ES2986407T3 - Derivados de benzodiacepinas como PAM de GAMMA 1 GABA A - Google Patents

Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se describen en este documento, composiciones que incluyen los compuestos y métodos para utilizar los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de benzodiacepinas como PAM de GAMMA 1 GABA A

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para tratamiento o profilaxis en un mamífero, y en particular a moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor<y>1 GABA<a>para el tratamiento o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor y1 GABA<a>y enfermedades o afecciones que se pueden tratar por la modulación de la actividad del receptor y1 GABA<a>, tales como trastornos del espectro autista (TEA) dirigidos a síntomas principales y comorbilidades asociadas incluyendo ansiedad e irritabilidad, síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, trastorno del cromosoma X frágil, esquizofrenia incluyendo psicosis, deterioro cognitivo y síntomas negativos, discinesia tardía, ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de angustia, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias/medicamentos, trastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta, síndrome de Tourette (ST), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos del sueño incluyendo narcolepsia-cataplexia, afecciones neurodegenerativas incluyendo enfermedad de Parkinson (EP), corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer (EA), demencia con deterioro cognitivo leve (DCL), síntomas conductuales y psicológicos (BPS) en afecciones neurodegenerativas, demencia por infarto múltiple, psicosis y agresividad, trastornos de la conducta alimentaria incluyendo anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno alimentario compulsivo, depresión y afecciones relacionadas incluyendo depresión resistente al tratamiento (TRD), apatía crónica, anhedonia, fatiga crónica, trastorno afectivo estacional, depresión posparto, somnolencia, disfunción sexual, trastornos bipolares, epilepsia y dolor.

El documento US3.681.343 divulga 6-fenil-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepinas que son útiles como sedantes, hipnóticos, tranquilizantes, miorrelajantes y anticonvulsivos.

El documento US3.734.922 divulga 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepinas que son útiles como sedantes, hipnóticos, tranquilizantes, miorrelajantes y anticonvulsivos.

El documento WO 2018/035246 divulga pirrolobenzodiacepinas que se dirigen a los receptores alfa-4 y alfa-5 GABA<a>para su uso en el tratamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias e inflamación en asma.

El documento US 2012/0295892 divulga ligandos selectivos del subtipo de receptor GABAérgico a3 o a2 o a2/a3 que son útiles para el tratamiento de trastornos de ansiedad, epilepsia y esquizofrenia con reducción en los efectos secundarios sedantes y atáxicos.

El documento US3.987.052 divulga 6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepinas que son útiles como sedantes, tranquilizantes y miorrelajantes.

El documento EP0176927 divulga diacepinas con actividad antagonista de PAF.

La presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I)

R1 se selecciona de

i) H,

ii) alquilo Ci-6,

iii) alcoxi Ci-6,

iv) alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6,

v) hidroxi,

vi) hidroxi-alquilo Ci-6,

vii) cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

viii) amino-alquilo Ci-6

ix) heteroarilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, y

x) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9;

R2 se selecciona de

i) alquilo Ci-6,

ii) hidroxi

iii) hidroxi-alquilo Ci-6 y

iv) alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6;

R3 se selecciona de

i) Cl, y

ii) F;

X se selecciona de

i) CR6, y

ii) N;

R6 se selecciona de

i) H,

ii) Cl, y

iii) F;

R4 se selecciona de

i) Br, y

ii) Cl;

R5 se selecciona de

i) alquilo Ci-6,

ii) alcoxi Ci-6,

iii) halógeno,

iv) halo-alquilo Ci-6,

v) ciano, y

vi) cicloalquilo C<3>-<8>;

R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de

i) alquilo C<1-6>y

ii) alcoxi C<1>-<6>;

o sales farmacéuticamente aceptables.

Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA<a>, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos controlados por ligandos y (2) receptores GABA<b>, que son miembros de la familia de receptores ligados a proteína G. El complejo de receptor GABA<a>que es un polímero proteico heteropentámero unido a membrana está compuesto principalmente de las subunidades a, p y y. Los receptores GABA<a>son canales de cloruro controlados por ligandos y los principales mediadores de la neurotransmisión inhibidora en el cerebro humano.

Existen 19 genes que codifican las subunidades de receptores GABA<a>que se ensamblan como pentámeros, siendo la estequiometría más común dos subunidades a, dos p y una y. Las combinaciones de subunidades GABA<a>dan lugar a especificidad funcional, de circuito y conductual (Sieghart, 2006; Vithlaniet al.,2011). Los receptores GABA<a>que contienen la subunidad y1 (y1 GABA<a>) son de interés particular debido a su expresión enriquecida en el sistema límbico (Seeburget al.,1990; Pirkeret al.,2000; Esmaeiliet al.,2008; Durisicet al.,2017; Sequeiraet al.,2019) y propiedades fisiológicas y farmacológicas únicas (Mohleret al.,1996; Wingroveet al.,1997; Sieghartet al.,2005). Los receptores que contienen la subunidad y1 GABA<a>, aunque menos abundantes (alrededor de un 5-10 % de la expresión total de receptores GABA<a>en el cerebro) que los receptores que contienen la subunidad<y>2 presentan una distribución proteica y de ARNm cerebral enriquecida en áreas cerebrales clave tales como el complejo amigdalino extendido (núcleo central, medio y del lecho de la estría terminal), tabique lateral, hipotálamo y pálido/nigra. Estas estructuras forman el núcleo interconectado de un circuito límbico subcortical que regula conductas sociales y afectivas motivadas. En condiciones anómalas o de enfermedad, el hiperreclutamiento de este circuito promueve ansiedad, activación cerebral, agresividad, miedo y defensa mientras que inhibe la búsqueda de alimento y las interacciones sociales (Goossenset al.,2007; Hofmannet al.,2011; Foxet al.,2012; Martin-Santoset al.,2014; Andersonet al.,2014; Calhoonet al.,2015).

La hiperactividad en regiones corticales límbicas (conocidas por formar una red funcional coordinada con regiones de hipotálamo/complejo amigdalino extendido), que son áreas clave para el procesamiento de estímulos sociales y emocionalmente pertinentes, es el rasgo característico común de una variedad de trastornos psiquiátricos, neurológicos, del desarrollo neurológico, neurodegenerativos, del estado de ánimo, motivacionales y metabólicos. En dicho cuadro clínico, y dada la distribución anatómica característica de los receptores GABA<a>que contienen la subunidad y1, un modulador alostérico positivo (PAM) de y1 GABA<a>puede ser un tratamiento eficaz como agente modificador de la enfermedad o sintomático.

Múltiples series de pruebas sugieren que un desequilibrio entre la neurotransmisión excitadora/inhibidora (E/I) que surge de la disfunción del sistema de señalización gabérgico, el principal sistema de neurotransmisores inhibidores en el cerebro, está en el centro de la patogenia de una variedad de trastornos del SNC. Dada la distribución y función de los receptores GABA<a>que contienen la subunidad<y>1 en el SNC, son dianas muy atractivas para restaurar los niveles de inhibición dentro de circuitos cerebrales clave y en consecuencia el equilibrio E/I en estas afecciones.

Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar, solos o en combinación con otros fármacos, como agentes modificadores de enfermedades o sintomáticos para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos, trastornos neurológicos crónicos, trastornos cognitivos, trastornos del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, trastorno del cromosoma X frágil, esquizofrenia, discinesia tardía, ansiedad, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de angustia, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta, síndrome de Tourette (ST), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos del sueño, enfermedad de Parkinson (EP), corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer (EA), demencia con deterioro cognitivo leve (DCL), síntomas conductuales y psicológicos (BPS) en afecciones neurodegenerativas, demencia por infarto múltiple, agitación, psicosis, trastorno psicótico inducido por sustancias, agresividad, trastornos de la conducta alimentaria, depresión, apatía crónica, anhedonia, fatiga crónica, trastorno afectivo estacional, depresión posparto, somnolencia, disfunción sexual, trastornos bipolares, epilepsia y dolor.

Las indicaciones más preferentes de acuerdo con la presente invención son ansiedad, dirigida al trastorno de ansiedad social (fobia social) y al trastorno de ansiedad generalizada, y trastorno del espectro autista (TEA), dirigido a síntomas principales y comorbilidades asociadas incluyendo ansiedad e irritabilidad.

El TEA es un trastorno del desarrollo neurológico heterogéneo complejo caracterizado por alteraciones en dos dominios principales: alteraciones en la interacción y comunicación social, y presencia de conductas, intereses o actividades repetitivos o restringidos (Asociación Estadounidense de Psiquiatría 2013).

No existe ningún tratamiento farmacológico aprobado para los síntomas principales de deficiencias sociales y comportamiento restringido/repetitivo del TEA, mientras que solo están disponibles opciones terapéuticas inadecuadas para la mayoría de las comorbilidades afectivas y fisiológicas del TEA. Como resultado, este trastorno sigue siendo un área de gran necesidad médica no cubierta. Los tratamientos aprobados actuales para síntomas asociados de TEA se limitan a los antipsicóticos (risperidona y aripiprazol) indicados para el tratamiento de irritabilidad asociada con síntomas de TEA. Las pruebas de reciente aparición sugieren que el sistema gabérgico, el principal sistema de neurotransmisores inhibitorios en el cerebro, desempeña un papel clave en la fisiopatología de los TEA (Dhosscheet al.,2002; Pizzarelli y Cherubini, 2011; Robertsonet al.,2016).

Los estudios tanto genéticos como de imagen que usan estudio de tomografía de emisión positrónica (TEP) y espectroscopia por resonancia magnética (ERM) sugieren alteraciones en la señalización gabérgica en TEA. El gen que codifica y1 GABA<a>: GABRG1 se localiza en el cromosoma 4 (Cr.5 de ratón) en un grupo con genes que codifican las subunidades del receptor a2, a4 y p1 GABA<a>. Se han observado VNC raras, incluyendo la inversión del cromosoma 4p12 que altera GABRG1 en hermanos autistas (Horikeet al.,2006), así como la pérdida de GABRG1 en un caso de TDAH. Las mutaciones en el grupo de genes 4p12 se han relacionado con un incremento en el riesgo de ansiedad, drogadicción y trastornos de la alimentaria, lo que proporciona un vínculo entre GABRG1/4p12 y el trastorno afectivo. Los estudios de ERM descubrieron una alteración en los niveles de GABA en TEA (Gaetzet al.,2014; Rojaset al.,2014) y en particular algunos estudios recientes mostraron una reducción en GABA y una alteración en la función somatosensorial en niños con TEA y (Putset al.,2016; Robertsonet al.,2016). En consonancia con estas observaciones, se descubrió una reducción en el número de interneuronas inhibidoras en tejidos póstumos de pacientes con TEA y ST (Rapanelliet al.,2017). Además, se descubrió una reducción en enzimas sintetizadoras de GABA, la ácido glutámico descarboxilasa (GAD) 65 y 67, en las cortezas parietal y cerebelosa de pacientes con autismo (Fatemiet al.,2002). Pruebas sólidas en seres humanos apuntan a una disfunción específica en el TEA de las regiones corticales límbicas conocidas por formar una red funcional coordinada con regiones de hipotálamo/complejo amigdalino extendido que contienen la subunidad<y>1 GABA<a>. Estas áreas: el complejo amigdalino lateral/cortical, ínsula, PFC y cingulado son claves reconocidas para el procesamiento de estímulos sociales y emocionalmente pertinentes. Aunque los subnúcleos subcorticales que forman asociaciones específicas con estas áreas, coordinando resultados de comportamiento, a menudo son difíciles de estudiar debido a limitaciones de resolución espacial, muchas líneas de pruebas apuntan a un hiperreclutamiento de estas conexiones cortical-subcorticales en el TEA. Además, estudios de alta resolución recientes proporcionan un vínculo claro entre la conectividad funcional/actividad del complejo amigdalino extendido y el estado emocional (Kleinhanset al.,2009, 2016; Swartzet al.,2013; Nordahlet al.,2016; Ehrlichet al.,2017; Avinoet al.,2018; Ibrahimet al.,2019). Dirigirse a dichas regiones subcorticales límbicas altamente específicas, que presentan una diversidad molecular y celular sustancial en comparación con la neocorteza, creará un punto de entrada de precisión para una modulación terapéutica segura y específica de los circuitos socioafectivos afectados por el TEA, evitando al mismo tiempo una modulación amplia del estado cerebral global. Se ha demostrado que la potenciación de la actividad del receptor GABA<a>por BZD no selectivas mejora las deficiencias de comportamiento en modelos de ratón con TEA; sin embargo, se observaron márgenes terapéuticos muy estrechos debido a la sedación mediada por el subtipo a1Y2 GABA<a>(Hanet al.,2012, 2014; Sotoet al.,2013). Estos hallazgos respaldan la idea de que el reequilibrio de la transmisión gabérgica por medio de los receptores<y>1 GABA<a>puede mejorar los síntomas en TEA sin los efectos secundarios de benzodiacepinas no selectivas.

