UA125505C2 - Платформа на основі каркаса цистинового вузла - Google Patents

Description

являє собою С; 72 відповідає С-кінцю пептиду і являє собою С; С1і-Свє являють собою залишки цистеїну; і І 1 являє собою петлю 1, І 2 являє собою петлю 2, І З являє собою петлю 3, І 4 являє собою петлю 4, І 5 являє собою петлю 5; де І 1 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 33 або 433; І 2 являє собою 5ЕО ІО МО: 97; І З являє собою І АС, ГЕО, МЕН, М5О, ММО, МОТ, ММО, РІМ, М5О0, МТЕ,

ЕУЕ, МЕО, МУВ або ХЕО, де Х являє собою норлейцин; 14 являє собою |; і І 5 являє собою

ЗЕО ІО МО: 45.

Перехресне посилання на споріднені заявки

ПІ Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/219 063, поданою 15 вересня 2015 року, яка включена в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання.

Подання списку послідовностей в текстовому файлі формату АЗСІЇ

Ї2| Зміст наступного доданого текстового файлу формату АБСІЇ включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі: список послідовностей в машиночитаній формі (СКРЕ) (ім'я файлу: 1463920268405ЕО1 І5Т Хі, дата запису: 15 вересня 2016 року, розмір: 183 КБ).

Рівень техніки

ІЗЇ В останнє десятиліття розробка і створення нових білків з альтернативних білкових каркасів стала новою сферою з широким спектром застосувань, починаючи від структурної біології і інструментів візуалізації до терапевтичних реагентів, які в даний час тестуються у клінічний умовах (НК Віп? еї аї., Маї Віотесппої 23, 1257 -1268, 2005; НК Віп2 апа А РіпсКкійип,

Ситт Оріп Віоїеснпої 16, 459-469, 2005; 55 5ідпи апа 5 Коїде, Сит Оріп Бігисі Віо! 17, 481-487, 15. 2007; А 5Кеїта, Сит Оріп Віотеснпо! 18, 295- 304, 2007; С СптопулаїЇ апа 5 етапі, У Віоїтесппої 140, 254-269, 2009; Т Мис еї аї., Ттепавз Віоїтеснпо! 30, 575-582, 2012; 5 Вапіа еї аіІ., Аппи Вехм

Віотеа ЄЕпа 15, 93- 113, 2013).

І) Бажані фізичні властивості потенційних альтернативних каркасних молекул включають високу термічну стабільність та зворотність теплового фолдингу та анфолдингу. Для підвищення видимої термічної стабільності білків і ферментів були застосовані кілька методів, в тому числі раціональний дизайн, оснований на порівнянні з сильно подібними термостабільними послідовностями, створення стабілізуючих дисульфідних містків, мутації для збільшення схильності до формування спіралей, створення сольових містків, зміна поверхневого заряду білка, спрямована еволюція та отримання консенсусних послідовностей (Гептапп апа УУузв, Сиг Ореп ВіоїесНпоіоду 12, 371-375, 2001).

ЇЇ Пептиди з цистиновим вузлом можуть бути отримані з широкого кола джерел та проявляють різноманітну фармакологічну активність. Вони містять амінокислотну послідовність з близько 30-50 амінокислот в довжину та містять шість консервативних залишків цистеїну, які формують три дисульфідні зв'язки. Один з дисульфідів проникає в макроцикл, який утворений двома іншими дисульфідами та їх взаємозв'язаними скелетами, що призводить до формування характерної вузлової топології з множиною петель, що знаходяться на поверхні. Петлі визначаються як області амінокислот, які фланкують шість консервативних залишків цистеїну і є сильно варіабельними за своєю природою. Крім того, унікальне розташування дисульфідних зв'язків робить пептиди з цистиновим вузлом високостійкими до термічної, протеолітичної і хімічної деградації.

І6Ї Таким чином, існує потреба в розробці невеликих, стабільних, штучних антитілоподібних молекул для різних терапевтичних та діагностичних застосувань, наприклад при захворюваннях і розладах ока. Винахід відповідає цим та іншим потребам.

Короткий опис суті винаходу

Ї/Ї У деяких варіантах реалізації винаходу, описаних в даному документі, винахід являє собою неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСЕ-А), причому СКР містить цистинову каркасну структуру: 71С111С21 2С3І ЗА АС Св», де: 71 та 72 являють собою будь-яку амінокислоту;

Ї1 являє собою петлю 1 і має структуру, вибрану з групи, що складається з: ХіХ2ХзХаХ5Хв (5ЕБЕО І МО: 2), ХіХ2ХзХаХ5ХвХ; (ЗБО 10 МО: 3), ХіХоХзХаХ5ХеХ?Хв (ЗБО 10 МО: 4),

ХіХ2ХзХаХьХоХ7ХваХо (ЗЕ ІЮ МО: 5) і ХіХаХзХаХоХеХ7ХваХоХто (ЗЕБЕО ІЮ МО: 6), де кожен з Хі - Хо являє собою будь-яку амінокислоту;

Ї2 являє собою петлю 2 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5 (ЗЕО ІЮ МО: 7), де кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту;

ЇЗ являє собою петлю З та має структуру: ХіХ2Хз, де кожен з Хі - Хз являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту;

І 4 являє собою петлю 4 та має структуру: Хі, де Хі являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту;

Ї5 являє собою петлю 5 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5 (ЗЕО ІЮ МО: 7), де кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту; де неприродна амінокислота вибрана з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГье-, І - сульфотирозину, І -норлейцину, І -1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, 1 - (610) З-фтортирозину, та І -4-рторфенілаланіну; а також причому СКР зв'язується з МЕСРЕ-А з афінністю 500 пМ або вище.

ЇВЇ У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу, неприродний СКР, який зв'язується з МЕОСБ-А, має змінену комбінацію дисульфідних зв'язків в порівнянні з трипсиновим інгібітором Есбаїїшт еіаїенит ЕЕТІ-ІІЇ, що має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІО МО: 1; де змінена комбінація дисульфідних зв'язків являє собою С1-С4, б2-С3 та С5-С6.

ІЇ|Ї У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу неприродна амінокислота вибрана з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГв-, І -сульфотирозину, І-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, 1/- 2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, 1 -3-фтортирозину, 1-4-фторфенілаланіну, гамма- бензил-і! -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-Ї -проліну, 4-|4- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридил-і -аланіну, бензотіазолч-ї - аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З3-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-і! -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифторо-1 - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І- циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду.

ПОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації 21 та/або 72 являють собою більше однієї амінокислоти або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу 72 являє собою дві амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 72 являє собою три амінокислоти.

ПІ У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу 22 та/або 7» являють собою о. 21 У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації в І 1 Хз не являє собою І; Хо не являє собою М; та/або

Хв не являє собою К. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь- якого з варіантів реалізації винаходу, зазначених вище, в 1: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з Р, О, К, Т, М, 0, М, К, Г. та Х; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Т, О, І, М, І, Е, Р,

М та Х; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Т, Р, М, І, 5, Е, К та Х; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з КЕ, Т, 0, О, МУ, І, Е, 5, К та Х; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е,

Р, М, Е, К, ї, І та Х; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з К, М, Е, Р, І, М, Т, 0, М та Х; Х; являє собою амінокислоту, вибрану з О, УМ, Н та Х; та/"або Хв являє собою амінокислоту, вибрану з У, А, с, 0, Е, МУ, 5 та Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГе-, І-сульфотирозину, - норлейцину, 1-1- нафтилаланіну, І -2-нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-З-фтортирозину та 1-4- фторфенілаланіну. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь- якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 1/1: Хо являє собою амінокислоту, вибрану з І, І, М, 0, Е та Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГв-, І -сульфотирозину, І-норлейцину, І-1-нафтилаланіну, 1/- 2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину та І-4-фторфенілаланіну. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 1: Х:іо являє собою амінокислоту, вибрану з У, Т, М, М, Е та Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І1- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину та І -4-фторфенілаланіну. (13) У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу Х являє собою неприродну амінокислоту вибрану з групи, що складається з І-пропаргілгліцин-ПЕГе-, І-сульфотирозину, І-норлейцину, 1-1- нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, Г-З-фтортирозину, І -4- фторфенілаланіну, гамма-бензил-їЇ -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-Ї -проліну, (610) 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4-

дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридил-і -аланіну, бензотіазолч-і - аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З3-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-і! -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифторо-1 - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, |І- циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І -тирозину, 2-метил-і -тирозину, 2-етил-! -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-ї - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду. 14) У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5 кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Хг не являє собою пролін (Р). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5 кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Ха не являє собою гліцин (03). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 15: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з 0, 0), Н, ЕК, І. та 0; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Р, М, УМ, М,

Е, Ї та Н; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М, Е, Н та У; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з С, 0, 0, М, К, Н, Е та 5; та/або Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, 5 та Т. 5) У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації І 1 має структуру ХіХ2ХзХаХьХеХ7Хв (ЗЕО ІЮО МО: 4), де:

Хі являє собою амінокислоту, вибрану з Р, О та ЕК; Хг2 являє собою амінокислоту, вибрану з Т, І. та Ор; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Т, М та |; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з

Е, О та р; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, Р та М; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з К та Е; Х7 являє собою амінокислоту, вибрану з СО та МУ; та Хв являє собою амінокислоту, вибрану з У, С та ОЮ. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу 1 має структуру

ХіХоХаХаХоХоеХоХаХоХіо (ЗЕО ІЮО МО: 6), де: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з С), Е, Т та М;

Хг являє собою амінокислоту, вибрану з Т та Ор; Хз являє собою Р; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з Т та МУ; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з ЕЕ, Е, Р та К; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з М та Р; Х7 являє собою амінокислоту, вибрану з МУ та Н; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з А, 0, Е та МУ; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з ГІ. та І; та Хо являє собою амінокислоту, вибрану з У, Т, М та М.

П6Ї У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з б, Н та О; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Р, М, УМ та У; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М та М; Хі. являє собою амінокислоту, вибрану з б, ОО та 5; та Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е та 5.

І17| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації І 1 має структуру ХіХ2ХзХаХьХеХ7Хв (ЗЕО ІЮО МО: 4), де:

Хі являє собою амінокислоту, вибрану з 0, 0, М та К; Х2 являє собою амінокислоту, вибрану з

М, І, К, Ї та Р; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Ї, 5, М, Т та Е; Ха. являє собою амінокислоту, вибрану з СО), І. та Е; Х5 являє собою Р; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з Е,

Ї та Ж; Х7 являє собою МУ; та Хв являє собою 0. 18) У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5: Хз являє собою У; Хо являє собою 5; та

Хі, Х2 та Ха. являють собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Х: не являє собою с, Х2 не являє собою Р, Ха не являє собою С, та/"або Хо не являє собою Б. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 1 5: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з Н, І, К та 0; Х2 являє собою амінокислоту, вибрану з МУ, Е та У; Хз являє собою У; Ха« являє собою амінокислоту, вибрану з

О, М, К, Н та Е; та Хо являє собою 5.

П19| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації 1 має структуру ХіХг2ХзХаХ5ХеХ7ХвХеХо (5БЕО І МО: 6), де: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з К, О, Ї та К; Хо являє собою амінокислоту, (610) вибрану з М та 0; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Р та І; Ха являє собою амінокислоту,

вибрану з І, Т, 5 та К; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, М, | та І; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з М та 0; Х7 являє собою М/; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з А та 5; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з І, М, Е і Ор; та Х:о являє собою амінокислоту, вибрану з Х та КЕ. (20) У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 5: Хі являє собою С; Х?» являє собою амінокислоту, вибрану з І, Е, М та Н; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Е, М та Н; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з 0, С), М і К; та Хо являє собою амінокислоту, вибрану з 5 тат. (21| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 12 Хі являє собою К, Х2 являє собою О, Хз являє собою 0, Ха являє собою 5, та Х5 являє собою 0. (22| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації І 1 має структуру ХіХ2ХзХаХьХеХ7Хв (ЗЕО ІЮО МО: 4), де:

Х5 являє собою Р; Х7 являє собою М/; Хв являє собою с; та де Хі, Х»2, Хз, Ха та Хв є будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Хі не являє собою Р, Хо не являє собою К, Хз не являє собою І, та/або Хє не являє собою К. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищеописаних варіантів реалізації винаходу, 1 має структуру

ХіХ2ХзаХаХьХеХоХв (ЗЕО ІЮ МО: 4), де: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з М та О; Хг2 являє собою амінокислоту, вибрану з І та М; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М та І; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з І, 0, О та К; Хо являє собою Р; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з Е, У, Т, Ї та М; Х? являє собою МУ; та Хв являє собою 0.

І23| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5: Хі являє собою амінокислоту, вибрану 3 0, Н, Ї та ЕК; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з М та МУ; Хз являє собою У; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з ОО та М; та Х5 являє собою 5. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5: Хз являє собою У; Х5 являє собою 5; та Хі, Х? та Хі являють собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що: Хі не являє собою с, Хо не являє собою Р, та/або Ха не

З0 являє собою а. (24| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 12: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з б або Е; Хо» являє собою амінокислоту, вибрану з О, Ї, Р, К, Е та М; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з 5, О та М; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з Е, У, І, М та І; та/або

Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, 0, СО, І та 5. (25| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 3, Хі являє собою І, Хг2 являє собою А, та

Хз являє собою 0. (26| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 1 4, Хі являє собою М або ЕК. (27| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5 кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Хг не являє собою пролін (Р). (28| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5 кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Ха не являє собою гліцин (5).

І29| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5: Хі являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком С; Хг2 являє собою будь-яку амінокислоту за винятком Р; Хз являє собою будь-яку амінокислоту за винятком М; Ха. являє собою будь-яку амінокислоту, крім б; та/або Х5 являє собою будь-яку амінокислоту за винятком РЕ.

ЇЗОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації І 1 має структуру ХіХ2ХзХаХ5ХеХ7Хв (5ЕО ІЮО МО: 4), де

Хі являє собою амінокислоту, вибрану з М, О та Х; Х2 являє собою амінокислоту, вибрану з І, М та Х; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М або Х; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з

І, О та Х; Х5 являє собою Р або Х; Хе являє собою Е, У або Х; Х7 являє собою М/ або Х; та Хв являє собою С або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГв-, І -сульфотирозину, І-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, 1/- 2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину та І -4-фторфенілаланіну. (610) ЇЗ1| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу Х являє собою неприродну амінокислоту вибрану з групи, що складається з І-пропаргілгліцин-ПЕГе-, І-сульфотирозину, І-норлейцину, 1-1- нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, Г-З-фтортирозину, І -4- фторфенілаланіну, гамма-бензил-їЇ -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридил-і -аланіну, бензотіазолч-і - аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З3-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-і! -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифторо-1 - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І -тирозину, 2-метил-і -тирозину, 2-етил-! -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-ї - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду.

ЇЗ2| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в ІЗ кожен з Хі - Хз являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, за винятком того, що Х: не являє собою лейцин (Ї),

Хг2 не являє собою аланін (А) та Хз не являє собою гліцин (С), де неприродна амінокислота вибрана з групи, що складається з І - пропаргілгліцин-ПЕГ»-, І -сульфотирозину, І -норлейцину, І - 1-нафтилаланіну, І -2-нафтилаланіну, І-2-хлортріптофану, І-З-фтортирозину та 1-4- фторфенілаланіну. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь- якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 3: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з М, Е, Її, М та Х; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з 5, М, О, І, М, Е, М, Т та Х; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з 0, 0, Т, М, Е, Е та Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГ»в-, Ї -сульфотирозину, І1- норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -З-фтортирозину та

І -4-фторфенілаланіну.

ЇЗ3| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 14 Хі являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком М або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І1- пропаргілгліцин-ПЕГ»е-, Ї-сульфотирозину, Ї-нерлейцину, І-1-нафтилаланіну, І-2- нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину та І-4-фторфенілаланіну. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 14, Хі являє собою І, Ї або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГ»в- , Ї -сульфотирозину, 1- норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І -2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -З-фтортирозину та

І -4-фторфенілаланіну.

ЇЗ4| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 5: Хз являє собою М або Х; Х5 являє собою 5 або Х; та Хі, Х2 та Ха. являють собою будь-яку амінокислоту або Х, за винятком того, що

Хі не являє собою б, Х? не являє собою Р, та/"або Ха не являє собою б, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І-пропаргілгліцин-ПЕГ»е-, І1- сульфотирозину, І -норлейцину, І -1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, 1 -

З-фтортирозину та І -4-фторфенілаланіну. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5 кожен з Х: -

ХХ» являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Хг2 не являє собою пролін (Р). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5 кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Ха. не являє собою гліцин (053). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в

І 5: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з СО, Н та Х; Хг2 являє собою амінокислоту, вибрану з

У, МІ та Х; Хз являє собою У або Х; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з СО), М або Х; Хо являє собою 5 або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що містить І1- пропаргілгліцин-ПЕГ»в-, Ї -сульфотирозин, І -норлейцин, І-1-нафтилаланін, І -2-нафтилаланін, І -2 хлортриптофан, І -3-фтортирозин та І -4-фторфенілаланін. (610) ЇЗ5| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу Х являє собою неприродну амінокислоту вибрану з групи, що складається з І-пропаргілгліцин-ПЕГе-, І-сульфотирозину, І-норлейцину, 1-1- нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, Г-З-фтортирозину, І -4- фторфенілаланіну, гамма-бензил-Ї -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридил-і -аланіну, бензотіазолч-і - аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З3-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-і! -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифторо-1 - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І -тирозину, 2-метил-і -тирозину, 2-етил-! -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-ї - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду.

ЇЗб| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в /2: Хі являє собою С або Х; Х2 являє собою ЕК, Р або Х; Хз являє собою О або Х; Ха являє собою БЕ, І або Х; та Хо являє собою Е, Ю або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з |- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину та І -4-фторфенілаланіну.

ІЗ7| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРЕ-А), містить амінокислотну послідовність ЗСМІМСРЕУУЄСОКОРЕСТООСІСОМУОСО (ЗЕО ІЮ МО: 103). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСБЕ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМСРЕУУЄСОКОРЕСМЕКСІСОУУОЗСО (БО ІО МО: 104). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСБЕ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РРаСОавВОоРЕСМЗОСІСОММОБСО, (5ЕО ІО МО: 105). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність ОСсСМІМ РЕМ/ОСОКОРЕСММОСІСОММОВСО (ЗЕО ІЮ МО: 106). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМСРЕМОСОКОРЕСМОТСІСОМУОСО (БО ІО МО: 107). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМСРЕУУЄСОКОРЕСУМОСІСОМУУОВСО (5БО ІЮО МО: 108). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РЕМаСаИавогРЕСРІМСІСОММОВСО (5БО 10 МО: 109). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМСРЕУУЄСОКОРЕСУБОСІСОМУУОВСО (5БО ІЮО МО: 110). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність 60 ОСсСМІМ РЕРУУУССОКОРЕСМТЕСІСОУМУОЗСО (ЗЕБО ІЮ МО: 111). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМСРЕУУОСОКОРЕСЕУЕСІСОММОВСО (5БО ІЮ МО: 112). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РРУаСавВоРЕСМЕОСІСОММОСО (5ЕБО ІЮ МО: 113). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРЕ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМСРЕУУМОСОКОРЕСУУКСІСОУУОВСО (5БО ІО МО: 114). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССОММОРМУУВСОРОІЮСЕМКСІ СНУУУМЗСО (5ЕО ІЮО МО: 139). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССОММОРМУУВСОРОІОСІ ЗМСІСНУУУМЗОСО (5ЕБО ІЮО МО: 140). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУМаСОКОРЕСМЕОСІСОУМОЗСО (5ЕО ІЮО МО: 142). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСРБ-А), містить амінокислотну послідовність

ССМІХРЕММОСОКОРЕСМЗОСІСОММОСО (5ЕБО ІО МО: 144), де Х являє собою норлейцин (Міє). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСЕ-А), містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ-ГРЕММОСОКОРЕСУБОСІСОММОЗСО (ЗЕБО ІО МО: 145), де Х являє собою норлейцин (Міє). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь- якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕОБ-А), містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ РУМЗСОКОРЕСМЕОСІСОМУОВСО (5ЕО ІО МО: 146), де

Х являє собою норлейцин (Міе).

ЇЗ8| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСБ-А), містить амінокислотну послідовність ЗСОМХОРУУМОСОРОЇІЮСІ 5МСІСНУУУМЗСО (ЗЕО ІО МО: 224), де Х являє собою норлейцин (Міе).

ЇЇ У деяких варіантах реалізації винаходу представлено неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається 3: ОСМІМ РЕМОСОКОРЕСМЕОСІСОУУОВСО (БО ОО МО: 113),

ССМІМ РРУУаСавВогЕСУУВСІСОУ МОСС (ЗЕО ІО МО: 114), сСоУМОоРєРУМмаСаРОІОСЕМАСІ СНУУМЗССЯ (ЗЕО ІО МО: 139), сСоУМОоРєРУМмаСаРОІОСІ ЗМСІСНУУМЗСИ (ЗЕО ІО МО: 140),

ССМІМ РУГаСаврЕЕСМЕОСІСОУМОВОССО (ЗЕО ІО МО: 142),

ССМІХРЕММОСОКОРЕСМЗОСІСОММОСО (5ЕБО ІО МО: 144), де Х являє собою норлейцин (Міє), СМІХ РЕМУОСОКОРЕСУЗОСІСОММОВСО (5БО ІО МО: 145) де Х являє собою норлейцин (Міє), ЄСМІХ-РУУУОСОКОРЕСМЕОСІСОМУОВСО (5БО ІО МО: 146), де Х являє собою норлейцин (Міє), ЗСОУХОРУУМОССОРОІОЮОСІ БМСІСНУМУУМЗСО (ЗЕО ІЮ МО: 224), де Х являє собою норлейцин (Міє). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗСМІМСРЕМОСОКОРЕСМЕОСІСОММУОЗСО (5ЕО ІЮ МО: 113). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗСМІМРЕУММОСОКОРЕСУУКСІСОУМОВСО (5ЕО ІЮО МО: 114). У деяких (610) варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССОММОРУМОСОРОІЮСЕМКСІ СНУУУМЗСО (5ЕО ІО МО: 139). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену "у вигляді

ССОММОРМУУВСОРОІОСІ ЗМСІСНУУУМЗОСО (5ЕБО ІЮО МО: 140). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІМРУМОСОКОРЕСМЕОСІСОУМОВСО (БО ІЮО МО: 142). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену "у вигляді

ССМІХІ РЕМИЄСОКОРЕСМЗОСІСОУМОВСО (ЗЕО ІЮ МО: 144), де Х являє собою норлейцин (Міє). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСМІХ РЕМУСОКОРЕСМУБОСІСОМчУОВСО (БО ІЮО МО: 145), де Х являє собою норлейцин (Міе). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗСМІХ РУМ/ОСОКОРЕСМЕОСІСОММОВСО (5ЕО ІЮ МО: 146), де Х являє собою норлейцин (Міє). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССОУХОРУУМОССОРОІОСІ ЗМСІСНУУУМЗОСО (5ЕБО ІО МО: 224), де Х являє собою норлейцин (Міє). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР зв'язується з МЕСБЕ-А.

ЇО|Ї У деяких варіантах реалізації винаходу представлено неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: БСОМХІОРМУМасСатрРОІ-Б/Е-СЇ 5-М/К/Х2-СІСНУМУУМЗСО (5ЕБО ІО МО: 534), аСОУХхОРМУМаСаРОІ-М/К/Х»2-СІЇ 5-0/Е-СІСНУ УМЗССЯ (ЗЕО ІО МО: 535),

ССМІХІ РУМаСавовЕ-р/Е-СМЕ-М/К/Х»-ОСІСОУМОССО (ЗЕО ІО МО: 538),

ССМІХІ РУ аСаИанворЕ-Мм/к/Х2-СМЕ-О/Е-СІСОУМОССО (ЗЕО ІО МО: 539), зо ССМІХІ РЕУаСавовЕ-р/Е-СУ5-МК/Х»-СІСОУУОЗСО (ЗЕО ІО МО: 540), і

ССМІХІ РЕМаСавпореЕ-м/к/Ха-СМ5-0/Е-СІСОММОЗСО (5БО ІО МО: 541), де Хі являє собою норлейцин та Хо» являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗСОМХОРММС,СаИТтРОІ-О/Е-СІЇ 5-М/К/Х2-

СІСНУУУМЗСО (ЗЕО ІЮ МО: 534), де Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССОУХОРУУМОССОРОІОСІ 5БКСІСНУУУМЗСО (5ЕО ІЮО МО: 536), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСОМХОРММаСОаРОІОСІ 5Х2СІСНМУУМЗСО (5БО ІЮ МО: 537), де Хі являє собою норлейцин та Х» являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСОМХОРУМааСаРОІ-М/К/Х2-СІ 5-0/Е-

СІСНУУУМЗСО (ЗЕО ІЮ МО: 535), де Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ССМІХІ РиИМССИ,ВОБ-О/Е-СМЕ-М/К/Х»-СІСОММУОВСО (БО ІЮО МО: 538), де Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІХ РУМОСОКОРЕСМЕКСІСОУМОСО (5ЕО І МО: 543), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСМІХІ РУМа,СИаВвВОРЕСМЕХ»СІСОУМОВСО (5БО ІЮО МО: 544), де Хі являє собою норлейцин та Хо» являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОССМІХІ РИММУСССИ,ИВОБ-М/К/Х2-СМЕ-О/Е-

СІСОУМОБСО (5ЕО ІЮ МО: 539), де Хі являє собою норлейцин та Х2 являє собою орнітин. У (610) деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОССМІХІ РЕМСаСаИавог-р/Е-СМ5-М/К/Х»-СІСОМУУОВСО (БО ІО МО: 540), де Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІХГРЕУМОСОКОРЕСУЗКСІСОММОСО (ЗЕО ІЮО МО: 545), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді СМІХ РЕМаСавВОРЕСУБЗХСІСОММОвСО (БО ІО МО: 546), де Хі являє собою норлейцин та Хо» являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді СМІХ РЕМаСаТвВоБ-М/К/Х2-СМ5-0/Е-

СІСОУМОБСО (5ЕО ІЮ МО: 541), де Хі являє собою норлейцин та Х2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу СКР зв'язується з МЕСЕ-А.

Ї41| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу, винахід являє собою неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з (МЕСБЕ-А), причому СКР містить цистинову каркасну структуру: 71011021 2СзІ ЗІ 4С5І 5Св», де: 71 та 72 являють собою будь-яку амінокислоту;

Її являє собою петлю 1 і має структуру, вибрану з групи, що складається з:

ХіХоаХаХаХоХоХХв, ХіХ2ХзХаХоХоХ7ХвХо та ХіХ2ХзХаХоХоХ7ХаХоХіо, де кожен з Хі - Хіо являє собою будь-яку амінокислоту;

Ї2 являє собою петлю 2 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту;

ЇЗ являє собою петлю З та має структуру: ХіХ2Хз, де кожен з Хі - Хз являє собою будь-яку амінокислоту; | 4 являє собою петлю 4 та має структуру: Хі, де Хі являє собою будь-яку амінокислоту;

І 5 являє собою петлю 5 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту; а також СКР має змінену комбінацію дисульфідних зв'язків відносно інгібітора трипсину білка ЕЕТІ-ІЇ дикого типу, що має амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 1; де змінена комбінація дисульфідних зв'язків являє собою зв'язки С1-С4, Сб2-С3 і С5-С6; а також

СКР має процентний вміст альфа-спіралей щонайменше 2095.

Ї42| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу 71 та 72 являють собою будь-яку амінокислоту, більше однієї амінокислоти або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу кожен з Хі - Хіо в 11 являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу кожен з Х: - Х5 в 12 являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу кожен з Хі -

Хз в ЇЗ являють собою будь-якою амінокислоту або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу Хі в 4 являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу кожен з Х: - Х5 в 5 являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродна амінокислота вибрана з групи, що складається з: І -пропаргілгліцин-ПЕГ»е-, Ї -сульфотирозину, І1- норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину, 1- 4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-їі -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І - проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- (610) хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридил-і -аланіну, бензотіазолч-і -

аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З3-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-і! -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифторо-1 - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І -тирозину, 2-метил-і -тирозину, 2-етил-! -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-ї - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду.

