UA48183C2 - Похідні хіноксалін-2,3-діону, та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції, що виявляють антагоністичну активність по відношенню до рецептора глютамату і протисудомну активність, способи лікування пацієнтів - Google Patents
Похідні хіноксалін-2,3-діону, та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції, що виявляють антагоністичну активність по відношенню до рецептора глютамату і протисудомну активність, способи лікування пацієнтів Download PDFInfo
- Publication number
- UA48183C2 UA48183C2 UA98010046A UA98010046A UA48183C2 UA 48183 C2 UA48183 C2 UA 48183C2 UA 98010046 A UA98010046 A UA 98010046A UA 98010046 A UA98010046 A UA 98010046A UA 48183 C2 UA48183 C2 UA 48183C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- formula
- nitro
- dihydroquinoxaline
- Prior art date
Links
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 abstract 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 abstract 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 abstract 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 abstract 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 abstract 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 abstract 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 abstract 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-IEIXJENWSA-N (2s)-3-(carboxymethyl)-4-prop-1-en-2-ylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=C)C1CN[C@H](C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-IEIXJENWSA-N 0.000 description 1
- LPMASUTYBHSHIC-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NC=CNC2=C1 LPMASUTYBHSHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUCWSWKRIOILX-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-(2-phenylethyl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(N)=NCCC1=CC=CC=C1 YSUCWSWKRIOILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000830216 Raneya Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N dicarboxyazaniumylideneazanide Chemical compound OC(=O)[N+](=[N-])C(O)=O RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Пропонуються нові заміщені хіноксалін-2,3-діони, придатні як нейропротективні засоби, а також нові проміжні продукти, способи одержання і фармацевтичні композиції, що містять сполуки. Сполуки є антагоністами глютамату і придатні для лікування удару, ішемії мозку або інфаркту мозку в результаті тромбоемболічного або геморагічного удару, вазосудомів мозку, гіпоглікемії, зупинки серця, епілептичного статусу, перинатальної асфіксії, гіпоксії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хореї Гентинктона.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових похідних хіноксалінону, що проявляють біологічну активність, більш конкретно 2 похідних хіноксалін-2,3-діону і їх фармацевтично прийнятних солей, які можна використовувати в якості протисудомного засобу і антагоніста рецептору глютамата.
Відомі похідні хіноксалін-2,3-діону, які можна використовувати в якості антагоніста рецептору глютамата(див. заявку МОМУО 95/12417 травень 1995).
Задача винаходу полягає у розширенні асортименту похідних хіноксалін-2,3-діону, що проявляють біологічну 70 активність, наприклад, є антагоністами рецептору глютамату і мають протисудомну активність.
Дана задача вирішується пропонуємими похідними хіноксалін-2,3-діону формули (1):
А н,
В М ів)
Х (), в; Й (9)
В, де К - група МЕ)К»б, де К., І Кв» - незалежно один від одного означають водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом нижчий циклоалкіл, який соже містити 1 або 2 атоми кисню в якості гетероатома, К 4 і Ко незалежно один від одного означають водень або нітрогрупу, Кз - нижчий алкіл, при цьому радикали Кз | К - Сн» - можуть знаходитись в положеннях 5 або 6, або їх фармацевтично прийнятними солями.
