UA142574U

UA142574U - Спосіб лікування захворювань центральної нервової системи

Info

Publication number: UA142574U
Application number: UAU202000665U
Authority: UA
Inventors: Джейн Нітін
Original assignee: Актів Тренд Лімітед
Priority date: 2020-02-04
Filing date: 2020-02-04
Publication date: 2020-06-10

Abstract

Спосіб позаклінічного лікування захворювань центральної нервової системи у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення едаравону, причому захворюванням центральної нервової системи є гострий ішемічний інсульт або бічний аміотрофічний склероз, і спосіб позаклінічного лікування передбачає добове введення едаравону з досягненням максимальної концентрації едаравону в плазмі крові пацієнта в діапазоні від 500 до 1550 нг/мл шляхом сублінгвального введення.

Description

Галузь техніки

Технічне рішення належить до галузі медицини, а саме до способів для лікування захворювань центральної нервової системи, а саме бічного аміотрофічного склерозу та гострого ішемічного інсульту.

Рівень техніки

В світі сотні мільйонів людей страждають від неврологічних порушень центральної та периферичної нервової системи. Особливо небезпечною є хвороба гострий ішемічний інсульт, що наразі є однією з основних причин інвалідності та смертності людей в Україні та світі.

Гострий ішемічний інсульт (ГІЇ) - це гостра недостатність мозкового кровообігу, яка призводить до порушення неврологічних функцій людини. В результаті перебігу хвороби розвивається порушення постачання крові в певні ділянки мозку, що призводить до гибелі цих ділянок мозку та порушень функцій, які вони виконували.

Щороку від гострого ішемічного інсульту гине більше шести мільйонів людей, причому більше 80 95 від загальної кількості летальних випадків припадає на країни з середнім або низьким рівнем доходу.

Розрізняють декілька видів гострого ішемічного інсульту, в залежності від механізму розвитку хвороби: 1) Атеротромботичний інсульт - розвивається на тлі атеросклерозу великих або середніх церебральних артерій. Порушення кровообігу виникає в результаті звуження просвіту судин атеросклеротичною бляшкою з можливим подальшим тромбоутворенням та емболією. ГІЇ цього типу розвивається поступово впродовж декількох годин або діб, найчастіше відбувається у сні. 2) Кардіоемболічний інсульт - виникає при частковій або повній закупорці артерії мозку емболом. Найбільш частою причиною є порушення роботи клапанів серця та пов'язані з цим розлади, при цьому ГІЇ цього типу виникає раптово, в період неспання людини. 3) Гемодинамічний інсульт - виникає у випадках, коли у людини з різних причин знижується артеріальний тиск. ГІЇ цього типу може виникати раптово або поступово, у період неспання людини або під час сну. 4) Лакунарний інсульт - виникає внаслідок ураження перфоруючих артерій невеликого калібру. В загальних випадках ГІЇ цього типу розвивається поступово, на тлі підвищеного

Зо артеріального тиску. 5) Інсульт за типом гемореологічої мікроокклюзії - виникає за відсутності серцево-судинних захворювань у людини. Причиною Гі такого типу є виражені порушення гемостазу та фібрінолізу, що призводить у менш виражених неврологічних симптомів.

Особливості розвитку гострого ішемічного інсульту є такими, що роблять неможливим

З5 діагностування хвороби на ранніх стадіях. ГІЇ виникає або раптово, без можливості попереднього звернення до лікаря, або поступово, з невираженими та неясними симптомами, які людина не може самостійно виявити в домашніх умовах. З огляду на цю ситуацію, сучасні підходи лікування гострого ішемічного інсульту спрямовані на профілактику ГІЇ, запобігання рецидивів ГІЇ та усунення наслідків і реабілітацію хворих після випадку ГІЇ.

До факторів ризику розвитку гострого ішемічного інсульту відносять наступні: похилий вік (старше 50-60 років); захворювання серця; випадки транзиторних ішемічних атак; цукровий діабет; куріння; ожиріння; зловживання алкоголем; нездорове харчування; гіподинамія та інші.

Але, не завжди ГІЇ можливо попередити, тому у випадках, коли гострий ішемічний інсульт вже відбувся, необхідне проведення ефективної реабілітації з метою усунення шкідливих наслідків захворювання у людини та попередження рецидивів.

Відомий спосіб для лікування ГІЇ, який полягає у введенні лікарського засобу ХАМКОМ двічі на добу шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин. (див. веб-сторінку з адресою перз //сотрепаїшт.сот.цпа/дес/334991/). Одна інфузія містить дозу активного фармацевтичного інгредієнту (АФІ) засобу ХАМКОМ - едаравону 30 мг/мл.