Los objetivos de la presente invención son compuestos de fórmula (I) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su fabricación, así como el uso de compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con disfunción del receptor y1 GABA<a>y enfermedades o afecciones que se pueden tratar por la potenciación de la actividad del receptor<y>1 GABA<a>, tales como trastornos del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, trastorno del cromosoma X frágil, esquizofrenia, discinesia tardía, ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social, trastorno de angustia, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias/medicamentos, trastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta, síndrome de Tourette (ST), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos del sueño incluyendo narcolepsia-cataplexia, afecciones neurodegenerativas incluyendo enfermedad de Parkinson (EP), corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer (EA), demencia con deterioro cognitivo leve (DCL), síntomas conductuales y psicológicos (BPS) en afecciones neurodegenerativas, demencia por infarto múltiple, psicosis y agresividad, trastornos de la conducta alimentaria incluyendo anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno alimentario compulsivo, depresión y afecciones relacionadas incluyendo depresión resistente al tratamiento (TRD), apatía crónica, anhedonia, fatiga crónica, trastorno afectivo estacional, depresión posparto, somnolencia, disfunción sexual, trastornos bipolares, epilepsia y dolor.

Los compuestos de la presente invención son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor y1 GABA<a>selectivos ya que potencian selectivamente la función de receptores GABA<a>que contienen<y>1 incrementando las corrientes gabérgicas (entrada de cloruro) a una concentración dada (por ejemplo, CE<20>) de ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los compuestos de la presente invención tienen alta eficacia PAM y selectividad de unión para los subtipos que contienen y1 (a5Yl, a2Yl, a lY l) con respecto a los subtipos que contienen y2 (por ejemplo, alY2, a2Y2, a3Y2 y a5Y2). Como tales, los compuestos de la presente invención se diferencian fuertemente de los fármacos de benzodiacepinas clásicos tales como alprazolam, triazolam, estazolam, midazolam, que son selectivos para subtipos GABA<a>que contienen y2 y poseen baja afinidad para subtipos que contienen y1. Compatible con la distribución cerebral de los subtipos y1, los pA m de y1 GABA<a>selectivos restaurarán la señalización gabérgica en regiones cerebrales clave (por ejemplo, complejo amigdalino extendido: núcleo central, medio y del lecho de la estría terminal, tabique lateral, hipotálamo y pálido/nigra) sin los efectos secundarios de los moduladores de GABA<a>no selectivos (por ejemplo, benzodiacepinas).

El término "amino" indica un grupo -NH<2>.

El término "amino-alquilo C<1>-<6>" indica un grupo alquilo C<1-6>en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C<1-6>se ha reemplazado por un grupo amino. Los ejemplos de amino-alquilo C<1-6>incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminometilpropilo, aminometiletilo y aminobutilo. El ejemplo particular incluye aminometilo.

El término "alcoxi C<1>-<6>" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo alquilo C<1>-<6>. Los ejemplos de grupos alcoxi C<1-6>incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Los ejemplos particulares son metoxi y etoxi. El ejemplo más particular es metoxi.

El término "alcoxi C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>" indica un grupo alquilo C<1-6>en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C<1-6>se ha reemplazado por un grupo alcoxi C<1>-<6>. Los grupos alcoxi C<1>-<6>-alquilo C<1-6>ejemplares incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo. Un ejemplo particular incluye metoximetilo.

El término "alquilo C<1>-<6>" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C<1-6>incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo y pentilo. Los grupos alquilo C<1-6>particulares son metilo y etilo. El ejemplo más particular es metilo.

El término "cicloalquilo C<3>-<8>" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Bicíclico quiere decir un sistema de anillo que consiste en dos carbociclos saturados que tienen uno o dos anillo de carbono en común. Los ejemplos de cicloalquilo C<3-8>monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El ejemplo de cicloalquilo C<3 -8>bicíclico es espiro[3.3]heptanilo. Los grupos cicloalquilo C<3-8>monocíclico particulares son ciclopropilo y ciclobutanilo. El grupo cicloalquilo C<3-8>monocíclico más particular incluye ciclopropilo.

El término "ciano" indica un grupo-CN.

El término "halo-alquilo C<1>-<6>" indica un grupo alquilo C<1-6>en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C<1-6>se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhalo-alquil C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>" indica un grupo alquil C<1>-<6>-alquilo C<1-6>donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de halo-alquilo C<1-6>incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo y trifluoroetilo. Los grupos halo-alquilo C<1-6>particulares incluyen trifluorometilo y difluoroetilo. El grupo halo-alquilo C<1-6>más particular es trifluorometilo.

El término "halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halógenos particulares incluyen fluoro y cloro.

El término "heteroarilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. Los ejemplos de grupo heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, acepinilo, diacepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los grupos heteroarilo particulares incluyen piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo, piridacinilo e isoxazolilo. Los grupos heteroarilo más particulares son pirazolilo, pirimidinilo, piridacinilo e isoxazolilo.

El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 11 átomos de anillo, que comprende 1,2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbonos los átomos de anillo restantes. Bicíclico quiere decir que consiste en dos ciclos que tienen uno o dos átomos de anillo en común. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado monocíclico son 4,5-dihidro-oxazolilo, oxetanilo, acetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo u oxacepanilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado bicíclico son oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, oxaespiro[3.3]heptanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo o 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo o dihidropiranilo. El heterocicloalquilo particular es tetrahidropi ranilo.

El término "hidroxi" indica un grupo -OH.

El término "hidroxi-alquilo C<1>-<6>" indica un grupo alquilo C<1-6>en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C<1-6>se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxi-alquilo C<1-6>incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo hidroximetiletilo e hidroxibutilo. El ejemplo particular incluye hidroximetilo.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de compuestos de fórmula (I) son las sales de clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.

"Ésteres farmacéuticamente aceptables" quiere decir que los compuestos de fórmula general (I) se pueden modificar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden volver a convertir en los compuestos originalesin vivo.Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que pueden producir los compuestos originales de fórmula general (I)in vivo,están dentro del alcance de la presente invención.

El término “grupo protector” (GP) indica un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que se pueda llevar a cabo selectivamente una reacción química en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido convencionalmente asociado con él en química de síntesis. Los grupos protectores se pueden retirar en el momento apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. Los grupos protectores particulares son los grupos terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son los grupos terc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es el grupo terc-butoxicarbonilo (Boc).

La abreviatura uM quiere decir micromolar y es equivalente al símbolo |<j>M.

La abreviatura ul quiere decir microlitro y es equivalente al símbolo pl.

La abreviatura ug quiere decir microgramo y es equivalente al símbolo pg.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.

De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".

También un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.

Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que

R1 se selecciona de

i) H,

ii) alquilo C<1>-<6>,

iii) alcoxi C<1>-<6>,

iv) alcoxi C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>,

v) hidroxi,

vi) hidroxi-alquilo C<1>-<6>,

vii) cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

viii) amino-alquilo C<1-6>

ix) pirazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

x) piridinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

xi) pirimidinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

xii) piridacinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, y

xiii) isoxazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9;

R2 se selecciona de

i) alquilo C<1>-<6>,

ii) hidroxi

iii) hidroxi-alquilo C<1-6>y

iv) alcoxi Ci-6-alquilo C<1>-<6>;

R3 se selecciona de

i) Cl, y

ii) F;

X se selecciona de

i) CR6, y

ii) N;

R6 se selecciona de

i) H,

ii) Cl, y

iii) F;

R4 se selecciona de

i) Br, y

ii) Cl;

R5 se selecciona de

i) alquilo Ci-6,

ii) alcoxi C<1>-<6>,

iii) halógeno,

iv) halo-alquilo C<1>-<6>,

v) cicloalquilo C<3>-<8>;

R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de

i) alquilo C<1-6>y

ii) alcoxi C<1>-<6>;

o sales farmacéuticamente aceptables.

Un modo de realización más particular de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

R1 se selecciona de

i) H,

ii) alquilo C<1>-<6>,

iii) hidroxi,

iv) hidroxi-alquilo C<1>-<6>,

v) cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

vi) pirazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

vii) pirimidinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

viii) piridacinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, y

ix) isoxazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9;

R2 se selecciona de

i) alquilo C<1>-<6>,

ii) hidroxi

iii) hidroxi-alquilo C<1-6>y

iv) alcoxi C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>;

R3 es F;

X se selecciona de

i) CR6, y

ii) N;

R6 se selecciona de

i) H, y

ii) F;

R4 se selecciona de

i) Br, y

ii) Cl;

R5 se selecciona de

i) alquilo C<1 -6>,

ii) halógeno, y

iii) halo-alquilo C<1 -6>;

R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de alquilo C<1 -6>,

o sales farmacéuticamente aceptables.

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento,

R1 es alquilo C<1 -6>;

R2 es alquilo C<1 -6>;

R3 es F;

X es CR6;

R6 es F;

R4 es Cl;

R5 es halo-alquilo C<1 -6>;

o sales farmacéuticamente aceptables.

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 se selecciona de

i) H,

ii) alquilo C<1 -6>,

iii) alcoxi C<1 -6>,

iv) alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>,

v) hidroxi,

vi) hidroxi-alquilo C<1 -6>,

vii) cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

viii) amino-alquilo C<1-6>

ix) pirazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

x) piridinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

xi) pirimidinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

xii) piridacinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, y

xiii) isoxazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9;

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 se selecciona de

i) H,

ii) alquilo C<1 -6>,

iii) hidroxi,

iv) hidroxi-alquilo C<1 -6>,

v) cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

vi) pirazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

vii) pirimidinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9,

viii) piridacinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, y

ix) isoxazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9;

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es alquilo C<1 -6>.

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 es alquilo C<1 -6>.

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es F.

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que X es C<r>6

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 es F.

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 es Cl.

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R5 se selecciona de

i) alquilo C<1 -6>,

ii) alcoxi C<1 -6>,

iii) halógeno,

iv) halo-alquilo C<1 -6>,

v) cicloalquilo C3-8;

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R5 se selecciona de

i) alquilo C<1 -6>,

ii) halógeno, y

iii) halo-alquilo Ci-6;

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R5 es halo-alquilo C<1>-<6>.

Otro modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-<6>.

Los ejemplos particulares de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-ol;

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-1-pi ridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-pi ridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-ol;

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(1-metilpirazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-pi ridil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-ona;

(4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-pi ridil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-pi ridil)-4-metil-1-(1-metilpi razol-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-dicloro-1-ciclopropil-6-(3-fluoro-2-pi ridil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(1-metilpirazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin a;

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(1-metilpirazol-3-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin a;

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-8-bromo-7-cloro-1-ciclopropil-6-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(3-fluoro-2-piridil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(6-metilpiridacin-3-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; 5-[(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-il]-3-metil-isoxazol; (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(6-metilpiridacin-3-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepi na;

(4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-ona;

(4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7-doro-8-(1,1-difluoroetil)-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metiM-(6-metilpirimidin-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-1-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin a;

(4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4,8-trimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-etil-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7-doro-8-(difluorometil)-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4R)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-(metoximetil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; [(4R)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-il]metanol;

(4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-8-yodo-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

[(4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-il]metanol; (4R)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-(metoximetil)-1-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepi na;

[(4R)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-il]metanol; (4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1-etil-4-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

(4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-8-etil-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Además, los ejemplos particulares de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de

(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En algunos modos de realización, los compuestos de fórmula (I) se marcan isotópicamente reemplazando uno o más átomos en los mismos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Se considera que dichos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente (es decir, radiomarcados) están dentro del alcance de esta divulgación. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como, pero sin limitarse a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Determinados compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son, en particular, útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se puede enriquecer con un 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 o 99 por ciento de un isótopo dado.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede dar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un incremento en la semividain vivoo una reducción en los requisitos de dosificación.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar en general por técnicas convencionales conocidas para los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos como se expone a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

Los procedimientos para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento también son un objetivo de la invención.

La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes son conocidas para los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento anteriormente a menos que se indique lo contrario.

Con más detalle, los compuestos de fórmula (I) se pueden fabricar por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para un experto en la técnica. La secuencia de reacción no se limita a la presentada en los esquemas 1 - 4, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su respectiva reactividad, la secuencia de etapas de reacción se puede alterar libremente. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar por procedimientos análogos a los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la técnica.

Los presentes compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por un procedimiento descrito a continuación (esquema 1).

