UA45387C2 - Спосіб лікування нетримання сечі із запобіганням супутньої імовірності виникнення негативних ефектів, активний інгредієнт лікарського засобу (варіанти), фармацевтична дозована форма (варіанти) та спосіб одержання (s)-дезетилоксибутиніну - Google Patents

Abstract

Розкривається спосіб лікування нетримання сечі із запобіганням супутньої імовірності негативних ефектів, пов’язаних з рацемічним оксибутиніном. Спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості (S)-оксибутиніну, або його фармацевтично прийнятної солі, по суті вільного від відповідного R енантіомера. Розкриваються також фармацевтичні склади у вигляді таблеток i черезшкірних зacoбiв, що включaють (S)-оксибутинін, або (S)-дезетилоксибутинін i прийнятний носій, а також синтез дезетилоксибутиніну.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до способу лікування нетримання сечі з допомогою оптичне чистого 2 (5)-оксибутинина і (5)-дезетилоксибутинина (З-ЮОЕО), до фармацевтичних сумішей, що включають оптично чистий (5)-оксибутинин або 5-ОЕО, а також до процесу отримання одиночних енантіомерів ОЕО.

Рацемічний оксибутинин використовується терапевтичне при лікуванні гіпермотильності кишечника і при лікуванні нетримання сечі внаслідок нестабільності м'яза, що виштовхує сечу. Рацемічний оксибутинин надає прямий антиспазматичний вплив на гладкі м'язи і подавляє дію ацетилхоліна на гладкі м'язи. Він має лише одну 70 п'яту антихолінергичної активності атропіну на м'яз, що виштовхує сечу у кроликів, але по антиспазматичній активності перевищує останній в чотири - десять раз. Він відрізняється крайньою вибірностю відносно мускаринових рецепторів в присутності холіномиметричних рецепторів і, як наслідок, не надає блокуючого впливу на скелетні нервово-м'язові синапси або вегетативні ганглії.

Рацемічний оксибутинин розслабляє гладкі м'язи сечового міхуря і у пацієнтів, що знаходяться в стані, що 72 Характеризується мимовільними скороченнями сечового міхура. Цистометричні дослідження показали, що рацемічний оксибутинин підвищує ємкість міхура, зменшує частоту мимовільних скорочень м'яза, що виштовхує сечу, і затримує первинне бажання до випорожнення міхура. Отже, він придатний для лікування і запобігання як нетримання сечі, так і частого довільного сечовипускання. Ефективність рацемічного оксибутинина відносно сечового міхура приписують поєднанню антимускаринового, прямого спазматичного і місцевого анестезуючого 20 впливу на гладкий м'яз, що виштовхує сечу. Внаслідок антимускаринової активності рацемичного лікарського засобу, дуже частими побічними ефектами є ксеростомія (сухість у роті) і мідріаз (розширення зіниць) із залученням мускаринових холінергичних рецепторів. Принаймні, один вчений вказував на "неминучі симптоми мідріаза, ксеростомії, тахикардії і т. д.7, які супроводять введення рацемічного оксибутинина (Ліш і інш.,

І івп (Агсп. Іпї. Рпагтасодуп. 156, 467 - 488 (1965), 481). Частим наслідком високої частоти антихолінергічних с 29 побічних ефектів (від 40 до 8095) є зниження дозування або переривання курсу лікування. Ге)

Результати фармакологічних досліджень окремих енантіомерів дозволяє припустити, що ефективним енантіомером є К-енантіомер. Норона-Блоб (Могоппа-ВіоБ) і інш. (). РІагтасої. Ехр. Тег. 256, 562 - 567 (1991)) прийшли до висновку, що холінергічний антагонізм рацемічного оксибутинина (іп міго, що вимірюється по його спорідненості до підтипам рецепторів Му, М», і Муз і іп мімо, по різних фізіологічних реакціях) може в 30 приписуватися, головним чином, активності К-енантіомера. Вони встановили, що по всіх реакціях впорядкована с активність рацемічного оксибутинина і його енантіомерів є однаковою, а саме, активність (К)-оксибутинина перевершує або дорівнює активності рацемічного оксибутинина, яка набагато перевершує активність о (5)-оксибутинина, причому активність (5)-оксибутинина нижче за активність (К)-оксибутинина на 1 - 2 порядка. ою

Несподівано встановили, що, по суті, оптично чистий 5 знантіомер оксибутинина і його дезетилового 3о метаболіту володіє прекрасними лікувальними властивостями при лікуванні нетримання сечі. З

Оптично чистий (5)-оксибутинин (5-ОХХ) і (5)-дезетилоксибутинин (5-ОЕО) забезпечують подібне лікування з одночасним істотним зниженням негативних ефектів, які виникають, головним чином, внаслідок антихолінергичної активності і які пов'язані з введенням рацемічного оксибутинина. До їх числа відносяться, « але ними не обмежуються, ксеростомія, мідріаз, сонливість, нудота, запори, прискорене серцебиття і З 50 тахікардія. Особливу терапевтичну цінність має скорочення побічних ефектів, що надаються рацемічним с оксибутинином відносно серцево-судинної системи, зокрема прискореного серцебиття і тахікардії, внаслідок з» введення (5)-оксибутинина або (5-ОЕО).

Активними компонентами цих сумішей і способів є оптичні ізомери оксибутинина і дезетилоксибутинина.

Отримання рацемічного оксибутинина розкрите в описі винаходу до патенту Великобританії Мо 940540. У 45 хімічному відношенні, активними сполуками є (1) З енантіомер т 4-(диетиламіно)-2-бутиніл- 4-циклогексил-с-гидроксибензолацетата, відомий також, як 1 4-(диетиламіно)-2-бутинілфенілциклогексилгліколят, що іменується в наступному оксибутинином; і (2) 5 с знантіомер 4-(етиламіно)-2-бутинил о-циклогексил-о-гидроксибензолацетат, що іменується в наступному 50 дезетилоксибутинином. Американська Рада по стандартизації привласнила хлористо-водневій солі рацемічного (ее) оксибутинина родове найменування оксибутинина хлорид; він продається під торговою назвою ОйгорапФ). Ізомер -Ч оксибутинина, що має З абсолютну стереохімію (Реєстраційний номер 119618-22-3), є правообертаючим і представлений Формулою 1: 1 55 о мок ( з Ф/де / во ! бо о М остео --/ енантіомер дезетилоксибутинина представлений Формулою 2: б5 хм ан / " Нн о Ге о М. шк /

