспирт//-/-: | 90 жЩщ( таблетк крохмаль ' нн ишшшшн нн шши ши концентрат

Комбінації з іншими лікарськими препаратами

Окрім сполук формули | фармацевтичні композиції цього винаходу можуть також містити інші активні інгредієнти, такі як інгібітори циклооксигенази, нестероїдні протизапальні засоби (М5А!Юв5), периферійні анальгезувальні агенти, такі як зомепірак, дифлунізал і таке інше. Вагове відношення сполуки формули І до другого активного інгредієнту може змінюватися і залежати від ефективної дози кожного інгредієнта. Як правило використовується ефективна доза кожного інгредієнта. Таким чином, наприклад, коли сполуку формули І комбінують з М5АЇ!ЮО, вагове відношення сполуки формули | до М5АЇІЮ зазвичай знаходиться в області від близько 1000:1 до близько 1:1000, більш прийнятне від близько 200:1 до близько 1:200. Комбінації сполуки формули І! та інших активних інгредієнтів: як правило знаходяться також в межах зазначеної вище області, але в кожному випадку повинна використовуватись ефективна доза кожного активного інгредієнта.

М5АЇЮ» можна поділити на п'ять груп: (1) похідні пропіонової кислоти; (2) похідні оцтової кислоти; (3) похідні фенамової кислоти; (4) оксиками; і

(5) похідні біфенілкарбонової кислоти, або фармацевтично прийнятні їх солі.

Похідні пропіонової кислоти, що можуть використовуватись, включають: алмінопрофен, беноксапрофен, буклоксову кислоту (3-хлор-4-циклогексил- со; -оксобензолбутанова к-та), карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбінрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота і тіоксапрофен. Структурно споріднені похідні пропіонової кислоти, що мають подібні анальгезувальні і протизапальні властивості, також передбачається включити в цю групу.

Таким чином, "похідні пропіонової кислоти" як визначено в описі, є ненаркотичними анальгезувальними/нестероїдними протизапальними засобами, які мають вільну СН(СНзЗ)СООН або -

СНСНСООН групу (що необов'язково може бути у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад -СН (СНз)бОО Ма" або -СНаСНСОО Ма", у типовий спосіб приєднану прямо або через карбонільну функцію до кільця, більш прийнятне до ароматичного кільця.

Похідні оцтової кислоти, що можуть використовуватись, включають: індометацин, який є більш прийнятним М5ЗАЇЮ, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозанову кислоту, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зидометацин і зомепірак.

Структурно споріднені похідні оцтової кислоти, що мають подібні анальгезувальні та протизапальні властивості, також передбачається включити до цієї групи.

Таким чином, "похідні оцтової кислоти" як визначено в описі, є ненаркотичними: анальгезувальними/нестероїдними протизапальними засобами, що мають вільну групу (яка необов'язково може бути у формі групи фармацевтично прийнятної солі, наприклад -СН»СОО Ма", у типовий спосіб приєднану прямо до кільця, більш прийнятне до ароматичного або гетероароматичного кільця.

Похідні фенамової кислоти, які можуть використовуватись, включають: флуфенамову кислоту, меклофенамову кислоту, мефенамову кислоту, нірлумову кислоту і толфенамову кислоту. Структурно споріднені похідні фенамової кислоти, які мають подібні анальгезувальні та протизапальні властивості, також передбачається включити в цю групу.

Таким чином, "похідні фенамової кислоти", як визначено в описі, є ненаркотичними анальгезувальними/нестероїдними протизапальними засобами, що містять основну структуру:

Осн соон яка може мати множину замісників і в якій вільна -СООН група може бути в формі фармацевтичне прийнятної солі, наприклад -СОО Ма".

Похідні біфенілкарбонової кислоти, які можуть використовуватись, включають: дифлунізал і флуфенізал.

Структурно споріднені похідні біфенілкарбонової кислоти, що мають подібні анальгезувальні і протизапальні властивості, також передбачається включити до цієї групи.

Таким чином, "похідні біфенілкарбонової кислоти", як визначено в описі, є ненаркотичними анальгезувальними/нестероїдними протизапальними засобами, що містять основну структуру: о о "сооНн яка може мати множину замісників і в якій вільна -СООН група може бути у формі фармацевтичне прийнятної солі, наприклад -СОО Ма".

Оксиками, які можуть використовуватись у цьому винаході, включають: ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикам. Структурно споріднені оксиками, що мають подібні анальгезувальні і протизапальні властивості, також передбачається включити до цієї групи.

Таким чином, "оксиками", як визначено в описі, є ненаркотичними анальгезувальними/нестероїдними протизапальними засобами, що мають загальну формулу: оно -М. Н 87 "сну (02 де А являє собою арильне або гетероарильне кільце.

Названі далі М5ЗАЇО5 також можна використовувати: амфенак натрію, амінопрофен, анітразафен, антрафенін, ауранофін, бендазак лізинат, бензиданін, бепрозин, броперамол, буфезолак, кінметацин, кіпроквазон, клоксимат, дазидамін, дебоксамет, делметацин, детомідин, дексиндопрофен, діацереїн, дифісаламін, дифенпірамід, еморфазон, енфенамову етофенамат, фанетизол мезилат, фенклорак, фендозал, фенфлумізол, фепразон, флоктафенін, флуніксин, флуноксапрофен, флупроквазон, фопіртолін, фосфосал, фурклопрофен, глюкаметацин, гуаімесал, ібупроксам, ізофезолак, ізоніксим, ізопрофен, ізоксикам, лефетамін солянокислий, лефлуномід, лофемізол, лоназолак кальцію, лотифазол, локсопрофен, лізин клоніксинат, меклофенамат натрію, месеклазон, набуметон, ніктиндол, німесулід, орпаноксин, оксаметацин, оксападол, перисоксал цитрат, пімепрофен, піметацин, піпроксен, піразолак, пірфенідон, проглюметацин малеат, проквазон, піридоксипрофен, судоксикам, талметацин, талніфлумат, теноксикам, тіазолінобутазон, тієлавін В, тіарамід солянокислий, тифламізол, тимегадин, толпадол, триптамід і уфенамат.

