UA129503C2 - ПОХІДНІ БЕНЗОДІАЗЕПІНУ ЯК ПОЗИТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ ГАМК_A ГАММА-1 - Google Patents

Abstract

У цьому винаході запропоновано нові сполуки, які мають загальну Формулу (I) , (I) де R1, R2, R3, R4, R5 та X є такими, як описано в цьому документі, композиції, які містять зазначені сполуки, та способи застосування зазначених сполук. -1- Справа P35815 НОВІ ПОХІДНІ БЕНЗОДІАЗЕПІНУ ЯК ПАМ ГАМК A ГАММА 1 GB / 19.11.2019

Description

де ЕЕ", Ве, ВЗ, В, А5 та Х є такими, як описано в цьому документі, композиції, які містять зазначені сполуки, та способи застосування зазначених сполук.

Цей винахід стосується органічних сполук, застосовних для терапії або профілактики у ссавців, і, зокрема, до позитивних щодо рецептору у! ГАМКА алостеричних модуляторів (ПАМ) для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з рецептором у! ГАМК,А, і захворювань або станів, які можна лікувати за допомогою модуляції активності рецепторів у

ГАМКА, таких як розлади аутичного спектру (РАС), спрямованих на основні симптоми та супутні захворювання, включаючи тривогу та дратівливість, синдром Ангельмана, синдром Ретта, синдром Прадера-Віллі, розлад ламкої Х-хромосоми, шизофренію, включаючи психоз, когнітивні порушення та негативні симптоми, пізню дискінезію, тривогу, тривожний розлад, викликаний розлукою, селективний мутизм, специфічну фобію, соціальний тривожний розлад (соціальна фобія), панічний розлад, агорафобію, генералізований тривожний розлад, тривожний розлад, спричинений речовинами/лікарськими препаратами, деструктивні розлади, розлади контролю імпульсів і поведінки, синдром Туретта (СТ), обсесивно-компульсивний розлад (ОКР), гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад (ПТСР), синдром дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), розлади сну, включаючи нарколепсію-катаплексію, нейродегенеративні стани, включаючи хворобу Паркінсона (ХП), хорею Гентінгтона, хворобу Альцгеймера (ХА), деменцію з легким когнітивним порушенням (ЛКП), поведінкові та психологічні симптоми (ППС) при нейродегенеративних станах, мультиінфарктну деменцію, психоз та агресію, розлади харчової поведінки, включаючи нервову анорексію, нервову булімію, розлад переїдання, депресію та супутні стани, включаючи терапевтично резистентну депресію (ТРД), хронічну апатію, ангедонію, хронічну втому, сезонні афективні розлади, післяпологову депресію, сонливість, сексуальну дисфункцію, біполярні розлади, епілепсію та біль.

У цьому винаході запропоновано нову сполуку Формули (Ї)

Кк. т

М. зд? в" ем

Х

(), де

В! є вибраним із

І) Н, її) Сі-в-алкілу,

Зо іїї) Сі-є-алкокси, їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу, м) гідрокси, мі) гідроксі-С:-в-алкілу, мії) Сз---циклоалкілу, необов'язково заміщеного К", ВВ та КУ, мії) аміно-С:-в-алкілу, їх) гетероарилу, необов'язково заміщеного ЕК", Н8 і Е?, та х) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного ЕК", ВВ і КУ;

В? є вибраним із ї) Сі-в-алкілу, ії) гідрокси, ії) гідроксі-С:-в-алкілу та їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу;

ВЗ є вибраним із і) СІ та ії) Е;

Х є вибраним із ї) СА5 та її) М;

Ве є вибраним із

І)Н, ії) СІ та ії) Е;

В" є вибраним із і) Вгта ії) С;

В? є вибраним із ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-в-алкокси, ії) галогену, їм) галоген-Сі-в-алкілу, м) ціано та мі) Сз---циклоалкілу;

В", ВВ та Е? є незалежно вибраними з ї) Сі-в-алкілу та її) Сі-в-алкокси; або фармацевтично прийнятні солі.

Рецептори головного гальмівного нейромедіатора, гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), поділяються на два основні класи: (1) рецептори ГАМКА, які є представниками надсімейства ліганд-залежних іонних каналів, та (2) рецептори ГАМКв, які є представниками сімейства с- білок-зв'язаних рецепторів. Комплекс рецепторів ГАМКА, який є мембранно зв'язаним гетеропентамерним білковим полімером, складається переважно з а, В та у субодиниць.

Рецептори ГАМКА є ліганд-залежними хлоридними каналами та головними медіаторами гальмівної нейромедіації в людському мозку.

Існує 19 генів, що кодують субодиниці рецептора ГАМКА, які збираються як пентамери, причому найбільш поширеною стехіометрією є дві са, дві В та одна у-субодиниця. Комбінації субодиниць ГАМКА породжують функціональну, ланцюгову та поведінкову специфічність (Зіедпатц, 2006; Міїтіапі еї аї!.,, 2011). Рецептори ГАМКА, що містять субодиницю у! (ГАМКА У), становлять особливий інтерес через їх збагачену експресію в лімбічній системі (Зеебиго еї аї., 1990; РігКег еї аІ., 2000; Езтавії еї аї!., 2008; Оитгізіс еї а!., 2017; Бедиеїга еї аі., 2019) та унікальні фізіологічні та фармакологічні властивості (Мопіег еї аї., 1996; УМіпдгоме еї аї., 1997; бЗіеднап єї аІ,, 2005). Рецептори, що містять субодиницю у! ГАМКА, менш численні (близько 5-1095 від загальної експресії рецепторів ГАМК у мозку), ніж рецептори, що містять субодиницю у2, демонструють збагаченість МРНК мозку та розподіл білка в ключових ділянках мозку, таких як розширена мигдалина (центральне, медіальне та ядро ложа кінцевої смужки), латеральна перегородка, гіпоталамус і бліда/чорна оболонка. Ці структури утворюють взаємопов'язане ядро підкіркового лімбічного контуру, що регулює мотивовану соціальну та емоційну поведінку. При анормальних або хворобливих станах надмірне залучення цього кола сприяє тривожності, збудженню, агресії, страху та захисту, одночасно перешкоджаючи потребі в їжі та соціальній взаємодії (Сооз5зепвз еї аї., 2007; Ноїтапп евї аї!., 2011; Рох єї аї!., 2012; Мапіп-Запоз 6вї аї., 2014;

Апаегзоп єї аі!., 2014; СаІнсоп єї а!., 2015).

Гіперактивність у лімбічних ділянках кори (відомо за утворенням скоординованої функціональної мережі з ділянками розширеної мигдалини/гіпоталамуса), які є ключовими ділянками для обробки соціальних та емоційно значущих стимулів, є загальною ознакою різноманітних психіатричних, неврологічних, нейророзвиткових, нейродегенеративних, тих, що стосуються настрою, мотиваційних та метаболічних розладів. У такому хворобливому стані та враховуючи характерний анатомічний розподіл рецепторів ГАМКА, що містять у!, позитивний алостеричний модулятор (ПАМ) ГАМК 1 може бути ефективним лікуванням як симптоматичний засіб або засіб, що модифікує захворювання.

Багаточисленні данні свідчать про те, що дисбаланс між збуджувальною/гальмівною (З/Г) нейромедіацією, що виникає внаслідок ГАМК-ної дисфункції системи передачі сигналів, що є основною системою гальмівної нейромедіації в головному мозку, повинен знаходитися в основі патогенезу різноманітних розладів ЦНС. Враховуючи розподіл і функцію рецепторів, що містять субодиницю у! ГАМКА, у ЦНС, вони є дуже привабливими мішенями для відновлення рівнів інгібування в ключових ланцюгах мозку та, отже, балансу З/Г за цих умов.

Тому описані в цьому документі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі та естери можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами як ті, що модифікують захворювання, або як симптоматичні засоби для лікування або попередження гострих неврологічних розладів, хронічних неврологічних розладів, когнітивних розладів, 60 розладів аутичного спектру (РАС), синдрому Ангелмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера-

Віллі, розладу ламкої Х-хромосоми, шизофренії, пізньої дискінезії, тривоги, соціального тривожного розладу (соціальної фобії), панічного розладу, агорафобії, генералізованого тривожного розладу, деструктивних розладів, розладів контролю імпульсів і поведінки, синдрому Туретта (СТ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), гострого стресового розладу, посттравматичного стресового розладу (ПТСР), синдрому дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ), розладів сну, хвороби Паркінсона (ХП), хореї Гентінгтона, хвороби

Альцгеймера (ХА), деменції з легким когнітивним порушенням (ЛКП), поведінкових та психологічних симптомів (ППС) при нейродегенеративних станах, мультиінфарктної деменції, ажитації, психозу, психотичних розладів, спричинених прийомом речовин, агресії, розладів харчування, депресії, хронічної апатєії, ангедонії, хронічної втоми, сезонного афективного розладу, післяпологової депресії, сонливості, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, епілепсії та болю.

Найбільш переважними показаннями відповідно до цього винаходу є тривога, з націлюванням на соціальний тривожний розлад (соціальна фобія) і генералізований тривожний розлад, а також розлад аутичного спектру (РАС), з націлюванням на основні симптоми та супутні захворювання, включаючи тривогу та дратівливість.

РАС являє собою складний гетерогенний розлад нейророзвитку, що характеризується порушеннями в двох основних сферах: порушення соціальної взаємодії та спілкування та наявність повторюваної або обмеженої поведінки, інтересів або діяльності (Американська психіатрична асоціація 2013).

Не існує схваленого фармакологічного лікування основних симптомів соціального дефіциту та обмеженої/повторюваної поведінки при РАС, у той час як для більшості афективних і фізіологічних супутніх захворювань РАС доступні лише непридатні терапевтичні варіанти. Як наслідок, цей розлад продовжує залишатися областю незадоволених медичних потреб. На сьогодні затверджені методи лікування супутніх симптомів РАС обмежені нейролептичними засобами (рисперидоном та арипіпразолом), призначеними для лікування дратівливості, пов'язаної із симптомами РАС. Нові дані свідчать про те, що ГАМК-на система, головна гальмівна нейромедіаторна система мозку, відіграє ключову роль у патофізіології РАС (Опоззсене еї аї., 2002; Ріг7агеїїї апа Спегибіпі, 2011; Вобегізоп еї а!., 2016).

Як генетичні, так і візуалізаційні дослідження за допомогою дослідження позитронно- емісійною томографією (ПЕТ) та магнітно-резонансною спектроскопією (МРС) дозволяють припустити зміни в ГАМК-ній сигналізації при РАС. Гени, що кодують ГАМКА у!: САВКО1 розташовані на хромосомі 4 (Спг.5 миші) в кластері з генами, що кодують субодиниці 02, а4 і р1 рецептора ГАМК»А. Рідкісні ВЧК, включаючи інверсію хромосоми 4р12, що руйнує САВКОЇ, спостерігалися у братів і сестер з аутизмом (НогіКе еї аїЇ., 2006), а також втрата САВКСОЇ1 в одному випадку СДУГ. Мутації в кластері генів 4р12 були пов'язані з підвищеним ризиком тривоги, зловживанням психоактивними речовинами та розладами харчової поведінки, забезпечуючи зв'язок між СЗАВКОС1/4рі2 та афективною дисфункцією. Дослідження МРС виявили зміну рівня ГАМК при РАС (Саєвї? еї а!., 2014; Ко)аз еї аї., 2014), і, зокрема, деякі нещодавні дослідження показали зниження рівня ГАМК та зміну соматосенсорної функції у дітей з РАС (Риїв еї аіЇ., 2016; Кобрегпізоп еї аїі., 2016). Згідно з цими спостереженнями, у посмертних тканинах пацієнтів з РАС і СТ було виявлено зменшену кількість інгібіторних інтернейронів (Карапеїїї еї аїЇ., 2017). Крім того, відновлені ферменти, що синтезують ГАМК, декарбоксилази глутамінової кислоти (ДГК) 65 і 67, були виявлені в тім'яній і мозочковій корі пацієнтів з аутизмом (Рагеті еї аі., 2002). Переконливі докази на людях вказують на специфічну дисфункцію при РАС лімбічних ділянок кори, які, як відомо, утворюють скоординовану функціональну мережу з ділянками розширеної мигдалини/гіпоталамуса, що містять субодиницю у! ГАМКА. Ці області: Кортикальна/латеральна мигдалина, острівець, ПФК і поясна частина є ключовими для обробки соціальних і емоційно значущих стимулів. У той час як підкіркові суб'ядра, які утворюють специфічне партнерство з цими областями, координуючи поведінкові результати, часто важко досліджувати через обмеження просторової роздільної здатності, багато доказів вказують на надмірне залучення цих зв'язків між корою та підкіркою при РАС. Крім того, останні дослідження з високою роздільною здатністю забезпечують чіткий зв'язок між активністю розширеної мигдалини/функціональним зв'язком та емоційним станом (Ківєїпнапз евї аї., 2009, 2016; Змапл еї а!., 2013; Могаані еї аї., 2016; Енпісн еї аї., 2017; Аміпо єї а!., 2018; Інгайіт еї аї., 2019). Орієнтація на такі високоспецифічні лімбічні підкіркові ділянки, які демонструють значну молекулярну та клітинну різноманітність порівняно з неокортексом, створить точну точку входу для безпечної та специфічної терапевтичної модуляції соціально- афективних ланцюгів, уражених РАС, уникаючи при цьому широкої модуляції глобального стану 60 мозку. Було показано, що посилення активності рецепторів ГАМКА неселективними БЗД зменшує поведінкові дефіцити на мишачих моделях РАС, однак спостерігались дуже вузькі терапевтичні межі у зв'язку з седацією, опосередкованою підтипом «1у2 ГАМКА (Нап евї аї!., 2012, 2014; Зою єї аї. 2013). Ці результати підтверджують думку про те, що збалансування ГАМК-ної передачі через рецептори у! ГАМКА може покращити симптоми РАС без побічних ефектів, характерних для неселективних бензодіазепінів.

Об'єктами цього винаходу є сполуки Формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та естери, одержання вищезгаданих сполук, лікарські засоби, що їх містять, та їх виробництво, а також застосування вищезгаданих сполук для лікування або попередження захворювань, пов'язаних з дисфункцією рецептора у! ГАМК, а також захворювань або станів, які можна піддавати лікуванню шляхом посилення активності рецептора у! ГАМК, таких як розлади аутичного спектру (РАС), синдром Ангельмана, синдром Ретта, синдром Прадера-Віллі, розлад ламкої Х-хромосоми, шизофренія, пізня дискінезія, тривога, тривожний розлад, викликаний розлукою, селективний мутизм, специфічна фобія, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, агорафобія, генералізований тривожний розлад, тривожний розлад, спричинений прийомом речовин/лікарських препаратів, деструктивні розлади, розлади контролю імпульсів і поведінки, синдром Туретта (СТ), обсесивно-компульсивний розлад (ОКР), гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад (ПТСР), синдром дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), розлади сну, включаючи нарколепсію-катаплексію, нейродегенеративні стани, включаючи хворобу Паркінсона (ХП), хорею Гентінгтона, хворобу Альцгеймера (ХА), деменцію з легким когнітивним порушенням (ЛКП), поведінкові та психологічні симптоми (ППС) при нейродегенеративних станах, мультиінфарктна деменція, психози та агресія, розлади харчової поведінки, включаючи нервову анорексію, булімію, розлади переїдання, депресію та пов'язані з нею стани, включаючи терапевтично резистентну депресію (ТРД), хронічну апатію, ангедонію, хронічну втому, сезонний афективний розлад, післяпологову депресію, сонливість, сексуальна дисфункція, біполярні розлади, епілепсія та біль.

Сполуки за даним винаходом є селективними позитивними аллостеричними модуляторами (ПАМ) рецептора у1! ГАМКА, оскільки вони селективно підсилюють функцію рецепторів ГАМКА, які містять у!ї, збільшуючи ГАМК-ий потік (приплив хлориду) при заданій концентрації (наприклад, ЕСго) гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). Сполуки за цим винаходом мають високу ефективність ПАМ їі селективність зв'язування для підтипів, що містять у! (а5у1, «2у1, ау), порівняно з підтипами, що містять у2 (наприклад, «1у2, с2у2, аЗу2 і а5уг2). Таким чином, сполуки за цим винаходом сильно відрізняються від класичних бензодіазепінових лікарських препаратів, таких як алпразолам, триазолам, естазолам, мідазолам, які є селективними щодо уг-вмісних підтипів ГАМКА і мають низьку афінність до у1-вмісних підтипів. Сумісні з розподілом підтипів у! у мозку, селективні ПАМ ГАМК у1 відновлять ГАМК-ну передачу сигналів у ключових ділянках мозку (наприклад, розширена мигдалина: центральне, медіальне та ядро ложа кінцевої смужки, латеральна перегородка, гіпоталамус і бліда/чорна оболонка) без побічних ефектів неселективних модуляторів ГАМКА (наприклад, бензодіазепінів).

Термін «аміно» означає групу -МН».

Термін «аміно-С:і-в-алкіл» означає Сі--алкільну групу, де щонайменше один з атомів гідрогену Сз-в-алкільної групи був замінений аміногрупою. Приклади аміно-С:-вє-алкілу включають амінометил, амінонетил, амінопропіл, амінометилпропіл, амінометилетил і амінобутил.

Конкретні приклади включають амінометил.

Термін «С:-в-алкокси» означає групу формули -О-К, де ЕК являє собою Сі-в-алкільну групу.