Синтезування (5)-оксибутинина описане (Качур (Каспиг) і інш., У. Рпагтасої. Ехр. ТНег., 247, 867 - 872 (1988)), однак сам (5)-оксибутинин в даний час комерційне недоступний. Всі клінічні результати, про яких повідомлялося, були отримані з рацемічною сумішшю, незважаючи на те, що фармакологія окремих енантіомерів була описана на морських свинках і пацюках (див. Качур і інш., У. Рпагтасої. Ехр. ТНег., 247, 867 - 872 (1988) і Норона-Блоб і інш.), у. РІаптасої. Ехр. Тег, 256, 562 - 567 (1991). 75 (5)-дезетилоксибутинин раніше не описувався; синтез цієї сполуки здійснюється у відповідності зі способом, опис якого приведений далі.

Одним з своїх аспектів винахід відноситься до способу лікування нетримання сечі із запобіганням супутній імовірності виникнення негативних ефектів, який включає введення людині, потребуючій подібного лікування, терапевтичне ефективної кількості (5)-оксибутинина, (5)-дезетилоксибутинина або фармацевтичне прийнятної солі будь-якого з них, по суті, вільних від відповідного К енантіомера. Термін "по суті, вільних від відповідного К енантіомера", що використовується в даному описі, означає, що склади містять, як мінімум, 9090 (мас.) (5)-оксибутинина або (5)-дезетилоксибуганина і 1095 (мас.) або менше (К)-оксибутинина або (К)-дезетилоксибутинина.

У більш переважному варіанті здійснення склади містять, як мінімум, 9995 (мас.) 5 енантіомера і 195 або Ге менше за К енантіомера. По суті, оптично чистий (К)-оксибутинин або (5)-дезетилоксибутинин можуть вводитися (5) парентарально, ректальне, внутриміхурно, черезшкірно, перорально або аерозольним способом, причому перевага віддається пероральному і через шкірному шляху введення, в дозі, приблизно, від 1 до 100 мг в день.

У іншому аспекті, винахід відноситься до фармацевтичної стандартної дозованої форми у вигляді таблетки або капсули, що включає терапевтичне ефективну кількість (5)-оксибутинина, (5)-дезетилоксибутинина або /їч- фармацевтичне прийнятної солі будь-якого з них, по суті, вільних від відповідного К стереоізомера, і со фармацевтичне прийнятний носій. Таблетка або капсула, в переважному варіанті, містить від 0,5 до 25 мг (5)-оксибутинина або (5)-дезетилоксибутинина і готується традиційними способами, загальновідомими в даній Ге) галузі. Винахід відноситься також до дозованої форми у вигляді черезшкірного засобу. Черезшкірне введення ю поліпшується за допомогою включення в черезшкірний засіб доставки підсилювача проникнення, наприклад, як описано в заявці РСТ УМО 92/20377. Й

Наступний аспект винаходу відноситься до процесу отримання дезетилоксибутинина, в кращому варіанті, одиночного енантіомера ОЕО, в більш переважному варіанті 5-ЮЕО, який включає етапи, по-перше, реагування метил-циклогексил-о-гидроксибензолацетата з 4- |М -етил- (4-метоксифенил)-метиламіно)|-2-бутин-1-олом в « присутності безводної основи для отримання 4-(ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно|-2-бутинил о егриклогексил-о-гидроксибензолацетата; і потім, З с послідовно, З карбонхлоридатом і метанолом для отримання з» 4-(етиламіно)-2-бутинил и о-циклогексил--гидроксибензолацетата (дезетилоксибутинина). Процес може додатково включати етап реагування 4-етил-4-метоксибензолметанаміна з 2-пропин-1-олом і формальдегідом або еквівалентом формальдегида в присутності солі міді (І) для отримання 4-ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно)|-2-бутин-1-ола, необхідного для першого етапу. е З знантіомери оксибутинина і ОБО можуть бути отримані повторним розчиненням проміжного продукту с манделової кислоти, з наступною етерифікацією. Етерифікація може здійснюватися, як описане Качуром (згадувана робота) для ОХУ або за допомогою вдосконаленого способу, зображеного на представленій далі о Схемі А для 5-ОБО. о 50 що

Ф) іме) 60 б5

Схема А

Оне нео ( , х он (сн.оЗ

НН я нс- - сп719 п,

І Сисі на --/ а С / у сч : | (8) ру ее

ОЇ он сну к.СОЗ б он с соон І і

Ацетон собне

ШИ іх о « марма (сат3 толуол ' Оне « | ; ші їх | С з / он ( о щ-/ т» о ХХ ш-о сі Ге) -6Б- й що о (95) 1-7 сі со ;/- ОН 23 несн лені зятя г. ще й нн / з) не нагрівати у посудині із в7 х ШИ / зворотним холодильником

М11

ГФ) Графічне зображення рацемічних, амбіскалемічних і скалемічних або енантіомерно чистих з'єднань, що 7 використовується в даному описі, запозичене з роботи Міра (Маенпг) У. Спет. Еда., 62, 114 - 120 (1985). Так, суцільні і ламані клини (на зразок показаних в формулі 1), використовуються для позначення абсолютної конфігурації хірального елемента; контури клина і штрих-пунктирна або ламана лінії (на зразок показаних в бо формулі 3) означають енантіометричеськи чисті з'єднання невизначеної абсолютної конфігурації.

Загальний процес для отримання ОЕО включає: (а) реагування М-етил-4-метоксибензолметананаміна з 2-пропин-1-олом і параформальдегидом в інертному розчиннику в присутності хлорида міді для отримання 4-|ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно)|-2-бутин-1-ола (М); (Б) реагування одиночного енантіомера метил о-циклогексил-у-гидроксифенолацетата (ІМ) з 65 4-ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно|-2-бутин-1-олом (М) в присутності каталітичної кількості метоксида натрію в толуолі для отримання одиночного енантіомера 4-ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно|-2-бутинил о-циклогексил-у-гидроксибензолацетата (МІ); і (3) реагування 4-|(М-етил-(4-метоксифенил)-метиламіно|-2-бутинил о-циклогексил-у-гидроксибензолацетата (МІ), послідовно, з у-хлоретилкарбонхлоридатом в діхлоретані, потім з метанолом, для отримання одиночного енантіомера ОБО (МІ).