Переважними похідними хіноксалін-2,3-діону формули) є наступні сполуки: с 29 5-діетиламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон, Ге) 5-дипропіламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон, б-дибутиламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,З-діон, 5-циклогексиламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон, 5-Кциклогексилметиламіно)-метил|-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон, о 5-диметиламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон. с
Заявдяки вищезгаданій біологічній активності сполуки формули(І), об'єктом винаходу також є фармацевтична композиція, що проявляє антагоністичну активність по відношенню до рецептору глютамату і противосудомну -- активність, яка крім фармацевтично прийнятного носія містить терапевтично ефективну кількість сполуки с формули) або їх фармацевтичне прийнятні солі. 3о Крім того, ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування пацієнтів, що страждають від удару або З захворювань, що лікуються противосудинними засобами або засобами, що забезпечують блокування рецептору глютамату, який полягає у введенні терапевтично ефективної кількості сполук формули(І) або їх фармацевтично прийнятних солей. До фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули(І) відносяться « солі з нетоксическими неорганічними кислотами, такими, як хлористоводнева кислота, азотна кислота, З 70 фосфорна кислота, сірчана кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, фосфориста кислота і с ін., а також солі з нетоксичними органічними кислотами, такими, як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти,
Із» заміщені фенілом алканові кислоти, оксиалканові кислоти, алкандикарбонові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні й ароматичні сульфокислоти й ін. До таких солей зараховують сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, кислий фосфат, первинний фосфат, мета-фосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, каприлат, ізобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, т- фумарат, малеїнат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, фталат, фенілсульфонат,
Ге | толуолсульфонат, фенілацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат і ін. Передбачаються і солі з амінокислотами, як, наприклад, аргинат і ін., і глюжонат, галактуронат. - Кислотно - адитивні солі вказаних головних сполук одержують звичайною уявою шляхом контактування о 20 вільної основи з достатньою кількістю бажаної кислоти. Вільну основу можна регенерувати шляхом контактування солі з основою і виділення вільної основи звичайною уявою. Вільні основи відрізняються від с» відповідних солей визначеними фізичними властивостями, як розчинністю в полярних розчинниках, проте для цілі цього винаходу солі є еквівалентами відповідних вільних основ.
Деякі із сполук цього винаходу можуть існувати в нерозчиненому виді, а також у розчиненому виді, 29 включаючи гідрований вид. Як правило, розчинені, у тому числі і гідрованих видах є еквівалентами нерозчинених
ГФ) видів і повинні бути об'єктом цього винаходу.
Під терміном "нижчий алкіл" розуміють нерозгалужений або розгалужений вуглеводень із 1 - б атомами о вуглецю, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор.-бутил, ізобутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил і ін. 60 Під терміном "нижчий циклоалкіл" розуміють циклічний вуглеводень з З - б атомами вуглецю.
Запропоновані сполуки мають цінні біологічні властивості завдяки їх сильній антагонізуючій збуджувальній амінокислоту дії в одному із деяких зв'язувальних сайтів рецепторів глютамату: у зв'язувальному сайті
АМПК(або З-карбоксиметил-4-ізопропенілпроліну) рецепторів АМПК(рецепторів, що не зв'язуються з ММОА) або в сайті глікоколу рецептора ММОА. бо Запропоновані сполуки виявляють подібність із рецепторами АМПК, що вимірюється за способом, описаним
Нопоге Т. і ін., Мепйгозсіепсе І ейЦеге. 1985; 54: 27-32. У даному джерелі сполуки, яким надають перевагу, мають дані по КТво х 11О0Омкмол. Запропоновані сполуки мають подібність із зв'язувальним сайтом
КІПП(рецептора, що не зв'язується з ММОА), що вимірюється способом, описаним І опадоп Е. О. І Соуїе .)., Мо).
Ріпагтасої. 1979, 15:492. Запропоновані сполуки мають подібність із зв'язувальним сайтом гликокола рецептора
ММОА, що вимірюється способом, описаним допез 5. М. і ін., Рпагтасої. Мейоз. 1989; 21:161. Для визначення активності функціонального антагоніста АМПК досліджують його дію на ушкодження нейронів, що викликається
АМПК, у культурах первинних кортикальних нейронів способами, схожими на ті, які описані Коп 4). У. і ін.,
Месшгозсі. 1990; 10:693. Крім того, ушкодження нейронів, що викликається довгостроковим впливом 100мкмол 70 АМПК, можна визначати вивільненням цитозольного ензиму, дегідрогенази молочної кислоти.
Вибрані сполуки цього винаходу випробовують в одному або більше із вищеописаних дослідів. Досягнуті результати наведені нижче в таблиці 1. Зведені в таблицю 1 дані по КТ5о представляють собою виміряну концентрацію(мкмол.) випробуваної речовини, що інгібує активність рецепторів на 50905.