Подані далі М5ЗАЇІЮО5, позначені кодовими номерами компаній (див. наприклад, Рпаптаргоіесів), можуть також використовуватись: 4801565, АА861, А01590, АЕРВОг2, АЕРРЗ860, АІ77В, АР504, АО8ВО01, ВРРС, ВМУ540С,

СНІМОЇМ 127, СМ100, ЕВЗ382, ЕІ 508, Е1044, 13658, ІТЕ182, КСМТЕ16090, КМЕ4, ГА2851, МА714, МА897,

МУЗ309, ОМО3144, РА823, РМ102, РМ108, АВ830, Н52131, 5СНА152, 5Н440, 5ІВ133, 5РАБ510, 5027239, 5281, 5У6001, ТАбО, ТАЇ-901 (4-бензоїл-1-інданкарбонова кислота), ТУХ2706, 60257, ОВ2301 і М/у41770.

Нарешті, МАО», які можуть використовуватись, включають саліцилати, особливо ацетилсаліцилову кислоту і фенілбутазони та їх фармацевтичне прийнятні солі.

Окрім індометацину іншими більш прийнятними М5АЇО»5 є ацетилсаліцилова кислота, диклофенак, фенбуфен, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, фенілбутазон, піроксикам, суліндак і толметин.

Фармацевтичні композиції, що включають сполуки формули І, також можуть містити інгібітори біосинтезу лейкотрієнів, такі, які описані в Європейському патенті ЕР 138481 (24 квітня 1985р.), ЕР 115394 (8 серпня 1984р.), ЕР 136893 (10 квітня 1985р.) і ЕР 140709 (8 травня 1985р.), на які посилаються в даному описі.

Сполуки формули І можуть також використовуватись у комбінації з антагоністами лейкотрієнів, такими, які описані у Європейському патенті ЕР 106565 (25 квітня 1984р.) і ЕР 104885 (4 квітня 1984р.), на які посилаються в даному описі, та інші відомі у цій галузі, такі, що описані в заявці на Європейський патент Мо 56172 (21 липня 1982р.) і 61800 (10 червня 1982р.); і в описі патенту Великобританії Ме2058785 (15 квітня 1981р.), на які посилаються в даному описі.

Фармацевтичні композиції, що включають сполуки формули І!, також містять в якості другого активного інгредієнта антагоністи простагландинів, такі, які описані в Європейському патенті ЕР 11067 (28 травня 1980р.) або антагоністи тромбоксану, такі, що описані в патенті США 4237160. Вони також можуть містити інгібітори гістидин декарбоксилази, такі як о -фторметилгістидин, описаний в патенті США 4325961. Сполуки формули також можна успішно комбінувати з антагоністом Ні - або Но-рецептора, таким як, наприклад, ацетамазол, амінотіадіазоли, описані в Європейському патенті ЕР 40696 (2 грудня 1981р.), бенадрил, циметидин, фамотидин, фрамамін, гістадил, фенерган, ранітидин, терфенадин, лоратадин і подібні сполуки, що описані в патентах США Ме4283408; 4362736 і 4394508. Фармацевтичні композиції також можуть містити інгібітор К"/НУ

АТфФази, наприклад, омепразол, описаний в патенті США 4255431 тощо. Сполуки формули | також можна сприятливо комбінувати з агентами, що стабілізують тучні клітини, такими як 1,3-біс (2-карбоксихромон-5- ілокси)-2-гідроксипропан і спорідненими сполуками, описаними в описах патентів Великобританії 1144905 і 1144906. Інша фармацевтична композиція містить сполуки формули 1 в комбінації з антагоністами серотоніну, такими як метисергін, антагоністами серотоніну, описаними в Майшге, 316, 126-131 11985), і таке інше. Кожне з посилань, зазначене у цьому розділі, включено в даний опис.

Інші фармацевтичні композиції включають сполуки формули !/ в комбінації з антихолінергічними реагентами, такими як іпратропій бромід, бронходиляторами, такими як бета агоніст сальбутамол, метагіротеренол, тербуталін фенотерол і таке інше, та протиастматичними засобами теофіліном, теофілінатом холіну і енпрофіліном, антагоністами кальцію ніфедипіном, дилтіаземом, нітрендипіном, верацамілом, німодипіном, фелодипіном тощо та кортикостероїдами гідрокортизоном, метилпреднізолоном, бетаметазоном, дексаметазоном, беклометазоном і таке інше.

Сполуки формули | є жовчними метаболітами монтелукасту натрію. Тому вони можуть бути виділені і очищені з жовчі індивідуумів, які приймають монтелукаст натрію, з використанням методів, що добре відомі у цій галузі, таких як хроматографія.

Порівняно з цим сполуки даного винаходу можуть бути одержані згідно з такими хімічними способами, описаними в схемах 1 і 2.

Схема 1 сов

Ф й З щі оксалілхлорид сі пе (З і оМ5ОЕвМ 1 сов сно (Я р З ОК вес алкіл соте а

СсОооНн

З СсоОон

Ф й: 5 он у : состото

В схемі 1 діоловий ефір окислюють до відповідного альдегіду 2, використовуючи окислювач, наприклад, диметилсульфоксид і електрофіл, такий як оксалілхлорид. Реакцію проводять в інертному органічному розчиннику, такому як метиленхлорид, і при температурі нижче 0"С, наприклад, при близько -60"С. Діол 1 є відомою сполукою і може бути одержаний відповідно до способу, описаному в .). Огд. Спет., 1996, 61:8518- 8525.

Подальше окислення альдегіду 2 до дикислоти | виконують з нітратом срібла і основою, такою як гідроокись калію. Окислення проводять при кімнатній температурі в етанолі.

Схема 2 ї М: ОРО одини Ге | в:

ІА ЕЕ

З веб

Діоксан

Но м В о

ФІ з РСО НН ро по о

АЗМО», 4

КОН

Ів) ф й: РОО НО о ту оксаліл 5 хлорид 8-феніл ментол ї (о)

Для «й сі мо Ї Ще 6 я

ВХ ж фенілментолат

РО - захист для гідроксигрупи

Схема 2 (продовження) о 1. мемавг СС он "вот ЛОН 2.- РО Ж 65 -лі-ю Ха - ша З

Поділені головний та мінорний ізомери 1, М5СІ : не-- М. ЯбОзн пвш ї й «Я он - ї єосто то 8

ЛОонЕЮН осон с ї он пт- 1 с М | Ше --ж --ь

В схемі 2 захищений гідроксикетон З окислюють діоксидом селену з одержанням відповідного с- кетоальдегіду 4. Захистом для гідроксильної групи може бути, наприклад, третбутилдиметилсилільна група.