Esquema 1: síntesis de benzodiacepinas (I) en la que todas las definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones

De acuerdo con el esquema 1, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en dos etapas comenzando a partir de lactamas (componentes básicos A, B, G, L, M, O, Q-U) de fórmula (II). Después de la reacción de tionación usando el reactivo de Lawesson o P<2>S<5>, las lactamas (II) se convierten en las correspondientes tiolactamas (III). Su reacción con hidracidas (IV) por medio de un procedimiento de tipo Pellizzari proporciona 1,2,4-triazoles de fórmula general (I). Como alternativa, se pueden obtener 1,2,4-triazoles (I) por reacción entre tiolactamas (II) e hidracina para formar hidrazonas (V) seguido de tratamiento con ortoacetato de trietilo u ortoformiato de trietilo.

En determinados modos de realización de la invención donde R1 es hidroxilo (OH), se pueden obtener benzodiacepinas de fórmula (I) en dos etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 2. Es ampliamente aceptado que los 3-hidroxi-1,2,4-triazoles existen como dos formas tautómeras y en la presente invención estarán representados exclusivamente en su forma más estable (triazolonas). Para este fin, se pueden hacer reaccionar hidrazonas (V) con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) para proporcionar triazolonas de fórmula (I) (esquema 2).

Esquema 2: síntesis de benzodiacepinas (I) en la que R1 es hidroxilo; todas las otras definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones

La síntesis de los componentes básicos (A, B, G, L, M, O, Q-U) de fórmula (II) se destaca en el esquema 3. El ácido 2-amino-6-clorobenzoico o ácido 2-amino-6-bromobenzoico disponibles comercialmente se pueden calentar en anhídrido acético para formar 5-cloro-2-metil-3,1-benzoxacin-4-ona y 5-bromo-2-metil-3,1-benzoxacin-4-ona, respectivamente. Se pueden hacer reaccionar reactivos de Grignard u organolitio de fórmula (VI) (preparados por reacción de metalación a partir del correspondiente bromuro de arilo o por medio de desprotonación cinética) con benzoxacin-4-onas (electrófilas) a temperaturas controladas para proporcionar cetonas de fórmula (VII). Después de la hidrólisis de N-acetamida en condiciones ácidas (HCl), los compuestos de fórmula (VII) se convierten en anilinas de fórmula (VIII). Convenientemente, en este punto, el halógeno en R5 se puede instalar por tratamiento con N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS) o N-yodosuccinimida (NIS) para proporcionar intermedios de fórmula (IX). La reacción de ciclación térmica final con clorhidrato de 2-aminoacetato de etilo en piridina proporciona las benzodiacepinas deseadas (II), presumiblemente por medio de la formación del intermedio de imina (X).

Esquema 3: síntesis de componentes básicos (A, B, G, L, M, O, Q-U) en los que R5 es Cl, Br o I y R2 es H; todas las otras definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones

En otros modos de realización de la invención, donde R2 es alquilo o alquilo sustituido, se prevé un procedimiento alternativo y se detalla en el esquema 4.

Componente básico A, B

G, L, M, O, Q-U

Esquema 4: síntesis de componentes básicos (A, B, G, L, M, O, Q-U) en los que R5 es Cl, Br o I y R2 es alquilo o alquilo sustituido; todas las otras definiciones son como se describe anteriormente y en las reivindicaciones

En dicho caso, los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar por reacción de acoplamiento de amida entre anilinas (IX) y L-aminoácidos protegidos con N-Boc tras la exposición a cloruro de fosforilo (POCb), o por otros procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. La retirada del grupo protector N-Boc se puede efectuar con ácidos minerales (por ejemplo, HCl) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido trifluoroacético) para dar aminas de fórmula (XII). La reacción de condensación intramolecular final promovida por medios ácidos (por ejemplo, sílice o ácido acético) y calor (80-110 °C) proporcionan los componentes básicos de benzodiacepinas deseados (A-U) de fórmula (II). En particular, en los procedimientos descritos en los esquemas 1 y 4, la racemización en el centro quiral se produce en un grado diferente (20-100 %) dependiendo de las condiciones de reacción específicas adoptadas. Como resultado, se requiere purificación quiral (por ejemplo, por HPLC o SFC) de derivados finales de fórmula (I) para obtener derivados finales con exceso enantiómero (ee) por encima de un 97 %.

También un modo de realización de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente, en particular un alcohol, tal como butan-1-ol, y a temperatura entre temperatura ambiente y reflujo de disolvente, en particular a reflujo de disolvente.

También es un objetivo de la presente invención un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), más en particular compuestos de fórmula (I), como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.

Asimismo, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), más en particular compuestos de fórmula (I), como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte.

Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis, más en particular para su uso en el tratamiento, de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil, más en particular trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, enfermedad de Alzheimer, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia y trastorno de estrés postraumático (TEPT).

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, más en particular compuestos de fórmula (I), como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis, más en particular el tratamiento, de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil, más en particular trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, enfermedad de Alzheimer, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia y trastorno de estrés postraumático (TEPT).

También es un objetivo de la invención un procedimiento para el tratamiento o profilaxis, más en particular el tratamiento, de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo senil, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, epilepsia, trastorno de estrés postraumático (TEPT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno del cromosoma X frágil, más en particular trastorno del espectro autista (TEA), síndrome de Angelman, enfermedad de Alzheimer, síntomas negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia y trastorno de estrés postraumático (TEPT), procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), más en particular compuestos de fórmula (I), como se describe en el presente documento.

También son un modo de realización de la presente invención compuestos de fórmula (I), más en particular compuestos de fórmula (I), como se describe en el presente documento, cuando se fabrican de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos descritos.

Procedimientos de ensayo

Preparación de membrana y ensayo de unión para subtipos GABA<a>que contienen y1

La afinidad de los compuestos en los receptores que contienen la subunidad<y>1 GABA<a>se midieron por competencia por [3H]RO7239181 (67,3 Ci/mmol; Roche) que se une a membranas de células HEK293F (ThermoFisher R79007) que expresan receptores humanos (transfectados transitoriamente) de composición a5p2Yl, a2p2Yl, a1p2Yl. Para una mejor expresión proteica de los receptores que contienen la subunidad a2, el péptido señal de 28 aminoácidos de largo (Metí a Ala28) de la subunidad a2 GABA<a>humana se sustituyó por el péptido señal de 31 aminoácidos de largo (Metí a Ser31) de la subunidad a5 GABA<a>humana.

Los sedimentos obtenidos de células HEK293F que expresan diferentes subtipos de receptor GABA<a>se resuspendieron en tampón manitol pH 7,2-7,4 (manitol 0,29 M, trietilamina 10 mM, ácido acético 10 mM, EDTA 1 mM más inhibidores de proteasa (20 comprimidos de Complete, Roche Diagnostics n.° cat. 05056489001 por litro)), se lavó dos veces y a continuación se resuspendió en una dilución de 1:10 a 1:15 en el mismo tampón. Se realizó la ruptura celular agitando la suspensión en un recipiente Parr n.° 4637 a 435 psi durante 15 minutos, y a continuación las suspensiones se centrifugaron a 1000xg durante 15 minutos a 4 °C (Beckman Avanti J-HC; rotor JS-4.2). El sobrenadante (S1) se transfirió a un matraz 21 Schott y el sedimento (P1) se resuspendió con tampón manitol hasta 175 ml. El sedimento resuspendido se transfirió a un vaso de precipitados centrífugo Corning de 250 ml y se centrifugó a 1500xg durante 10 minutos a 4 °C (Beckman Avanti J-HC; rotor JS-4.2). A continuación el sobrenadante (S1) se transfirió al matraz 21 Schott y se desechó el sedimento. Los sobrenadantes (S1) se centrifugaron en un vaso de precipitados centrífugo de polipropileno Beckman de 500 ml a 15.000xg durante 30 minutos a 4 °C (Beckman Avanti J-20 XP; rotor JLA-10.500). El sedimento (P2) se resuspendió con tampón manitol 1:1 y se congeló a -80 °C. El sobrenadante (S2) se centrifugó en tubos centrífugos de polipropileno Beckman de 100 ml a 48.000xg durante 50 minutos a 4 °C (Beckman Avanti J-20 XP; rotor JA-18). El sobrenadante (S3) se desechó y el sedimento (P3) se resuspendió con tampón manitol 1:1. La concentración proteica de P2 y P3 se determinó con el procedimiento de ensayo BIORAD Standard con seroalbúmina bovina como patrón y se midió en el NANO-Drop 1000. La suspensión de membrana se alicuotó (500 |jl por tubo) y se almacenó a -80 °C hasta que se requirió.

Los homogeneizados de membrana se resuspendieron y se politronizaron (Polytron PT1200E Kinematica AG) en fosfato de potasio 10 mM, tampón de unión de KCl 100 mM a pH 7,4 hasta una concentración de ensayo final determinada con un experimento previo.

