UA127910C2 - Лікування фіброїдів вітаміном d та засобом, таким як ґалат епіґалокатехіну (egcg) - Google Patents

Abstract

Винахід стосується застосування вітаміну D та засобу, вибраного з групи, яка складається з: ґалату епіґалокатехіну (EGCG), катехіну, ґалокатехіну та ґалату епікатехіну (ECG), для запобігання, контролю та/або лікування фіброїдів у суб'єкта.

Description

Область техніки винаходу

Цей винахід стосується застосування вітаміну О та одного або більше засобів, вибраних з групи, яка складається з: галлату епігаллокатехіну (ЕССС), катехіну, галлокатехіну та галлату епікатехіну (ЕСС), для запобігання, контролю та/або лікування фіброїдів у суб'єкта.

Попередній рівень техніки винаходу

Фіброїди матки, також відомі як лейоміоми або міоми матки, є найбільш розповсюдженими пухлинами жіночих статевих шляхів. Вони являють собою моноклональні доброякісні пухлини гладких м'язів матки, які, таким чином, виникають у міометрії, які розвиваються у жінок репродуктивного віку, головним чином віком між 35 та 50 роками. Фіброїди матки є добре відомими естроген-залежними пухлинами у матці жінок у пременопаузі. Відмітною ознакою лейоміоми матки є надмірне відкладання позаклітинного матриксу (ПКМ) (маїїйк М, еї аї. Маїгіх

Віо! 2012, 7-8:389-397|. Компоненти ПКМ, які складають основну частину об'єму фіброїдів матки, являють собою фібронектин, колаген та протеоглікан (подбрег О апа РоїЇКтап .). У Сеї! Віої 1989, 109:317-330|. Як і у випадку з іншими тканинами у тілі, дія ПКМ у фіброїдах матки активує міжклітинну адгезію, міграцію клітин, проліферацію клітин та диференціацію клітин та промотує додаткове відкладання ПКМ ГПпобрег О апа РоїЇКтап .). У Сеї! Віо! 1989, 109:317 -330). ПКМ у тканині матки, чи у нормальному міометрії, чи у фіброїді, містить значну кількість колагену.

Надлишок ПКМ у фіброїдах матки зумовлений надмірним продукуванням колагену та зниженням руйнування колагену, і відкладання колагену становить більшу частину складу ПКМ у фіброїдах матки у порівнянні зі здоровою тканиною матки |Геррегі РС, еї аї. Репії еїетії 2004, 82:1182 -1187)|. Підвищене відкладання колагену та фібронектину частково відповідає за зміни у фізичних характеристиках тканини лейоміоми у порівнянні зі здоровим міометрієм. Орієнтація та організація колагену у проміжному матриксі фіброїдів матки є атиповими, утворюючи їхні жорсткі характеристики |Готазек у, еї аі. Маї Кем Мої! СеїІ Віо! 2002, 3:349 -363). Клітини гладких м'язів міометрію можуть реагувати на ураження через синтез позаклітинного волокнистого матриксу.

Фіброїди матки зазвичай розвиваються безсимптомно. Вони також можуть бути зв'язані з різними симптомами, такими як: надмірна менструальна кровотеча, дисменорея та міжменструальна кровотеча, хронічний тазовий біль, стискання навколишніх органів, болючий статевий акт, анемія та симптоми, пов'язані з тиском, такі як відчуття здуття живота, підвищена частота сечовипускання та порушення роботи кишечнику. Крім того, вони можуть погіршувати репродуктивні функції, вірогідно сприяючи недостатності репродуктивної функції, втраті вагітності на ранніх термінах, ускладненням на пізніх термінах вагітності, безпліддю, звичному викидню, передчасним пологам.

Вплив фіброїдів матки на якість життя та загальну вартість лікування є значними проблемами у всьому світі.

Інші стани з фіброїдами включають фіброаденому та гіперплазію передміхурової залози.

Фіброаденома, яка являє собою доброякісною пухлиною груд ей людини, характеризується проліферацією епітеліальних та фібробластних стромальних компонентів кінцевої секції протоку.

Гіперплазія передміхурової залози, також відома як доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ВРН), гіпертрофія передміхурової залози або лейоміома передміхурової залози, являє собою неракове зростання розміру передміхурової залози зі збільшеним відкладанням фібрилярного колагену або позаклітинного матриксу.

Таким чином, все ще існує необхідність у забезпеченні неінвазивного та ефективного лікування фіброїдів. раса

Галлат епігаллокатехіну (ЕССО) являє собою складний ефір епігаллокатехіну та галової кислоти, екстрагований з зеленого чаю. Його дія на онкологію вивчалася детально та представляла позитивний ефект. ЕОСО інгібує проліферацію, індукує апоптоз у клітинах міоми матки людини та зменшує об'єм пухлин міоми матки у мишей |2папо, 0. еї аїІ., Ат. 9. ОБетеї.

Супесої. 2010, 202, 289.е1-289.е9|. Одне клінічне випробування показало зменшення на 32,6 95 у загальному об'ємі фіброїдів у жінок з міомою матки після лікування за допомогою ЕСОСО (ЦЕ.

Возпау евї аї, пі. у.

МУотеп'я Неайй, 2013:5 477-486). У цих випробуваннях ЕОСО був засобом модуляціїпри проліферації, трансформації та запаленні у пухлинах міоми матки. ЕССО показує свою дію, вірогідно модулюючи різні фактори, залучені у проліферацію, регуляцію клітинного циклу та апоптоз, такі як ядерний антиген проліферуючих клітин (РСМА), циклін-залежна кіназа 1 (СОКТ1) та В-клітинна лімфома 2 (ВСІ 2). бо Вітаміни О

Вітаміни Ю являють собою групу розчинних у жирах секостероїдів, які проявляють різні біологічні активності. Їхня роль у підвищенні всмоктування у кишечнику кальцію, магнію та фосфату є добре відомою. Дійсно, вітаміни ОО модифікують активність остеоцитів та є важливими для утворення нової кістки у дітей та дорослих. Вітаміни Ю головним чином продукуються у шкірі через сонячне випромінювання, та приблизно 10 95 також поглинається з харчового раціону. Печінка та нирки перетворюють вітаміни ЮО у активний гормон, який називається кальцитріол.

Було показано, що 1,25-дигідроксивітамін О інгібує проліферацію клітин міоми матки іп міїго та зменшує розмір фіброїдів матки у тваринних моделях. Вітамін ОО (вітамін 03) знижує проліферацію клітин міоми матки іп міїго та ріст пухлин міоми матки у тваринних моделях іп мімо.

Згідно з експериментами іп міго клітини міоми матки є дуже чутливими до ефекту пригнічення росту активної форми вітаміну Ю. Вітамін ЮО регулює проліферацію клітин та індукування апоптозу шляхом дезактивації ядерного антигена проліферуючих клітин (РСМА) та циклін- залежної кінази 1 (СОКТ1).

Дефіцит вітаміну ЮО пов'язаний з підвищеним ризиком міоми матки, та зокрема існує зворотний зв'язок між рівнями вітаміну О у сироватці та тяжкістю фіброїдів.

Короткий опис винаходу

Автор несподівано виявив, що застосування вітаміну О у комбінації щонайменше з одним засобом, вибраним з групи, яка складається з: галлату епігаллокатехіну (ЕОСОС), катехіну, галлокатехіну та галлату епікатехіну (ЕСО), має надійну інгібуючу дію на вивільнення фібронектину та колагену у клітинах - фібробластах іп міїго. Комбінація вітаміну Ю та вказаного щонайменше одного засобу показує синегрічну дію, зменшуючи проліферацію фіброзних компонентів, а потім знижуючи надмірне відкладення позаклітинного матриксу, звичайного для фіброїдів. Підвищена ефективність вітаміну Ю у комбінації з вказаним щонайменше одним засобом має основним ефектом зменшення проліферації фіброзних компонентів у порівнянні з одним ефектом окремо вітаміну О або окремо вказаного щонайменше одного засобу.

Іншими словами, автор несподівано виявив, що введенн я комбінації або поєднання вітаміну

О та щонайменше одного засобу, вибраного з групи, яка складається з: ЕОСО, катехіну, галлокатехіну та ЕСС, показує більш переважні ефекти, ніж ефекти від окремих компонентів, для лікування клітин-фібробластів. До цього часу було відомо, що введення або вітаміну 0, або

ЕССб можна застосовувати для лікування міоми матки, але було невідомо або не пропонувалося, що такі сполуки можуть бути більш переважними при лікуванні цього фіброзного стану. Докази зменшення об'єму фіброїду представляють абсолютно новий ефект, який переважно досягається при використанні вітаміну Ю та щонайменше одного засобу, вибраного з групи, яка складається з: ЕОСО, катехіну, галлокатехіну та ЕСО.

Таким чином, метою цього винаходу є застосування вітаміну Ю та одного або більше засобів, вибраних з групи, яка складається з: галлату епігаллокатехіну (ЕССОС), катехіну, галлокатехіну та галлату епікатехіну (ЕСО), для запобігання, контролю та/або лікування фіброїду. Переважно вказаний один або більше засобів вибрані з групи, яка складається 3: епігаллокатехін-3-галлату, (-)-епігаллокатехін-3-галлату, (-)-галлокатехін-3-О-галлату (ССС), (- )-галлокатехін-З-галлату, (ж)-катехіну (С), (-)-епікатехіну (ЕС), (к)-галлокатехіну (5), (-)- епігаллокатехіну (ЕСС), (-)-епікатехін-3-галлату, (-)-катехін-3-галлату та (ж)-катехін-3-галлату.

Переважно вказаний один або більше засобів являють собою галлат епігаллокатехіну (ЕС).

Переважно вказаний вітамін О вибраний з групи, яка складається з: вітаміну ОЗ (холекальциферолу), вітаміну 02 (ергокальциферолу), 25(ОН)вітаміну О (кальцидіолу), 1,25- дигідроксивітаміну О (кальцитріолу) та їх комбінацій. Переважно вітамін О стосується вітаміну р.

Переважно вказаний фіброїд знаходиться у тканині, яка містить фібробласти. Переважно вказаний фіброїд являє собою міому матки, фіброаденому або гіперплазію передміхурової залози. Переважно вказаний фіброїд являє собою міому матки. Переважно вказана міома матки є інтрамуральною, субсерозною та/або підслизовою.

Переважно вітамін Ю знаходиться у кількості приблизно від 1 мкг до 100 мкг на добу.

Переважно вітамін О знаходиться у кількості приблизно від 25 мкг до 50 мкг на добу, переважно приблизно 50 мкг на добу. Переважно вітамін О вводять двічі на добу, причому кожне введення становить приблизно 25 мкг. Переважно 1 МО вітаміну О відповідає 0,025 мкг вітаміну 0, так що вітамін О знаходиться у кількості приблизно від 40 МО до 4000 МО.

Переважно вказаний один або більше засобів знаходяться у кількості приблизно від 5 мг до 1000 мг на добу. Переважно вказаний один або більше засобів знаходяться у кількості приблизно 300 мг на добу. Переважно вказаний один або більше засобів вводять двічі на добу, бо причому кожне введення становить від приблизно 120 мг до 180 мг, переважно приблизно 150 мг. Слід розуміти, що, коли присутні більше засобів, кількості одного або більше засобів можуть стосуватися кількостей кожного засобу або суми всіх присутніх засобів.

Переважно вітамін Ю та вказаний один або більше засобів знаходяться у масовому співвідношенні приблизно від 1:50 до 1:1000000. Переважно вітамін Ю та вказаний один або більше засобів знаходяться у масовому співвідношенні приблизно від 1:100 до 1:1000, переважно вітамін ЮО та вказаний один або більше засобів знаходяться у масовому співвідношенні приблизно від 1:300 до 1:600. Переважно вітамін О та вказаний один або більше засобів знаходяться у масо вому співвідношенні приблизно 1:6000, 1:50, 1:2000, 1:2500, 1:3000, 1:5000, 1:7000, 1:10000 або 1:1000000. Слід розуміти, що, коли присутні більше засобів, частини за масою одного або більше засобів можуть стосуватися їх для кожного засобу або суми всіх присутніх засобів.

У переважному аспекті вітамін О та один або більше засобів, як визначено вище, призначені для застосування щонайменше з одним додатковим засобом, необов'язково вибраним з групи, яка складається з: вітаміну В, поліфенолу та ОЇ - альфа-токоферолу, переважно вказаний щонайменше один додатковий засіб явл яє собою вітамін Вб. Отже цей винахід також пропонує вітамін О, один або більше засобів, як визначено вище, та щонайменше один додатковий засіб, необов'язково вибраний з групи, яка складається з: вітаміну В, поліфенолу та ОЇ -альфа- токоферолу, переважно вказаний щонайменше один додатковий засіб являє собою вітамін Вб, для застосування, як визначено вище.

Переважно вітамін ОЮО, вказаний один або більше засобів та вказаний щонайменше один додатковий засіб знаходяться у масовому співвідношенні приблизно від 1:5000:100 до 1:10000:1000. Переважно вітамін 0, вказаний один або більше засобів та вказаний щонайменше один додатковий засіб знаходяться у масовому співвідношенні приблизно від 1:5000:1000 до 1:10000:100. Переважно вітамін 0, вказаний один або більше засобів та вказаний щонайменше один додатковий засіб знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 1:6000:200, 1:5000:1000, 1:10000:100 або 1:10000:1000.

Переважно вказаний щонайменше один додатковий засіб знаходиться у кількості від приблизно 1 до 100 мг на добу, переважно від приблизно 1 до 10 мг на добу, переважно від приблизно 1 до 5 мг на добу, переважно приблизно 1, 5 або 10 мг на добу.

Переважно вказаний додатковий засіб являє собою вітамін Вб. Переважно вказаний вітамін

Вб знаходиться у кількості приблизно від 1 до 100 мг на добу, переважно від приблизно 1 до 10 мг на добу, переважно від приблизно 1 до 5 мг на добу, переважно приблизно 1, 5 або 10 мг на добу. Переважно вітамін Вб вводять двічі на добу, причому кожне введення становить приблизно 5 мг.

У переважному варіанті здійснення цей винахід передбачає вітамін О та один або більше засобів для застосування, як визначено вище, де вказаний один або більше засобів являють собою галлат епігаллокатехіну (ЕССС), та/або де вказаний фіброїд являє собою міому матки.

Отже у переважному варіанті здійснення цей винахід передбачає вітамін ОО та галлат епігаллокатехіну (ЕССО) для застосування у лікуванні міоми матки.

Переважно вказаний один або більше засобів знаходяться у вигляді листа чайної рослини або екстракту листа чайної рослини. Переважно вказаний лист чайної рослини являє собою лист рослини зеленого чаю. Переважно вказаний лист чайної рослини містить вказаний один або більше засобів у кількості приблизно від 30 мас. 95 до 95 мас. 95, переважно приблизно 30 мас. 9о, 45 мас. 95, 50 мас. 95 або 95 мас. 95. Слід розуміти, що, коли присутні більше засобів, мас. 95 одного або більше засобів у вказаному листі може стосуватися мас. 95 кожного засобу або суми всіх присутніх засобів.