Ї43| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів неприродний СКР, який може зв'язуватися з МЕСЕ-А, зв'язується з МЕСРЕ-А з афінністю 500 пМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу афінність зв'язування визначається за допомогою поверхневого плазмонного резонансу.

Ї44| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації 21 та/або 72 являють собою більше однієї амінокислоти або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу 72 являє собою дві амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 72 являє собою три амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5 кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Хг не являє собою пролін (Р). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5 кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Ха не являє собою гліцин (6).

Ї45| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного

СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікується (наприклад, піддається кепуванню). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу М-кінцева аміногрупа неприродного СКР, який зв'язується з МЕСЕ-

А, модифікована (наприклад, кепована). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного СКР, який зв'язується з МЕСБЕ-А, кепована, та М-кінцева аміногрупа неприродного СКР, який зв'язується з МЕОСБЕ-А, модифікована (наприклад, кепована).

ІЇ46| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного

СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу М-кінцева аміногрупа неприродного СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильована. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного СКР, який зв'язується з МЕСЕ-

А, амідована, та М-кінцева аміногрупа неприродного СКР, який зв'язується з МЕСБ-А, ацетильована.

ІЇ47| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, інгібує активність МЕСЕ-А. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь- якого з перерахованих вище варіантів реалізації СКР пригнічує активність МЕСБЕ-А з ІСво від близько 0,5 нМ до близько 1,0 нМ. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний каркасний білок ЕЕТІ-ІІ зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕОБ-А миші та МЕСЕ-А щура.

І48| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний СКР конкурує з антитілом 6.31 при зв'язуванні з МЕСЕ-А. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу, винахід пропонує неприродній СКР, який конкурує з неприродним СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу за зв'язування з МЕСЕ-А.

Ї49| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з епітопом на МЕСБЕ-А, містить щонайменше один з амінокислотних залишків, вибраних з групи, що складається з: М14, М15, Е17, 019, 21, 022, Х25, 146, К48, Мб62, 063, 166, М81, І83, К84, бо РЗ85, Н8б, 88, 089, І91, С104, К105 та Р106.

І5ОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу амінокислотні залишки вибрані з групи, що складається з: К48, Мб2 та 063. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу амінокислотні залишки вибрані з групи, що складається з: 21, 25 та Р106. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу амінокислотні залишки вибрані з групи, що складається з: Н8Фб та 089. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу амінокислотні залишки вибрані з групи, що складається з: М81, 019 та 022.

У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу амінокислотні залишки вибрані з групи, що складається з: Е17, М81 та І91. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу амінокислотні залишки вибрані з групи, що складається з: М14, Е17, 019, 022, М81 та 191. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу амінокислотні залишки вибрані з групи, що складається з: Х25.

ІТ) У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕОСБ-А, кон'югований з терапевтичним агентом. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, кон'юЮгований з міткою. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу мітка вибрана з групи, що складається з радіоіїзотопу, флуоресцентного барвника та ферменту.

І52| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу пропонується ізольована нуклеїнова кислота, що кодує неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу. Також представлено вектор експресії, що кодує молекулу нуклеїнової кислоти за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу. Також запропонована клітина, яка містить вектор експресії за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу. Також представлений спосіб отримання неприродного СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу, що включає культивування клітини за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу і отримання неприродного (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А з культури клітин.

ІЗ53Ї Також представлений спосіб отримання неприродного СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу, що включає хімічний синтез неприродного СКР, який зв'язується з МЕСБЕ-А.

І54Ї В даному документі представлена композиція, яка містить неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу і є фармацевтично прийнятним носієм. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу композиція містить одну або кілька додаткових сполук. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу додаткова сполука зв'язується з другою біологічної молекулою, що вибрана з групи, що складається з інтерлейкіну- б (1-6); рецептора інтерлейкіну-б (1-68); РООБЕ; ангіопоетину; ангіопоетину 2; Тів2; 51Р; інтегринів самВ3, смВ5 та 581; бетацелюліну; апеліну/"АРУ; еритропоетину; фактора комплементу 0; ТМЕа; НІГА1; рецептора МЕСЕ; рецептора 5-2; та білків, генетично пов'язаних з віковою макулярною дегенерацією (АМО), таких як компоненти сигнального шляху комплементу С2, фактор В, фактор Н, СЕНЕКЗ, СЗБ, С5, Сба, СЗа, НІГАТ, АКМ52, ТІМРЗ, НГА, інтерлейкін-8 (/-8), СХЗСЕ1, ТІ КЗ, ТІ К4, СЕТР, ПІРС, СОЇ ЛОАТ та ТМЕКЗЕТОА. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу додаткова сполука є неприродним СКР. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу додаткова сполука являє собою антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент.

ІБ55| В даному документі представлено спосіб лікування очного захворювання, що характеризується ангіогенезом та/або судинною проникністю або протіканням у суб'єкта, що включає введення суб'єкту ефективної кількості неприродного СКР, який зв'язується з МЕСБЕ-А за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації 10) винаходу спосіб додатково включає введення однієї або декількох додаткових сполук. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, вводять одночасно з додатковою сполукою (-ами). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, вводять до або після додаткової сполуки (сполук). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу додаткова сполука зв'язується з другою біологічної молекулою, що вибрана з групи, що складається з інтерлейкіну-6 (ІІ -6); рецептора інтерлейкіну-6 (1-62); РОСЕ; ангіопоетину; ангіопоетину 2; Тібє2; 51Р; інтегринів самВ3, сомВ5 та са5рВ1; бетацелюліну; апеліну/АРУ); еритропоетину; фактора комплементу 0; ТМРа; НІГА1; рецептора МЕСЕ; рецептора

ЗІ-2; та білків, генетично пов'язаних з віковою макулярною дегенерацією (АМО), таких як компоненти сигнального шляху комплементу С2, фактор В, фактор Н, СЕНКЗ, СЗБ, С5, С5а,

СЗа, НІГАТ, АКМ52, ТІМРЗ, НІГА, інтерлейкін-8 (1-8), СХЗСВА1І, ТІ ВАЗ, ТІ 84, СЕТР, ПІРС,

СОЇ 10А1 та ТМЕКЗЕ10А. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу додаткова сполука є неприродним СКР. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь- якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу додаткова сполука являє собою антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу очне захворювання є внутрішньоочним неоваскулярним захворюванням, що вибране з групи, що складається з проліферативних ретинопатій, хоріоїдальної неоваскуляризації (СММ), вікової макулярної дегенерації (АМО), діабетичної та інших пов'язаних з ішемією ретинопатій, діабетичного макулярного набряку, патологічної міопії хвороби фон Гіппеля-Ліндау, гістоплазмозу ока, венозної оклюзії сітківки (КМО), включаючи оклюзію центральної вени сітківки (СКМО) і оклюзію гілок вени сітківки (ВКМО), неоваскуляризації рогівки, неоваскуляризації сітківки і ретинопатії недоношених (КОР).

І5б| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-

А, або композицію вводять суб'єкту за допомогою імплантованого пристрою. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу імплантований пристрій, вибраний з групи, що складається з: окулярної вставки, депо повільного вивільнення, окулярної заглушки/резервуара, небіорозкладаного очного імплантата або біорозкладаного очного імплантата.

І57| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу пропонується композиція, яка містить неприродний СКР, який зв'язується з МЕОСЕ-А, за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу для використання при лікуванні окулярного захворювання, що характеризується ангіогенезом та/або судинною проникністю або протіканням у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу очне захворювання є внутрішньоочним неоваскулярним захворюванням, що вибране з групи, що складається з проліферативних ретинопатій, хоріоїдальної неоваскуляризації (СММ), вікової макулярної дегенерації (АМО), діабетичної та інших пов'язаних з ішемією ретинопатій, діабетичного макулярного набряку, патологічної міопії, хвороби фон Гіппеля-Ліндау, гістоплазмозу ока, венозної оклюзії сітківки (КМО), включаючи оклюзію центральної вени сітківки (СКМО) та оклюзію гілок вени сітківки (ВКМО), неоваскуляризації рогівки, неоваскуляризації сітківки і ретинопатії недоношених (КОР). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу композицію вводять суб'єкту за допомогою імплантованого пристрою. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу імплантований пристрій, вибраний з групи, що складається з: окулярної вставки, депо повільного вивільнення, окулярної заглушки/резервуара, небіорозкладаного очного імплантата або біорозкладаного очного імплантата.

І58| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу пропонується композиція, яка містить неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, за будь-яким з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу для використання при лікуванні окулярного захворювання, що характеризується ангіогенезом та/або судинною проникністю або протіканням у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу очне захворювання є внутрішньоочним неоваскулярним (610) захворюванням, що вибране з групи, що складається з проліферативних ретинопатій,

хоріоїдальної неоваскуляризації (СММ), вікової макулярної дегенерації (АМО), діабетичної та інших пов'язаних з ішемією ретинопатій, діабетичного макулярного набряку, патологічної міопії, хвороби фон Гіппеля-Ліндау, гістоплазмозу ока, венозної оклюзії сітківки (КМО), включаючи оклюзію центральної вени сітківки (СКМО) і ооклюзію гілок вени сітківки (ВКМО), неоваскуляризації рогівки, неоваскуляризації сітківки і ретинопатії недоношених (КОР). У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу лікарський засіб вводять суб'єкту за допомогою імплантованого пристрою. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з вищенаведених варіантів реалізації винаходу імплантований пристрій, вибраний з групи, що складається з: окулярної вставки, депо повільного вивільнення, окулярної заглушки/резервуара, небіорозкладаного очного імплантата або біорозкладаного очного імплантата.

І59| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-

А, застосовується в готовій суміші для доставки з великим терміном дії.

ІЄО| В даному документі представлена композиція, яка містить неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А за будь-яким з вищеописаних варіантів реалізації винаходу та РІ СА. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу РІ СА являє собою стрижень РІ СА.

ІЄ1| Також в даному документі представлено неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з білком 6, спорідненим з рецептором ліпопротеїнів низької щільності людини (І КРб), де СКР містить цистинову каркасну структуру: 71С111С21 2С3І ЗА АС Св»; де: 71 та 72 являють собою будь-яку амінокислоту;

Ї1 являє собою петлю 1 та має структуру, вибрану з групи, що складається з: ХіХоХзХаХ5Хв,

ХіХ2ХаХаХьХ вх», ХіХ2ХаХаХьХоХХв, Х1Х2ХзХаХьХоХХвХ» та Х1іХ2ХзХаХ5ХоХХаХоХіо, де кожен з Хі -

Хісявляє собою будь-яку амінокислоту;

Ї2 являє собою петлю 2 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту;

ЇЗ являє собою петлю З та має структуру: ХіХ2Хз, де кожен з Хі - Хз являє собою будь-яку амінокислоту; 4 являє собою петлю 4 та має структуру: Хі, де Хі являє собою будь-яку амінокислоту; та

І 5 являє собою петлю 5 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту;

Іб2| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації 21 та/або 72 являють собою більше однієї амінокислоти або неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу 72 являє собою дві амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 72 являє собою три амінокислоти.

І63| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу 22 та/або 7» являють собою о.

І64| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 1: Хі являє собою амінокислоту, що вибрана з КЕ, М, М, А, б, М, 5 та Е; Х2 являє собою амінокислоту, вибрану з Т, М, 5, 0, ЕК та А; Хз являє собою амінокислоту, що вибрана з М, К, Н, М, К, 5, 0, І та М; Х. являє собою амінокислоту, вибрану з К, М, М, І, К, 5 та Т; Хо являє собою амінокислоту, вибрану зм, ЕК, КК, І,

Т, 5, Ї та М; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з К, 0, А, І, К, М, 5 та М. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 11: Х7 являє собою амінокислоту, вибрану з С, К, К, Е, Р та Т. В деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 11: Хв являє собою амінокислоту, вибрану з С, ГЕ, К, О, А та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 11: Хо являє собою амінокислоту, вибрану з КЕ або б. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 1: Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, МУ та 5.

І65| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в І 5: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з о, 5, М, У, А та К; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Р, б, 5, М, Е, ЕК, Е та р; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М, с, 5, Е, Р, К, Н та ЕК; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з 10) С, Е, Н, 5, 0, М та Ор; та Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, 0, М, ЕК, 0, У, 5 та Т.

І66| У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 12 Хі являє собою К, Х2 являє собою О, Хз являє собою 0, Ха являє собою 5, та Х5 являє собою Ю. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в

ІЗ, Хі являє собою Ї, Х2 являє собою А, та Хз являє собою 0. У деяких варіантах реалізації винаходу відповідно до (або стосовно) будь-якого з перерахованих вище варіантів реалізації винаходу в 1 4 Хі являє собою У.

Короткий опис графічних матеріалів

ІБ7| На Фіг. 1 зображено структуру білка з цистиновим вузлом ЕЕТІ-ІЇ.

І68) На Фіг. 2А зображено результати експериментів, які були виконані для визначення того, чи порушує ЕСЕ СКРОУ.54.90 взаємодію між МЕСЕ-А (8-109) та КО; МЕСБЕ-А (8-109) та ЕН-1;

МЕ,Б-А 165 та КОК; МЕСБ-В та ЕН-1; МЕСЕ-С та ЕП-4; МЕСЕЕ-О та ЕГ-4; та РІСЕ-2 та РІ Т-1.

ІБ9| На Фіг. 2Б зображено результати експериментів, які були виконані для визначення того, чи порушує ЕСЕ СКРОУ.54.90 взаємодію між МЕСЕ-А (8-109) та КО; МЕСБЕ-А (8-109) та ЕН-1;

МЕР -А 165 та КОЕ; ЕСЕ та ЕСЕК; РОСЕ та РОСЕК; МОБ та МОБЕ; та ІСЕ та ІСЕК.

Ї79)Ї На Фіг. 3 зображено результати експериментів, проведених для визначення того, чи інгібують МЕСЕ СКРО.54.90, МЕСЕ СКРО.54 та МЕСЕ СКРОУ.63.12 активність трипсинової протеази.

