UA44763C2 - Спосіб одержання азациклопептидів (варіанти) - Google Patents
Спосіб одержання азациклопептидів (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA44763C2 UA44763C2 UA97094525A UA97094525A UA44763C2 UA 44763 C2 UA44763 C2 UA 44763C2 UA 97094525 A UA97094525 A UA 97094525A UA 97094525 A UA97094525 A UA 97094525A UA 44763 C2 UA44763 C2 UA 44763C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- sulfide
- suitable solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010035660 Pneumocystis Infections Diseases 0.000 abstract 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract 1
- -1 hydrogenation Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- ZVDGZUVHJGGWSG-BKLSDQPFSA-N (2s)-2,5-diamino-4-hydroxypentanoic acid Chemical compound NCC(O)C[C@H](N)C(O)=O ZVDGZUVHJGGWSG-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N L-Homotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(O)C=C1 LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
- A61B17/06133—Packages or dispensers for needles or sutures of parallelepipedal shape, e.g. made of rectangular or slightly oval panels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
- A61B2017/06142—Packages or dispensers for needles or sutures having needle- or suture- retaining members, e.g. holding tabs or needle parks
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Abstract
Даний винахід стосується способу одержання азациклопептидів шляхом стереоселективного, високопродуктивного синтезу, які придатні для лікування грибкових інфекцій та для лікування й попередження інфекцій, що викликані Pneumocyctis carinii, котрі часто виявляються у пацієнтів з послабленим імунітетом, наприклад, у пацієнтів, що потерпають від СНІДу.
Description
Опис винаходу
Данний винахід стосується удосконаленого способу одержання деяких азациклогексапептидів, що описані у 2 патенті США Мо5378804 який виданий З січня 1995 р. Попередній синтез цих сполучень передбачав проведення п'яти стадій та не мав достатньої стереоселективності або високого виходу. Відомі способи відновлення початкових амідів, такі як гідрування, застосування гідриду металу та електрохімічне відновлення, потребують форсованих режимів, несумісних з іншими амідами та функціональними групами в ряді пневмокандинів.
Недоліком цих способів відновлення є відсутність хемоселективності серед різних заміщених амідів. Новий 70 спосіб, описаний у даній заявці, виключає дві стадії та забезпечує, в результаті, більш високий вихід та більш легкий синтез аналогів вказаних сполучень.
Стислий виклад суті винаходу
Даний винахід стосується способу одержання азациклогексапептидів формули д" А "М он но о
М
20 НИ Н
К м-с-в
В о ? й. що НМ СН, о но Ми о Он з о ї їй вк у я Сни д - 35 ОН З но
КІ) « де з
В1 становить собою СН2СН2ОМН2О або СН2СОМНО; с КІ становить собою (С9-С21)-алкіл, (С9-С21)-алкенил, (С1-С10)-алкоксифенил, (С1-С10)-алкоксинафтил або : » (С1-С10)-алкокситерфенил;
Кії становить собою Н, (С1-С4)-алкіл, (С3-С4)-алкенил, (СН2)2-4 ОН або (СН2)2-4 МКІМКМ;
КІЇЇ становить собою Н, (С1-С4)-алкіл, (С3-С4)-алкенил, (СН2)2-4 ОН або (СН2)2-4 МКІМКМ або кКії та ШІ узяті разом, становлять (СН2)34, (СН2)5, (СН2)2-Ф(СН2ІІ2 або (СН2)2 МН(СНООІ2О; шк КІМ становить собою Н або (С1-С4)-алкіл; «» Км становить собою Н або (С1-С4)-алкіл; або їх фармацевтичне пристосованих кислотно-аддитивних солей.
Встановлено, що сполучення, одержані заявленим способом, корисні для лікування грибкових інфекцій та і для лікування та попередження інфекцій, що викликані Рпештосусіїв сагіпії, котрі часто виявляються у
Ге»! 20 пацієнтів з послабленим імунітетом, наприклад, у пацієнтів, що потерпають від СНІДУ.
Ретельний опис винаходу с» Даний винахід стосується способу одержання сполучень формули (1) шляхом стереоселективного, високо продуктивного синтезу, котрий виключає дві стадії з попереднього способу їх одержання.
Згідно всього описання та докладаємої формули винаходу дана хімічна формула або назва буде охоплювати 29 всі оптичні та стереїізоміри, а також їх рацемічні суміші, коли такі ізоміри та суміші існують.
ГФ) Термін "алкіл" припускає лінійні, розгалужені або циклічні вуглеводні групи, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, пентил, гексил, гептил, циклолентил, циклогексил, циклогексилметил та подібні о групи.
Термін "циклоалкіл" стосується типу алкіла, що містить від З до 15 атомів вуглецю, без подвійних 60 зв'язків, які чергуються або резонують, між атомами вуглецю.
Термін "алкенил" стосується груп, таких як, наприклад, винил, 1-пропен-2-іл, 1-бутен-4-іл, 2-бутен-4-іл, 1-пентен-5-іл, та подібних груп.