І нн 1111110 дАМою кіт візові сч зв о
Додатково, попереднім показником випробуваної ін віво активності центральної нервової системи стосовно активності протисудомного засобу і потентціального нейрозахисту є досвід максимального електрошоку(далі:
МЕШ) на мишах штамму СЕ-1(20 - 25г) при використанні рогових електродів звичайними способами, описаними со зр нещодавно Кгаї! і ін., ЕрІерзіа. 1988; 19:409 - 428. Сполуки цього винаходу, як правило, мають дані по ЕДво «
БОмг/кг. Для сполуки Мо1 таблиці З дані приведені в таблиці 2. со - нн со - щі рю юю тю ю1врю 7 1777вюво о « 40 . - . ! -
З сполук цього винаходу можна разом із звичайною допоміжною речовиною, носієм або розчинником, с одержувати фармацевтичні композиції і лікарські препарати, що містять їх, наприклад, у вигляді твердих :з» лікарських форм, таких, як таблеток або наповнених капсул, або рідких лікарських форм, таких, як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або наповнені ними капсули, причому усі форми вживають орально; фармацевтичні композиції можуть бути й у вигляді супозиторіїв для ректального застосування, або у вигляді стерильних 1» 15 розчинів для ін'єкцій для парентерального(у тому числі, підшкірного) застосування. Такі фармацевтичні композиції і їхні лікарські препарати можуть містити звичайні добавки в звичайних кількостях, додаткові (ее) активні речовини, а лікарські препарати можуть містити будь-яку ефективну кількість активних речовин - відповідно до наміченої добової дози. Таблетки, що містять 1Омг активної речовини, або, більш широко, по 0,1 ри 10Омг на таблетку, є придатними лікарськими препаратами. й (ее) Надають перевагу твердим лікарським формам фармацевтичних композицій для орального застосування і с» розчини для ін'єкцій.
Запропоновані сполуки дуже придатні для лікування біологічних захворювань центральної нервової системи.
Таким чином, запропоновані сполуки можна давати пацієнтам, людським і тваринним, що потребують лікування, полегшення й усунення показання, пов'язаного з біологічною активністю сполук. До цього відносяться, зокрема, 59 психоз, гіпоксія, ішемія, паркінсонізм, судоми і мігрені що викликаються збуджувальною амінокислотою.
ГФ) Придатні добові дози коливаються від 0,1 до 100Омг, 10 до БОмг і, зокрема, ЗО - 10Омг, у залежності від 7 точного способу застосування, лікарської форми, показань, пацієнта, ваги тіла пацієнта і переваги та досвіду відповідного лікаря або ветеринарного лікаря.
Нижченаведені схеми і приклади повинні пояснювати деякі з кращих варіантів винаходу і в жодному разі не бо мають на меті обмежити винахід. б5
Загальна схема н а он нм" "7
А, я, в в Мн () їй й (в) й: МН в) ни нн кі я--»
МО, Мо, то с) (3
Види ех уиА й ї
В МН (в) В, ве
Гени
Мн, М 9 (4) (5)
Ви иА
В, (3) в. М ІФ) сч щі 6)
ОМ М 6)
Н
(6)
У вказаній схемі 1 крок(а) полягає в реакції похідної нітроаніліну формули(1) з аміном формули(2) в со присутності триарилфосфіну, переважно трифенілфосфіну і складного діефіру діазодикарбоксилату, переважно со діетилдіазодикарбоксилату, у середовищі углеводневого розчинника, такого, як бензолу, або ефірного розчинника, такого, як тетрагідрофурану, переважно бензолу, при температурах приблизно 57С. «-
Реакційну суміш перемішують протягом 2 - 16 часів і перевіряють тонкошаровою хроматографією на со силікагелі з застосуванням у якості елюента суміші петролейного ефіру і етилацетату в співвідношенні, що дорівнює 1:1. Розчинник випаровується при зниженому тиску і продукт виділяють колонковою хроматографією на «КЕ силікагелі із застосуванням у якості елюента суміші петролейного ефіру і етилацетату.
Крок(б) полягає у відновленні похідної нітроаніліну формули(3) шляхом гідрогенолізу газоподібним воднем при приблизно З50кПа в присутності каталізатору, такого, як нікель Ранея або палладий на вугіллі, переважно « нікелю Ранея, у середовищі гідроксилованого розчинника, такого, як метанол. Каталізатор відфільтровують і фільтрат випаровується з одержанням похідної о-фенілендіаміну, що використовують на такому кроку без - с додаткового очищення. "з Крок(в) полягає в реакції похідної о-фенілендіаміну формули(4) з похідною щавлевої кислоти, як , диметилоксалатом, у середовищі гідроксилованого розчинника, такого, як метанол, при температурах флегми протягом 12 - 24 часу. Реакційна суміш частково випаровується з одержанням неочищеного продукту, який очищають кристалізацією. т» Крок(г) полягає в реакції похідної хіноксалін-2,3-діону формули(5) із нітруючою сумішшю, переважно бо нітрату калію і сірчаної кислоти, або трифтороцтової кислоти, при температурах від 0"С до кімнатної температури Реакційну суміш подають на лід, одержувану тверду речовину очищають кристалізацією або - колонковою хроматографією на силікагелі з застосуванням у якості елюента суміші петоролейного ефіру і етилацетату. о 50 Ц У
Схема ІІ сю»
В он Вг "и
А, В, в ! І І!