У переважному варіанті здійснення описаного вище застосування вказаний вітамін О та вказаний один або більше засобів зменшують вивільнення фібронектину та/або колагену.

Додатковою метою цього винаходу є застосування вітаміну О та одного або більше засобів, вибраних з групи, яка складається з: галл ату епігаллокатехіну (ЕССО), катехіну, галлокатехіну та галлату епікатехіну (ЕСС), у способі зменшення вивільнення фібронектину та/або колагену.

Переважно зменшення вивільнення фібронектину та/або колагену вимірюють шляхом порівняння з відповідним контролем без жодного лікування, лікування лише вітаміном Ю або лікуванням лише одним або більше засобами.

У переважному варіанті здійснення описаного вище застосування вказаний вітамін О та вказаний один або більше засобів зменшують об'єм фіброїду.

Додатковою метою цього винаходу є застосування вітаміну О та одного або більше засобів, вибраних з групи, яка складається з: галлату епігаллокатехіну (ЕОСО), катехіну, галлокатехіну та галлату епікатехіну (ЕСС), у способі зменшення об'єму фіброїду.

Переважно зменшення об'єму фіброїду вимірюють шляхом порівняння з відповідним контролем без жодного лікування, лікування лише вітаміном О або лікуванням лише одним або більше засобами.

Переважно вказаний фіброїд являє собою міому матки, та вказане попередження, контроль та/або лікування міоми матки включає попередження, контроль та/або лікування щонайменше одного симптому міоми матки. Переважно вказаний симптом міоми матки вибраний з групи, яка складається з: надмірної менструальної кровотечі (менорагії), дисменореї, міжменструальної кровотечі, тазового болю (гострого або хронічного), болючого статевого акту, анемії, порушеної репродуктивної функції, недостатності репродуктивної функції, безпліддя, втрати вагітності на ранніх термінах, звичного викидня, передчасних пологів та ускладнень вагітності, втомлюваності та пов'язаного з тиском симптому, такого як здуття живота, підвищена частота сечовипускання, порушення роботи кишечнику.

Переважно вітамін ЮО та вказаний один або більше засобів вводяться одночасно, та/або перорально, та/або двічі на добу.

Переважно вітамін О та вказаний один або більше засобів призначені для застосування у комбінації з додатковим терапевтичним втручанням. Переважно вказане додаткове терапевтичне втручання вибране з групи, яка складається з: хірургічного втручання, агоніста гормону, що вивільняє гонадотропин (бЗпКНа), селективного модулятора прогестеронового рецептора (5РЕМ), антигормонального засобу, гормону, протизапального знеболюючого засобу та транексамової кислоти.

Переважно вказане хірургічне втручання вибране з групи, яка складається з: консервативної хірургічної терапії (міомектомії), гістеректомії, міолізу, емболізації маточної артерії (ЕМА) та фокусованої ультразвукової хірургії що направляється магнітно-резонансною томографією (МКО9РОИ5). Переважно вказаний гормон являє собою естропрогестин або прогестерон.

Переважно вказаний протизапальний знеболюючий засіб являє собою нестероїдний протизапальний лікарський засіб (НІПЛЗ3). Переважно вказаний селективний модулятор прогестеронового р ецептора являє собою уліпристалу ацетат (УПА).

Також об'єктом цього винаходу є композиція, яка містить: - вітамін о,

Зо - один або більше засобів, вибраних з групи, яка складається з: галлату епігаллокатехіну (ЕССО), катехіну, галлокатехіну та галлату епікатехіну (ЕСО), - допоміжну речовину або розріджувач та - необов'язково щонайменше один додатковий засіб.

Слід розуміти, що будь-яка кількість, масове співвідношення, мас. 95, визначення одного або більше засобів, визначення додаткового засобу, визначе ння фіброїду, описані вище, також застосовні до композиції.

Переважно вказана композиція призначена для використання у попередженні, контролі та/або лікуванні фіброїду, переважно вказаний фіброїд знаходиться у тканині, яка містить фібробласти, переважно вказаний фіброїд являє собою міому матки, фіброаденому або гіперплазію передміхурової залози.

Переважно у композиції вказаний один або більше засобів вибрані з групи, яка складається з: епігаллокатехін-3-галлату, (-)-епігаллокатехін-3-галлату, (-)-галлокатехін-3-О-галлату (СО), (-)-галлокатехін-З-галлату, (к)-катехіну (С), (-)-епікатехіну (ЕС), (ї)-галлокатехіну (С), (-)- епігаллокатехіну, (-)-епікатехін-З-галлату, (-)-катехін-З---аллату та (ж)-катехін-3-галлату.

Переважно вказаний один або більше засобів у композиції являють собою один засіб, який є галлатом епігаллокатехіну (ЕбвСО). Переважно вказаний вітамін Ю вибраний з групи, як визначено вище.

Переважно у композиції вказаний один або більше засобів знаходяться у вигляді листа чайної рослини або екстракту листа чайної рослини, як визначено вище. Переважно вітамін О у композиції знаходиться у кількості приблизно від 1 мкг до 100 мкг, переважно приблизно 25 мкг або 50 мкг. Переважно вказаний один або більше засобів у композиції знаходиться у кількості приблиз но від 5 мг до 1000 мг, переважно приблизно 300 мг або від 120 мг до 180 мг, переважно приблизно 150 мг. Переважно у вказаній композиції вітамін О та вказаний один або більше засобів знаходяться у масовому співвідношенні приблизно від 1:50 до 1:1000000, переважно приблизно 1:6000, 1:50, 1:2000, 1:2500, 1:3000, 1:5000, 1:7000, 1:10000 або 11000000.

Переважно вказана допоміжна речовина та/або розріджувач вибраний з групи, яка складається з: фосфату кальцію, фосфату дикальцію, мікрокристалічної целюлози, стерату магнію, діоксиду кремнію, сахарози, гуміарабіку, кукурудзяного крохмалю, тригліцеридів з бо середньою довжиною ланцюга, фосфату трикальцію, зшитої карбоксиметилцелюлози натрію,

гідроксипропілметилцелюлози, поліетиленгліколю, діоксиду титану, полівінілпіролідону, тальку, еритриту, ксиліту, стевіол-гликозидів та сукралози.

Переважно вказаний щонайменше один необов'язковий додатковий засіб у композиції вибраний з групи, яка складається з: вітаміну В, поліфенолу та ОЇ -альфа-токоферолу.

Переважно у вказаній композиції вітамін Ю, вказаний один або більше засобів та вказаний щонайменше один додатковий необов'язковий засіб знаходяться у масовому співвідношенні приблизно від 1:5000:100 до 1:10000:1000, переважно приблизно 1:6000:200, 1:5000:1000, 1710000:100 або 1:10000:11000. Переважно вказаний щонайменше один необов'язковий додатковий засіб у композиції знаходиться у кількості від приблизно 1 до 100 мг на добу, переважно від приблизно 1 до 10 мг на добу, переважно від приблизно 1 до 5 мг на добу, переважно приблизно 1, 5 або 10 мг на добу. Переважно вказаний щонайменше один необов'язковий додатковий засіб у композиції являє собою вітамін Вб, переважно у кількості приблизно від 1 до 100 мг, переважно від приблизно 1 до 10 мг, переважно від приблизно 1 до 5 мг, переважно приблизно 1, 5 або 10 мг на добу.

Переважно вказана композиція вводиться перорально. Переважно вказана композиція вводиться один раз або двічі на добу.

Переважно вказана композиція знаходиться у вигляді таблетки, твердої капсули, м'якої гелевої капсули, порошку, сиропу, крохмальної капсули, льодяника, таблетки для розсмоктування або пастилки.

Переважно вказана композиція призначена для використання у комбінації з додатковим терапевтичним втручанням. Переважно вказане додаткове терапевтичне втручання вибране з групи, яка складається з: хірургічного втручання, агоніста гормону, що вивільняє гонадотропин (спкНа), селективного модулятора прогестеронового рецептора (5РЕМ), антигормонального засобу, гормо ну, протизапального знеболюючого засобу та транексамової кислоти, всі з яких можуть переважно бути такими, як визначено вище.

Переважно вказана композиція являє собою фармацевтичну композиції, харчову добавку, харчовий продукт або напій. Отже цей винахід з абезпечує фармацевтичну композицію, харчову добавку, харчовий продукт або напій, як і містять компоненти, визначені вище для композиції.

У випадку, коли композиція являє собою фармацевтичну композицію, вказана допоміжна

Зо речовина та/або розріджувач переважно є фармацевтично прийнятними.

Переважно вказана харчова добавка є будь-яким типом дієтичної добавки. Переважно вказаний харчовий продукт є їстівним батончиком або їстівною закускою.

Опис фігур

Фіг. 1 та 2, відповідно, показують вивільнення фібронектину та колагену у культивованих фібробластах. Сі - фібробласти через 18 днів культивування (без стимуляції ТОЕ-В1 та без лікування); 24 год. - фібробласти через 18 днів культивування з наступними 24 годинами стимуляції ТОЕ-В1 та додаванням пустого свіжого середовища протягом наступних 24 год.; ОЗ - фібробласти через 18 днів культивування з наступними 24 годинами стимуляції ТОЕ-В1 та лікуванням вітаміном ЮЗ протягом наступних 24 год; ЕбСО - фібробласти через 18 днів культивування з наступними 24 годинами стимуляції ТОЕ-В1 та лікуванням ЕбСО протягом наступних 24 год.; ЮО3-ЕССО - фібробласти через 18 днів культивування з наступними 24 годинами стимуляції ТОБЕ-В1 та лікуванням комбінацією вітаміну ЮЗ та ЕССО протягом наступних 24 год.

Фіг. 1 показує ефект вітаміну О або ЕССО окремо або у комбінації через 24 години інкубації на продукування фібронектину у клітинах -фібробластах іп міго: вітамін Ю окремо дещо підвищує продукування фібронектичу. ЕССО окремо знижує продукування фібронектину.

Продукування фібронектину значно знижується за допомогою вітаміну О у комбінації з ЕС.

Фіг. 2 показує ефект вітаміну О або ЕССО окремо або у комбінації через 24 години інкубації на продукування колагену у клітинах -фібробластах іп мйго: вітамін ЮО окремо знижує продукування колагену. ЕБСО окремо знижує продукування колагену. Продукування колагену значно знижується вітаміном О у комбінації з ЕОСО. Значне зменшення колагену відноситься на рахунок комбінації вітамін О плюс ЕССО.

Фіг. 3 показує вивільнення фібронектину у культивованих фібробластах у присутності вітаміну ОЗ (А) або ЕОСО (В) при різних концентраціях через 24 години. Сі - фібробласти через 18 днів культивування з наступними 24 годинами стимуляції ТОЕ-В1 та додаванням пустого свіжого середовища протягом наступних 24 год.

Фіг. 4 показує вивільнення колагену у культивованих фібробластах у присутності вітаміну ОЗ (А) або ЕССО (В) при різних концентраціях через 24 години. Сігі - фібробласти через 18 днів культивування з наступними 24 годинами стимуляції ТОЕ-В1 та додаванням пустого свіжого бо середовища протягом наступних 24 год.

Фіг. 5 та 6 відповідно показують вивільнення фібронектину та колагену у культивованих фібробластах у присутності комбінації вітаміну ОЗ та ЕССО через 24 години. СігіІ - фібробласти через 18 днів культивування з наступними 24 годинами стимуляції ТОЕ-В1 та додаванням пустого свіжого середовища протягом наступних 24 год.

На підписах осі х перше число (перед косою рискою) стосується концентрації вітаміну ОЗ у мкг/л, а друге число (після косої риски) стосується концентрації ЕОСО у мг/л, наприклад, 5/3 вказує, що вводять 5 мкг/л вітаміну ОЗ та З мг/л ЕОСО.

Фіг. 7 показує об'єм міом (тобто фіброїдів матки) у групі пацієнтів, яких лікували, та контрольній групі на початковому рівні (То) та після 4-місячного періоду дослідження (Ті).

Об'єми міом показані (середній - стандартна похибка) як см3. Група, яку лікували - вітамін рес протягом 4 місяців; контрольна група - без лікування протягом 4 місяців. Р-значення 0,05 розглядали як статистично значиме. "Значимість Ті відносно То. Статистичний тест - непарний І-тест.

Фіг. 8 показує середній показник тяжкості симптомів (ТС) у жінок з міомами. Група, яку лікували (вітамін О-ЕССО протягом 4 місяців); контрольна група (без лікування протягом 4 місяців); То - початковий рівень; Ті - після 4-місячного періоду дослідження. Р-значення х0,05 розглядали як статистично значиме. "Значимість Т: відносно То. Статистичний тест - непарний ї-тест.

Фіг. 9 показує зміни якості життя (ЯЖ) та тяжкості симптомів (ТС) у жінок з міомами. Дані представлені як коробчасті діаграми. А: Зміна якості життя (ЯЖ). В: Зміна тяжкості симптомів (ТО). Зміну визначали між змінами від То до Т: у кожній групі (тобто як різницю показник у Ті - показник у То) за допомогою оцінки відповідей пацієнтів у анкетах-запитальниках. Група, яку лікували (вітамін О-ЕССО протягом 4 місяців); контрольна група (без лікування протягом 4 місяців). Тест Вілкоксона-Манна-Уїтні використовували для аналізів. Р-значення 0,05 розглядали як статистично значиме.

Докладний опис винаходу

Далі представлені визначення різних термінів та виразів, які застосовуються у цій заявці для опису винаходу. Слід розуміти, що визначення термінів та виразів, які застосовуються більше ніж у одному аспекті або варіанті здійснення цього винаходу, застосовні рівною мірою до будь-

Зо якого аспекту або варіанта здійснення цього винаходу, описаного в цьому документі, у якому ці терміни та вирази виникають. Це однаково застосовується, незалежно від того, де, тобто в якому розділі, в рамках цієї заявки такі терміни визначаються або обговорюються.

Крім того, хоча у цій заявці згадуються окремі варіанти здійснення, слід розуміти, що будь- який варіант здійснення та ознаки у ньому можна вільно комбінувати з будь-яким іншим варіантом здійснення та ознаками у ньому, навіть за відсутності точної констатації цього ефекту. Такі комбінації одного варіанта здійснення з іншим або однієї або більше ознак у будь - якому одному варіанті здійснення з однією або більше ознаками у будь-якому іншому варіанті здійснення, таким чином, стосуються розкриття цієї заявки, як вона подана та як розуміє спеціаліст в цій галузі.