Бічний аміотрофічний склероз (БАС) - це прогресуюче захворювання центральної нервової системи, яке уражає моторні нейрони. Найчастіше хвороба виникає та розвивається у пацієнтів віком від 40 до 70 років. Перебіг хвороби супроводжується проявом великої кількості 60 різноманітних симптомів, та, на більш пізніх стадіях, призводить до паралічу, атрофії м'язів та летальних наслідків. Існує два види БАС. Перший - генетичного походження, він значно менш розповсюджений та становить близько 5-10 95 від загальної кількості випадків БАС. Другий, більш розповсюджений (до 90-95 95 усіх випадків) - невідомого походження, за відсутності інших відомих факторів ці випадки БАС вважають одиничними та нерегулярними. У зв'язку з тим, що природа БАС недостатньо вивчена, наразі не існує лікарських засобів або способів для повного вилікування БАС. Ще однією небезпечною властивістю БАС є складність діагностування на ранніх стадіях хвороби, що пов'язано з великою кількістю пов'язаних симптомів, які є спільними з іншими, більш відомими захворюваннями. В результаті, постановка вірного діагнозу та початок прийому лікарських засобів часто відбувається на більш пізніх стадіях хвороби, після розвитку незворотної атрофії м'язів. Таким чином, актуальною є проблема пошуку нових способів лікування БАС, які були б зручними для покращення загального стану пацієнта, а також його рівня та якості життя на різних стадіях розвитку БАС.

Відомий спосіб для лікування БАС, який полягає у введенні лікарського засобу КАБІСАМА шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 60 хвилин. (див. веб-сторінку з адресою пЕрз /Аммли.ассезздага тда.дом/агидзанада аосз/Ларе1!/2018/209176Огід15007ІБІ.ра) Одна інфузія містить дозу активного фармацевтичного інгредієнту (АФІ) засобу КАВІСАМА - едаравону 60 мг/мл. Рекомендована швидкість здійснення інфузії - 1 мг едаравону на хвилину (3,33 мл засобу на хвилину).

Недоліками відомих способів лікування ГІЇ та БАС є необхідність виконання процедури внутрішньовенної інфузії кваліфікованим медичним працівником, з використанням спеціалізованих медичних пристроїв. Крім того, рекомендований спосіб введення лікарського засобу ХАМКОМ передбачає введення лікарського засобу двічі на добу шляхом внутрішньовенної інфузії, де кожна процедура займає приблизно 30 хвилин; та рекомендований спосіб введення лікарського засобу КАБІСАМА передбачає повільне введення шляхом внутрішньовенної інфузії приблизно протягом години. Ще одним недоліком є пошкодження тканин пацієнта під час здійснення інфузії, що призводить до больових відчуттів та подразнення в місці проколу. Ще одним недоліком є небезпечність процедури інфузії для пацієнта, у зв'язку з можливої контамінацією голки, та для медичного співробітника, у зв'язку з можливістю випадкового уколу голкою. Таким чином, процедура введення та способи лікування з

Зо використанням лікарського засобу ХАМКОМ та лікарського засобу КАБІСАМА є дуже складними та підходять тільки для лікування амбулаторних пацієнтів і не можуть бути здійснені пацієнтом самостійно в домашніх умовах.

Таким чином, існує необхідність у створенні нових способів лікування центральної нервової системи, зокрема, таких захворювань, як ГІЇ та БАС, які будуть більш зручними для пацієнта, зокрема, для неамбулаторного лікування.

Суть технічного рішення

Задачею даного технічного рішення є створення способу позаклінічного лікування захворювань центральної нервової системи, таких як ГІЇ та БАС, який є зручним для виконання пацієнтом, безпечним та ефективним.