Приклади Сі--алкоксигруп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси та трет-бутокси. Конкретними прикладами є метокси та етокси. Більш конкретним прикладом є метокси.

Термін «Сі-в-алкоксі-Сі---алкіл» означає С:-в-алкільну групу, де принаймні один з атомів гідрогену Сз-в-алкільної групи був замінений С:-в-алюоксигрупою. Типові С:-в-алкоксі-С:-в-алкільні групи включають метоксиметил, етоксиметил, метоксиметил, етоксіетил, метоксипропіл та етоксипропіл. Конкретний приклад включає метоксиметил.

Термін «С:-в-алкіл» означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу з від 1 до б атомів карбону. Приклади Сі-в-алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і пентил. У конкретному випадку Сі-6- алкільні групи являють собою метил та етил. Більш конкретним прикладом є метил.

Термін «Сз-в-циклоалкіл» означає одновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з від З до 8 атомів карбону. Біциклічний означає кільцеву систему, що складається з двох насичених карбоциклів, що мають один або два спільні атоми карбону.

Прикладами моноциклічного Сз-в-циклоалкілу є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, 60 циклогексил або циклогептил. Прикладом біциклічного Сз-в-циклоалкілу є спіроЇ3.З|гептаніл.

Конкретними моноциклічними Сз-в-циклоалкільними групами є циклопропіл і циклобутаніл.

Більш конкретні моноциклічна Сз-в-циклоалкільна група включає циклопропіл.

Термін «ціано» означає групу -СМ.

Термін «галоген-Сі-в-алкіл» означає Сі-в-алкільну групу, де щонайменше один з атомів гідрогену Сз-в-алкільної групи був замінений однаковими або різними атомами галогену. Термін «пергалоген-Сі-в-алкіл-С:і-в-алкіл» означає Сі-в-алкіл-С:і-в-алкільну групу, де всі атоми гідрогену алькільної групи були замінені однаковими або різними атомами галогену. Приклади галоген-Сз- в-алкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, дифторетил та трифторетил. Конкретні галоген-С:і-в-алкільні групи включають трифторметил та дифторетил.

Більш конкретна галоген-С:-в-алкільна група включає трифторметил.

Терміни «галоген» і «гало» в цьому документі використовуються як взаємозамінні і означають фтор, хлор, бром або йод. Конкретні галогени включають фтор та хлор.

Термін «гетероарил» означає одновалентну ароматичну гетероциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему з 5-12 циклоутворювальними атомами, яка містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, а решта циклоутворювальних атомів являє собою карбон.

Приклади гетероарильної групи включають піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, азепініл, діазепініл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензооксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл та хіноксалініл. Конкретні гетероарильні групи включають піридиніл, піразоліл, піримідиніл, піридазиніл та ізоксазоліл.

Більш конкретними гетероарильними групами є піразоліл, піримідиніл, піридазиніл та ізоксазоліл.

Термін «гетероциклоалкіл» означає одновалентну насичену або частково ненасичену моно- або біциклічну кільцеву систему з 4-11 циклоутворювальними атомами, яка містить 1, 2 або З циклоутворювальні гетероатоми, вибрані з М, О і 5, а решта циклоутворювальних атомів представляє собою карбон. Біциклічний означає той, що складається з двох циклів, що мають один або два спільні циклоутворювальні атоми. Приклади моноциклічного насиченого гетероциклоалкілу являють собою 4,5-дигідрооксазоліл, оксетаніл, азетидиніл, піролідиніл, 2- оксопіролідин-З-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксотіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл або оксазепаніл. Приклади біциклічного насиченого гетероциклоалкілу являють собою оксабіцикло|2.2.1|гептаніл, оксаспіро|3.З)гептаніл, 8-азабіцикло/3.2.1|октил, хінуклідиніл, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октил, 9-азабіцикло|3.3.1|ноніл, 3З-окса-9У-азабіциклоЇ3.3.1|ноніл або 3- тіа-У-азабіцикло|3.3.1ї|ноніл. Приклади частково ненасиченого гетероциклоалкілу являють собою дигідрофурил, імідазолініл, дигідрооксазоліл, тетрагідропіридиніл та дигідропіраніл.. У конкретному випадку гетероциклоалкіл являє собою тетрагідропіраніл.

Термін «гідрокси» означає групу -ОН.

Термін «гідроксі-Сі-в-алкіл» означає Сі-в-алкільну групу, де щонайменше один з атомів гідрогену С:-в-алкільної групи був замінений гідроксильною групою. Приклади гідроксі-С:-в-алкілу включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксиметилпропіл, гідроксиметилетил та гідроксибутил. Конкретний приклад включає гідроксиметил.

Термін «фармацевтично прийнятні солі» стосується тих солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ або вільних кислот і які не є біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворюються з такими неорганічними кислотами, як хлоридна кислота, бромідна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, зокрема хлоридна кислота, і такими органічними кислотами, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн тощо. Окрім того, ці солі можна одержати шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, але не обмежені цим, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію тощо. Солі, одержані з органічних основ, включають, але не обмежені цим, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, у тому числі заміщених амінів, що зустрічаються у природі, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, наприклад смол ізопропіламіну, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, 60 етаноламіну, лізину, аргініну, М-етилпіперидину, піперидину, поліїміну тощо. Конкретні фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (І) представляють собою гідрохлоридні солі, солі метансульфонової кислоти та солі лимонної кислоти. «Фармацевтично прийнятні естери» означають, що сполуки загальної Формули (І) можуть бути дериватизованими у функціональних групах з отриманням похідних, які здатні перетворюватися у вихідні сполуки іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні та метаболічно лабільні похідні естерів, такі як метоксиметилові естери, метилтіометилові естери та півалоїлоксиметилові естери. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної Формули (І), подібні до метаболічно лабільних естерів, які здатні продукувати вихідні сполуки загальної Формули (І) іп мімо, знаходяться в межах обсягу цього винаходу.

Термін «захисна група» (ЗГ) означає групу, яка селективно блокує реакційноздатний сайт багатофункціональної сполуки, так що хімічну реакцію можна здійснити селективно за іншим незахищеним реакційноздатним сайтом у значенні, традиційно пов'язаному з ним у синтетичній хімії. Захисні групи можуть бути видалені у відповідний момент. Типові захисні групи являють собою захисні аміногрупи, захисні карбоксигрупи або захисні гідроксигрупи. Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбонільні (Вос), бензилоксикарбонільні (Сб), фторенілметоксикарбонільні (Етос) та бензильні (Вп) групи. Додаткові конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбонільні (Вос) та фторенілметоксикарбонільні (Етос) групи.

Більш конкретна захисна група являє собою трет-бутоксикарбонільну (Вос) групу.

Скорочення мкМ означає мікромолярний і є еквівалентом символу НМ.

Скорочення мкл означає мікролітр і є еквівалентом символу мл.

Скорочення мкг означає мікрограм і є еквівалентом символу нг.

Сполуки Формули (І) можуть містити декілька асиметричних центрів та можуть знаходитися у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, наприклад рацематів, оптично чистих діастереомерів, сумішей діастереомерів, діастереомерних рацематів або сумішей діастереомерних рацематів.

Відповідно до правила Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом карбону може знаходитися в «К»- або «З»-конфігурації.

Також варіант здійснення цього винаходу представляє собою сполуку Формули (І), описану в цьому документі, та її фармацевтично прийнятні солі або естери, зокрема сполуки Формули (1), описані в цьому документі, та їх фармацевтично прийнятні солі, більш конкретно сполуки

Формули (І), описані в цьому документі.

В окремому варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука згідно з Формулою (І), описаною в даному документі, де

В! є вибраним із

І) Н, її) Сі-в-алкілу, іїї) Сі-є-алкокси, їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу, м) гідрокси, мі) гідроксі-С:-в-алкілу, мії) Сзя-циклоалкілу, необов'язково заміщеного К", Ве та РУ, мії) аміно-С:-в-алкілу, їх) піразолілу, необов'язково заміщеного К", ВУ та КУ, х) піридинілу, необов'язково заміщеного К", ВВ і КУ, хі) піримідинілу, необов'язково заміщеного В", Ве і ВУ, хії) піридазинілу, необов'язково заміщеного ЕК", Н8 і Е?, та хії) ізоксазолілу, необов'язково заміщеного К", ВВ ї КУ;

В: є вибраним із

БО ї) Сі-в-алкілу, ії) гідрокси, ії) гідроксі-С:-в-алкілу та їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу;

ВЗ є вибраним із ї) СІ та ії) Е;

Х є вибраним із ї) СА5 та її) М; 60 Ве є вибраним із

І) Н, ії) СІ та ії) Е;

В" є вибраним із і) Вгта ії) С;

В? є вибраним із ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-в-алкокси, ії) галогену, їм)) галоген-Сі-в-алкілу, м) Сз---циклоалкілу;

В", ВВ та Е? є незалежно вибраними з ї) Сі-в-алкілу та її) Сі-в-алкокси; або фармацевтично прийнятні солі.

У більш конкретному варіанті здійснення цього винаходу запропоновано сполуку Формули (І) згіднозп.1, де

ВЕ! є вибраним із

І) Н, її) Сі-в-алкілу, ії) гідрокси, їм) гідроксі-С:-в-алкілу, м) Сз-в-циклоалкілу, необов'язково заміщеного К", В8 та КУ, мі) піразолілу, необов'язково заміщеного КК", ВЗ та КУ, мії) піримідинілу, необов'язково заміщеного В", В8 і РУ, мії) піридазинілу, необов'язково заміщеного В", В і ЕЕ», та їх) ізоксазолілу, необов'язково заміщеного КЕ", ВВ і КУ;

В: є вибраним із ї) Сі-в-алкілу, ії) гідрокси, ії) гідроксі-С:-в-алкілу та їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу;

ВЗ являє собою Е;

Х є вибраним із ї) СА5 та її) М;

В? є вибраним із і) Н та ії) Е;

В" є вибраним із і) Вг та ії) С;

В?» є вибраним із ї) Сі-в-алкілу, і) галогену та ії) галоген-С--в-алкілу;

В", ВВ та Е? є незалежно вибраними з С. -в-алкілу, або фармацевтично прийнятні солі.

В додатковому конкретному варіанті здійснення цього винаходу запропоновано сполуку

Формули (І), описану в цьому документі,

В' являє собою С-в-алкіл;

В: являє собою Сз-в-алкіл;

ВЗ являє собою Е;

Х являє собою СЕ;

В? являє собою Е;

В" являє собою СІ;

В? являє собою галоген-Сз -в-алкіл; або фармацевтично прийнятні солі.

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де ЕК! є вибраним з

І) Н, її) Сі-в-алкілу, іїї) Сі-є-алкокси, їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу, м) гідрокси, мі) гідроксі-С:-в-алкілу, мії) Сз---циклоалкілу, необов'язково заміщеного К", ВВ та КУ, мії) аміно-Сі.в-алкілу, їх) піразолілу, необов'язково заміщеного КЕ", ВУ та КУ, х) піридинілу, необов'язково заміщеного К", ВВ і КУ, хі) піримідинілу, необов'язково заміщеного В", Ве і ВУ, хії) піридазинілу, необов'язково заміщеного ЕК", Н8 і Е?, та хіїї) ізоксазолілу, необов'язково заміщеного В", В8 і Бе;

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де КЕ! є вибраним з

І) Н, її) Сі-в-алкілу, ії) гідрокси, їм) гідроксі-С:-в-алкілу, м) Сз-в-циклоалкілу, необов'язково заміщеного К", В8 та КУ, мі) піразолілу, необов'язково заміщеного К", Ве та Р, мії) піримідинілу, необов'язково заміщеного К", ВВ ї КУ, мії) піридазинілу, необов'язково заміщеного В", АВ і Р», та їх) ізоксазолілу, необов'язково заміщеного КЕ", ВВ і КУ;

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де ЕК! являє собою Сз-в-алкіл.

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де К2 являє собою Сз-в-алкіл.

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де ЕЗ являє собою Е.

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де Х являє собою СК.

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де К? являє собою Е.

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де КЕ" являє собою СІ.

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де Е? є вибраним із ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-в-алкокси, ії) галогену, їм) галоген-Сі-в-алкілу, м) Сзв-циклоалкілу;

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де Е: є вибраним із ї) Сі-в-алкілу, і) галогену та ії) галоген-С:-в-алкілу;

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де Е? являє собою галоген-С: -в-алкіл.

В іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу представлена сполука Формули (І), описана в цьому документі, де ЕК", ВЗ та Е? є незалежно вибраними з С--в-алкілу.

Конкретні приклади сполуки Формули (І), описаної в цьому документі, вибрані з (45)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепіну; 8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4Н-ГП1,2,4|гриазолої|4,3-а|/1,4|бензодіазепін-4-олу; (45)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-/1,2,4|тгриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну;

8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-піридазин-3-іл-4Н-/1,2,4|триазолої|4,3-а|П,4|бензодіазепін- 4-олу; (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-4АН-П1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-(1,2,4|гриазоло|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-піридазин-З-іл-4Н-П,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2,4-дигідро-|1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін-1-ону; (45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-/1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-4Н-П 2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-1-циклопропіл-6-(З3-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(П1,2,4|гриазоло|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-(1,2,4|)гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-4Н-

П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазоло|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-З-іл)-4Н-

П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-8-бром-7-хлор-1-циклопропіл-6-(3З-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-8-бром-7-хлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-8-бром-7-хлор-6-(3-фтор-2-піридил)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(б-метилпіридазин-3-іл)-4Н-

П1,2,4Зтриазоло|4,3-а|П 4|бензодіазепіну; 5-К45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін- 1-іл|-3-метилізоксазолу; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)-4Н-

П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2,4-дигідро-(1,2,4|)триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепін-1-ону; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-8-(трифторметил)-4Н-|(1,2,4)гриазоло|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7-хлор-8-(1,1-дифторетил)-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4Ігриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(б-метилпіримідин-4-іл)-4Н-

П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(2-метилпіримідин-4-іл)-4Н-

П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-(2,6-диметилпіримідин-4-іл)-4-метил-4Н-

П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4,8-триметил-4Н-|(1,2,4|тгриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепіну;

(45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-етил-1-метил-4Н-(1,2,4|триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-хлор-8-(дифторметил)-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (48)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1-метил-4Н-/1,2,4|Ітриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну;

К48)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін-4-іл|метанолу; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-8-йод-1,4-диметил-4Н-|/1,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; 45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-(трифторметил)-4Н-11,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін-1-іл|метанолу; (48)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1-метил-8-«(трифторметил)-4Н-

П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну;

К4Н)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-8-«"«трифторметил)-4Н-/П1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін-4-іл|метанолу; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-«трифторметил)-4Н-(1,2,4|)триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-етил-4-метил-8-(трифторметил)-4Н-(1,2,4|)триазолої4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-в8-етил-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|гриазоло!|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; або їх фармацевтично прийнятних солей.

Додаткові конкретні приклади сполуки Формули (І), описаної в даному документі, вибрані з (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-8-(трифторметил)-4Н-|(1,2,4)гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепінуабо їх Фбармацевтично прийнятних солей.

У деяких варіантах здійснення сполуки Формули (І) є ізотопно-міченими, оскільки мають у своєму складі один або більше атомів, заміщених атомом, який має відмінну атомну масу або масове число. Вважається, що такі ізотопно-мічені (тобто радіоактивно мічені) сполуки Формули (І) входять в обсяг цього винаходу. Приклади ізотопів, які можна включати у сполуки Формули (І), включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, наприклад, без обмеження, 2Н, ЗН, 1, 190, 140, 13М, 15М, 150, 170, 180, зр, гр, 5555, 18, 360, 129) ї 125), відповідно. Деякі ізотопно-мічені сполуки Формули (І), наприклад, ті, що містять радіоактивний ізотоп, придатні для застосування в дослідженнях розподілу лікарського препарату та/або субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто ЗН, і карбону-14, тобто 11С, є особливо ефективними для цієї мети з огляду на простоту їх включення та наявні засоби виявлення. Наприклад, сполука Формули (І) може бути збагаченою 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 або 99 відсотками заданого ізотопу.

Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може забезпечити певні терапевтичні переваги завдяки більшій метаболічній стабільності, наприклад подовження періоду напівжиття іп мімо або зменшення необхідного дозування.

Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, такими як "С, 8Е, 150 і ЗМ, може бути ефективним у дослідженнях із використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецепторів субстрату. У цілому, ізотопно-мічені сполуки Формули (І) можна одержувати за допомогою традиційних методик, відомих фахівцям у цій галузі техніки, або способів, аналогічних описаним у прикладах, наведених нижче, з використанням відповідних ізотопно-мічених реагентів замість немічених реагентів, які використовували раніше.

Способи виробництва описаної в цьому документі сполуки Формули (І) також є предметом цього винаходу.

Одержання сполуки Формули (І) за цим винаходом можна здійснювати за послідовними або конвергентними синтетичними шляхами. Способи синтезу за винаходом наведені нижче на загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції та очищення одержаних продуктів, відомі фахівцям у цій галузі техніки. Замісники та індекси, що використовуються у наступному описі способів, мають значення, надане їм в цьому документі, якщо не зазначено протилежне.

Конкретніше, сполуки Формули (І) можна одержувати способами, наведеними нижче, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні умови реакцій для окремих кроків реакцій відомі фахівцю в цій галузі техніки. Послідовність реакції не обмежується послідовністю, показаною на схемах 1-4, однак, залежно від вихідних речовин та їх 60 відповідної реакційної здатності, послідовність реакційних кроків може бути вільно змінена.