Гідроксикетон З може бути одержаний згідно з способом, описаним в 9. Огуд. Спет., 1993, 58:3731-3735. о-Кетоальдегід 4 окислюють до відповідної о-кетокарбонової кислоти 5, з якої потім одержують її похідну 8-фенілментоловий ефір 6. Обробка 6 бромметилмагнієм з подальшим зняттям захисту веде до діолового ефіру 7 як діастереомерної суміші. За допомогою хроматографії суміш поділяють на індивідуальні діастереомери. Кожний діастереомер використовують окремо, щоб одержати індивідуальні діастереомери формули І.

Таким чином, вторинну гідроксильну групу 7 мезилюють і одержують похідну, яка потім взаємодіє з діаніоном 1-меркаптометилциклопропаноцтовою кислотою, що реагує іп зйш з н-бутиллітієм, з одержанням ефіру 8. Гідроліз 8 основою, такою як гідроокис літію, веде до бажаної двоосновної кислоти формули |.

Властивості сполук даного винаходу як антагоністів лейкотрієнів оцінюють з використанням таких методів: 1. ВНІТО» рецептор зв'язувальний аналіз у ОМ5О-диференційованих 0937 клітинах (моноцитарна лінія клітин людини); 2. |ЇНІ/ТОх рецепторне зв'язування на легеневих мембранах морської свинки; 3. РНІ/ТОх рецепторне зв'язування на легеневих мембранах людини; 4. Іп міо трахея морської свинки; і 5. Іп мімо аналіз в наркотизованих морських свинках.

Вищезазначені методи описані Т.В. уопез єї а!., Сап. 9. Рпузіо!ї. Рпатасої. 1991, 69, 1847-1854.

Щурів одержують з інбредної лінії щурів з ядухою. Використовують як самиць (190-250Гг), так і самців (260- 400г).

Яєчний альбумін (ЕА), степінь чистоти дгаде М, кристалічний і ліофілізований, одержують від бідта

Спетіса! Со., 5. І оців. Гідроокис алюмінію одержують від Недіз Спетіса! Сотрапу, Спісадо. Метисергід бімалеат наданий бЗападог Ца., Вазе!.

Провокацію і подальші реєстрації дихання виконують в прозорому пластиковому боксі з внутрішніми розмірами 10хбх4 дюйму. Кришка боксу є знімною; при використанні її міцно утримують на місці за допомогою чотирьох затискачів, а повітронепроникний затвор підтримують за допомогою м'якої-гумової прокладки. Через центр кожного краю камери Оеміїріз5 вводять розпилювач (Мо 40) за допомогою повітронепроникного затвора і кожний край боксу також має випускний отвір. Пневмотахограф РіІєїзсп! Ме0000 вводять в один край боксу і з'єднують з Сгаз5 датчиком об'ємного тиску (РТ5-А), який потім з'єднують з підсилювачем Вихсо ЕІесігопісве (Вихсо ЕІесігопісв Іпс., Зпагоп, Сопп.). Підсилювач з'єднують з динографом ВескКтап Туре В та з комп'ютером

Вихсо, що складається з хвильового аналізатора бага Асдпівійоп І оддег, зі спеціальною слабкою хвилею. Під час впорскування антигену випускні отвори відкривають, і пневмотахограф ізолюють з камери. Випускні отвори закривають, і пневмотахограф та камеру з'єднують під час реєстрації картини дихання. Для провокації 2мл ЗФо-ного розчину антигену в сольовому розчині приміщують в кожний розпилювач і аерозоль продукується з повітрям з маленького мембранного насосу Ройег, що діє при 10 псі та швидкості 8 літрів на хвилину.

Щурів сенсибілізують за допомогою ін'єкції (підшкірно) мл суспензії, що містить 1мг ЕА і 200мг гідроокису алюмінію в сольовому розчині, їх використовують між 12 і 24 днями після сенсибілізації. Для того, щоб виключити серотоніновий компонент відповіді, щурам заздалегідь вводять внутрішньовенне за 5 хвилин до аерозольної провокації Змг/мл метисергіду, щурів потім витримують в атмосфері аерозолю з 395 ЕА в сольовому розчині протягом 1 хвилини точно, потім профілі їх дихання записують протягом подальших 30 хвилин. Тривалість постійної задишки вимірюють за допомогою комп'ютера Вихсо.

Сполуки як правило вводять або орально за 2-4 години до провокації або внутрішньовенне за 2 хвилини до провокації, їх або розчиняють в сольовому розчині або в 1956-ному метоцелі чи суспендують в 195-ному метоцелі. Об'єм, що вводиться, становить мл/кг (внутрішньовенне) або 1Омл/кг (орально). До оральної обробки щурів не годують протягом ночі. Активність сполук визначають, виходячи з їх здатності знижувати тривалість викликаної антигеном задишки порівняно з контрольною групою, обробленою носієм. Як правило сполуки оцінюють при використанні серії доз і визначають Ехо - Активність виражається як доза (мг/кг), що інгібує тривалість симптомів на 5095.

Процедура випробування включає приміщення навчених білячих мавп на стільці в камери, які обробляють аерозолем. Для контрольних тестів оцінку функціонування легень шляхом вимірювання дихальних параметрів здійснюють протягом періоду, що становить близько 30 хвилин, щоб встановити для кожної мавпи нормальні контрольні величини протягом цього дня. Для орального введення сполуки розчиняють або суспендують в 1965- ному розчині метоцелу (метилцелюлози, 65НИ, 400 срв) і дають в об'ємі Тмл/кг ваги тіла. Для аерозольного введення сполук використовують ультразвуковий розпилювач ОЮемірізв5. Періоди попередньої обробки варіюють від 5 хвилин до 4 годин до того, як мавп провокують аерозольними дозами або лейкотрієну О4 (ТО), або антигену Авсаїгі5 зишт, розведення 1:25.

Після провокації кожна хвилина веде до інформації, яку прораховують за допомогою комп'ютера як відсоток відхилення від контрольних величин для кожного дихального параметру, включаючи резистентність дихальних шляхів (Ві) і динамічну розслабленість (Сауп). Результати від кожної випробовуваної сполуки одержують послідовно протягом мінімального періоду 60 хвилин після провокації, які потім порівнюють з раніше одержаними контрольними величинами для цієї мавпи. Крім того, повні величини протягом 60 хвилин після провокацій для кожної мавпи (величини базової лінії і одержані в результаті випробувань) усереднюють окремо і використовують для розрахунку повного, відсотка інгібування реакції від І ТО4 або антигену Авсагі5 зцит за допомогою випробовуваних сполук. Для статистики використовують спарений (подвійний) і-тест. (Посилання: МеРапапе, С.5. еї аї!., Ргозіадіапаїпв, 28, 173-182 (1984) апа МеРапапе, 0.5. єї. аі., Адепів Асійопв, 22, 63-68 (1987).