У цій заявці застосування форм однини (наприклад, "будь-який" або "конкретний") може включати множину, якщо інше конкретно не вказано. При застосуванні у цьому документі "один або більше" є синонімом "щонайменше один" та слід розуміти як такий, що посилається на один засіб або будь-яку комбінацію більше ніж одного засобу. Як використовується нижче у цьому документі, форма однини "будь-який засіб" або "конкретний засіб" призначена посилатися на один або більше засобів, як визначено вище. Де інгредієнти вводять з додатковим засобом, відмінним від одного або більше засобів, цей додатковий засіб визначається як "добавочний засіб". Крім того, використання терміну "який включає", а також інші граматичні форми, такі як "включає" та "включений", не є обмежуючими.

При застосуванні у цьому документі термін "який містить" має широке стандартне значення "який включає", "який охоплює" або "який вміщає". Він включає точно перерахований елементі(и), а також дозволяє, але не вимагає, присутність іншого або відмінного елементак(ів), які не перераховані. Окрім цього широкого значення, при застосуванні у цьому документі термін "який містить" також охоплює обмежуюче значення "який складається з", відповідно до якого присутні лише точно перерахований елемент(и) без жодних інших. Крім цього, термін "який містить" також включає значення "який складається головним чином з", який означає, що інший елемент(и) може бути присутній окрім цих точно перерахованих за умови, що додатково присутній елемент(и) не змінює технічний ефект, який досягається точно перерахованим елементом(ами).

При застосуванні у цьому документі термін "біля", "приблизно" та їх синоніми при посиланні бо на конкретне значення, наприклад, кінцеву точку або кінцеві точки діапазону, охоплюють та б розкривають, окрім самого конкретно перерахованого значення, деяку варіацію навколо конкретно перерахованого значення. Така варіація може, наприклад, виникати з нормальної мінливості вимірювань, наприклад, при зважуванні або розподіленні різних речовин способами, відомими спеціалісту в цій галузі. Терміни "біля", "приблизно" та їх синоніми слід розуміти як такі, що охоплюють та розкривають діапазон мінливості вище та нижче вказаного конкретного значення, причому вказані значення про центів стосуються самого конкретно вказаного значення, яке йде далі. Термін "приблизно" може охоплювати та розкривати варіабельність ж 5,095, -4,995, - 4,895, - 4,795, - 4,695, 4,595, - 4,495, 4,395, - 4,295, - 4,1 95, - 4,0 95, ж 3,995, ж 3,8 95, ж- 3,7 95, ж 3,6 95, ж 3,5 905, ж 3,4 95, ж 3,396, - 3,2 95, ж 3,1 95, ж 3,0 95, ж 2,9 90, ж 2895, 2,795, 2,695, 2,595, 24965, 2,395, 2,296, 2,195, 2,095, ж 1,9 95, ж 1,8 96, ж 1,795, 1,695, -1,595, - 1,495, 1,395, 1,295, 1,195, -1,095, 0,995, ж 0,8 96, ж 0,7 о, ж 0,б9в, ж 0,595, ж 0,495, ж 0,395, ж 0,2 95, ж 0,1. Терміни "біля", "приблизно" та їх синоніми у посиланні на конкретне вказане значення можуть охоплювати та розкривати саме це точне значення, незалежно від будь-якого точної згадки, що це точне конкретне значення включене; навіть за відсутності точної вказівки, що такі терміни включають конкретне точне вказане значення, це точне конкретне значення все ще включене у діапазон варіації, створений вказаними термінами, та таким чином розкритий.

Як вказано вище, цей винахід стосується вітаміну ОО та засобу, такого як ЕОСО, як визначено вище, для застосуванні у способі контролю/попередження/лікування фіброїдів у суб'єкта. У спорідненому аспекті цей винахід стосується способу контролю/попередження/лікування фіброїду у суб'єкта, який потребує цього або можливо потребує цього, який включає етап введення вітаміну ЮО та засобу, такого як ЕОСО, як визначено вище, вказаному суб'єкту. У додатковому спорідненому аспекті цей винахід стосується застосування вітаміну О та засобу, такого як ЕССО, як визначено вище, у виготовленні лікарського засобу для лікування/попередження/контролю фіброїдів у суб'єкта.

При застосуванні у цьому документі термін "суб'єкт" стосується ссавця, переважно людини.

Суб'єкт може потребувати, можливо потребувати або підозрюється, що він може потребувати, попередження/лікування/контролю фіброїду.

Суб'єкт може потребувати лікування фіброїду. У таких випадках цю потребу будуть зазвичай

Зо раніше визначати шляхом отримання діагнозу фіброїд. У таких випадках, у яких діагноз або діагнози патологічного стану або патологічних станів вже існують, цей винахід, як вказано у цьому документі, можна виконувати для лікування патології, що існує (наприклад, міоми матки), у той же час одночасно попереджаючи розвиток щонайменше одного її симптому (наприклад, надмірної менструальної кровотечі, дисменореї, хронічного тазового болю та пов'язаних з тиском симптомів, таких як відчуття здуття живота та порушення роботи кишечнику). Однак також розглядається, що об'єкт цього винаходу, як вказано в цьому документі, можна застосовувати до суб'єктів, які, як підозрюється, мають таку потребу. Такі суб'єкти можуть бути у групі ризику розвитку такого стану. Наприклад, надмірна вага або ожиріння суб'єктів, суб'єкти з позитивним діагнозом ендометріозу або високим кров'яним тиском та суб'єкти з сімейний анамнезом міоми матки або, у більш загальному сенсі, чорношкірі жінки, які мають більший ризик розвитку міоми матки.

Отже, при застосуванні у цьому документі термін "лікувати" або його граматично споріднені варіанти, такі як "лікування", "який лікує" тощо, означає полегшення, навіть тимчасове, охоплюючи, але не вимагаючи, повну відміну патологічного стану або щонайменше одного його симптому. У найширшому сенсі лікування фіброїду шляхом медичних засобів та способів лікування у цьому документі означає досягнення щонайменше часткового повертання дисфункційної фіброзної тканини у її попередній функціональний стан. Зокрема лікування у цьому сенсі охоплює відновлення відповідної архітектури органу та функції органів, у яких розвивалася фіброзна тканина. Наприклад, у випадку коли органом є матка, лікування буде охоплювати зменшення проліферації фібробласту та білку позаклітинного матриксу (ПКМ) у фіброзній тканині, щоб відновити функціональну тканину матки.

При застосуванні у цьому документі термін "фіброїд" стосується зокрема стану, у якому неракові клітини м'язової тканини та грубоволокниста з'єднувальна тканина розвиваються у тканині. Цей фіброїд може розвиватися з аберантної м'язової клітини у тканині. Фіброїд можна діагностувати у ході звичайного обстеження або будь-яким одним або більше з наступного: рентгенівське дослідження, ультразвук або ультрасонографія, магнітно-резонансна томографія, гістеросальпінгографія, гістероскопія, біопсія, аналіз крові. При використанні у цьому документі "фіброїд" переважно являє собою міому матки.

Основна частина об'єму фіброїдів зазвичай складається з фібронектину, колагену та/або бо протеоглікану. Таким чином, контроль, лікування та/або попередження фіброїдів можна вимірювати за вивільненням фібронектину, колагену та/або протеоглікану. Зокрема підтримання приблизно постійним, зниження, інгібування та/або попередження вивільнення фібронектину, колагену та/або протеоглікану є характерним для контролю, лікування та/або попередження фіброїду.

Таке підтримання приблизно постійним, зниження, інгібування та/або попередження можна виміряти відносно відповідного контролю за допомогою технік, відомих у цій галузі, включаючи будь-який відомий спосіб виявлення та/або кількісного визначення фібронектину, колагену та/або протеоглікану, наприклад, вестерн-блотинг та імуноферментний аналіз.

Відповідні контролі включають, окрім іншого: здорових суб'єктів, суб'єктів з фіброїдом, яких не лікували, суб'єктів з фіброїдом, яких лікували терапевтичним підходом, який відрізняється від підходу цього винаходу, суб'єктів з фіброїдом, яких лікували лише вітаміном О, суб'єктів з фіброїдом, яких лікували лише засобом, таким як ЕССО.

При застосуванні у цьому документі терміни "фіброїд матки", "лейоміома матки" та "міома" використовуються взаємозамінно та стосуються фіброїду, як визначено вище, розташованого у матці. Ця фіброїдна пухлина може розвиватися з аберантної м'язової клітини у матці, яка швидко розмножується, оскільки вплив естрогену матки росте, збільшуючи кількість фібробластів та білків ПКМ (зокрема фібронектину, колагену та/або протеоглікану), що призводить до зміненої, патологічної функції. Міому матки можна діагностувати у ході звичайного обстеження або будь-яким одним або більше з наступного: рентгенівське дослідження, трансвагінальний або абдомінальний ультразвук або ультрасонографія, магнітно- резонансна томографія, гістеросальпінгографія, гістероскопія, ендометріальна біопсія, аналіз крові. Загалом, лі кування міоми матки може включати: хірургічне втручання, агоніст гормону, що вивільняє гонадотропин (бСпКНа), селективний модулятор прогестеронового рецептора (5РЕМ), антигормональний засіб, гормон, протизапальний знеболюючий засіб та транексамову кислоту, як визначено вище. Будь-який з таких видів лікування міоми матки можна застосовувати у комбінації з вітаміном О та засобом згідно з цим винаходом.

При застосуванні у цьому документі терміни "гіперплазія передміхурової залози", "доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ)», "гіпертрофія передміхурової залози" та "лейоміома передміхурової залози" стосуються фіброїду, як визначено вище, розташованого

Зо у передміхуровій залозі. Наприклад, "гіперплазія передміхурової залози" вказує на збільшення кількості клітин у передміхуровій залозі та/або доброякісний ріст розміру передміхурової залози.

Гіперплазія передміхурової залози може призводити до підвищення осадження позаклітинного матриксу (ПКМ), тобто підвищеного вивільнення/рівня фібронектину, колагену та/або протеоглікану. Іншими словами, гіперплазія передміхурової залози являє собою фіброїд передміхурової залози.

При застосуванні у цьому документі термін "фіброаденома" стосується фіброїду, як визначено вище, розташованого у грудях. Переважн о це доброякісна пухлина грудей людини, яка характеризується проліфераці єю епітеліальних та фібробластних стромальних компонентів кінцевої секції протоку, тобто підвищеним вивільненням/рівнем фібронектину, колагену та/або протеоглікану. Іншими словами, фіброаденома являє собою фіброїд грудей.

При застосуванні у цьому документі термін "попереджувати" або його граматично споріднені варіанти, такі як "попередження", стосується сценаріїв, у яких медичні застосування та способи лікування, описані у цьому документі, застосовуються для запобігання можливого, підозрюваного або очікуваного виникнення фіброїду. Така підозра, що фіброїд може виникати (навіть за відсутності відповідного діагнозу), з історії суб'єкта, наприклад, якщо суб'єкт мав раніше фіброїд. У такому випадку може існувати обгрунтована підозра, що фіброїд, який лікували раніше, може повторно виникати. Така підозра, що фіброїд може виникати (навіть за відсутності відповідного діагнозу), може застосовуватися також до суб'єктів, які знаходяться у групі ризику розвитку цього стану, наприклад, надмірна вага або ожиріння суб'єктів, суб'єкти з позитивним діагнозом ендометріозу або з високим кров'яним тиском та суб'єкти з сімейним анамнезом фіброїдів або, в більш загальному сенсі, чорношкірі жінки, які мають більший ризик розвитку міоми матки.

Вітамін О та один або більше засобів або композицій, як визначено вище, можна також застосовувати для контролю розміру та/або росту фіброїду протягом тривалого періоду часу, наприклад, більше 1 місяця, приблизно 4 місяці, більше 6 місяців, більше 1 року або більше років. Такі випадки можуть застосовуватися, наприклад, коли міоми є безсимптомними або невеликого розміру, так що жодних втручань не прописують, та пацієнтам радять контролювати розмір та ріст міом з рутинними візитами до спеціаліста та екографічним аналізом.

При застосуванні у цьому документі термін "вітамін ЮО" охоплює та розкриває всі речовини, бо загальновідомі як вітамін ЮО, включаючи речовини, які мають хімічні формули С27На«О - вітамін рЗ (холекальциферол), СгвНаО - вітамін 02 (ергокальциферол), С27На«О2-25(ОН)вітамін Ю (кальцидіол), С27На«Оз-1,25-дигідроксивітамін О (кальцитріол). Переважно вітамін Ю стосується вітаміну ОЗ.

Джерела вітаміну Ю включають харчовий раціон, наприклад, риб'ячий жир, жирну рибу, вітамінізовані продукти харчування та вітамінні харчові добавки.

При застосуванні у цьому документі термін "вітамін В" охоплює та розкриває всі речовини, загальновідомі як вітамін В, включаючи, окрім іншого: тіамін (вітамін В1), рибофлавін, ніацин, пантотенову кислоту, біотин, вітамін Вб, фолат, вітамін В12 (ціанокобаламін). Переважно вітамін В стосується вітаміну Вб. Вітамін Вб, у свою чергу, охоплює та розкриває всі речовини, загальновідомі як вітамін Вб, наприклад, піридоксин (РМ), піридоксин-5'і-фосфат (РБ5БР), піридоксаль (РІ), піридоксаль-5і-фосфат (РІ Р), піридоксамін (РМ), піридоксамін-5'-фосфат (РМР), 4-піридоксинову кислоту (РА), піритинол.

Джерела вітаміну Вб включають їжу рослинного або тваринного походження, таку як зернові культури, борошно грубого помелу, сочевиця, молоко, авокадо, сухофрукти, перці, шпинат, броколі, зелена квасоля, морква, картопля, банани, соняшникове насіння, насіння селери, субпродукти, тунець, ракоподібні, лосось, каштан, яйця, соя, гриби, шоколад, ароматичні трави, пап рику, перець чілі, зеленолисті овочі, пивні дріжджі, рибу, горох.

При застосуванні у цьому документі термін "ЕбвСО" охоплює та розкриває всі речовини, загальновідомі як ЕОСО, включаючи речовину, яка має хімічну формулу Сг2НівОч:1, таку як: галлат епігаллокатехіну (ЕОСОС), епігаллокатехін-З-галлат, (-)-епігаллокатехін-З-галлат, (-)- галлокатехін-3-О-галлат (5С 0), (-)-галлокатехін-3-галлат.

При застосуванні у цьому документі термін "галлат епікатехіну" (ЕСО) охоплює та розкриває всі речовини, загальновідомі як галлат епікатехіну, включаючи речовини з хімічною формулою:

С22Н18010, такі як: (-)-епікатехін-3-галлат, (-)-катехін-3-галлат (СО) та (ж)-катехін-3-галлат (С).

При застосуванні у цьому документі термін "катехін" охоплює та розкриває всі речовини, загальновідомі як катехін, включаючи речовини, які мають хімічну формулу С15Н:«Ов, такі як: катехін, (ж)-катехін (С), епікатехін, (-)-епікатехін (ЕС).