Процес очевидно придатний для отримання рацемічного рЕО з рацемічного метил о-циклогексил-с-гидроксибензолацетата. Параформальдегид використовується як зручне джерело формальдегида, але він може бути заміщений будь-яким джерелом формальдегида, що добре відомо в даній 70 галузі техніки. Подібним же образом, о-хлоретилкарбонхлоридат використовується для деалкілувания, однак можуть бути використані і інші карбонохлоридати (наприклад, вініл).

У альтернативному варіанті, 5 енантіомери ОХМ ії ОБО можуть бути отримані повторним розчиненням рацемічного оксибутинина або ОБО за допомогою традиційних прийомів, наприклад, фракційної кристалізації діастереомерних солей хіральними кислотами. Можуть також використовуватися і інші стандартні способи 75 повторного розчинення, відомого фахівцям в даній галузі включаючи, але не обмежуючись, просту кристалізацію і хроматографування на хіральному субстраті.

Величина профілактичної або терапевтичної дози (5)-оксибутинина або 5-ЮОЕО при гострому або хронічному .'захворюванні буде змінюватися в залежності від важкості і природи стану, що підлягає лікуванню, і шляху введення. Доза і, можливо, частота введення дози буде також змінюватися в залежності від віку, маси тіла і реакцій окремого пацієнта. Загалом, загальна добова доза (5)-оксибутинина або 5-ОЕО для описаних тут станів, складає, приблизно, від 1 до 100 мг у вигляді разової дози або невеликої дози, що повторюється через певні інтервали часу, причому перевага віддається невеликій дозі, що повторюється Через певні інтервали часу. При лікуванні пацієнта курс починається з більш низької дози, можливо, приблизно, від 0,25 до 25 мг, із зростанням, приблизно, до 100 мг, в залежності від загальної реакції пацієнта. Рекомендується також, щоб с 29 пацієнти старше за 65 років і пацієнти з порушенням функції печінки або нирок, спочатку отримували більш Ге) низькі дози, які повинні підбиратися, виходячи з індивідуальної реакції(-ій) і рівня(-ів) в крові. У деяких випадках може виникнути необхідність використання дозування, що виходить за межі вказаних діапазонів, що цілком зрозуміло для фахівців в даній галузі. Далі, потрібно помітити, що практикуючий або лікуючий лікар знає, як і коли перервати, змінити або припинити проведення курсу лікування в залежності від індивідуальної - 30 реакції пацієнта. Терміни "терапевтичне ефективна кількість" і "кількість, достатня для лікування нетримання, со але недостатня для спричинення негативних ефектів" входять в об'єм вищеописаних дозировочних кількостей і схеми застосування лікарського засобу. Ше

Для забезпечення пацієнта ефективною кількістю (5)-оксибутинина або 5-ЮОЕО може використовуватися ю будь-який прийнятний шлях введення. Наприклад, можуть бути використані пероральна, ректальна, 32 парентальна (підшкірна, внутрішньом'язова, внутрішньовенна), черезшкірна, аерозольна і т. п. форми введення. -

У доповнення до цього, лікарський засіб може вводитися безпосередньо в сечовий мухір через уретру, як описаний для рацемічного оксибутинина Массадом (Маззадй) і інш. (У. ОгоІ. 148, 595 - 597 (1992)). До числа дозованих лікарських форм відносяться таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, черезшкірні « системи доставки і т. п. 40 Фармацевтичні склади даного винаходу включають (5)-оксибутинин або 5-ОЕО як активний інгредієнт, або З с його фармацевтичне прийнятну сіль, і крім того, можуть також включати фармацевтичне прийнятний носій, або, "з факультативно, інші терапевтичні інгредієнти. " Терміни "фармацевтичне прийнятні солі" або "його фармацевтичне прийнятну сіль" відносяться до солей, отриманих з фармацевтичне прийнятних нетоксичних кислот. До числа фармацевтичне прийнятних кислих 45 солей для з'єднань даного винаходу відносяться оцтова, бензолсульфонова (безилатна), бензойна, т- камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, глутамінова, бромисто-воднева, с хлористо-воднева, ізетіонова, молочна, малеіїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фосфорна, янтарна, сірчана, винна, р-толуолсульфонова і т. п. Особливо придатною була о хлористо-воднева сіль, яка і використовувалася в дослідженнях, що описуються далі. о 20 До числа складів справжнього винаходу відносяться суспензії, розчини, еліксири або тверді дозовані лікарські форми. У випадку пероральних твердих лікарських форм (таких як порошки, капсули і таблетки) тм придатні такі носії, як крохмаль, цукор і мікрокристалична целюлоза, розчинники, засоби, що гранулюють, речовини, що змащують, в'яжучі речовини, речовини, сприяючі розпаду, і т. п. Твердим пероральним препаратам віддається перевага в порівнянні з рідкими пероральними препаратами.

Завдяки простоті введення, таблетки і капсули представляють одну з більш кращих пероральних дозованих

ГФ) лікарських форм, причому в цьому випадку використовуються тверді фармацевтичні носії. У випадку необхідності, таблетки можуть покриватися за допомогою стандартних водних або неводних способів. о У доповнення до звичайних вищезазначених дозованих лікарських форм, сполуки даного винаходу можуть також вводитися засобами виділення, що контролюється, або такими засобами доставки, які описані в патентах 60 США Момо 3845770, 3916899, 3536800, 3598123 і 4008719, а також в заявці РСТ МО 92/20377, опис яких включений в даний опис як довідковий матеріал.

Фармацевтичні сполуки даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних стандартних дозованих лікарських форм, наприклад, капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких включає переважну кількість активного інгредієнту у вигляді порошку або гранул, або у бо вигляді розчину або суспензії у водній рідині, неводній рідині, емульсії типу "масло-в-воді"?, або рідкій емульсії типу "вода-в-маслі". Подібні склади можуть готуватися будь-яким з фармакологічних способів, однак всі способи включають етап поєднання активного інгредієнту з носієм, який являє собою один або більш необхідних інгредієнтів. Загалом, суміші готують однорідним і ретельним змішуванням інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або з тим і іншим, і потім, у випадку необхідності, приданням продукту необхідної форми, відповідно до того, що відомо для рацемічної суміші.

