JPH10502672A - ある種のアザシクロヘキサペプチドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）を有するアザシクロヘキサペプチド（全ての可変記号は本明細書に定義されている）の新規製造方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ある種のアザシクロヘキサペプチドの製造方法 発明の背景 本発明は、1995年１月３日発行の米国特許第5,378,804号に開示されているあ るアザシクロヘキサペプチド類の改良製造方法に関する。従来、これらの化合物 の合成方法は５工程を要し、十分に立体選択性でも高収率でもなかった。水素化 、金属水素化物、及び電気化学的還元などの第１級アミドの公知の還元は、ニュ ーモカンジン類の他のアミド及び官能基とは適合しない条件を必要とする。これ らの還元では、種々に置換されたアミドの化学選択性を欠く。本明細書で記載し た新規方法では２工程を省き、結果として、化合物のアナログをより高収率及び より簡単に合成できる。発明の概要 本発明は、式 （式中、 Ｒ₁は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂又はＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であり； Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又は Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシターフェニルであり； Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル、 （ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、又は （ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであり； Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル、 （ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、又は （ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであるか；又は Ｒ^IIとＲ^IIIは一緒になって、（ＣＨ₂）₄、（ＣＨ₂）₅、（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ 又は（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂であり； Ｒ^IVは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである） を有するアザシクロヘキサペプチド化合物又は医薬として許容できるその酸付加 塩の製造方法に関する。 本発明の方法によって製造される化合物は、真菌感染の治療に、及びＡＩＤＳ 患者などの免疫低下患者でしばしば起るニューモシスチス・カリニ感染の治療及 び予防に有用であることが知見されている。発明の詳細な説明 本発明は、従来の合成方法から２工程を省く立体選択性で、 高収率の方法による、式（Ｉ）を有する化合物の製造方法に関する。 本明細書と請求の範囲において、所与の化学式又は化学名は、全ての光学異性 体及び立体異性体、並びにラセミ混合物を包含するものとする（このような異性 体及び混合物が存在する場合）。 アルキルという用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシ ル、シクロヘキシルメチルなどの直鎖、分岐鎖、又は環状鎖の炭化水素基を指す 。 シクロアルキルという用語は、炭素原子間で交互二重結合即ち共鳴二重結合を 有しない３〜１５個の炭素原子を含む一連のアルキルを指す。 アルケニルという用語は、例えばビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテ ン−４−イル、２−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イルなどの基を指す 。 アルコキシという用語は、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ、ヘプトキシ 、ドデシルオキシなどの直鎖又は分岐鎖のオキシアルキル基を指す。 本発明の化合物は一般に、いずれかの異性体を通常多く含む立体異性体の混合 物として得られる。所望の異性体を多量に得る条件は、当業者公知の方法によっ て調整できる。本明細書で“通常”型という好適な立体異性型を有する化合物は 、“Ｃ−５−ｏｒｎ”位置での基が、該位置の平面より下にある化合物である。 “エピ”という用語は、“Ｃ−５−ｏｒｎ”位置の基が、平面より上にある化合 物に対して使用した。“Ｃ−５−ｏｒｎ”位置は、４−ヒドロキシオルニチン成 分上の５−炭素と定義する。 酸付加塩として適切な医薬として許容できる塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸 、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸 、グルタミン酸などの酸から得られる塩であり、Journal of Pharmaceutical Sc ience,66:2(1977)に記載の医薬として許容できる塩に関連する他の酸も含む。 好適実施態様では、本発明の方法は、式 を有する化合物IIを還元して、式 を有する化合物IIIを得、次に化合物IIIを式 を有する化合物IVに変換し、化合物IVを、フェニルチオ基の置換によって化合物 Ｉに立体選択的に変換する工程を含む。 