При застосуванні у цьому документі термін "галлокатехін" охоплює та розкриває всі

Зо речовини, загальновідомі як галлокатехін, включаючи речовини, які мають хімічну формулу:

Сі5Ні«О7, такі як: галлокатехін, (ї)-галлокатехін (С), епігаллокатехін, (-)-епігаллокатехін (ЕСО).

ЕОСО, ЕСОС, катехін та галлокатехін знаходяться у різній їжі, будь -яка з якої або будь-яка комбінація якої може застосовуватися у цьому винаході у якості джерела ЕОСО, ЕСО, катехіну та/або галлокатехіну. Зокрема у цьому винаході джерелом ЕССО, ЕСО, катехіну та/або галлокатехіну може бути: зелений чай, білий чай, чай оолонг, чорний чай, борошно з керобу, ожина, яблука, малина, горіхи пекан, фундук, фісташки, чорниці, сливи, персики, авокадо, виноград, полуниця, какао, шоколад, вино, фрукти, овочі та/або цибуля. Борошно з керобу може бути отримане з плоду рослини Сегаїйопіа.

Переважно джерелом ЕССО, ЕСО, катехіну та/або галлокатехіну є чай, зокрема: зелений чай, білий чай, чай оолонг та чорний чай. Будь -яка чайна рослина може застосовуватися у якості джерела ЕССОС, ЕСО, катехіну та/або галлокатехіну у цьому винаході. Переважно застосовується Сатеїйа 5іпеп5іх5. Будь-яка частина чайної рослини або вся рослина може застосовуватися у якості джерела ЕОСО, ЕСО, катехіну та/або галлокатехіну у цьому винаході.

Переважно застосовується листя чайної рослини. Переважно у цьому винаході в якості джерела ЕССО, ЕСО, катехіну та/або галлокатехіну застосовується листя Сатеїа 5іпепвів.

Чайне листя може містити різні кількості ЕЗСО, ЕСО, катехіну та/або галлокатехіну зокрема від ЗО мас. 956 до 95 мас. 95, наприклад, ЗО мас. 95, 45 мас. 95, 50 мас. 95 та 95 мас. 95. Такі кількості можуть бути визначені титруванням та залежати від чистоти та обробки сировинного матеріалу.

Переважно ЕССО, ЕСО, катехін та/"або галлокатехін застосовують у цьому винаході у вигляді сухого екстракту чаю, переважно сухого екстракту зеленого чаю.

У варіанті здійснення цей винахід стосується комбінації вітаміну О та ЕССО.

У переважному варіанті здійснення цей винахід стосується комбінації вітаміну ОО, ЕССО та вітаміну Вб.

В одному варіанті здійснення цей винахід стосується відповідної концентрації:

Композиція 1 таблетки

Екстракт зеленого чаю: 333,35 мг (тит. 45 95 у галлаті епігаллокатехіну (ЕССС) 150 мг)

Вітамін Вб 5 мг бо Вітамін О 25 мкг

В одному варіанті здійснення цей винахід стосується добового споживання:

Екстракт зеленого чаю: 666,70 мг (тит. 45 95 у галлаті епігаллокатехіну (ЕСС СО) 300 мг)

Вітамін Вб 10 мг

Вітамін О 50 мкг, що відповідає 2,000 МО

Речовини цього винаходу, зокрема вітамін 0, вітамін В, ЕБСО, ЕСО, катехін та галлокатехін, можуть існувати та застосовуватися згідно з цим винаходом у формі будь-якої солі, сольвату, стереоізомерній, цвітер-іонній, таутомерній та/або ізотопній формі.

Солі речовин цього винаходу переважно є фармацевтично прийнятними. Придатні фармацевтично прийнятні солі містять звичайні нетоксичні солі, отримані солеутворенням засобу цього винаходу з неорганічними кислотами (наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною або фосфорною кислотами) або з органічними кислотами (наприклад, оцтовою, пропіоновою, бурштиновою, бензойною, сульфаніловою, 2-ацетоксибензойною, коричною, мигдальною, саліциловою, гліколевою, молочною, щавлевою, яблучною, малеїновою, малоновою, фумаровою, винною, лимонною, п-толуолсульфоновою, метансульфоновою, етансульфоновою або нафталінсульфоновою кислотами). Для огляду придатних фармацевтичних солей дивіться (Вегде 5. М. еї аї., У. Ріагт. осі. 1977, 66, 1-19; СХошіа Р. 1. Іпі.

У. Рпагт 1986, 33, 201-217; Відпієу еї аІ. Епсусіоредіа ої Рпаптасешіса! ТесппоЇоду, Магсеї реккКег Іпс, Мем Моїк 1996, Моїште 13, раде 453-497; та Ветіпдіоп "Пе Зсівепсе апа Ргасіїсе ої

Рпаптасу", Гірріпсоїї УМШатв 8 МИКіп5, 20001.

Крім того, фармацевтично прийнятні солі додавання основи можуть бути утворені з придатними неорганічною або органічною основою, такою як триетиламін, етаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, гідроксид амонію, піридин. Термін "неорганічна основа" при застосуванні у цьому документі має своє звичайне значення, як розуміє спеціаліст в даній галузі, та у широкому сенсі стосується неорганічної сполуки, яка може виступати у якості акцептору протону. Термін "органічна основа" при застосуванні у цьому документі також має своє звичайне значення, як розуміє спеціаліст в даній галузі, та у широкому сенсі стосується органічної сполуки, яка може виступати у якості акцептору протону. Інші придатні фармацевтично прийнятні солі включають фармацевтично прийнятні солі лужного металу або лужноземельного металу, такі як солі натрію, калію, кальцію або магнію.

Зо Цей винахід стосується застосування всіх можливих стехіометричних та нестехіометричних форм солей речовин цього винаходу.

Крім того, речовини цього винаходу можуть існувати у несольватованій, а також у сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, ЕН та подібні.

Деякі речовини цього винаходу, зокрема ЕССО, ЕСО, катехін та гал локатехін, можуть існувати у стереоїзомерних формах (наприклад, вони можуть містити один або більше асиметричних атомів вуглецю). Всі стереоїзомери речовин цього винаходу, зокрема ЕССО,

ЕСО, катехіну та галлокатехіну, можуть використовуватися у лікуванні фіброїдів згідно з цим винаходом. Застосування окремих стереоізомерів (енантіомерів та діастереоізомерів) та їх сумішей включене у об'єм цього винаходу. Рацемічні суміші можуть бути розділені, щоб давати їх окремий енантіомер, використовуючи препаративну ВЕРХ за допомогою колонки з хіральною стаціонарною фазою, або виділені з отриманням окремих енантіомерів, використовуючи способі, відомі спеціалістам у цій галузі.

Речовини цього винаходу можуть існувати у цвітер-іонній формі, всі з яких можуть використовуватися у лікуванні фіброїдів згідно з цим винаходом. Аналогічно, зрозуміло, що речовини цього винаходу можуть існувати у таутомерних формах, та їх використання також включене у об'єм цього винаходу.

Цей винахід також включає застосування всіх придатних ізотопних варіантів речовин цього винаходу. "Ізотопний варіант" речовини цього винаходу визначений як такий, у якому щонайменше один атом замінений на атом з таким же атомним номером, але атомною масою, яка відрізняється від атомної маси, яка зазвичай є у природі. Приклади ізотопів, які можна включати у речовини цього винаходу, включають ізотопи, такі як 2Н, УЗН, 196, 140, 15М, 170, 180, 81р, з2р, 355, 18Е та 56С|, Певні ізотопні варіанти цього винаходу, наприклад, ті, у які включений радіоактивний ізотоп, такий як ЗН або 14С, придатні у випробуваннях лікарського засобу та/або розподілу у тканині-субстраті. Крім того, заміщення на ізотопи, такі як дейтерій 2Н, можуть давати деякі терапевтичні переваги, які витікають з більшої метаболічної стабільності. Ізотопні варіанти речовин цього винаходу можуть загалом бути отримані звичайними процедурами, такими як ілюстративні способи, або шляхом отримань, описаних у прикладах нижче у цьому документі, використовуючи відповідні ізотопні бо варіанти придатних реагентів.

При застосуванні у цьому документі термін "комбінація" зазвичай стосується поєднання засобу, як визначено вище, та щонайменше вітаміну О з метою їх введення разом суб'єкту в межах заданої схеми лікування. Задана схема лікування може містити багаторазове, повторне введення разом вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, протягом попередньо визначеного періоду часу, наприклад, протягом 1 місяця, протягом 2 місяців, протягом З місяців, протягом 4 місяців, протягом 5 місяців або протягом б місяців або більше, причому період часу щонайменше 4 місяці або приблизно 4 місяці є переважним. Введення разом засобу, як визначено вище, та щонайменше вітаміну Ю можна повторювати багато разів на добу, наприклад, один раз, двічі, З рази, 4 рази, 5 разів або більше, причому повторювання двічі на добу є переважним. А саме, введення разом вітаміну ЮО та засобу, як визначено вище, повторюють протягом попередньо визначеної тривалості часу, та сума випадків введення разом за цю попередньо визначену тривалість часу визначає профілактичний або терапевтичний режим.

Поєднання вітаміну О та засобу, наприклад, як визначено вище, яке мається на увазі під "комбінацією" цих двох речовин, необов'язково є фізичною та необов'язково має означати одночасність введення. Введення вітаміну ЮО та засобу або їх комбінації, як визначено вище, таким чином, охоплює та розкриває багато можливостей відносно шляху та часу введення відповідних речовин. Наприклад, охоплене та розкрите поєднання вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, для одночасного введення однаковим шляхом, одночасного введення різними шляхами, введення хронологічно зі зміщенням (тобто неодночасне) однаковим шляхом або введення хронологічно зі зміщенням (тобто неодночасне) різними шляхами. Будь-які шляхи введення, описані у цьому документі, можна поєднувати будь -яким чином, хоча загалом буде переважним, щоб шлях був пероральним. Особливо переважним є одночасне введення вітаміну О та засобу, як визначено вище, пероральним шляхом, наприклад, коли вітамін О та засіб, як визначено вище, присутні у композиції, наприклад, в одній з композицій за цим винаходом, описаних у цьому документі, наприклад, у вигляді таблетки, твердої капсули, м'якої гелевої капсули або порошку, наприклад, у вигляді саше, для проковтування.

Одночасне введення вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, однаковим шляхом може, наприклад, приймати вигляд вітаміну ОО та засобу, як визначено вище, які містяться у одній

Зо фізичній композиції, причому така композиція вводиться, щоб, наприклад, бути проковтнутою суб'єктом, щоб вітамін ЮО та засіб, як визначено вище, поступали у тіло однаковим шляхом, наприклад, пероральним шляхом, одночасно. Поєднання вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, для зміщеного (тобто неодночасного) введення у заданому спільному введенні, однак, також є можливим та також охоплюється у цьому винаході та розкривається у терміні "комбінація". Порядок введення вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, не є особливо важливим; хронологічно зміщене (тобто неодночасне) введення вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, може охоплювати перед введенням засобу, як визначено вищ е, та після введення вітаміну ОЮ або перед введенням вітаміну О та після введення засобу, як визначено вище. Наприклад, зміщене (тобто неодночасне) введення вітаміну О та засобу, як визначено вище, однаковим шляхом може приймати вигляд спочатку перорального введення вітаміну О з наступним пероральним введенням засобу, як визначено вище; поєднання вітаміну О та засобу, як визначено вище, таким чином попадає у об'єм цього винаходу та у значення "комбінації" та розкрите нею при застосуванні у цьому документі. Навпаки, зміщене (тобто неодночасне) введення вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, різними шляхами може, наприклад, приймати вигляд спочатку перорального введення вітаміну О з наступним введенням засобу, як визначено вище, наприклад, за допомогою супозиторію; поєднання вітаміну ЮО та засобу, як визначено вище, такими чином також попадає у об'єм цього винаходу та у значення "комбінації" та розкрите нею при застосуванні у цьому документі.

При застосуванні у цьому документі термін "неодночасно" означає, що вітамін О та засіб, як визначено вище, вводять у хронологічно зміщеному режимі, тобто у різний час. Введення стосується відповідного спільного введення вітаміну О та засобу, як визначено вище, у більш широкому режимі лікування або профілактики. Наприклад, один варіант здійснення викликає введення засобу, як визначено вище, суб'єкту перед введенням вітаміну Ю суб'єкту. Інший варіант здійснення викликає введення засобу, як визначено вище, суб'єкту з наступним введенням вітаміну Ю суб'єкту. Зрозуміло, що таке неодночасне введення означає будь-який відповідний випадок введення разом вітаміну ЮО та засобу, як визначено вище, у більш широкому контексті всього режиму лікування. Як було вказано у цьому документі, не дивлячись на порядок введення, у якому, наприклад, засіб, як визначено вище, першим, а вітамін О другим, або навпаки, відповідно об'єднане введення може відбуватися однаковим або різними бо шляхами.

У додатковому варіанті здійснення вітамін О та засіб, як визначено вище, вводять суб'єкту одночасно. Як було вказано вище, одночасне введення вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, можна виконувати однаковим або різними шляхами. Найбільш типово, буде найбільш переважним та зручним виконувати одночасне введення вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, одн аковим шляхом, переважно пероральним шляхом введення. Це буде найчастіше виконуватися п оєднанням вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, щоб вводитися у одній композиції, наприклад, у вигляді таблетки, включаючи, окрім іншого, шипучу таблетку, порошок (особливо присутній у формі саше), тверду капсулу, м'яку гелеву капсулу, сироп, крохмальну капсулу, льодяник або таблетку для розсмоктування.

Немає конкретних обмежень щодо тривалості часу між введенням вітаміну О та засобу, як визначено вище, у випадку коли спільне введення є хронологічно зміщеним, тобто неодночасним, однак, зазвичай буде найбільш ефективним та зручним, коли будь-який проміжок часу між введенням вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, є коротким, майже одночасним, наприклад, порядку хвилин. У деяких випадках такий проміжок часу може тривати до приблизно години або декількох годин між відповідними введеннями. У деяких випадках, отже, у випадку, де спільне введення вітаміну О та засобу, як визначено вище, є хронологічно зміщеним, проміжок часу між введенням у деяких випадках може бути аж до 12 годин. Однак навіть у випадку, коли вітамін Ю та засіб, як визначено вище, вводять з хронологічним зміщенням, чи одним чи різними шляхами, термін "комбінація" означає, що задане спільне введення як вітаміну 0, так і засобу, як визначено вище, у будь-якому режимі буде завершено, тобто обидві речовини будуть введені, до моменту відповідного наступного спільного введення вітаміну О та засобу, як визначено вище (який сам можна вводити знову або одночасно, або з хронологічним зміщенням одним або різними шляхами таким способом, який відрізняється від хронологічного зміщення та шляхів попереднього спільного введення), коли відбувається один режим.