Термін "алкокси" стосується лінійних або розгалужених оксиалкільних груп, таких як, наприклад, метокси, етокси, бутокси, гептокси, додецилокси, та подібних груп. бо Сполучення даного винаходу, як правило, одержують у вигляді сумішів стереоіїзомірних форм, в яких звичайно переважає одна з них, причому спеціаліст може знайти умови для одержання переважно необхідного ізоміру. Сполучення переважної стереіїзомірної форми, що позначається у даному винаході як "нормальна" форма, є сполученнями, в яких група в положенні "С-5-огп" знаходиться нижче площини у вказаній позиції.
Позначення "ері" використовується для тих сполучень, у яких група у положенні "С-5-огп" знаходиться вище цієї площини. Положення "С-5-огп" визначається як вуглець у положенні 5, 4-гідроксиорнітінового компоненту.
Фармацевтичне пристосованими солями, що підходять в якості солей приєднання кислот, є солі таких кислот, як хлористоводнева, бромістоводнева, фосфорна, сірчана, малеїнова, лимонна, оцтова, винна, янтарна, щавлева, яблучна, глутамінова та подібні кислоти, та включають солі інших кислот, родинні з фармацевтичне 7/0 пристосованими солями, перерахованими у дошгпаї! ої Рпагтасеціїса! Зсіепсе, 66 : 2 (1977).
У переважному варіанті здійснення винаходу спосіб даного винаходу включає стадії відновлення сполучення
І формули я;
Он Дон й ши о ; м / И нн Д "1 М о о) М о т- нм
Н.М ие сії Н є о! но - щу -
М о СН, сч 6, Н о но МН ж хі й оно "он Фо (Се)
Но (1) Я для одержання сполучення І формули « - « оно ООН
Н НД ч "ве
Н М в т що ни о "» 2 шк , І М а" "НН Н 1 ОН пня ц ї» Но МН о СНУ
І» о НН з но М, Я, й Ей
Ф - сю СЯ о "он но «ПВ котре потім перетворюють у сполучення ормули о і ІМ ф іме) 60 б5 щся юн од х
А Ав "НН
Но М о 70 о НМ он 4 сн Не я
НО мно СН о Н нн, М но те а / ь н г "он он (М) т» НО їй котре стереоселективно перетворюють у сполучення 1 за рахунок заміщення фенилтіогрупи. о
У іншому варіанті здійснення винаходу спосіб включає стадії взаємодії сполучення ІЇ формули
Он о МО ООН со - м ; " о со і НАД М її Мов - о о « щі НЕ
НМ що чн Кі он «
НО мно Не; . о СИН, - с і, НН 2» но М М і; Н аа їз Он чн щ» б 50 з тіофенолом з утворенням сполучення ІМ-а формули сю»
Ф) іме) 60 б5
Риб бно 07 еон і мо ще «Д ча Н М в" 10 о нм т е"Н Ниє их ОН
НО МН сн оно ' 15 но М НМ - з - Н І оно ій он но ДМ -а) з наступним відновленням сполучення ІМ-а до сполучення ІМ формули сч
Он ол я о но пд р " "«Н Й в! со нем М о м о нн он чЕ
Гі й ем Не. ч « но мно о сна о нн н, М « но г М я 2 с р "їн а :» ь о он он щ» в У) но ш- яке стереоселективно перетворюють у сполучення | за рахунок заміщення фенилтіогрупи. б 50 Сполучення ІІ, у якому К становить собою диметилтридецил, можливо одержувати шляхом культивування 7аїіепоп агрогісоїа, АТСС 20868, у харчувальному середовищі, що збагачено маннітом у якості основного с» джерела вуглецю, як це описано у патенті США Мо 5021341, що виданий 4 червня 1991.
Переважне сполучення, одержане згідно способу винаходу, показано нижче:
Ф) іме) 60 б5 ня о-вн он 9 но 6) т, Ки и Й що М б НМ о о НМ - чн н «ОН
НО МН осн, о Н но М Нм - Н уд он "он
Для більш зрозумілої демонстрації заявленого способу винахід ілюструється наступними його стадіями, де с вказані усі переважні реагенти. К1 на наведеній нижче реакційній схемі становить собою диметилтрицедил. о но ОН он о -йЦо0 ія ї : М стадія ящ НА со зо и В (Се) а, й о їм не нм І «ОН 2 но" Ми Н' сн ВНз біта» «І о Н о З - нт « но МОМ - т тгФ і й « рю ОЇ он З с но (1) г» но НО оон о у -М ,н 2» Су я. що нам о о стадія І! з м-н ще «он " о н
Ф но МН ост, | тиофенол со с ЧІ ньк й нн я юю я 5 й - в и й ацетонітрил/ТЕА он о "он
О но ап іме) 60 б5
Рі Он о З, Ж но х М і ; Н Н стадія І зн ді
Нам М о о нм он ле . р . . ні "ноне етипендіамін мн о сн. - 6 --е о но т, ь р нн що гЯ о он он «У) но (5ЕО ІР Мо. І) оч сч
МН Он о
Га) ме К но о т І Ж слі Й Й ! о зо "Нн й со
Нам г - о НЩ он «
КН Нигднннк ся но о чн сн» о нн, М « т дів) ; М ші с т "н я а-) з» ь о он п ін он й (ФЗЕО ІЮ Мо. І). щ» те но - Як наведено вище, стадія 1 включає відновлення аміду (сполучення Ії) до аміну з використанням боранового
ФО 20 комплексу, наприклад, борану з тетрагідрофураном (ТГФ), діметилсульфідом, діфенилсульфідом, дібензилсульфідом, 1,4-оксатіаном, або ВН2СІ з діметилсульфідом, або бориду металу, такого як 7гСІ/мМавніа с» або ТіСІ4АМавна у ТФГ або іншому придатному розчиннику. Відновлення також можна здійснити, використовуючи бориди тітану або цирконія або боранові комплекси з аміаком, діметиламіном, пірідином або піперазином.