Los ensayos de unión de radioligando se llevaron a cabo en un volumen de 200 j l (placas de 96 pocillos) que contenían 100 j l de membranas celulares, [3H]RO7239181 a una concentración de 1,5 nM (a5p2Y1) o 20-30 nM (a1p2Y1, a2p2Y1) y el compuesto de prueba en el intervalo de [0,3-10000] x 10-9 M. La unión inespecífica se definió por 10 x 10-6 (a5p2Y1) y 30 * 10-6 M RO7235136 y típicamente representó menos de un 5 % (a5p2Y1) y menos de un 20 % (a1p2Y1, a2p2Y1) de la unión total. Los ensayos se incubaron hasta el equilibrio durante 1 hora a 4 °C y a continuación, las membranas se filtraron en Unifilter (microplaca blanca de 96 pocillos con filtros GF/C unidos preincubados durante 20-50 minutos en polietilenimina al 0,3 %) con un dispositivo de obtención Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavó 4 veces con fosfato de potasio frío 10 mM, pH 7,4, tampón de unión de KCl 100 mM. Después del secado, se detectó radioactividad retenida en filtro por recuento de centelleo líquido. Se calcularon los valores de Ki usando Excel-Fit (Microsoft) y son las medias de dos determinaciones. ;;Los compuestos de los ejemplos adjuntos se sometieron a prueba en los ensayos descritos anteriormente y se descubrió que los compuestos preferentes poseían un valor de Ki para el desplazamiento de [3H]RO7239181 de receptores que contienen subunidades y1 GABA<a>(por ejemplo, a5p2Y1, a2p2Y1, a1 P2y1) de 100 nM o menos. Los más preferentes son los compuestos con una Ki (nM) <50. Los resultados de prueba representativos, obtenidos por el ensayo descrito anteriormente que mide la afinidad de unión a células HEK293 que expresan receptores humanos (h), se muestran en la tabla 1. ;;Preparación de [3H]RO7239181, 6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-7-metil-1-(tritritiometil)-3H-1,4-benzodiacepin-2-ona ;; ;;; a) 6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-7-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona ;;Se cargó un tubo de microondas con 7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (bloque de construcción A (véase más abajo), 450 mg , 1,17 mmol), trimetilboroxina (205 mg, 228 jl, 1,63 mmol), carbonato de potasio (242 mg, 1,75 mmol) y tefragu/s(trifenilfosfina)paladio(0) (67,4 mg, 58,4 jmol). Se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (8,1 ml) y H<2>O (2,7 ml) y a continuación se tapó el vial. Se hizo reaccionar la suspensión en microondas a 130 °C durante 30 minutos para dar la conversión completa. Se evaporó la mezcla, se trató con NaHCO3 ac. sat. (20 ml) y se extrajo con EtoAc (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporaron los disolventes. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, eluida con CH<2>Cl<2>/EtOAc en heptano del 10 % al 40 % al 70 %) para dar el compuesto del título (344 mg, 92 %) como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI): 321,1 ([M+H]+). ;;b) 6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-7-metil-1-(tritritiometil)-3H-1,4-benzodiacepin-2-ona ;;A una solución de nosilato de [3H]metilo (1,85 GBq, 50 mCi, 0,61 jmol) en THF (200 j l) se le añadieron el precursor de W-desmetilo 6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-7-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (0,43 mg, 1,34 jmol) disuelto en THF (200 j l) y 10 equivalentes de terc-butilato de sodio (0,5 M en THF, 13,4 jmol). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, se trató la mezcla de reacción con H<2>O, se evaporó y se purificó el producto bruto por HPLC (X-Terra Prep RP-18, 10 x 150 mm, MeCN/H<2>O (que contenía un 5 % de MeCN) 40:60, 4 ml/min, 230 nm). Se aisló el compuesto marcado con tritio puro por extracción en fase sólida (Sep-Pak Plus C18) y se eluyó del cartucho como solución etanólica para proporcionar 1,6 GBq (43,2 mCi) del compuesto objetivo con una pureza radioquímica de un > 99 % y una actividad específica de 2,49 TBq/mmol (67,3 Ci/mmol) determinada por espectrometría de masas (EM). La identidad del compuesto marcado se confirmó por HPLC (coinyectando el estándar de referencia no marcado) y por EM. ;;EM: m/z = 335 [M(H)+H]+ (16 %), 337 [M(3H)+H]+ (0 %), 339 [M(3H<2>)+H]+ (16 %), 341 [M(3Ha)+H]+ (68 %). ;;Preparación de membrana y ensayo de unión para subtipos GABA<a>que contienen y2;;La afinidad de los compuestos en los receptores que contienen la subunidad y2 GABAa se midieron por competencia por [3H]Flumazenil (81,1 Ci/mmol; Roche) que se une a células HEK293F que expresan receptores humanos (transfectados transitoriamente) de composición a1p3Y2. ;;Los sedimentos obtenidos de células HEK293F que expresan los diferentes subtipos del receptor<y>2 GABAa se resuspendieron en tampón manitol pH 7,2 -7,4 y se procesaron como se describe anteriormente para las células que expresan los receptores que contienen la subunidad y1 GABAa. ;;Se llevaron a cabo ensayos de unión a radioligando en un volumen de 200 |jl (placas de 96 pocillos) que contenía 100 j l de membranas celulares, [3H]-Flumazenil a una concentración de 1 nM y el compuesto de prueba en el intervalo de 0,1 x10-9 a 30x10-6 M. Se definió la unión inespecífica por diazepam 10-5 M y representó típicamente menos de un 5 % de la unión total. Se incubaron los ensayos hasta equilibrio durante 1 hora a 4 °C y se recogieron sobre filtros GF/C Uni-filter (Packard) por filtración usando un recolector Packard y lavando con tampón de lavado helado (Tris 50 mM; pH 7,5). Después del secado, se detectó radioactividad retenida en filtro por recuento de centelleo líquido. Se calcularon los valores de Ki usando Excel-Fit (Microsoft) y son las medias de dos determinaciones. ;;Los compuestos de los ejemplos adjuntos se sometieron a prueba en el ensayo descrito, y se descubrió que los compuestos preferentes poseen un valor de Ki grande para el desplazamiento de [3H]-Flumazenil del subtipo a1p3Y2 del receptor GABAa humano de 100 nM o superior. Los más preferentes son los compuestos con una Ki a1p3Y2 (nM) > 300. En un modo de realización preferente, los compuestos de la invención tienen una unión selectiva para los receptores GABA<a>que contienen la subunidad<y>1 con respecto a los receptores GABA<a>que contienen la subunidad y2. En particular, los compuestos de la presente invención tienen una proporción de selectividad<y>2/<y>1 definida como "Ki a1p3Y2 (nM) / Ki a2p2Y1 (nM)" superior a 10 veces, o LogSel definido como "Log[Ki a1p3Y2 (nM) / Ki a2p2Y1 (nM)]" superior a 1. Los resultados de prueba representativos, obtenidos por el ensayo descrito anteriormente que mide la afinidad de unión a células HEK293 que expresan receptores humanos (h), se muestran en la tabla 1 a continuación. ;;Tabla 1 ;; ; ;;; Expresión funcional de receptores GABA<a>:;;Preparación de ovocitos de Xenopus;;Se usaron ovocitos deXenopus laevisen las fases de maduración V-VI para la expresión de ARNm clonado que codifica subunidades de receptor GABA<a>. Se compraron ovocitos listos para microinyección de ARN de Ecocyte, Castrop-Rauxel, Alemania, y se almacenaron en medio Barth modificado (composición en mM: NaCl 88, KCl 1, NaHCOa 2,4, HEPES 10, MgSO40,82, CaNOa 0,33, CaCl<2>0,33, pH = 7,5) a 20 °C hasta el experimento. ;;Microinyección de ovocitos de Xenopus;;Se sembraron los ovocitos en placas de 96 pocillos para microinyección usando el instrumento automatizado Roboinject (MultiChannelSystems, Reutlingen, Alemania). Aproximadamente 50 nl de una solución acuosa que contenía los transcritos de ARN para las subunidades del subtipo de receptor GABA<a>deseado se inyectaron en cada ovocito. Las concentraciones de ARN variaron entre 20 y 200 pg/|jl/subunidad y se ajustaron en experimentos piloto para obtener respuestas de GABA de un tamaño adecuado y un efecto máximo de flunitracepam, triazolam y midazolam, moduladores alostéricos positivos (PAM) de benzodiacepinas de referencia en sitio de unión de benzodiacepina (BZD) al receptor GABA<a>. Los ovocitos se mantuvieron en medio Barth modificado (composición en mM: NaCl 88, KCl 1, NaHCO34, HEPES 10, MgSO40,82, CaNOs 0,33, CaCh 0,33, pH = 7,5) a 20 °C hasta el experimento. ;;Electrofisiología;;Se realizaron experimentos electrofisiológicos usando el instrumento Roboocyte (MultiChannelSystems, Reutlingen, Alemania) en los días 3 a 5 después de la microinyección de ARNm. Durante el experimento, los ovocitos se supercondensaron constantemente por una solución que contenía (en mM) NaCl 90, KCl 1, HEPES 5, MgCl<2>1, CaCl<2>1 (pH 7,4). Se atravesaron los ovocitos por dos microelectrodos de vidrio (resistencia: 0,5-0,8 MQ)) que se llenaron con una solución que contenía KCl 1 M K-acetato 1,5 M y voltaje fijado a -80 mV. Los registros se realizaron a temperatura ambiente usando el sistema de fijación de voltaje de dos electrodos Roboocyte (Multichannelsystem). Después de un período de equilibrio inicial de 1,5 min, se añadió GABA durante 1,5 min a una concentración que provocó aproximadamente un 20 % de una respuesta de corriente máxima (CE<20>). Después de otro intervalo de descanso de 2,5 min, se añadió de nuevo GABA provocando una respuesta de amplitud y forma similar. 0,5 minutos después del inicio de esta segunda aplicación de GABA, se añadió el compuesto de prueba, a una concentración correspondiente a aproximadamente 30 veces su Ki a2p2Y1, mientras GABA todavía estaba presente. Se registraron trazas de corriente a una tasa de digitalización de 10 Hz durante y poco antes y después de la aplicación de GABA. ;;Cada compuesto y concentración se sometió a prueba en al menos 3 ovocitos. Se usaron diferentes ovocitos para diferentes concentraciones de compuesto. Los PAM de referencia, flunitracepam, triazolam y midazolam, potenciaron la corriente inducida por GABA en ovocitos que expresan el subtipo de receptor a2p2Y1 GABA<a>en aproximadamente un 60%. ;Análisis de datos;Para el análisis, las trazas de corriente digitalizadas de la primera y segunda respuesta de GABA se superpusieron y, cuando fue necesario, se reajustaron a escala para igualar las amplitudes máximas. La proporción entre las dos respuestas durante el intervalo de tiempo de la aplicación del compuesto de prueba se calculó punto por punto. El extremo de la "traza de proporción" resultante se tomó como la eficacia ("incremento en veces") del compuesto expresado como "% de modulación de CE<20>de GABA" (100* (incremento en veces-1)).

Los resultados se muestran en la tabla 2.

Tabla 2

10965,8 3,30 230

Compuestos de referencia

También se sometieron a prueba los compuestos de referencia (benzodiacepinas clásicas comercializadas) y sus análogos estructurales enumerados a continuación para determinar su afinidad hacia los subtipos a l p2y1 y a2p2Yl del receptor GABA<a>, así como en el subtipo a1p3Y2 del receptor GABA<a>. Los resultados se muestran en la tabla 3.

Tabla 3

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales), por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios) o por vía ocular tópica (por ejemplo, en forma de soluciones, pomadas, geles o insertos poliméricos solubles en agua). Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular, intravenosa o intraocular (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables estériles).

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con coadyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura, soluciones inyectables o formulaciones tópicas. Se pueden usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. como dichos coadyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.

Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.

Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.

Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.

Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.

Los adyuvantes adecuados para formulaciones oculares tópicas son, por ejemplo, ciclodextrinas, manitol o muchos otros vehículos y excipientes conocidos en la técnica.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.

La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. En el caso de administración tópica, la formulación puede contener de un 0,001 % a un 15 % en peso de medicamento y la dosis requerida, que puede estar entre 0,1 y 25 mg, se puede administrar en dosis única por día o por semana, o bien por múltiples dosis (2 a 4) por día, o por múltiples dosis por semana. Sin embargo, quedará claro que el límite superior o inferior dado en el presente documento se puede exceder cuando se muestra que esto está indicado.

Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención:

Se fabrican comprimidos de la siguiente composición de la manera habitual:

Procedimiento de fabricación

1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.

2. Secar los gránulos a 50 °C.

3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.

4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.

Se fabrican cápsulas de la siguiente composición:

Procedimiento de fabricación

1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.

2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.

3. Llenar en una cápsula adecuada.

Un compuesto de fórmula I, lactosa y almidón de maíz se mezclan en primer lugar en una mezcladora y a continuación en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora; se añade el talco a la misma y se mezcla exhaustivamente. Se llena la mezcla por máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.

Se fabrican soluciones inyectables de la siguiente composición:

La invención se ilustra a continuación en el presente documento por los ejemplos, que no tienen carácter limitante. En caso de que se obtengan los ejemplos preparativos como una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros se pueden obtener por procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, tal como por ejemplo cromatografía quiral o cristalización.

Ejemplos

Componente básico A

7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

a) 5-cloro-2-metil-3,1 -benzoxaci n-4-ona

Se agitó una solución de ácido 2-amino-6-clorobenzoico (250 g, 1,46 mol) en anhídrido acético (1250 ml) a 140 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se suspendió el residuo bruto resultante en acetato de etilo (1000 ml), se agitó durante 30 min, se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (238 g, 84 %) como un sólido gris. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5: 7,80 (ap t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).

b) W-[3-cloro-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil]acetamida

A una solución de 5-cloro-2-metil-3,1-benzoxacin-4-ona (100 g, 511,2 mmol) y 2-bromo-1,3-difluorobenceno (118,4 g, 613,5 mmol) en tetrahidrofurano (1000 ml) se le añadió gota a gota /-PrMgCl LiCl (1,3 M, 500 ml, 650 mmol) a -70 °C en nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente dentro de 1 h, se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (1500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1500 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (2000 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en acetato de etilo (150 ml). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 20 min, se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (113 g, 71 %) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5: 9,85 (s, 1H), 7,65-7,45 (m, 1H), 7,40 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,16 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H).

c) (2-amino-6-cloro-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona

A una solución de N-[3-cloro-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil]acetamida (113 g, 364,9 mmol) en etanol (250 ml) se le añadió ácidos clorhídrico acuoso (12 M, 200 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 1 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo (1100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (1100 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (1100 ml) y salmuera (1100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se añadió éter de petróleo (120 ml) al producto bruto y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 20 min. Se filtró el sólido y se secó para dar el compuesto del título (88 g, 90 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5: 7,62-7,56 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,83 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,58 (d,J= 7,6 Hz, 1H).

d) (6-amino-3-bromo-2-cloro-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona

A una solución de (2-amino-6-cloro-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona (88,0 g, 328,8 mmol) en diclorometano (225 ml) y N,N-dimetilformamida (225 ml) se le añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (64,4 g,<3 6 2>mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 30 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla con diclorometano (600 ml) y se lavó con agua (500 ml) y salmuera (4 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía (sílice, éter de petróleo / acetato de etilo, 1:0 a 2:1). Se suspendió el sólido en éter de petróleo (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se filtró la suspensión y se secó el sólido a vacío para dar el compuesto del título (96,0 g, 84 %) como un sólido amarillo. EM: 345,9 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 347,8 ([{81Br, 35C1 o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

e) 7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

A una solución de (6-amino-3-bromo-2-cloro-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona (25,0 g, 72,1 mmol) en piridina (625 ml) se le añadió clorhidrato de 2-aminoacetato de etilo (70,5 g, 505 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 135 °C durante 36 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para retirar la piridina. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (2000 ml) y se lavó con HCl (1,0 M, 3 x 1500 ml), agua (2000 ml) y salmuera (2 x 1000 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (10,1 g, 12 %) como un sólido blanquecino. EM: 385,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico B

7-bromo-6-cloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

a) N-[3-cloro-2-(2-fluorobenzoil)fenil]acetamida

A una solución de 5-cloro-2-metil-3,1-benzoxacin-4-ona (20,0 g, 102,3 mmol) y 1-bromo-2-fluorobenceno (17,9 g, 102,3 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) a -70 °C se le añadió gota a gota n-BuLi en tetrahidrofurano (2,5 M, 49 ml, 123 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -60 °C durante 1 h, a continuación se desactivó con cloruro de amonio acuoso (200 ml). Se extrajo la capa acuosa con tetrahidrofurano (2 x 250 ml) y acetato de etilo (2 x 250 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 20:1 a 3:1) dio el compuesto del título (21 g, 70 %) como un sólido blanco. EM: 292,3 ([M+H]+), ESI pos.