А. Пояснення: Певна вівця з алергією з відомою чутливістю до специфічного антигену (Авсагіз вит) реагує на інгаляційну провокацію гострою і уповільненою реакцією бронхів. Час протікання як гострої, так і уповільненої реакції бронхів наближається до часу протякання, що спостерігається у астматиків, і фармакологічна модифікація обох реакцій є подібною до тієї, що виявлена у людини. Дію антигену у цих овець значною мірою спостерігають у верхніх шляхах і її зручно вимірювати як зміну легеневої резистентності або специфічної легеневої резистентності.

В. Методи: Тваринний матеріал: Використовують дорослих овець із середньою вагою З5кг (діапазон від 18 до 50кг). Всі тварини, яких використовують, відповідають 2 критеріям: а) вони мають природну шкірну реакцію при розведенні 1:1000 або 1:10000 екстракту Авсаїгіз зишт (Сугеег ЮОіадпозіїс5, І епоїз, МС); і 5) вони раніше реагували на інгаляційну провокацію з Авсагв зцишт як гострим бронхостенозом, так і уповільненою бронхіальною непрохідністю (М.М. Абганат еї а!., Ат. Нем. Незр. Оів., 128, 839-44 (1983)).

Вимірювання функціонування дихальних шляхів: Овець, на яких не вплинули седативними засобами, утримують в розпластаному положенні з нерухомими головами. Після місцевої анестезії носових проходів 2965- ним розчином лізокаїну балонний катетер просувають вперед через одну ніздрю в нижній відділ стравоходу.

Потім тваринам через іншу ніздрю вводять ендотрахеальну трубку, використовуючи гнучкий волоконно- оптичний бронхоскоп в якості зонда. Визначають плевральний тиск за допомогою стравоходного балонного катетера (заповненого 1мл повітря), який розташовують так, що в результаті вдихання спостерігають зубець (зміщення) негативного тиску з чітко помітними кардіогенними коливаннями. Латеральний тиск в трахеї вимірюють за допомогою катетера з боковим отвором (внутрішній розмір 2,5мм), який просувають вперед і який розташовується периферійно до верхівки (наконечнику) носотрахеальної трубки. Загальний легеневий тиск, різниця між трахеальним тиском і плевральним тиском, вимірюють за допомогою диференційного датчика тиску (ОР45; Маїйдупе Согр., Моппгпдде, СА). Для вимірювання легеневої резистентності (А) максимальний кінець носотрахеальної трубки з'єднують з пневмотахографом (Рієїзси, Оупа 5сієпсев, Вішє

ВеїІ, РА). Сигнали потоку і загального легеневого тиску реєструють на осцилоскопі (Моде! ОВ-12; ЕІесігопісв ТОг

Меаїсіпе, М/пісе Ріаїп5, МУ), який зв'язаний з комп'ютером РОР-11 Рідна! (Сіда! Едпіртепі Согр., Маупага, МА) для розрахунку на лінійній ділянці А, виходячи з загального легеневого тиску, дихального об'єму, одержаного шляхом інтеграції, і потоку. Аналіз 10-15 віддихів застосовують для визначення Ві. Грудний об'єм газу (Мо) вимірюють в плетизмографі для реєстрації змін об'єму всього тіла, щоб одержати специфічну легеневу резистентність (ЗНІ - Ві : Мо).

Аерозольна система доставки: Аерозоль з екстракту Авсагів зиит (1:20) одержують, використовуючи наявний медичний розпилювач (НаіпагорФ, Рипййап Веппей), що продукує аерозоль із середнім аеродинамічним діаметром більшою частиною 6,2мММ (геометричне стандартне відхилення, 2,1), як визначають за допомогою аналізатора електричних величин (Моде! 3030; Тпепта! бувієтв, 5. Раш, ММ).

Продукт з розпилювача спрямовують на пластикову і-ділянку, один кінець якої прикріпляють до носотрахеальної трубки, а інший кінець якої з'єднують з дихальною частиною респіратора Нагуага. Аерозоль доставляють при приливно-відливному об'ємі 500мл при швидкості 20 на хвилину. Таким чином, кожна вівця одержує еквівалентну дозу антигену як в плацебо, так і в лікарській пробі.

Протокол експерименту: До вимірювання базової лінії З5Рі, після антигенної провокації вливання випробовуваної сполуки починають за 1 годину до провокації, вимірювання ЗА повторюють і потім вівцю піддають інгаляційній провокації з антигеном Авсагіз 5иит. Вимірювання ЗНА здійснюють одражу після антигенної провокації і при 1,2, 3,4, 5,6, 6,5, 7, 7,5 і 8 годинах після антигенної провокації. Плацебо і лікарські тести розділяють, принаймні, 14 днів. При подальшому вивченні вівці дають дозу випробовуваної сполуки в харчовій грудці з подальшим вливанням випробовуваної сполуки за 0,5-1 години до Авсагіз провокації і протягом 8 годин після Авсаїі5, як описано вище.

Статистичний аналіз: Використовують КгизКа!-Маїїї односпрямований АМОМА тест, щоб порівняти гостру негайну реакцію до антигену і максимум уповільненої реакції у контрольних і приймаючих ліки тварин.

Винахід тепер ілюструють наведеними далі необмежувальними прикладами, в яких якщо не застережено особливо: (ї) всі операції виконують при кімнатній температурі або при температурі довкілля, тобто при температурі в області 18-2520; (ії) упарювання розчинника виконують з використанням роторного випарника за пониженого тиску (600- 4000 паскалів; 4,5-30мм На) з температурою в бані до 60"С; (ії) за перебігом реакції стежать за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) і час реакції подається лише для ілюстрації; (м) точки плавлення не скореговані і 4" означає розклад; дані точки плавлення одержані для матеріалів, приготованих як описано; поліморфізм може приводити до виділення матеріалів з різними точками плавлення в деяких препаратах; (м) структуру і чистоту всіх кінцевих продуктів підтверджують, принаймні, одним з таких методів: ТШХ, масспектрометрією, спектрометрією ядерного магнітного резонансу (ЯМР) або мікроаналітічними даними; (мі) виходи подані лише для ілюстрації; (мії) коли вказані, дані ЯМР знаходяться в формі дельта (4) величин для головних діагностичних протонів, подані в частинах на мільйон (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, визначених при 300 мегагерц або 400 мегагерц, використовуючи зазначений розчинник; прийнята абревіатура, що використовується для форми сигналу, така: 5. синглет; й. дублет; Її. триплет; т. мультиплет; бг. широкий; тощо; на доповнення "Аг" означає ароматичний сигнал; (мії) хімічні символи мають їх звичайні позначки; наведена далі абревіатура також використовується: об. (об'єм), ваг (вага), т.к. (точка кипіння), т.пл. (точка плавлення), л (літр (и)), мл (мілілітри), г. (грам (и)), мг. (міліграм(и)), мол (молі), ммол (мілімолі), екв. (еквівалент (й) ).