Вихідні матеріали є або комерційно доступними, або їх можна одержати способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними в посиланнях, наведених в описі, або в прикладах, або способами, відомими в цій галузі техніки.

Представлені сполуки Формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані способом, описаним нижче (схема 1). в' н М о ' ах

М. й піонування М , ук скло сація Мои --6И33 --тт Я тт ольт в о й ве НМ, в о п - СІЙ М мн. т -к 7 в У Фо І в (пу (У м (0) сти о нм Шон, ово у ? СНоС(ОЕО» в нед? в -М е

У

Схема 1: синтез бензодіазепінів (І), де всі визначення є такими, як описано вище та у формулі винаходу

Згідно зі схемою 1, сполуку Формули (І) можна одержати у два кроки, починаючи з лактамів (структурні елементи А, В, б, ЇЇ, М, О, 0-3) формули (ІІ). Після реакції тіонування з використанням реактиву Лавессона або Роб» лактами (Ії) перетворюються на відповідні тіолактами (ІІ). Їх реакція з гідразидами (ІМ) за допомогою процесу типу Пеллізарі дає 1,2,4- триазоли загальної Формули (І). Альтернативно, 1,2,4-триазоли (І) можна отримати реакцією між тіолактамами (І) і гідразином з утворенням гідразонів (М) з подальшою обробкою триетилортоацетатом або триетилортоформіатом.

У певних варіантах здійснення цього винаходу, де Б' являє собою гідроксил (ОН), бензодіазепіни Формули (І) можна одержати у два кроки відповідно до процесу, описаного на схемі 2. Широко визнано, що 3-гідрокси-1,2,4-триазоли існують як дві таутомерні форми, і в цьому винаході вони будуть представлені виключно у своїй найбільш стабільній формі (триазолони). З цією метою гідразони (М) можуть взаємодіяти з 1,1'-карбонілдіімідазолом (КДІ) з утворенням триазолонів Формули (І) (схема 2). нм но М о М н 5 т Хе у Хе вино В З в . тов сад В спо? тв? "в "в т -ьк фі -М ф -М р Хх /У є /У / У

Ммо- -5В58 о -5е8ИО3

Схема 2: синтез бензодіазепінів (), де Б! являє собою гідроксил; всі інші визначення є такими, як описано вище та у формулі винаходу

Синтез структурних елементів (А, В, б, Ї, М, О, 9-3) Формули (ІЇ) виділено на схемі 3.

Комерційно доступну 2-аміно-б6-хлорбензойну кислоту або 2-аміно-6-бромбензойну кислоту можна нагрівати в оцтовому ангідриді з утворенням 5-хлор-2-метил-3,1-бензоксазин-4-ону та 5- бром-2-метил-3,1-бензоксазин-4-ону відповідно. Реагенти Гріньяра або літієорганічні реагенти

Формули (МІ) (отримані реакцією металування з відповідного арилброміду або шляхом кінетичного депротонування) можуть взаємодіяти з бензоксазин-4-онами (електрофілами) за контрольованих температур з утворенням кетонів Формули (МІ). Після гідролізу М-ацетамідом за кислих умов (НСІЇ) сполуки Формули (МІ) перетворюються на аніліни Формули (МІ). Зручно, що на цьому з'єднанні галоген у КЕ? може бути встановлений обробкою М-хлорсукцинімідом (МО5), М-бромсукцинімідом (МВ5) або М-йодсукцинімідом (МІЗ) з утворенням проміжних сполук

Формули (ІХ). Кінцева реакція термічної циклізації з гідрохлоридом етил-2-аміноацетату в піридині дає необхідні бензодіазепіни (ІІ), імовірно, через утворення проміжного іміну (Х).

у

Мн. М Мн Мн, з о он Ас о від -78 С до -60 7 о гідроліз -- ї--я- З сі о Я 8 Вади в? Ва ди ху в

І

АБО мн, АБО м | - -

З Ії (мі) (мії) он о в3 дос

Вг о Вг о І - МС, МВ5 або МІ5

АБО мох АБО з Мн, холе в

М о о

У и і

Мне сІ- з

З в н о во па хх

М Мн. І

Піридин дО в від 90 С до 135 С (о) я ЕЮН Малу Со в М ---- |В х та в / У в ї 7 (у - -

ІК)

Структурні елементи А, В, с, І, М, 0, 0-0

Схема 3: синтез структурних елементів (А, В, с, І, М, 0, 0-3, де РЕ? являє собою СІ, Вг або

І, а 2? являє собою Н; всі інші визначення є такими, як описано вище та у формулі винаходу

У подальших варіантах здійснення винаходу, де Б? являє собою алкіл або заміщений алкіл, передбачається альтернативний процес, який детально описано на схемі 4. в? в" о ї Ру вВос о, : мн, ва те

МН МН о в о о амідне сполучення в зняття захистих груп в ва с в? - - -к з х З 4 в

І пути хх 4 нос М | | т в тевос - с) (5 в? (х)

І-амінокислоти -но циклізація н о

М в ве -к в"

Хх / х в? (аро-

Структурні елементи А, В, о, І, М, 0, 0-у

Схема 4: синтез структурних елементів (А, В, б, І, М, О, 0-)), де ЕК» являє собою СІ, Вг або

Ї, а Б? являє собою алкіл або заміщений алкіл; всі інші визначення є такими, як описано вище та у формулі винаходу

У такому випадку сполуки Формули (ХІ) можуть бути одержані реакцією амідного сполучення між анілінами (ІХ) ї М-Вос-захищеними І-амінокислотами під дією фосфорилхлориду (РОСІ»з) або іншими методами, відомими фахівцям у цій галузі. Видалення захисної групи М-Вос можна здійснити за допомогою мінеральних кислот (наприклад, НС) або органічних кислот (наприклад, трифтороцтової кислоти) з утворенням амінів Формули (ХІІ). Кінцева реакція внутрішньомолекулярної конденсації, якій сприяють кисле середовище (наприклад, діоксид кремнію або оцтова кислота) і нагрівання (80-110 "С), забезпечує одержання необхідних бензодіазепінових структурних елементів (А-) Формули (ІІ). Слід зазначити, що в процесах,

описаних на схемах 1 і 4, рацемізація в хіральному центрі відбувається різною мірою (20-10095) залежно від прийнятих конкретних умов реакції. У результаті для отримання кінцевих похідних з енантіомерним надлишком (ен) понад 9795 потрібне хіральне очищення (наприклад, за допомогою ВЕРХ або НРХ) кінцевих похідних Формули (1).

Також варіантом здійснення цього винаходу є спосіб одержання сполуки Формули (Її), як визначено вище, який включає взаємодію сполуки Формули (ІІ) зі сполукою Формули (ІМ) у розчиннику, зокрема спирті, такому як бутан-1-ол, і за температури між кімнатною температурою та температурою кипіння розчинника, зокрема за умов кипіння розчинника.

Ку

Н ! ук

М 5 ; тр М. ий в У, , НМ в у в М -- пар? і -м МН, -- в в в М х х / У є (М / У в (1) () де В", В, ВЗ, В" та Е? є такими, як описано в цьому документі.

Об'єктом цього винаходу також є сполука Формули (І), більш конкретно сполуки Формули (1), описані в цьому документі для застосування як терапевтично активної речовини.

Аналогічно об'єктом цього винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку

Формули (І), більш конкретно сполуки Формули (І), описані в цьому документі, та терапевтично інертний носій.

Конкретним варіантом здійснення цього винаходу є сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятні солі, описані в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці, більш конкретно для застосування в лікування хвороби Альцгеймера, легкого когнітивного порушення (ЛКП), вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних з шизофренією, біполярних розладів, розладу аутичного спектру (РАС), синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера-Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу (ПТСР), бічного аміотрофічного склерозу (БАС), розладу ламкої Х-хромосоми, більш конкретно для лікування розладу аутичного спектру (РАС), синдрому Ангельмана, хвороби Альцгеймера, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних з шизофренією, та посттравматичного стресового розладу (ПТСР).

Цей винахід також стосується застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей, зокрема сполук Формули (І), описаних в цьому документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики, більш конкретно для лікування, хвороби

Альцгеймера, легкого когнітивного порушення (ЛКП), вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних з шизофренією, біполярних розладів, розладу аутичного спектру (РАС), синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому Прадера-

Віллі, епілепсії, посттравматичного стресового розладу (ПТСР), бічного аміотрофічного склерозу (БАС), розладу ламкої Х-хромосоми, більш конкретно для лікування розладу аутичного спектру (РАС), синдрому Ангельмана, хвороби Альцгеймера, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних з шизофренією, та посттравматичного стресового розладу (ПТСР).

Об'єктом винаходу також є спосіб лікування або профілактики, більш конкретно лікування, хвороби Альцгеймера, легкого когнітивного порушення (ЛКП), вікового зниження когнітивних функцій, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних з шизофренією, біполярних розладів, розладу аутичного спектру (РАС), синдрому Ангельмана, синдрому Ретта, синдрому

Прадера-Віллі, епілепсії посттравматичного стресового розладу (ПТСР), бічного аміотрофічного склерозу (БАС), розладу ламкої Х-хромосоми, зокрема для лікування розладу аутичного спектру (РАС), синдрому Ангельмана, хвороби Альцгеймера, негативних та/або когнітивних симптомів, пов'язаних з шизофренією, та посттравматичного стресового розладу (ПТСР); причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки Формули (І), більш конкретно сполук формули (І), описаних в цьому документі.

Варіантом здійснення цього винаходу також є сполуки Формули (І), більш конкретно сполуки

Формули (І), описані в цьому документі, одержані за будь-яким із описаних способів.

Аналітичні процедури

Приготування мембрани та аналіз зв'язування для підтипів ГАМКА, що містять у

Афінність сполук щодо рецепторів ГАМКА, що містять субодиницю у!, вимірювали шляхом конкуренції за зв'язування (ЗНІБО7239181 (67,3 Кі/ммоль; Коспе) з мембранами клітин НЕК2ОЗЕ (ТпептпоРізпег К79007), що експресують людські (тимчасово трансфіковані) рецептори композиції с«582у1, с282у1, с182у1. Для кращої експресії білка рецепторів, що містять субодиницю са2, сигнальний пептид із 28 амінокислот (Мей до АІа28) субодиниці «2 ГАМКА людини було замінено сигнальним пептидом із 31 амінокислоти (Мей до 5ег31) субодиниці а5

САВАА ГАМКА.

Осади, зібрані з клітин НЕК2О9ЗЕ, що експресують різні підтипи рецепторів ГАМКА, ресуспендували в манітоловому буфері рН 7,2-7,4 (манітол 0,29 М, триетиламін 10 мМ, оцтова кислота 10 мМ, ЕДТА 1 мМ плюс інгібітори протеази (20 таблеток у комплекті, Коспе

Оіадповіїс5, номер за каталогом 05 056 489 001 на літр)) промивали двічі, а потім ресуспендували у розведенні від 1:10 до 1:15 у тому самому буфері. Руйнування клітин проводили перемішуванням суспензії в посудині Парра Мо4637 при 435 фунтів/кв.- дюйм протягом 15 хвилин, а потім суспензії центрифугували при 1000х9 протягом 15 хвилин за 4 "С (ВесКтап Амапії У-НС; ротор 9У5-4.2). Супернатант (51) переносили в 2-літрову колбу Шотта, а осад (Р!) ресуспендували в манітоловому буфері до 175 мл. Ресуспендований осад переносили у відцентровий стакан Согпіпд об'ємом 250 мл і центрифугували при 1500х9 протягом 10 хвилин за 4 "С (ВесКтап Амапії 4-НС; ротор 95-4.2). Потім супернатант (51) переносили в 2-літрову колбу Шотта, а осад відкидали. Супернатанти (51) центрифугували в 500 мл поліпропіленовому віддентровому стакані ВесКіттап при 15000х9 протягом 30 хвилин за 4 "б (ВесКтап Амапії У-20 ХР; ротор ЛА-10.500). Осад (Р2) ресуспендували в манітоловому буфері 1:11 і заморожували за -80 "С. Супернатант (52) центрифугували в 100 мл поліпропіленових відцентрових пробірках ВесКтап при 48000х9 протягом 50 хвилин за 4 "С (ВесКтап Амапії 4-20 ХР; ротор ОА-18). Супернатант (53) відкидали, а осад (РЗ) ресуспендували в манітоловому буфері 1:1. Концентрацію білка Р2 і РЗ визначали стандартним методом аналізу

ВІОКАОВ із використанням бичачого сироваткового альбуміну як стандарту та вимірювали на

МАМО-Огор 1000. Мембранна суспензія складалася з аліквот (500 мкл на пробірку) і зберігалася за ю-80 "С до потреби.

Мембранні гомогенати ресуспендували та політронізували (Роїуїгоп РТ1200Е Кіпетаїса Аб) у 10 мМ фосфату калію, 100 мМ КСЇї зв'язувального буфера при рн 7,4 до кінцевої концентрації аналізу, визначеної за допомогою попереднього експерименту.

Аналізи зв'язування радіолігандів проводили в об'ємі 200 мкл (96-лункові планшети), який містив 100 мкл клітинних мембран, (-НІВО7239181 у концентрації 1,5 НМ (а5В82у1) або 20-30 нм (а182у1, а282у1) і досліджувану сполуку в діапазоні |0,3-10000| х 109 М. Неспецифічне зв'язування визначалося як 10 х 105 (с5р2у1) і 30 х 106 М КО7235136 і зазвичай становило менше 595 (0582у1) і менше 2095 (с1рВ2у1,а4282у1) від загального зв'язування. Аналізи інкубували до рівноваги протягом 1 години за 4 "С, а потім мембрани фільтрували на внутрішньому фільтрі (96б-лунковий білий мікропланшет зі зв'язаними фільтрами сСР/С, попередньо інкубований 20-50 хвилин у 0,395 поліетиленіміну) за допомогою збирача Рійептаїе 196 (РасКага Віо5сіепсе) і промивали 4 рази холодним фосфатом калію, 10 мМ, рН 7,4, КСІ, 100

ММ буфером для зв'язування. Після висихання радіоактивність, що утримується на фільтрі, була виявлена за допомогою рідинного сцинтиляційного підрахунку. Значення К; розраховувались за допомогою програми Ехсе!-РЇїї (Місгозой) і представляли собою середнє для двох визначень.

Сполуки в супровідних прикладах були протестовані у вищеописаних аналізах, і було виявлено, що переважні сполуки мають значення К; для витіснення |НІКО7239181 з рецепторів, що містять субодиницю у! ГАМКа(наприклад, а5р2у1, «2р2у1, а«182у1), рівне 100 нм або менше. Найбільш переважними є сполуки з Кі (НМ) « 50. Репрезентативні результати випробувань, отримані за допомогою описаного вище аналізу по вимірюванню здатності до зв'язування з клітинами НЕК293, що експресуються рецепторами людини (л), наведені в таблиці 1.

Приготування |ЗНІВО7239181, б6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-7-метил-1-(тритритіометил)-ЗН- 1,4-бензодіазепін-2-ону т т т - о

Фа

СІ

Е Фі Е а) 6-Хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-7-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Мікрохвильову трубку заповнювали 7-бром-6б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4- 5 бензодіазепін-2-оном (структурний елемент А (див. нижче), 450 мг, 1,17 ммоль), триметилбороксином (205 мг, 228 мкл, 1,63 ммоль), карбонатом калію (242 мг, 1,75 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) (67,4 мг, 58,4 мкмоль). Додавали дегазований 1,4-діоксан (81 мл) і Н2гО (2,7 мл), потім флакон закривали. Суспензію піддавали реакції в мікрохвильовій печі за 130 "С протягом 30 хв. для повного перетворення. Суміш випарювали, обробляли нас. водн. МансСо»з (20 мл) і екстрагували ЕАс (2 х 20 мл). Органічні шари сушили над Маг504, фільтрували і розчинники випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, з елююванням за допомогою СНоСіг/ЕгОАс у гептані від 1095 до 4095 до 7095), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (344 мг, 9295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 321,1 ІМ'АНІ). б) б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-7-метил-1-(тритритіометил)-ЗН-1,4-бензодіазепін-2-он

До розчину ІЗНІметилнозилату (1,85 ГБк, 50 мКі, 0,61 мкмоль) у ТГФ (200 мкл) додавали попередник М-десметилу б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-7-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2- он (0,43 мг, 1,34 мкмоль), розчинений у ТГФ (200 мкл) і 10 еквівалентах трет-бутилату натрію (0,5 м у ТГФ, 13,4 мкмоль). Після перемішування протягом 4 год. за кімнатної температури реакційну суміш обробляли НгО, випарювали, і неочищений продукт очищали за допомогою

ВЕРХ (Х-Теїта Ргер АР-18, 10 х 150 мм, Месм/Нго (містить 595 Месм) 40:60, 4 мл/хв., 230 нм).

Чисту сполуку, мічену тритієм, виділяли твердофазною екстракцією (бЗер-Рак Ріиз С18) і елюювали з картриджа у вигляді етанольного розчину з одержанням 1,6 ГБк (43,2 мКі) цільової сполуки з радіохімічною чистотою » 99 95 і специфічною активністю 2,49 ТБк/ммоль (67,3

Кі/ммоль), що визначають за допомогою мас-спектрометрії (МС). Ідентичність міченої сполуки була підтверджена ВЕРХ (шляхом спільного введення неміченого еталонного стандарту) та МС.