b) (2-amino-6-cloro-fenil)-(2-fluorofenil)metanona

De forma análoga al experimento del componente básico A c, N-[3-doro-2-(2-fluorobenzoil)fen¡l]acetam¡da se convirtió en el compuesto del título (10 g, 58 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 250,1 ([M+H]+), ESI pos.

c) (6-ammo-3-bromo-2-doro-fenN)-(2-fluorofenil)metanona

De forma análoga al experimento del componente básico A d, (2-amino-6-doro-fenil)-(2-fluorofenil)metanona se convirtió en el compuesto del título (32,4 g, 70 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 327,9 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 330,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

d) 7-bromo-6-cloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-di hidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

A una solución de ^-amino^-bromo^-cloro-feni^-^-fluorofeniOmetanona (35,0 g, 98,3 mmol) en piridina (210 ml) se le añadió clorhidrato de 2-aminoacetato de etilo (96,0 g, 688 mmol) a 90 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 110 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se retiró la mayor parte de la piridina a vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (1250 ml). Se lavó la fase orgánica con HCl acuoso (1,0 M, 1250 ml), agua (500 ml) y salmuera (1000 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 1:0, 25:1, 1:1). Se disolvió el producto en acetato de etilo (15 ml). Se añadió éter de petróleo (45 ml) gota a gota pata obtener una suspensión blanca. Se recogió el sólido por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (30,4 g, 39 %) como un sólido blanquecino. EM: 367,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 368,9 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico G

(rac)-7-bromo-6-cloro-5-(2-fluorofeml)-3-met¡M,3-dih¡dro-1,4-benzod¡acepm-2-ona

a) (rae)-N-[2-[4-bromo-3-doro-2-(2-fluorobenzo¡l)an¡l¡no]-1-met¡l-2-oxo-et¡lcarbamato de tere-butilo

A una solución de ^-amino^-bromo^-cloro-feniO-^-fluorofeniOmetanona (2,0 g, 6,09 mmol) y ácido 2-(tere-butox¡carbon¡lam¡no)propano¡co (1,73 g, 9,13 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió cloruro de fosforilo (1,22 g, 7,98 mmol) lentamente a -5 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -5 °C durante 1 h, antes de verterse lentamente en agua (200 ml) y extraerse con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (éter de petróleo / acetato de etilo, 5:1) para dar el compuesto del título (2,95 g, 97 %) como un sólido amarillo. EM: 399,1 ([{79Br, 35Cl}M-C4Ha-CO2+H]+), 401,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M-C4Ha-CO2+H]+), ESI pos.

b) (rae^-amino-N-^-bromo^-cloro^-^-fluorobenzoNfenilJpropanamida

A una solución de (rae)-N-[2-[4-bromo-3-doro-2-(2-fluorobenzo¡l)an¡l¡no]-1-met¡l-2-oxo-et¡l]carbamato de tere-butilo (2,9 g, 5,8 mmol) en diclorometano (14,5 ml) se le añadió lentamente ácido clorhídrico (4,0 M en dioxano, 14,5 ml, 58,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH>8, a continuación se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (2,2 g, 92 %) como un aceite amarillo. EM: 399,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 401,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

c) (rae)-7-bromo-6-doro-5-(2-fluorofen¡l)-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-1,4-benzodiacepin-2-ona

A una solución de (rae^-amino-N-^-bromo^-cloro^-^-fluorobenzoilfeni^propanamida (2,2 g, 5,5 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió ácido acético (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. Se filtraron los cristales formados, se purificaron por trituración con acetato de etilo (15 ml), a continuación se recogieron por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (1,6 g, 76 %) como un sólido amarillo. EM: 381,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 383,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico L

(3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofeml)-3-metiM,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

a) N-[(1S)-2-[4-bromo-3-cloro-2-(2,6-difluorobenzoil)anilino]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo

De forma análoga al experimento del componente básico G a, (6-amino-3-bromo-2-cloro-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona usando ácido (2S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico se convirtió en el compuesto del título (1,50 g, 98 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 418,7 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M-C4H8-CO2+H]+), 540,7 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+Na]+), ESI pos.

b) (2S)-2-amino-N-[4-bromo-3-cloro-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil]propanamida

De forma análoga al experimento del componente básico G b, N-[(1S)-2-[4-bromo-3-cloro-2-(2,6-difluorobenzoil)anilino]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (1,1 g, 94 %) que se obtuvo como un aceite amarillo, que se usó como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

c) (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

A una solución de (2S)-2-amino-N-[4-bromo-3-cloro-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil]propanamida (960 mg, 2,30 mmol) en tolueno (9,19 ml) se le añadió sílice (138 mg, 2,30 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 15 h, a continuación se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (éter de petróleo / acetato de etilo, 3:1) para dar el compuesto del título (920 mg, 95 %) como un sólido amarillo. EM: 399,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 401,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico M

(3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

a) N-[(1S)-2-[3,4-dicloro-2-(2,6-difluorobenzoil)anilino]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo

De forma análoga al experimento del componente básico G a, (6-amino-2,3-dicloro-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona usando ácido (2S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico se convirtió en el compuesto del título (5,0 g, 64 %) que se obtuvo como una espuma amarilla. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

b) (2S)-2-amino-N-[3,4-dicloro-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil]propanamida

De forma análoga al experimento del componente básico G b,N-[(1S)-2-[3,4-didoro-2-(2,6-difluorobenzoil)anilino]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (3,6 g, 91 %) que se obtuvo como un aceite amarillo. EM: 373,0 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos. c) (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al experimento del componente básico L c, (2S)-2-amino-N-[3,4-dicloro-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil]propanamida se convirtió en el compuesto del título (3,20 g, 93 %) que se obtuvo como una espuma amarilla. EM: 355,0 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico O

(3S)-6,7-dicloro-5-(3-fluoro-2-piridM)-3-metiM,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

a) N-[(1S)-2-[3,4-dicloro-2-(3-fluoropiridine-2-carbonil)anilino]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo De forma análoga al experimento del componente básico G a,N-[3,4-dicloro-2-(3-fluoropiridin-2-carbonil)fenil]acetamida usando ácido (2S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico se convirtió en el compuesto del título (8,6 g, 67 %) como un sólido blanco. EM: 456,0 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (2S)-2-amino-N-[3,4-dicloro-2-(3-fluoropiridin-2-carbonil)fenil]propanamida

De forma análoga al experimento del componente básico G b, N-[(1S)-2-[3,4-dicloro-2-(3-fluoropiridin-2-carbonil)anilino]-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (6,6 g, 100 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 356,0 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

c) (3S)-6,7-dicloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-di hidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al experimento del componente básico L c, (2S)-2-amino-N-[3,4-dicloro-2-(3-fluoropiridin-2-carbonil)fenil]propanamida se convirtió en el compuesto del título (5,5 g, 88 %) que se obtuvo como un sólido amarillo.<e>M: 338,0 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico Q

(3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

a) N-[3-bromo-4-cloro-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil]acetamida

De forma análoga al experimento del componente básico A d, N-(3-bromo-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil)acetamida usando 1 -cloropirrolidin-2,5-diona se convirtió en el compuesto del título (10,1 g, 70 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM: 388,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 390,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (6-amino-2-bromo-3-doro-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona

De forma análoga al experimento del componente básico A c, N-[3-bromo-4-doro-2-(2,6-d¡fluorobenzoil)fen¡l]acetam¡da se convirtió en el compuesto del título (8,2 g, 92 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 346,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 348,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos. c) N-KIS^-^-bromo^-doro^-^^-difluorobenzoi^anilmoJ-l-metil^-oxo-etilJcarbamato de ferc-butilo De forma análoga al experimento del componente básico G a, (6-amino-2-bromo-3-cloro-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona usando ácido ^^-(ferc-butoxicarbonilam ino^ropanoico se convirtió en el compuesto del título (8,64 g, 69 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 515,2 ([{79Br, 35Cl}M-H]-), 517,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M-H]-), ESI neg.

d) ^S^-am ino-N -^-brom o^-cloro^-^^-difluorobenzoilfeni^propanam ida

De forma análoga al experimento del componente básico G b, N-[(1 S^-^-bromo^-cloro^-^^-difluorobenzoiOanilino^l-metil^-oxo-eti^carbam ato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (6,27 g, 90 %) que se obtuvo como un aceite marrón claro. EM: 417,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 419,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

e) (3S)-6-bromo-7-doro-5-(2,6-d¡fluorofen¡f)-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al experimento del componente básico L c, (2S)-2-amino-N-[3-bromo-4-cloro-2-(2,6-difluorobenzoil)fenil]propanamida se convirtió en el compuesto del título (3,98 g, 68 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 399,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 401,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico R

(3S)-7-bromo-6-cloro-5-(3-fluoro-2-piridM)-3-metiM,3-dihidro-1,4-benzodiacepm-2-ona

a) N-[(1S)-2-[4-bromo-3-doro-2-(3-fluorop¡r¡d¡ne-2-carbon¡l)an¡l¡no]-1-met¡l-2-oxo-et¡l]carbamato de ferc-butilo De forma análoga al experimento del componente básico G a, (6-amino-3-bromo-2-cloro-fenil)-(3-fluoro-2-piridil)metanona usando ácido ^S^-^erc-butoxicarbonilamino^ropanoico se convirtió en el compuesto del título (1,4 g, 97 %) que se obtuvo como una espuma amarilla. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional. b) ^S^-am ino-N-^-brom o^-cloro^-^-fluoropirid in^-carbonilfeni^propanam ida

De forma análoga al experimento del componente básico G b, N-[(1 S)-2-[4-bromo-3-doro-2-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-carbon¡l)an¡l¡no]-1-met¡l-2-oxo-et¡l]carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (1,1 g, 98 %) que se obtuvo como un aceite amarillo. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

c) (3S)-7-bromo-6-doro-5-(3-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al experimento del componente básico L c, ^S^-am ino-N-^-brom o^-cloro^-^-fluoropirid in^-carbonilfeni^propanam ida se convirtió en el compuesto del título (430 mg, 40 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 381,9 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 383,9 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico S

(3S)-6-cloro-5-(2,6-difluorofeml)-7-yodo-3-metM-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepm-2-ona

a) N-[(1S)-2-[3-cloro-2-(2,6-d¡fluorobenzo¡l)-4-yodo-an¡l¡no]-1-met¡l-2-oxo-et¡l]carbamato de ferc-butilo

De forma análoga al experimento del componente básico G a, (6-amino-2-doro-3-yodo-fenil)-(2,6-d¡fluorofen¡l)metanona usando ácido (2S)-2-(ferc-butoxicarbonilam¡no)propano¡co se convirtió en el compuesto del título (5,8 g, 81 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 465,0 ([M-C4Hs-CO2+H]+), 509,0 ([M-C4H8+H]+), ESI pos.

b) (2S)-2-am¡no-N-[3-cloro-2-(2,6-d¡fluorobenzoil)-4-yodo-fen¡l]propanam¡da

De forma análoga al experimento del componente básico G b, N-[(1S)-2-[3-cloro-2-(2,6-d¡fluorobenzo¡l)-4-yodo-an¡l¡no]-1-met¡l-2-oxo-et¡l]carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (4,7 g, 99 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

c) (3S)-6-cloro-5-(2,6-difluorofenif)-7-yodo-3-met¡l-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al experimento del componente básico L c, (2S)-2-am¡no-N-[3-cloro-2-(2,6-d¡fluorobenzo¡l)-4-yodo-fen¡l]propanamida se convirtió en el compuesto del título (3,8 g, 94 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 446,8 ([M+H]+), ESI pos.