В. МН В, МН в МН (а) (6) 5
ГФ) Пенн ой ---- ко МО, МО, МО, во 0) г) (3)
У показаній схемі ІІ крок(а) полягає в бромуванні похідної нітроаніліну формули(1) бромуючими засобами, такими, як суміш тетрабромметану і трифенілфосфіну або трибромдадосфору, у середовищі розчинника, такого, як простий ефір. Леткі матеріали випаровуються при зниженому тиску, і неочищений продукт використовують безпосередньо на кроку(б) або очищають колонковою хроматографією на силікагеле з застосуванням у якості 65 елюента суміші петролейного ефіру і етилацетату.
Крок(б) полягає в реакції похідної бензилброміду формули(2) із відповідною аміносполукою формули(3) в присутності основи, такої, як триетиламін, у середовищі ефірного розчинника, такого, як тетрагідрофурану, при температурах від 10 до 60"С. Реакційна суміш випаровується при зниженому тиску і охолоджується водою.
Продукт екстрагрують із використанням розчинника, такого, як етилацетату. Кінцевий продукт очищають
Колоночною хроматографією на силікагелі із застосуванням у якості елюента суміші петролейного ефіру і етилацетату.
З формули(3), вказаної з схемі ІїЇ, не можна утворити похідні формули 4, 5 і б, вказані в схемі 1.
У даних загальних експериментальних схемах вказані більшість кінцевих продуктів цього винаходу. Інші описуються в експериментальних способах.
Схема 1 но о но АсОо
Ме МНАс Ме Мн, Ме МНАс
ІНА , Ас,О
ТНЕ (аппуд)
Асо. Асо
Ме МНАс Ме МНАс
НМОуАс,О - с
МО, ОМ о 4:6 1. КОНІН;О:МеОН о 2. МА,К/РРІ», ОБАО со або РВГУМА,БК./ТЕА у/МА.вЛ - с в, дк, - "
М
В в нн
Ме Мн, 1. Ка МІН, Ме М. то « -- - т - - -ш-4- чьс.а 2. (СО, Ме) /МеОн Х З с Мо, Мо ;» я, 15 АН - літійалюмогідрид в М о апнуа - безводний М Н о
ТНЕ - тетрагідрофуран е бо Ас - ацетил КМОУН;БО, Х - Ме - метил
ОЕАО - діетилазокарбоксилат або КМОУ/ТЕА О.М М 19) (ее) ТЕА - триетиламін Н
Ка Мі - нікель Ренея с» ТРА - трифтороцтова кислота
Схема 1 о но но кю о
Ме МНАс Ме н бо ж 2
Одержання(2-аміно-б6-метилфеніл)-метанолу 45((300ммоль) 2-аміно-б-метилбензойної кислоти суспендують в простому ефірі і порціями додають 65 13,26(35Оммоль) літійалюмогідриду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і охолоджують водяним хлоридом амонію. Реакційну суміш фільтрують, фільтрат екстрагують три рази,
використовуючи по 200мл простого ефіру. Змочуваний фільтрований осад також промивають 200мл простого ефіру, ефірні розчини об'єднують, промивають 200мл води і сушать над сульфатом магнію. Розчинник випаровується з одержанням 19,04г (4695) кристалічного продукту. Температура плавлення 78 - 817С, мас - спектроскопія(хімічна іонізація): М я 1 - 138. но Асо «бу «бу 2 --- ь - к
Ме - метил
Ас - ацетил
Одержання складного 2-ацетиламіно-6-метилбензильного ефіру оцтової кислоти Розчин 19,041(138,9ммоль) 2-аміно-б-метилфенілметанолу в середовищі 10О0мл оцтового ангідриду нагрівають до 507С протягом 2 годин.