Наприклад, таблетка може бути виготовлена факультативно пресуванням або формуванням, з одним. або більш додаткових інгредієнтів. Пресовані таблетки можуть готуватися пресуванням, у відповідній машині, активного інгредієнта у вільно-текучій формі, наприклад, порошку, або в формі гранул, факультативно змішаних 7/0 З в'яжучим засобом, засобом, що змащує, інертним розчинником, поверхово-активною речовиною або речовиною, сприяючою розпаду. Формовані таблетки можуть виготовлятися формуванням, у відповідній машині, суміші порошкоподібного сполучення, зволоженого інертним рідким розчинником. Всі вищезазначені способи добре відомі фахівцям в галузі фармакології. До складу кожної таблетки може входити, приблизно, від 0,5 мг до 25 мг активного інгредієнту.

Приклад 1

Пероральна стандартна лікарська форма

Таблетки: сч й . (5)-оксибутинин або дезетилоксибутинин змішують з лактозою або целюлозою до утворення гомогенної о суміші. Додають барвистий лак і продовжують змішування. Додають стеарат кальцію і суміш, що утворилася, пресують в таблетки за допомогою порожнистого угнутого пуансона 9/32 дюйма (7 мм). Таблетки з іншим змістом діючої речовини можуть бути приготовані за допомогою зміни співвідношення активного інгредієнта і М напоповнювачів або кінцевої маси таблетки. 3о При проведенні описаних далі досліджень була встановлена дивуюча придатність 5 енантіомераяк ОХУ, так. 0 і ОО. с

Енантіомери оксибутинина

Скріплення (К)- і (5)-оксибутинина з підтипами мускариновьїх рецепторів людини М», Мо, Мз і Ма ІФ)

Матеріали і методи «

Експерименти проводили на мембранах, приготованих з кліток ЗЕ9, інфікованих бакуловірусами для експресування рекомбінантних підтипів мускаринових рецепторів людини М.і, М», М»з і Му.

Проби на скріплення « «о що я :» 4

ЧК»

Після інкубування проби піддавали прискореному фільтруванню під вакуумом через скловолоконні фільтри о СР/В (компанія У/наїтап) і промивали крижаним буфером, використовуючи бранделовський харвестер клітин. 2) Зв'язану радіоактивність визначали рідинним сцинтиляцийним лічильником (15 6000, компанія ВесКтап), 5р Використовуючи рідку сцинтиляциону суміш (формула 99, компанія ОиРопі МЕМ). со Схема проведення експериментів "М Суміші випробовували на кожному рецепторі в 10 концентраціях з повтором для отримання конкурентних кривих. У кожному експерименті еталонну суміш для рецептора, що досліджується, одночасно випробовували в 8 концентраціях з повтором для отримання конкурентної кривої для оцінки цього експерименту.

Аналіз і вираження результатів

Специфічне скріплення радіоліганда на кожному рецепторі визначали, як різницю між повним скріпленням і

Ф) неспецифічним скріпленням, що визначалося в присутності надмірної кількості неміченого ліганда. Значення ка ІСво (концентрації, необхідні для інгібірування 5095 специфічного скріплення) визначали нелінійним регресивним аналізом конкурентних кривих. Ці параметри були отримані підбором емпіричної кривої за допомогою програми бо Зідтаріоїтм, ІСво для К- і 5-ОХУ приведені в Таблиці 2.

Рецептор к-ОоХУ -ОХУ Еталонна суміш я па У ША ши

МІ 0,99 Ат, Пірензепін 11,9

89100101 Метопрамн ме

Ці результати свідчать про те, що 5 - ОХУ має меншу спорідненість до підтипів мускаринових рецепторів в порівнянні з К - ОХУ.

Скріплення К-оксибутинина і 5-оксибутинина з кальцієвими каналами

Матеріали і методи

Проби на скріплення

Проби на скріплення ставили з використанням слідуючих методів: сполуки дилтіазема) пацюків 1985) верапамила) пацюків

Умови експерименту були слідуючими: й (ПОомкМ) | 25 о (ПОомкМ) 22с

Після інкубування проби піддавали прискореному фільтруванню під вакуумом через скловолоконні фільтри

СР/В (компанія У/найтап) і промивали крижаним буфером, використовуючи бранделовський харвестер кліток. - Зв'язану радіоактивність визначали рідинним сцинтиляційним лічильником (15 6000, компанія Вестап), со використовуючи рідку сцинтиляційну суміш (формула 99, компанія ОиРопі МЕМ).

Схеми проведення експериментів Ше

Суміш випробовували на кожному рецепторі в концентраціях 107 М з повтором. У кожному експерименті юю еталонну суміш для рецептора, що досліджується одночасно, випробовували в 8 концентраціях з повтором для отримання конкурентної кривої для оцінки цього експеримента. З

Аналіз і вираження результатів

Специфічне скріплення радіоліганду на кожному рецепторі визначали, як різницю між повним скріпленням і неспецифічним скріпленням, що визначалося в присутності надмірної кількості неміченого ліганда. Середні « значення, виражені у вигляді відсотка інгібірування специфічного скріплення, представлені в таблиці 5. ІС во З 10 (концентрації, необхідні для інгібірування 5095 специфічного скріплення) визначали нелінійним регресивним с аналізом відповідних конкурентних кривих. Ці параметри були отримані підбором емпіричної кривої-за "з допомогою програми Зідтаріоїтм,

Скріплення К-оксибутинина і 5-оксибутинина з кальцієвими каналами (Інгібірування (в 95) скріплення диатилтіазема і верапамила з ь ; (105 М) пом) ІСво (НМ)

Фо 7 ельцй фдюелятмаю| 11186118) диеттянм| 0ББА 5о 111110 кальційфераламилу/7711111186111111168111111111111обоюЇ77 зва (ее) "І Ці результати свідчать про те, що 5 - ОХУ має активність блокування проникнення кальцію, подібну К - ОХУ.