別の実施態様では、本発明の方法は、式 を有する化合物IIをチオフェノールと反応させて、式 を有する化合物IV−ａを得、次に化合物IV−ａを式 を有する化合物IVに還元し、次に化合物IVを、フェニルチオ基の置換によって化 合物Ｉに立体選択的に変換する工程を含む。 Ｒ^Iがジメチルトリデシルである化合物IIは、1991年６月４日発行の米国特許 第5,021,341号記載のように、主要炭素源としてマンニトールに富む栄養培地でZ alerion arboricola ATCC20868を培養して生産できる。 本発明の方法により製造される好適化合物を以下に示す。 本発明の方法をより明確に説明するために、好適反応物質が記載されている以 下の工程で本発明を説明する。以下の反応スキームでＲ^Iはジメチルトリデシル である。 上記のように、工程１では、ＴＨＦもしくは他の適切な溶媒中で、ボランとテ トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ジ ベンジルスルフィドもしくは１，４−オキサチアンとの錯体、又はＢＨ₂Ｃｌと ジメチルスルフィドとの錯体などのボラン錯体、又はＺｒＣｌ₄／ＮａＢＨ₄もし くはＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄などの金属ホウ化物を用いて、アミド（化合物II）を アミンに還元する。還元はまた、チタニウムホウ化物もしくはジルコニウムホウ 化物、又はアンモニア、ジメチルアミン、ピリジンもしくはピペラジンとのボラ ン錯体を用いて行うことができる。好適な還元剤には、ＴＨＦもしくは他の適切 な溶媒中の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルフィド、ジフェニル スルフィド、ジベンジルスルフィド、１，４−オキサチアンとのボラン錯体、又 はジメチルスルフィドとＢＨ₂Ｃｌ、又はＺｒＣｌ₄／ＮａＢＨ₄もしくはＴｉＣ ｌ₄／ＮａＢＨ₄などの金属ホウ化物などがある。この還元で未変換のアミドは、 逆相クロマトグラフィーで分離する。 工程IIでは、アセトニトリルとトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で化合物IIIと チオフェノールを反応させて、フェニルスル フィド含有中間体を生成させる。任意の穏和な酸が良好な収率で中間体を生成さ せると期待される。４−メトキシチオフェノール、２−メルカプト−１−メチル イミダゾール、及び２−メルカプトベンズイミダゾールなどの他のスルフィドも 使用できる。化合物IIIは、希釈反応溶液を逆相Ｃ−１８カラムにかけ、メタノ ールで溶出して抽出される。 使用するＴＦＡの量は、置換速度、及び環状ペプチドのホモチロシンセグメン トでの所望でないスルフィドの次なる生成に決定的である。アセトニトリル中約 ５−２５％のＴＦＡが最良の収率と工程熟成時間を与えるが、約７−１５％のＴ ＦＡ範囲が好適であることが知見された。 反応混合液中の出発物質の水の量は、収率にあまり影響を与えないことが知見 された。 この工程で使用するチオフェノールの量はまた、最終生成物の収率に影響を与 える。３〜５当量が最良の収率を与えた。 スルフィド生成の好適条件は、０℃で１０％ＴＦＡ／アセトニトリル中５当量 のチオフェノールであると決定された。これらの条件により、固相抽出後、収率 ６５−７０％であった。 フェニルチオ基の置換である工程３により、スルホン中間体 を介する従来の経路を迂回できる。外界温度でフェニルスルフィドをニートなエ チレンジアミン中で反応させ（１：３）、化合物Ｉ−１を９５％収率で得る。反 応は、約１０〜４０℃の温度で約０．５〜６．０時間で十分であり得る。好まし くは、反応は、室温で、約１．５時間行われる。反応は、水、メタノール、エタ ノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トリフルオロエタノール、ジ クロロエタン、又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中に溶解させたエチレンジ アミンを用いても行うことができる。 本発明を、以下の実施例で詳細に説明する。部、比、及びパーセントは全て、 特に記載がなければ重量による。実施例でＲ^Iはジメチルトリデシルである。 実施例１ ａ）化合物IIから化合物IIIの合成及び分離 化合物II（１５．９ｇ，純度８９面積％、水３．４重量％、０．０１２８ｍｏ ｌ）を乾燥ＴＨＦ（０．６４Ｌ）に加え、３Å分子篩床を通して還流することに より、懸濁液を１０ｍｏｌ％末満の含水量まで乾燥させた。最初の体積になるま で混合液に更に乾燥ＴＨＦを加え、懸濁液を氷／水／メタノール 浴で、４℃未満に冷却した。 ニートなＢＨ₃・ＳＭｅ₂（１０．９１ｇ，０．１４４ｍｏｌ）を１０分かけて 加え、反応混合液を０−４℃に保った。出発物質と生成物の比が反応時間の終り （３．５時間）を示す１：１になるまで、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした 。４時間で、混合液を−１２℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（０．０３６Ｌ）でゆっ くりと反応を止めた。この溶液を水で１．１４Ｌに希釈した。化合物IIIのアッ セイ収量は６．６０ｇであった（４７％）。 反応を止めた溶液を４Ｌに希釈し、LiChroprep RP-C18吸着剤（１５８ｇ）の 中圧カラムにかけた。負荷後、カラムを１．２Ｌ水で洗浄し、１：４ｖ／ｖアセ トニトリル／水 １．９Ｌ、次に１：３ｖ／ｖアセトニトリル／水 ０．３８Ｌで 、アミンを溶出した。 リッチカット（８０面積％を超える）を一緒にし、水で希釈し、１：７．３ｖ ／ｖアセトニトリル／水溶液にした（合計１．７０Ｌ）。この混合液を、上記と 同じカラムにかけ、カラムを水０．５７Ｌで洗浄した。所望の化合物を、メタノ ール０．５７Ｌで溶出した。リッチカット分画（８５面積％を超える）を一緒に し、静止高真空下で回転蒸発させて濃縮し、化合 物III（Ｒ^Iはジメチルトリデシル）塩酸塩５．９２ｇを含む６．８１ｇ（純度８ ７面積％、水６．