Переважними відновлювачами є боранові комплекси з тетрагідрофураном (ТГФ), діметилсульфідом, 22 діфенилсульфідом, дібензилсульфідом, 1,4-оксатіаном, або ВН2СІ з діметилсульфідом, або борид металу, такий о як 7СІА/Мавняа або ТІіСІ 4/Мавна, у ТГФ або іншому придатному розчиннику. Амід, що не зазнав перетворення при такому відновленні, відділяють, використовуючи хроматографію зі зворотною фазою. ю Стадія ІЇ включає реакцію сполучення ІЇЇ з тіофенолом в ацетонитрілі та трифтороцтовій кислоті (ТФК) з утворенням вміщуючого фенилсульфид проміжного сполучення. Очікується, що будь-яка кислота помірної сили 60 дасть проміжне сполучення з хорошим виходом. Можна використовувати інші сульфіди, такі як 4-метокситіофенол, 2-меркапто-1-метилімідазол та 2-меркаптобензимідазол. Сполучення І екстрагують шляхом внесення розбавленого реакційного розчину у колонку для хроматографії зі зворотною фазою С-18 з наступним елюіруванням метанолом.
Кількість використовуємої ТФК є критичним фактором для ступеня заміщення, так само, як і для наступного бо утворення небажаного сульфіду в гомотирозиновій частині циклічного пептиду. Виявлено, що 5-2595 ТФК у ацетонітрилі дає найкращий вихід, а для часу необоротного процесу переважає інтервал вміщуючий ТФК 7 -
Не виявлено, що кількість води відносно вихідної речовини у реакційній суміші істотно впливає на вихід.
Кількість тіофенолу, що використовується на цій стадії, також є критичним фактором для виходу кінцевого продукту. Найкращий вихід забезпечують 3 - 5 еквівалентів цього сполучення.
Встановлено, що переважними умовами для утворення сульфіду є 5 еквівалентів тіофенолу у 1095 ТФК ацетонітрилі при 0"С. За таких умов після екстракції на твердій фазі досягають виходу 65-70905.
Стадія З, що складається з заміщення фенилтіогрупи, здійснюється в обхід попереднього шляху, котрий проходив через утворення проміжного сульфону. 70 Фенилсульфід реагує у нерозбавленому етилендіаміні (1 : 3) при температурі навколишнього середовища з одержанням сполуки 1 - 1 з виходом 95905. Реакція проходить при температурі від 107 С до 40" С протягом 0,5 - 6,0 годин. Переважно, щоб реакція проходила при кімнатній температурі протягом приблизно 1,5 години.
Реакцію також можна проводити з використанням етилендіаміну, розчиненого у придатному розчині, такому як вода, метанол, етанол, ізопропанол, тетрагідрофуран, трифторетанол, діхлоретан або ацетонітрил. Даний /5 винахід детально описується у наступних прикладах, у яких всі кількісні вирази у вигляді частин, а також співвідношення та відсотки є ваговими, якщо на це немає інших вказівок. У наведеному прикладі К1 станосить собою діметилтридецил.
Приклад 1 а) Синтез та відокремлення сполуки ПІІ від сполуки ЇЇ
Сполука ІІ (15,9г, з чистотою 8995 по площі піка хроматограми, З,4ваг.уо води, 0,0128моль) додають до сухого ТГФ (0,64л), та суспензію висушують до вмісту води менше 1Омол.бо шляхом стікання флегми через шар молекулярних сит ЗА. Додають додаткову кількість сухого ТГФ для відновлення початкового об'єму суміші, та суспензію охолоджують до температури менше 42 на бані лід/вода/метанол.
Додають протягом десяти хвилин чистий ВНЗ ЗМеаг (10,91г, 0,144моль), та реакційну суміш витримують при 0 сч дво 7 4 С. Розвиток реакції контролюють методом ВЕЖХ до співвідношення вихідної речовини та кінцевого продукту 1: 1, що показує на закінчення часу витримування реакційної суміші (3,5 години). Через 4 години суміш і) охолоджують до -127"С та повільно гасять 2М НОСІ (0,03бл). Цей розчин розбавляють водою до 1,14л. Вихід сполуки ЇЇ за аналізом складає 6,бОг (47905).