Енантіомери дезетилоксибутинина

Основним метаболитом рацемичного оксибутинина є К5 дезетилоксибутинин (ОЕО). К і 5 енантіомери ОБО

Не описувалися і антиспазматична активність і активність блокування проникнення кальцію окремих енантіомерів, К- і 5- ОБО, була, до проведення наших досліджень, невідомою. Ми синтезували ці енантіомери і о вивчили їх антимускаринову, спазмолітичну дію і активність блокування проникнення кальцію на моделях ко скріплення рецептора і функції сечового міхура. Ми встановили, що кожний енантіомер метаболита зберігає відносний фармакологічний профіль "батьківського" оксибутинового енантіомера. 60 Скріплення на підтипах мускаринового рецептора

Інгібірування (95) специфічного скріплення радіолігандів, викликане трьома концентраціями кожного з'єднання (К-, 5- і К5 - ОБО), випробовували на клонованих підтипах мускаринових рецепторів людини (М 4-Ма) як описувалося раніше для енантіомерів оксибутинина. У нижченаведених таблицях (Таблиці 6 і 7) приведене інгібірування (95) на кожному підтипі. Додатково до цього, визначали значення ІС со для підтипов рецепторів 65 людини М. і Мо; вони представлені в Таблиці 6.

0000 ми

Сто мло-тм ло-вм ово (НМ) 0-еМ 10-7М 10-6М сво (НМ),

ДЕ НН НС ШЕ НЕ НО НЕ НЕТ ННЯ в.ово| 43) 100) лоб) ле) -) вве, то о

Ом

С ломіо-тм ло-вм ло-ем то-7м поем. до вв ол0о лоб ве лоово свого | 6599 -яз/ со і т НЕТ ОС НЕТ НЕУУ НО НУ

ЦІ результати свідчать про те, що 5 - ОБО має меншу спорідненість до підтипів мускаринових рецепторів, ніж К- або рацемічної ОЕО.

Скріплення на кальцієвих каналах

Інгібірування (95) специфічного скріплення радіолігандів, викликане кожним з'єднанням (К-, 5- і К5 - ОЕО), випробовували на ділянках дилтіазема і верапамила кальцієвого каналу типу Ї. Результати представлені в

Таблиці 8. сч

Рецептор В-ОБО (8-ОБО |К8-ОБО 2 о

Кальцій дититаму 86/72,

Кальцій(верапамил) 961761 во

Приведені результати свідчать про те, що 5 - ОБО має активність блокування проникнення кальцію, подібну - 3о активності К- і рацемічного ОБО. (ее)

Визначення функціональних характеристик антимускаринової / антиспазматичної активності

Вплив К-, 5- і К5-оксибутинина (ОХУ), а також К-, 5- і КЗ - ОБО вивчали на моделі функціонування сечового о міхура іп мійго. Як описується далі, ізольовані смужки гладких м'язів сечового міхура морських свинок юю вміщували в тканинну ванночку і викликали їх скорочення або з допомогою мускаринового агониста карбахола, або за допомогою підвищених концентрацій зкзогенного калію. ч

Матеріали і методи

Смужки сечового міхуря. Експерименти проводили з використанням методів, подібних описаних Качуром і інш. 1988, а також Норона-Блобом і Качуром, 1991. Смужки тканини (довжиною, приблизно, 10 мм і шириною 1,5 « дю мм) витягували з тіла сечового міхура морських свинок-самців (лінія Нагпіеу, маса 400 - 600 г) (ЕІт НІЇ з

Вгеедіпу І арогайогіез, Спеітвіога, МА). Тканини суспендували в оксигенованому буфері такого складу, в мМ: с масі, 133; КСІ, 4,7; СасСі», 2,5; Ма5О), 0,65 МанНьоРО»Х, 1,3; МанНсСо»з, 16,3; і глюкоза, 7,7 при температурі :з» 37,5"С. Скорочення реєстрували за допомогою изометричних датчиків (Модель ЕТ-10) і чорнильних поліграфів (Модель 7) (Авіго-Мей, Іпс., (згазз Іпвігитепі Оім., МУевзі МУУапміск, КІ)М На всіх тканинах постійно підтримувалася залишкова напруга 0,5 м. їз 15 У кожному експерименті з одного сечового міхура, вирізали до семи смужок. Вони суспендувались в окремих тканинних камерах і урівноважувалися розчином тканинної ванночки протягом години перед продовженням 1 експеримента. с Карбохол-індуковані скорочення. У одній серії експериментів увага зосереджена на антихолінергичній дії оксибутинина. У цих експериментах, для оцінки життєздатності кожної тканини і для використання як еталонної (ее) 20 рамки, скорочення кожної смужки тканини спочатку реєстрували ,у відповідь на вплив тканинного середовища, в -ч якої Масі був замінений КСІ до отримання концентрації КСІ в середовищі на рівні 137,7 мМ. Після цього слідувало повернення до стандартного середовища, потім вплив поступово зростаючих концентрацій карбахола з роздільним впливом кожної концентрації тільки після реєстрації максимальної реакції. Після цього, залишивши одну смужку необробленої і/або одну смужку, схильну до впливу 17 мМ етанола, як контрольна тканина(-ин), всі інші смужки піддавали протягом однієї години впливу однієї концентрації антагоніста. Етанолові контролі

ГФ) використали в тому випадку, коли внаслідок поганої розчинності, необхідно було готувати маточні розчини 7 експериментальних речовин в етанолі, в результаті чого тканинні ванночки відчували вплив ефективної концентрації 17 мМ етанолу. Зрештою, повторно був проведений запис реакцій на зростаючі концентрації карбахола після впливу 137,7 мМ КСІ. 60 Калій-індуковані скорочення. Увага у другій серії експериментів фокусувалася на спазмолітичній дії речовин, що досліджуються. Скорочення реєструвалися у відповідь на послідовно зростаючу концентрацію калію в середовищі.

Аналіз даних. Для визначення, чи знижували антагоністи максимальну реакцію на вплив агоністів, максимальне напруження, що розвивається кожною смужкою під час другої серії визначень, виражали у вигляді 65 відсотка від максимального напруження, що розвивалося під час першого визначення впливу концентрацій.