При застосуванні у цьому документі термін "композиція" охоплює та розкриває будь-яку фізичну сутність, яка містить, або складається з, або складається головним чином з відповідних вказаних речовин, наприклад, яка містить, або складається з, або складається головним чином з вітаміну О та засобу, як визначено вище. Фізична форма композиції не обмежена. Наприклад,

Зо термін "композиція" охоплює та розкриває порошок, у якому кожна з вказаних речовин присутня у вигляді порошку. У якості додаткового прикладу, термін "композиція" також охоплює та розкриває рідкий розчин, у якому вказані речовини присутні у розчиненій формі. У якості додаткового прикладу, термін "композиція" також охоплює та розкриває емульсію, у якій присутні вказані речовини. У якості додаткового прикладу, термін "композиція" також охоплює та розкриває суспензію, у якій присутні вказані речовини. У якості додаткового прикладу термін "композиція" також охоплює та розкриває суміші, у яких засіб, як визначено вище, знаходиться у одній формі, наприклад, твердій формі, такій як порошок, тоді як вітамін О знаходиться у іншій формі, наприклад, рідкій. Зокрема, термін "композиція" може бути "фармацевтичною композицією", як визначено у цьому документі нижче, та може бути складена для бажаного шляху введення. Як використовується та розкривається у цьому документі, термін "композиція" може також бути композицією, придатною для пероральної доставки, наприклад, у вигляді таблетки, включаючи, окрім іншого, шипучу таблетку або багатошарову таблетку, порошок, наприклад, у вигляді саше, тверду капсулу, м'яку гелеву капсулу, сироп, крохмальну капсулу, льодяник або таблетку для розсмоктування, пастилку, наприклад, пастилку для жування, мазь або рідкий препарат. У деяких особливо переважних варіантах здійснення цього винаходу "композиція", яка містить вітамін Ю та засіб, як визначено вище, може бути у вигляді м'якої гелевої капсули. У деяких інших особливо переважних варіантах здійснення цього винаходу "композиція", яка містить вітамін О та засіб, як визначено вище, може бути у вигляді порошку.

Термін "композиція" може також бути композицією, яка придатна для доставки непероральним шляхом, наприклад, у формі супозиторію, таблетки, твердої капсули, м'якої гелевої капсули, крему, гелю, пластиру або рідини. Додаткові лікарські форми композиції, а також вказані шляхи введення вказані у цьому документі нижче.

У медичних застосуваннях та способах лікування, описаних у цьому документі, розглядається, що вітамін О та засіб, як визначено вище, можна вводити у комбінації з однією або більше додатковими речовинами.

Наприклад, вітамін О та засіб, як визначено вище, можна вводити у комбінації з джерелом вітаміну Вб. Включення джерела вітаміну Вб для введення у комбінації з вітаміном О та засобом, як визначено вище, згідно з медичними застосуваннями та способами лікування, вказаними у цьому документі, може бути особливо переважним у випадку фіброїдів. бо Споживання вітаміну Вб сприяє регул яції гормональної активності, яка розглядається фактором ризику для міоми матки. Одне таке джерело вітаміну Вб стосується групи хімічно подібних сполук: піридоксин (РМ), піридоксин-5'-фосфат (РБР), піридоксаль (РІ), піридоксаль-5'- фосфат (РІ Р), піридоксамін (РМ), піридоксамін-5'-фосфат (РМР), 4-піридоксинова кислота (РА), піритинол.

Наприклад, один варіант здійснення медичних застосувань та способів лікування, описаних у цьому документі, може містити об'єднане введення приблизно 150 мг ЕССО та приблизно 25 мкг вітаміну Ю. Додатковий варіант здійснення медичних застосувань та способів лікування, описаних у цьому документі, може містити об'єднане введення приблизно 150 мг ЕОСО, приблизно 25 мкг вітаміну О та 5 мг вітаміну Вб.

У якості іншого прикладу вітамін О та засіб, як визначено вище, у медичних застосуваннях та способах лікування, описаних у цьому документі, можуть також бути введенні у комбінації з одним або більше поліфенолами. Включення одного або більше поліфенолів для введення у комбінації з вітаміном О та засобом, як визначено вище, згідно з медичними застосуваннями та способами лікування, вказаними у цьому документі, може бути особливо переважним у випадку фіброїдів. Наприклад, поліфеноли можна отримувати з какао, оливкової олії, винограду та гранат у. Поліфеноли, як відомо, мають позитивний вплив на фіброїди; поліфеноли з оливкової олії, такі як гідрокситирозол, як відомо, мають сильні антиоксидантні та протизапальні властивості.

Отже, в одному варіанті здійснення композиція цього винаходу є фармацевтичною композицією. Композиції цього винаходу, включаючи фармацевтичні композиції, можуть також містити щонайменше один фармацевтично прийнятний інгредієнт. Хоча композиція цього винаходу, включаючи фармацевтичну композицію, може сама вводитися суб'єкту, б уде зрозуміло, що додавання одного або більше фармацевтично прийнятних інгредієнтів, окрім вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, може бути переважним, щоб зробити композицію більш придатною для прямого введення суб'єкту задан им попередньо визначеним шляхом.

Отже, "фармацевтична композиція" може бути складена, щоб містити, окрім вітаміну О та засобу, як визначено вище, фармацевтично прийнятний інгредієнт, який робить композицію більш придатною або особливо придатною для прямого введення суб'єкту заданим шляхом без додаткової обробки. Ця придатність може стосуватися кількості різних шляхів введення,

Зо включаючи пероральний, парентеральний, трансмукозальний, вагінальний або перивагінальний, місцевий, трансдермальний або внутрішньопузирний, як додатково вказано далі. Якщо є, та у якості необмежуючої ілюстрації, такі інгредієнти, а також їх переважний вплив на придатність композиції цього винаходу, включаючи фармацевтичну композицію, харчову добавку, харчовий продукт та напій, для різних шляхів введення вказа ні нижче. а) Препарат, придатний для перорального введення

Композицію, придатну для перорального введення, можна готувати, пакувати або продавати у формі окремих твердих одиниць дозування, включаючи саше (наприклад, порошок у саше), таблетку, тверду або м "яку капсулу, крохмальну капсулу, льодяник або таблетку для розсмоктування, причому кож на містить попередньо визначену кількість вітаміну О та засобу, як визначено у цьому документі. Інші препарати, придатні для перорального введення, включають порошкоподібний або гранульований препарат, водну або масляну суспензію, водний або масляний розчин або емульсію. При застосуванні у цьому документі "масляна" рідина містить вуглецевмісні рідкі молекули, які характеризуються менш полярним характером ніж вода.

Особливо переважно, щоб окремі тверді одиниці дозування композиції цього винаходу знаходились у вигляді порошку, зокрема представленого у вигляді саше. При застосуванні у цьому документі термін "саше" стосується герметичного пакету, який містить композицію цього винаходу. Пакет може бути виготовлений з паперу, воскового паперу, пластифікованого паперу або комбінації паперу та фольги.

Матеріал, з якого сформоване саше, переважно є непроникним для вологи з навколишнього середовища та інших потенційних атмосферних забруднювачів, так що при герметизації вказаного саше композиція цього винаходу у вигляді порошку, який міститься у ньому, залишається у сипучому вигляді до використання.

Таблетка, яка містить вітамін О та засіб, як визначено вище, у будь -якій з вказаних вище концентрацій, може, наприклад, бути виготовлена пресуванням або формуванням вітаміну О та засобу, як визначено вище, з одним або більше додатковими інгредієнтами. Спресовані таблетки можна виготовляти пресуванням у придатному пристрої вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, у сипучому вигляді, такому як порошкоподібний або гранульований препарат, необов'язково змішаних з одним або більше зі зв'язувальної речовини, змащувальної речовини, бо допоміжної речовини, поверхнево-активного засобу та диспергуючого засобу. Формовані таблетки можна, наприклад, виготовляти шляхом формування у придатному пристрої вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, носія та щонайменше достатньої рідини для зволоження суміші.

Прийнятні допоміжні речовини, які застосовуються при виготовлені таблеток, включають, окрім іншого, інертні розріджувачі, гранулюючі та дезинтергуючі засоби, зв'язувальні засоби та змащувальні засоби. Відомі диспергуючі засоби включають, окрім іншого, картопляний крохмаль та гліколят крохмалю натрію. Відомі поверхнево-активні засоби включають, окрім іншого, лаурилсульфат натрію. Відомі розріджувачі включають, окрім іншого, карбонат кальцію, карбонат натрію, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, фосфат кальцію, гідрофосфат кальцію та фосфат натрію. Відомі гранулюючі та дезинтергуючі засоби включають, окрім іншого, кукурудзяний крохмаль та альгінову кислоту. Відомі зв'язувальні засоби включають, окрім іншого, желатин, гуміарабік, желатинований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон та гідроксипропілметилцелюлозу. Відомі змащувальні засоби включають, окрім іншого, стеарат магнію, стеаринову кислоту, діоксид кремнію та тальк.

Таблетки можуть бути без покриття, або вони можуть бути покриті за допомогою відомих способів для досягнення затриманої дезінтеграції у шлунко во-кишковому тракті суб'єкта, при цьому забезпечуючи уповільнене вивільнення та поглинання вітаміну О та засобу, як визначено вище. У якості прикладу матеріал, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, можна використовувати для покриття таблеток. Таблетки можуть додатково містити підсолоджувач, ароматизатор, забарвлюючий засіб, консервант або деяку їх комбінацію для забезпечення приємного та смачного лікарського засобу.

Тверді капсули, які містять вітамін О та засіб, як визначено вище, можуть бути виготовлені за допомогою композиції, що фізіологічно розклада ється, такої як желатин або похідні целюлози. Такі тверді капсули містять вітамін Ю та засіб, як визначено вище, і можуть також містити додаткові інгредієнти, включаючи, наприклад, інертний твердий розріджувач, такий як карбонат кальцію, фосфат кальцію або каолін.

М'які желатинові капсули, які містять вітамін Ю та засіб, як визначено вище, можуть бути виготовлені за допомогою композиції, що фізіологічно розкладається, такої як желатин, у поєднанні з пластифікатором (тобто гліцерином) у якості основного компонента м'якої желатинової оболонки. М'які желатинові капсули можуть містити рідкий або напівтвердий

Зо розчин, суспензію або первинний концентрат мікроемульсії. Наповнювач м'якої капсули містить вітамін Ю та засіб, як визначено вище, які можуть бути змішані з водою або масляним середовищем, таким як арахісове масло, рідкий парафін, оливкова олія, соєва олія, соняшникова олія, лецитин, такий як, наприклад, соєвий лецитин або соняшниковий лецитин, тригліцериди з середніми ланцюгами, олеат полігліцерину, бджолиний віск, моно-та дигліцериди жирних кислот або комбінації будь-яких з вищеописаних речовин.

Рідкі препарати, які є особливо придатними для перорального введення, можуть бути отримані, упаковані та продані або у рідкій формі, або у формі сухого продукту, призначеного для розведення водою або іншим придатним сер едовищем перед проковтуванням.

Рідкі суспензії можна отримувати за допомогою звичайних способів для забезпечення суспензії активного інгредієнта(ів) у водному або масляному середовищі. Водні середовища включають, наприклад, воду та ізотонічний сольовий розчин. Масляні середовища включають, наприклад, мигдальну олію, складні масляні ефіри, етиловий спирт, рослинні олії, такі як арахісова, оливкова, кунжутна або кокосова олія, фракціоновані рослинні олії та мінеральні олії, такі як рідкий парафін. Рідкі суспензії можуть також містити один або більше додаткових інгредієнтів, включаючи, окрім іншого, суспендуючі засоби, диспергуючі або змочувальні засоби, емульгатори, пом'якшуючі засоби, консерванти, буфери, солі, ароматизатори, забарвлюючі засоби та підсолоджувачі. Масляні суспензії можуть також містити загущувач. Відомі суспендуючі засоби включають, окрім іншого, сорбітний сироп, гідрогенізовані харчові жири, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь, гуміарабік та похідні целюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза. Відомі диспергуючі або змочувальні засоби включають, окрім іншого, існуючі у природі фосфатиди, такі як лецитин, продукти конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою, з алфатичним спиртом з довгим ланцюгом, з частковим ефіром, отриманим з жирної кислоти та гекситолу, або з частковим ефіром, отриманим з жирної кислоти та ангідридом гекситолу (наприклад, стеарат поліоксіетилену, гептадекаеєтиленоксицетанол, моноолеат поліоксіетилену-сорбіту та моноолеат поліоксіетилену-сорбітану, відповідно). Відомі емульгатори включають, окрім іншого, лецитин та гуміарабік. Відомі консерванти включають, окрім іншого, метил -, етил- або н-пропіл- пара-гідроксибензоати, аскорбінову кислоту та сорбінову кислоту. Відомі підсолоджувачі включають, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт, сахарозу та сахарин. Відомі загущувачі для масляних суспензій включають, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін та цетиловий спирт.

Порошкоподібні та гранульовані препарати композиції, придатної для застосування у цьому винаході, наприклад, фармацевтичн ої композиції, можна отримувати за допомогою відомих способів. Такі препарати можна вводити прямо суб'єкту, використовувати, наприклад, для формування саше або таблеток, для заповнення капсул або для приготування водної або масляної суспензії або розчину шляхом додавання водного або масляного середовища у нього.

Кожний з цих препаратів може додатково містити один або більше з диспергуючого або змочувального засобу, суспендуючого засобу та консерванту. Додаткові допоміжні речовини, такі як наповнювачі та підсолоджувач, ароматизатор або забарвлюючі засоби, можуть також бути включені у ці препарати.

Композицію можна також готувати, пакувати або продавати у вигляді емульсії типу масло у воді або емульсії типу вода у маслі. Масляна фаза може бути рослинним маслом, таким як оливкова або арахісова олія, мінеральна олія, така як рідкий парафін, або їх комбінація. Такі композиції можуть також містити один або більше емульгаторів, таких як існуючі у природі камеді, такі як гуміарабік або трагакантова камедь, існуючі у природі фосфатиди, такі як фосфатид соєвий лецитин, складні ефіри або часткові ефіри, отримані з комбінацій жирних кислот та ангідридів гекситолу, таких як моноолеат сорбітану, та продукти конденсації таких часткових ефірів з етиленоксидом, таким як моноолеат поліоксіетилену-собітану. Ці емульсії можуть також містити додаткові інгредієнти, включаючи, наприклад, підсолоджувачі або ароматизатори.