Componente básico T

(3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-etil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

a) N-[(1S)-1-[[4-bromo-3-cloro-2-(2,6-d¡fluorobenzo¡l)fen¡l]carbamo¡l]prop¡l]carbamato de ferc-butilo

De forma análoga al experimento del componente básico G a, (6-amino-3-bromo-2-cloro-fen¡l)-(2,6-d¡fluorofen¡l)metanona usando ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilam¡no)butano¡co se convirtió en el compuesto del título (1,08 g, 68 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 433,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M-C4Ha-CO2+H]+), 477,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M-C4Ha+H]+), ESI pos.

b) (2S)-2-am¡no-N-[4-bromo-3-cloro-2-(2,6-d¡fluorobenzo¡l)fen¡l]butanamida

De forma análoga al experimento del componente básico G b, N-[(1S)-1-[[4-bromo-3-cloro-2-(2,6-d¡fluorobenzo¡l)fen¡l]carbamoil]prop¡l]carbamato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (730 mg, 90 %) que se obtuvo como un aceite amarillo. EM: 433,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

c) (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenif)-3-et¡l-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al experimento del componente básico L c, (2S)-2-ammo-N-[4-bromo-3-doro-2-(2,6-d¡fluorobenzoil)fen¡l]butanam¡da se convirtió en el compuesto del título (650 mg, 97 %) que se obtuvo como una espuma marrón claro. EM: 414,9 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Componente básico U

(3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenN)-3-(metoximetM)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepm-2-ona

a) ^-[(IS^-^-bromo^-doro^-^^-difluorobenzoiOanNmoJ-l^metoximetil^-oxo-etilJcarbamato de ferc-butilo De forma análoga al experimento del componente básico G a, ^-amino^-bromo^-cloro-feni^-^^-difluorofeniOmetanona usando ácido ^S^-^erc-butoxicarbonilamino^-metoxi-propanoico se convirtió en el compuesto del título (4,3 g, 85 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

b) ^S^-am ino-N -^-brom o^-cloro^-^^-d ifluorobenzoilfen il^-m etoxi-propanam ida

De forma análoga al experimento del componente básico G b, N-[(1 S^-^-bromo^-cloro^-^^-difluorobenzoiOanilino^l^m etoxim etil^-oxo-eti^carbam ato de ferc-butilo se convirtió en el compuesto del título (3,0 g, 96 %) que se obtuvo como un aceite amarillo. EM: 447,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 449,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

c) ^S^-brom o^-c lo ro^-^^-d ifluoro fen il^^m etox im eti^-l^-d ih id ro-l^-benzod iacep in^-ona

De forma análoga al experimento del componente básico L c, ^S^-am ino-N -^-brom o^-cloro^-^^-d ifluorobenzoilfen il^-m etoxi-propanam ida se convirtió en el compuesto del título (1,9 g, 78 %) que se obtuvo como un sólido blanco. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional. EM: 429,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 431,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.Ejemplo 30

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

a) (rac)-7-bromo-6-doro-5-(2-fluorofen¡l)-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

A una suspensión de (rac)-7-bromo-6-doro-5-(2-fluorofen¡l)-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡acep¡n-2-ona (componente básico G, 500 mg, 1,31 mmol) en tolueno (8,33 ml) a temperatura ambiente se le añadió reactivo de Lawesson (635 mg, 1,57 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 110 °C durante 1 h, antes de concentrarse a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 15-25 % de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto del título (820 mg, 91 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

b) (rac)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

A una solución de (rac)-7-bromo-6-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-tiona (240 mg, 0,600 mmol) en butan-1-ol (3,2 ml) se le añadió formohidracida (108 mg, 1,81 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 120 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla con diclorometano (20 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (TFA) para dar el compuesto del título (250 mg, 100 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 404,8 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 406,7 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

c) (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

Se purificó (rac)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (254 mg, 0,630 mmol) por S<f>C (Chiralcel OJ-3, dietilamina al 0,05 % en metanol, 5-40 %) dando:

(S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (88,1 mg) como un sólido blanco. EM: 404,8 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 406,8 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

(R)-compuesto del título (+)-enantiopuro (80,4 mg) como un sólido blanco. EM: 404,9 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 406,8 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 31

8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-ol

a) 7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-tiona

A una suspensión de 7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico A, 6,7 g, 17,4 mmol) en tolueno (167 ml) a temperatura ambiente se le añadió reactivo de Lawesson (8,43 g, 20,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 120 °C durante 1,5 h, antes de diluirse con acetato de etilo (400 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 15-30 % de acetato de etilo en heptano) para dar el compuesto del título (6,98 g, 100 %) como un sólido amarillo. EM: 400,8 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 402,9 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

b) 8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4H-[12,41triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al ejemplo 30 b, 7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-tiona usando formohidracida se convirtió en el compuesto del título (2,4 g, 32 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 409,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 411,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

c) 8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-ol

A una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,37 ml, 0,370 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió 8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (100,0 mg, 0,240 mmol) a -65 °C. Se agitó la mezcla a -65 °C durante 30 min, a continuación se añadió 2-(bencenosulfonil)-3-fenil-oxaciridina (97 mg, 0,370 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -65 °C durante 2 h, antes de desactivarse por adición de cloruro de amonio acuoso saturado. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (2 x 30 ml), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (Boston Prime Cl8, ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua/acetonitrilo) seguido de HPLC quiral (Daicel Chiralcel OJ-H, metanol) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 29 %) como un sólido blanco. EM: 424,9 ([{79Br, 35Cl M+H]+), 426,8 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 32

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenM)-4-metiM-piridacm-3-M-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

a) (rac)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metiM-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina De forma análoga al ejemplo 30 b, (rac)-7-bromo-6-cloro-5-(2-fluorofenil)--3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando piridacin-3-carbohidracida se convirtió en el compuesto del título (220 mg, 75 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 482,9 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 484,8 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (4S)-8-bromo-7-doro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina Se purificó (rac)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metiM-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (220 mg, 0,450 mmol) por SFC (Chiralcel OJ-3, dietilamina al 0,05 % en metanol, 5-40 %), seguido de liofilización dando:

(S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (64,3 mg) como un sólido blanco. EM: 483,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 485,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

(R)-compuesto del título (+)-enantiopuro (61,4 mg) como un sólido blanco. EM: 483,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 485,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 35

8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-ol

a) 7-bromo-6-cloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al ejemplo 30 a, 7-bromo-6-cloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona se convirtió en el compuesto del título (390 mg, 54 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

b) 8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, 7-bromo-6-cloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-

1,4-benzodiacepin-2-tiona usando piridacina-3-carbohidracida se convirtió en el compuesto del título (294 mg, 73 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 469,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 471,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

c) [8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-il]acetato

A una solución de 8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (100 mg, 0,21 mmol) en ácido acético (2 ml), se le añadió yodo (27 mg, 0,11 mmol), acetato de potasio (42 mg, 0,43 mmol) y persulfato de potasio (58 mg, 0,21 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 90 °C durante 12 h, antes de desactivarse por adición de Na2SO4 acuoso saturado (10 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (30 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, diclorometano / metanol 100:1 a 80:1) para dar el compuesto del título (55 mg, 49 %) como un sólido blanco. EM: 526,9 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 528,9 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

d) 8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolor4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-ol

A una solución de [8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-il]acetato (55 mg, 0,10 mmol) en etanol (2,75 ml) se le añadió carbonato de sodio (22 mg, 0,21 mmol). Se filtró la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por TLC preparativa (diclorometano/metanol), seguido de HPLC preparativa (Shim-pack C18, ácido trifluoroacético al 0,225 % en agua/acetonitrilo) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (13,1 mg, 26 %) como un sólido blanco. EM: 485,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 487,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 51

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

a) (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 a, (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico L) se convirtió en el compuesto del título (410 mg, 96 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 415,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 417,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando formohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (66 mg, 43 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 423,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 425,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 52

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

a) (3S)-6,7-didoro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-l ,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 a, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metiM,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico M) se convirtió en el compuesto del título (4,2 g, 90 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

b) (4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1, 3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando pirimidin-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (71,6 mg, 31 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 456,9 ([{35Cl, 35 Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 53

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofeml)-4-metiM-(1-metMpirazol-4-N)-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepi na

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 1-metilpirazol-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (60,8 mg, 29 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 459,1 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 56

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metM-1, 3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando piridacin-3-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (80,0 mg, 21 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 457,0 ([{35Cl,35Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 63

(4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-piridM)-4-metiM-piridacm-3-M-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

a) (3S)-6,7-dicloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-di hidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 a, (3S)-6,7-dicloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico O) se convirtió en el compuesto del título (2,56 g, 67 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM: 354,0 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (+)-enantiopuro (8,8 mg, 2 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 440,1 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 64

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-ona

a) Hidrazona de (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difl uorofenil)-3-metM-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

A una solución de (3S)-6,7-didoro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-tiona (400 mg, 1,08 mmol) en tetrahidrofurano (8,7 ml) se le añadió a temperatura ambiente monohidrato de hidracina (109 mg, 104 |jl, 2,15 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h en argón. Se concentró la suspensión a vacío para dar un sólido amarillo claro que se trató con éter metN-ferc-butílico (2 ml) y se diluyó con pentano (4 ml). Se raspó la mezcla para dar una suspensión que se agitó durante 10 min. Se filtró el sólido, se lavó con pentano (2 x 3 ml) y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (300 mg, 75 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 369,1 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-ona

A una solución de hidrazona de (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (250 mg, 0,68 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió a temperatura ambiente 1, 1 '-carbonildiimidazol (132 mg, 0,81 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h, a continuación se concentró a vacío. Se purificó el residuo por SFC (Chiralcel OJ-3, dietilamina al 0,05 % en metanol, del 5 al 40 %) para dar el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (141,2 mg, 53 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 395,1 ({35Cl, 35Cl}[M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 66

(4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-piridM)-4-metiM-pirimidm-4-M-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando pirimidin-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (+)-enantiopuro (17 mg, 3 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 440,1 ([{35Cl, 35C|}<m>+H]+), ESI pos.

Ejemplo 67

(4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-pindN)-4-metiM-(1-metNpirazol-4-N)-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepi na

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-didoro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 1-metilpirazol-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (+)-enantiopuro (86 mg, 46 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 442,2 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.Ejemplo 68

(4S)-7,8-dicloro-1-ciclopropM-6-(3-fluoro-2-piridM)-4-metM-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando ciclopropanocarbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (+)-enantiopuro (123 mg, 21 %) que se obtuvo como un sólido blanco.<e>M: 402,1 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 73

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-4-metiM-(pindacm-3-N)-4H-benzo[f][1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]diac epina

a) (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 a, (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico Q) se convirtió en el compuesto del título (2,72 g, 77 %) que se obtuvo como un polvo amarillo. EM: 415,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 417,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando piridacin-3-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (24 mg, 20 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 501,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 503,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 74

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin a

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando pirimidin-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (13 mg, 11 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 501,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 503,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 75

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando acetohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (36 mg, 23 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 437,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 439,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.Ejemplo 76

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(1-metilpirazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodi acepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-bromo-7-doro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 1-metilpirazol-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (13 mg, 11 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 503,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 505,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 80

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-1,4-dimetM-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando acetohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (13 mg, 11 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 436,9 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 438,9 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.Ejemplo 81

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-4-metiM-(1-metNpirazol-3-N)-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]benzodi acepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 1-metilpirazol-3-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (38 mg, 26 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 503,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 505,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 82

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-didoro-5-(2,6-difluorofenN)-3-metiM,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando acetohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (62,3 mg, 19 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 393,0 ([{35Cl,35Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 83

(4S)-8-bromo-7-cloro-1-ciclopropM-6-(3-fluoro-2-piridM)-4-metM-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

a) (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 a, (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico R) se convirtió en el compuesto del título (720 mg, 46 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 398,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 400,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (4S)-8-bromo-7-cloro-1-ciclopropil-6-(3-fluoro-2-piridyf)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando ciclopropanocarbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (+)-enantiopuro (38 mg, 11 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM: 446,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 448,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 84

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-7-bromo-6-doro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando formohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (+)-enantiopuro (38 mg, 12 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro EM: 406,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 408,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 85

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(3-fluoro-2-piridil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(3-fluoro-2-piridil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando acetohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (+)-enantiopuro (31 mg, 8 %) que se obtuvo como un sólido blanco EM: 420,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 422,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.Ejemplo 86

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(6-metilpiridacin-3-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiace pina

a) 6-metilpiridacin-3-carbohidracida

Se calentó una solución de 6-metilpiridacina-3-carboxilato de etilo (3,71 g, 22,3 mmol) en metanol (40 ml) hasta 60 °C. Después de 10 min, se añadió cuidadosamente monohidrato de hidracina (1,62 ml, 33,5 mmol) y se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Después de la adición de éter dietílico (60 ml), se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C. Después de 2 horas, se filtró la suspensión resultante a través de un embudo sinterizado. Se lavó el sólido recogido con éter dietílico y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (1,4 g, 41 %) que se obtuvo como un polvo blanquecino. E<m>: 153,1 ([M+H]+), ESI pos.

b) (4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(6-metilpiridacin-3-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepi na

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metiM,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 6-metilpiridacin-3-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (52,6 mg, 44 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 471,1 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 87

5-[(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofeml)-4-metN-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepm-1-M]-3-metiMsoxa zol

a) 3-metil-1,2-didehidroisoxazol-5-carbohidracida

De forma análoga al experimento del ejemplo 86 a, 3-metil-1,2-didehidroisoxazol-5-carboxilato de metilo se convirtió en el compuesto del título (800 mg, 74 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 142,1 ([M+H]+), ESI pos.