Приклад 1 (А, А або 3)-1-І(1-І3'(2-(7-злор-2-хінолініл)-(Е)-етеніл) феніл|-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіонова кислота) феніл)- пропіл) тіо) метил| циклопропаноцтова кислота

Діастереомерна суміш

Стадія 1 Метил (А, А або 5)-1 | (1- ІЗ- (2- (7-хлор-2-хінолініл) - (Е) - етеніл) феніл) -3 (2- (2-гідрокси-2-пропі- ональдвгід) феніл) пропіл) тіо) метил| циклопропанацетат

До суміші оксалілхлориду (0,45ммоль, 4,Змл) в СНесСі»; (200мл) при -60"С додають ОМ5О (0,097ммоль, 7мл) краплями і перемішують протягом 5 хвилин. Потім метил(ВА,А або 5)-1 |((1-І3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)-(Е)- етеніл) феніл)у -3 (2-(1,2-дигідрокси-1-метилетил)-феніл) пропіл) тіо) метил| циклопропанацетат (9. Огуд. Спет., 1996, 61, 8518-85251 (0,041моль, 25мг) в СНеСі»2 (5бмл) повільно додають при -60"С. Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин і реакцію зупиняють доданням ЕМ (0,2ммоль, 28мл). Температуру підвищують до 25"С і додають воду (2мл), реакційну суміш екстрагують ЕЮАс (2мл). Органічні екстракти висушують над Маг25О4 і упарюють досуха. Залишок під високим вакуумом доводять до постійної ваги і одержують 20мг сполуки, названої в заголовку, яку використовують як таку в наступній стадії.

ІН ЯМР (СОзСОС0О) д 0,38-0,53 (м, 4Н), 1,51 (с, ЗН), 2,05-2,30 (м, 2Н), 2,39 (д, 1Н), 2,46 (д, 1Н), 2,55 (с, 2Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 4,05 (т, 1Н), 7,15-7,30 (м, ЗН), 7,39-7,55 (м, 5Н), 7,62 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,9 (м, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 9,62 (с, 1Н).

Стадія 2 (А, А або 5)-1-І(1-І3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)-(Е)-етеніл)феніл|-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіонова кислота)феніл)-пропіл)тіо)уметилі| циклопропаноцтова кислота

До розчину альдегіду з стадії 1 (20мг, 0,032ммоль) в ЕЮН (500Омл) і АоМОз (1Змг, 0,76ммоль) (заздалегідь розчиняють в ЗОмл води) додають розчин КОН (0,1бммоль, 0,1бмл) краплями. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш підкислюють оцтовою кислотою, (1Омл) і розбавляють насиченим розчином МНАСІ (2мл) та екстрагують ЕЮАс (2мл). Органічні екстракти висушують над Ма»5Ох і упарюють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш розчинників МЕОН/СНСІз/МНз х 4:81 і одержують 5 мг речовини, яку далі очищають за допомогою ВЕРХ в колонці з силікагелем Момарак, використовуючи суміш для елюції мМмеон/Нао/АсоОн (80-20-0,1905) і контролюючи елюйовані фракції при З5Онм, та одержують 2,8мг сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОзСОС0Оз) д 0,35-0,68 (м, 4Н), 1,75 (с, ЗН), 2,10-2,25 (м, 2Н), 2,45 (д, 2Н), 2,50-2,70 (м, ЗН), 3,0 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 7,05-7,20 (м, ЗН), 7,35-7,55 (м, 5Н), 7,6 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,85-8,0 (м, ЗН), 8,02 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н).

ВРМС (ЕАВ) т/2 розраховано для Сз5НзаСІМО»5о: 616,192448, знайдено 616,19269.

Приклад 2 (А, А або 8)-1-((1-(3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)--Е)-етеніл)феніл3-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіонова кислота)феніл)- пропіл)тіо)уметил|циклопропаноцтова кислота

Стадія 1 (8)-2-(3-І3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)-(Е)-етеніл) феніл| -3 - трет-бутилдиметилсилілоксипропіл) етанон

До Г (5-(Є)-1-(2-І3-ІЗ3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)етеніл|феніл|-З-гідроксипропілІфеніл| етанону (У. Огод. Спет., 1993, 58, 3731-3735) (13,4г, 30,35ммоль) в СНесСі»; (б7мл) додають 2,6 лутидину (5,32мл, 45,52ммоль). Суміш охолоджують до -78"С, потім ТВОМ5О Ті (7,0мл, 30,35ммоль) додають краплями. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Реакцію зупиняють шляхом додання 2595 розчину МНаОАс (50мл) і екстрагують з ЕЮАс (100мл). Органічний екстракт висушують над Маг25О4 і упарюють до залишку. Сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш гексану і ЕЮАс у відношенні 95:5 і одержують 14,4 33г сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОЗСОСО) д 0,15 (с, 6Н), 0,95 (с, 9Н), 2,0 (м, 2Н), 2,81-3,02 (м, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,36- 7,55 (м, 5Н), 7,72 (д, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н).

Стадія 2 (5)-2-(3-І3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)- (Е)-етеніл)у феніл| -З-ятрет-бутилдиметилсилілоксипропіл) бензоїлформальдегід

До заздалегідь розчиненого 5еОг (2,95г, 26,57ммоль) в суміші діоксану з водою (100мл : 0,48мл) при 607 додають кетон з стадії 1 (14,4г, 2бммоль) в розчині з діоксаном (7Омл). Реакційну суміш нагрівають при 100"С протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через прокладку з целіту та промивають діоксаном (20мл). Після упарювання досуха одержують названу в заголовку сполуку, яку використовують як таку в наступній стадії (Сира вага 14г).