Задача вирішується створенням способу позаклінічного лікування захворювань центральної нервової системи у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення едаравону, де захворюванням центральної нервової системи є гострий ішемічний інсульт або бічний аміотрофічний склероз, і спосіб позаклінічного лікування передбачає добове введення едаравону з досягненням максимальної концентрації едаравону в плазмі крові пацієнта в діапазоні від 500 до 1550 нг/мл шляхом сублінгвального введення.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, що містить едаравон та принаймні одну допоміжну речовину.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт поміщає під язик принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, та утримує її під язиком протягом 1-5 хвилин. За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, один чи два рази на добу.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, що містить 30 мг едаравону в одній таблетці.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, при прояві неврологічних симптомів для лікування гострого ішемічного інсульту, сублінгвальне введення едаравону 60 здійснюють таким чином, що пацієнт приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки, де кожна едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить 30 мг едаравону, і пацієнт приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки двічі на добу, щоденно протягом принаймні 14 днів.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, при прояві неврологічних симптомів для лікування бічного аміотрофічного склерозу, сублінгвальне введення едаравону здійснюють, таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, з загальним вмістом едаравону для одного прийому де кожна едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить 60 мг. едаравону, За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, при прояві неврологічних симптомів бічного аміотрофічного склерозу, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, з загальним вмістом едаравону для одного прийому 60 мг, і пацієнт приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки один раз на добу, щоденно протягом 14 днів та не приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки протягом 14 наступних днів. За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, при прояві неврологічних симптомів бічного аміотрофічного склерозу, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, з загальним вмістом едаравону для одного прийому 60 мг, і пацієнт приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки один раз на добу, щоденно протягом 10 днів та не приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки протягом 18 наступних днів.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, при прояві неврологічних симптомів гострого ішемічного інсульту, в плазмі крові пацієнта досягають максимальну концентрацію едаравону 888 нг/мл «ж 250 нг/мл шляхом сублінгвального введення.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, при прояві неврологічних симптомів бічного аміотрофічного склерозу, в плазмі крові пацієнта досягають максимальну концентрацію едаравону 1040 нг/мл ях 250 нг/мл, шляхом сублінгвального введення.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о: едаравон 12-38 манітол 30-88 натрію сахарин 4-11 кросповідон 2-8 силіцію діоксид 0,4-1,3 магнію стеарат 0,4-1,3 смакова добавка 0,8-2,5.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о: едаравон 20-35 манітол 40-70 натрію сахарин 7-10 кросповідон 4-7 силіцію діоксид 0,7-1 магнію стеарат 0,7-1 смакова добавка 0,8-1,2.

За одним із варіантів здійснення способу за технічним рішенням, едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о: едаравон 25 манітол 58,33 натрію сахарин 8,34 кросповідон 5 силіцію діоксид 0,83 магнію стеарат 0,83 смакова добавка 1,67.

Під неамбулаторним або позаклінічним лікуванням розуміється лікування в домашніх умовах, санаторіях та інших місцях, де може перебувати пацієнт, без необхідності залучення спеціального медичного персоналу, медичного обладнання для проведення інфузійних чи інвазійних процедур.

Едаравонвмісну сублінгвальну таблетку за технічним рішенням одержують наступним чином.

Приклад 1

Едаравонвмісну сублінгвальну таблетку отримують наступним чином:

Етап 1) Порошок едаравону масою 180 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.

Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 200 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 60 кг, кросповідоном масою 30 кг, манітололом масою 560 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 6 кг, манітол масою 560 кг, та смакову добавку масою 12 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 5) Стеарат магнію масою 6 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5, пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.

Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері.

Приклад 2

Етап 1) Порошок едаравону масою 225 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.

Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 75 кг, кросповідоном масою 45 кг, манітолом масою 500 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 9 кг, манітол масою 500 кг та смакову добавку масою 15 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Приклад З

Етап 1) Порошок едаравону масою 450 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.

Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 150 кг до бо повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 120 кг, кросповідоном масою 75 кг, манітолом масою 375 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 15 кг, манітол масою 375 кг та смакову добавку масою 24 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 5) Стеарат магнію масою 15 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5, пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг х 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.

Приклад 4

Етап 1) Порошок едаравону масою 375 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.

Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 125 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 125 кг, кросповідоном масою 75 кг, манітолом масою 375 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки

Зо для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 12 кг, манітол масою 375 кг та смакову добавку масою 25 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 5) Стеарат магнію масою 12 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4, у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Приклад 5

Етап 1) Порошок едаравону масою 300 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.

Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 105 кг, кросповідоном масою 60 кг, манітолом масою 425 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 12 кг, манітол масою 425 кг та смакову добавку масою 20 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки бо для змішування компонентів лікарських засобів.

Приклад 6

Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 120 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 135 кг, кросповідоном масою 90 кг, манітолом масою 315 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 17 кг, манітол масою 315 кг та смакову добавку масою 29 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 5) Стеарат магнію масою 17 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4, у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Зо Етап 6) Перемішану суміш, отриману на етапі 5, пресують в сублінгвальні таблетки з середньої масою однієї таблетки 120 мг 5 5 95 мас. та середньою масою партії 100 таблеток 120 г - 1 Фо мас.

Приклад 7

Етап 1) Порошок едаравону масою 525 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.

Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 150 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 150 кг, кросповідоном масою 105 кг, манітолом масою 250 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 18 кг, манітол масою 250 кг та смакову добавку масою 33 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 5) Стеарат магнію масою 18 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4 у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 7) Готові таблетки пакують з використанням блістерної машини по 10 таблеток в одному блістері. 60 Приклад 8

Етап 1) Порошок едаравону масою 570 кг просіюють до повного проходження крізь сито 100 меш.