Надлишковий оцтовий ангідрид видаляють під вакуумом з одержанням 29,81(9795) світло - коричневої твердої речовини, кристалізованої з тетрахлорметану, температура плавлення 118 - 119"С(після повторного виміру: 118 759 - 118,52С); мас - спектроскопія(хімічна іонізація): М «ж 1 - 222.
Асо АсО
Ме МНАс Ме НАС й
МО,
Одержання складного 2-ацетиламіно-б6-метил-З-нітробензильного ефіру оцтової кислоти У розчин складного 2-ацетиламіно-6-метилбензильного ефіру оцтової кислоти в середовищі 400мл оцтової кислоти краплями сч ов додають 1бмл 6095 - ной азотної кислоти при температурі нижче 57С і одночасному змішуванні. Реакційну суміш додатково перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, подають у льодяну воду і перемішують і) протягом 30 хвилин. Коричневу олію відокремлюють і обробляють 50мл етилацетату з одержанням 7,65г(18,5905) жовто - коричневих голок, температура плавлення 148 - 149"С(після повторного вимірювання: 147 - 148"7С); мас - спектроскопія(хімічна іонізація): М я 1 - 267. с
АсО но с
Ме МНАс Ме н, «- - Ж -х с
І) чо) 2 2 «І
Одержання(2-аміно-6-метил-З-нітрофеніл)-метанолу 7(26,2ммоль) складного 2-ацетиламіно-б-метил-З3-нітробензильного ефіру оцтової кислоти розчиняють у 0,5
М метанольному розчині гідроксиду калію. Розчин випаровується після години перемішування при кімнатній « температурі. Продукт екстрагують у середовищі 150мл етилацетату, промивають водою і ропою і сушать над сульфатом магнію. Випаровуванням розчинника одержують 4,45г(93,495) жовтогарячих голок, температура - с плавлення 134 - 136"С(після повторного вимірювання: 135 - 1367). "» но (6) В.в,М п
Ме МН, Ме н. - - - - м щ» со Мо, МО,
Загальний спосіб одержання 2-дизаміщеного амінометил-З-метил-б-нітрофеніламіну У суспензію - Текв.(2-аміно-б-метил-З-нітрофеніл)-метанолу і 1,5екв. трифенілфосфіну в середовищі ТОмл бензолу, подають
Го! 20 1,Бекв, діетилазодикарбоксилату в атмосфері азоту при 5"С. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. Темну реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок с» хроматографують на силікагелі з застосуванням у якості елюента суміші гексана і етилацетату в співвідношенні 95:5- 75:25, з одержанням бажаного продукту. Різноманітні синтезовані похідні показані нижче, в таблиці 3.
Таблиця З
Ф) іме) 60 б5
Сполука ! Структура І Вихід(95) ! Мас-спектроскопія ' ' (хімічна іонізація, Ма-1) : і 2-диметиламіно- | Ї 86 210 метил-3-метил-б- | Мем ітрофеніламі : ! нітрофеніламін | не | Мн, ! МО, ' 70 | і ; 2-диетиламінометил- ' 45 238
З-метил-6- ЕМ
І нітрофеніламін ! І рофі «др | МО, 1 І і ' : 2-дипропіламіно- і Ї 56 266
ІЗ 1 Н метил-3-метил-6- ! п-РгіМ нітрофеніламін І роф | не мн,
І
! МО, 2-дибутиламіно-метил ! 51 294 сч -3-метил-б- їоопвшуМм ;
ФО м | ! ' (8) нітрофеніламін і ! . роф не Мне; ! МО, | | як
Ме - метил 3о ЕЇ - етил (ее)
Рг- пропіл
Ви - бутил -- (ее) « - с ;» т» (ее) - о 50 сю
Ф) ко бо б5
Продовження таблиці З 2-циклогексил- ! й 50 264 амінометил-З-метил- ! С ! б-нітрофеніламін ' ! ' і нм і ' ос ! ! МО, | і 2-Іциклогексилме- | 60 ! 278 тиламіно)-метилі-З - метил -6- нітро- 715 феніламін
Ін-т
І |! ще мн, ! ! МО, і і | ! 2-Цізопропілметил- | | 43 | 238 аміно)-метилі-3- | | :
Я не метил-б- І З КК ! ! нітрофеніламін й | . с "не Мн, ! ! о ! ! ; МО, ; ; і 2-К(бутилметил-аміно) ! І 64 252 со
Н І
"метил З-метил-в- і | | со нітрофеніламін Ї | І "но-йк І | «-- я не Мн, | | со ! ! ! мо, , - 2-КИ,ЗІдіоксолан-о- нини Інн їлметилметиламіно)- тс Ге) « метил|-3 -метил-6- ЩО, | І то нітрофеїініламін н.е. МН. ! З с З 2 ' :з» МО, ' !