Погашений розчин розбавляють до 4л та завантажують у колонку для хроматографії середнього тиску з со зо адсорбентом ГІСпгоргер КР-С18 (158г). Після завантаження колонку промивають 1,2л води, та амін елюірують 1,9л суміші води з ацетонитрілом (1: 4 по об'єму), а потім 0,3в8л суміші ацетонітрилу з водою (1 : З по об'єму). ісе)
Багаті продуктом фракції (більш 8095 площі пика) поєднують та розбавляють водою 1 : 7,3 по об'єму (всього ч- 1,70л). Цю суміш завантажують у таку ж колонку, що описана вище, та колонку промивають 0,57л води.
Необхідну сполуку елюірують 0,57л метанолу. Збагачені фракції (більш 8595 площі пику) поєднують та - з5 Концентрують шляхом випаровування на роторному випарувальнику та в умовах статичного високого вакуума, «г та одержують 6,81г (з чистотою 87ваг.9о, б,8ваг.о води), що містить 5,92г гідрохлоріду сполуки ПШ (де К1 є диметилтридецилом) з виходом у чистому вигляді 4390.
В) Одержання фенилсульфідної сполуки ЇМ
Сполука І (5,80г по аналізу, 0,0053З3моль) завантажують у 0,2Зл сухого ацетонітрилу та охолоджують до « -Б"С, після чого додають тіофенол (3,10г, 0,028моль). Додають протягом 20 хвилин ТФК (З6бг, 24,5мл, з с 0,318моль), щоб підтримати температуру реакційної суміші нижче 0"С. Реакційну суміш витримують при температурі від -107С до 0"С до тих пір, поки аналіз за допомогою ВЕЖХ не покаже менше 3905 площі вихідної ;» речовини (3,75 годин). У цей час повільно (1 година) додають охолоджену воду (0,56бл), причому реакційну суміш охолоджують таким чином, щоб її температура залишалась нижче 5"С. Вихід по аналізу о- та р-фенилсульфідного аддукту у вигляді солі трифтороцетової кислоти складає 4,82г (71 90). ьч Цей розчин завантажують на таку ж колонку, що описана у стадії а), та колонку промивають водою (0,57л), потім адсорбовані органічні сполуки елюірують метанолом (0,50л). Збагачені фракції концентрують за т допомогою випарювання на роторному випарювальнику та в умовах статичного високого вакууму. Одержують -І 7,20г (з чистотою 57905 ваг, 5,1ваг.9о води) сирої солі трифтороцетової кислоти фенилсульфіду у вигляді аморфної пінистої твердої речовини. Скоригована стадія виділення дає 4,10г (6195) фенилсульфіду у вигляді б суміші о-та р-амінальних діастереомірів 93: 7. сю с) Перетворення фенилсульфіду у діамін (сполука 1 - 1).
Сирий трифторметансульфонат (8,4г сирого, чистотою 5790 ваг., 0,00377 моль) додають до етилендіаміну (24мл) при перемішуванні при температурі навколишнього середовища. Розчин, що одержується в результаті, перемішують протягом 1,5 години для завершення заміщення, потім додають метанол (4Омл), а після нього о оцетову кислоту (45мл), підтримуючи температуру нижче 257"С шляхом охолодження на льодяній бані та одержуючи у результаті густу суспензію. Додають воду (1бО0мл) для розчинення суспензії, та водний шар ко екстрагують шляхом обережного встряхування з гексаном (75мл). Гексановий шар знову екстрагують водою (40мл), поєднаний водний шар фільтрують через лійку з фільтром з плавленого скла середньої пористості, а 60 потім очищують за допомогою препаративної ВЕЖХ, використовуючи колонку С-18 діаметром 5О0мм, з використанням у якості елюенту суміш з 2295 ацетонітрилу та 78905 0,1595-ї водної оцетової кислоти. Збагачену фракцію ліофілізують, та одержують 4,2г (з чистотою 8595 ваг.) сполуки І-1 у вигляді діацетату з виходом 7890 на стадії одержання у чистому виді. а) Кристалізація сполуки 1-1 6Е Тверду речовину (2,3г) розчиняють в етанолі (25мл), і потім додають воду (2,7мл). Розчин пропускають через лійку з фільтром з плавленого скла для видалення сторонніх речовин. До одержаного фільтрату додають оцтову кислоту (0,14мл), а потім послідовно (1,75 години) додають етилацетат (14мл). У розчин вносять затравку, та затравочний шар залишають для визрівання на 1 годину. Додають протягом 5 годин решту етилацетату (32мл), та залишають для визрівання ще на 1 годину. Тверду кристалічну речовину збирають на лійці з фільтром з плавленого скла та промивають розчином етанолу з етилацетатом і водою (бмл/9 мл/О,5мл, відповідно). Сирий залишок на фільтрі висушують у струмі азоту, та одержують 1,91г (1,75г по аналізу, витягання 88905) діацетату сполуки 1-1.
СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
(1) ЗАГАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ 70 (І) ЗАЯВИТЕЛЬ: Веїук, Кеміп М Вепаег, Оеєап К ВіаскК, Кедіпа М Ниднез, Оаміа І І еопага, УМІПат (І) НАЗВА ВИНАХОДУ: Спосіб одержання деяких азациклогексапептидів (НО) ЧИСЛО ПОСЛІДОВНОСТЕЙ: 1 (М) АДРЕСА ДЛЯ КОРЕСПОНДЕНЦІЇ: (А) АДРЕСАТ: ЕП Когвгеп (Б) ВУЛИЦЯ: Р.О. Вох 2000, 126 Е. І іІпсоїІп Аме. (В) МІСТО: Капжау (Г) ШТАТ: М.) (Д) КРАЇНА: США (Е) 2Р: 07065 (М) ФОРМА КОМПЬЮТЕРНОГО РАХУВАННЯ: (А) ТИП СЕРЕДОВИЩА: І ВСЕТМЕ (БУ КОМПЬЮТЕР: сумісний з системою ІВМ РС (В) ОПЕРАЦІЙНА СИСТЕМА: РО-Б0О5/М85-605 (ГУ ПРОГРАМНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ: Раїгепіїп Кеїеазе ж с 1.0, версія 5 1.25 (МІ) ВІДОМОСТІ ПРО ПОПЕРЕДНЮ ЗАЯВКУ: і) (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: (Б) ДАТА РЕЄСТРАЦІЇ (В) КЛАССИФІКАЦІЯ: со зо (МІ) ВІДОМОСТІ ПРО АГЕНТА/ПОВІРНИКА: (А) ІМ'Я: Когзеп, ЄПіок ісе) (Б) Реєстраційний номер: 2705 ї- (В) НОМЕР СПРАВИ/РЕЄСТРУ: 19536 (І) ТЕЛЕКОМУНІКАЦІЙНА ІНФОРМАЦІЯ: (А) ТЕЛЕФОН: 908-594-5493 (Б) ТЕЛЕФАКС: 908-594-4720 - (2) ІНФОРМАЦІЯ О НАСТУП. Мо 1 «Е () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 6 амінокислот (Б) ТИП: амінокислота (В) ТИП ЛАНЦЮЖЕНОСТІ: невідомий « (Г) циклічна з с (І) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид
Й (І) ГІПОТЕТИЧНІСТЬ: нема и? (М) НЕАНТИЗМІСТОВА (ХІ) ОПИСАННЯ ПОСЛІДОВНОСТІ: НАСТУП. Мо 1
Хаа Тниг Хаа Хаа Хаа Хаа їх 15 щ»
Claims (14)
- Формула винаходу -І , , (2) 1. Спосіб одержання азациклопептидів формули (І) сю»Ф) іме) 60 б5Ел коді ОН й но о Й С М-с--в й в ва но М ГІ СН о) но нм; (ЗЕ ІО Мо. І) со де Ку становить собою СНоСНЬМН» або СНЬСОМН»О; ісе) В! становить собою (Се-С»4)-алкіл, (Се-Со4)-алкеніл, (С1-С10)-алкоксифеніл, (С4-Сіро)-алкоксинафтил або рч-(С.-С10)-алкокситерфеніл; « В" становить собою Н, (С4-Са)-алкіл, (Сз-Су)-алкеніл, (СН»)».4ОН або (СН2)» Ам УВУ; В!" становить собою Н, (С4-Су)-алкіл, (Сз-Су)-алкеніл, (СН2»)».2ОН, (СНо)» 4МВ УВУ або - В" та В!!! разом становлять (СНо)я, (СНо)в, (СН»)»О(СН»)» або (СН»)»МН(СН 2)»; ВУ становить собою Н або (С.4-Су)-алкіл; ВУ становить собою Н або (С.-Су)-алкіл; або їх фармацевтично пристосованих кислотно-аддитивних солей, « 70 що складається з наступних стадій: -о с а) відновлення сполуки ІЇ формули з щ» щ» -І б 50 сю» (Ф, іме) 60 б5 она 09 ООН т Ся та у с т М 7-Н НАХ н ГІ р 70 о Е Я г Нм т НЯ оон я но МН вд СН, ш Н но -М НН М т й н дач он он й пОнУ «п о (ЗЕО ІО Мо. І) з утворенням сполуки ЇЇ формули со о Н є Нн й ще нн (Се) т М я К о ща нн нА т К Нн ГУ рі « М З в, « - с 7 що ен до й он о н г но МО НОМ- т. Я Фу 0 Он о. - ан сю» но М) 29 (ВЕдІО МО, |) ГФ) Б) перетворення сполуки ЇЇ з утворенням сполуки ІМ формули іме) 60 б5ОН а Й он т М Д тлі Н ГУ р - ві Он 18 но Ічні си о но і т, ; н З їх З й с » НО о ММ со зо (ЗЕО ІЮ Мо. І) с) стереоселективне перетворення сполуки ІМ у сполуку | шляхом заміщення фенілтіогрупи. ісе)
- 2. Спосіб згідно з п. 1, де відновлення на стаїї (а) виконують з використанням боранового комплексу або М бориду металу.