Етап 2) Отриманий просіяний едаравон двічі просіюють разом з манітолом масою 50 кг до повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 3) Просіяну суміш, отриману на етапі 2, двічі просіюють разом з сахарином натрію масою 165 кг, кросповідоном масою 120 кг, манітолом масою 200 кг до повного проходження крізь сито 40 меш, після чого отриману просіяну суміш змішують у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 4) Колоїдний діоксид силіцію масою 20 кг, манітол масою 200 кг, та смакову добавку масою 38 кг двічі просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш. Отриману просіяну суміш перемішують з просіяною та перемішаною сумішшю з етапу З у змішувачі протягом 20 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Етап 5) Стеарат магнію масою 20 кг просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш і змішують з просіяною та перемішаною сумішшю, отриманою на етапі 4, у змішувачі протягом 5 хвилин. Для змішування використовують будь-який змішувач, відомий в даній області техніки для змішування компонентів лікарських засобів.

Виготовлення едаравонвмісної сублінгвальної таблетки можливе також іншими способами.

Готові едаравонвмісні сублінгвальні таблетки можуть бути упаковані в фармацевтично прийнятне пакування - скляний або полімерний флакон, блістер та ін.

Спосіб лікування ГІЇ за технічним рішенням здійснюють наступним чином.

Приклад 9

Зо Госпіталізований перевіряє інформацію стосовно лікарського засобу - спосіб введення та дозування. Після цього пацієнт ретельно миє та висушує руки, бере контейнер, що містить лікарський засіб та приймає сидяче положення. Після цього пацієнт дістає із контейнера, що містить лікарський засіб одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку (одержана за Прикладом 4), нахиляє голову вперед та поміщає едаравонвмісну сублінгвальну таблетку під язик на час до повного розсмоктування (до 5 хвилин). До повного розсмоктування пацієнт не має змінювати положення тіла та відкривати рот, щоб уникнути зміщення положення едаравонвмісної сублінгвальної таблетки під язиком. Після повного розсмоктування пацієнт ще 15 хвилин утримується від їжі та пиття.

Рекомендований курс лікування згідно зі способом за технічним рішенням становить принаймні 14 діб, та може бути продовжений за призначенням лікуючого лікаря. Пацієнт приймає одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, що містить 30 мг едаравону, двічі на добу (зранку та ввечері). Кількість прийомів на добу та добова доза може бути відкоригована лікуючим лікарем згідно зі станом пацієнта.

Спосіб лікування БАС за технічним рішенням здійснюють наступним чином.

Приклад 10

Госпіталізований перевіряє інформацію стосовно лікарського засобу - спосіб введення та дозування. Після цього пацієнт ретельно миє та висушує руки, бере контейнер, що містить лікарський засіб та приймає сидяче положення. Після цього пацієнт дістає із контейнера, що містить лікарський засіб одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку (одержана за Прикладом 4), нахиляє голову вперед та поміщає едаравонвмісну сублінгвальну таблетку під язик на час до повного розсмоктування (до 5 хвилин). До повного розсмоктування пацієнт не має змінювати положення тіла та відкривати рот, щоб уникнути зміщення положення едаравонвмісної сублінгвальної таблетки під язиком. Після повного розсмоктування пацієнт ще 15 хвилин утримується від їжі та пиття.

Початковий курс лікування згідно зі способом за технічним рішенням становить 14 діб з щоденним прийомом едаравонвмісної сублінгвальної таблетки один раз на добу

Рекомендована добова доза едаравону складає 60 мг. Кількість прийомів на добу та добова доза може бути змінена лікуючим лікарем згідно зі станом пацієнта. Після початкового 14- добового курсу лікування йде 14-добовий період відпочинку від прийому едаравонвмісних бо сублінгвальних таблеток, після якого починається повторний курс лікування. Всі наступні повторні курси лікування здійснюються за наступною схемою: 10-добовий період прийому едаравонвмісних сублінгвальних таблеток та 18-добовий період відпочинку. Лікуючий лікар може відповідним чином коригувати рекомендований курс лікування з огляду на відгук пацієнта на терапію, прояв побічних реакцій та інших чинників.

Для вибраних 24 партій едаравонвмісних сублінгвальних таблеток, одержаних за

Прикладом 4, були проведені дослідження стабільності. Таблетки були запаковані в блістери по таблеток в одному блістері. Таблетки зберігались протягом 100 днів при температурах 40 та 60 "С відповідно, та відносній вологості повітря 60ж5 95. Зразки відбирались на 10, 25, 50 та 100- й день дослідження. Результати дослідження кожного зразка наведені нижче в Таблиці 1. 10 Втрати АФІ едаравону розраховані в перерахунку на загальний вміст едаравону в кожній таблетці (30 мг в кожній таблетці, 25 956 мас.). Кожний досліджуваний зразок мав вигляд білої або майже білої таблетки.