ВМ /е я 72 ї М М со не Мн, не МН, - Ва МН, меон бо мо, Мео Мн, с» Ка МІ - нікель Ранея Ме - метил
Загальний спосіб одержання З-діалкіламінометил-4-метилФеніл-1.2-діаміну Розчин Текв.(приблизно ммоль) 2-дизаміщеного амінометил-З3-метил-б-нітрофеніламіну в середовищі 7/б5мл метанолу піддають гідруванню метиленом при приблизно З50кПа в пристрої Парра. Реакцію контролюють тонкошаровою хроматографією на силікагелі з застосуванням у якості елюента суміші простого ефіру і етилацетату в співвідношенні 11, і
ГФ) реакційну суміш повністю фільтрують. Фільтрат концентрують, і одержуваний продукт використовують далі без 7 додаткового очищення.
В А
ВАХ / 2 в / 2 бо тм м нн не Мн, не М о (со,сн, Х меон в5 МН, М (в)
Загальний спосіб одержання 5-діалкіламінометил-б-метил-1.4-дигідрохіноксалін-2.3-діону Розчин екв.
З-діалкіламінометил-4-метилфеніл-1,2-діаміну і 1,5оекв. диметилоксалату в середовищі Збмл метанолу нагрівають із зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційна суміш частково випаровується з одержанням продукту у вигляді твердої речовини, що використовують далі без додаткового очищення.
Синтезовані сполуки нижче вказані в таблиці 4.
Таблиця 4
Сполука й Структура Вихід (95) // Мас-спектроскопія 70 | ! | (хімічна іонізація М я 1)
Бедиметиламіно-000000 НИ: п метил-б-метил- | Мем :
І і 1,4-дигідрохінок- : ! дипдр не М со салін-2,3-діон і ' | І І
Що | І і І 5-диетиламіноме- 66 262 тил-б-метил- 1,4- ЕМ. дигідрохінокса-
Р нс М со лін-2,3-діон Х ! І
Я о і
І і І сеІ 5-дипропіламіно- І 38 290 о метил-б-метил-1,4- ! п-РгоМ ! Ї игідрохіноксалін-2,3- ! : дигідр ог о діон І Х | '
І (зе)
І і; : : ' | ; со 5-дибутиламіно- : ' 18: 318 : Ї ' - метил-б -метил- | п-Ви,М ' 1,4-дигідрохіноксалін- | | со -4-дигідр; гооне М о! : 12,3-діон | Х і | З цої ! 5-циклогексиламі- | 62 288 « нометил-б-метил-1,4- с, н2З ! о ! | З дигідрохіноксалін-2,3- | ! с "АР ' нм . діон ! а ! не М (в) ; рн ' Ц о їх Я (ее) - о 50
Фе (Ф) ко бо б5
-(циклогексилме- ! 60078 302 тиламіно)метилі- , о | і б-метил-1,4-дигідрохі-.-:// і і 5 дипар р оне-Мм ! ! ноксалін-2,3-діон й : не ва : .