b) 5-[(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-il]-3-metil-isoxaz ol

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 3-metil-1,2-didehidroisoxazol-5-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (54,1 mg, 31 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 460,1 ([{35Cl, 35Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 88

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-4-metiM-(6-metNpiridacm-3-M)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzo diacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 6-metilpiridacin-3-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (30 mg, 24 %) que se obtuvo como un sólido blanco EM: 515,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 517,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 89

(4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-4-metM-2,4-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepm-1-ona

a) Hidrazona de (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1 ,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona De forma análoga al experimento del ejemplo 64 a, (3S)-6-bromo-7-doro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona se convirtió en el compuesto del título (40 mg, 20 %) que se obtuvo como un polvo. EM: 413,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 415,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

b) (4S)-7-bromo-8-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-ona De forma análoga al experimento del ejemplo 64 b, hidrazona de (3S)-6-bromo-7-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (12 mg, 28 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 439,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 441,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 92

(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

a) (3S)-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

Una solución de (3S)-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-7-yodo-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico S, 500 mg, 1,12 mmol) , yodo-cobre (426 mg, 2,24 mmol), hexametilfosforamida (2,5 ml, 1,12 mmol) y 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetato de metilo (645 mg, 3,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. Se añadieron 2,2-difluoro-2-fluorosulfonilo-acetato de metilo (430 mg, 2,24 mmol) y yodo-cobre (213 mg, 1,12 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h adicionales. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (150 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (80 ml) y se filtró la capa orgánica a través de un embudo sinterizado. Se lavó el filtrado con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, éter de petróleo/acetato de etilo, 20:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (550 mg, 127 %) que se obtuvo como un aceite rojo oscuro. EM: 389,0 ([M+H]+), ESi pos.

b) (3S)-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al ejemplo 30 a, (3S)-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona se convirtió en el compuesto del título (400 mg, 77 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 405,0 ([M+H]+), ESI pos.

c) (4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-doro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando acetohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (63,5 mg, 32 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 427,1 ([M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 93

(4S)-7-cloro-8-(1,1-difluoroetM)-6-(2,6-difluorofenM)-1,4-dimetM-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

a) (4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-8-(1-etoxivinil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

A una suspensión de (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (ejemplo 75, 210,0 mg, 0,480 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estaño (346,57 mg, 0,960 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,1 ml) se le añadió fefragu/s(trifenilfosfina)paladio(0) (56,42 mg, 0,050 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla con diclorometano (2 x 20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 10:1, diclorometano/metanol 80:1) para dar el compuesto del título (300 mg, 98 %) que se obtuvo como un aceite incoloro. EM: 429,1 ([M+H]+), ESI pos.

b) 1-[(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofeni)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-8-il]etanona

A una solución de (4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-8-(1-etoxivinil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (280 mg, 0,650 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se le añadió ácido clorhídrico acuoso (2,0 M, 1,62 ml, 3,23 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h, antes de diluirse con diclorometano (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 10 ml), bicarbonato de sodio acuoso (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (Boston Prime C18, ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua/acetonitrilo) y se liofilizó para dar el compuesto del título (220 mg, 84 %) que se obtuvo como un sólido amarillo claro. EM: 401,1 ([M+H]+), ESI pos.

c) (4S)-7-cloro-8-(1,1-difluoroetil)-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

A una solución 1-[(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-8-il]etanona (100 mg, 0,250 mmol) en dicloroetano (2 ml) se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (120,6 mg, 0,750 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h, antes de verterse en bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). Se extrajo la mezcla con diclorometano (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (30 ml), secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (Phenomenex Synergi C18, ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua/acetonitrilo) para dar el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (20,1 mg, 18 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 423,0 ([M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 94

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiace pina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metiM,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 6-metilpirimidin-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (70,0 mg, 35 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 471,2 ([{35Cl,35Cl}M+H]+), ESI pos.Ejemplo 95

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiace pina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 2-metilpirimidin-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (12,0 mg, 20 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 471,2 ([{35Cl,35Cl}M+H]+), ESI pos.Ejemplo 96

(4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-1-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodi acepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6,7-dicloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando 2,6-dimetilpirimidin-4-carbohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (66,8 mg, 44 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 485,1 ([{35Cl,35Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 97

(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-1,4,8-trimetM-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

una mezcla de (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (300 mg, 0,690 mmol), fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (79,2 mg, 0,070 mmol), trimetilaluminio (2,0 M en tolueno, 0,51 ml, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) a 70 °C. Después de 16 h, se diluyó la mezcla con diclorometano (30 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (20 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (Boston Prime, ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua/acetonitrilo) y se liofilizó para dar el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (27,3 mg, 58 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 373,2 ([M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 98

(4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-etil-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

a) (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-etil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 a, (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-etil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico T) se convirtió en el compuesto del título (600 mg, 92 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 429,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 431,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

b) hidrazona de (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-etil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

Se enfrió una solución de (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-etil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-tiona (500 mg, 1,16 mmol) e hidrato de hidracina (117 mg, 2,33 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) hasta 15 °C y se agitó durante 1 h. Se concentró la mezcla a vacío para dar el compuesto del título (450 mg, 90 %) como una espuma verde claro. EM: 427,2 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 429,3 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

c) (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-etil-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

Se calentó una solución de hidrazona de (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-etil-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (450 mg, 1,05 mmol) y ortoacetato de trietilo (854 mg, 5,26 mmol) en tolueno (5 ml) hasta 120 °C. Después de 1 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó el residuo directamente por cromatografía ultrarrápida en columna (diclorometano/metanol 20:1) seguido de purificación quiral para dar el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (400 mg, 82%)como una espuma amarillo claro. EM: 451,0 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 453,0 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl}M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 99

(4S)-7-cloro-8-(difluorometM)-6-(2,6-difluorofenM)-1,4-dimetM-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

a) (4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-8-vinil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

A una solución de (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (3,0 g, 6,85 mmol) en etanol (70 ml) se le añadieron viniltrifluoroborato de potasio (1,85 g, 1,37 mmol), trietilamina (2,08 g, 20,56 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0,5 g, 0,690 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C. Después de 16 h, se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en ultrarrápida columna (éter de petróleo/acetato de etilo/etanol 20:3:1 a 8:3:1) para dar el compuesto del título (2,8 g, 88 %) que se obtuvo como un sólido marrón. EM: 385,1 ([M+H]+), ESI pos.

b) (4S-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina-8-carbaldehído

A una solución de (4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-8-vinil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (2,8 g, 7,28 mmol) en acetona (56 ml) y agua (14 ml) se le añadió tetróxido de osmio (184,99 mg, 0,730 mmol). Después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, se añadió peryodato de sodio (3,1 g, 14,5 mmol) y se agitó la mezcla durante otra 1 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, diclorometano/metanol 200:1 a 60:1) para dar el compuesto del título (1,8 g, 47 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 387,1 ([M+H]+), ESI pos.

c) (4S)-7-cloro-8-(difluorometil)-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

A una solución de (4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina-8-carbaldehído (1,8 g, 4,65 mmol) en dicloroetano (37,0 ml) se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (2,25 g, 14,0 mmol) a 0 °C. Tras la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción por adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y después se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 50 ml), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (Boston Prime C18, ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua/acetonitrilo) y se liofilizó para dar el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (359 mg, 50 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 409,1 ([M+H]+),<e>S<i>pos.

Ejemplo 100

(4R)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-(metoximetil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepi na

a) (3S)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-(metoximetil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 a, (3S)-7-bromo-6-doro-5-(2,6-difluorofenil)-3-(metoximetil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona (componente básico U) se convirtió en el compuesto del título (1,2 g, 76 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 445,0 ([{79Br,35Cl}M+H]+), 447,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

b) Hidrazona de (3R)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-(metoximetil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al experimento del ejemplo 98 b, (3S)-7-bromo-6-doro-5-(2,6-difluorofenil)-3-(metoximetil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona se convirtió en el compuesto del título (1,1 g, 96 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 443,1 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 445,1 ([{81Br, 35C1 o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

c) (4R)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-(metoximetil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin a

De forma análoga al experimento del ejemplo 98 c, hidrazona de (3R)-7-bromo-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-(metoximetil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona se convirtió después de purificación quiral en el (Recompuesto del título (-)-enantiopuro (68 mg, 6 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 467,2 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 469,1 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 101

[(4R)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenM)-1-metM-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepm-4-M]metanol

suspensión agitada de (4R)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-(metoximetil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (230,0 mg, 0,490 mmol) y yoduro de sodio (147,43 mg, 0,980 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió a -30 °C una solución de tribromuro de boro (308,0 mg, 1,23 mmol) en diclorometano (0,5 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra 1 h, antes de concentrarse a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (Phenomenex luna, ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua/acetonitrilo) y a continuación SFC (Daicel Chiralpak AD-H, amoníaco al 0,1 % en metanol) para dar el (R)-compuesto del título (-)-enantiopuro (71 mg, 47 %) como un sólido blanco. EM: 453,2 ([{79Br, 35Cl}M+H]+), 455,2 ([{81Br, 35Cl o 79Br, 37Cl }M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 102

(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-8-yodo-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

A una mezcla de (4S)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (100 mg, 0,228 mmol), rac-frans-N1,N2-dimet¡lddohexano-1,2-d¡amma (35,3 pl, 0,228 mmol), yoduro de sodio (342 mg, 2,28 mmol) y yoduro de cobre(I) (21,8 mg, 114 pmol) se le añadió 1,4-dioxano (10 ml) bajo argón. Se calentó la suspensión resultante hasta 115 °C durante 6 días. Se añadió otra cantidad de yoduro de sodio (685 mg, 4,57 mmol) y yoduro de cobre (I) (218 mg, 1,14 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante otros 2 días. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó dos veces la capa orgánica con amoníaco acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, metanol en diclorometano al 0-15 %), seguido de HPLC quiral (Chiracel OD; eluyente: 20 % (acetato de amonio 0,1 mol en etanol) en heptano) para dar el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (41,2 mg, 37 %) como un sólido blanco. EM: 485,0 ([M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 103

[(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-4-metil-8-(trifluorometM)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepm-1-il]m etanol

a) [(4S)-7-doro-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-4-met¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)-4H-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a][1,4]benzod¡acep¡n-1-¡l]met oxi-triisopropil-silano

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-doro-5-(2,6-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-7-(tr¡fluoromet¡l)-1,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡acep¡na-2-t¡ona usando 2-triisopropilsililoxiacetohidracida se convirtió en el compuesto del título (300 mg, 33 %) que se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM: 599,2 ([M+H]+), ESI pos.

b) [(4S)-7-doro-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-4-met¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)-4H-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a][1,4]benzod¡acep¡n-1-¡l]met anol

A una solución de [(4S)-7-doro-6-(2,6-d¡fluorofen¡l)-4-met¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)-4H-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a][1,4]benzod¡acep¡n-1-¡l]metox¡-tr¡ isopropil-silano (200,0 mg, 0,270 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió lentamente TBAF (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,81 ml, 0,810 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, antes de concentrarse a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (diclorometano/metanol 50:1 a 20:1), seguido de H<p>LC preparativa (UniSil 3-100 C18 Uitra, ácido trifluoroacético al 0,225 % en agua/acetonitrilo) y separación por SFC (Daicel Chiralcel OJ, amoníaco al 0,1 % en etanol) para dar el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (13,6 mg, 10 %) como un sólido blanco. EM: 443,0 ([M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 105

(4R)-7-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-4-(metoximetil)-1-metM-8-(tnfluorometil)-4H-[1,2,4]tNazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

A un vial secado en horno equipado con una barra de agitación magnética y un tabique de teflón se le añadió (4R)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-(metoximetil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (10 mg, 21,4 |jmol), carbonato de sodio (9,06 mg, 85,5 |jmol), CuBr2-2LiBr (4,28 |jmol), reactivo Mes-Umemoto (22 mg, 42,8 jimol), Ir[dFMeppy]2-(4,4'-dCF3bpy)PF6 (56 jig, 0,0535 jimol) y (Me3Si)3SiOH (8,5 mg, 32,1 jimol). A continuación, se desgasificó el vial por evacuación alternativa y llenado posterior con nitrógeno, a continuación se añadió acetona desgasificada (0,2 ml) por medio de jeringuilla. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h bajo irradiación de un LED azul (lámpara Kessil de 40 W, 420 nm). Se abrió el vial y se filtró la mezcla de reacción directamente a través de un tapón de Celite. Se aclaró la torta de filtro con acetato de etilo (2,0 ml) y se concentró el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua y salmuera (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por HPLC preparativa (Gemini NX5Y, ácido fórmico al 0,1 % en agua/acetonitrilo) para dar el (R)-compuesto del título (-)-enantiopuro (3 mg, 30 %) como un sólido blanco. EM: 457,2 ([M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 106

[(4R)-7-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-1-metM-8-(trifluorometM)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepm-4-M]m etanol

De forma análoga al experimento del ejemplo 105, [(4R)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-il]metanol se convirtió en el (Recompuesto del título (-)-enantiopuro (9 mg, 31 %) que se obtuvo como un polvo liofilizado. EM: 443,1 ([M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 107

(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del ejemplo 105, (4S)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina se convirtió en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (1 mg, 10 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 413,2 ([M+H]+), ESI pos.