МС: м/з - 335 |М(Н) АНІ" (1695), 337 (М(ЗН)-АНІ" (095), 339 (М(ЗНг)--НІ. (1695), 341 (М(ЗНз)-НІ (6895).

Приготування мембрани та аналіз зв'язування для підтипів ГАМКА, що містять у2

Афінність сполук до рецепторів ГАМКА, що містять субодиницю у2, вимірювали за допомогою конкурентного зв'язування ІЗНІфлумазенілу (81,1 Кі//ммоль; Коспе) з клітинами

НЕК29ЗЕ, що експресують людські (тимчасово трансфіковані) рецептори композиції «1 ВЗуг.

Осади, зібрані з клітин НЕК2ОЗЕ, що експресують різні підтипи рецепторів ГАМКА у2, ресуспендували в манітоловому буфері рН 7,2-7,4 і обробляли, як описано вище для клітин, що експресують рецептори ГАМКА, що містять субодиницю у1.

Аналізи зв'язування радіолігандів проводили в об'ємі 200 мкл (9б-лункові планшети), який містив 100 мкл клітинних мембран, І"НІфлумазеніл у концентрації 1 нМ і досліджувану сполуку в діапазоні від 0,1х109 до 30х105 М. Неспецифічне зв'язування визначалося 107 М діазепамом і зазвичай становило менше 595 від загального зв'язування. Зразки для аналізу інкубували до досягнення рівноваги протягом 1 години при 4 "С, збирали на універсальні фільтри СР/С (Раскага) фільтруванням за допомогою комбайна РаскКага та промивали крижаним буфером для промивання (50 мМ Тріс; рН 7,5). Після висихання радіоактивність, що утримується на фільтрі, була виявлена за допомогою рідинного сцинтиляційного підрахунку. Значення К; розраховувались за допомогою програми Ехсе!-РЇїї (Місгозой) і представляли собою середнє для двох визначень.

Сполуки супутніх прикладів випробовували у вищеописаному аналізі, і було встановлено, що переважні сполуки мають велике значення К; для витіснення ІНІ-флумазенілу з субтипу «183у2 людського рецептора ГАМКА 100 нМ або вище. Найбільш переважними є сполуки з К; а183у2 (НМ) » 300. У переважному варіанті здійснення сполуки за цим винаходом зв'язуються селективно для рецепторів ГАМКА, що містять субодиницю у, порівняно з рецепторами ГАМКА, що містять субодиницю у2. Зокрема, сполуки за цим винаходом мають співвідношення селективності у2/у1, визначене як «Кі «с1рфЗу2 (нМ) / Кі а«2р2у1 (НМ)» вище у 10 разів, або І одзеї, визначений як «І од|К;і «183у2 (ПМ) / Кі; с282у1 (нМ)|» вище 1. Репрезентативні результати випробувань, отримані за допомогою описаного вище аналізу по вимірюванню здатності до зв'язування з клітинами НЕК293, що експресуються рецепторами людини (л), наведені в таблиці 1 нижче.

Таблиця 1

Кі Кі Кі Кі г

Приклад л-ГАМКА | л-ГАМКА| л-ГАМКА | л-ГАМКА Сепективності І одбеї а5В2уУ1 | а2р82у1 а1р2у1 а1рв3Зу2 Співвідношення (НМ) (НМ) (НМ) (НМ) 51 1 08 | 49 | 90 | 3950 | В 795 юЩщ | 790 56 | 08 | 46 | 38 | 8505 | 1868....ю|17227 66 | 80 | 978 | 231,3 | 32775 | -:(Х« 33,5 | 153 68 | 70 | з88 | 3592 | 10624 | 274 --: | 144 75 | 08 | 53 | 83 | 2020 | (380 71717158 80 1 30 | 23,6 | 426 | 10702 | 453 | 7166 82 1 06 | 106 | 7128 | 2608 | 246 щ | 7.39 86 | 714 | 44 | 59 | 8600 | ли 17171229 787.1 2 | 75 | 80 | 535 | -ХБк 709.юЮюЮюЮЙюЮюЮЙ1ЮЩ0Юю тв 789 | 43 | 770 | лобе | л4641 | -:( 190.17 728 7.94 1 20 | 80 | 703 | 60857 | 764 2 щ- | 7.88 796 юю. 30 | 139 | 279 | 4733 | (ЗИ 175 798 юю 44 | 720 | 576 | 14646 | (Км 203 17 7.И799 ющ| 32 | 554 | 634 | 20169 | 364 щ | 156 лог 1 08 | 80 | 66 | 2776 | -:(хК 347 | 0754

Функціональна експресія рецепторів ГАМКА:

Приготування ооцитів Хепорив

Ооцити Хепоризх Іаємі5 на етапах дозрівання У-МІ використовували для експресії клонованої

МРНК, що кодує субодиниці рецептора ГАМКА. Ооцити, готові до мікроін'єкції РНК, були придбані у Есосуїє, Кастроп-Рауксель, Німеччина, і до експерименту зберігались у модифікованому середовищі Барта (композиція в мМ: Масі 88, КСІ 1, МансСо»з 2,4, НЕРЕЗ5 10,

Мазох» 0,82, СамоОз 0,33, Сасіг 0,33, рН - 7.5) за 20 26.

Мікроін'єкція ооцитів Хепорив

Ооцити поміщали в 96б-лункові планшети для мікроін'єкцій за допомогою автоматизованого приладу Кобоїіпієсї (МикіСпаппеЇЗувіетв5, Ройтлінген, Німеччина). Приблизно 50 нл водного розчину, що містить транскрипти РНК для субодиниць підтипу цільового рецептора ГАМКА, вводили шляхом ін'єкції в кожний ооцит. Концентрації РНК коливалися від 20 до 200 пг/мкл/субодиниця та були скориговані в пілотних експериментах для отримання ГАМК- відповідей відповідного розміру та максимального ефекту флунітразепаму, триазоламу та мідазоламу, еталонних бензодіазепінових позитивних алостеричних модуляторів (ПАМ) на сайтах зв'язування бензодіазепінового рецептора ГАМКА (БЗД). Ооцити до експерименту зберігали у модифікованому середовищі Барта (композиція в мМ: Масі 88, КСІ 1, МанНсСоОз 4,

НЕРЕЗ 10, М9505 0,82, СаМОз 0,33, Сасіг 0,33, рН - 7,5) за 20 76.

Електрофізіологія

Електрофізіологічні експерименти проводили за допомогою приладу Коброосуїе (МийіСпаппе!Зузіетв5, Ройтлінген, Німеччина) на 3-5-й день після мікроін'єкції мРНК. Під час експерименту ооцити постійно орошували розчином, що містив (у мМ) Масі 90, КСІ 1, НЕРЕЗ 5,

Масі»г 1, Сасіг 1 (рН 7,4). Ооцити проколювали двома скляними мікроелектродами (опір: 0,5-0,8

Мом), які були заповнені розчином, що містив КСІ 1М «т К-ацетат 1,5 М, і напругу фіксували до - 80 мВ. Записи проводили за кімнатної температури, використовуючи двоелектродну систему фіксації напруги Короосуїе (багатоканальна система). Після початкового періоду врівноважування 1,5 хв. додавали ГАМК протягом 1,5 хв. за концентрації, що викликала приблизно 2095 максимального відгуку струму (ЕСго). Після чергової перерви в 2,5 хв. знову додавали ГАМК, викликаючи відповідь подібної амплітуди та форми. Через 0,5 хв. після початку цього другого введення ГАМК додавали досліджувану сполуку у концентрації, що відповідає приблизно З30-кратному її Кі а«282у1ї, поки ГАМК все ще була присутньою. Сліди струму реєстрували зі швидкістю оцифрування 10 Гц під час та незадовго до та після застосування

ГАМК.

Кожну сполуку та концентрацію досліджували щонайменше на З ооцитах. Для різних концентрацій сполуки використовували різні ооцити. Еталонні ПАМ, флунітразепам, триазолам і мідазолам, потенціювали ГАМК-індукований струм у ооцитах, що експресують підтип рецептора а282у1 ГАМКА, приблизно на 6095.

Аналіз даних

Для аналізу оцифровані сліди струму першої та другої відповіді ГАМК були накладені та, за необхідності, масштабовані до рівних максимальних амплітуд. Співвідношення між двома відповідями протягом часового інтервалу введення досліджуваної сполуки обчислювали покроково. Екстремум отриманого «слідового співвідношення» приймали за ефективність («кратне збільшення») сполуки, виражену як «95 модуляції ГАМК ЕСго» (100"(«кратне збільшення-1)).

Результати показані в таблиці 2.

Таблиця 2

Кі Кратне збільшення а282у1 а282у1 (ГАМК)Уо (НМ) ооцит за 30-кратного Кі 7766. 9758 | щх 2437/1771 111767. 285 | Мк (/Д69 77777777 1777777171717176 сш 7768... 388 | щБ...ЮЙ209.............ЮМДМЬ3ЩЦьЇ.7771717171717117091 778011 256 | 77777071 17711117171711159сС2С 77786. 44 | Ющк 780 | 77777777 8в077сИсйЙ72 777789... 770 ЇЇ -рр/р/р/7/7ю7юс/с7л7887777777777 17777171 88721 77894180 11111114? 111 77717796. 7159 | щБ 752 | 7777777171752сС2С 22981720 | .777771712071111111111 11111107 777789... | 554 | щБ 23577777 17717171 7185..СС 117102. 80 ЇЇ юЮюЮюЮт898 | 77777789 2 щ щ

Еталонні сполуки

Еталонні сполуки (класичні коммерційно доступні бензодіазепіни) та їхні структурні аналоги, наведені нижче, також досліджували щодо афінності до підтипів «1В2у1 та «2р2у1 рецептора

ГАМКА, а також до підтипу а1фЗу2 рецептора ГАМКА. Результати показані в таблиці 3.

0 - ВЗ за. срих Б ше би ей пр кит» в її А ві о ! ! ! ккд ние г пе 7 Кі о. її уд в бек еуио пе шк пе зд

Веб рей вот тояй и ке покрий с у тут з утвори 7 тет Кок щи Й -к ї Ше ЕК с в.

Таблиця З

Кі Кі Кі л-ГАМКА | л-ГАМКА | л-ГАМКА м.

Приклад Селективності Ї оазеї а1р2уї а2р2у1 а1рзуг2 Співвідношення (НМ) (НМ) (НМ)

Приклад5ії | 90 | 49 | 39350 | 80 24 5ю З! 19 /

Сполуки Формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можна вводити всередину, наприклад, перорально (наприклад, у формі таблеток, укритих оболонкою таблеток, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних спреїв), ректально (наприклад, у формі супозиторіїв) або місцево через очі (наприклад, у формі розчинів, мазей, гелів або водорозчинних полімерних вкладок). При цьому введення також можна здійснювати парентерально, наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньоочно (наприклад, у формі стерильних ін'єкційних розчинів).

Сполуки Формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна обробляти фармацевтично інертними, неорганічними або органічними ад'ювантами для виробництва таблеток, укритих оболонкою таблеток, драже, твердих желатинових капсул, ін'єкційних розчинів або препаратів для місцевого застосування. Як такі ад'юванти для таблеток, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо.

Придатними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді речовини та рідкі поліоли тощо.

Придатними ад'ювантами для одержання розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза тощо.

Придатними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо.

Придатними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або затверділі олії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли тощо.

Придатними ад'ювантами для місцевих складів для очей є, наприклад, циклодекстрини, маніт або багато інших носіїв та допоміжних речовин, відомих у цій галузі техніки.

Окрім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, які підвищують в'язкість, стабілізатори, змочувальні засоби, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні засоби або антиоксиданти. Також вони можуть містити інші речовини, що мають терапевтичну цінність.

Дозування може варіюватися у широкому діапазоні та, зазвичай, його підбиратимуть під індивідуальні потреби в кожному конкретному випадку. Загалом, у разі перорального введення добова доза становить від приблизно 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, переважно від приблизно 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на людину), переважно є розділеною на 1-3 окремі дози, які можуть становити, наприклад, однакові кількості, якщо це доречно. У разі місцевого введення препарат може містити від 0,00195 до 15956 за масою лікарського засобу, а необхідну дозу, яка може складати від 0,1 до 25 мг, можна вводити один раз у день або в тиждень, або у вигляді декількох доз (від 2 до 4) у день, або у вигляді декількох доз у тиждень. При цьому слід розуміти, що у разі відповідного показання верхню або нижню межу, наведену в цьому документі, може бути перевищено.

Приготування фармацевтичних композицій, які містять сполуки цього винаходу:

Таблетки на основі наведеної нижче композиції виготовляють традиційним чином:

Ва-вх1500 77777771 1111716 111716 | 6 | 60

Процедура одержання 1.Змішують інгредієнти 1, 2, З і 4 і гранулюють з очищеною водою. 2.Висушують гранули за 50 "С.

З.Пропускають гранули через відповідне обладнання для помелу. 4.Додають інгредієнт 5 і перемішують протягом трьох хвилин; спресують на відповідному пресі.

Капсули на основі наведеної нижче композиції виготовляють таким чином:

Гідролактоза.///-/-7777717177111111111111111159 7123 | 148 | -

Всього 77777771 |17111200 | 200 | з00 | 600

Процедура одержання 1.Змішують інгредієнти 1, 2 і З у відповідному змішувачі протягом 30 хвилин. 2.Додають інгредієнти 4 і 5 та змішують протягом З хвилин.

З.Наповнюють відповідні капсули.

Сполуку Формули І, лактозу та кукурудзяний крохмаль спочатку змішують у змішувачі, а потім у подрібнювальній машині. Суміш повертають у змішувач; додають туди тальк і перемішують. Машина наповнює сумішшю відповідні капсули, наприклад, тверді желатинові капсули.

Ін'єкційні розчини на основі наведеної нижче композиції виготовляють таким чином:

Далі цей винахід проілюстровано прикладами, які не мають обмежувального характеру.

Якщо препаративні приклади є одержаними у вигляді суміші енантіомерів, чисті енантіомери можна одержати методами, описаними в цьому документі, або методами, відомими фахівцям у цій галузі техніки, такими як наприклад хіральна хроматографія або кристалізація.

Приклади

Структурний елемент А 7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о

З

Вг Ф д-м

СІ нд а) б-хлор-2-метил-3,1-бензоксазин-4-он

Розчин 2-аміно-б-хлорбензойної кислоти (250 г, 1,46 моль) в оцтовому ангідриді (1250 мл) перемішували за 140 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений залишок суспендували в етилацетаті (1000 мл), перемішували протягом 30 хв., фільтрували та сушили у вакуумі, отримуючи зазначену в заголовку сполуку (238 г, 84 95) у вигляді сірої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц): 6: 7,80 (арр ї, 9-8.0 Гц, 1Н), 7,62 (й, 28.0 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 2,36 (5, ЗН). б) М-(З-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|ацетамід

До розчину 5-хлор-2-метил-3,1-бензоксазин-4-ону (100 г, 511,2 ммоль) і 2-бром-1,3- дифторбензолу (118,4 г, 613,5 ммоль) у тетрагідрофурані (1000 мл) додавали по краплях і-

РІМасі-цісІ (1,3 м, 500 мл, 650 ммоль) за -70 "С в атмосфері азоту. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 1 год., гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (1500 мл) і екстрагували етилацетатом (2х1500 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (2000 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в етилацетаті (150 мл). Отриману суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв., фільтрували та сушили у вакуумі з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (113 г, 71 95) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400

МГц): 6: 9,85 (5, 1Н), 7,65-7,45 (т, 1Н), 7,40 (ї, 90-7,2 Гц, 1ТН), 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,16 (І, 9-88 Гц, 2Н), 1,85 (5, ЗН). в) (2-аміно-6-хлор-феніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон

До розчину М-ІЗ-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|ацетаміду (113 г, 364,9 ммоль) в етанолі (250 мл) додавали водний розчин хлористоводневої кислоти (12 м, 200 мл). Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 1 год., потім розбавляли етилацетатом (1100 мл). Органічну фазу промивали водою (1100 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1100 мл) і сольовим розчином (1100 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. До неочищеного продукту додавали петролейний етер (120 мл) і суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. Тверду речовину фільтрували та сушили, отримуючи зазначену в заголовку сполуку (88 г, 9095) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6: 7,62-7,56 (т, 1Н), 7,21-7,15 (т, ЗН), 6,83 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,74 (5, 2Н), 6,58 (а, 9-76

Гц, 1Н). г) (б-аміно-3-бром-2-хлорфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон

До розчину (2-аміно-б-хлорфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанону (88,0 г, 328,8 ммоль) у дихлорметані (225 мл) і М,М-диметилформаміді (225 мл) додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон

(64,4 г, 362 ммоль) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 30 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли дихлорметаном (600 мл) і промивали водою (500 мл) і сольовим розчином (4 х 500 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі Залишок очищали хроматографією (діоксид кремнію, петролейний етер/етилацетат, від 1:О0 до 2:1). Тверду речовину суспендували в петролейному етері (200 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. Суспензію фільтрували і тверду речовину сушили у вакуумі з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (96,0 г, 84 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 345,9 (79Вг, 5С1ІМАНІ), 347,8 (Ц8'Вг, З5СІ або "ВГ, 3721 УМАНІ), ІЕР поз. д) 7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

До розчину (б-аміно-3-бром-2-хлорфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанону (25,0 г, 72,1 ммоль) у піридині (625 мл) додавали гідрохлорид етил-2-аміноацетату (70,5 г, 505 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 135 "С протягом 36 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі для видалення піридину. Залишок розбавляли етилацетатом (2000 мл) і промивали НСІ (1,0 м, З х 1500 мл), водою (2000 мл) і сольовим розчином (2 х 1000 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією (діоксид кремнію, петролейний етер/етилацетат від 10:11 до 2:1), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (10,1 г, 12 95) у вигляді майже білої твердої речовини. МС: 385,0 (79Вг, З5С1)М-АНІ), ЕР поз.