- 3. Спосіб згідно з п. 2, де борид металу становить собою 2гСіІ//Мавн, або ТісСІ//Мавн,, а борановий комплекс « Зв становить собою комплекс борану з диметилсульфідом, дибензилсульфідом, дифенілсульфідом, ТГФ або «Е 1,4-оксатіаном, або ВНЬСІ з диметилсульфідом.
- 4. Спосіб згідно з п. 1, де сполука І перетворюється у фенілсульфід шляхом взаємодії з тіофенолом у придатному розчині.
- 5. Спосіб згідно з п. 4, де придатним розчинником є ацетонітрил. «
- 6. Спосіб згідно з п. 1, де заміщення фенілтіогрупи проходить у чистому етилендіаміні або у присутності з с етилендіаміну, розчиненого у придатному розчиннику, при температурі від 107 до 4070. .
- 7. Спосіб згідно з п. 6, де придатний розчинник вибирають з води, метанолу, етанолу, тетрагідрофурану, а ізопропанолу, трифторетанолу, ацетонітрилу або дихлорметану.
- 8. Спосіб одержання азациклопептидів формули (І) щ» щ» -І б 50 сю» Ф) іме) 60 б5 шШ А "мо он й НО о 70 бу ІІ - - в! 5 он на М ГУ й ан хі се Он о чив; (ЗЕ ІО Мо. І) о зо о. де ї-оі Ку становить собою СНОСНЬМН» або СНОСОМН»; ї- В! становить собою (Со-С»4)-алкіл, (Со-Со4)-алкеніл, (С4-С10)-алкоксифеніл, (С1-С10)-алкоксинафтил або(С.-С10)-алкокситерфеніл; М В" становить собою Н, (С4-Са)-алкіл, (Сз-Су)-алкеніл, (СН»)».4ОН або (СН2)» Ам УВУ; «І В!" становить собою Н, (С4-Су)-алкіл, (Сз-Су)-алкеніл, (СН2»)».2ОН, (СНо)» 4МВ УВУ або В" та В!" разом становлять (СН»)а, (СНо)в, (СНа)»»О(СН»2)» або (СН2О)»МН(СН»)»; ВУ становить собою Н або (С4-Са)-алкіл; « 20 ВЕУ становить собою Н або (С4-Су)-алкіл; або їх фармацевтично пристосованих кислотно-аддитивних солей, ш-в с що складається з наступних стадій: а) взаємодія сполуки ІЇ формули з щ» щ» -І б 50 сю» (Ф, іме) 60 б5 он Но оон - іх М г..Нн А р н І-І р 70 о М Сг . ех їх ше оон но що я Ми осв, о Н но А-М НМ оно он ц в но «П) о (ЗЕО ІО Мо. 1) з тіофенолом з утворенням сполуки ІМ-а формули со » ОН од 5 он Ф з -- 0 с 7 М Суяй щи : нн І р - ЇМ о а 4 9 ня -7 з в і Ще: з з Но Мн сн з Н в. З во но -М НМ » ра 7 - - у де б 50 он в. не Н з на І -а3 5Б (ЗЕО ІО Мо. І) о р) відновлення сполуки ІМ-а з утворенням сполуки ІМ формули іме) 60 б5 в; Н Ся т и о : М Д ОО Н ГУ рі пом с М Ак Н Н «Он но Що 5 Мн а СН щ У ко " З й- ні с з НО ЧУ о (ЗЕО ІЮ Мо. І) с) стереоселективне перетворення сполуки ІМ у сполуку | шляхом заміщення фенілтіогрупи.
- 9. Спосіб згідно з п. 8, де відновлення на стадії (Б) виконується з використанням боранового комплексу о або бориду металу. «со
- 10. Спосіб згідно з п. 9У, де борид металу становить собою 2гСІ//Мавну; або ТісІ//МавВнНу;, а борановий комплекс являє собою комплекс борану з диметилсульфідом, дибензилсульфідом, дифенілсульфідом, ТГФ або в. 1,4-оксатіаном, або ВНЬСІ з диметилсульфідом. «г
- 11. Спосіб згідно з п. 8, де сполуку ЇЇ перетворюють у фенілсульфід шляхом взаємодії з тіофенолом у 32 придатному розчиннику. «
- 12. Спосіб згідно з п. 11, де придатним розчинником є ацетонітрил.