Після цього отримані дані для кожного антагоніста аналізували на відмінність, пов'язану з обробкою, за допомогою дисперсионого аналізу. Оскільки на кожній смужці сечового міхуря випробовували лише одну концентрацію, для оцінки рА2 і нахилу лінії регресії Шильда використали модифікований варіант методики

Арунлакшана і Шильда (1959). По-перше, для кожної смужки, на основі другого набору даних по зростанню концентрації, визначали концентрації агоніста, що викликають напівмаксимальну реакцію (ЄСво). ЄС визначав за допомогою підгонки кривих лінійної регресії до логарифма концентрації лікарського засобу і реакцій, що групує напівмаксимальний рівень реакції. Для кожної смужки, обробленої лікарським засобом, обчислювали "коефіцієнт, концентрації" (СК), як співвідношення ЄС обробленої тканини, ділене на ЄС необробленої тканини. 7/0 Для кожного експеримента, в якому дві або смужек зазнавали впливу одного і того ж хімікату, але в різних концентраціях, викреслювали графік залежності між логарифмом цього співвідношення мінус одиниця (тобто

Ісд(СК - 1)) і логарифмом концентрації антагоніста, впливу якого піддавали смужку, для отримання "графіків

Шилда". Для визначення рА2 і нахилу регресійної кривої використали регресійний аналіз, що співвідносить

Іосд(СК - 1) з логарифмом концентрації антагоніста. І, нарешті, експерименти групувалися по хімічних речовинах 5! обчислювали середнє хх середньоквадратичну погрішність рА?2 і нахилу. За допомогою стандартних способів для нахилу визначали 9595 довірчі рівні (СІ), виходячи з його середньоквадратичної погрішності. Для експериментів, в яких впливу даної хімічної речовини піддавали лише одну смужку, рКО обчислювали, як (концентрація антагоніста) / (СК - 1), після чого негативний логарифм КО об'єднували зі значеннями рА2 для отримання розширеного набору значень рАг.

Результати

Вплив рацемічного оксибутинина і ОБО, а також їх відповідних енантіомерів на карбохол - індуковане скорочення узагальнене в приведеній далі Таблиці 9. Представлені дані є узагальненням аналізу Шилда, що дає значення рА?2 (середнє ж- середньоквадратична погрішність) і нахилу (середнє ж середньоквадратична погрішність). сч щі о ща зо со не

ІС)

ЦІ результати свідчать, що як 5 - ОХУ, так і 5 - ОБО є менш ефективними антагоністами мускаринових - рецепторів сечового міхуру, в порівнянні з К- і рацемічним ОХУ, а також К- і рацемічним ОЕО.

Вплив рацемічного оксибутинина і його енантіомерів на калій-індуковане скорочення узагальнений в приведеній далі Таблиці 10. (Представлені значення є величиною скорочення, що викликається 137,7 мМ Ки після 60 хвил. впливу суміші, розділеною на величину скорочення, індукованого перед впливом лікарського « 20 засобу). -в с г» в 7 с с (ее) 20 х|Істотно відмінні від відповідного значення для необроблених тканин (р « 0,01). -ч Ці результати свідчать про те, що оксибутинин і його енантіомери, а також дезетилоксибутинин і його енантіомери, є рівно ефективними спазмолітиками гладких м'язів сечового міхура.

Висновки

Загальновідомо, що нормальне випорожнення сечового міхура опосредується холінергичними механізмами, 99 в'той час, як нестабільність сечового міхури, що спостерігається у пацієнтів, страждаючих нетриманням сечі,

ГФ) мабуть, зв'язується з нехолінергичними скороченнями сечового міхуру Андерсон (Апдегззоп) і інш. (Меигоигої т Огодип 5, 579 - 586 (1986)) показали на тваринах, що стійкий до атропіну м'яз, що виштовхує сечу, має високу чутливість до антагоністів кальцію.

Дослідження рецептор - зв'язуючого афінітета К- і (5)-оксибутинина до рецепторних ділянок для блокаторів бо кальцієвих каналів дилтіазема і верапамила, описане вище, дозволяє зробити висновок про те, що (5)-оксибутинин і (5)-дезетилоксибутинин чинять терапевтичний вплив на мимовільне сечовипускання, в той час як (на відміну від К-ізомерів і рацематов) вони чинять вельми незначний вплив на механізм нормального випорожнення сечового міхуря. Обидві сполуки демонструють також значний ослаблений антихолінергічний побічний вплив, в порівнянні з відповідним К - ізомером і рацематом. Особливої уваги заслуговує відсутність 65 побічного впливу на серцево-судинну систему, що є слідством антихолінергічної дії рацемичного оксибутинина.

Ми прийшли до висновку, що (5)-оксибутинин і (5)-дезетилоксибутинин є ефективними медикаментозними засобами для лікування нетримання сечі у людей зі значно скороченим побічним впливом, в порівнянні з рацематами або чистими К-енантиомерами.

Метил (К)-оа-риклогексил-о-гидроксибензолацетат (ІМ)

До суміші (К)-о-циклогексил-у-гидроксибензолуксусной кислоти (І) (12,2 г, 52,1 ммоль) і К»СО»з (10,8 г, 78,2 ммоль) в 100 мл ацетону прикрапували при 0"С (крижана баня) метилу йодид (Меї!) (13,0 мл, 208 ммоль).

Після додання (приблизно, протягом 1 години) Меї, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через шар целіту і двічі промивали ацетоном. Фільтрат концентрували до 70 отримання суспензії білого кольору, яку розбавляли водою і екстрагували гептаном. Об'єднані екстракти промивали водою, розсолом, сушили і концентрували до отримання продукту (К)-ІМ (11,9 г, вихід 9290) у вигляді твердої речовини білого кольору.

Метил (5)-о0-циклогексил- о, --гидроксибензолацетат (ІМ):

Виконавши вищенаведену процедуру, з (5)-П (10,6 г, 45,3 ммоль) отримали (5)-ІМ (11,2 г, вихід 10095) у 75 вигляді твердої речовини білого кольору. 4-ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно)|-2-бутинил(К)-о-циклогексил-о-гидроксибензолацетат (МІ):

До розчину (К)-ІМ (11,9 г, 47,7 ммоль) і 4-І(ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно|-2-бутин-1-ола (М) (9,30 г, 39,9 ммоль) в 120 мл толуола додавали МаОМе (0,222 г, 4,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували з нагрівом в колбі із зворотним холодильником протягом 5 годин і за допомогою апарату Старка відбирали, загалом, 6 мл 20 розчинника. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили зтил ацетатом, промивали водою, розсолом, сушили і концентрували. Залишок хроматографували на сілікагелі (злюювання 1905, 2,596 і, потім, 595 Мен і СНоСі») до отримання продукту (К)-ІМ (14,1 г, вихід 7995) у вигляді масла. 4-ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно)|-2-бутинил(З)- о--циклогексил-о-гидроксибензолацетат (МІ):