Стадія 3 (5)-2-(3-І3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)-(Е)-етеніл) феніл| -З-трет-бутилдиметилсилілоксипропіл) бензоїлмурашина кислота

До розчину альдегіду з стадії 2 (14г, 24,6ммоль) в ЕЮН (118мл) додають розчин АдМОз (10г, 59ммоль), заздалегідь розчиненого у воді (2З3мл), а потім додають розчин КОН (118мл, 118ммоль 1М) краплями. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Об'єм ЕЮН вилучають упарюванням, водний розчин підкислюють 1 М НОСІ (118мл) і екстрагують ЕЮАсС двічі (100мл). Органічні екстракти висушують над Мао: і упарюють. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії, спочатку в якості елюенту використовують чистий ЕІЮАсС, а потім суміш ЕЮАсС:АСОН - 95:5 і одержують 5,0г сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОЗСОСО) д 0,15 (с, 6Н), 0,95 (с, 9Н), 2,0 (м, 2Н), 2,95-3,18 (м, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 7,35-7,65 (м, 8Н), 7,75-7,97 (м, 5Н), 8,0 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н).

Стадія 4 8-фенілментил (5)-2-(3-І3-(2-(7-хлор-2-хіноліл)-(Е) -етеніл) фенілі -З-трет- бутилдиметилсилілоксипропіл) бензоїл формат

До кетокислоти з стадії З (5,0г, 8,5ммоль) в СНоСіІ» (40мл) при 0"С додають ДМР (100мл), а потім оксалілхлорид (1,12мл, 12,8ммоль) краплями. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Потім реакційну суміш упарюють досуха і залишок залишають під високим вакуумом протягом 1 години та одержаний продукт використовують як такий в наступній стадії.

До 8-фенілментолу (2,0г, 8,бммоль) в толуолі (40мл) і піридині (0,7мл, 8,5ммоль) додають неочищений хлорангідрид з попередньої стадії в толуолі (10мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом ночі. Реакцію зупиняють шляхом додання насиченого розчину НІМаСІ і НСІ 1 М 1:1 (5Омл) та екстрагують ЕЮАсС двічі (5Омл). Органічні екстракти висушують над Ма»5Ох і упарюють досуха. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії, в якості елюенту використовують суміш толуолу з ЕАс у відношенні 99:11 і одержують 5,0г сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОзСОС0О) д 0,18 (с, 6Н), 0,8-0,9 (м, 4Н), 0,95 (с, 9Н), 1,02-1,20 (м, 2Н), 1,3 (д, 6Н), 1,45-1,60 (м,

ЗН), 1,95-2,15 (м, 4Н), 2,92-3,15 (м, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,1-7,18 (м, 4Н), 7,4-7,55 (м, 6Н), 7,57-7,75 (м, 4Н), 7,8-7,85 (м, 1Н), 7,9-7,98 (д, д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н).

Стадія 5 (5, А або 5) 8-фенілментил-2- (3-ІЇ3- (2- (7-хлор-2-хіноліл) - (Е) -етеніл)у феніл| -3З-трет- бутилдиметилсилілоксипропіл)-2-гідрокси-2-фвнілпропіонат

До кетоефіру з стадії 4 (1,0г, 1,25ммоль) в ефірі (25мл) додають при -78"С МемоВг ЗМ (0,8Змл, 2,5ммоль).

Реакційну суміш перемішують протягом 1,5 годин. Реакцію зупиняють шляхом додання 04мл АсОон безпосередньо в суміш, а потім додають насичений розчин МНАСІ (1Омл) і екстрагують ЕЮАс (20мл). Органічні екстракти висушують над Маг25О4 і упарюють досуха. Залишок очищають флешхроматографією, використовуючи суміш гексану та ЕЮАс в відношенні 90:10, і одержують 0,8г сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОзЗСОСО) д 0,2 (с, 6Н), 0,62-1,2 (м, 23Н), 1,35 (м, 2Н), 1,72 (т, 1Н), 1,80 (с, ЗН), 2,70 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 7,05-7,25 (м, 8Н), 7,35-7,55 (м, 5Н), 7,65 (с, 1Н), 7,75-8,05 (м, 5Н), 8,35 (д, 1Н).

Стадія 6 (5, А або 5) 8-фенілментил-2- (3- ІЗ- (2- (7-хлор-2-хіноліл)-(Е)-етеніл)феніл|-З-гідрокси)-2- гідроксид - фенілпропіонат

До ефірокарбінолу з стадії 5 (0,8г, 0,98 моль) в ТГФ додають розчин ТВАЕ (1мл, 0,98ммоль) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію зупиняють доданням насиченого розчину МНАСІ та екстрагують з ЕЮАсС (2х1Омл). Органічні екстракти висушують над Маг5С" і упарюють досуха. Залишок очищають флеш- хроматографією, елююючи сумішшю СнзСОї. і ацетону у відношенні 95:5, та одержують 0,39г головного ізомеру та 0,10г мінорного ізомеру.

Головний: "Н ЯМР (СОЗСОСО») д 0,65-1,00 (м, 9Н), 1,05 (с, ЗН), 1,18 (м, 1Н), 1,40 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,80 (с, ЗН), 2,00 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 8Н), 7,4-7,55 (м, 5Н), 7,62 (м, 1Н), 7,82-8,02 (м, 5Н), 8,35 (д, 1Н).

Мінорний: -0,060-1,00 (м, 6Н), 1,2 (м, 7Н), 1,3-1,45 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,04 (м, 1Н), 2,15- 2,25 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,92-3,0 (м, 1Н), 4,78-4,90 (м, 2Н), 7,09-7,3 (м, 8Н), 7,4-7,65 (м, 5Н), 7,75-8,05 (м, 6Н), 8,35 (д, 1Н).

Стадія 7 (5, А або 5) 8-фенілментил-2- (3- |3- (2- (7-хлор-2-хіноліл)-(Е)-етеніл)феніл|-3-метансульфонат)-2- гідрокси-2-фенілпропіонат

До головного ізомеру спиртокарбінолоефіру з стадії 6 (0,3г, 3,41ммоль) в суміші 1:11 толуолу з СНзЗСМ (2,5мл) додають основу Нипід (Убмл, 0,4З3ммоль). Реакційну суміш охолоджують до -40"С і додають метансульфонілхлорид (ЗЗмл, 0,4Зммоль) краплями. Температуру поступово піднімають до -30"С протягом 1 години. Реакцію зупиняють шляхом додання насиченого розчину Мансоз (Змл) і екстрагують з Е(ОАсС (Змл).