Таблиця 1

Результати дослідження стабільності едаравонвмісних сублінгвальних таблеток за технічним рішенням зразка повітря, "С о мас Уо мас

Партія 1 і лЛобдень// | -:( 401777 24775 |юЮ 06092 і лЛодень/// | 60777777 17771112495..ЮЙЮЙ.|7.юЮюЮюЮюЮЛЬЬО? ГГ

Партія 2 і 2бБдень/// | -( 60777 1777рс24925. 17777 03 2 щющг і Б5бдень/// | -( 60777 1777024825. | 07 і лЛобдень// | 60777777 17112475. 1111С1С

Партія 4 Ббдень./// | (60777 17777сл249111111104 і лЛобдень.// | -: 60777777 17711 24825. | 07

Партія 5 і Лобдень.// | -( 40 | 77248 17777777108 і лЛодень/// | 60777777 17771 24925 | 03 2 щ 1 гб5день/// | -: 6077/1777 24875..ЙЙ.|7.ЮюЮюЮюЮБКьОБ

Партія 6 Ббдень./// | 60 177772485...ЙЙ|..ююЙм 61 і лобдень// | 60777177 24775....|.ю ли.

Партія 7 лЛобдень.// | -: 40 |17777/л2487717777711108 1 1 1одень/// | 60777177 24925....|77юЮюКрГ, Но

Партія 8 і гб5день/// | - 6077/1777 24875....|.юЮюК.К4 ССС 1 Ббдень/// | - 60/17 24875...|.юЮюК ЮИ40Б С і лобдень.// | 60777177 24775....|.ю ЙИ.71С

Партія 10 і гб5день/// | -( 6077/1777 о24925.....|77юЮюЮКРь0ЗС1СС

І Ббдень/// | - 60 | 24825. | щ(- 07 щ БК

71111111 лобдень// | 607777 2475. | -:: 1 щ ГЖЗЧУ - ве

Наведені вище результати досліджень стабільності показують, що всі відібрані зразки з партій 1-12 проявляють гарні показники стабільності та містять АФІ у кількості, достатній для ефективного прояву терапевтичної активності після зберігання при підвищених температурах протягом 100 днів.

Едаравон - хімічна речовина, що має терапевтичні властивості та є ефективною при лікуванні гострого ішемічного інсульту та бічного аміотрофічного склерозу. Механізм дії едаравону наразі невідомий, але теоретично може бути пов'язаний з антиоксидантними властивостями едаравону та його позитивною дії стосовно усунення негативних наслідків оксидативного стресу. Едаравон вводять в організм людини шляхом внутрішньовенної інфузії.

Відомими побічними ефектами від вживання едаравону, окрім індивідуальної гіперчутливості до

АФІ є: головний біль, запалення шкіри, виникнення синців, порушення ходи, екзема, проблеми з диханням тощо. Побічні ефекти проявляються рідко.

Формулювання лікарського засобу в формі сублінгвальної таблетки має свої особливості та труднощі.

По-перше, сублінгвальна таблетка має характеризуватись прийнятними органолептичними властивостями, щоб не викликати неприємних відчуттів у пацієнта при прийомі лікарського засобу. Також потрібно враховувати, що, на відміну від пероральних засобів, сублінгвальна таблетка знаходиться в роті пацієнта протягом значно довшого часу, ніж час, необхідний для ковтання перорального засобу. Лікарський засіб у формі сублінгвальної таблетки може тривалий час (до 5 хвилин) контактувати зі смаковими рецепторами язика пацієнта, поки сублінгвальна таблетка повністю не розчиниться у роті. Виходячи з цього, для сублінгвальної таблетки недостатньо забезпечити покриття приємного смаку, а необхідно, щоб смакові властивості сублінгвальної таблетки були однаково гарними на поверхні та всередині таблетки.

Таким чином, виникає необхідність у використанні великої кількості смакових добавок (зокрема, підсолоджувачів).

Ще однією проблемою є формування сублінгвальної таблетки таким чином, щоб вона не була занадто крихкою та була зручною у використанні, а також транспортуванні та зберіганні.

Заявником запропоноване вирішення вказаних задач з використанням як наповнювача

Зо манітола та допоміжних компонентів для формування таблетки: силіцію діоксиду та магнію стеарату. Манітол має солодкий смак та вносить вагомий вклад у загальні смакові якості сублінгвальної таблетки в усьому її обсязі. Додатково, манітол, магнію стеарат та силіцію діоксид підходять для сухого формування таблеток та дозволяють одержати сублінгвальні таблетки, які є достатньо твердими та здатні за необхідності зберігати свою форму. Для надання більш вираженого смаку таблетки було використано додатковий підсолоджувач натрію сахарин та смакову добавку будь-якого придатного смаку (цитрусовий, фруктовий і т. д.).