Виконавши вищенаведену процедуру, з (5)-ІМ (4,24 г, вихід 5895) і М (4,24 г, 18,2 ммоль) отримали (5)-МІ СМ 25 (4,24 г, вихід 5895) у вигляді масла. о

Рацемичний 4-|(М-етил-(4-метоксифенил)метиламіно|-2-бутинил(5)-о-циклогексил-о-гидроксибензолацетат:

Виконавши вищенаведену процедуру, з рацемичного ІМ (2,98 г, 12,0 ммоль) і М (2,48 м. 10,6 ммоль) отримали рацемичний попередник ОЕО (2,05 г, вихід 43905) у вигляді масла. 4-(зтиламіно)-2-бутинил(К)-о-циклогексил-у-гидроксибензолацетата хлористо-воднева сіль (МІЇ) - НОСІ: в. 30 Розчин (К)-МІ (14,0 г, 31,2 ммоль) і о-хлоретилкарбонхлоридата (4,0 мл, 37,4 ммоль) в 1,2-дихлоретане (у перемішували з нагрівом в колбі із зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолоджування реакційну суміш концентрували і до залишку додавали 200 мл Меон. Реакційну суміш перемішували з нагрівом в колбі із о зворотним холодильником протягом 20 хвил. і охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували і ою залишок хроматографували на сілікагелі (злюювання 195 і, потім, 509060 МеоН в СН Сі»), потім змішували з

Зо ефіром до отримання продукту (К)-(М1ІІ)-НСЇІ (8,93 г, вихід 8790) у вигляді твердої речовини коричнювато-жовтого М кольору. Тверду речовину коричнювато-жовтого кольору піддавали подальшому очищенню за допомогою перекристализації з ЕЮН/ЕСО і наступної обробки 10956 водним розчином К»СО»з і Е(Ас, активували вугіллям і розчином ІМ НОСІ в ефірі до отримання (К)-СЕО-НСІ (6,44 г) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. « 4-(зтиламіно)-2-бутинил(З)-о-циклогексил-у-гидроксибензолацетата хлористо-воднева сіль (МІЇ) - НСІ: З

Виконавши вищенаведену процедуру, з (5)-МІ (11,4 г, 25,4 ммоль) отримали (5)-ОЕО-НСЇ (5,27 г, вихід 57905) с у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. "з Рацемична 4-(етиламіно)-2-бутинил-у-циклогексил-у-гидроксибензолацетата хлористо-воднева сіль:

Виконавши вищенаведену процедуру, з (ж) попередника (2,28 г, 5,08 ммоль) отримали (0-ОЕО-НСЇ (0,63 г) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 1» 15 З-оксибутинин може бути приготований таким же чином, за допомогою заміни 4-(диетиламіно)-2-бутил-1-ола на захищений проміжний У. 1 4-(М-етил-(4-метоксифенил)метиламіно|-2-бутин-1-сл (М), що використовується як проміжна речовина, о синтезується таким чином:

М-етил-4-метоксибензолметанамін: (ее) 50 До суміші анісальдегида (15,6 г, 115 ммоль) і етиламіну (2,0 М в ТНЕ, 87 мл, 174 ммоль) в 1,2-дихлоретане -ч (450 мл) додавали крижану оцтову кислоту (10,0 мл, 174 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвил., після чого охолоджували до 0"С за допомогою крижаної бані. Порціями додавали Мавн(Огдс) (36,9 г, 174 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували і залишок розбавляли основним розчином (10 г Маон в 100 мл води) для придания розчину незначної основності. Цей водний шар екстрагували ефіром. Об'єднані екстракти

ГФ) промивали водою, розсолом, сушили і концентрували. Залишок хроматографували на сілікагелі (злюювання 590

ГФ Меон в СН»оСІ», потім 5095 МеонН в СНьосСі», що містить 495 ЕС М) до отримання продукту (11,2 г, вихід 5995) У вигляді масла. 4-ІМ-етил-(4-метоксифенил)метиламіно)|-2-бутин-1-ол (М): 60 Суміш М-етил-4-метоксибензолметанаміна (13,3 г, 80,6 ммоль), параформальдегида (3,63 г), пропаргилового спирту (6,33 г, 113 ммоль) і СисСіІ (0,311 г) в 350 мл 1,4-діоксана перемішували при нагріванні в колбі із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розводили 200 мл 5095 МН.ОН і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані екстракти промивали водою, розсолом, сушили і концентрували. Залишок хроматографували на сілікагелі (злюювання 2,595 Меон в 65 СН»еСІ», потім 596 МеОН в СНьоСІі») до отримання продукту М (15,1 г, вихід 8195) у вигляді масла.

Claims (31)

Формула винаходу

1. Спосіб лікування нетримання сечі із запобіганням супутньої імовірності виникнення негативних ефектів, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, обраної із групи, що включає оксибутинін, дезетилоксибутинін і їх фармацевтично прийнятні солі, що містить щонайменше 9095 (мас.) (5)-оксибутиніну або (5)-дезетилоксибутиніну і 1095 (мас.) або менше (К)-оксибутиніну 70 або (К)-дезетилоксибутиніну.

2. Спосіб за п. 1, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості (5)-оксибутиніну або його фармацевтично прийнятної солі, суттєвою мірою вільного від відповідного К-енантіомера.

З. Спосіб за п. 1, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості (5)-дезетилоксибутиніну або його фармацевтично прийнятної солі, суттєвою мірою вільного від відповідного К-енантіомера.

4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, в якому відповідну сполуку вводять за допомогою інгаляції або парентеральним, черезшкірним, ректальним або пероральним шляхом.

5. Спосіб за п. 4, в якому відповідну сполуку вводять перорально.

6. Спосіб за п. 4, в якому відповідну сполуку вводять черезшкірно.

7. Активний інгредієнт лікарського засобу для лікування нетримання сечі, який є сполукою, обраною із групи, що включає (5)-оксибутинін, (5)-дезетилоксибутинін і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 9095 (мас.) (5)-оксибутиніну або (5)-дезетилоксибутиніну і 1095 (мас.) або менше (К)-оксибутиніну або (К)-дезетилоксибутиніну. сч

8. Активний інгредієнт за п. 7, який відрізняється тим, що зазначена сполука містить (5)-оксибутинін або його фармацевтично прийнятну сіль. о

9. Активний інгредієнт за п. 7, який відрізняється тим, що зазначена сполука містить (5)-дезетилоксибутинін або його фармацевтично прийнятну сіль.