Способи просочування або нанесення покриття на матеріал хімічної композиції відомі у цій галузі та включають, окрім іншого, способи осадження або зв'язування хімічної композиції на поверхні, способи включення хімічної композиції у структуру матеріалу при синтезі матеріалу (наприклад, з матеріалом, що фізіологічно розкладається) та способи поглинання водного або масляного розчину або суспензії абсорбуючим матеріалом, з наступною сушкою або без неї. б) Препарат, придатний для парентерального введення

Для парентерального введення композиція, яка містить вітамін Ю та засіб, як визначено вище, може бути складена для ін'єкції або інфузії наприклад, внутрішньовенної,

Зо внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції або інфузії, або для введення у болюсній дозі та/або безперервною інфузією. Суспензії, розчини або емульсії у масляному або водному середовищі, які необов'язково містять інші засоби, такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі засоби, такі як вказані вище, можна використовувати.

Композицію, яка містить вітамін Ю та засіб, як визначено вище, можна робити особливо придатною для парентерального введення за допомогою складання з прийнятним носієм, таким як стерильна вода або стерильний ізотонічний сольовий розчин. Такі препарати можна отримувати, пакувати або продавати у вигляді, придатному для болюсного введення або для безперервного введення. Препарати, що ін'єкуються, можна отримувати, пакувати або продавати у стандартній лікарській формі, такій як у ампулах, які розчавлюються, або інші, або у контейнерах з багатьма дозами, які містять консервант. Композиції, особливо придатні для парентерального введення, включають, окрім іншого, суспензії, розчини, емульсії у масляному або водному середовищах, пасти та препарати, які імплантуються і мають уповільнене вивільнення або біорозлагаються. Такі композиції можуть додатково містити один або більше додаткових інгредієнтів, включаючи, окрім іншого, суспендуючі, стабілізуючі або диспергуючі засоби. В одному варіанті здійснення композиції яка є особливо придатною для парентерального введення, активний інгредієнт забезпечується у сухій (наприклад, порошкоподібній або гранульованій) формі для розведення придатним середовищем (наприклад, стерильною апірогенною водою) перед парентеральним введенням розведеної композиції.

Композицію, придатну для застосування у цьому винаходу, можна отримувати, пакувати або продавати у формі стерильної водної або масляної суспензії або розчину, що ін'єкують. Ця суспензія або розчин можуть бути с кладені згідно з рівнем техніки та можуть містити, окрім активного інгредієнта(ів), додаткові інгредієнти, такі як диспергуючі засоби, змочувальні засоби або суспендуючі засоби, описані у цьому документі. Такі стерильні композиції, що ін'єкуються, можна отримувати за допомогою нетоксичного, парентерально прийнятного розріджувача або розчинника, такого як вода або 1,3-бутандіол, наприклад. Інші прийнятні розріджувачі та розчинники включають, окрім іншого, розчин Рингера, ізотонічний розчин хлориду натрію та жирні масла, такі як синтетичні моно- або дигліцериди. Інші звичайні препарати, які вводяться парентерально, включають такі, які містять активний інгредієнт у мікрокристалічній формі, у бо ліпосомному препараті або у якості компонента полімерної системи, яка є такою, що біорозкладається. Композиції для уповільненого вивільнення або імплантації можуть містити прийнятні полімерні або гідрофобні матеріа ли, такі як емульсія, іонообмінна смола, помірно розчинний полімер або помірно розчинна сіль. в) Препарат, придатний для трансмукозального введення

Композиція, яка містить вітамін Ю та засіб, як визначено вище, може бути складена як придатна для трансмукозального введення. Препарат може містити будь-які речовини або одиниці дозування, придатні для нанесення на тканину слизової. Наприклад, обраний активний засіб можна вводити на слизову оболонк у щоки у адгезивній таблетці або пластирі, сублінгвально вводити шляхом розміщення твердої лікарської форми під язиком, лінгвально вводити шляхом розміщення твердої лікарської форми на язик, вводити назально у вигляді крапель або назального спрею, рідкого препарату, що не є аерозолем, або сухого порошку, розміщеного у прямій кишці або біля неї ("транс ректальні" препарати), або вводити у уретру у вигляді супозиторію, мазі або подібного. г) Препарат, придатний для вагінального або перивагінального введення

Композиція, яка містить вітамін Ю та засіб, як визначено вище, може бути складена як особливо придатна для вагінального або перивагінального введення. Придатні лікарські форми для цього можуть включати вагінальні супозиторії, креми, мазі, рідкі препарати, песарії, тампони, гелі, пасти, піни або спреї. Супозиторій, крем, мазь, рідкий препарат, песарій, тампон, гель, паста, піна або спрей для вагінальної або перивагінальної доставки містить терапевтично ефективну кількість обраного активного засобу(ів) та один або більше звичайних нетоксичних носіїв, придатних для вагінального або перивагінального введення лікарського засобу.

Вагінальні або перивагінальні форми цього винаходу можна виготовляти за допомогою звичайних способів, як, наприклад, розкрито у Кетіпдіоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Ріагтасу, вище. Вагінальна або перивагінальна одиниця дозування може бути виготовлена для швидкого розпаду або протягом періоду у декілька годин. Період часу для повного розпаду може бути у діапазоні від приблизно 10 хвилин до приблизно 6 годин, наприклад, менше ніж приблизно З го дини. д) Препарат, придатний для місцевих препаратів

Композиція, яка містить вітамін О та засіб, як визначено вище, можна також складати як

Зо особливо придатний для місцевого введення. Придатні лікарські форми для цього можуть включати будь-яку форму, придатну для нанесення на поверхню тіла, та можуть включати, наприклад, мазь, крем, гель, лосьйон, розчин, пасту або подібне, та/або можуть бути отримані, щоб містити ліпосоми, міцели та/або мікросфери. У деяких варіантах здійснення місцеві препарати у цьому документі являють собою мазі, креми та гелі. е) Препарат, придатний для трансдермального введення

Композицію, яка містить вітамін О та засіб, як визначено вище, можна також складати як особливо придатну для трансдермального введення. Як відомо спеціалісту у цій галузі, трансдермальне введення включає доставку сполук шляхом черезшкірного проходу сполуки у велике коло кровообігу пацієнта. Це можна виконувати, наприклад, за допомогою трансдермальних пластирів або пристроїв іонофорезу. Інші компоненти, окрім вітаміну О та засобу, як визна чено вище, також можуть бути включені у трансдермальні пластирі. Наприклад, композиції та/або трансдермальні пластирі можуть бути складені з одним або більше консервантами або бактеріостатичними засобами, включаючи, окрім іншого, метилгідроксибензоат, пропілгідроксибензоат, хлоркрезол, хлорид бензалконію та подібні.

Лікарські форми композиції цього винаходу для місцевого введення вітаміну ЮО та засобу, як визначено вище, можуть включати креми, спреї, лосьйони, гелі, мазі, краплі для очей, краплі для носа, краплі для вух та подібні. У таких лікарських формах інгредієнти композиції цього винаходу можна змішувати для утворення білого, гладкого, однорідного, непрозорого крему або лосьйону, наприклад, з 195 або 2 95 (мас./мас.) бензилового спирту у якості консерванту, емульгуючим воском, гліцерином, ізопропіллальмітатом, молочною кислотою, очищеною водою та розчином сорбіту. Крім того, композиції можуть містити поліетиленгліколь 400. Їх можна змішувати для утворення мазей, наприклад, з 2 95 (мас./мас.) бензилового спирту у якості консерванту, білим вазеліном, емульгуючим воском та їепох ІІ (бутильований гідроксіанізол, пропілгаллат, лимонна кислота, пропіленгліколь). Ткані подушечки або рулони з матеріалу для перев'язки, наприклад, марлі, можна просочувати композиціями у формі розчину, лосьйону, крему, мазі або іншій, таку форму також можна використовувати для місцевого нанесення.

Композиції можна також наносити місцево за допомогою трансдермальної системи, такої як клей на основі акрилового полімеру з смолистим зшиваючим засобом, просочений композицією та нанесений на непроникну підкладку.

Приклади придатних для контакту зі шкірою клейких матеріалів включають, окрім іншого, поліетилени, полісилоксани, поліїззобутилени, поліакрилати, о поліуретани та подібні.

Альтернативно, резервуар, що містить лікарський засіб, та клей для контакту зі шкірою є окремими та різними шарами, причому клей лежить у основі резервуару, який у цьому випадку може бути або полімерною матрицею, як описано вище, або бути рідким або гідрогелевим резервуаром, або мати якусь іншу форму.

Ж) Препарат, придатний для внутрішньопузирного введення

Термін внутрішньопузирне введення застосовують у цьому документі у його звичайному значенні, щоб означати доставку лікарського засобу безпосередньо у сечовий міхур. Придатні способи для внутрішньопузирного введення можна знайти, наприклад, у патентах США

Моб6207180 та Моб6039967.

Вітамін ОО та засіб, як визначено вище, також можна вводити згідно з медичними застосуваннями та способами лікування, описаними у цьому документі, у формі харчової добавки, харчового продукту або напою, які містять вітамін О та засіб, як визначено вище.

Слід розуміти, що застосування, описані у цьому документі, не повинні виконувати жодні нормативні вимоги, наприклад, для визначення лікарського засобу або харчової добавки.

Переважно застосування, описані у цьому документі, є нетерапевтичними.

При застосуванні у цьому документі термін "харчова добавка" або більш загально "композиція" стосується композиції, переважно призначеної для доставки будь-якого одного або більше з визначених вище інгредієнтів суб'єкту, у якого є нестача таких інгредієнтів з його раціону або який іншим чином має дефіцит таких інгредієнтів та/або для індукування корисного впливу на здоров'я, наприклад, шляхом попередження, контролю та/або лікування будь-якої з визначених вище патологій, розладів або симптомів. Переважно харчові добавки склад ають, щоб вводити перорально, наприклад, у вигляді пігулки, капсули, таблетки або рідини, як описано вище.

При застосуванні у цьому документі термін "харчовий продукт" стосується композиції у формі їстівної речовини, яка при температурі, при якій вона належним чином зберігається та проковтується, знаходиться у твердій або напівтвердій формі, та яка буде жуватися перед проковтуванням. При застосуванні у цьому документі термін "напій" стосується композиції у

Зо формі їстівної речовини, яка при температурі, при якій вона належним чином зберігається та проковтується, знаходиться у вільнотекучій формі, та яка не буде жуватися перед проковтуванням.

Харчовий продукт може у принципі бути будь-яким харчовим продуктом, який обробляли, щоб він містив вітамін О та засіб, як визначено вище, як і необхідно вводити. У випадку, коли вітамін О та засіб, як визначено вище, слід вводити, харчовий продукт буде містити відповідний вітамін О та засіб, як визначено вище, у визначеній концентрації. Приклади таких харчових продуктів включають харчовий батончик, такий як шоколадний батончик, батончик з граноли, брикет морозива або енергетичний батончик; жуйку; цукерку; освіжувач дихання; йогурт; харчов ий гель; концентрат, наприклад, ліофілізований концентрат; пасту; пудинг; або перероблений продукт з фруктів, такий як закуска їтий гоПир або паличка з фруктами. Приклади таких напоїв включають фруктовий сік або напої, які містять фруктовий сік, молочні напої, наприклад, напої, що містять молоко, або напої, що містять маслянку, напої, що містять сироватку, або напої, що містять йогурт, енергетичні напої, безалкогольні напої, ароматизовані водні напої тощо.

Автори цього винаходу виявили, що надання деякої мінімальної кількості вітаміну О та засобу, як визначено вище, у композиції цього винаходу може бути переважним для забезпечення досягнення бажаного терапевтичної або профілактичної дія за прийнятну кількість введень. Типово, успішне лікування або запобігання фіброїдів можна досягти шляхом введення на добу усього аж до приблизно 300 мг усього ЕОСО та приблизно 50 мкг усього вітаміну Ю. Однак з точки зору впливу будь-якого такого повторюваного введення на якість життя пацієнта може бути переважним забезпечення мінімальної кількості вітаміну О та засобу, як визначено вище, у композиції, щоб відповідно знизити кількість введень на добу, необхідних для досягнення заданої цільової кількості такого вітаміну Ю та засобу, як визначено вище, наприклад, цільової кількості вітаміну О та засобу, як визначено вище, вказаної вище.

Таким чином, медичні застосування та способи лікування, вказані у цьому документі, можуть включати введення у одному об'єднаному введенні (наприклад, у формі таблетки або порошку, наприклад, забезпеченого у саше) суб'єкту аж до: приблизно 300 мг засобу, як визначено вище, та 50 мкг вітаміну ЮО, приблизно 150 мг засобу, як визначено вище, та 25 мкг вітаміну 0, приблизно 100 мг засобу, як визначено вище, та 20 мкг вітаміну О, приблизно 75 мг засобу, як визначено вище, та 17,5 мкг вітаміну О, приблизно 50 мг засобу, як визначено вище, та 10 мкг вітаміну 0, 41,25 мг засобу, як визначено вище, та 6,9 мкг вітаміну 0, приблизно 5 мг засобу, як визначено вище, та 1 мкг вітаміну 0.

Один варіант здійснення медичних застосувань та способів лікування, вказаний у цьому документі, може також включати введення приблизно 300 мг засобу, як визначено вище, та 50 мкг вітаміну 0, або від 150 до 300 мг зас обу, як визначено вище, та 25-50 мкг вітаміну О у будь- якому одному введенні, наприклад, у будь-якому одному об'єднаному введенні, суб'єкту. Один варіант здійснення медичних застосувань та способів лікування, вказаний у цьому документі, може включати введення від 5 до 1000 мг засобу, як визначено вище, та 1-100 мкг вітаміну О у будь-якому одному введенні, наприклад, у будь-якому одному об'єднаному введенні, суб'єкту.

Один варіант здійснення медичних застосувань та способів лікування, вказаний у цьому документі, може включати введення приблизно 41,25 мг засобу, як визначено вище, та 6,9 мкг вітаміну Ю у будь-якому одному введенні, наприклад, у будь-якому одному об'єднаному введенні, суб'єкту.

В одному варіанті здійснення, якщо вітамін О та засіб, як визначено вище, забезпечені для введення суб'єкту у формі порошку, наприк лад, у саше, він може містити або складатися з приблизно 150 мг засобу, як визначено вище, та 25 мкг вітаміну Ю, і його можна вводити суб'єкту. У спорідненому варіанті здійснення вітамін О та засіб, як визначено вище, можуть бути забезпечені для введення суб'єкту у формі порошку, наприклад, у саше, та композиція порошку може містити приблизно 300 мг засобу, як визначено вище, та 50 мкг вітаміну 0, і його можна вводити суб'єкту. Альтернативно, у одному варіанті здійснення, якщо вітамін Ю та засіб, як визначено вище, слід забезпечувати для введення суб'єкту у вигляді м'якої гелевої капсули, вона може містити або складатися з приблизно 150 мг засобу, як визначено вище, та 25 мкг вітаміну 0, і її можна вводити суб'єкту. У спорідненому варіанті здійснення комбінацію можна забезпечувати для введення суб'єкту у формі м'якої гелевої капсули, та комбінація у м'якій гелевій капсулі може містити 41,25 мг засобу, як визначено вище, та 6,9 мкг вітаміну 0, ії можна вводити суб'єкту.