Ще одним важливим показником сублінгвальної таблетки є швидкість її дезінтеграції (розпадання) у роті, та, відповідно, швидкість вивільнення АФІ. Гарний показник розпадання таблетки обумовлює швидке досягнення необхідної терапевтичної концентрації едаравону в крові та швидкий початок терапевтичної дії едаравону. З цією метою для формулювання заявленої сублінгвальної таблетки було використано кросповідон. Використання кросповідону забезпечує, з одного боку, покращення поганого показника розчинності едаравону, а з іншого боку сприяє швидкому розпаданню таблетки та швидкому потраплянню едаравону в кров. 1) Дослідження фармакокінетничних показників фармацевтичного препарату за технічним рішенням у хворих на ГІЇ.

Було проведено двостороннє, перехресне рандомізоване дослідження за участі 10 добровольців чоловічої статі з гострим ішемічним інсультом. Добровольців було рандомізовано в групи по 5 чоловік, причому перша група один раз на добу отримувала по 30 мг едаравону сублінгвально з наступною інфузією 30 мг едаравону внутрішньовенно протягом 30 хвилин, а друга група один раз на добу отримувала 30 мг едаравону внутрішньовенно протягом 30 хвилин з наступним прийомом 30 мг едаравону сублінгвально. Період вимивання між двома послідовними дозуваннями становив 24 години. Період лікування становив 14 днів.

За кожен період дозування послідовно відібрали б зразків крові. Біодоступність сублінгвальної таблетки едаравону оцінювали за допомогою аналізу біодоступності.

Переносимість лікування оцінювали протягом всього періоду лікування. Під час дослідження у жодного пацієнта не спостерігалися побічні ефекти від лікуванням едаравоном.

Профіль "концентрація в плазмі - час" для сублінгвальної таблетки є аналогічним профілю для внутрішньовенної інфузії. Середнє значення максимальної концентрації Стах становить 888 нг/мл, а середнє значення максимального часу Ттах досягнення Стах 0,875 год., що є статистично достовірно довше на 0,5 год. порівняно з внутрішньовенним введенням. Стах при сублінгвальному введенні едаравону становить 88,92 95 (90 95 ДІ, 73,22 95 - 96,18 95) від Стах при внутрішньовенному введенні едаравону (90 905 ДІ, 86,81 Фо-97,39 Фо).

Біодоступність сублінгвальної таблетки едаравону становить 91,94 95. Стах при сублінгвальному введенні була менше на приблизно 17 95, а Ттах було статистично достовірно довше. 2) Дослідження фармакокінетничних показників фармацевтичного препарату за технічним рішенням у хворих на БАС.

Було проведено двостороннє, перехресне рандомізоване дослідження за участі 10 добровольців чоловічої статі з бічним аміотрофічним склерозом. Добровольців було рандомізовано в групи по 5 чоловік, причому перша група один раз на добу отримувала по 30 мг едаравону сублінгвально з наступною інфузією 30 мг едаравону внутрішньовенно протягом 30 хвилин, а друга група один раз на добу отримувала 30 мг едаравону внутрішньовенно протягом 30 хвилин з наступним прийомом 30 мг едаравону сублінгвально. Період вимивання між двома послідовними дозуваннями становив 24 години. Період лікування становив 14 днів.

Профіль "концентрація в плазмі - час" для сублінгвальної таблетки є аналогічним профілю

Зо для внутрішньовенної інфузії. Середнє значення максимальної концентрації Стах становить 1040 нг/мл, а середнє значення максимального часу Ттах досягнення Стах 1,075 год., що є статистично достовірно довше на 0,7 год. порівняно з внутрішньовенним введенням. Стах при сублінгвальному введенні едаравону становить 88,9 95 (90 95 ДІ, 73,2 95 - 96,2 95) від Стах при внутрішньовенному введенні едаравону (90 9о ДІ, 86,8 95-97,4 95).

Біодоступність сублінгвальної таблетки едаравону становить 91,995. Стах при сублінгвальному введенні була менше на приблизно 17 95, а Ттах було статистично достовірно довше.

Підсумовуючи дані досліджень, можна зробити висновок, що спосіб лікування за технічним рішенням з використанням едаравону саме в формі сублінгвальної таблетки володіє рядом переваг у порівнянні з відомими способами лікування ГІЇ! та БАС. 1. Зручність.

Однією з найважливіших переваг способу за технічним рішенням є зручність його втілення.

Заявлений спосіб лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема ГІЇ! та БАС, з використанням едаравонвмісних сублінгвальних таблеток підходить не тільки для амбулаторних пацієнтів, а і для пацієнтів, які проходять лікування в позалікарняному режимі.

Більш того, впровадження способу за технічним рішенням дозволить збільшити кількість пацієнтів, які зможуть перейти на позалікарняне лікування у зв'язку з відсутністю необхідності щоденно проходити процедуру внутрішньовенної інфузії.