10. Активний інгредієнт за п. 7 для лікарського засобу, що вводиться за допомогою інгаляції, чн зо парентерально, черезшкірно, ректально або перорально.

11. Активний інгредієнт за п. 7 для перорального лікарського засобу. со

12. Активний інгредієнт за п. 7 для черезшкірного лікарського засобу. со

13. Фармацевтична дозована форма для лікування нетримання сечі у вигляді таблетки або капсули, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, обраної із групи, що включає (5)-оксибутинін, М) (5)-дезетилоксибутинін і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 9095 (мас.) (5)-оксибутиніну « або (5)-дезетилоксибутиніну і 1095 (мас.) або менше (К)-оксибугиніну або (К)-дезетилоксибутиніну, і фармацевтично прийнятний носій.

14. Фармацевтична дозована форма за п. 13, що містить від 0,5 мг до 100 мг (5)-оксибутиніну.

15. Фармацевтична дозована форма за п. 13, що містить від 0,5 мг до 100 мг (5)-дезетилоксибутиніну. « 20

16. Фармацевтична дозована форма для лікування нетримання сечі у вигляді черезшкірного засобу з с доставляння, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, обраної із групи, що включає (5)-оксибутинін, (5)-дезетилоксибутинін і їх фФармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 9095 (мас.) :з» (5)-оксибутиніну або (5)-дезетилоксибутиніну і 1095 (мас. або менше (К)-оксибутиніну або (К)-дезетилоксибутиніну, і фармацевтично прийнятний носій.

17. Фармацевтична дозована форма за п. 16, де зазначений фармацевтично прийнятний носій включав їз підсилювач проникнення.

18. Спосіб одержання (5)-дезетилоксибутиніну, що включає такі етапи: о (а) введення у взаємодію метил (5)- о-циклогексил-а-гідроксифенолацетату з оо 4-ІМ-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-бутин-1-олом в присутності безводної основи, для одержання (5)-4-ІМ-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно)|-2-бутиніл о-циклогексил-о-гідроксибензолацетату, і Со (в) введення у взаємодію зазначеного "І (5)-4-ІМ-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-бутиніл о-циклогексил-о-гідроксибензолацетату, послідовно, з карбонхлоридатом і метанолом, для одержання (5)-4-(етиламіно)-2-бутиніл-у-циклогексил-о-гідроксибензолацетату.

19. Спосіб за п. 18, що включає додатковий етап введення у взаємодію М-етил-4-метоксибензолметанаміну з о 2-пропін-1-олом і формальдегідом або еквівалентом формальдегіду в присутності солі міді (І), для одержання 4-ІМ-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно)|-2-бутин-1-олу. їмо) 20. Спосіб за п. 19, що включає: (а) введення у взаємодію М-етил-4-метоксибензолметанамін з 2-пропін-1-олом і параформальдегідом в 60 інертному розчиннику в присутності хлориду міді, для одержання 4-ІМ-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно)|-2-бутин-1-олу; (Б) введення у взаємодію метил (5)- о-циклогексил-оу-гідроксибензолацетату з зазначеним 4-ІМ-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно)|-2-бутин-1-олом в присутності метоксиду натрію в толуолі, для одержання (5)-4-ІМ-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно)|-2-бутиніл у-циклогексил-о-гідроксибензолацетату, і бо (с) введення у взаємодію зазначеного

(5)-4-ІМ-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-бутиніл о-циклогексил-о-гідроксибензолацетат, послідовно, 3 о-хлоретилкарбонхлоридатом в дихлоретані, потім із метанолом, для утворення (5)-4-(«етиламіно)-2-бутиніл 5-циклогексил-оу-гідроксибензолацетату.

21. Активний інгредієнт лікарського засобу для лікування нетримання сечі, який є сполукою, обраною із групи, що включає (5)-оксибутинін, (5)-дезетилоксибутинін і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 9995 (мас.) (5)-оксибутиніну або (5)-дезетилоксибутиніну і 195 (мас.) або менше (К)-оксибутиніну або (К)-дезетилоксибутиніну.

22. Активний інгредієнт за п. 21, який відрізняється тим, що зазначена сполука містить (5)-оксибутинін або 70 його фармацевтично прийнятну сіль.

23. Активний інгредієнт за п. 21, який відрізняється тим, що зазначена сполука містить (5)-дезетилоксибутинін або його фармацевтично прийнятну сіль.

24. Активний інгредієнт за будь-яким із пп. 21-23 для лікарського засобу, що уводиться за допомогою інгаляції, парентерально, черезшкірно, ректально або перорально.

25. Активний інгредієнт за п. 24 для перорального лікарського засобу.

26. Активний інгредієнт за п. 24 для черезшкірного лікарського засобу.

27. Фармацевтична дозована форма для лікування нетримання сечі у вигляді таблетки або капсули, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, обраної із групи, що включає (5)-оксибутинін, (5)-дезетилоксибутинін і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 9995 (мас.) (5)-оксибутиніну або (5)-дезетилоксибутиніну і 195 (мас.) або менше (К)-оксибутиніну або (К)-дезетилоксибутиніну, і фармацевтично прийнятний носій.

28. Фармацевтична дозована форма за п. 27, що містить від 0,5 мг до 100 мг (5)-оксибутиніну.

29. Фармацевтична дозована форма за п. 27, що містить від 0,5 мг до 100 мг (5)-дезетилоксибутиніну.

30. Фармацевтична дозована форма для лікування нетримання сечі у вигляді черезшкірного засобу доставляння, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, обраної із групи, що включає Ге (5)-оксибутинін, (5)-дезетилоксибутинін і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 9995 (мас.) о (5)-оксибутиніну або (5)-дезетилоксибутиніну і 195 (мас. або менше (К)-оксибутиніну або (К)-дезетилоксибутиніну, і фармацевтично прийнятний носій.

31. Фармацевтична дозована форма за п. ЗО, де зазначений фармацевтично прийнятний носій включає підсилювач проникнення. - Зо со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і со науки України. У р ю « -

с . и? щ» 1 (95) ге» ШИ що іме) 60 б5