Структурний елемент В 7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о

З

Вг Ф д-м

СІ ви а) М-ІЗ-хлор-2-(2-фторбензоїл)феніл|ацетамід

До розчину 5-хлор-2-метил-3,1-бензоксазин-4-ону (20,0 г, 102,3 ммоль) і 1-бром-2- фторбензолу (17,9 г, 102,3 ммоль) у тетрагідрофурані (600 мл) за -70 "С додавали по краплях н-

Виїї в тетрагідрофурані (2,5 м, 49 мл, 123 ммоль). Реакційну суміш перемішували за -60 "С протягом 1 год., потім гасили водним розчином хлориду амонію (200 мл). Водний шар екстрагували тетрагідрофураном (2 х 250 мл) і етилацетатом (2 х 250 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (200 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Очищення колонковою флеш-хроматографією (діоксид кремнію, петролейний етер/етилацетат від 20:1 до 3:1) давало зазначену в заголовку сполуку (21 г, 7095) у вигляді білої твердої речовини. МС: 292,3 (ІМ-АНІ"), ІЕР поз. б) (2-аміно-6-хлорфеніл)-(2-фторфеніл)метанон

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу А в, М-ІЗ-хлор-2-(2- фторбензоїл)феніл|іацетамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (10 г, 5895), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 250,1 (МАНІ), ІЕР поз. в) (б-аміно-3-бром-2-хлорфеніл)-(2-фторфеніл)метанон

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу А г, (2-аміно-6-хлорфеніл)-(2- фторфеніл)метанон перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (32,4 г, 7090), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 327,9 ((79Вг, 5С11М-НІ), 330,0 (Ц8'Вг, 3501 ог 79Вг, 3701 )М-АНІЮ, ІЕР поз. г) 7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

До розчину (б-аміно-3-бром-2-хлорфеніл)-(2-фторфеніл)метанону (35,0 г, 98,3 ммоль) у піридині (210 мл) додавали гідрохлорид етил-2-аміноацетату (96,0 г, 688 ммоль) за 90 "с.

Реакційну суміш перемішували за 110 "С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і більшу частину піридину видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом (1250 мл). Органічну фазу промивали водним розчином НСЇІ (1,0 м, 1250 мл), водою (500 мл) і сольовим розчином (1000 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією

(діоксид кремнію, петролейний етер/етилацетат 1:0, 25:1, 1:1). Продукт розчиняли в етилацетаті (15 мл). Петролейний етер (45 мл) додавали по краплях, щоб отримати білу суспензію. Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, отримуючи зазначену в заголовку сполуку (30,4 г, 39 95) у вигляді майже білої твердої речовини. МС: 367,0 ((79Вг, 25С1)М--НІ), 368,9 ((8'Вг, 50003501 ог 79Вг, 37СІ )М-АНІУ), ІЕР поз.

Структурний елемент (рац)-7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о ви

Вг | -ш-к

СІ ви а) (рац)-трет-бутил-М-(2-(4-бром-3-хлор-2-(2-фторбензоїл)аніліно|-1-метил-2- оксоетил|карбамат

До розчину (б-аміно-3-бром-2-хлорфеніл)-(2-фторфеніл)метанону (2,0 г, 6,09 ммоль) і 2- (трет-бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти (1,73 г, 9,13 ммоль) в піридині (20 мл) повільно додавали фосфорилхлорид (1,22 г, 7,98 ммоль) за -5 "С. Реакційну суміш перемішували за -5 "С протягом 1 год., а потім повільно виливали у воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією (петролейний етер/етилацетат 5:1), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (2,95 г, 97 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 399,1 (І/79Вг, 35С1)М-СаНв-СО»2--НІЮ, 401,0 (ДВ, З5СІ або 79Вг, 3721 ІМ-СаНав-СО»2--НІУ), ІЕР поз. б) (рац)-2-аміно-М-(4-бром-3-хлор-2-(2-фторбензоїл)феніл|пропанамід

До розчину (рац)-трет-бутил-М-(2-(4-бром-3-хлор-2-(2-фторбензоїл)аніліно|-1-метил-2- оксоетилІкарбамату (2,9 г, 5, ммоль) у дихлорметані (14,5 мл) повільно додавали хлористоводневу кислоту (4,0 м у діоксані, 14,5 мл, 58,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 2 год. Повільно додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію до рН»8, потім суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, отримуючи зазначену в заголовку сполуку (2,2 г, 92 95) у вигляді жовтого масла. МС: 399,0 ((79Вг, 35С1УМАНІЮ, 401,0 ((8'Вг, З5С1 ог 79Вг, 3721 УМАНІ, ІЕР поз. в) (рац)-7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

До розчину (рац)-2-аміно-М-(4-бром-3-хлор-2-(2-фторбензоїл)феніл|пропанаміду (2,2 г, 5,5 ммоль) в етанолі (20 мл) додавали оцтову кислоту (4 мл). Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 16 год., потім концентрували у вакуумі. Утворені кристали фільтрували, очищали розтиранням з етилацетатом (15 мл), потім збирали фільтруванням і сушили у вакуумі з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,6 г, 76 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МО: 381,0 ((79Вг, 35С1)УМ--НІ"), 383,0 (Д8'Вг, З5СЇ ог 79Вг, 37СІ УМАНІ), ІЕР поз.

Структурний елемент І! (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о що

Вг --к

СІ нд а) трет-бутил-М-(1 5)-2-(4-бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)аніліно|-1-метил-2- оксоетил|карбамат

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу С а, (б-аміно-3-бром-2-хлор- феніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон З використанням (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти було перетворено у зазначену в заголовку сполуку (1,50 г, 9895), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 418,7 (Д8'Вг, 3501 ог "ВІ, 3701 )М-СаНв-СО2--НІ"У), 540,7 ((8'Вг, З5СІ або 79Вг, 372 ІМаМакр), ІЕР поз. б) (25)-2-аміно-М-(4-бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|пропанамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу б б, трет-бутил-М-(1 5)-2-(4- бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)аніліно|-1-метил-2-оксоетил|карбамат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (1,1 г, 9495), яку одержували у вигляді жовтого масла, яке використовували як таке на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. в) (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

До розчину (25)-2-аміно-М-(4-бром-3З-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|пропанаміду (960 мг, 2,30 ммоль) у толуолі (9,19 мл) додавали діоксид кремнію (138 мг, 2,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 90 "С протягом 15 год., потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (петролейний етер/етилацетат 3:1), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (920 мг, 9595) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 399,1 (МВ,

З5С1ДМА-НІЮ, 401,1 (Ц8'Вг, З5СІ або 79Вг, 3721 МАНІ), ІЕР поз.

Структурний елемент М (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о що

СІ і д-М

СІ нд а) трет-бутил-М-(1 5)-2-ІЗ,4-дихлор-2-(2,6-дифторбензоїл)аніліно|-1-метил-2- оксоетил|карбамат

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу 5 а, (б-аміно-2,3-дихлорфеніл)- (2,6-дифторфеніл)метанон за допомогою (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти було перетворено на зазначену в заголовку сполуку (5,0 г, 6495), яку одержували у вигляді жовтої піни. Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. б) (25)-2-аміно-М-(3,4-бром-дихлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|Іпропанамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу С б, трет-бутил-М-(1 5)-2-І(3,4- дихлор-2-(2,6-дифторбензоїл)аніліно|-1-метил-2-оксоетилІкарбамат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (3,6 г, 91905), яку одержували у вигляді жовтого масла. МС: 373,0 (К35СІ, З5С1УМ-А-НІ, ТЕР поз. в) (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу Г. в, (25)-2-аміно-М-І(З,4-дихлор- 2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|Іпропанамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (3,20 г, 9395), яку одержували у вигляді жовтої піни. МС: 355,0 ((35СІ, 35С1УМАНІ), ІЕР поз.

Структурний елемент О (35)-6,7-дихлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о

З

СІ д-м

СІ

ГО шт а) трет-бутил-М-(1 5)-2-ІЗ,4-дихлор-2-(3-фторпіридин-2-карбоніл)аніліно|-1-метил-2- оксоетил|карбамат

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу б а, М-ІЗ,4-дихлор-2-(3- фторпіридин-2-карбоніл)феніл|ацетамід за допомогою (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти було перетворено на зазначену в заголовку сполуку (8,6 г, 6795) у вигляді білої твердої речовини. МС: 456,0 (351, З5С1УМ--НІ), ІЕР поз. б) (25)-2-аміно-М-(З,4-дихлор-2-(3-фторпіридин-2-карбоніл)феніл|пропанамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу С б, трет-бутил-М-(15)-2-І(3,4- дихлор-2-(3-фторпіридин-2-карбоніл)аніліно|-1-метил-2-оксоетил|карбамат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (6,6 г, 10095), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини.

МС: 356,0 (Ц35С1, З5СУМ--НІ), ІЕР поз. в) (35)-6,7-дихлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил-1 ,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу Г. в, (25)-2-аміно-М-І(З,4-дихлор- 2-(3-фторпіридин-2-карбоніл)уфеніл|Іпропанамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (5,5 г, 8895), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 338,0 (І(35С1, 3521)М-АНІ), ІЕР поз.

Структурний елемент ОО (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о що

СІ і д-Мм

Вг г Го Е а) М-ІЗ-бром-4-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|ацетамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу А г, М-(3-бром-2-(2,6- дифторбензоїл)феніл)ацетамід з використанням 1-хлорпіролідин-2,5-діону перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (10,1 г, 7095), яку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: 388,0 (Щ79ВІ, З5СІМ--НІ:), 390,1 (ДВ, 35СІ або 79Вг, 370 )МАНЕ), ЕР поз. б) (б-аміно-2-бром-3-хлорфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу А в, М-ІЗ-бром-4-хлор-2-(2,6- дифторбензоїл)феніл|Іацетамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (8,2 г, 9295),

яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 346,0 ((79Вг, З5С1УМ--НІ), 348,0 (Д8'Вг, 3502 або 79Вг, 3721 ІМ-А-НІЮ), ІЕР поз. в) трет-бутил-М-(1 5)-2-ІЗ-бром-4-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)аніліно|-1-метил-2- оксоетил|карбамат

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу С а, (б-аміно-2-бром-3- хлорфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон З використанням (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти було перетворено у зазначену в заголовку сполуку (8,64 г, 6995), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 515,2 ((/79Вг, З5СТУМ-НІ), 517,1 ((8'Вг, З5СІ або 79Вг, 3721 ІМ-НІ), ІЕР нег. г) (25)-2-аміно-М-ІЗ-бром-4-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|Іпропанамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу б б, трет-бутил-М-(1 5)-2-І3- бром-4-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)аніліно|-1-метил-2-оксоетил|карбамат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (6,27 г, 9095), яку одержували у вигляді світло-коричневого масла. МС: 417,1 (79Вг, З5С11М--НІ), 419,0 (ДВ, З5СІ або 79Вг, 372 УМАНІ), ІЕР поз. д) (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу Г в, (25)-2-аміно-М-ІЗ-бром-4- хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|Іпропанамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (3,98 г, 6895), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 399,1 ((79Вг, З5С1)М--НІ», 401,0 (К8'ВЕ, З5СІ або 79Вг, 37СІ )М--НІУ), ІЕР поз.

Структурний елемент К (35)-7-бром-6-хлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он н о що

Вг -ш-Мк

СІ

Шк я -- а) трет-бутил-М-(1 5)-2-(4-бром-3-хлор-2-(3-фторпіридин-2-карбоніл)аніліно|-1-метил-2- оксоетил|карбамат

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу С а, (б-аміно-3-бром-2- хлорфеніл)-(З-фтор-2-піридил)метанон З використанням (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти було перетворено у зазначену в заголовку сполуку (1,4 г, 9795), яку одержували у вигляді жовтої піни. Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. б) (25)-2-аміно-М-(4-бром-3-хлор-2-(3-фторпіридин-2-карбоніл)феніл|Іпропанамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу б б, трет-бутил-М-(1 5)-2-(4- бром-3-хлор-2-(3-фторпіридин-2-карбоніл)аніліно|-1-метил-2-оксоетил|Ікарбамат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (1,1 г, 9890), яку одержували у вигляді жовтого масла.

Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. в) (35)-7-бром-6-хлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу Г. в, (25)-2-аміно-М-(4-бром-3- хлор-2-(3-фторпіридин-2-карбоніл)/феніл|Іпропанамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (430 мг, 4095), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 381,9 (((79Вг, 35С)М-А-НІЮ, 383,9 ((8'Вг, З5СІ або 79Вг, 3721 МАНІ), ІЕР поз.

Структурний елемент 5 (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-7-йод-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о що

СІ

Код а) трет-бутил-М-((1 5)-2-(ІЗ-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)-4-йод-аніліно|-1-метил-2- оксоетил|карбамат

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу б а, (б-аміно-2-хлор-3- йодфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон З використанням (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти було перетворено у зазначену в заголовку сполуку (5,8 г, 8195), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 465,0 (М-СаНве-СО»--НІ), 509,0 ((М-СаНав--НІ), ІЕР поз. б) (25)-2-аміно-М-(З-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)-4-йодфеніл|Іпропанамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу б б, трет-бутил-М-(1 5)-2-І3- хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)-4-йоданіліно|-1-метил-2-оксоетил|карбамат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (4,7 г, 9995), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини.

Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. в) (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-7-йод-3-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу Г в, (25)-2-аміно-М-ІЗ-хлор-2- (2,6-дифторбензоїл)-4-йодфеніл|пропанамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (3,8 г, 9495), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 446,8 (ІМ-А-НІ»У), ІЕР поз.

Структурний елемент Т (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-етил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

Н о що /

Вг Ф д-Мм

СІ нд а) трет-бутил-М-(15)-1-Ц(4-бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|карбамоїл) пропілікарбамат

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу С а, (б-аміно-3-бром-2- хлорфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон З використанням (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)бутанової кислоти було перетворено у зазначену в заголовку сполуку (1,08 г, 6895), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 433,1 ((8'Вг, СІ або "Ві, 3701 УМ-СаНв-СО2--НІ), 477,1 ((8'Вг, СІ або 79Вг, 3721 УМ-СаНав-НІ), ІЕР поз. б) (25)-2-аміно-М-(4-бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|бутанамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу С б, трет-бутил-М-((1 5)-1-Ц4- бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|Ікарбамоїл|пропіл|Ікарбамат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (730 мг, 9095), яку одержували у вигляді жовтого масла. МС: 433,0 (М8'Вг, З5СІ або 79Вг, 3721 )М-АНІ), ІЕР поз. в) (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-етил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу Г в, (25)-2-аміно-М-(4-бром-3- хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|брутанамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку

(650 мг, 97905), яку одержували у вигляді світло-коричневої піни. МС: 414,9 (М8'Вг, З5СІ або "ВІ, 370 )М-АНІУ, ІЕР поз.

Структурний елемент О (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-(метоксиметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2- он

Н о

Ф що ре

Вг --к

СІ

Е

ГУ а) трет-бутил-М-(1 5)-2-(4-бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)аніліно|-1-(метоксиметил)-2- оксоетил|ікарбамат

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу С а, (б-аміно-3-бром-2-хлор- феніл)-(2,6-дифторфеніл)уметанон з використанням /(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метоксипропанової кислоти було перетворено у зазначену в заголовку сполуку (4,3 г, 8590), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. б) (25)-2-аміно-М-(4-бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|-З-метоксипропанамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу б б, трет-бутил-М-(1 5)-2-(4- бром-3-хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)аніліно|-1-(метоксиметил)-2-оксоетил|карбамат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (3,0 г, 9695), яку одержували у вигляді жовтого масла. МС: 447,0 ((79Вг, З5С1)М--НІ:), 449,1 (Д8'Вг, З5СІ або 79Вг, 372 УМАНІ), ІЕР поз. в) (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-(метоксиметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін- 2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу Г в, (25)-2-аміно-М-(4-бром-3- хлор-2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|-3-метоксипропанамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (1,9 г, 7895), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. МС: 429,1 (Ц79Вг, З5С1УМ--НІ), 431,1 (ДВ, СІ або 79Вг, 3701 УМАНІ»), ІЕР поз.

Приклад 30 (45)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін

Зо

М

С

З

Вг | --к

СІ

ГУ а) (рац)-7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

До суспензії (рац)-7-бром-6б-хлор-5-(2-фторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2- ону (структурний елемент 0, 500 мг, 1,31 ммоль) в толуолі (8,33 мл) за кімнатної температури додавали реактив Ловессона (635 мг, 1,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 110 "С протягом 1 год. з подальшим концентруванням у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-

хроматографією на колонці (діоксид кремнію, 15-25 95 етилацетат у гептані), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (820 мг, 91 95), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. б) (рац)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3-а|П1,4|бензодіазепін

До розчину (рац)-7-бром-6б-хлор-5-(2-фторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2- тіону (240 мг, 0,600 ммоль) в бутан-1-олі (3,2 мл) додавали формогідразид (108 мг, 1,81 ммоль).