Г/11 На Фіг. 4 зображено результати експериментів, проведених для визначення того, чи є

МЕСЕ СКРОУ.54.90 та МЕСЕ СКРО.63.12 стійкими до трипсинового розщеплення.

Ї/2)| На Фіг. 5 зображено структуру МЕСЕ СКРОУ.54.90, структуру ЕЕТІ-ІЇ дикого типу та представлено порівняльну схему патерну дисульфідних зв'язків МЕСЕ-зв'язуючого СКР з ЕЕТІ-ІЇ дикого типу.

І7/3| На Фіг. 6 зображено співкристалічну структуру МЕСЕ СКРОУ.54.90 в комплексі з МЕСЕ-А. 74) На Фіг. 7 зображено моделі заповнення простору, які демонструють сайти зв'язування

МЕСЕ СКРОУ.54.90, антитіла 56.31 та домену 2 РІІ-2 на МЕСБ-А.

ІЇ/5) На Фіг. 8 зображено моделі стрічкові діаграми, які демонструють сайти зв'язування

МЕСЕ СКРОУ.54.90, антитіла 56.31 та домену 2 ЕК-2 на МЕСБ-А.

ІЇ/6)| На Фіг. 9 зображено зв'язувальні амінокислотні залишки на МЕОСБЕ-А на взаємодіючій поверхні між МЕСЕ-А та МЕСЕ СКРОУ.54.90.

ІЇ/7| На Фіг. 10 зображено сайти зв'язування бевацизумабу Раб, 7-домену та рецептор- блокуючого пептиду м108 на МЕСБ-А.

ІЇ/81 На Фіг. 11 зображено результати експерименту, який був проведений для визначення впливу мутацій заміщення амінокислот в МЕСЕ-А на зв'язування МЕСЕ СКРО.54.90 з МЕОБА та на зв'язування МЕСЕ СКРО.63.12 з МЕОСБА. Результати експерименту показані для двох різних осей у.

ІЇ7/9| На Фіг. 12 зображено результати експериментів, які були проведені для визначення ефектів МЕСЕ СКРО.54.90 на СММ в очах щурів.

ІФОЇ На Фіг. 13 наведені результати експериментів, які були проведені для визначення значень ІС50 МЕСРЕ-зв'язуючих варіантів СКР.

ІЗВТІЇ На Фіг. 14 зображено структури МЕСЕ СКРОУ.54 та МЕСЕ СКРОУ.63. Також на Фіг. 14 зображена частина співкристалічної структури МЕСЕ СКРО.63 в комплексі з МЕСБР-А, яка показує, що залишок в положенні 8 в петлі 1 МЕСЕ СКРОУ.63 може утворювати водневий зв'язок з бічним ланцюгом СіІп22 МЕСБ-А.

ЇВ2Ї На Фіг. 15 зображено результати експериментів ЕГІЗА з дисплеєм фагів, які були проведені для оцінки афінності зв'язування клонів 9.54-28, 9.54, 9.54.1-2, 9.54.1-36, 9.54.1-42, 9.54.1-63, 9.54.1 -90 та 9.54.1 з ЛМЕСЕ (8-109).

ІЗ3Ї На Фіг. 16А зображено результати експериментів ЕГІБА з дисплеєм фагів, які були проведені для оцінки афінності зв'язування клонів з 9.63.44-1 по 9.63.44-7.

ІВ4) На Фіг. 16Б зображено результати експериментів ЕГІБА з дисплеєм фагів, які були проведені для оцінки афінності зв'язування клонів з 9.63.44-8 по 9.63.44-14.

Докладний опис суті винаходу

ІЗ Представлені неприродні пептиди з цистиновим вузлом (СКР), які специфічно зв'язуються з МЕСЕ-А людини. Такі неприродні СКР демонструють одну або кілька з наведених нижче характеристик: пригнічення активності МЕСЕ-А з ІС5О від менш ніж близько 0,5 нМ до менш ніж близько 1,0 нМ; зв'язування з МЕСЕ-А людини, мишачим МЕСЕ-А та щурячим МЕСБ-А; стійкість до трипсинового розщеплення; патерн дисульфідних зв'язків С1-С4, Сб2-С3 та С5-С6; вміст альфа-спіралей, щонайменше від близько 1595 до щонайменше близько 5095; зв'язування з епітопом на МЕСБЕ-А, який відрізняється від епітопу, пов'язаного з антитілом (36.31, 10) зв'язування з епітопом на МЕСБ-А, який відрізняється від епітопу, пов'язаного з бевацизумабом,

та/або зв'язування з епітопом на МЕСБЕ-А, який відрізняється від епітопу, пов'язаного з ЕН-1.

ІЗ6Ї Також представлені химерні молекули та кон'югати, що містять неприродні пептиди з цистиновим вузлом, які зв'язують МЕСЕ-А, нуклеїнові кислоти, що кодують неприродні СКР, які зв'язуються з МЕОСБР-А, та композиції (такі як фармацевтичні композиції). Також представлені способи використання неприродних СКР, які зв'язують МЕСЕ-А, для лікування очних захворювань та/або розладів (таких як судинні проліферативні захворювання та/або розлади очей) в результаті аномального (наприклад, надмірного) ангіогенезу та/або аномальної судинної проникності. Також пропонується використання неприродних СКР, які зв'язують МЕСЕ-

А, при виготовленні лікарського засобу для лікування очних захворювань або розладів.

ІВ7| У пов'язаному аспекті також присутні неприродні СКР, які зв'язують білок 6, споріднений з рецептором ліпопротеїнів низької щільності людини (І КРб).

ІЗ8)Ї Практика даного винаходу використовує, якщо не вказано інше, стандартні методи та звичайні техніки в галузі клітинної біології, токсикології, молекулярної біології, біохімії, клітинної культури, імунології, онкології, рекомбінантної ДНК та суміжних галузях, які знаходяться в компетенції фахівців в даних галузях. Такі способи описані в літературі та тим самим доступні фахівцям в даній галузі техніки. Див., наприклад, Аїрегі5, В. еї аІ., "Моїесшіаг Віоіоду ої Те Сей,"

БП еййіоп, Сапапа 5сіепсе, Мем МогКк, МУ, 2008; Моєї, 0. еї аІ. "Рипдатепіа!5 ої Віоспетівігу: І їе аг Ше Моїіесшіаг І еме!;" Зга едйіоп, доп МПеу 4 Боп5, НороКеп, МУ, 2008; Затьгоок, 5. еї аї., "МоїІесшаг Сіопіпд: А Гарогаїгу Мапиаї!," Зга еайіоп, Соїа 5ргіпд Нагрог Гарогаїогу Ргез5, 2001;

А!,йзирбеї, РЕ. еї аї., "Сиггепі Ргоїосої5 іп МоїЇІесціаг Віоіоду," допп Уміеу 5 Зоп5, Мем! ок, 1987 апа регіодіс ирадасев; Егезппеу, К.І., "Сипйиге ої Апітаї СеїІв: А Мапиаї ої Вазіс Тесппідце," 4 еайіоп,

Уопп Уміеу 5 5оп5, Зотегвзеї, МУ, 2000; апа (Ше 5егіе5 "Меїподз іп Еп7утоіоду," Асадетіс Ргев5, зап Оіедо, СА.

Визначення

ІЗ9Ї Термін, що використовується в даному документі, «неприродний» використовується для позначення, наприклад, поліпептиду, що містить амінокислотну послідовність, яка не зустрічається в природі, або, наприклад, нуклеїнової кислоти, яка містить нуклеотидну послідовність, яка не зустрічається в природі. Терміни «Неприродний пептид з цистиновим вузлом» або «неприродний СКР» (або нуклеїнова кислота, що кодує його) використовуються в даному документі для позначення пептидів, які не мають амінокислотної послідовності білка

ЕЕТІ-ІЇ дикого типу, тобто ЗОСРКІЇ МКАСКООЗОСІ АЄСУСОРМОЕСО (5ЕО ІО МО: 1), де Петля 1 (1) являє собою амінокислотну послідовність РКІСМЕ (5ЕО ІЮ МО: 92), де Петля 2 (12) являє собою амінокислотну послідовність РЕ МЕ КООЗО (5ЕО ІЮО МО: 93), Петля З (І 3) являє собою амінокислотну послідовність ГАС, Петля 4 (14) являє собою амінокислоту М, а Петля 5 (15)

З5 являє собою амінокислотну послідовність ЗРМОРЕ (ЗБО ІЮО МО: 15). Неприродний СКР, представлений в даному документі, може бути отриманий методами генної інженерії або методами хімічного синтезу. Таким чином, неприродний СКР, описаний в даному документі, може бути рекомбінантним, тобто продукуватися клітиною або нуклеїновою кислотою або вектором, який був модифікований шляхом введення гетерологічної нуклеїнової кислоти або зміни нативної нуклеїнової кислоти до форми, яка не є нативною для цієї клітини, або в разі, коли клітина отримана від модифікованої клітини. Альтернативно, неприродний СКР, описаний в даному документі, може бути отриманий за допомогою хімічного синтезу пептидів.

І2ОЇ Термін, що використовується в даному документі, «пептид з цистиновим вузлом» або «СКР» стосується пептиду довжиною від 26 до 50 амінокислот, який містить шість консервативних залишків цистеїну, які утворюють три дисульфідні зв'язки. Один з дисульфідів проникає в макроцикл, який утворений двома іншими дисульфідами та їх взаємозв'язаними скелетами, що призводить до формування характерної вузлової топології 3 множиною петель, що знаходяться на поверхні. Петлі визначаються як області амінокислот, які фланкують шість консервативних залишків цистеїну і є сильно варіабельними за своєю природою.

І91| Термін, що використовується в даному документі, «амінокислотна зміна» стосується додавання, делеції або заміщення щонайменше однієї амінокислоти, наприклад, в пептидній послідовності (наприклад, в пептидній послідовності М/Т ЕЕТІ-ІЇ для створення неприродного

СКР, або в неприродних СКР для створення ще одного неприродного СКР).

І92| Термін «ізольований» неприродний СКР або «ізольована» композиція стосується СКР або композиції, що були ідентифіковані, відділені та/або вилучені з компонента його природного середовища. Забруднюючими компонентами його природного середовища є матеріали, які можуть заважати діагностичному або терапевтичному застосуванню неприродного СКР та можуть містити ферменти, гормони та інші білкові або небілкові розчинені речовини. В бажаних варіантах реалізації винаходу неприродний СКР або композиція буде очищатися (1) до більш 10) ніж 95 мас.95 неприродного СКР, як визначається методом Лоурі, та найбільш переважно до більш ніж 99 мас.95 (2) до ступеня, достатнього для отримання щонайменше 15 залишків М- кінцевої або внутрішньої амінокислотної послідовності з використанням спінінг-секвенатора або (3) до гомогенності за допомогою 505-ПААГ при відновлювальних або невідновлювальних умовах з використанням Кумассі синього або, переважно, фарбування сріблом. Ізольований неприродний СКР містить СКР іп 5йи в рекомбінантних клітинах, оскільки принаймні один компонент природного середовища СКР не буде присутній. Ізольований неприродний СКР буде отримано щонайменше на одній стадії очищення.

І93| «Відсоткова ідентичність амінокислотної послідовності (9У0)» або «гомологія» щодо ідентифікованих в даному документі поліпептидних послідовностей визначається як відсоток амінокислотних залишків в послідовності-кандидата, які ідентичні амінокислотним залишкам в порівнюваному поліпептиді після вирівнювання послідовностей з урахуванням будь-яких консервативних замін як частини ідентичності послідовності. Вирівнювання з метою визначення відсотка ідентичності амінокислотної послідовності може бути досягнуто різними способами, які входять в компетенцію в даній галузі, наприклад, з використанням загальнодоступного комп'ютерного програмного забезпечення, такого як програмне забезпечення ВІ АЗТ, ВІ АЗТ-2,

АСОМ або Медаїїдп (ОМА5БТАК). Фахівці в даній галузі техніки можуть визначити відповідні параметри для досліджуваного вирівнювання, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині порівнюваних послідовностей. Однак для цілей даного винаходу процентні значення ідентичності послідовності амінокислот отримані з використанням комп'ютерної програми порівняння послідовностей АГІОМ-2. Комп'ютерна програма для порівняння послідовностей АЇ ІМ-2 була створена Сепепіесі, Іпс., а вихідний код був поданий з призначеною для користувача документацією в 05 Соругідні Ойісе, Умазпіпоатоп рес, 20559, де він зареєстрований як 05 Соругіднї Кедізіганйоп Мо. ТХО510087. Програма АС М- 2 доступна через Сепепіеспі, Іпс., Зоцій Зап Егапсібсо, Саїїйогпіа. Програма АГІСМ-2 повинна бути скомпільована для використання в операційній системі ОМІХ, переважно ОМІХ М4.00. Всі параметри порівняння послідовностей задаються програмою АГІСМ-2 і не змінюються.

І94| Термін, що використовується в даному документі, «епітоп» стосується детермінанта білка, здатного специфічно зв'язуватися з неприродним СКР, описаним в даному документі.

Епітоп може містити від З до 10 амінокислот у просторовій конформації, яка унікальна для епітопів. Ці амінокислоти можуть бути лінійними всередині білка (тобто розміщуватися послідовно в амінокислотній послідовності), або вони можуть бути розташовані в різних частинах білка (тобто, розміщуватися не послідовно в амінокислотній послідовності). Способи визначення просторової конформації амінокислот у білку або на кордоні двох білків відомі в даній галузі і включають, наприклад, рентгенівську кристалографію та двовимірний ядерний магнітний резонанс.

І95| Терміни «патерн дисульфідних зв'язків (ОВР)», «комбінація дисульфідних зв'язків» і «структура дисульфідних зв'язків» стосуються схеми зв'язування цистеїну щодо білка МУТ ЕЕТІ-

І. Білок МУТ ЕЕТІ-ІЇ містить шість консервативних залишків цистеїну (пронумеровані 1-6), які утворюють три дисульфідні зв'язки зі зв'язками С1-С4, Сб2-С5 та С3-С6. Патерн дисульфідних зв'язків є топологічно постійним, що означає, що дисульфідні зв'язки можуть бути змінені тільки шляхом від'єднання одного або декількох дисульфідів, наприклад, при застосуванні окисно- відновлювальних умов. 96) Терміни «суб'єкт», «пацієнт» або «індивідуум» для цілей лікування стосуються будь-якої тварини, що класифікується як ссавець, включаючи людей, домашніх і сільськогосподарських тварин, а також диких, спортивних або домашніх тварин, таких як собаки, коні, кішки, корови тощо. Переважно ссавець є людиною.