- 13. Спосіб згідно з п. 8, де заміщення фенілтіогрупи відбувається у чистому етилендіаміні або у присутності етилендіаміну, розчиненого у придатному розчиннику, при температурі від 107С до 4070. «
- 14. Спосіб згідно з п. 13, де придатний розчинник вибирають з води, метанолу, етанолу, тетрагідрофурану, ізопропанолу, трифторетанолу, ацетонітрилу або дихлорметану. З с 15. Спосіб згідно з п. 1, відповідно до якого одержують сполуку формули 1-1 :» гне Кі т он НО ГО т х їз я м : - т | Н "і - н М М Фо М с о 9 нк й ен Н он но що МН а СНУ о но Й ДИ: ко 2 т. т. 60 - нн оно , Он но 1-1) 65 (ЗЕО ІО Мо. І).Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.с о со «со ча « « ші с ;»щ» щ» -І б 50 сю»Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38661995A | 1995-02-10 | 1995-02-10 | |
| PCT/US1996/001523 WO1996024613A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-02-06 | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44763C2 true UA44763C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=23526355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97094525A UA44763C2 (uk) | 1995-02-10 | 1996-02-06 | Спосіб одержання азациклопептидів (варіанти) |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5655652A (uk) |
| EP (1) | EP0726062B1 (uk) |
| JP (1) | JP2852128B2 (uk) |
| KR (1) | KR100249589B1 (uk) |
| CN (1) | CN1134270A (uk) |
| AT (1) | ATE216858T1 (uk) |
| AU (1) | AU4447196A (uk) |
| BR (1) | BR9600377A (uk) |
| CA (1) | CA2169152A1 (uk) |
| DE (1) | DE69620933T2 (uk) |
| ES (1) | ES2176403T3 (uk) |
| UA (1) | UA44763C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA961070B (uk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19744543A1 (de) * | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Braun Surgical S A B | Nahtmaterialspender |
| US5906273A (en) * | 1997-12-05 | 1999-05-25 | Ethicon, Inc. | Armed suture package with universal dispensing capability |
| US5887706A (en) * | 1997-12-05 | 1999-03-30 | Ethicon, Inc. | Fenestrated suture package |
| US6047815A (en) * | 1998-08-31 | 2000-04-11 | Ethicon, Inc. | Package for sutures |
| US6135272A (en) * | 1999-10-22 | 2000-10-24 | Ethicon, Inc. | Package for sutures |
| CA2398733A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Warren P. Williamson, Iv | Non-kinking and non-tangling suture package |
| US20040050721A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-03-18 | Mark Roby | Suture retainer package |
| DE10320463A1 (de) * | 2003-05-08 | 2004-12-02 | B. Braun Surgical, S.A., Rubi | Nahtmaterialdispenser |
| US7520382B2 (en) | 2003-07-18 | 2009-04-21 | Tyco Healthcare Group Lp | Suture packaging |
| US7637369B2 (en) | 2003-07-18 | 2009-12-29 | Tyco Healthcare Group Lp | Suture packaging |
| US8746445B2 (en) | 2003-07-18 | 2014-06-10 | Covidien Lp | Suture packaging |
| US20090209031A1 (en) * | 2006-01-26 | 2009-08-20 | Tyco Healthcare Group Lp | Medical device package |
| US20070170080A1 (en) * | 2006-01-26 | 2007-07-26 | Joshua Stopek | Medical device package |
| US9364215B2 (en) | 2006-01-26 | 2016-06-14 | Covidien Lp | Medical device package |
| US7837455B2 (en) * | 2006-07-28 | 2010-11-23 | Ethicon, Inc. | Apparatus and method for making suture packages |
| US20080171972A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-07-17 | Stopek Joshua B | Medical device package |
| CA2604433A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-06 | Tyco Healthcare Group Lp | Medical device package including self-puncturable port |
| US8256613B2 (en) * | 2008-04-07 | 2012-09-04 | Tyco Healthcare Group Lp | Suture packaging for barbed sutures |
| US7891485B2 (en) * | 2008-04-11 | 2011-02-22 | Tyco Healthcare Group Lp | Suture retainer with rib members |
| CN101632597B (zh) * | 2008-07-23 | 2011-08-10 | 孙桂芝 | 手术线固定盒 |
| US9622743B2 (en) | 2008-10-02 | 2017-04-18 | Covidien Lp | Suture packaging |
| US9943306B2 (en) * | 2009-04-14 | 2018-04-17 | Covidien Lp | Knotless endostitch suture retainer |
| US8292067B2 (en) | 2009-06-09 | 2012-10-23 | Tyco Healthcare Group Lp | Knotless endostitch package |
| US8196739B2 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-12 | Tyco Healthcare Group Lp | Endostitch packages |
| US8307978B2 (en) * | 2010-03-02 | 2012-11-13 | Covidien Lp | Knotless endostitch package |
| CN103200882A (zh) | 2010-11-09 | 2013-07-10 | 伊西康有限责任公司 | 紧急自固位缝合线和包装 |
| GB2514994A (en) * | 2013-04-05 | 2014-12-17 | Sutures Ltd | Suture packages |
| US10342650B2 (en) | 2013-09-27 | 2019-07-09 | Covidien Lp | Skirted hernia repair device |
| KR101488777B1 (ko) | 2014-06-19 | 2015-02-04 | (주)에스엠이엔지 | 의료용 봉합사 패키지 |