Органічні екстракти висушують над Ма»2504 і упарюють досуха. Одержану названу в заголовку сполуку використовують як таку в наступній стадії.

ІН ЯМР (СОЗСОСО») д 0,65-0,98 (м, 9Н), 1,0 (с, ЗН), 1,25-1,45 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,9 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,42-2,55 (м, 1Н), 2,7-2,85 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 4Н), 4,65-4,75 (м, Н), 5,80 (т, 1Н), 7,05-7,25 (м, 8Н), 7,45-7,60 (м, 5Н), 7,75-7,82 (д, 1Н), 7,83-8,05 (м, 5Н), 8,35 (д, 1Н)

До дегазованого ТГФ (мл) під М» додають 1-(меркаптометил)-1-циклопропаноцтову кислоту (Віоогдапіс

Меа. І ецегз, 1995, 5(3), 283-288) (бОмг, 0,41ммоль). До цього розчину, охолодженого до -157С, додають бутил літій (339мл, 0,82ммоль). Температуру піднімають до -8"С протягом 30 хвилин. Потім неочищений мезилат з попередньої стадії (0,33г, 0,41ммоль), розчинений в дегазованому ТГФ (мл), додають до реакційної суміші краплями. Суміш перемішують при 0"С протягом ночі. Реакцію зупиняють насиченим розчином МНАСІ (2мл) і екстрагують з ЕЮАс (2мл). Органічні екстракти висушують над Маг50»4 і упарюють досуха. Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи суміш для елюції гексану з ЕЮАс у відношенні 1:1 з доданням 195

АсОонН та одержують 138мг сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОзСОс0О») д 0,3-0,58 (м, 4Н), 0,6-0,96 (м, 5Н), 1,10-1,25 (м, 7Н), 1,28-1,45 (м, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,75-1,90 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,40-2,52 (м, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,65-2,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 7,09 (м, 11), 7,35-7,55 (ЗН), 7,62 (М, 1Н), 7,75-8,05 (м, 4Н), 8,35 (д, 1Н).

Стадія 8 (А, А або 5)-1-І(1-І3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)--Е)-етеніл)феніл)|-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіонова кислота)феніл)-пропіл) тіо) метилі| циклопропаноцтова кислота

До карбінолоефіру з стадії 7 (138мг, 01бммоль) в ЕЮН (500мл) додають розчин 1 М ПОН (480Омл,

О,48ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3-х днів, реакцію зупиняють доданням насиченого розчину МНАСІ (2мл) і оцтової кислоти (ЗОмл) та екстрагують з ЕЮАс (2мл). Органічні екстракти висушують над Ма»25О4 і упарюють досуха. Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи в якості елюенту суміш СНСіз і МеОн у відношенні 2:11, потім суміш СНСІЗ/МеОН/МНАаОН - 2/1/0,25 і одержують 6б5мг сполуки, названої в заголовку, яку далі очищають за допомогою ВЕРХ на колонці

МомаракК, контролюючи при З5О0нм, використовуючи елюент МеОН-вода-АсСОнН - 80:20:0,195, і одержують 11мг сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОзСОС0О) д 0,3-0,7 (м, 4Н), 1,78 (д, ЗН), 2,16-2,72 (м, 7Н), 3,05 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 7,02-7,20 (м,

ЗН), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,38-7,58 (М, 4Н), 7,62 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,80-7,98 (м, ЗН), 8,01 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н). 136 ЯМР (СОзСОС0Оз) д 12,3, 12,3, 17,1, 27,5, 31,8, 39,2, 39,5, 39,6, 50,4, 76,0, 120,7, 125,8, 126,3, 126,2, 126,7, 127,1, 127,5, 128,1, 128,2, 129,0, 129,2, 129,2, 130,0, 131,2, 135,3, 135,8, 137,0, 137,5, 140,9, 141,7, 144,5, 149,1,157,7, 173,1, 177 4.

ВРМС (ЕАВ; т/2 розраховано для Сз5НзаСІМО»55: 616,192448, знайдено 616,19269.

Приклад З (А, А або 5)-1-((1-(3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)--Е)-етеніл)феніл|-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіонова кислота)феніл)- пропіл) тіо) метил| циклопропаноцтова кислота

Мінорний ізомер

Стадія 1 (5, А або 5) 8-фенілмвнтил-2-(3-|3-(2-(7-хлор-2-хіноліл)--Е)-етеніл)феніл|-3-метансульфонат)-2- гідрокси-2-фенілпропіонат

До мінорного ізомеру спиртокарбінолоефіру з прикладу 2, стадії 6 (0,5г, О,6вммоль) в суміші толуолу з

СНЗіСМ у відношенні 1:1 (4,0мл) додають основу Нипід (125мл, 0,6дммоль). Реакційну суміш охолоджують до - 40"С. Потім додають краплями метансульфонілхлорид (55мл, 0,71ммоль). Температуру поступово піднімають до -30"С протягом 71 години. Реакцію зупиняють шляхом додання насиченого розчину МансСоз (Змл) і екстрагують з ЕЮАсС (Змл). Органічні екстракти висушують над Маг2504 і упарюють досуха з одержанням сполуки, названої в заголовку, яку використовують як таку в наступній стадії.

ІН ЯМР (СОЗСОСО») д 0,65-0,98 (м, 9Н), 1,0 (с, ЗН), 1,25-1,45 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,9 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,42-2,55 (м, 1Н), 2,7-2,85 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 4Н), 4,65-4,75 (м, Н), 5,80 (т, 1Н), 7,05-7,25 (м, 8Н), 7,45-7,60 (м, 5Н), 7,75-7,82 (д, 1Н), 7,83-8,05 (м, 5Н), 8,35 (д, 1Н).