Спосіб лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема ГІ та БАС за технічним рішенням також підходить для пацієнтів, які у зв'язку з розвитком хвороби або з інших причин мають труднощі з проковтуванням твердих лікарських форм та не можуть приймати пероральні лікарські засоби.

Окрім явного спрощення способу лікування за рахунок зменшення кількості етапів способу лікування та вилучення необхідності спеціального медичного обслуговування та обладнання, заявлений спосіб є також більш економічно вигідним у зв'язку з тим, що зменшує витрати часу медичного співробітника (на здійснення процедури внутрішньовенної інфузії), самого пацієнта (перебування на амбулаторному лікуванні в лікарні або час підготовки та проведення процедури внутрішньовенної інфузії та час на дорогу до/з лікарні), та час людей, що доглядають пацієнта, у випадку, якщо пацієнт потребує додаткового догляду.

Отже, окрім інших позитивних факторів, перерахованих вище, спрощення процедури прийому лікарського засобу безпосередньо впливає на стан пацієнта та покращує його рівень та якість життя. 2. Більш швидкий початок дії.

Процедура проведення внутрішньовенної інфузії не є швидкою та займає близько однієї години. Таким чином, максимальна концентрація едаравону в крові може бути досягнена тільки після завершення внутрішньовенної інфузії, коли організм пацієнта отримав весь обсяг лікарського засобу. На практиці, час досягнення максимальної концентрації едаравону в крові складає приблизно 75 хвилин після початку інфузії.

Використання саме сублінгвальної таблетки дозволяє значно зменшити час початку дії АФІ та досягти ефективної терапевтичної концентрації вже через півгодини після початку прийому лікарського засобу. Едаравонвмісна сублінгвальна таблетка за технічним рішенням швидко розчиняється у роті пацієнта (до 5 хвилин). За цей час едаравон вступає в контакт зі слизовою оболонкою під язиком та шляхом адсорбції великою кількістю капілярів, які розташовані в цій області, напряму потрапляє в русло венозного кровообігу. Таким чином, повна доза АФІ значно швидше потрапляє в кров та дозволяє досягти необхідної терапевтично ефективної концентрації для прояву позитивного лікувального ефекту. 3. Ефективність.

Використання лікарського засобу в формі сублінгвальної таблетки дозволяє швидко досягти терапевтично ефективної концентрації едаравону в крові та, відповідно, швидко досягти бажаного терапевтичного ефекту у пацієнта, що призводить до більш швидкого полегшення симптомів та покращення рівня та якості життя пацієнта.

Ще одним позитивним чинником саме сублінгвальної форми є уникнення втрат АФІ, які бувають при введенні пероральним шляхом. Пресистемний метаболізм, який відбувається у шлунку та/або печінці пацієнта може призвести до того, що кількість АФІ, що потрапляє в кров, буде значно меншою, ніж при інфузійному або сублінгвальному способах введення. Таким чином, досягнений терапевтичний ефект буде значно меншим від очікуваного або зовсім відсутнім.

Окрім цього, едаравон практично не розчиняється у воді, отже, має погане значення

Зо показника біодоступності при пероральному введенні, тому безпосереднє потрапляння АФІ в кров є найкращим варіантом з точки зору ефективності лікування. 4. Безпека.

Окрім індивідуальної чутливості до самої хімічної речовини, побічні ефекти від прийому едаравону є рідкими. Зміна способу введення едаравону в організм пацієнта дозволяє уникнути інвазивного втручання в організм та пов'язаних з цим ризиків, таких як потрапляння в організм пацієнта інфекції через місце проколу та активного розвитку цієї інфекції в організмі пацієнта, який має імунітет, послаблений поточною хворобою (ГІЇ або БАС). Ще однією перевагою є безпека медичного співробітника, який здійснює велику кількість інфузійних процедур (у зв'язку з тим, що лікування пацієнта не припиняється і потребує прийому едаравону за встановленим курсом щоденно). Здійснення медичних процедур з гострими медичними пристроями, такими як ін'єкційні голки, має ризики випадкового уколу співробітником і пов'язаних негативних наслідків такого уколу. 5. Стабільність.

Едаравонвмісна сублінгвальна таблетка за технічним рішенням є більш стабільною, ніж інфузійний розчин едаравону. Едаравон погано розчиняється у воді, тому розчин не є стабільним та не може зберігатись довго. Зберігання едаравону в формі інфузійного розчину потребує додаткових мір безпеки, таких як внесення до пакування додатково поглинача кисню та індикатора кисню, для можливості візуального контролю якості лікарського засобу перед його введенням.