| US9908655B2 (en) * | 2015-04-29 | 2018-03-06 | Ethicon, Inc. | Stylus winding fixture for winding surgical sutures and method of winding a suture |
| CN105534553A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-04 | 威海威高富森医用材料有限公司 | 吸入式缝合线包装卡及其绕线工艺 |
| CN110636801B (zh) | 2017-04-24 | 2022-08-30 | Ds技术有限公司 | 缝合线包装 |
| EP3501402B1 (en) | 2017-12-19 | 2020-06-17 | DS-Technology GmbH | Package for sutures and needles |
| US11103237B2 (en) | 2019-02-22 | 2021-08-31 | Ethicon, Inc. | Systems, devices and methods for storing suture needles and using robotics for delivering selected suture needles through trocars |
| US11219449B2 (en) | 2019-02-22 | 2022-01-11 | Ethicon, Inc. | Suture needle packages for loading suture needles and methods of passing suture needles through trocars |
| CN113498331A (zh) * | 2019-03-13 | 2021-10-12 | 赛德哈桑·阿泰必 | 缝合线包装 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485436A (en) * | 1967-11-20 | 1969-12-23 | Phillips Petroleum Co | Container assembly structure |
| US3654675A (en) * | 1970-06-15 | 1972-04-11 | Peterson Products Of San Mateo | Burial urn |
| US3768638A (en) * | 1972-02-04 | 1973-10-30 | Lilly Co Eli | Display container |
| US3972418A (en) * | 1974-11-25 | 1976-08-03 | Ethicon, Inc. | Molded suture package |
| US4961498A (en) * | 1988-08-24 | 1990-10-09 | Ethicon, Inc. | Oval wrap suture package |
| US4967902A (en) * | 1989-09-12 | 1990-11-06 | Ethicon, Inc. | One piece channel suture packages |
| US5052551A (en) * | 1991-01-31 | 1991-10-01 | Ethicon, Inc. | Oval wrap suture package with unequal end radii |
| US5213210A (en) * | 1992-02-28 | 1993-05-25 | Ethicon, Inc. | Easy-loading suture package |
| US5271495A (en) * | 1992-04-01 | 1993-12-21 | Ethicon, Inc. | Oval wrap suture package with rotary wheel |
| US5230424A (en) * | 1992-06-19 | 1993-07-27 | Ethicon, Inc. | Multi-strand suture package and cover-latching element |
-
1996
- 1996-02-06 KR KR1019970705416A patent/KR100249589B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 JP JP8524362A patent/JP2852128B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 UA UA97094525A patent/UA44763C2/uk unknown
- 1996-02-08 CA CA002169152A patent/CA2169152A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-09 AT AT96300905T patent/ATE216858T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 BR BR9600377A patent/BR9600377A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 DE DE69620933T patent/DE69620933T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-09 ZA ZA9601070A patent/ZA961070B/xx unknown
- 1996-02-09 ES ES96300905T patent/ES2176403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-09 EP EP96300905A patent/EP0726062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-10 CN CN96105701A patent/CN1134270A/zh active Pending
- 1996-02-12 AU AU44471/96A patent/AU4447196A/en not_active Abandoned
- 1996-03-28 US US08/623,518 patent/US5655652A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0726062A2 (en) | 1996-08-14 |
| US5655652A (en) | 1997-08-12 |
| JP2852128B2 (ja) | 1999-01-27 |
| DE69620933D1 (de) | 2002-06-06 |
| JP3830572B2 (ja) | 2006-10-04 |
| JPH08252258A (ja) | 1996-10-01 |
| CN1134270A (zh) | 1996-10-30 |
| DE69620933T2 (de) | 2002-10-10 |
| EP0726062A3 (en) | 1997-01-22 |
| ATE216858T1 (de) | 2002-05-15 |
| KR19980702021A (ko) | 1998-07-15 |
| KR100249589B1 (ko) | 2000-03-15 |
| BR9600377A (pt) | 1998-03-03 |
| AU4447196A (en) | 1996-08-22 |
| EP0726062B1 (en) | 2002-05-02 |
| JPH10502672A (ja) | 1998-03-10 |
| ES2176403T3 (es) | 2002-12-01 |
| ZA961070B (en) | 1997-09-11 |
| CA2169152A1 (en) | 1996-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44763C2 (uk) | Спосіб одержання азациклопептидів (варіанти) | |
| US5552521A (en) | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| US5936062A (en) | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| IE922451A1 (en) | Amide derivatives of antibiotic A 40926 | |
| ES2208914T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de ciertos aza ciclohexapeptidos. | |
| Malabarba et al. | Synthesis and antibacterial activity of a series of basic amides of teicoplanin and deglucoteicoplanin with polyamines | |
| CN117603330B (zh) | 订书肽、其制备方法和应用 | |
| CA1337182C (en) | Compounds related to antibiotic tan-749 and their production | |
| US5674840A (en) | Synthetic aglucodalbaheptide antibiotics | |
| CA2380176A1 (en) | Novel cyclohexapeptide compounds, processes for their production and their use as a pharmaceutical | |
| Yamasaki et al. | Synthesis and biological activity of 1-N-[4-(substituted) amidino and guanidino-2-hydroxybutyryl] kanamycins A and B | |
| MXPA97006101A (en) | A procedure to prepare certain azaciclohexapepti |