І97| «Ефективна кількість» неприродного СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР), як описано в даному документі, є кількість, достатня для реалізації конкретно заявленої мети. «Ефективна кількість» може бути визначена емпірично та відомими способами, що стосуються заявленої мети. (98) Термін «терапевтично ефективна кількість» стосується кількості неприродного СКР або композиції, як описано в даному документі, ефективної для «лікування» захворювання або розладу у ссавця (наприклад, пацієнта, такого як людина). У разі очного захворювання або очного розладу (такого як окулярне судинне проліферативне захворювання або окулярний розлад, що характеризується надмірним ангіогенезом), терапевтично ефективна кількість неприродного СКР, яка зв'язується з МЕСЕ-А, описана в даному документі (або композиції, яка містить такий МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, що не зустрічається в природі) стосується кількості, необхідної для зменшення, зупинки або запобігання щонайменше одному симптому окулярного захворювання, такого як симптом або розлад очного захворювання, описаного більш детально (610) в іншому місці в даному документі. Наприклад, ефективна кількість буде розглядатися як кількість, достатня для зменшення або запобігання симптому окулярного захворювання або очного розладу (такого як окулярне судинне проліферативне захворювання або окулярний розлад, що характеризується надмірним ангіогенезом), наприклад, повне чи часткове лікування та/або підтримання окулярного захворювання, оцінене за допомогою оптичної когерентної томографії (ОКТ), або поліпшення та/або підтримання найкращої скоригованої гостроти зору (наприклад, більше 5 букв при оцінці за допомогою офтальмологічної таблиці ЕОТК5) або зменшення розміру неоваскуляризації або неоваскулярної проникності при оцінюванні за допомогою флюоресцентної ангіографії очного дна. Ефективна кількість, що використовується в даному описі, також буде включати кількість, достатню для запобігання або уповільнення розвитку, наприклад, макулярного набряку, підвищеної проникності (такої як судинна проникність сітківки), розміру ураження СММ та втрати зору. Ефективна кількість, що використовується в даному описі, також буде включати кількість, достатню для запобігання або уповільнення розвитку симптому окулярного захворювання, зміни перебігу захворювання (наприклад, але не обмежуючись цим, уповільнення прогресування симптому окулярного захворювання), або зникнення симптому захворювання.

І99| Термін, що використовується в даному документі, «лікувати» або «лікування» являє собою підхід для отримання корисних або бажаних результатів, включаючи клінічні результати.

Для цілей даного винаходу корисні або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються ними, одне або кілька з наступного: полегшення одного або декількох симптомів, що виникають в результаті окулярного захворювання, зменшення ступеня тяжкості окулярного захворювання, стабілізація перебігу окулярного захворювання (наприклад, запобігання або уповільнення погіршення стану хвороби), запобігання або затримку поширення захворювання (наприклад, на навколишні тканини ока), запобігання або відстрочку рецидиву прогресування захворювання, затримку або уповільнення прогресування окулярної хвороби, поліпшення стану при хворобі, що забезпечує ремісію або одужання (часткове або повне) від окулярного захворювання, що зменшує дозу одного або декількох інших ліків, необхідних для лікування окулярного захворювання, що сприяє затримці прогресування окулярного захворювання, збільшенню або поліпшенню якості життя та/або запобіганню або уповільненню втрати зору.

Також в термін «лікування» входить зменшення патологічних наслідків окулярного захворювання (такого як, наприклад, втрата зору). Наведені в даному документі способи передбачають будь-який один або декілька з цих аспектів лікування.

П00| Термін «розлад» означає будь-який стан, який може бути покращено при лікуванні неприродним СКР, який зв'язує МЕСЕ-А, що описаний в даному документі. Необмежуючі приклади пов'язаних з МЕСЕ-А розладів, що підлягають лікуванню, включають в себе захворювання та розлади очей (такі як судинні проліферативні захворювання очей або розлади очей, що характеризуються надмірним ангіогенезом), як описано де-небудь в іншому місці в даному документі. 1011 Термін, що використовується в даному документі, «фармацевтично прийнятний» або «фармакологічно сумісний» означає матеріал, який не є біологічно або іншим чином небажаним, наприклад, матеріал може бути включений в фармацевтичну композицію, введену пацієнтові, не викликаючи яких-небудь значних небажаних згубних біологічних ефектів або взаємодії з будь-яким з іншим компонентом композиції, в якій він міститься. Фармацевтично прийнятні носії або екципієнти переважно задовольняють необхідним стандартам токсикологічних та виробничих тестувань та/або включені в директиву ЕСА (Управлінням з контролю за продуктами та ліками США) про інгредієнти, які не є діючими речовинами. 1102) Термін «виявлення» призначений для визначення наявності або відсутності речовини або кількісної оцінки кількості речовини (такої як цільовий ліганд). Термін, таким чином, стосується використання матеріалів, композицій і способів, представлених в даному документі для якісних і кількісних визначень. Загалом, конкретний метод, який використовується для виявлення, не є критичним для практичного застосування винаходу.

МОЗ| Наприклад, «виявлення» відповідно до винаходу може включати в себе: спостереження за наявністю або відсутністю цільового ліганду (включаючи, але не обмежуючись ними, білок 6, споріднений з рецептором ліпопротеїнів низької щільності людини (КРБ), або поліпептид фактора росту ендотелію А людини (МЕСБР-А)); зміною рівнів цільового ліганду; та/або зміною біологічної функції/активності цільового ліганду. У деяких варіантах реалізації винаходу «виявлення» може включати в себе визначення рівнів цільового ліганду (наприклад, рівнів поліпептиду людського /КРб або людського МЕСЕ-А). Виявлення може включати кількісну оцінку зміни (збільшення або зменшення) будь-якого значення від 1095 до 9095 або будь-якого значення від 3095 до 6095 або більше 10095 в порівнянні з контролем. (610) Виявлення може включати в себе кількісну оцінку зміни будь-якого значення від 2 до 10 разів включно або більше, наприклад, в 100 разів. 1104) Слово «мітка» при використанні в даному документі стосується сполуки або композиції, що виявляється та прямо або побічно кон'юЮгована з неприродним СКР. Сама мітка може виявлятися самостійно (наприклад, радіоіїзотопні мітки або флуоресцентні мітки) або, в разі ферментативної мітки, може каталізувати хімічну зміну субстратної сполуки або композиції, що може бути виявлено.

МО5)| Що стосується зв'язування неприродного СКР з цільовим лігандом, термін «специфічне зв'язування» або «специфічно зв'язується 3» або «специфічний для» конкретного цільового ліганду означає зв'язування, яке помітно відрізняється від неспецифічної взаємодії.

Специфічне зв'язування може бути оцінено, наприклад, шляхом визначення зв'язування молекули в порівнянні зі зв'язуванням контрольної молекули, яка зазвичай є молекулою з аналогічною структурою, яка не має зв'язуючої активності. Наприклад, специфічне зв'язування може бути визначено під час оцінки конкурентного зв'язування при використанні контрольної молекули, яка схожа на мішень, наприклад, використовуючи надлишок немаркованої мішені. В цьому випадку специфічне зв'язування виявляється, якщо зв'язування міченої мішені з зондом конкурентно пригнічується надлишковою неміченою мішенню. У деяких варіантах реалізації винаходу ступінь зв'язування неприродного СКР з «нецільовим» лігандом становитиме менше близько 1095 зв'язування неприродного СКР з його цільовим лігандом (таким як ЇКРб або

МЕСБЕ-А), при оцінці, наприклад, за допомогою сортування клітин з активованою флуоресценцією (БАС5) або радіоімунопреципітацією (КІА). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР за даним винаходом специфічно зв'язується з цільовим лігандом (таким як білок 6, споріднений з рецептором ліпопротеїнів низької щільності людини (І КРб) або фактор росту ендотелію людини А (МЕСБЕ-А)), з константою дисоціації (Ка), що дорівнює або менше 100 нМ, необов'язково менше 10 нМ, необов'язково менше 1 нМ, необов'язково менше 0,5 нМ, необов'язково менше 0,1 нМ, необов'язково менше 0,01 нМ або, необов'язково, менше 0,005 нМ; виміряну при температурі близько 4 "С, 25 "С, 37 "С або 45 С.

МО6| Термін «близько» при значенні або параметрі в даному документі ставиться до звичайного діапазону похибок для відповідного значення, добре відомого фахівцю в даній галузі техніки. Термін «близько» при значенні або параметрі в даному документі включає (та описує) аспекти, які спрямовані на це значення або параметр як такий. Наприклад, опис, що стосується «близько Х», включає опис «Х». 107) Зрозуміло, що аспекти та варіанти реалізації винаходу, описані в даному документі, включають аспекти «містить», «складається з» та «що складається в основному 3» та варіанти реалізації винаходу. 1108) Всі наведені в даному документі посилання, включаючи патентні заявки і публікації, повністю включені в даний опис за допомогою посилання.

Неприродні пептиди з цистиновим вузлом (СКР), які зв'язують фактор росту ендотелію судин людини А (МЕОР-А) 109) У деяких варіантах реалізації винаходу, описаних в даному документі, винахід являє собою неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСЕ-А), де СКР містить наступну цистинову каркасну структуру (тобто, каркасну структуру 1): 21С111С021 2Сзі ЗА 4С5І 5Св» (І), де: 71 та 72 являють собою будь-яку амінокислоту;

Її являє собою петлю 1 і має структуру, вибрану з групи, що складається з:

ХіХоаХаХаХоХоХХв, ХіХ2ХзХаХоХоХ7ХвХо та ХіХ2ХзХаХоХоХ7ХаХоХіо, де кожен з Хі - Хіо являє собою будь-яку амінокислоту;

Ї2 являє собою петлю 2 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з |- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-(А- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол- (610) І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З3-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-І -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, Ю-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду.

ЇЗ являє собою петлю З та має структуру: ХіХ2Хз, де кожен з Хі - Хз являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І1- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-(А- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-І -аланіну, циклопентил-і! -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду.

Ї4 являє собою петлю 4 та має структуру: Хі, де кожен з Хі являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І1- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-(А- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І- циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду;

І 5 являє собою петлю 5 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з |- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-ї -проліну, 4-І(д- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-І -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - (610) циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї -

фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду; та де СКР зв'язується з МЕСРЕ-А з афінністю 500 пМ або менше. 110) У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується 3 МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу як С-, так і М-кінці неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифіковані (наприклад, кеповані). У деяких варіантах реалізації винаходу С- кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована. У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінцевий амін неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований. У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована, та М-кінцевий амін з неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований. 111) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОР-А, має змінену комбінацію дисульфідних зв'язків, при порівнянні з інгібітором трипсину білком ЕЕТІ-ІЇ дикого типу Есбаїййит еїагегічшт, що має амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 1; де змінена комбінація дисульфідних зв'язків являє собою С1-С4, Сб2-С3 та С5-С6.

М12| У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 72 неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, являє собою С. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 72 містять більше однієї амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 2» містять 4 амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 22 містять 5 амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 272 являють собою неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродною амінокислотою є М-ацетилгліцин або гліцинамід. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСР-А, містить 11, де Хз не являє собою І; де Х5 не являє собою М; та/або де Хе не являє собою К. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-

А, містить 11, де Хі являє собою амінокислоту, вибрануз Р, ОО, Е, Т, М, 0, М,К, тах ; де Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Т, О, І, М, І, Е, Р, М та Х; де Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Т, Р, М, Ї, 5, Е, К та Х; де Ха являє собою амінокислоту, вибрануз,Т,0,0, ММ, г, Е, 5, К та Х; де Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, Р, М, Е, К, ГІ, І та Х; де Хв являє собою амінокислоту, вибрану з К, М, Е, Р, Г., М, Т, О, М та Х; де Х7? являє собою амінокислоту, вибрану з

О, М, Н та Х; та/або де Хв являє собою амінокислоту, вибрану з У, А, б, ОЮ, Е, М, 5 тахХ, де Х являє собою неприродну амінокислоту вибрану з групи, що складається з І-пропаргілгліцин-

ПЕГеє-, І-сульфотирозину, І-норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І -2-нафтилаланіну, 1 -2- хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-і - проліну, гамма-(4- фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-І-проліну, 4-фтор-І-проліну, 4-І(4-(трифторметил)-бензилі/-і - проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, З,4-дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-

СІ-І-фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН-мета)-І -аланіну, 3-(1-М- метиліндол)-1І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза- індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2-нафтил-ї -аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3- хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил- аланіну, 4-етил-2-піридил-ї --Ї -аланіну, бензотіазол-Ї -аланіну, бензотіофен-їі -аланіну, 3- ізохінолініл-Ї -аланіну, трет-бутил-Ї-аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), 3- циклобутил-і -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-І -лейцину, трет-бутил-і -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І -циклопентилгліцину, І -циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-Ї - фенілаланіну, 3,4-фтор-І -фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-І -фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2- метил-І-тирозину, 2-етил-Ї-тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-І -аланіну, О-серину, І -бета- гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСР-А, містить 1, де кожен з Хо являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з |і- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- (610) нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-(А- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І- циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-З-ілу та гліцин-морфолінового аміду. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить

Ї1, де Х:о являє собою амінокислоту, вибрану з У, Т, М, М, Е та Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГ»в-, Ї -сульфотирозину, І1- норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину, 1- 4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-ї! - проліну, гамма-(4-фторбензил)-І - проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду. 113) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, містить 5, де кожен з Хі - Хо являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І1- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-І(д- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду; за винятком того, що Хг2 не являє собою пролін (Р). 114) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБ-А, містить Ї5, де кожен з Хі - Хо являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І1- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- (610) нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-(А- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І- циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового амідуаміду, за винятком того, що Ха не являє собою гліцин (б). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить 5, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з С, С, Н, Е, І та О; де Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Р, М, МУ,