Реакційну суміш перемішували за 120 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли дихлорметаном (20 мл), промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (ТФК), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (250 мг, 10095), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 404,8 (ВГ, ЗСІЦМ-НІ), 406,7 (Ц(8'Вг, СІ або 79Вг, 3721 )М-АНІ), ІЕР поз. в) (45)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-4Н-(/1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін (рац)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,бензодіазепін (254 мг, 0,630 ммоль) очищали за допомогою НРХ (СпігаЇсе! 0-3, 0,0595 діетиламіну в метанолі, 5-4095), отримуючи: (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (88,1 мг) у вигляді білої твердої речовини. МС: 404,8 (79Вг, 5С1ІМ-АНІ), 406,8 (ВГ, СІ або "ВГ, 3721 УМАНІ), ІЕР поз. (4)-енантіочисту (К)-заголовну сполуку (80,4 мг) у вигляді білої твердої речовини. МС: 404,9 (79Вг, 5С1ІМ-АНІ), 406,8 (ВГ, СІ або "ВГ, 3721 УМАНІ), ІЕР поз.

Приклад 31 8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4Н-ГП1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін-4-ол

М с

ЧО, її он

Вг --М

СІ нд а) 7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

До суспензії 7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону (структурний елемент А, 6,7 г, 17,4 ммоль) у толуолі (167 мл) за кімнатної температури додавали реагент Лавессона (8,43 г, 20,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 120 С протягом 1,5 год., потім розбавляли етилацетатом (400 мл). Органічний шар промивали водою (300 мл) і сольовим розчином (300 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією на колонці (діоксид кремнію, 15-3095 етилацетат у гептані), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (6,98 мг, 10095) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 400,8 ((79Вг, 5С11М--НІ), 402,9 ((8'Вг, ЗІ або 79Вг, 3"СІ МАНІ), ЕР поз. б) 8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4Н-(П1,2,4|тгриазоло|4,3-а|1,4|бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, 7-бром-б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3- дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою формогідразиду перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (2,4 г, 3295), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 409,1 (ДВг, СУМНІ), 411,1 (ВГ, СІ або 79Вг, 3721 )М-АНІ), ІЕР поз. в) 8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4Н-11,2,4|триазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін-4-ол

До розчину біс(триметилсиліл)аміду натрію (1,0 м у тетрагідрофурані, 0,37 мл, 0,370 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали 8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4Н-(1,2,4|)триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепін (100,0 мг, 0,240 ммоль) за -65 "С. Суміш перемішували за -65 "С протягом 30 хв., потім додавали 2-(бензолсульфоніл)-3-фенілоксазиридин (97 мг, 0,370 ммоль).

Реакційну суміш перемішували за -65 "С протягом 2 год., а потім гасили додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 30 мл), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (Вовіоп Ргіте С18, 0,195 трифтороцтова кислота у воді/ацетонітрилі), а потім хіральною ВЕРХ (Оаїсе! СпПігаІсеІ 0-Н, метанол), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (30 мг, 2995) у вигляді білої твердої речовини. МС: 424,9 ((79Вг, 35С1)М--НІ), 426,8 (ЦУ'Вг, СІ або "ВГ, 37СІ МАНІ), ІЕР поз.

Приклад 32 (45)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-/1,2,4|тгриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М

Щі й М й Ум

З

Вг Ф --й"

СІ

ГУ а) (рац)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-1-піридазин-З3-іл-4Н-П1,2 4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (рац)-7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням піридазину-3-карбогідразиду перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (220 мг, 7595), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 482,9 (М79Вг, З5СІ)1М--НІ"), 484,8 (Д8'Вг, СІ або "ВГ, 37СІ МАНІ), ІЕР поз. б) (45)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-П1,2,4|триазолої|4,3- а|1,бензодіазепін (рац)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-/1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін (220 мг, 0,450 ммоль) очищали за допомогою НРХ (СпПігаЇсе! 0.)-3, 0,059 діетиламіну в метанолі, 5-4095) з наступною ліофілізацією, що давало: (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (64,3 мг) у вигляді білої твердої речовини. МС: 483,1 (79Вг, 5С1ІМАНІ), 485,1 (Ц8'Вг, СІ або "ВГ, 3721 УМАНІ), ІЕР поз. (4)-енантіочисту (К)-заголовну сполуку (61,4 мг) у вигляді білої твердої речовини. МС: 483,1 (79Вг, 5С1ІМАНІ), 485,1 (Ц8'Вг, СІ або "ВГ, 3721 УМАНІ), ІЕР поз.

Приклад 35 8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-піридазин-3-іл-4Н-/1,2,4|триазолої|4,3-а|П,4|бензодіазепін- 4-ол хх

М ий тм я м-- її он

Вг д-Мм

СІ вд

Зо а) 7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

Зо

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, 7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-1,3-дигідро- 1,4-бензодіазепін-2-он перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (390 мг, 5495), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. б) 8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-піридазин-3-іл-АН-П1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, 7-бром-6-хлор-5-(2-фторфеніл)-1,3-дигідро- 1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою піридазин-3-карбогідразиду перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (294 мг, 7395), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 469,1 (ДВг, СІМ НІ), 471,1 (ВГ, СІ або 79Вг, 3721 )М-АНІ), ІЕР поз. в) ІЗ-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-піридазин-3-іл-4Н-П1,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4бензодіазепін-4-іл|Іацетат

До розчину 8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-піридазин-3-іл-4Н-(1,2,4|триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепіну (100 мг, 0,21 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл) додавали йод (27 мг, 0,11 ммоль), ацетат калію (42 мг, 0,43 ммоль) і персульфат калію (58 мг, 0,21 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 12 год., а потім гасили додаванням насиченого водного розчину Маг5Оз (10 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (діоксид кремнію, дихлорметан/метанол від 100:1 до 80:1), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (55 мг, 4995) у вигляді білої твердої речовини. МС: 526,9 ((7Вг, З5С11М--НІ), 528,9 ((8'Вг, СІ або 79Вг, 37СІ УМАНІ), ІЕР поз. г) 8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-піридазин-3-іл-АН-П1,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4бензодіазепін-4-ол

До розчину (|8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-піридазин-3-іл-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3-а|(1,4 |бензодіазепін-4-іл|Іацетату (55 мг, 0,10 ммоль) в етанолі (2,75 мл) додавали карбонат натрію (22 мг, 0,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год., потім фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ТШХ (дихлорметан/метанол), а потім препаративною ВЕРХ (5Піт-раск С18, 0,22595 трифтороцтової кислоти у воді/ацетонітрилі) і ліофілізували з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (13,1 мг, 2695) у вигляді білої твердої речовини. МС: 485,0 ((79Вг, З5СІИМаАНІ), 487,0 (ВГ, СІ або 79Вг, 3701 УМАНІ), ІЕР поз.

Приклад 51 (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|П1,4|бензодіазепін

М с

З

Вг --к

СІ од а) (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, (35)-7-бром-6б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (структурний елемент І) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (410 мг, 9695), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 415,1 (ВГ, ЗСІЦМНІ), 417,0 (Ц(8'Вг, СІ або 79Вг, 3721 )М-АНІ), ІЕР поз. б) (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-7-бром-6б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою формогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (66 мг, 4395), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 423,0 ((79Вг, З5С11МаНІ, 425,1 (ДВ, З5СІ або 7"9Вг, 970

МАНІ), ЕР поз.

Приклад 52 (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-П1 2 ,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

Я чи 7т Ум

З

СІ і д-М

СІ

З а) (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (структурний елемент М) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (4,2 г, 9095), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. б) (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піримідин-4-іл-4Н-/(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням піримідин-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (71,6 мг, 3195), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 456,9 (3501, З5С1)М--НІ), ІЕР поз.

Приклад 53 (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-4АН-П1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М о хх М ай Ум

З

СІ і --Кк

СІ

З

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням 1-метилпіразол-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (60,8 мг, 2995), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 459,1 (3501, 35С1)М--НІЮ, ІЕР поз.

Приклад 56

(45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-(1,2,4|гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепін сх

М а М тм У

З

СІ і д-М

СІ

З

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням піридазин-3З-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (80,0 мг, 21905), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 457,0 (3501, 35С1)М--НІЮ, ІЕР поз.

Приклад 63 (45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-піридазин-З-іл-4Н-П,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін сх

М а М тм У

З

СІ д-М

СІ

ГО шт а) (35)-6,7-дихлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, (35)-6,7-дихлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (структурний елемент ОО) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (2,56 г, 6795), яку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: 20. 354,0 (3501, З5СТУМ-АНІ), ІЕР поз. б) (45)-7,8-дихлор-6-(3З-фтор-2-піридил)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-11,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон перетворювали після хірального очищення в ()- енантіочисту (5)-заголовну сполуку (8,8 мг, 295), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 440,1 ((35С1, З5СУМ--НІ), ІЕР поз.

Приклад 64 (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2,4-дигідро-|1,2,4|триазолої|4,3- а|1,4бензодіазепін-1-он

Зо охо М

М

З

СІ і --к

СІ

Г а) (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону гідразон

До розчину (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2- 5 тіону (400 мг, 1,08 ммоль) в тетрагідрофурані (8,7 мл) додавали за кімнатної температури моногідрат гідразину (109 мг, 104 мкл, 2,15 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. в атмосфері аргону. Суспензію концентрували у вакуумі, отримуючи світло-жовту тверду речовину, яку обробляли метил-трет-бутиловим етером (2 мл) розбавляли пентаном (4 мл). Суміш знімали з одержанням суспензії, яку перемішували протягом 10 хв. Тверду речовину відфільтровували, промивали пентаном (2х3 мл) і сушили у високому вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (300 мг, 7595), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 369,1 ((35С1І, З5С1УМ--НІ), ІЕР поз. б) (45)-7,8-дихлор-6-(-2,6-дифторфеніл)-4-метил-2,4-дигідро-(1,2,4|гриазоло!|4,3- а|1,4бензодіазепін-1-он

До розчину (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3З-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону гідразону (250 мг, 0,68 ммоль) у тетрагідрофурані (6 мл) додавали за кімнатної температури 1,1-карбонілдиімідазол (132 мг, 0,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 70 "С протягом 5 год., потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою НРХ (СпігаЇсе! 0-3, 0,0595 діетиламіну в метанолі, від 5 до 40 95), отримуючи (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (141,2 мг, 5395), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 395,1 (73501, З5СТІМ--НІЮ,

ІЕР поз.

Приклад 66 (45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-/1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін ї сх

А м

М й ме

З

СІ д-Мм

СІ

Гу ря

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням піримідин-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (ж)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (17 мг, 395), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 440,1 (3501, 35С1УМ--НІУ), ІЕР поз.

Приклад 67

(45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-4Н-П1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін ж - н- Мих - М о ху

З

СІ д-М

СІ

Го шт

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням 1-метилпіразол-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (жт)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (86 мг, 4695), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 442,2 (3501, 35С1)М--НІЮ, ІЕР поз.

Приклад 68 (45)-7,8-дихлор-1-циклопропіл-6-(З3-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(П1,2,4|гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М що .

З

СІ д-м

СІ

ГО шт

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою циклопропанкарбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (ж)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (123 мг, 2195), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 402,1 (35СІ, 35С1)М--НІ), ІЕР поз.

Приклад 73 (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(піридазин-3-іл)-4Н- бензо(ЩІ1,2,4триазолої|4,3-а|И1 4|діазепін

М

Щі й М 7 Ум

З

СІ і д-Мм

Вг

Фі а) (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (структурний елемент 0) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (2,72 г, 7795), яку одержували у вигляді жовтого порошку. МС: 415,1 (М79Вг,

З5С1ДМА-НІЮ, 417,0 (Ц8'Вг, З5СІ або 79Вг, 3721 МАНІ), ІЕР поз. б) (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням піридазин-3З-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (24 мг, 2095), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 501,0 ((79Вг, З5С1)МАНІ), 503,1 (ДВ, СІ або 79Вг, 37СІ МАНІ), ІЕР поз.

Приклад 74 (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-(1,2,4|)гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін п иМи 7 Ум

З

СІ і - М

Вг

Фі

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням піримідин-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (13 мг, 1195), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 501,1 ((79Вг, ЗСІ)МаНІ), 503,0 (Ц8'ВГ, З5СІ або "Ви, 37СІ МАНІ), ЕР поз.

Приклад 75 (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М т ху

З

СІ

Фі

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-7-бром-6б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою ацетогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (36 мг, 2395), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 437,0 ((79Вг, 35С11МАНІ, 439,1 (Д8'Вг, З5СІ або 79Вг, 970

МАНІ), ЕР поз.

Приклад 76 (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-4Н-

П1,2,4Згриазоло|4,3-а|П ,4|бензодіазепін

М

І хх М 02Тт зм

З

СІ і д-Мм

Вг

З

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон з використанням 1-метилпіразол-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (13 мг, 1195), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 503,1 (І/79Вг, 35С1)М-АНІ, 505,1 (КВ, СІ або 79Вг, 37СІ УМАНІ), ЕР поз.

Приклад 80 (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М тА ху

З

СІ і --М

Вг

Фі

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою ацетогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (13 мг, 1195), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 436,9 ((79Вг, 35С11МАНІ, 438,9 (ДВ, 35СІ або 7"9Вг, 970

МАНІ), ЕР поз.

Приклад 81 (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-З-іл)-4Н-

П1,2,4Згриазоло|4,3-а|П ,4|бензодіазепін

ЩЕ хи 02Тт зм

З

СІ і --кк

Вг

Е

ГУ

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон з використанням 1-метилпіразол-З-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (38 мг, 2695), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 503,0 (((79Вг, 35С1)М-АНІЮ, 505,1 (КВ, СІ або 79Вг, 37СІ УМАНІ), ЕР поз.

Приклад 82 (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазоло|4,3-а|1,4|бензодіазепін

М тА ху

З

СІ і д-м

СІ

Фі

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон з використанням ацетогідразиду перетворювали після хірального очищення в (--)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (62,3 мг, 1995), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 393,0 (35021, 35С1М--НІУ, ІЕР поз.

Приклад 83 (45)-8-бром-7-хлор-1-циклопропіл-6-(3З-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М що .

З

Вг д-М

СІ

ГО

-т а) (35)-7-бром-6-хлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, (35)-7-бром-6б-хлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (структурний елемент К) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (720 мг, 4695), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 398,0 (ДВг, СУМНІ), 400,1 (ВГ, ЗСІ або 79Вг, 3721 )М-АНІ), ІЕР поз. б) (45)-8-бром-7-хлор-1-циклопропіл-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-7-бром-6-хлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою циклопропанкарбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (жт)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (38 мг, 1195), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 446,1 ((79Вг, 5СІ)МаАНІ), 448,0 (КВ, СІ або 79Вг, 37СІ УМАНІ), ЕР поз.

Приклад 84 (45)-8-бром-7-хлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(1,2,4триазолої|4,3-а|П,4|бензодіазепін

М б

З

Вг -ш-к

СІ

ГО шт

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-7-бром-6-хлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою формогідразиду перетворювали після хірального очищення в (ж)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (38 мг, 1295), яку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: 406,0 ((79Вг, З5С1)М--НІЮ, 408,1 ((8'Вг, СІ або "ВГ, 3701 УМАНІ, ІЕР поз.

Приклад 85 (45)-8-бром-7-хлор-6-(3-фтор-2-піридил)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4бензодіазепін

М т ху

З

Вг -3-

СІ

ПО пт

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-7-бром-6-хлор-5-(3-фтор-2-піридил)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою ацетогідразиду перетворювали після хірального очищення в (ж)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (31 мг, 895), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 420,0 (ДВІ, З5С11М-АНІ), 422,0 (ЦУ'ВІ, СІ або "Ве, 9701

МАНІ, ЕР поз.

Приклад 86 (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(б-метилпіридазин-3-іл)-4Н-

П,2,4ЇІгриазолоїЇ4,3-а|П1 ,4|бензодіазепін

М

Щі

М й ху

З

СІ

Ї а) б-метилпіридазин-3-карбогідразид

Розчин етил-6-метилпіридазин-З-карбоксилату (3,71 г, 22,3 ммоль) у метанолі (40 мл) нагрівали до 60 "С. Через 10 хв. обережно додавали гідразинмоногідрат (1,62 мл, 33,5 ммоль) і реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури. Після додавання діетилового етеру (60 мл) реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Через 2 години отриману суспензію фільтрували через спечену воронку. Зібрану тверду речовину промивали діетиловим етером і сушили під високим вакуумом, отримуючи зазначену в заголовку сполуку (1,4 г, 4195), яку одержували у вигляді майже білого порошку. МС: 153,1 (МАНІ), ІЕР поз. б) (45)-7,8-дихлор-6-(-2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(б-метилпіридазин-3-іл)-4Н-

П,2,4ЇІгриазолоїЇ4,3-а|П1 ,4|бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон з використанням б-метилпіридазин-3-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (52,6 мг, 4495), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 471,1 ((35С1І, З5С1УМ-АНІ), ТЕР поз.

Приклад 87 5-К45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін- 1-іл|-3-метилізоксазол ди о т Ум

З

СІ . --М

СІ

Фі а) З-метил-1,2-дидегідроізоксазол-5-карбогідразид

За аналогією з експериментом прикладу 86 а, метил-З-метил-1,2-дидегідроізоксазол-5- карбоксилат перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (800 мг, 7495), яку отримували у вигляді білої твердої речовини. МС: 142,1 (МАНІ), ІЕР поз. б) 5-К45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-4Н-/П1,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4бензодіазепін-1-іл|-3З-метилізоксазол

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон З використанням З-метил-1,2-дидегідроіїзоксазол-5- карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (54,1 мг, 3195), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 460,1 (((З5СІ, 500 35СД)ДМАНІ), ЕР поз.