І Ге) І і ! Й ! І 70. |5-Кізопропілметил- | 95 202 ! ! аміно)-метил)- не ХХ і ! 6б-метил-1,4-дигідро- М Ї хіноксалін- не М о 2,3-діон Х
Н М (в) ' ' 5-Кбутилметиламіно)- | Я 45 | 276 метил/|-6-метил-1,4- і т | Ї 1 ' игідрохіноксалін-2,3- го |дигідрі З роно-й діон І ! не М ів) ! '
Ге) 1 . й сч 5-Щ11,3)діоксолан-2- 38 : 306
Й , о (8) їлметилметил-аміно)- ! м, І ! ! І . метил) -6-метил-1,4- | у й . й Її не (9) пиши З Х І І с зо ,3-діон | | '
Що со і «-
Ме - метил
Ег- етил (ее)
Рг - пропіл
Ви- бутил - й ї 5
М с 40 в й Ву я - н . Ме М. шо КМО, Ме М. ко
І» Х д- о
Н»ВО, або ТЕА ще мо
М (в) 2 Н н те Загальний спосіб одержання 5-діалкіламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діону (ее) У розчин Лекв(приблизно 2 - бБммоль) б5-діалкіламінометил-б-метил-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діону в - середовищі 5мл концентрованої сірчаної кислоти або 5мл трифтороцтової кислоти при змішуванні і 0"С подають нітрат калію. При використанні в якості розчинника сірчаної кислоти реакційну суміш подають на лід і (ее) одержувану тверду речовину кристалізують або подають у колонку з силікагелем з застосуванням у якості с» елюента суміші трихлорметану і метанолу в співвідношенні 95:5, з одержанням чистого продукту. При використанні в якості розчинника трифтороцтової кислоти надлишкова трифтороцтова кислота випаровується при температурі нижче 35"С і одержувану тверду речовину очищають вищевказаним способом після нейтралізації аміаком. Синтезовані сполуки вказані нижче в таблиці 5.
Таблиця 5
Ф) де
Claims (6)
1. Похідні хіноксалін-2,3-діону формули (1): б5 сн, В, М (в) в; Що 1 де К - група МА,Кб, де Ку, і Кв - незалежно один від одного означають водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом нижчий циклоалкіл, який може містити 1 або 2 атоми кисню як гетероатоми, Ку і К» незалежно один від одного означають водень або нітрогрупу, Ез - нижчий алкіл, при цьому радикали Кз і К-СН»о- можуть знаходитись в положеннях 5 або 6, або їх фармацевтично прийнятні солі.
2. Похідні хіноксалін-2,3-діону формули (І) згідно з п. 1, що вибирають з групи, до складу якої входять: 5-діетиламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон, 5-дипропіламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон, 5-дибутиламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,З-діон, 5-циклогексиламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон, 5-Кциклогексилметиламіно)метил|-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон, 5-диметиламінометил-б-метил-7-нітро-1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон. Ге!
3. Фармацевтична композиція, що є антагоністом рецептора глютамату, яка містить активну сполуку на основі о похідних хіноксаліндіону і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як похідне хіноксаліндіону містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) згідно з п. 1.
4. Фармацевтична композиція, що виявляє протисудомну активність, яка містить активну сполуку на основі похідних хіноксаліндіону і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як похідне со хіноксаліндіону містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) згідно з п. 1. со
5. Спосіб лікування пацієнтів, що страждають від захворювань, чутливих до лікування протисудомними засобами, який відрізняється тим, що вводять терапевтично ефективну кількість похідного хіноксаліндіону ч формули (І) згідно з п. 1. со
6. Спосіб лікування пацієнтів, що страждають від удару або захворювань, які чутливі до лікування антагоністами рецепторів глютамату, який відрізняється тим, що вводять терапевтично ефективну кількість Й похідного хіноксаліндіону формули (І) згідно з п. 1.