Додатково, значно спрощується процес транспортування та зберігання лікарського засобу для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема ГІЇ та БАС. З одного боку, таблетки займають менше місця, ніж пакети з інфузійними розчинами. Тому їх легше та вигідніше зберігати в складських приміщеннях або перевозити в транспортних засобах. А з іншого боку, пакети з інфузійними розчинами легше можуть бути пошкодженими та в результаті підпасти під шкідливий вплив зовнішнього середовища, до повної неможливості використання пакету з лікарським засобом.

Таким чином, використання способу для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема ГІЇ та БАС, за технічним рішенням дозволяє досягти наступного технічного результату: зручність способу лікування без необхідності залучання спеціального медичного 60 персоналу, медичного обладнання та витрат часу для здійснення довготривалої інфузії,

ефективність для лікування захворювань центральної нервової системи, зокрема ГІ! та БАС, не тільки у амбулаторних пацієнтів, а і в умовах самостійного прийому пацієнтом, більш швидкий початок дії АФІ, гарні показниками біодоступності АФІ (досягнення концентрації едаравону в плазмі крові мінімум на рівні від 500 до 1550 нг/мл), і едаравонвмісна сублінгвальна таблетка характеризується прийнятними органолептичними показниками, показниками твердості, крихкості, розпадання та вивільнення едаравону та є стабільною при зберіганні.

Наведені приклади здійснення технічного рішення жодним чином не обмежують обсяг технічного рішення та вказані лише з метою роз'яснення його суті.

Claims

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ

1. Спосіб позаклінічного лікування захворювань центральної нервової системи у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення едаравону, який відрізняється тим, що захворюванням центральної нервової системи є гострий ішемічний інсульт або бічний аміотрофічний склероз, і спосіб позаклінічного лікування передбачає добове введення едаравону з досягненням максимальної концентрації едаравону в плазмі крові пацієнта в діапазоні від 500 до 1550 нг/мл шляхом сублінгвального введення.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, що містить едаравон та принаймні одну допоміжну речовину.

3. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт поміщає під язик принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку та утримує її під язиком протягом 1-5 хвилин.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку один чи два рази на добу.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, що містить 30 мг едаравону в одній таблетці. Зо б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що при прояві неврологічних симптомів гострого ішемічного інсульту, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки, де кожна едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить 30 мг едаравону, і пацієнт приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки двічі на добу, щоденно протягом принаймні 14 днів.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що при прояві неврологічних симптомів бічного аміотрофічного склерозу, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, з загальним вмістом едаравону для одного прийому 60 мг.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4 та п. 7, який відрізняється тим, що при прояві неврологічних симптомів бічного аміотрофічного склерозу, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, з загальним вмістом едаравону для одного прийому 60 мг, і пацієнт приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки один раз на добу, щоденно протягом 14 днів та не приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки протягом 14 наступних днів.

9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4 та пп. 7, 8, який відрізняється тим, що при прояві неврологічних симптомів бічного аміотрофічного склерозу, сублінгвальне введення едаравону здійснюють таким чином, що пацієнт приймає принаймні одну едаравонвмісну сублінгвальну таблетку, з загальним вмістом едаравону для одного прийому 60 мг, і пацієнт приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки один раз на добу, щоденно протягом 10 днів та не приймає едаравонвмісні сублінгвальні таблетки протягом 18 наступних днів.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що при прояві неврологічних симптомів гострого ішемічного інсульту, в плазмі крові пацієнта досягають максимальну концентрацію едаравону 888 нг/мля250 нг/мл шляхом сублінгвального введення.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4 та пп. 7-9, який відрізняється тим, що при прояві неврологічних симптомів бічного аміотрофічного склерозу, в плазмі крові пацієнта досягають максимальну концентрацію едаравону 1040 нг/мля250 нг/мл шляхом сублінгвального введення.

12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о: едаравон 12-38 манітол 30-88 натрію сахарин 4-11 кросповідон 2-8 силіцію діоксид 0,4-1,3 магнію стеарат 0,4-1,3 смакова добавка 0,8-2,5.

13. Спосіб за будь-яким з пп.1-12, який відрізняється тим, що едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о: едаравон 20-35 манітол 40-70 натрію сахарин 7-10 кросповідон 4-7 силіцію діоксид 0,7-1 магнію стеарат 0,7-1 смакова добавка 0,8-1,2.

14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що едаравонвмісна сублінгвальна таблетка містить едаравон, манітол, натрію сахарин, кросповідон, силіцію діоксид, магнію стеарат, смакову добавку, при наступному співвідношенні компонентів, в мас. 9о: едаравон 25 манітол 58,33 натрію сахарин 8,34 кросповідон 5 силіцію діоксид 0,83 магнію стеарат 0,83 смакова добавка 1,67. 000 Компютернаверстка!. Скворцова.д (00000000 Міністерство розвитку економіки, торгівлі та сільського господарства України,

вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601