Приклад 88 (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)-4Н-

П,2,4ЇІгриазолоїЇ4,3-а|П1 ,4|бензодіазепін

М

Щі

М ся ху

З

СІ і --М

Вг

Е

ГУ

10

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон з використанням б-метилпіридазин-3-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (30 мг, 15 2495), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 515,0 ((79Вг, ЗСІИМ-АНГ), 517,0 (ДВ, СІ або 79Вг, 37СІ МАНІ), ІЕР поз.

Приклад 89 (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2,4-дигідро-(1,2,4|)триазолої4,3- а|1,4бензодіазепін-1-он 20 охо М

М

З

СІ і --к

Вг

Е

ГУ а) (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3З-метил-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону гідразон

За аналогією з експериментом прикладу 64 а, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (40 мг, 2095), яку одержували у вигляді порошку. МС: 413,0 ((/79Вг, З5С1)М-А-НІ), 415,0 ((8'Вг, СІ або 79Вг, 3701 УМАНІ), ІЕР поз. б) (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2,4-дигідро-|1,2,4|триазолої|4,3- а|1,4бензодіазепін-1-он

За аналогією з експериментом прикладу 64 б, (35)-6-бром-7-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону гідразон перетворювали після хірального очищення в

(-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (12 мг, 2895), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 439,0 (Ц79Вг, З5С11М--НІЮ, 441,1 (Ц8'Вг, З5СІ або 79Вг, 37СІ МАНІ), ТЕР поз.

Приклад 92 (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-8-(трифторметил)-4Н-|(1,2,4)гриазоло|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну

М

А ху

З

ЕС і ---141

СІ

З а) (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-7-(трифторметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін- 2-он

Розчин (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-7-йодо-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону (структурний елемент 5, 500 мг, 1,12 ммоль), йодмідь (426 мг, 2,24 ммоль), гексаметилфосфорамід (2,5 мл, 1,12 ммоль) і метил 2,2-дифтор-2-фторсульфонілацетат (645 мг, 3,36 ммоль) у М,.М-диметилформаміді (5 мл) перемішували за 70 "С протягом 16 год.

Додавали метил 2,2-дифтор-2-фторсульфонілацетат (430 мг, 2,24 ммоль) і йодмідь (213 мг, 1,12 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 70 "С протягом додаткових 4 год. Суміш розбавляли етилацетатом (150 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (80 мл) і органічний шар фільтрували через спечену воронку. Фільтрат промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.

Неочищену речовину очищали колонковою флеш-хроматографією (діоксид кремнію, петролейний етер/етилацетат, від 20:1 до 1:11), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (550 мг, 12795), яку одержували у вигляді темно-червоного масла. МС: 389,0 (М--НІ»У), ІЕР поз. б) (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-7-(трифторметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін- 2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3З-метил-7- (трифторметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (400 мг, 7795), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 405,0 (МАНІ),

ІЕР поз. в) (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-8-(трифторметил)-4Н-|/1,2,4|гриазоло!|4,3- а|1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-7- (трифторметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою ацетогідразиду перетворювали після хірального очищення на (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (63,5 мг, 3295), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 427,1 (МАНІ), ІЕР поз.

Приклад 93 (45)-7-хлор-8-(1,1-дифторетил)-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4Ігриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М те хи

ЩО, -м

Е

СІ нд а) (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-8-(1-етоксивініл)-1,4-диметил-4Н-/(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

До суспензії (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін (приклад 75, 210,0 мг, 0,480 ммоль) і трибутил(1-етоксивініл)уолово (346,57

МГ, 0,960 ммоль) у М,М-диметилформаміді (21 мл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (56,42 мг, 0,050 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли дихлорметаном (2 х 20 мл), промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (діоксид кремнію, петролейний етер/етилацетат 1071, дихлорметан/метанол 80:1), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (300 мг, 98 95), яку одержували у вигляді безбарвного масла. МС: 429,1 (МАНІ), ІЕР поз. б) 1-К45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-(П1,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепін-в-іл|Істанон

До розчину (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-8-(1-етоксивініл)-1,4-диметил-4Н-

П,2,4гриазолоїЇ4,3-а|П1,4|бензодіазепіну (280 мг, 0,650 ммоль) в 1,4-діоксані (/ мл) додавали водний розчин хлористоводневої кислоти (2,0 м, 1,62 мл, 3,23 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 0,5 год., а потім розбавляли дихлорметаном (100 мл).

Органічний шар промивали водою (3 х 10 мл), водним розчином бікарбонату натрію (З х 50 мл) і сольовим розчином (50 мл), потім сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.

Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Вовіоп Рііте С18, 0,195 трифтороцтова кислота у воді/ацетонітрилі) і ліофілізували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (220 мг, 8495), яку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: 401,1 (МАНІ), ІЕР поз. в) (45)-7-хлор-8-(1,1-дифторетил)-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

До розчину 1-(45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|триазолої4,3- а|1,4бензодіазепін-в-іл|Іієтанон (100 мг, 0,250 ммоль) у дихлоретані (2 мл) додавали трифторид діетиламіносірки (120,6 мг, 0,750 ммоль) за 0 "С. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год., а потім виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію (20 мл).

Суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Рпепотепех 5упегді С18, 0,195 трифтороцтової кислоти у воді/ацетонітрилі), отримуючи (--)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (20,1 мг, 1895), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 423,0 (МАНІ), ІЕР поз.

Приклад 94 (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(б-метилпіримідин-4-іл)-4Н-

П,2,4ЇІгриазолоїЇ4,3-а|П1 ,4|бензодіазепін мб

АЖ м

М ай зм

З

СІ і -к

СІ

З

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон з використанням б-метилпіримідин-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення на (--)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (70,0 мг, 3595), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 471,2 (3501, 35С1)М-АНІЮ), ІЕР поз.

Приклад 95 (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(2-метилпіримідин-4-іл)-4Н-

П,2,4ЇІгриазолоїЇ4,3-а|П1 ,4|бензодіазепін м"

Ж - М

М рай Ум

З

СІ і --к

СІ

З

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тзіон з використанням /2-метилпіримідин-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення на (--)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (12,0 мг, 2095), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 471,2 (3501, 35С1)М--НІЮ, ІЕР поз.

Приклад 96 (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-(2,6-диметилпіримідин-4-іл)-4-метил-4Н-

П,2,4ЇІгриазолоїЇ4,3-а|П1 ,4|бензодіазепін

Мм'

Ж - М

М -70т зм

З

СІ і --к

СІ

З

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6,7-дихлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил- 1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон з використанням 2,6-диметилпіримідин-4-карбогідразиду перетворювали після хірального очищення на (--)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (66,8 мг, 4495), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 485,1 (3501, З5С1УМ-АНІ), ТЕР поз.

Приклад 97 (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4,8-триметил-4Н-|(1,2,4|триазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін

М та ху

З і ----- и

СІ

З

Суміш (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін (300 мг, 0,690 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (79,2 мг, 0,070 ммоль), триметилалюміній (2,0 м у толуолі, 0,51 мл, 1,03 ммоль) у М,М-диметилформаміді (6 мл) нагрівали до 70"С. Через 16 год. суміш розбавляли дихлорметаном (30 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл), сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (Вовзіоп Рііте, 0,195 трифтороцтова кислота у воді/ацетонітрилі) і ліофілізували з отриманням (-)-енантіочистої (5)- заголовної сполуки (27,3 мг, 58 95), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 373,2 (МАНІ), ЕР поз.

Приклад 98 (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-етил-1-метил-4Н-(1,2,4|триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепін

М ва ху

З

Вг | дш-к

СІ

Її а) (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-етил-1 ,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, (35)-7-бром-6б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- етил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (структурний елемент Т) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (600 мг, 9295), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 429,0 (ДВг, СУМНІ), 431,1 (ВГ, СІ або 79Вг, 3721 )М-АНІ), ІЕР поз. б) (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-етил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону гідразон

Розчин (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-етил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіону (500 мг, 1,16 ммоль) і гідрату гідразину (117 мг, 2,33 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) охолоджували до 15 "С і перемішували протягом 1 год. Суміш концентрували у вакуумі з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (450 мг, 9095) у вигляді світло-зеленої піни. МС: 427,2 ((79Вг, 35С1)1М--НІ), 429,3 (ЦУ'Вг, СІ або "ВГ, 37СІ МАНІ), ІЕР поз. в) (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-етил-1-метил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

Розчин (35)-7-бром-6б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-етил-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону гідразону (450 мг, 1,05 ммоль) і триетилортоацетату (854 мг, 5,26 ммоль) у толуолі (5 мл) нагрівали до 120 "С. Через 1 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали безпосередньо колонковою флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол 20:1) з подальшим хіральним очищенням, отримуючи (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (400 мг, 8295) у вигляді світло-жовтої піни. МС: 451,0 (Д79Вг, ЗС11М-АНІ), 453,0 (Ц8'Вг, СІ або 79Вг, 3721 УМАНІ),

ІЕР поз.

Приклад 99 (45)-7-хлор-8-(дифторметил)-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М та ху

З

Е і -й и

Е СІ

З а) (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-8-вініл-4Н-/(1,2,4|тгриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

До розчину /(45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну (3,0 г, 6,85 ммоль) в етанолі (70 мл) додавали вінілтрифторборат калію (1,85 Г, 1,37 ммоль), триетиламін (2,08 г, 20,56 ммоль), П,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладійці!) (0,5 г, 0,690 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Через 16 год. додавали воду (100 мл) і реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (петролейний етер/етилацетат/етанол від 20:3:1 до 8:3:1), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (2,8 г, 88 95), яку одержували у вигляді коричневої твердої речовини. МС: 385,1 (МАНІ), ІЕР поз. б) (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|триазоло|4,3-а|П,4|бензодіазепін- 8-карбальдегід

До розчину /(45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-8-вініл-4Н-/(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну (2,8 г, 7,28 ммоль) в ацетоні (56 мл) і воді (14 мл) додавали тетроксид осмію (184,99 мг, 0,730 ммоль). Після 10 хв. перемішування за кімнатної температури додавали перйодат натрію (3,1 г, 14,5 ммоль) і суміш перемішували ще 1 год. за кімнатної температури.

Реакційну суміш розводили водою (10 мл) і етилацетатом (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (діоксид кремнію, дихлорметан/метанол від 200:1 до 60:1), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,8 г, 4795), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 387,1 (МАНІ), ІЕР поз. в) (45)-7-хлор-8-(дифторметил)-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

До розчину (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін-8-карбальдегіду (1,8 г, 4,65 ммоль) у дихлоретані (37,0 мл) додавали діетиламіносульфуртрифторид (2,25 г, 14,0 ммоль) за 0 "С. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували ще протягом 2 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію (10 мл), потім екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Вовіоп Ріїте С18, 0,195 трифтороцтової кислоти у воді/ацетонітрилі) і ліофілізували з отриманням (-)-енантіочистої (5)-заголовної сполуки (359 мг, 5095), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 409,1 (МАНІ), ІЕР поз.

Приклад 100 (48)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1-метил-4Н-/1,2,4|Ітриазолої|4,3- а|1,4бензодиазепін

М те хи

З Р

Вг | д-М

СІ нд а). (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-(метоксиметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодиазепін- 2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, (35)-7-бром-6б-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- (метоксиметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (структурний елемент ) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (1,2 г, 7695), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини.

Ме: 445,0 (Ц79Вг, 35С)М-АНІ), 4471 ((8'Вг, СІ або 79Вг, 3"'С1УМ--НІ), ІЕР поз. 6) (3К)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-(метоксиметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін- 2-ону гідразон

За аналогією з експериментом прикладу 98 б, (35)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- (метоксиметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон перетворювали на вказану в заголовку сполуку (1,1 г, 96 95), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 443,1 (МВ, 35С1)МА НІ), 445,1 (Ц8'Вг, З5СІ або 79Вг, 37СІУМАНІЮ), ЕР поз. в) (4К)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1-метил-4Н-

П,2,4ЇІгриазолоїЇ4,3-а|П1 ,4|бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 98 в, (3Е)-7-бром-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3- (метоксиметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону гідразон перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (В)-заголовну сполуку (68 мг, 695), яку отримували у вигляді білої твердої речовини. МС: 467,2 (Щ79Вг, З5СІ)1М--НІ»), 469,1 (Д8'Вг, СІ або "ВГ, 37СІ МАНІ), ІЕР поз.

Приклад 101

К48)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепін-4-іл|Іметанол

М

А ху у

Ф З /

Вг -ш-к

СІ

Її

До перемішуваної суспензії (48)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1- метил-4Н-(1,2,4|триазолої4,3-а|/1,4|бензодіазепіну (230,0 мг, 0,490 ммоль) і йодиду натрію (147,43 мг, 0,980 ммоль) у дихлорметані (3 мл) додавали за -30 "С розчин триброміду бору (308,0 мг, 1,23 ммоль) у дихлорметані (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували ще протягом 1 год., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (Рпепотепех Ішпа, 0,195 трифтороцтова кислота у воді/ацетонітрилі), потім НРХ (Оаїсе! СпігаІрак АБ-Н, 0,195 аміаку в метанолі), отримуючи (--)- енантіочисту (В)-заголовну сполуку (71 мг, 4795) у вигляді білої твердої речовини. МС: 453,2 (ДВг, СДМ НІ), 455,2 (Ц8'Вг, СІ або 79Вг, 3721 )М-АНІ), ІЕР поз.

Приклад 102 (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-8-йод-1,4-диметил-4Н-|/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М та ху

З

І Ф ---й14

СІ

З

До суміші (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну (100 мг, 0,228 ммоль), рац-транс-М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (35,3 мкл, 0,228 ммоль), йодиду натрію (342 мг, 2,28 ммоль) та йодиду міді (І) (21,8 мг, 114 мкмоль) додавали 1,4-діоксан (10 мл) в атмосфері аргону. Одержану суспензію нагрівали до 115 "С протягом 6 днів. Додавали додаткову кількість йодиду натрію (685 мг, 4,57 ммоль) і йодиду міді (І) (218 мг, 1,14 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще протягом 2 днів. Суміш розбавляли етилацетатом і органічний шар двічі промивали водним розчином аміаку, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали колонковою флеш-хроматографією (діоксид кремнію, метанол у дихлорметані 0-1595), а потім хіральною ВЕРХ (СпПігасе! ОО; елюент: 2095 (ацетат амонію 0,1 моль в етанолі) у гептані), отримуючи (-) -енантіочисту (5)-заголовну сполуку (41,2 мг, 3795) у вигляді білої твердої речовини. МС: 485,0 (М--НІ»У), ІЕР поз.

Приклад 103 45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-(трифторметил)-4Н-11,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепін-1-іл|Іметанол он

М с

З

ЕС д-М

СІ

5 а) (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-(трифторметил)-4Н-(/1,2,4)триазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепін-1-іл|метокситриізопропілсилан

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-7- (трифторметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою 2- триїзопропілсилілоксиацетогідразиду перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (300 мг, 3390), яку одержували у вигляді світло-жовтого масла. МС: 599,2 (М--НІУ), ІЕР поз. б) Ї(45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-(трифторметил)-4Н-|1,2,4|)триазоло!|4,3- а|П1,4бензодіазепін-1-іл|метанол

До розчину ((45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-«трифторметил)-4Н-

П,2,4)гриазолоїЇ4,3-а|П1,4|бензодіазепін-1-іл|Іметокситриіїзопропілсилан (200,0 мг, 0,270 ммоль) у тетрагідрофурані (4 мл) повільно додавали ТБАФ (1,0 м у тетрагідрофурані, 0,81 мл, 0,810 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол від 50:1 до 20:1), потім препаративною ВЕРХ (піві! 3-100 С18 Ойга, 0,22595 трифтороцтової кислоти у воді/ацетонітрилі) і розподілом за допомогою НРХ (Оаїсеї СпігаїІсе! 0), 0,195 аміаку в етанолі) з отриманням (-)-енантіочистої (5)-заголовної сполуки (13,6 мг, 10 95) у вигляді білої твердої речовини. МС: 443,0 ФМ--НІ"У), ІЕР поз.

Приклад 105 (48)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1-метил-8-«(трифторметил)-4Н-

П,2,4ЇІгриазолоїЇ4,3-а|П1 ,4|бензодіазепін

М

А ху й 7 З р

Ко; --М

СІ

З

Зо

У висушений в печі флакон, обладнаний магнітною мішалкою та тефлоновою перегородкою, додавали (42)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1-метил-4Н-

П,2,4гриазолоїЇ4,3-а|П1,4|бензодіазепін (10 мг, 21,4 мкмоль), карбонат натрію (9,06 мг, 85,5 5О0 мкмоль), СиВгг2"2/ іВг (4,28 мкмоль), реагент Мес-Умемото (22 мг, 42,8 мкмоль), ІЦаЕМерру|2- (4,4-асСеЕзрру)РЕв (56 мкг, 0,0535 мкмоль) і (Мез5і)з5іОнН (8,5 мг, 32,1 мкмоль). Потім флакон дегазували альтернативним вакуумуванням і заповненням азотом, потім додавали дегазований ацетон (0,2 мл) шприцем. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. під опроміненням синім світлодіодом (лампа Кесіля 40 Вт, 420 нм). Флакон відкривали і реакційну суміш фільтрували безпосередньо через пробку з целіту. Осад на фільтрі промивали етилацетатом (2, 0 мл) і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (20 мл) і промивали водою і сольовим розчином (З х 15 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Сетіпі МХ5У, 0,195 мурашина кислота у воді/ацетонітрилі), отримуючи (--)- енантіочисту (В)-заголовну сполуку (3 мг, 3095) у вигляді білої твердої речовини. МС: 457,2 (МАНІ), ЕР поз.