У, Е, Ї та Н; де Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М, Е, Н та У; де Ха являє собою амінокислоту, вибрану з б, 0, 0, М, К, Н, Е та 5; та/або де Х5 являє собою амінокислоту, вибрану з Е, 5 та Т. В деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить 12, де Хі являє собою К, Хо являє собою 0,

Хз являє собою О, Ха являє собою 5, а Хо являє собою Ю. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, містить

ЇЗ, де Хі: являє собою !; де Хо» являє собою А; а Хз являє собою с. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-

А, містить І 4, де Хі являє собою У або ЕК. 115) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить 11, що містить структуру ХіХ2ХзХаХ5ХеХ7Хв, де: Хі

З0 являє собою амінокислоту, вибрану з Р, О та ЕК; Хо» являє собою амінокислоту, вибрану з Т, Ї та р; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Т, М та І; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з К,

О та 0; Х5 являє собою амінокислоту, вибрану з Е, Р та М; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з К та Е; Х7 являє собою амінокислоту, вибрану з СО та МУ; та Хв являє собою амінокислоту, вибрану з У, ОС та 0. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, містить Ї1, що містить структуру

ХіХоХаХаХьоХоеХоХеХ»оХ о, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з С, КЕ, Т та М; Х2 являє собою амінокислоту, вибрану з Т та 0; Хз являє собою Р; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з Т та

МУ; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, Е, Р та К; Хє являє собою амінокислоту, вибрану з М та Р; Х7 являє собою амінокислоту, вибрану з МУ та Н; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з А, Ор, Е та МУ; Хе являє собою амінокислоту, вибрану з ГІ. та І; та Х:о являє собою амінокислоту, вибрану з М, Т, М та М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить 5, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з б, Н та 0; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Р, М, УМ та У; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М та У; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з 0, 0 та 5; та Х5 являє собою амінокислоту, вибрану з Е та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСРЕ-А, містить 12, де Хі являє собою К, Хо являє собою ОС, Хз являє собою І, Ха являє собою 5 та Х5 являє собою 0. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОР-А, містить І 3, де Хі являє собою Ї, Хо являє собою А, а Хз являє собою 0. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить І 4, де Х: являє собою М або РЕ. 116) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить 11, що містить структуру ХіХ2ХзХаХ5ХеХ7Хв, де: Хі являє собою амінокислоту, вибрану з 0, СО), М та К; Хо» являє собою амінокислоту, вибрану з М, І,

Е, Ї. та Р; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з І, 5, М, Т та Е; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з О), І та Е; Хо являє собою Р; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з Е, Ї та МУ; Х7 являє собою УМ; та Хв являє собою б. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСРЕ-А, містить І 5, де Хз являє собою У;

Хо являє собою 5; та де Хі, Хг та Х. являють собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що 10) Хі не являє собою б, Х2 не являє собою Р, Ха не являє собою сб, та/або Х5 не являє собою РЕ. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить 15, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з Н, Ї, К та 0; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з МУ, Е та М; Хз являє собою У; Х. являє собою амінокислоту, вибрану з О), М, К, Н та Е; та Хо являє собою 5. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить

Ї2, де Хі являє собою К, Хо являє собою СО, Хз являє собою 0, Ха являє собою 5, а Х5 являє собою 0. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБ-А, містить І 3, де Хі являє собою Ї, де Хо являє собою А, а Хз являє собою (б. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить 1 4, де Хі являє собою У або КЕ. 117) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБ-А, містить 11, що містить структуру ХіХ2ХзХаХ5ХеХ7ХвеХ»охХ:о, де

Хі являє собою амінокислоту, вибрану з К, С), І та Е; Х» являє собою амінокислоту, вибрану з М та р; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Р та |; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з І,

Т, 5 та К; Х5 являє собою амінокислоту, вибрану з Е, М, І та І; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з М та Ор; Х? являє собою МУ; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з А та 5; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з І, М, Е та 0; та Хо являє собою амінокислоту, вибрану з У та КЕ.

У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОР-А, містить 15, де Хі: являє собою О); Хо являє собою амінокислоту, вибрану з

І, Е, М та Н; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з Е, У та Н; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з 0, СО), М та К; та Х5 являє собою амінокислоту, вибрану з 5 та Т. В деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-

А, містить 12, де Хі являє собою К, Хо являє собою 0, Хз являє собою ОЮ, Ха являє собою 5 та

Х5 являє собою 0. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить І 3, де Хі являє собою І, Хо являє собою А, а

Хз являє собою 0. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБК-А, містить 1 4, де Хі являє собою У або КЕ. 118) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить 11, що містить структуру ХіХ2ХзХаХ5ХеХ7Хв, де: Х5 являє собою Р; Х7 являє собою МУ; Хв являє собою С; та де Хі, Хо, Хз, Ха та Хв є будь-якою амінокислотою, за винятком того, що Хі: не являє собою Р, Хо не являє собою К, Хз не являє собою І, талабо Хв не являє собою К. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСБЕ-А, містить 11, що містить структуру

ХіХоаХаХаХьХеХ?Хв, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з М та 0; Хо» являє собою амінокислоту, вибрану з І та М; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М та І; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з І, 0, О та К; Хо являє собою Р; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з

Е, М, Т, Ї та М; Х7 являє собою МУ; та Хв являє собою 0. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить І 5, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з С), Н, І. та КЕ; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з У та

М; Хз являє собою У; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з О та М; та Х5 являє собою 5. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить І 5, де Хз являє собою У; Хо являє собою 5; та де Хі, Хо та Х4 являють собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Х: не являє собою с, Хо не являє собою Р, та/(або Х. не являє собою б. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, містить 12, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з С або Е; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з О, І, Р, К, Е та М; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з 5, О та М; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з Е, М, ї.,

М та І; та/або Х5 являє собою амінокислоту, вибрану з Е, 0, 0, Ї та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-

А, містить І 3, де Х: являє собою Ї, Хо являє собою А, а Хз являє собою б. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-

А, містить І 4, де Хі являє собою М або Е. 119) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, містить 5, де кожен з Хі - Хо являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Хг2 не являє собою пролін (Р). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, містить

І 5, де кожен з Хі: - Хо являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Ха не являє собою гліцин (б). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСОБР-А, містить І 5, де Хі являє собою будь-яку амінокислоту, бО за винятком 0; Хг2 являє собою будь-яку амінокислоту за винятком Р; Хз являє собою будь-яку амінокислоту за винятком М; Ха. являє собою будь-яку амінокислоту, крім б; та/або Х5 являє собою будь-яку амінокислоту за винятком РЕ. 120) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить 11, що містить структуру ХіХ2ХзХаХ5ХеХ»7Хв, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з М, О або Х; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з І, М або Х; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М або Х; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з Ї, 0 або Х; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з Р або Х; Хє являє собою амінокислоту, вибрану з Е, М або Х; Х?7 являє собою амінокислоту, вибрану з УМ або Х; Хв являє собою амінокислоту, вибрану з С або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І-пропаргілгліцин-ПЕГе-, І-сульфотирозину, І-норлейцину, 1-1- нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, Г-З-фтортирозину, І -4- фторфенілаланіну, гамма-бензил-їЇ -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-І -аланіну, циклопентил-і! -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-З-ілу та гліцин-морфолінового аміду. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить

ЇЗ, де кожен з Хі - Хз являє собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, І -норлейцину, І - 1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, Г-3-фтортирозину, І -4- фторфенілаланіну, гамма-бензил-їЇ -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І- циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового амідуаміду, за винятком того, що Хі не являє собою лейцин (І), Хг не являє собою аланін (А), а Хз не являє собою гліцин (0), де неприродна амінокислота, вибрана з групи, що складається з І-пропаргілгліцин-ПЕГ»-, І1- сульфотирозину, І -норлейцину, І -1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, 1 -

З-фтортирозину, 1 -4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-і -проліну, гамма-(4-фторбензил)-і - проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-(4-"трифторметил)-бензилі|-І -проліну, 3,4-дифтор-

І-фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4-хлор-Ї -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-І-фенілаланіну, 2- піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН-мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метилаі-ї - фенілаланіну, 2-нафтил-і -аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(З-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилч-ї - -І-аланіну, бензотіазол-і -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З3-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутилі-ї - аланіну (також відомого як І -неопентилгліцин), З-циклобутил-і -аланіну, циклопентил-їі -аланіну, 5,5,5-трифтор-І -лейцину, трет-бутил-Ї -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), 1- циклопентилгліцину, | -циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-і - (610) фенілаланіну, З3-фтор,4-ОН-Ї -фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-Ї -тирозину, 2-етил-ї -

тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-І -аланіну, О-серину, І -бета-гомосерину, І -бета-аланіну, М-альфа- метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБ-А, містить 3, де Хі являє собою амінокислоту з М, Е, Ї М або Х; Хо являє собою амінокислоту, вибрану з 5, М, О, І, М, Е, М, Т або Х; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з 0,

О, Т, М, Е, К або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГв-, І -сульфотирозину, І-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, 1/- 2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, 1 -3-фтортирозину, 1-4-фторфенілаланіну, гамма- бензил-і! - проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-Ї -проліну, 4-|4- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-З-ілу та гліцин-морфолінового аміду. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБР-А, містить 14, де Хі являє собою будь-яку амінокислоту за винятком М або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, І -норлейцину, І - 1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, Г-3-фтортирозину, І -4- фторфенілаланіну, гамма-бензил-їЇ -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилч-і --| -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І -тирозину, 2-метил-і -тирозину, 2-етил-! -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-ї - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-З-ілу та гліцин-морфолінового аміду. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСРБЕ-А, містить

Ї4, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з І, Її або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГ»в-, Ї -сульфотирозину, І1- норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину, 1- 4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-їі -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І - проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З3-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-І -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - (610) аланіну, Ю-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду,

складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-З-ілу та гліцин-морфолінового аміду. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСБЕ-А, містить

І5, де Хз являє собою У або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Іі - пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-(А- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-І -аланіну, циклопентил-ї! -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-І -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду; Хо являє собою 5 або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГ»в-, Ї -сульфотирозину, І1- норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину, 1- 4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-їі -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І - проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилч-і --| -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І -тирозину, 2-метил-і -тирозину, 2-етил-! -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-ї - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду; та де Хі, Х2 та Хі являють собою будь-яку амінокислоту або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з |і- пропаргілгліцин-ПЕГе-, Ї-сульфотирозину, Ї-норлейцину, І -1-нафтилаланіну, Г-2- нафтилаланіну, І-2-хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-

І -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І -проліну, 4-ОНА-Ї -проліну, 4-фтор-І -проліну, 4-(А- (трифторметил)-бензилі-І -проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, 3,4-дихлор-І -фенілаланіну, 4- хлор-І-фенілаланіну, 3-Е,4-С1-Ї -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН- мета)-І -аланіну, 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М- ізопропіліндол)-І-аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-! -фенілаланіну, 2-нафтилаі-ї - аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І-аланіну, / 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-І -аланіну, циклопентил-і! -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І - циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового амідуаміду, за винятком того, що Хі не являє собою б, Х2 не являє собою Р та/або Ха не являє собою У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСБЕ-А, містить

І 5, де кожен з Хі: - Хо являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Хо не являє (610) собою пролін (Р). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить І 5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Ха не являє собою гліцин (5). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСБЕ-А, містить

Ї5, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з 0, Н або Х; Х? являє собою амінокислоту, вибрану з У, МУ або Х; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М або Х; Х. являє собою амінокислоту, вибрану з О, М або Х; Х5 являє собою амінокислоту, вибрану з 5 або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І-пропаргілгліцин-

ПЕГеє-, І-сульфотирозину, І-норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І -2-нафтилаланіну, 1 -2- хлортриптофану, І-3-фтортирозину, І-4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-і - проліну, гамма-(4- фторбензил)-І -проліну, 4-ОН-І-проліну, 4-фтор-І-проліну, 4-І(4-(трифторметил)-бензилі/-і - проліну, 3,4-дифтор-І -фенілаланіну, З,4-дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-

СІ-І-фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-І -аланіну, піридон-(МН-мета)-І -аланіну, 3-(1-М- метиліндол)-1І -аланіну, 3-(1-М-етиліндол)-І -аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза- індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2-нафтил-ї -аланіну, 1-4,4-біфенілаланіну, 3-(3- хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил- аланіну, 4-етил-2-піридил-ї --Ї -аланіну, бензотіазол-Ї -аланіну, бензотіофен-їі -аланіну, 3- ізохінолініл-Ї -аланіну, трет-бутил-Ї-аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), 3- циклобутил-і -аланіну, циклопентил-їі -аланіну, 5,5,5-трифтор-іІ -лейцину, трет-бутил-і -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І -циклопентилгліцину, І -циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-Ї - фенілаланіну, 3,4-фтор-І -фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-І -фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2- метил-І-тирозину, 2-етил-І-тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-І -аланіну, О-серину, І -бета- гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, містить 1/2, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з С або Х, Хг2 являє собою амінокислоту, вибрану з Е, Р або Х; Хз являє собою амінокислоту, вибрану з О або Х; Ха являє собою амінокислоту, вибрану з Е, І або Х; та

Х5 являє собою амінокислоту, вибрану з Е, О або Х, де Х являє собою неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з І -пропаргілгліцин-ПЕГ»в-, Ї -сульфотирозину, І1- норлейцину, І-1-нафтилаланіну, І-2-нафтилаланіну, І -2-хлортриптофану, І -3-фтортирозину, 1- 4-фторфенілаланіну, гамма-бензил-їі -проліну, гамма-(4-фторбензил)-І - проліну, 4-ОН-Ї -проліну, 4-фтор-І - проліну, 4-(4-«трифторметил)-бензил|-І-проліну, 3,4-дифтор-І-фенілаланіну, 3,4- дихлор-Ї -фенілаланіну, 4-хлор-І -фенілаланіну, 3-Е,4-С1-ІЇ -фенілаланіну, 2-піридон-(МН-пара)-1 - аланіну, піридон-(МН-мета)-І-аланіну, / 3-(1-М-метиліндол)-І -аланіну, / 3-(1-М-етиліндол)-ї - аланіну, 3-(1-М-ізопропіліндол)-І -аланіну, 3-(5-аза-індол)-І -аланіну, 4-метил-Ї -фенілаланіну, 2- нафтилі-ї -аланіну, 1 -4,4"-біфенілаланіну, 3-(З3-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2-хінолініл)-І -аланіну, 3-(2- хіноксалініл)-І -аланіну, 4-метил-2-піридил-аланіну, 4-етил-2-піридилі --Ї -аланіну, бензотіазол-