- . и? щ» (ее) - (ее) сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/474,876 US5654303A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
| PCT/US1996/006818 WO1996040651A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA48183C2 true UA48183C2 (uk) | 2002-08-15 |
Family
ID=23885301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98010046A UA48183C2 (uk) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Похідні хіноксалін-2,3-діону, та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції, що виявляють антагоністичну активність по відношенню до рецептора глютамату і протисудомну активність, способи лікування пацієнтів |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5654303A (uk) |
| EP (1) | EP0837854B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11506725A (uk) |
| KR (1) | KR19990022481A (uk) |
| AT (1) | ATE229512T1 (uk) |
| AU (1) | AU716156B2 (uk) |
| BG (1) | BG63462B1 (uk) |
| CA (1) | CA2219755A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ290899B6 (uk) |
| DE (1) | DE69625361T2 (uk) |
| DK (1) | DK0837854T3 (uk) |
| EA (1) | EA000762B1 (uk) |
| EE (1) | EE03683B1 (uk) |
| ES (1) | ES2187650T3 (uk) |
| HU (2) | HUP9900883A3 (uk) |
| MX (1) | MX9708431A (uk) |
| NO (1) | NO309088B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ308318A (uk) |
| PL (1) | PL186764B1 (uk) |
| PT (1) | PT837854E (uk) |
| SK (1) | SK283181B6 (uk) |
| UA (1) | UA48183C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996040651A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA964760B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9702244A (es) * | 1994-09-27 | 1997-06-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinadiona. |
| WO1997046539A1 (en) | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Warner-Lambert Company | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
| US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
| IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| CN110642798B (zh) * | 2019-11-10 | 2020-07-24 | 湖南科技学院 | 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992378A (en) * | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
| JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 |
| JPH06228112A (ja) * | 1993-02-05 | 1994-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 |
| TW260660B (uk) * | 1993-04-22 | 1995-10-21 | Sumitomo Pharma | |
| WO1994026747A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Neurosearch A/S | Ampa antagonists and a method of treatment therewith |
| US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,876 patent/US5654303A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-13 MX MX9708431A patent/MX9708431A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 NZ NZ308318A patent/NZ308318A/en unknown
- 1996-05-13 UA UA98010046A patent/UA48183C2/uk unknown
- 1996-05-13 SK SK1690-97A patent/SK283181B6/sk unknown
- 1996-05-13 EA EA199800008A patent/EA000762B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006818 patent/WO1996040651A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 DE DE69625361T patent/DE69625361T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 KR KR1019970708962A patent/KR19990022481A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 AT AT96914617T patent/ATE229512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 PT PT96914617T patent/PT837854E/pt unknown
- 1996-05-13 HU HU9900883A patent/HUP9900883A3/hu unknown
- 1996-05-13 CA CA002219755A patent/CA2219755A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-13 HU HU9802568A patent/HUP9802568A3/hu unknown
- 1996-05-13 ES ES96914617T patent/ES2187650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 EE EE9700338A patent/EE03683B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 CZ CZ19973872A patent/CZ290899B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 AU AU57920/96A patent/AU716156B2/en not_active Ceased
- 1996-05-13 PL PL96323824A patent/PL186764B1/pl unknown
- 1996-05-13 DK DK96914617T patent/DK0837854T3/da active
- 1996-05-13 JP JP9500558A patent/JPH11506725A/ja not_active Ceased
- 1996-05-13 EP EP96914617A patent/EP0837854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 ZA ZA964760A patent/ZA964760B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 BG BG102079A patent/BG63462B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO975703A patent/NO309088B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60014083T2 (de) | Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline | |
| DE69631370T2 (de) | Benzylpiperidine und -piperazine als muscarinantagonisten | |
| DE60309057T2 (de) | Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors | |
| DE69824332T2 (de) | N-Aryl-piperidinderivate und ihre Verwendung als 5-HT1B-Rezeptorliganden | |
| FR2557110A1 (fr) | Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2696176A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JP2019518754A (ja) | フッ素化２−アミノ−４−（置換アミノ）フェニルカルバメート誘導体 | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR20020089372A (ko) | 알파-2 길항제로서의 퀴놀린 유도체 | |
| CH629809A5 (fr) | Derives de la morphine et compositions pharmaceutiques. | |
| CA2167169A1 (fr) | Derives d'imidazo[1,2-a]pyrazin-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| JPH05186432A (ja) | イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
| UA48183C2 (uk) | Похідні хіноксалін-2,3-діону, та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції, що виявляють антагоністичну активність по відношенню до рецептора глютамату і протисудомну активність, способи лікування пацієнтів | |
| DE69533043T2 (de) | Acrylamid-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| JPH06510056A (ja) | 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用 | |
| JP2022537330A (ja) | インダゾール誘導体、その製造方法及び医薬上のその使用 | |
| DE2740562A1 (de) | Optisch aktive azabicyclohexane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE60313898T2 (de) | Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten | |
| DE2811031A1 (de) | Piperazin-3-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| Ager et al. | Structures Related to Morphine. XXV. 1a 5-Propyl-and 5, 9-Dipropyl-6, 7-benzomorphans and a Pharmacologic Summary1b | |
| UA54396C2 (uk) | Амінокислотні похідні хіноксалін-2,3-діону, фармацевтична композиція, що має антагоністичну відносно рецептора глутамату і протисудомну активність, спосіб лікування захворювань судин мозку або судом і проміжний продукт | |
| DE69734594T2 (de) | Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists | |
| EP0007399A1 (de) | Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CN102030771B (zh) | 作为trpv1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途 |