До дегазованого ТГФ (мл) під М» додають 1-(меркептометил)-1-циклопропаноцтову кислоту (Віоогдапіс

Мей. І ецегз5, 1995, 5 (3), 283-288) (99мг, 0,6в8ммоль). До атому розчину, охолодженого до -157С, додають бутиллітій (542мл, 1,36бммоль). Температуру піднімають до -8"С протягом 30 хвилин. Потім неочищений мезилат з попередньої стадії (0,55г, 0,бЗммоль), розчинений в дегазованому ТНО (1,6мл), додають до реакційної суміші краплями. Суміш перемішують при 0"С протягом ночі. Реакцію зупиняють насиченим розчином МНАСІ (2мл) і екстрагують з ЕЮАс (2мл). Органічні екстракти висушують над Ма»бОх і упарюють досуха. Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи суміш для елюції гексану з ЕЮАс у відношенні 1: Із доданням 195 АСОН і одержують 200мг сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОзСОСсО:) Д 0,3-0,58 (м, АН), 0,6-0,96 (м, 5Н), 1,10-1,25 (м, 7Н), 1,28-1,45 (м, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,75-1,90 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,40-2,52 (м, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,65-2,84 (М, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 7,09 (м, 11), 7,35-7,55 (ЗН), 7,62 (м, 1Н), 7,75-8,05 (м, АН), 8,35 (д, 1Н).

Стадія 2 (В, А або 5)-1-І((1-І3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)--ЕЗУ -етеніл). феніл| -3- (2- (2-гідрокси-2-пропіонова кислота) феніл)-пропіл)тіо)уметилі| циклопропаноцтова кислота

До карбінолоефіру з стадії 7 (200мг, 0,2З3ммоль) в ЕЮН (500мл) додають розчин 1 М ПОН (70Омл, 0,70ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником З дні, реакцію зупиняють доданням насиченого розчину МНАСІ (2мл) і оцтової кислоти (ЗОмл) та екстрагують з Е(ОАс (2мл). Органічні екстракти висушують над Маг2504 і упарюють досуха. Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи в якості елюенту спочатку суміш СНСІз/Меон у відношенні 2:1, а потім суміш СНСІз/УМеЕОН/МНАОН у відношенні 2:1:0,25, та одержують 8Омг сполуки, названої в заголовку, яку далі очищають за допомогою ВЕРХ на колонці

Момарак, контролюючи при З5Онм, використовуючи суміш для елюції МеОН-вода-АСОН у відношенні 80:20:0,195 та одержують 1Змг сполуки, названої в заголовку.

ІН ЯМР (СОзСОСсО:) Д 0,3-0,7 (м, 4Н), 1,78, (д, ЗН), 2,16-2,72 (м, 8Н), 3,05 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 7,02-7,20 (м.

ЗН), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,38-7,58 (м, 4Н), 7,62 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,80-7,98 (м, ЗН), 8,01 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н).

ВРМС (ЕАВ) т/2 розраховано для Сз5НзаСІМО»: 616,192448, знайдено 616,19269.

Приклад 4

Виділення -1-(((1-(3-(2-(7-хлор-2-хіноліюл)-(Е)-етеніл)феніл|-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіонова кислота)феніл- пропіл)тіо) метилі| циклопропаноцтової кислоти з жовчі людини

Здоровим суб'єктам вводять разову оральну дозу, яка складається з 50мг монтелукасту натрію, після голодування протягом ночі (3 суб'єкти) або через 5 годин після дієти з вмістом жиру (З суб'єкти). Жовч збирають за допомогою гастродуоденальної трубки, що її встановлюють через рот біля печінково-шлункової ампули, від 2 до 8 годин або від 8 до 12 годин після прийняття дози. За 2 години до кінця процедури збору внутрішньовенно вводять холецистокініновий С-кінцевий октапептид, щоб стимулювати скорочення жовчного міхура і таким чином збільшити відтік жовчі. Суб'єкти голодують протягом всієї процедури збору. Всі зразки зберігаються при -70"С в темряві до аналізу, і всі аналізи виконують в умовах жовтого світла.

Зразки жовчі аналізують безпосередньо після центрифугування, використовуючи колонку СІЗ5 ЮОесктап (4,6 х 250мм), елююючи зі швидкістю 1мл/хвилину з лінійними градієнтами від 3595 до 4595 ацетонітрилу в їММ ацетаті амонію, рН 3,5 протягом 5 хвилин, від 4595 до 5595 ацетонітрилу протягом 35 хвилин, від 5595 до 8790 ацетонітрилу протягом 20 хвилин, від 8795 до 9595 ацетонітрилу протягом 0,3 хвилин. За цих умов ВЕРХ зазначена в заголовку сполука елююється при близько 53 хвилинах у вигляді діастереомерної суміші.

Одержану таким чином названу в заголовку сполуку знов піддають очищенню, використовуючи колонку 27оірах-ХОВ Есіїрхсе С8 (4,6 х 250мм) та елююючи 15 хвилин за допомогою лінійного градієнта від 2890 ацетонітрилу та 2895 метанолу в воді до 4795 ацетонітрилу і 4795 метанолу в воді. Час утримування названої в заголовку сполуки у цих умовах становить 15 хвилин. ЯМР і мас-спектри повторно очищеної сполуки відповідають тим спектрам, що одержані для аутентичного зразка названої в заголовку сполуки.

Claims (7)

1. Похідне хіноліну формули А сон : С он Фе : сон сі М Фі фі та його індивідуальні оптичні ізомери або його фармацевтично прийнятні похідні.

2. Виділена і очищена сполука за п. І, по суті, вільна від інших продуктів метаболізму монтелукасту натрію.

3. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки зап. 11 фармацевтично прийнятний носій.

4. Спосіб запобігання дії лейкотрієну у ссавця, який включає введення вищезазначеному ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.

5. Спосіб лікування або запобігання ядусі, алергії або запаленню у ссавця, який включає введення вищезазначеному ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.

6. Спосіб одержання сполуки за п. 1, що включає: а) взаємодію сполуки формули 1 сов у он "х З он - : Й " | ФІ Ще 1 де К означає нижчий алкіл, з диметилсульфоксидом 1 електрофілом з одержанням сполуки формули 2 сов сно "ох ро 7 :2 Ь) взаємодію сполуки формули 2 з нітратом срібла 1 основою з одержанням сполуки за п. 1.

7. Спосіб одержання індивідуальних діастереомерів сполуки за п. І, що включає: а) поділ діастереомерної суміші сполуки формули 7 (о) ЇХ , он вого СІ М 7 фі " | Хе де "К означає 8-фенілментил; Ь) взаємодію індивідуального діастереомеру з метансульфонілхлоридом з одержанням відповідного мезилату; с) взаємодію мезилату З стадії Б) з діаніоном 1-меркаптометилциклопропаноцтовою кислотою, з одержанням сполуки формули 8 й «М о ч«Х 5 ко он - Н -Е не

4) вилучення 8-фенілментильної групи з одержанням сполуки за п. 1.