８重量％）を単離収率４３％で得た。 ｂ）フェニルスルフィド化合物IVの製造 化合物III（５．８０ｇアッセイ、０．００５３３ｍｏｌ）を乾燥アセトニト リル０．２３Ｌに加え、−５℃に冷却し、その時点でチオフェノール（３．１０ ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を加えた。ＴＦＡ（３６ｇ，２４．５ｍＬ，０．３１８ ｍｏｌ）を２０分かけて加え、反応混合液の温度を０℃未満に保った。ＨＰＬＣ 分析により、出発物質が３面積％未満になるまで（３．７５時間）、反応を−１ ０〜０℃で熟成させた。この時点で、反応混合液を５℃未満の温度を保つように 冷却しながら、冷水（０．５６Ｌ）をゆっくり加えた（１時間）。トリフルオロ 酢酸塩としてのα−とβ−フェニルスルフィド付加物のアッセイ収量は４．８２ ｇ（７１％）であった。 この溶液を、工程ａで記載したのと同じカラムにかけ、カラムを水（０．５７ Ｌ）で洗浄し、次に吸着した有機化合物をメタノール（０．５０Ｌ）で溶出した 。リッチカット分画を静止高真空下で回転蒸発させて濃縮した。これにより、無 定形泡状 固体として粗フェニルスルフィドトリフルオロ酢酸塩７．２０ｇ（純度５７重量 ％、水５．１重量％）を得た。フェニルスルフィドの補正単離工程収量は、α− とβ−アミナルジアステレオマーの９３：７混合物として４．１０ｇ（６１％） であった。 ｃ）フェニルスルフィドのジアミン（化合物Ｉ−１）への変換 粗フェニルスルフィドトリフルオロメタンスルホン酸塩（粗８．４ｇ，純度５ ７重量％、０．００３７７ｍｏｌ）を、外界温度で攪拌しながら、エチレンジア ミン（２４ｍＬ）に加えた。得られた溶液を１．５時間攪拌し、置換を完了させ 、その後メタノール（４０ｍＬ）、次に酢酸（４５ｍＬ）を、氷浴冷却で温度を ２５℃未満に保ちながら加えた。粘性のスラリーが得られた。水（１６０ｍＬ） を加え、スラリーを溶解させ、ヘキサン（７５ｍＬ）で穏やかに振盪して水層を 抽出した。ヘキサン層を水（４０ｍＬ）で逆抽出し、一緒にした水層を、中多孔 性焼結ガラス漏斗を通して濾過し、次に溶離剤として２２％アセトニトリル／７ ８％ ０．１５％酢酸水溶液を用い、５０ｍｍ直径のＣ１８カラムを用いる分取 ＨＰＬＣで精製した。リッチカット分画を凍結乾燥し、単離工程収率７８％で、 二酢酸塩として純度８５重量％の化合物Ｉ−１４．２ｇを得た。 ｄ）化合物Ｉ−１の結晶化 上記固体（２．３ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、次に水（２．７ ｍＬ）を加えた。溶液を焼結ガラス漏斗を通し、異物を除去した。この濾液に、 酢酸（０．１４ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（１４ｍＬ）をゆっくり加えた。 溶液に種晶を入れ、種晶床を１時間放置した。残りの酢酸エチル（３２ｍＬ）を ５時間かけて加え、更に１時間放置した。結晶性固体を焼結ガラス漏斗上で集め 、エタノール／酢酸エチル／水（それぞれ６ｍＬ／９ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液で 洗浄した。湿ったケーキを窒素流下で乾燥させ、化合物Ｉ−１二酢酸塩１．９１ ｇ（１．７５アッセイｇ，回収率８８％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 1/107 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＹ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベンター，デイーン・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ブラツク，レジナ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヒユーズ，デイビツド・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 レオナルド，ウイリアム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 （式中、 Ｒ₁は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂又はＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であり； Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル、 Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又は Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシターフェニルであり； Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル、 （ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、又は （ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであり； Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル、 （ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、又は （ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであるか；又は Ｒ^IIとＲ^IIIは一緒になって、（ＣＨ₂）₄、（ＣＨ₂）₅、（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ もしくは（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂であり； Ｒ^IVは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである） を有するアザシクロヘキサペプチド化合物又は医薬として許容できるその酸付加 塩の製造方法であって、 ａ）式 を有する化合物IIを還元して、式 を有する化合物IIIを得、 ｂ）化合物IIIを変換し、式 を有する化合物IVを得、及び ｃ）化合物IVを、フェニルチオ基の置換により化合物Ｉに立体選択的に変換する ことを含むことを特徴とする方法。 ２． ボラン錯体又は金属ホウ化物を用いて、工程（ａ）の還元を行うことを特 徴とする請求項１に記載の方法。 ３． 金属ホウ化物がＺｒＣｌ₄／ＮａＢＨ₄又はＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄であり、 ボラン錯体がボランとジメチルスルフィド、 ジベンジルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ＴＨＦもしくは１，４−オキサ チアンとの錯体、又はＢＨ₂Ｃｌとジメチルスルフィドとの錯体であることを特 徴とする請求項２に記載の方法。 ４． 化合物IIIを、適切な溶媒中でチオフェノールと反応させることによりフ ェニルスルフィドに変換させることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ５． 適切な溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項４に記載の方 法。 ６． フェニルチオ基の置換が、約１０〜４０℃の温度で、ニートなエチレンジ アミン中で、又は適切な溶媒中に溶解させたエチレンジアミンによって行われる ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ７． 適切な溶媒を、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、イソ プロパノール、トリフルオロエタノール、アセトニトリル又はジクロロメタンか ら選択することを特徴とする請求項６に記載の方法。 ８． 式 （式中、 Ｒ₁は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂又はＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であり； Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル、 Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又は Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシターフェニルであり； Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル、 （ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、又は （ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであり； Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル、 （ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、又は （ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであるか；又は Ｒ^IIとＲ^IIIは一緒になって、（ＣＨ₂）₄、（ＣＨ₂）₅、（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ 又は（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂であり； Ｒ^IVは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである） を有するアザシクロヘキサペプチド化合物又は医薬として許容できるその酸付加 塩の製造方法であって、 ａ）式 を有する化合物IIをチオフェノールと反応させて、式 を有する化合物IV−ａを得、 ｂ）化合物IV−ａを還元して、式 を有する化合物IVを得、及び ｃ）化合物IVをフェニルチオ基の置換により、立体選択的に化合物Ｉに変換する ことを含む方法。 ９． ボラン錯体又は金属ホウ化物を用いて、工程（ａ）の還元を行うことを特 徴とする請求項８に記載の方法。 １０． 金属ホウ化物がＺｒＣｌ₄／ＮａＢＨ₄又はＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄であり 、ボラン錯体がボランとジメチルスルフィド、ジベンジルスルフィド、ジフェニ ルスルフィド、ＴＨＦもしくは１，４−オキサチアンとの錯体、又はＢＨ₂Ｃｌ とジメチルスルフィドとの錯体であることを特徴とする請求項９に記載の方法。 １１． 化合物IIを、適切な溶媒中でチオフェノールと反応させることによりフ ェニルスルフィドに変換させることを特徴とする請求項８に記載の方法。 １２． 適切な溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項１１に記載 の方法。 １３． フェニルチオ基の置換が、約１０〜４０℃の温度で、純粋なエチレンジ アミン中で、又は適切な溶媒中に溶解させたエチレンジアミンによって行われる ことを特徴とする請求項８ に記載の方法。 １４． 適切な溶媒を、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、イ ソプロパノール、トリフルオロエタノール、アセトニトリル又はジクロロメタン から選択することを特徴とする請求項１３に記載の方法。 １５． 式 を有する化合物を製造することを特徴とする請求項１に記載の方法。