Ejemplo 108

(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofeml)-1-etM-4-metM-8-(trifluorometM)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma

De forma análoga al experimento del ejemplo 30 b, (3S)-6-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona usando propanohidracida se convirtió después de purificación quiral en el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (16,4 mg, 13 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 444,1 ([M+h ]+), ESI pos.

Ejemplo 109

(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-8-etil-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

una solución de (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (120 mg, 0,274 mmol) y [<1>,<1>-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)CH<2>Cl<2>(4,5 mg, 5,5 |jmol) en tetrahidrofurano seco (1,2 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota dietilcinc (1,0 M en heptano, 0,823 ml, 0,823 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente, antes de calentarse hasta 55 °C durante 15 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por HPLC preparativa (Gemini NX, trietilamina al 0,1 % en agua/metanol), seguido de HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, acetato de amonio 0,01 M en etanol, 30 %) para dar el (S)-compuesto del título (-)-enantiopuro (31,7 mg, 30 %) como un polvo blanco. EM: 387,3 ([M+H]+), ESI pos.

Compuestos de referencia

RE-A

8-bromo-6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

a) N-[2-(2,6-difluorobenzo¡l)fen¡l]acetam¡da

De forma análoga al experimento del componente básico A b, 2-met¡l-3,1-benzoxac¡n-4-ona (CAS# 525-76-8) se convirtió en el compuesto del título (40 g, 80 %) que se obtuvo como un sól¡do amar¡llo claro. EM: 276,2 ([M+H]+), ESI pos.

b) (2-am¡nofen¡l)-(2,6-d¡fluorofen¡l)metanona

De forma análoga al experimento del componente básico A c, N-[2-(2,6-difluorobenzo¡l)fen¡l]acetam¡da se convirtió en el compuesto del título (19,5 g, 75 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 234,1 ([M+H]+), ESI pos. c) (2-am¡no-5-bromo-fen¡l)-(2,6-d¡fluorofen¡l)metanona

A una solución de (2-am¡nofen¡l)-(2,6-d¡fluorofen¡l)metanona (5,00 g, 21,4 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió en porciones N-bromosuccinimida (4,02 g, 22,51 mmol) a -15 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -15 °C durante 1 h, hasta el consumo completo del material de partida (como se juzgó por análisis de CLEM). Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó el residuo resultante por HPLC preparativa (Shim-pack C18, 0,225 % de ácido trifluoroacético en agua / acetonitrilo). Se diluyeron las fracciones combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (4,44 g, 66 %) como un sólido amarillo. EM: 311,9 ([{79Br}M+H]+), 314,0 ([{81Br}M+H]+), ESI pos.

d) 7-bromo-5-(2,6-difluorofen¡l)-1,3-d¡hidro-1,4-benzod¡acep¡n-2-ona

De forma análoga al experimento del componente básico A e, (2-amino-5-bromo-fenil)-(2,6-d¡fluorofen¡l)metanona se convirtió en el compuesto del título (300 mg, 13 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 351,0 ([{79Br}M+H]+), 353,0 ([{81Br}M+H]+), ESI pos.

e) 7-bromo-5-(2,6-difluorofen¡l)-1,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡acepina-2-t¡ona

De forma análoga al ejemplo 30 a, 7-bromo-5-(2,6-difluorofen¡l)-1,3-d¡hidro-1,4-benzod¡acep¡n-2-ona se convirtió en el compuesto del título (310 mg, 92 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto como tal en la siguiente etapa sin caracterización adicional.

f) 8-bromo-6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al ejemplo 30 b, 7-bromo-5-(2,6-difluorofen¡l)-1,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡acepina-2-t¡ona usando acetohidracida se convirtió en el compuesto del título (5,1 mg, 4 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 389,0 ([{79Br}M+H]+), 391,0 ([{81Br}M+H]+), ESI pos.

RE-B

6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

a) (2-amino-5-yodo-fenil)-(2,6-d¡fluorofen¡l)metanona

A una solución de (2-aminofenil)-(2,6-difluorofenil)metanona (1,6 g, 6,86 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió en porciones N-yodosuccinimida (1,62 g, 7,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 h, antes de diluirse con agua (20 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 ml), a continuación se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (éter de petróleo / acetato de etilo, 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (2,0 g, 81 %) como un sólido amarillo. e M: 360,0 ([M+H]+), ESI pos.

b) 5-(2,6-difluorofenil)-7-yodo-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al experimento del componente básico A e, (2-amino-5-yodo-fenil)-(2,6-difluorofenil)metanona se convirtió en el compuesto del título (650 mg, 12 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 399,0 ([M+H]+), ESI pos.

c) 5-(2,6-difluorofenil)-7-yodo-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona

De forma análoga al ejemplo 30 a, 5-(2,6-difluorofenil)-7-yodo-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona se convirtió en el compuesto del título (200 mg, 82 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 414,9 ([M+H]+), ESI pos. d) hidrazona de 5-(2,6-difluorofenil)-7-yodo-1,3-di hidro-1,4-benzodiacepin-2-ona

De forma análoga al ejemplo 64 a, 5-(2,6-difluorofenil)-7-yodo-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepina-2-tiona se convirtió en el compuesto del título (220 mg, 98 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 413,0 ([M+H]+), ESI pos. e) 6-(2,6-difluorofenil)-8-yodo-1-metil-4H-[1,2,41triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al ejemplo 98 c, hidrazona de 5-(2,6-difluorofenil)-7-yodo-1,3-dihidro-1,4-benzodiacepin-2-ona se convirtió en el compuesto del título (150 mg, 64 %) que se obtuvo como un sólido amarillo. EM: 437,0 ([M+H]+), ESI pos.

f) 6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al ejemplo 92 a, 6-(2,6-difluorofenil)-8-yodo-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina se convirtió en el compuesto del título (5 mg, 6 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 379,0 ([M+H]+), ESI pos.

RE-C

6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

A una solución agitada de 8-bromo-6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (30 mg, 0,08 mmol) en metanol (0,5 ml) se le añadió un 10 % en peso de Pd/C (2,5 mg, 2,4 |jmol) y se purgó la suspensión negra resultante por vaciamiento y a continuación se volvió a llenar con una corriente de hidrógeno (balón) tres veces. Se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno, a continuación se filtró a través de una almohadilla de Dicalite. Se aclaró la torta de filtro con metanol y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini-NX C18, 0,1 % de ácido trifluoroacético en agua / acetonitrilo) seguido de<t>L<c>preparativa (sílice, diclorometano / metanol, 20:1) para obtener el compuesto del título (5 mg, 20 %) como un sólido blanco. EM: 276,2 ([M+H]+), ESI pos.

RE-D

(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina

De forma análoga al experimento del compuesto de referencia RE-C, (4S)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina se convirtió en el compuesto del título (2 mg, 15 %) que se obtuvo como un sólido blanco. EM: 359,1 ([M+H]+), ESI pos.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)

   en la que R1 se selecciona de i) H, ii) alquilo C<1>-<6>, iii) alcoxi C<1>-<6>, iv) alcoxi C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>, v) hidroxi, vi) hidroxi-alquilo C<1>-<6>, vii) cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, viii) amino-alquilo C<1-6> ix) heteroarilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, y x) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9; R2 se selecciona de i) alquilo C<1>-<6>, ii) hidroxi iii) hidroxi-alquilo C<1-6>y iv) alcoxi C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>; R3 se selecciona de i) Cl, y ii) F; X se selecciona de i) CR6, y ii) N; R6 se selecciona de i) H, ii) Cl, y iii) F; R4 se selecciona de i) Br, y ii) Cl; R5 se selecciona de i) alquilo C<1 -6>, ii) alcoxi C<1 -6>, iii) halógeno, iv) halo-alquilo C<1 -6>, v) ciano, y vi) cicloalquilo C<3 -8>; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de i) alquilo C<1-6>y ii) alcoxi C<1 -6>; o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona de i) H, ii) alquilo C<1 -6>, iii) alcoxi C<1 -6>, iv) alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, v) hidroxi, vi) hidroxi-alquilo Ci-6, vii) cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, viii) amino-alquilo Ci-6 ix) pirazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, x) piridinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, xi) pirimidinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, xii) piridacinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, y xiii) isoxazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9; R2 se selecciona de i) alquilo Ci-6, ii) hidroxi iii) hidroxi-alquilo Ci-6 y iv) alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; R3 se selecciona de i) Cl, y ii) F; X se selecciona de i) CR6, y ii) N; R6 se selecciona de i) H, ii) Cl, y iii) F; R4 se selecciona de i) Br, y ii) Cl; R5 se selecciona de i) alquilo Ci-6, ii) alcoxi Ci-6, iii) halógeno, iv) halo-alquilo C<1>-<6>, v) cicloalquilo C<3>-<8>; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de i) alquilo Ci-6 y ii) alcoxi Ci-6; o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
3. 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que Ri se selecciona de i) H, ii) alquilo C<1>-<6>, iii) hidroxi, iv) hidroxi-alquilo C<1>-<6>, v) cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, vi) pirazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, vii) pirimidinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, viii) piridacinilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9, y ix) isoxazolilo opcionalmente sustituido por R7, R8 y R9; R2 se selecciona de i) alquilo C<1>-<6>, ii) hidroxi iii) hidroxi-alquilo C<1-6>y iv) alcoxi C<1>-<6>-alquilo C<1>-<6>; R3 es F; X se selecciona de i) CR6, y ii) N; R6 se selecciona de i) H, y ii) F; R4 se selecciona de i) Br, y ii) Cl; R5 se selecciona de i) alquilo C<1>-<6>, ii) halógeno, y iii) halo-alquilo C<1>-<6>; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-<6>, o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es alquilo C<1>-<6>; R2 es alquilo C<1>-<6>; R3 es F; X es CR6; R6 es F; R4 es Cl; R5 es halo-alquilo C<1>-<6>; o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado de (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; 8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-ol; (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-4-metil-1-pi ridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; 8-bromo-7-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-pi ridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-ol; (4S)-8-bromo-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluomfenN)-4-metiM-(1-metNpirazol-4-N)-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma; (4S)-7,8-didom-6-(2,6-difluomfenN)-4-metiM-pindadn-3-N-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepma; (4S)-7,8-didoro-6-(3-fluoro-2-pi ridil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-ona; (4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-pi ridil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-dicloro-6-(3-fluoro-2-pi ridil)-4-metil-1-(1-metilpi razol-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-didoro-1-ddopmpN-6-(3-fluon>2-pi ridil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-piridacin-3-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-pirimidin-4-il-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(1-metilpirazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin a; (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(1-metilpirazol-3-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin a; (4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-8-bromo-7-doro-1-cidopropil-6-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-8-bromo-7-doro-6-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-8-bromo-7-doro-6-(3-fluoro-2-piridil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(6-metilpiridacin-3-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; 5-[(4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-il]-3-metil-isoxazol; (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(6-metilpiridacin-3-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepi na; (4S)-7-bromo-8-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-ona; (4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-doro-8-(1,1-difluoroetil)-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4s)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-didoro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7,8-didom-6-(2,6-difluomfenN)-1-(2,6-dimetNpinmidm-4-N)-4-metN-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepm a; (4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4,8-trimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-etil-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-doro-8-(difluorometil)-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4R)-8-bromo-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-(metoximetil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; [(4R)-8-bmmo-7-dom-6-(2,6-difluorofenN)-1-metN-4H-[1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepm-4-N]metanol; (4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-8-yodo-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; [(4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-1-il]metanol; (4R)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-(metoximetil)-1-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepi na; [(4R)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-4-il]metanol; (4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-4-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-1-etil-4-metil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; (4S)-7-doro-6-(2,6-difluorofenil)-8-etil-1,4-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina; o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto es (4S)-7-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-1,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
7. 7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo terapéuticamente inerte.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o profilaxis de trastorno del espectro autista, síndrome de Rett, trastorno por estrés postraumático y trastorno del cromosoma X frágil.