Зокрема останні варіанті здійснення, які включають введення приблизно 150 мг засобу, як визначено вище, та 25 мкг вітаміну ОЮО, є особливо переважними, оскільки досягають добової цільової кількості за допомогою однієї дози.

Зо Наступні кількості та комбінації представляють переважні варіанти здійснення цього винаходу: - приблизно 5-1000 мг засобу, як визначено вище, та 1-100 мкг вітаміну Ю; - приблизно 10-500 мг засобу, як визначено вище, та 5-70 мкг вітаміну Ю; - приблизно 50-150 мг засобу, як визначено вище, та 10-60 мкг вітаміну Ю; - приблизно 100-300 мг засобу, як визначено вище, та 25-50 мкг вітаміну Ю; - приблизно 120-180 мг засобу, як визначено вище, зокрема 150 мг ЕОСО з 20 95; - приблизно 25 мкг вітаміну 0; - приблизно 150 мг засобу, як визначено вище, та 25 мкг вітаміну Ю; - приблизно 41,25 мг засобу, як визначено вище, та 6,9 мкг вітаміну О; - приблизно 82,5 мг засобу, як визначено вище, та приблизно 13,8 мкг вітаміну 0; - приблизно 150 мг засобу, як визначено вище, 5 мг вітаміну Вб та 25 мкг вітаміну 0; - вітамін О та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 1: 6000; - вітамін Ю та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні від приблизно 1: 50-1:1000000; - приблизно 150 мг засобу, як визначено вище, та 60 мкг вітаміну Ю; - вітамін О та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 1:2500; - приблизно 300 мг засобу, як визначено вище, та 100 мкг вітаміну 0; - вітамін О та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 1:3000; - вітамін О та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 1:50; - вітамін О та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 11000000; - вітамін Ю та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні від приблизно 1:2000 до 1:7000; - вітамін Ю та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні від приблизно 1:100-1:100000;

- вітамін 0, вітамін Вб та засіб, як визначено вище, знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 1:200:6000.

Далі представлені декілька прикладів, які ілюструють різні варіанти здійснення цього винаходу, та технічні ефекти та переваги, яких він досягає. Слід розуміти, що наступні приклади представлені лише для ілюстрації та не обмежують заявлений винахід. Звичайно, спеціаліст в цій галузі легго зможе реалізувати інші варіанти здійснення у межах сутності та об'єму заявленого винаходу, у той ж е час досягаючи описаних технічних переваг.

Приклади

Автори цього винаходу виявили, що введення вітаміну О та засобу, такого як ЕОСО, може попереджати/контролювати/лікувати фіброїди, особливо міому матки, які викликані, наприклад, близькістю, віком, етнічністю, ожирінням, гормональною активністю тощо. Це представляє новий та несподіваний підхід до попередження/контролю/лікування фіброїдів.

Приклад 1: Композиція 1

Перша ілюстративна композиція цього винаходу знаходиться у формі круглої таблетки (діаметр 10 мм), вагою приблизно 500 мг, з очікуваним строком придатності 24 місяці, та яка має наступний склад:

Таблиця 1

Композиція 1

Екстракт листя зеленого чаю (Сатеїіа оМікрокристалічнацелюлоза.їд 7718937

Фосфаткальцю. 77777711 1111114500 Її

Стеаратмавнію.//////777777711111111111111111115001 11111111 (Діоксидкремнію.у/////77777771111111111111Ї111111500СЇ1111111111111111111111сС1С

Загальна вага, мг 500

Приклад 2: Композиція 2

Друга ілюстративна композиція цього винаходу знаходиться у формі круглої таблетки (діаметр 10 мм), з очікуваним строком придатності 24 місяці, та яка має наступний склад:

Таблиця 2

Композиція 2

Фосфатдикальцію.д/////77777771111111Ї1111140 ЇЇ оМікрокристалчнацелюлоза.ї/ 77118435 |Ї1сС1

Стеаратмавнію.//////777777711111111111111111111151Ї111111111111111111 (Діоксидкремнію.д/////777777711111111111Ї1111511Ї111111111111111111111с1

Усього, мг 500 мг

Слід відзначити, що у цьому прикладі діапазон допустимих значень для титру ЕОСОСО становить 120-180 мг/таблетку (150520 Об).

Кількість інгредієнту, вказана у стовпчику "мг/таблетку" у таблицях 1 та 2, стосується кількості інгредієнта, використаного для отримання однієї таблетки. Кількість інгредієнту, вказана у стовпчику "споживання на таблетку" у таблицях 1 та 2, стосується кількості інгредієнта, присутнього у одній таблетці. Надмірні дози, які стосуються вітамінів Вб та 03,

Зо пов'язані з наступними факторами: - початковий титр сировинного матеріалу; - початкова хімічна форма молекулярного субстрату; - втрата речовини у процесі виготовлення.

Бажано вводити одну або дві таблетки зі складом 1 або 2 на добу.

Приклад 3: Іп міго оцінка протифіброзних властивостей галлату епігаллокатехіну та вітаміну р3З, окремо або у комбінації

Матеріали та способи

Протифіброзні властивості галлату епігаллокатехіну (ЕОСО) та вітаміну ОЗ (окремо або у комбінації) попередньо тестували у нормальних фібробластах людини у 20 культурах.

Нормальні фібробласти людини, які використовували у цьому експерименті, є первинною культурою клітин. Щоб відкинути будь -який вплив на життєздатність фібробластів, проліферацію та апоптоз також досліджували.

Культура фібробластів: ОМЕМ (модифіковане за способом Дульбекко середовище Голка), 10 95 ембріональної бичачої сироватки, 1 95 І-С1и, 1 95 пеніциліну-стрептоміцину протягом 18 днів;

Фібробластам давали вирости у вищевказаній культурі фібробластів протягом 18 днів до досягнення 50 95 злиття. Потім фіброзний процес активували шляхом додавання 10 нг/мл ТОБЕ-

В1 (Рергоїесп, Мо100-21-40005 за каталогом). Через 24 години після додавання ТОЕ-р1, фібробласти ретельно промивали за допомогою НФБ (натрій-фосфатного буфера), свіже культуральне середовище фібробластів та вказані нижче препарати додавали. Фібробластам потім давали вирости протягом ще 24 годин.

Препарати є наступними: - вітамін 03 (холекальциферол, Моб7/-97-0 за САБ) 0,005 мк/мл у ДМСО (диметилсульфоксиді). Вітамін ОЗ розчиняли у ДМСО та після цього додаткові розведення робили у НФБ. Загалом клітини отримували однакову "дозу" ДМСО, це забезпечувало чисте порівняння тесту. У цьому випадку використовували ДМСО 1:10000; - ЕОСО (сухий екстракт зеленого чаю 95 95 поліфенолів; Ме84650-60-2 за СА5Б): 0,03 мг/мл у

Но; - об'єднана обробка: ЕС 0,03 мг/мл « вітамін ОЗ 0,005 мкг/мл; - контроль: лише середовище (ДМСО);

Вивільнення фібронектину та колагену вимірювали у вестерн-блотингу для оцінки протифіброзної дії. Результати вказані як умовні одиниці оптичної щільності.

Зо Коли обробку припиняли, через 24 години після додавання обробки, клітини заморожували при -80 "С на ніч. Наступного дня проводили екстракцію білків, а потім вестерн-блотинг.

Проводили статистичний аналіз. Результати є значущими відносно обробки окремими речовинами.

Результати - Фаза І дослідження

Додавання лише вітаміну ЮЗ3З, лише ЕССО або комбінації вітаміну ОЗ та ЕБСО не змінювало значно ані швидкість проліферації фібробластів, ані їх життєздатність (дані не показані).

Клітинна морфологія значно не змінювалася у оброблених та контрольних клітинах, оброблених такнг-рВ1.

У контрольних фібробластах помірне підвищення як вивільнення фібронектину, так і колагену відмічали через 24 години культивування у звичайному середовищі (фіг. 1 та 2). Це невелике підвищення можна розглядати як неспецифічн у реакцію на культуральне середовище.

У клітинах, оброблених вітаміном 03, вітамін ОЗ дещо підвищує відкладання фібронектину, у той же час значно знижуючи вивільнення колагену (фіг. 1 та 2).

У клітинах, оброблених ЕОСО, ЕССО значно знижує як вивільнення фібронектину, так і колагену (фіг. 1 та 2).

Поєднання вітаміну О3-ЕССО значно (у порівнянні з обробками окремими речовинами) знижує як вивільнення фібронектину, так і колагену у культ ивованому фібробласті (фіг. 1 та 2).

Компоненти, які сприяють основному об'єму у фіброїдах, є фібронектином та колагеном, таким чином зменшення продукування та відкладання цих двох білків може знижувати розмір фіброїдів. - Фаза ІІ дослідження

Вивільнення фібронектину та колагену з фібробластів аналізували через 24 години після додавання ЕОСО або вітаміну ОЗ у попередньо стимульований фібробласт, як описано вище.

Для встановлення взаємозв'язку доза-відповідь різні концентрації (1-100 мкг/л вітаміну ОЗ у

ОМ50; 0,5-10 мг/л ЕсбсСсо у Нг2О) обох сполук тестували. Ці іп міго концентрації можна розглядати як типові іп мімо дозування 1-100 мкг на добу вітаміну О та 5-1000 мг на добу ЕОССО.

Дані показані на фіг. З А-В та 4 А-В та виражені як кратне зниження одиниць оптичної бо щільності відповідно контрольного значення, яке отримували для фібробластів після 24 годин стимуляції за допомогою ТОБ-В1 (наприклад, зниження 50 95 між двома вимірюваннями буде називатися "зміна вполовину"). Кратна зміна є мірою, яка описує як сильно кількість змінюється між початковим та наступним вимірюванням. Вона визначена як відношення між двома кількостями; для кількостей А та В тоді кратна зміна В відносно А являє собою В/А.

Фіг. ЗА показує, що концентрації вітаміну ОЗ (зокрема від 5 мкг/л до 100 мкг/л) мають вплив на зниження фібронектину. Фіг. ЗВ показує, що концентрації ЕОСО (зокрема від 5 мг/л до 10 мг/л) мають вплив на зниження фібронектину.

Фіг. 4А показує, що концентрації вітаміну ОЗ (зокрема від 5 мкг/л до 100 мкг/л) мають вплив на зниження колагену. Фіг. 4ЮВ показує, що концентрації ЕОСО (зокрема від З мг/л до 10 мг/л) мають вплив на зниження колагену.

Адитивний ефект та/або синергію також спостерігали при порівнянні фіг. 5 з фіг. З та фіг. 6 з фіг. 4.

Приклад 4: Клінічне випробування

Пацієнти та методи

Клінічне випробування проводили з березня до жовтня 2019 р. у шпиталі Орвієто.

Інформовану згоду після пояснення мети дослідження давали всі учасники. Слідували етичним принципам Хельсинської декларації та національним законам. Критерії включення: 18 років або старше, у стадії пременопаузи, щонайменше з однією міомою 22 см" (інтрамуральна, субсерозна та/або підслизова), виявленою вагінальним та абдоминальним ультразвуком, з помірно тяжкими симптомами, пов'язаними з міомою, та не потребує лікування, відмінного від регулярного спостереження. Критерії виключення: вагітні жінки або ті, що мають намір завагітніти протягом наступних чотирьох місяців, зараз годує грудьми, з тяжкою анемією або медичними ускладненнями, у яких можна провести операцію, підвищені печінкові ферменти, лікування (протягом останніх З місяців) гормонів (естроген, опрогестин, пероральні контрацептиви), кортикостероїди, харчові добавки, які мають можливі гормональні ефекти, застосування селективних модуляторів прогестеронового рецептора (5РЕМ) або аналогів гормону, що вивільняє гонадотропин (СпПКН), протягом останні 6 місяців. Пацієнтів ділили на дві групи: одна група (15 пацієнтів), яких лікували щодня пероральним шляхом 25 мкг вітаміну 0-50 мг ЕС СО 5 мг вітаміну Вб, двічі на день, протягом 4 місяців. Друга група (15 пацієнтів) не

Зо отримувала лікування (контроль) прот ягом 4 місяців. Первинний результат лікування був у зміні об'єму міоми, проаналізований трансвагінальною ультрасонографією (ТВУ) та/або абдомінальною ультрасонографією за допомогою ультразвукового приладу Моїйзоп'"м Е8 (СЕ

Неайсаге). Вторинні результати лікування були представлені зміною у кількості міом, розладі через кровотечу протягом менструального циклу, відчутті тиску у тазовій зоні та відчутті втомлюваності, а також якості життя (ЯЖ) та тяжкості симптомів (ТС). ЯЖ та ТС вимірювали, як описано у 5рієв єї аіІ., Те ОЕ5-ООЇ,, а Мем Сізеазе-Зресіїйс Зутріот апа Неайн-Реїаїєа Оцаїйу ої їе Опцевійоппаїге ог І еіотуотаїа. Те Атегісап СоПеде ої Орвієїісіапе апа Супесоіодівів.

МОЇ. 99, МО. 2, 2002. Чим вищий показник, тим краще ЯЖ відносно здоров'я. Чим нижчий показник, тим нижче ТС. Суб'єктивний досвід щодо кровотечі вказували як тяжкий, середній та нормальний за допомогою самокерованої оцінки кровотечі. Повну медичну історію збирали у всіх жінок; ретельний медичний огляд, ультразвукова оцінка пристроєм та заповнення анкет- запитальників виконували на початковому рівні (То) та через 4 місяці (Т1). Зі всіх ідентифікованих міом, загальний об'єм міом розраховували за допомогою ультразвукового приладу Мої5оп'м Е8 (СЕ Неайпсаге).

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз проводили за допомогою непарного ї -тесту (2018 СсгарпРай 5опймаге,

Ла-Холья, Каліфорнія, США) при порівнянні двох груп, причому результати виражені як середній ж стандартна похибка середнього (СПО). Порівняння для повторюваних вимірювань оцінювали для міжгрупового аналізу за допомогою одностороннього дисперсійного аналізу (АМОМА): значення вказані як середнє х СПО.

Тест Вілкоксона-Манна-Уїтні використовували для аналізів ЯЖ та ТС: значення вказані як середнє, 25" та 75" процентиль. Статистична значимість приймалася на рівні р-значення х 0,05.

Результати

ЗО жінок з міомами віком від 28 до 46 років зареєструвалися. Клінічні характеристики пацієнтів за групою на початковому рівні (То) показані у таблиці 3.