І -аланіну, бензотіофен-і -аланіну, З-ізохінолініл-І -аланіну, трет-бутил-Ї -аланіну (також відомого як І-неопентилгліцин), З-циклобутил-ІЇ -аланіну, циклопентил-і -аланіну, 5,5,5-трифтор-ї - лейцину, трет-бутил-І -гліцину (також відомого як І-трет-лейцин), І-циклопентилгліцину, І- циклобутилгліцину, 3,4-гідрокси-І -фенілаланіну, 3,4-фтор-І-фенілаланіну, З-фтор,4-ОН-Ї - фенілаланіну, 2-хлор-І-тирозину, 2-метил-! -тирозину, 2-етил-Ї -тирозину, 4-(нафталін-1-ол)-їі - аланіну, ЮО-серину, І-бета-гомосерину, І-бета-аланіну, М-альфа-метилгліцину, гліцинаміду, складного ефіру гліцину та гліцерину, складного ефіру гліцину та етиленгліколю, складного ефіру гліцину оксетан-3-ілу та гліцин-морфолінового аміду. 121) У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується 3 МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу як С-, так і М-кінці неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифіковані (наприклад, кеповані). У деяких варіантах реалізації винаходу С- кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСРБЕ-А, амідована. У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінцевий амін неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований. У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована, та М-кінцевий амін з неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований. 1221 Також в даному документі представлено неприродний пептид з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, де СКР містить цистинову каркасну структуру, представлену (610) нижче (тобто каркасну структуру |):

21С111С021 2Сзі ЗА 4С5І 5Св» (І), де: 71 та 72 являють собою будь-яку амінокислоту;

Її являє собою петлю 1 і має структуру, вибрану з групи, що складається 3:

ХіХоаХаХаХоХоХХв, ХіХ2ХзХаХоХоХ7ХвХо та ХіХ2ХзХаХоХоХ7ХаХоХіо, де кожен з Хі - Хіо являє собою будь-яку амінокислоту;

Ї2 являє собою петлю 2 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту;

ЇЗ являє собою петлю З та має структуру: ХіХ2Хз, де кожен з Хі - Хз являє собою будь-яку амінокислоту; 4 являє собою петлю 4 та має структуру: Хі, де Хі являє собою будь-яку амінокислоту;

І 5 являє собою петлю 5 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту; де

СКР має змінену комбінацію дисульфідних зв'язків в порівнянні з інгібітором трипсину білком

ЕЕТІ-П дикого типу Есбаїїйшт еїаїегішШт, що має амінокислотну послідовність, представлену в

ЗЕО ІО МО: 1; де змінена комбінація дисульфідних зв'язків являє собою С1-С4, Сб2-С3 та С5-С6; та де СКР має процентний вміст альфа-спіралей щонайменше близько 1595, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2595, щонайменше близько 3095, щонайменше близько

ЗБУю, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4595 або щонайменше близько 5095, включаючи будь-який діапазон між цими значеннями. 123) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР зв'язується з МЕОБ-А з афінністю близько 500 пМ або менше. 124) У деяких варіантах реалізації винаходу афінність зв'язування неприродного СКР з

МЕСБ-А визначають, наприклад, за допомогою поверхневого плазмонного резонансу або за допомогою інших досліджень, детально описаних в прикладах нижче.

М25| У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 72 неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, являє собою С. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 72 містять більше однієї амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 2» містять 4 амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 021 та/або 72 містять 5 амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 72 являють собою неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродною амінокислотою є М-ацетилгліцин або гліцинамід. (126) У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується 3 МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу як С-, так і М-кінці неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифіковані (наприклад, кеповані). У деяких варіантах реалізації винаходу С- кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується 3 МЕСБ-А, амідована. У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінцевий амін неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується 3 МЕСЕ-А, ацетильований. У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована, та М-кінцевий амін з неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований.

П127| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСР-А, містить І 5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Хо не являє собою пролін (Р). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСБ-А, містить 15, де кожен з Хі - Хо являє собою будь-яку амінокислоту, за винятком того, що Ха. не являє собою гліцин (053). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язує МЕСБР-А, інгібує активність МЕСР-А з ІСхо від близько 0,5 нМ до близько 1,0 нМ. У деяких варіантах реалізації винаходу ступінь інгібування визначають за допомогою клітинного ІСво-аналізу, як описано більш детально в прикладах нижче. (128) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕОБ-А, містить 1, що містить амінокислотну послідовність НММУЮМ (5ЕО ІО МО: 231) або К/Р/0О/К-

КЛИ/О-М/Т/МИ -0/8/0О-М/Р/РЛУ-МКЛЕ-Ж/ЮЛМ-М/У//О (5ЕО 10 МО: 115), або Е/5/Р/С/К/Т/-

Т/Е/А/ЮО-ЮО/ТЛ/Р-М ЛО ТЛ -М/Б/М/Е/Р/К-Р/ЕЛМ/М/Р-Н/ОЮ/КЛМ/Н-О/Е/Е/А/ОЛМ-И /Н-АВЛУ/Р/ИЛУМ/М (ЗЕБЕО ІО МО: 232) згідно з каркасною структурою І що описана вище. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮБО (5ЕБО ІЮ МО: 93). У деяких варіантах реалізації 10) винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, додатково містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕОБ-А, містить 4, що містить М або ЕР. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, містить І 5, що містить амінокислотну послідовність. З/Е/У/О/Н-Р/МЛМ/И-М/ Ж ЛЛІ-СИОЛ/СУ/В/Б-Р/А/Б/5 (ЗБО ІЮ МО: 20) або 5УММРБІ. (ЗЕО ІО МО: 237). 129) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕОБ-А, містить 1, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ

МО: 8-14 та 225-230, згідно з каркасною структурою І, описану вище. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮБО (5ЕБО ІЮ МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, додатково містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕОБ-А, містить 4, що містить М або ЕР. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А, додатково містить 15, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 15-18 та 233-238.

Амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО 8-18, 225-230 та 233-238 наведені в Таблиці 1 нижче.

Таблиця 1 (130) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮО МО: 21-17 та 239-244. Амінокислотні послідовності зБЕО ІЮ МО: 21-17 та 239-244 наведені в Таблиці 2 нижче.

Таблиця 2 (131) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї71, що містить амінокислотну послідовність О/Н/Е/М/О-І ///А/Р/Л-М/Р/Л. -О/Е/ВАЛ -Р-Г/АЛ. /5-МУ-А (ЗЕО ІЮ МО: 358) згідно з каркасною структурою І, описану вище. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮБО (5ЕО ІЮ МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить /3, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту МУ. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1/5, що містить амінокислотну послідовність НУУМО5 (5ЕО ІЮ МО: 17). (132) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 33, 36 та 245-253, згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮОБО (5ЕБО ІО МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕСБ-А-зв'язуючий СКР додатково містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність (ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить

І 4, що містить амінокислоту У. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить І 5, що містить амінокислотну послідовність НУУМО5 (ЗЕО І1Ю

МО: 17). Амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 33, 36 та 245-253 наведені в Таблиці З нижче:

Таблиця З (133) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з 5БО ІЮО МО: 265-275. Амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО: 265-275 наведені в Таблиці 4 нижче.

Таблиця 4

І134| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 11, що містить амінокислотну послідовність ОЇ МОРЕМУЄ (5ЕО ІЮО МО: 10), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮОБО (5ЕО І

МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить ЇЗ3, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить І 5, що містить амінокислотну послідовність К/Н-М/-м-М/0/Н-5 (5ЕО ІО МО: 359).

І135| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1, що містить амінокислотну послідовність ОЇ МОРЕМ (5ЕБО ІЮО МО: 10) згідно з каркасною структурою І, описану вище. У деяких варіантах реалізації винаходу

Зо неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮОБО (5ЕБО ІО МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕС -А-зв'язуючий СКР додатково містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГА. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 4, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить Ї5, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з НУУМО5 (ЗЕО ІЮ МО: 17), ЕУУУНЗ (5ЕО ІЮО МО: 43) і ЕМУММ5 (ЗЕО ІО МО: 133). (136) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 23, 276 та 278. 5ЕО

ІО МО: 23, 276 та 278 наведені в Таблиці 5 нижче.

Таблиця 5

І1937| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

ЇЇ, що містить амінокислотну послідовність СО/0О/К/М/А/К/Н-І //Л/В/Р/У/-М/Л /5/Г/Е-СОСУЕЛ /Н-Р-

ЕЛ/М/У/5-МУ-6 (ЗЕО ІЮ МО: 40), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮБО (5ЕО ІЮ МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить /3, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту МУ. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1/5, що містить амінокислотну послідовність Н/Л /К/0/-М//Е/ЛИ-У-О/М/К/Н/О/Е-5 (ЗЕО ІЮ МО: 360). (138) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 28- 39 та 254-261, згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮОБО (5ЕБО ІО МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕСБ-А-зв'язуючий СКР додатково містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність (ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 4, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить 1.5, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 17, 41-46, 133, 262-264 та 567. Амінокислотні послідовності ЗЕ

ІО МО: 17, 28-39, 41-46, 133, 254-264 та 567 наведені в Таблиці б нижче:

Таблиця 6

(139) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 47-59 та 279-286.

Амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО: 47-59 та 279-286 наведені в Таблиці 7 нижче.

Таблиця 7 (140) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність. С/Ю/КЛЛ//ЕЛ /К-0Б/М-Р/ВЛ /Т-Т/5/Л. /К-Е/ЛИЛ. ЛА-М/О-МУ-

А/5Б/0-І Л//ЕЛ/СО/О-Е/ЛИ(ЗЕО ІО МО: 70), згідно з каркасною структурою |. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮБО (5ЕО ІЮ МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить /3, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту МУ. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 5, що містить амінокислотну послідовність О/К-М/ /Р/Н-М/Р/Н-0/0О/М/К-5/Т (5ЕО ІЮ МО: 80). (141) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 60- 69 та 287-291. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1/2, що містить амінокислотну послідовність КОЮ5БО (5ЕО ІО МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить

ЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить | 5, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 16, 71-79, 274 та 292. Амінокислотні послідовності «ЕС ІЮ МО: 16, 60-69, 71-79, 274 та 287-292 наведені в Таблиці 8 нижче.

Таблиця 8

Таблиця 8 (продовження) 1421) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 81-91 та 293-297.

Амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО: 81-91 та 293-297 наведені в Таблиці 9 нижче.

Таблиця 9 143) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність МІМГРЕМУЄ (ЗЕО ІЮ МО: 33), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність К//0/5/М-

ОЛ//Р/А/Л/ЛУ/ВЛМИКИИ У -0/57Е/М-Б/Е/ МЛ /Р/С/М-О/Е/М/АЛ/Р/Н/О (ЗЕО 10 МО: 98). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність І АС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕСБ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1.4, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 5, що містить амінокислотну послідовність УМО (ЗЕО ІЮО МО: 45). 144| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1, що містить амінокислотну послідовність МІМІРЕУМО (ЗЕО ІЮ МО: 33), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково включає 12, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 94-97 та 298-309. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить !/З3, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту МУ. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1/5, що містить амінокислотну послідовність ОУМОЗ (5ЕО ІЮ МО: 45). Амінокислотні послідовності «ЕО ІЮ МО: 94-97 та 298- 309 наведені в Таблиці 10 нижче.

Таблиця 10 (145) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 99-102 та 310-321.

Амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО: 99-102 та 310-321 наведені в Таблиці 11 нижче.

Таблиця 11 (146) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить 1, що містить амінокислотну послідовність М-1І-М/ - /5/Г/О/М/Е/О-Р-Е/У/5-М/а (ЗЕО І МО: 454) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить 11, що містить амінокислотну послідовність МІМРЕУУС (ЗЕО

ІЮ МО: 33), згідно з каркасною структурою |. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1/2, що містить амінокислотну послідовність ОКОРЕ (ЗЕО ІО МО: 97). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕС -А-зв'язуючий СКР додатково містить І 3, що містить амінокислотну послідовність І /Л//М/Е-

А/СУ/Е/З/М/УЛ/-С/0О/А/0/Т1/М/Е. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту М або І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 5, що містить амінокислотну послідовність ОУУОЗ (ЗЕ ІЮ МО: 45).

І147| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 11, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з МІМГРЕМУЄ (ЗЕО ІЮ МО: 33), МІ''РЕМУЄ (ЗЕО ІЮ МО: 396), МІГ РУУУС: (5ЕО ІЮ МО: 397),

МІМБРЕМ/С (5ЕО І МО: 398), МІМТРЕМ/С (5ЕО І МО: 399), МІМОРЕМ/С: (5ЕО І МО: 400),

МІММРЕМУС (5ЕО ІЮ МО: 401), МІМЕРЕМ/С: (ЗЕО ІЮ МО: 402), МІМОРЕМИ (5ЕО ІЮ МО: 403),

МІМІРБУМО (5ЕО ІЮО МО: 414) ї МІМСРУУУЄ (5ЕО ІЮ МО: 141), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність МІМГРЕМУЄ (ЗЕО ІЮ МО: 33), згідно з каркасною структурою М або І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність ЗКОРЕ (ЗЕО ІЮ МО: 97). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: 00, МЕН, М5О, ММО,

МОТ, ММО, ГРІМ, МБО, МТЕ, ЕМЕ, МЕО та МУК. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 4, що містить амінокислоту Ї. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 5, що містить амінокислотну послідовність УМО (5ЕО ІЮ МО: 45). 1148) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕБЕО ІЮО МО: 103-114.

Амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО: 103-114 наведені в Таблиці 12 нижче.