Приклад 106

К4Н)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-8-«"«трифторметил)-4Н-/П1,2,4|триазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепін-4-іл|Іметанол

М та ху

І

7 З /Р"

ЕС -кКк

СІ

З

За аналогією з експериментом прикладу 105, К48)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1- метил-4Н-|(1,2,4|триазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін-4-іл|Іметанол перетворювали на (-)- енантіочисту (В)-заголовну сполуку (9 мг, 3195), яку одержували у вигляді білого ліофілізованого порошку. МС: 443,1 (М--НІУ), ІЕР поз.

Приклад 107 (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-«трифторметил)-4Н-(1,2,4|)триазолої4,3- а|1,4бензодіазепін

М

С

З

ЕС і д-М

СІ

Е З Е

За аналогією з експериментом прикладу 105, (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4- метил-4Н-|(1,2,4|триазолої|4,3-а|/1,4|бензодіазепін перетворювали на (-)-енантіочисту (5)- заголовну сполуку (1 мг, 1095), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 413,2 (МАНІ, ЕР поз.

Приклад 108 (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-етил-4-метил-8-(трифторметил)-4Н-(1,2,4|)триазолої4,3- а|1,4бензодіазепін

М те Ум

З

ЕС і ---Іпм

СІ

Фі

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, (35)-6-хлор-5-(2,6-дифторфеніл)-3-метил-7- (трифторметил)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон за допомогою пропангідразиду перетворювали після хірального очищення в (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (16,4 мг, 1395), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 4441 (ФМ--НІ»У), ІЕР поз.

Приклад 109 (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-в8-етил-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|гриазоло!|4,3- а|П1,4бензодіазепін

М те ху

З і ---11

СІ

З

До розчину /(45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4бензодіазепін (120 мг, 0,274 ммоль) і М,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І)-СНаСі» (4,5 мг, 5,5 мкмоль) у сухому тетрагідрофурані (1,2 мл) при 0 "С по краплях додавали діетилцинк (1,0 м у гептані, 0,823 мл, 0,823 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, а потім нагрівали до 55 "С протягом 15 год. Реакційну суміш виливали у воду і двічі екстрагували етилацетатом.

Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали препаративною

ВЕРХ (Сетіпі МХ, 0,1 95 триетиламін у воді/метанолі), а потім хіральною ВЕРХ (Кергозії Спігаї

МЕ, 0,01 М ацетат амонію в етанолі, 3095), отримуючи (-)-енантіочисту (5)-заголовну сполуку (31,7 мг, 3095) у вигляді білого порошку. МС: 387,3 (МАНІ), ІЕР поз.

Еталонні сполуки

ЕС-А 8-бром-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|И1,4|бензодіазепін

М те ух

З

Вг Ф д-М

Е вд а) М-(2-(2,6-дифторбензоїл)феніл|ацетамід

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу А б, 2-метил-3,1-бензоксазин-4- он (САБ Мо 525-76-8) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (40 г, 80905), яку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: 276,2 ІМ'-НІУ), ІЕР поз. б) (2-амінофеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу А в, М-(2-(2,6- дифторбензоїл)феніл|ацетамід перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (19,5 г, 7595), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 234,1 (МАНІ), ІЕР поз. в) (2-аміно-5-бромфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон

До розчину (2-амінофеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанону (5,00 г, 21,4 ммоль) у дихлорметані (50 мл) порціями додавали М-бромсукцинімід (4,02 г, 22,51 ммоль) за -15 "С. Реакційну суміш перемішували за -15 "С протягом 1 год. до повного використання вихідного матеріалу (як оцінювали аналізом РХМС). Суміш концентрували за зниженого тиску та одержаний залишок очищали препаративною ВЕРХ (5Ппіт-раск С18, 0,225956 трифтороцтової кислоти у воді/ацетонітрилі). Об'єднані фракції розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (2 х 100 мл), сушили (Ма»5О4) і концентрували у вакуумі, отримуючи зазначену в заголовку сполуку (4,44 г, 6695) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 311,9 ((79ВИ)М-НЕ), 314,0 ((8'ВОМ--НІ), ЕР поз. г) 7-бром-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу А д, (2-аміно-5-бромфеніл)-(2,6- дифторфеніл)метанон перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (300 мг, 13 95), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 351,0 ((7ВИ)М-НІ), 353,0 (('ВОМ--НІУ, ІЕР поз. д) 7-бром-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, 7-бром-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4- бензодіазепін-2-он перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (310 мг, 9295), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену речовину використовували як таку на наступному кроці без подальшого визначення характеристик. е) 8-бром-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-4Н-|(1,2,4|тгриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 30 б, 7-бром-5-(2,6-дифторфеніл)-1,3-дигідро-1,4- бензодіазепін-2-тіон за допомогою ацетогідразиду перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (5,1 г, 495), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 389,0 ((7В/)М--НІ), 391,0 ((8'ВОМ--НІ), ЕР поз.

ЕС-Б 6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-8-(трифторметил)-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3-а|П1,4|бензодіазепін

М т ху

З

Е ії -м

Е

ЕЕ

ГУ а) (д-аміно-5--йодфеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанон

До розчину (2-амінофеніл)-(2,6-дифторфеніл)метанону (1,6 г, 6,86 ммоль) у ДМФА (15 мл) порціями додавали М-йодсукцинімід (1,62 г, 7,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 20 "С протягом 16 год., потім розбавляли етилацетатом (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл), потім об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (2х10 мл), сушили (Маг5О4) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (петролейний етер/етилацетат, від 10:1 до 5:1), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (2,0 г, 8195) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 360,0 (МАНІ), ІЕР поз. б) 5-(2,6-дифторфеніл)-7-йод-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он

За аналогією з експериментом щодо структурного елементу А д, (2-аміно-5-йодфеніл)-(2,6- дифторфеніл)метанон перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (650 мг, 12905), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 399,0 (МАНІ), ІЕР поз. в) 5-(2,6-дифторфеніл)-7-йод-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-тіон

За аналогією з експериментом прикладу 30 а, 5-(2,6-дифторфеніл)-7-йод-1,3-дигідро-1,4- бензодіазепін-2-он перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (200 мг, 8295), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 414,9 (ІМ-А-НІ»), ІЕР поз. г) 5-(2,6-дифторфеніл)-7-йод-1,З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-ону гідразон

За аналогією з експериментом прикладу 64 а, 5-(2,6-дифторфеніл)-7-йод-1,3-дигідро-1,4- бензодіазепін-2-тіон перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (220 мг, 9895), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 413,0 (МАНІ), ІЕР поз. д) 6-(2,6-дифторфеніл)-8-йод-1-метил-4Н-/1,2,4|триазолої|4,3-а|/1,4|бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 98 в, 5-(2,6-дифторфеніл)-7-йод-1,3-дигідро-1,4- бензодіазепін-2-ону гідразон перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (150 мг, 6495), яку одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МС: 437,0 (МАНІ), ІЕР поз. є) 6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-8-«"трифторметил)-4Н-І(1,2,4|гриазоло!|4,3- а|П1,4бензодіазепін

За аналогією з експериментом прикладу 92 а, 6-(2,6-дифторфеніл)-8-йод-1-метил-4Н-

П1,2,4Згтриазоло|4,3-а|П ,4|бензодіазепін перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (5 мг, 65), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: 379,0 (ІМ--НІ»), ІЕР поз.

ЕС-В 6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін

М т ху

З і --57ЗхмМ

Е

ГУ

До перемішуваного розчину 8-бром-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну (30 мг, 0,08 ммоль) у метанолі (0,5 мл) додавали 10 мас.95 Ра/сС (2,5 мг, 2,4 мкмоль) і отриману чорну суспензію очищали вакуумуванням, а потім знову заповнювали потоком водню (балон) тричі. Суміш перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури в атмосфері водню, потім фільтрували через шар дикаліту. Осад на фільтрі промивали метанолом і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (Рпепотепех Сетіпі-МХ С18, 0,195 трифтороцтова кислота у воді/ацетонітрилі), а потім препаративною ТШХ (діоксид кремнію, дихлорметан/метанол, 20:1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (5 мг, 2095) у вигляді білої твердої речовини. МС: 276,2 (М-АНІ"), ІЕР поз.

ЕС-Г (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін

М

А ху

З і ---11

СІ ї

За аналогією з експериментом щодо еталонної сполуки ЕС-В, (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6- дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|триазолоїЇ4,3-а|П1,4|бензодіазепін перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (2 мг, 1595), яку одержували у вигляді білої твердої речовини.

МС: 3591 (МАНІ), ІЕР поз.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   1. Сполука Формули (1):

   Кк. - М

   Х

   М. М Кк пив? в" шк Х / х в -5еВ3Е6ш ,() де ВЕ! є вибраним із: І) Н, її) Сі-в-алкілу, Зо іїї) Сі-є-алкокси, їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу, м) гідрокси, мі) гідроксі-С:-в-алкілу, мії) Сз---циклоалкілу, необов'язково заміщеного К", ВВ та КУ, мії) аміно-С:-в-алкілу, їх) гетероарилу, необов'язково заміщеного В", В і ЕЕ», та х) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного В, В8 і БУ;

   В? є вибраним із: ї) Сі-в-алкілу, і) гідрокси, ії) гідроксі-С:-в-алкілу, та їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу; ВЗ є вибраним із: ї) Сі, та ії) Е; Х є вибраним із:

   10. ї) Се та її) М; Ве є вибраним із: І) Н, ії) СІ, та ії) Е; В" є вибраним із: і) Ве, та ії) Сі; В? є вибраним із: ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-в-алкокси, ії) галогену, їм) галоген-Сі-в-алкілу, м) ціано, та мі) Сз-в-циклоалкілу; А", В? та ЕР? є незалежно вибраними з: ї) Сі-в-алкілу та її) Сі-в-алкокси; або фармацевтично прийнятні солі.

   2. Сполука Формули (І) зап. 1, де ВЕ! є вибраним із: І) Н, її) Сі-в-алкілу, іїї) Сі-є-алкокси, їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу, м) гідрокси, мі) гідроксі-С:-в-алкілу, мії) Сзя-циклоалкілу, необов'язково заміщеного К", Ве та РУ, мії) аміно-С:-в-алкілу, їх) піразолілу, необов'язково заміщеного В", ВЗ та КУ, х) піридинілу, необов'язково заміщеного В", ВУ і БУ, хі) піримідинілу, необов'язково заміщеного Б", ЕВ і БУ, хії) піридазинілу, необов'язково заміщеного ЕК", Н8 і Е?, та хії) ізоксазолілу, необов'язково заміщеного К", ВВ ї КУ; В: є вибраним із: ї) Сі-в-алкілу, і) гідрокси, ії) гідроксі-С:-в-алкілу, та їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу; ВЗ є вибраним із: ї) Сі, та ії) Е; Х є вибраним із: і) СРЄ, та її) М; Ве є вибраним із: І) Н, ії) СІ, та ії) Е; 60 В" є вибраним із:

   і) Ве, та ії) Сі; В? є вибраним із: ї) Сі-в-алкілу, її) Сі-в-алкокси, ії) галогену, їм) галоген-Сі-в-алкілу, м) Сз---циклоалкілу; В", ВВ та Е? є незалежно вибраними з: ї) Сі-в-алкілу, та її) Сі-в-алкокси; або фармацевтично прийнятні солі.

   3. Сполука Формули (І) за п. 1 або 2, де В! є вибраним із: І) Н, її) Сі-в-алкілу, ії) гідрокси, їм) гідроксі-С:-в-алкілу, м) Сз-я-циклоалкілу, необов'язково заміщеного ЕК", ВЗ та РУ, мі) піразолілу, необов'язково заміщеного К", ВЗ та КУ, мії) піримідинілу, необов'язково заміщеного К", ВВ ї КУ, мії) піридазинілу, необов'язково заміщеного В", АВ і Р», та їх) ізоксазолілу, необов'язково заміщеного К", ВВ і КУ; В? є вибраним із: |) Сі.в-алкілу, ії) гідрокси, ії) гідроксі-С:-в-алкілу, та їм) Сі-в-алкоксі-С:-в-алкілу; ВЗ являє собою Е; ХХ є вибраним із: і) СРЄ, та її) М; Ве є вибраним із: і) Н, та ії) Е; В" є вибраним із: і) Ве, та ії) Сі; В? є вибраним із: 40) Сі.в-алкілу, ії) галогену, та ії) галоген-С--в-алкілу; В", ВВ та Е? є незалежно вибраними з С. -в-алкілу, або фармацевтично прийнятні солі.

   4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де: В' являє собою Січ-в-алкіл; В2 являє собою Січ-в-алкіл; ВЗ являє собою Е; Х являє собою СІ; Ве являє собою Е; В" являє собою СІ; В: являє собою галоген-Сз-в-алкіл; або фармацевтично прийнятні солі.

   5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, вибрана з: (45)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепіну; 8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4Н-ГП1,2,4|гриазолої|4,3-а|/1,4|бензодіазепін-4-олу; (45)-8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-/1,2,4|тгриазолої|4,3- а|П1,4Ібензодіазепіну; 8-бром-7-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-піридазин-3-іл-4Н-/1,2,4|триазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепін-4- 60 олу;

   (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|П1,4|бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-4АН-П,2,4|гриазолої|4,3-

   а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-піридазин-З-іл-4Н-П,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну;

   (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2,4-дигідро-|1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін-1-ону; (45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-/1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-4Н-1П1,2,4)гриазолої|4,3-

   а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-1-циклопропіл-6-(З3-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(П1,2,4|гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піридазин-3-іл-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну;

   (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-піримідин-4-іл-АН-(1,2,4|)гриазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-4-іл)-АН-П1,2,4|триазолої|4,3-

   а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазоло|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(1-метилпіразол-З3-іл)-4АН-1П1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну;

   (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепіну; (45)-8-бром-7-хлор-1-циклопропіл-6-(3З-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-8-бром-7-хлор-6-(3-фтор-2-піридил)-4-метил-4Н-(/1,2,4)|триазолої|4,3-а|П,4|бензодіазепіну; (45)-8-бром-7-хлор-6-(3-фтор-2-піридил)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-

   а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(б-метилпіридазин-3-іл)-4Н-/1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; 5-К45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-4Н-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|П1,4|бензодіазепін-1- іл|- З-метилізоксазолу;

   (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)-4Н- П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; (45)-7-бром-8-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-2,4-дигідро-(1,2,4|)триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепін-1-ону; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-8-(трифторметил)-4Н-|(1,2,4)гриазоло|4,3-

   а|1,4Ібензодіазепіну; (45)-7-хлор-8-(1,1-дифторетил)-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-/1,2,4Ігриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(б-метилпіримідин-4-іл)-4Н-/(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну;

   (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-1-(2-метилпіримідин-4-іл)-4Н-/(1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7,8-дихлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-(2,6-диметилпіримідин-4-іл)-4-метил-4Н- П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4,8-триметил-4Н-|(1,2,4|гриазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепіну;

   (45)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-етил-1-метил-4Н-(1,2,4|триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-хлор-8-(дифторметил)-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|гриазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (48)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1-метил-4Н-/1,2,4|триазолої|4,3-

   60 а|1,4Ібензодіазепіну;

   К48)-8-бром-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-4Н-(1,2,4|триазолої|4,3-а|П,4|бензодіазепін-4- іл|метанолу; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-8-йод-1,4-диметил-4Н-|1,2,4|триазолої|4,3-а|1,4|бензодіазепіну; 45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-(трифторметил)-4Н-11,2,4|гриазолої|4,3- а|1,4Ібензодіазепін-1-іл|метанолу; (48)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-1-метил-8-«(трифторметил)-4Н- П,2,4)гриазолої4,3-а|П1 ,4|бензодіазепіну; К4Н)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-8-«"«трифторметил)-4Н-/П1,2,4|триазолої|4,3- а|П1,4бензодіазепін-4-іл|метанолу; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-8-«трифторметил)-4Н-(1,2,4|)триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1-етил-4-метил-8-(трифторметил)-4Н-(1,2,4|)триазолої4,3- а|П1,4бензодіазепіну; (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-в-етил-1,4-диметил-4Н-(1,2,4|гриазоло!|4,3- а|1,4Ібензодіазепіну; або фармацевтично прийнятні солі.

   6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де сполука являє собою (45)-7-хлор-6-(2,6-дифторфеніл)-1,4-диметил-8-(трифторметил)-4Н-|(1,2,4)гриазоло|4,3- а|1,4Ібензодіазепін, або фармацевтично прийнятні солі.

   7. Спосіб одержання сполуки Формули (І) за будь-яким із пп. 1-6, що включає взаємодію сполуки Формули (ІІІ) зі сполукою Формули (ІМ), де Е", Не, ВЗ, В" і Е5 є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-4: Кк і 1 ук нН М 5 ; тр М. ий З м г в ж пір 2 4 - М Мн, от в е 4 М х А / ХМ в (м) / У в (п) ()

   8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 для застосування як терапевтично активної речовини.

   9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-6 та терапевтично інертний носій.

   10. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 для застосування в лікуванні або профілактиці розладу аутичного спектра, синдрому Ретта, посттравматичного стресового розладу та розладу ламкої Х-хромосоми.