Таблиця З

Клінічні характеристики пацієнтів за групою на початковому рівні

Яких лікували То Контроль То Середнє ж 0000010 Сердеаою | тодом рзнчення 1 Віко 1777 злотми5 | з7бля! | 08475 ДЩщ "РКШе( о Кількстьмомо | 777777772377777 17111112 Її

Характеристики на початковому рівні пацієнтів у двох групах (яких лікували вітаміном ряЕССО відносно контролю). Групи були рівнозначними, без значної різниці. Р-значення 0,05 розглядали як статистично значуще. Усі дані виявилися незначущими. Скорочення: ІВТ, індекс ваги тіла; ТС, тяжкість симптомів; ЯЖ, якість життя; СПС, стандартна похибка середнього.

При То дві групи були порівняними за всіма параметрами. Не було записано жодних випадінь у жодній з груп. Протягом всього періоду дослідження не спостерігалося жодних побічних ефектів, пов'язаних з лікуванням. Загальна кількість міом у групі, яку лікували, та контрольній групі становила 23 та 21, відповідно. У групі, яку лікували, частота виникнення міом інтрамурально, субсерозно та підслизово становила 43,75 90, 12,5 95, 43,75 95, відповідно. У контрольній групі 47,4 95 були інтрамуральними, 10,5 95 були субсерозними, та 42,1 95 - підслизовими. Значне зменшення спостерігали у об'ємі міом (від 10,84.-4-41,16 см3 на початковому рівні до 8,04:20,85 см3 через 4 місяці лікування, р « 0,0001) у групі, яку лікували (фіг. 7), що відповідає 34,7 96 зменшенню об'єму міом. Зменшення об'ємів було незалежним від типу міом.

У контрольній групі об'єми міом значно коливалися від 10,17-1,43 см3 при ТО до 10,94:21,50 см після періоду спостереження 4 місяці (р « 0,001), що відповідає 6,9 95 збільшенню об'єму міом (фіг. 7). Тенденція щодо значимості видна між об'ємами міом групи, яку лікували, відносно контролю при Ті (р-0,0930). Кількість міом не змінювалася, від Т о до Ті, ані у групі, яку лікували, ані у контрольній групі, показуючи незмінне середнє їх СПС (1,53:0,19 у групі, яку лікували, та 1,40:50,19 у контрольній групі, без значної різниці між групами) (таблиця 3). У таблиці 4 показана частота виникнення основних пов'язаних з міомою симптомів, виражена у процентах (95) при То та Ті: у групі, яку лікували, та контрольній групі. Зміни від То до Т: у ЯЖ у групі, яку лікували, показали збільшення (31, середнє значення), тоді як контрольна група показала незначне зниження (-1, середнє значення), та була статистично значима різниця у змінах від То до Т: між двома групами (р«е0,0001) (фіг. 9А). Зміни від То до Ті у ТС у групі, яку лікували, показали зменшення (-7, середнє значення, що відповідає 47 95 зниженню у ТС), тоді як контрольна група не показала зміни (0, середнє значення), та була статистично значима різниця у змінах від То до

Ти між двома групами (р«0,0001) (фіг. 98). Потім виявили значене покращення у всіх аспектах

ЯЖ та ТС, включаючи повсякденну діяльність, сексуальну функцію, кровотечу та тазовий біль.

Таблиця 4

Частота виявлення кількості, типу міом та відповідних с имптомів у 1 візит та 2 візит

Яких лікували То | Яких лікували Ті Контроль То Контроль Ті кількість пацієнтів) кількість пацієнтів кількість кількість пацієнтів до до пацієнтів (90) до

Частоту виникнення виражали як процент (Фо) суб'єктів, які мають тип міоми або відповідні симптоми у кожній групі у двох моментах часу (То, початковий рівень, або Т':, через 4 місяці); кількість, кількість суб'єктів.

У якості висновку, пероральне додавання вітаміну О у комбінації з ЕССО має значний вплив на репродуктивне здоров'я жінок. Звичайно, ця комбінація може запобігти хірургічному втручанню, дозволяючи жінкам підтримувати фертильність та запобігати ускладненням на гінекологічному рівні. Ця комбінація є придатною для покращення ЯЖ та зниження ТС. Крім того, ці висновки показують, що вітамін О та Е6СО можна використовувати для лікування міом, щоб попереджати можливе збільшення розміру, таким чином контролюючи фіброїд. Крім того, вітамін О та ЕССОС можна вводити разом з іншою фармакологічною терапією або у якості попереднього лікування перед хірургічним втручанням; це може допомогти пацієнтам зменшити побічні ефекти та можливі великі об'єми міом, які можуть ускладнювати хірургічне втручанням та підвищувати ризики.

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування композиції, що містить вітамін О та один або більше засобів, вибраних з групи, яка складається з: галату епігалокатехіну (ЕОССО), катехіну, галокатехіну та галату епікатехіну (ЕСО), для запобігання, контролю та/або лікування фіброїду, причому вказаний один або більше засобів вибрані з групи, яка складається з: епігалокатехін-3-галату, (-)-епігалокатехін-3- галату, (-)-галокатехін-3-О-галату (5С 0), (-)-галокатехін-3-галату, (ж)-катехіну (С), (-)-епікатехіну (ЕС), (4)-галокатехіну (С), (-)-епігалокатехіну (ЕСС), (-)-епікатехін-3-галату, (-)-катехін-3-галату та (ж)-катехін-3-галату, причому вказаний фіброїд знаходиться у тканині, що містить фібробласти, і причому вказаний фіброїд являє собою міому матки або фіброаденому.

2. Застосування за п. 1, де вказаний вітамін О знаходиться у кількості від 1 до 100 мкг на добу та/або вказаний один або більше засобів знаходяться у кількості від 5 до 1000 мг на добу, та/або вказаний вітамін Ю та вказаний один або більше засобів знаходяться у масовому співвідношенні від 1:50 до 1:1000000, причому вказаний вітамін Ю знаходиться у кількості приблизно 50 мкг на добу та/або вказаний один або більше засобів знаходяться у кількості Зо приблизно 300 мг на добу, та/або вказаний вітамін Ю та вказаний один або більше засобів знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 1:6000, 1:50, 1:2000, 1:2500, 1:3000, 1:5000, 1:7000, 1:10000 або 1:1000000.

3. Застосування за п. 1 або 2 щонайменше з одним додатковим засобом, вибраним з групи, яка складається з: вітаміну В, поліфенолу та ОЇ -альфа-токоферолу, причому вказаний вітамін 0, вказаний один або більше засобів та вказаний щонайменше один додатковий засіб знаходяться у масовому співвідношенні від 1:5000:100 до 1:10000: 1000, причому вказаний вітамін 0, вказаний один або більше засобів та вказаний щонайменше один додатковий засіб знаходяться у масовому співвідношенні приблизно 1 :6000:200, 1:5000:1000, 1:10000:100 або 1:10000: 1000, причому вказаний щонайменше один додатковий засіб являє собою вітамін Вб, причому вказаний вітамін Вб знаходиться у кількості від 1 до 100 мг на добу, причому вказаний щонайменше один додатковий засіб знаходиться у кількості від приблизно 1 до 10 мг на добу,

причому вказаний щонайменше один додатковий засіб знаходиться у кількості від приблизно 1 до 5 мг на добу.

4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний один або більше засобів являють собою галат епігалокатехіну (ЕССО) та/або де вказаний фіброїд являє собою міому матки.

5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний один або більше засобів знаходяться у формі листа чайної рослини або екстракту листа чайної рослини, причому вказаний лист чайної рослини являє собою лист рослини зеленого чаю, який містить вказаний засіб у кількості від 30 до 95 мас. 95, а саме приблизно 30, 45, 50 або 95 мас. 95.

6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний вітамін О та вказаний один або більше засобів знижують вивільнення фібронектину та/або колагену.

7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний фіброїд являє собою міому матки, та вказане попередження, контроль та/або лікування міоми матки включає попередження, контроль та/або лікування щонайменше одного симптому міоми матки, причому вказаний симптом вибраний з групи, яка складається 3: менорагії, дисменореї, міжменструальної кровотечі, тазового болю (гострого або хронічного), болючого статевого акту, анемії, порушеної репродуктивної функції, недостатності репродуктивної функції, безпліддя, втрати вагітності на ранніх термінах, звичного викидня, передчасних пологів та ускладнень вагітності, втомлюваності та пов'язаного з тиском симптому, такого як здуття живота, підвищена частота сечовипускання, порушення роботи кишечнику.

8. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний вітамін О та вказаний один або більше засобів вводяться одночасно та/або перорально, та/або двічі на добу.

9. Застосування композиції для попередження, контролю та/або лікування фіброїду, де композиція містить: - вітамін О, - один або більше засобів, вибраних з групи, яка складається з: галату епігалокатехіну (ЕОСО), катехіну, галокатехіну та галату епікатехіну (ЕСО), - допоміжну речовину або розріджувач та - необов'язково щонайменше один додатковий засіб, Зо причому вказаний один або більше засобів вибрані з групи, яка складається з: епігалокатехін-3- галату, (-)-епігалокатехін-3-галату, (-)-галокатехін-3-О-галату (5СС), (-)-галокатехін-3-галату, (-)-катехіну (С), (-)-епікатехіну (ЕС), (ї)-галокатехіну (С), (-)-епігалокатехіну, (-)-епікатехін-3- галату, (-)-катехін-3-галату та (ж)-катехін-3-галату, причому вказаний один або більше засобів знаходяться у формі листа чайної рослини або екстракту листа чайної рослини, причому вказана допоміжна речовина та/або розріджувач вибраний з групи, яка складається з: фосфату кальцію, фосфату дикальцію, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, діоксиду кремнію, сахарози, гуміарабіку, кукурудзяного крохмалю, тригліцеридів з середньою довжиною ланцюга, фосфату трикальцію, зшитої карбоксиметилцелюлози натрію, гідроксипропілметилцелюлози, поліетиленгліколю, діоксиду титану, полівінілпіролідону, тальку, еритриту, ксиліту, стевіол-гликозидів та сукралози, причому вказаний щонайменше один необов'язковий додатковий засіб вибраний з групи, яка складається з: вітаміну В, поліфенолу та ОІ -альфа-токоферолу, причому вказаний фіброїд знаходиться у тканині, яка містить фібробласти, причому вказаний фіброїд являє собою міому матки або фіброаденому, причому вказана композиція вводиться перорально або вказана композиція знаходиться у вигляді таблетки, твердої капсули, м'якої гелевої капсули, порошку, сиропу, крохмальної капсули, льодяника, таблетки для розсмоктування або пастилки.

10. Застосування композиції за п. 9 у комбінації з додатковим терапевтичним втручанням, причому вказане додаткове терапевтичне втручання вибране з групи, яка складається з: хірургічного втручання, агоніста гормону, що вивільняє гонадотропин, селективного модулятора прогестеронового рецептора, антигормонального засобу, гормону, протизапального знеболюючого засобу та транексамової кислоти.

11. Застосування композиції за п. У або 10, яка являє собою фармацевтичну композицію, харчову добавку, харчовий продукт або напій.

12. Застосування композиції за будь-яким з пп. 9-11, яка містить: ЕЗСО у формі екстракту листа рослини зеленого чаю, мікрокристалічну целюлозу, фосфат кальцію або фосфат дикальцію, вітамін ОЗ, вітамін Вб, стеарат магнію та діоксид кремнію.

Вивільнення фібровектинх у Фюровласті ча я. шо а

Фіг. 1 Вивільнення колагену у ФіОрОоВласті

Фіг. 2

: СК вхо мими Ж Фібранеютинв ГП ' і Ж | ! : ро Ї 1 : - й : с: С : ш й щ : ! Бо ї : Же : 1 І Мук Ї 1 г : мя

Фіг. ЗА Я т сотвоуюенют. али Фибренеюваю БОС тк КЕ Аж т оч ж М х т У " ЩА : й :

Фіг. ЗЕ

Коалагев ПЗ м Е ря по Е Ж Е Г ж Е Я щш хо г Я З ле / Е й З кв К Й І щШшЖ г Й З щ Е й З се х " Н З шк я ! | | ! ! ! ща Е й З под Е ! ! З ! ук Е Я З МЕ : о жіучичич : Ехміаген КОС : и : Х і : ЩЕ Е Е Я : хх Е Е 4 Я : щ К К Ї 4 У їж ке Е Е З і Я гот У | Е З З і З 00 Е Е З ї і ЕЕ Е Е | Я БО Е Е ! і Я їж а Е Е | : З ох Е Е З ї Я : 2 ! Е ! ! | й : - Е Е І : Я : мий і

Фіг. 465 спбропестив ПО і ; «к За «к Му - ГЕС мух кх ТУ мееа БОКУ мя

Фиг. 5 : Келатен МАН : МКК : : ЕН Е І ї Е с Е . БО Е роя Е : Ї5ЗХ мкеа БЕ

Фіг. 8

: чи ух : й іх : : хх : : я вух т : : 4 І - Ї : : Я у Ї : : Н : : : : З Пе : : м : НН : : чу сек я : : у ЖЖ ШЕННШННИМНННННЕ І : ПЕН : т я : 1 ПЕН : Я ОЕМ осно НА НН «ШЕЕННННИНЕннннн : ше Уж Пи ЕНН : : т ПЕН ПЕН : сш ЕЕ ШЕ : у Б НЕ пеня «ВИНИ тн «ВИН : ї у ПЕ ПК : : НН запити ни ПТМ налити ни ВНИМ нити : : Групи, яку ЖенкгремтьвоЗ : : ЗК ТЕжНца : : дж ши СК : : І ОТ :

Фіг. 7 кг к : яз З З і ї- і щ З і Кок е і ! - х Н У ь ШНМ ЩО у : и КОП нн щощоз : ШЕ Зееннее МЕ : ех Н БО - Ж 11 ї р КОСИМ ОО за Н КОС що долу т КЯ ня кВ ' | ШШШНННННННННИНН мо : КО Бо : БОС о ТУ пт ПТ ВЕК Тит КОиНиНи тт МОУ ПЕН КОС Мох ЕНН Б Ще ПЕН КОсоН не ще ПШЕНШИНИИНИННННН | ШШШНННННННННИНН вод т ШНМ. БОС ШНМ, ож т ПЕД КОС х ПЕН КОС х що ш я 2 ПЕН ЮТЬ о Щозннннннннянй НО ЕН Ко й 211............... МИНЕ ООССПППИТИИИЙИИИИШИИ:...000..003.11111..................... ЛИНЕ ОССППИИИИИИШИШИШШИ: ОЇ... 00000030. Круувв, яку Копттнльная Ех з АСК ГКВКЕМХ : АНТЕНА КУБИ БУ ца Ме т шт

Фіг. 8

ЖЖ щИ " ши аю ще шк що | : в де В - с 4 7 ща т і Група, яку Контрольна лікували група

Фіг. ЗА г нин « : : : «Ж ! не і Е Група, яку Контрольна жшкувани гПа фіг. ЗЕ