Таблиця 12 1149) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність ОММОРУМУМО (5ЕБЕО ІЮ МО: 35), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить І2, що містить амінокислотну послідовність К/Б/0/А/Е-

О/Е/АЛІИР/О/М/СИМЛ /А/Е-0/М/У/5-5/ЕЛ. Л/М/М/И/М/Е-БЛ. /Ф/5/ЕЛЛ /А/М (ЗЕО ІЮ МО: 121). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить І 3, що містить амінокислотну послідовність | Ас. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕСБ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1.4, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 5, що містить амінокислотну послідовність НМ/ММ5 (ЗЕО І МО: 46). 50| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1, що містить амінокислотну послідовність ОММОРМУУУЄ (5ЕО ІЮО МО: 35), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково включає 12, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 117-120, 211 та 322-339. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 13, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-

А-зв'язуючий СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 5, що містить амінокислотну послідовність НУУУМ5 (ЗЕО ІЮО МО: 46). Амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 117-120 та 322-339 наведені в Таблиці 13 нижче.

Таблиця 13 1151) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5БЕО ІЮ МО: 122-126 та 340-357.

Амінокислотні послідовності зФЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 122-126 та 340-357 наведені в Таблиці 14 нижче.

Таблиця 14 (152) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність 0-М-М/ -С/К/0-Р-М/М/ТЛ. -М/-2 (ЗЕО ІО МО: 130), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність 1153) КООБО (5ЕО ІО МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить 1.5, що містить амінокислотну послідовність Н/Л/ /О/К-М/-У-М-5 (ЗЕО ІО МО: 134).

Зб

(154) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з БЕО ІЮ МО: 127-129, згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1/2, що містить амінокислотну послідовність КОЮ5БО (5ЕО ІО МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить

ЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 5, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 131- 133. Амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮ МО: 127-129 та 131-133 наведені в Таблиці 15 нижче.

Таблиця 15 (155) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 135-137.

Амінокислотні послідовності ЗЕО 10 МО: 135-137 наведені в Таблиці 16 нижче.

Таблиця 16 (156) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність ОММОРУМУМО (5ЕБЕО ІЮ МО: 35), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 2, що містить амінокислотну послідовність СРОІЮ (ЗЕО ІО МО: 118). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить

ЇЗ, що містить амінокислотну послідовність І/Е-А/У/5-5/К/М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 1.4, що містить амінокислоту, вибрану з У, І та І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР додатково містить І 5, що містить амінокислотну послідовність НУУММ5 (5ЕО ІЮ МО: 46).

І157| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, що містить амінокислотну послідовність ОММОРУМУМО (5ЕБЕО ІЮ МО: 35), згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 2, що містить амінокислотну послідовність СРОІЮ (5ЕО ІЮ МО: 118). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить

ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕМЕК та І 5М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту, вибрану з М, І та М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить І 5, що містить амінокислотну послідовність НУУУМ5 (ЗЕО 1Ю МО: 46). (158) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЄСОММОРУМ/ОСОРОІЮСЕМУКСІ СНУУУМЗСО (5ЕО ІЮО МО: 139). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОММОРУМ/СОРОЇІЮСІ БМСІСНУУУМЗСО (5ЕО ІЮ МО: 140). 1159) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

Ї1, 12, ІЗ, І 4та/або І 5 будь-якого з МЕСЕ-А-зв'язуючих СКР, що не зустрічаються в природі, описаних в даному документі. Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить 1, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 8-14, 28-39, 60-69, 127-129, 141, 225-230, 245- 261, 287-291, 396-403 та 414 згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 93-97, 117-120, 211, 298-309 та 322-339. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР додатково містить І 3, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ГАС, 00), МЕК, МБО, ММО, МОТ, ММО, ГРІМ, МБО, МТЕ, ЕМЕ, МЕО і МУН, ЕМА та ІЇ5М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 4, що містить амінокислоту М, Е, І або Ї. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР додатково містить 15, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 15-18, 41-46, 71-79, 131-133, 233-238, 262-264 та 292. У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу як С-, так і М-кінці неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, модифіковані (наприклад, кеповані). У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована. У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінцевий амін неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з

МЕР -А, ацетильований. У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБЕ-А, амідована, та М- кінцевий амін з неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОБ-А, ацетильований. (160) У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна амінокислота вилучена з

СКР, що зв'язується з МЕСЕ-А, представленого в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна амінокислота вилучена з М-кінця. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна амінокислота вилучена з С-кінця. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна амінокислота вилучена з М-кінця та С-кінця. У деяких варіантах реалізації винаходу вилучена щонайменше одна внутрішня (що не розташована на М- кінці або С-кінці) амінокислота. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність СМІМ РУМ/ОСОРОРЕСІ АОСУСОМчУОЗС (ЗЕБЕО ІО МО: 217). У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу як С-, так і М-кінці неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифіковані (наприклад, кеповані). У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована. У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінцевий амін неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСЕ-А, ацетильований.

У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована, та М-кінцевий амін з неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований. 161) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить щонайменше одну амінокислотну вставку. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна амінокислота додана до М-кінця. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна амінокислота додана до С-кінця. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна амінокислота додана до М-кінця та С-кінця.

І(162| У деяких варіантах реалізації винаходу дві амінокислоти додані до М-кінця неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу дві амінокислоти додані до М-кінця неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, представленого у вигляді ССМІМРЕУМУОСОКОРЕС АОСУСОММОСО (5БО ІЮ МО: 102). У деяких варіантах реалізації винаходу дві амінокислоти додані до М-кінця ЗЕ ІЮ МО: 102, являють собою ЕЛ/З/Г/Л//-Н/А/5/К. У деяких варіантах реалізації винаходу дві амінокислоти додані до М-кінця ЗЕО ІЮ МО: 102, вибрані з групи, що складається з: ЕН, ІА, 5, ТЕ, МН та І 5.

У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІМСРЕУУЄСОКОРЕСІЇ АССУСОМУХУОЗССОЕН (ЗЕО ІО МО: 379). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗОСМІМ РЕУУЄСОКОРЕСІ АСУСОУМОЗСОСІА (ЗЕО ІЮ МО: 380). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕОСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІМ РЕУУОСОКОРЕСІ АССУСОММУОЗСОО5 (5ЕО ІЮ МО: 381). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСМІМ РЕУУЄСОКОРЕСІ АСУСОУМОЗСОТА (5ЕБО ІЮ МО: 382). У (610) деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІМІ РРМЯСОВОГЕСІЇ АЯСУСОУМОБСОМН (ЗЕО ІЮ МО: 383). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗСМІМРЕУУЗСОКОРЕСІ АСУСОУМОБСОІ 5 (5ЕО І МО: 384).

І163| У деяких варіантах реалізації винаходу дві амінокислоти додані до М-кінця неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, представленого у вигляді

ССОМГОРУМУССОРОІОСІ 5БМСІСНУУУМЗСО (5БО ІЮО МО: 386). У деяких варіантах реалізації винаходу дві амінокислоти додані до М-кінця ЗЕО ІЮ МО: 102, являють собою КЛЛ/Р/О/О/Е/5-

Т/Ю/Е/Е/0/Л/5. У деяких варіантах реалізації винаходу дві амінокислоти, що додані до М-кінця

ЗЕО ІЮО МО: 102, вибрані з групи, що складається з: ЕТ, МУК, РІ, ОЕ, ОБ, ЕО, РТ, КІ та 51. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССОМГОРУМСССОРОЇІОСІ 5БМСІСНУУУМЗСОКТ (5ЕО ІЮО МО: 387). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСОМ ОРМУМОСОРОІОЮСІ ЗБМСІСНУУУМЗСОУУК (5БО ІЮ МО: 388). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССОМГОРУМСССОРОЇІОСІ 5БМСІСНУУУМЗСОРІ. (5ЕО ІО МО: 389). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСОМГОРУУМУОСОРОІОСІ ЗБМСІСНУМУУМЗСООЕ (5БО ІО МО: 390). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССОМГОРУМСССОРОЇІОСІ БМСІСНУУУМЗСООМ (5ЕО ІО МО: 391). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСОМГОРМУМОСОРОІОСІ ЗМСІСНУМУУМЗСОБЕО (БО ІО МО: 392). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССОМГОРУМСССОРОЇІОСІ БМСІСНУУУМЗСОРТ (5ЕО ІО МО: 393). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОССОМІ ОРМУУОСОРОІОСІ БМСІСНУУУМСОКІ (5БО ІЮ МО: 394). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

СОМ ОРУМасСаРОІОСІ 5МСІСНУУМЗСаИБІ (5ЕО ІО МО: 395).

І164| У деяких варіантах реалізації винаходу три амінокислоти додані до М-кінця неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу дві амінокислоти додані до М-кінця неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, представленого у вигляді ССМІМРЕУМУОСОКОРЕС АОСУСОММОСО (5БО ІЮ МО: 102). У деяких варіантах реалізації винаходу три амінокислоти, що додані до М-кінця 5ЕО ІЮ МО: 102, являють собою Р/М//О/Е/УЛЛІ-Ї /М/Р/Н/О/Р-ИМОЛ//КІЗ/УН. У деяких варіантах реалізації винаходу три амінокислоти, що додані до М-кінця ЗЕО ІЮ МО: 102, вибрані з групи, що складається з: РІЇ,

МУО, РГО, ТЕО, БІ М, ЕНК, МІ 5, МОУ, МУРН та РНО. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОССМІМРЕМОСОКОРЕСГ АОСУСОУМУОЗСОРІІ (ЗЕБЕО ІО МО: 369). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ОСМІМ РЕУУЄСОКОРЕСІ АСУСОММУОСОММО (ЗЕО ІО МО: 370). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІМСРЕУУМОСОКОРЕСГ АОСУСОМУТУОБСОРІО (5БО ОО МО: 371). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗСМІМ РЕУУЗСОКОРЕСІ АСУСОММОБСОТРО (ЗЕО ІО МО: 372). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІМ РЕУУОСОКОРЕС АОСУСОММУОЗСОБІ М (БО 10 МО: 373). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗСМІМ РЕМУЗСОКОРЕСІ АСУСОММОБСОЕНК (ЗЕО ІЮО МО: 374). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІМ РЕУУССОКОРЕС АОСУСОММУОЗСОМХІ 5 (5БО ІО МО: 375). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, (610) представлену у вигляді ОСМІМ РЕУУЄСОКОРЕСІ АСУСОМУМОЗСОУМОМ (ЗЕО ІО МО: 376). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді

ССМІМ РЕУУОСОКОРЕСІ АОСУСОММУОЗСОУУРН (ЗЕБЕО 10 МО: 377). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену у вигляді ЗСМІМРЕУМОСОКОРЕСІ АСУСОУМОБСОРНО (ЗЕО ІО МО: 378).

І165) У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується 3 МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу як С-, так і М-кінці неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифіковані (наприклад, кеповані). У деяких варіантах реалізації винаходу С- кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСРБЕ-А, амідована. У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінцевий амін неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕОСБЕ-А, ацетильований. У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована, та М-кінцевий амін з неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований.

І166)| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР є варіантом МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, що не зустрічається в природі, описаного в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу такий варіант містить щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9 або щонайменше 10 амінокислотних замін в одній або декількох послідовності, зазначених в ЗЕО ІЮ МО: 8-14, 28-39, 60-69, 127-129, 141, 225-230, 245- 261, 287-291, 396-403 та 414; 5БО ІО МО: 93-97, 117-120, 211, 298-309 та 322-339; амінокислотних послідовностях ГАС, 030, МЕК, МО, ММО, МОТ, МО, РІМ, МБО, МТЕ, ЕМЕ,

МЕО та МУК, ЕМЕ та І ЗМ; та/або 15-18, 41-46, 71-79, 131-133, 233-238, 262-264 та 292. У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислотна заміна (заміни) являє собою консервативну амінокислотну заміну (заміни). У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислотні заміни суттєво не зменшують здатність неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР зв'язувати МЕСБЕ-А людини. Наприклад, можуть бути зроблені консервативні зміни (наприклад, консервативні заміни, як зазначено в даному документі), які суттєво не зменшують афінність зв'язування

МЕР -А. Афінність зв'язування варіанта неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР можна оцінити, використовуючи спосіб, описаний в прикладах нижче.

І167| Консервативні заміни наведені в Таблиці 17 нижче під заголовком «консервативні заміни». Більш суттєві зміни наведені в Таблиці 17 під заголовком «типові заміни» та додатково описані нижче стосовно класів бічного ланцюга амінокислот. Амінокислотні заміни можуть бути введені в варіант неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР та продукти досліджуються для оцінки бажаної активності, наприклад, збереження/поліпшення зв'язування МЕСБЕ-А.

Таблиця 17

Консервативні заміни

Норлейцин

Норлейцин; Пе; Маї; Ме Аа;

ПРТУНННННН ах НН

Таблиця 17 (продовження)

Ме; Гей; Меб Рпе; Аа; 1168) Неконсервативні заміни тягнуть за собою заміну представника одного з цих класів на представника іншого класу.

І169| Типовим варіантом заміни МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, що не зустрічається в природі, після дозрівання афінності, який може бути зручно отриманий, наприклад, з використанням методів дозрівання афінності на основі фагового дисплея, як описано в даному документі.

Загалом, один або кілька залишків в 11, 12, І З, 14 та/або І 5 змінюються (тобто амінокислотні залишки додаються, вилучаються або заміщаються), а варіант МЕСБЕ-А-зв'язуючого СКР відображається на фаговій поверхні та перевіряється на предмет афінності МЕСЕ-А- зв'язування. У деяких варіантах реалізації дозрівання афінності відмінність вводиться в варіабельні гени, вибрані для дозрівання будь-яким із сукупності методів (наприклад, за допомогою ПЛР, що вносить помилки, перетасування петель або олігонуклеотид-спрямованого мутагенезу). Потім створюється вторинна бібліотека. Після чого бібліотека піддається скринінгу, щоб ідентифікувати будь-які ненатуральні варіанти СКР з бажаною афінністю до МЕСБЕ-А. У деяких варіантах реалізації винаходу введення відмінностей включає в себе підходи, спрямовані на петлі, в яких кілька залишків в 11, 12, І 3, 14 та/або І 5 (наприклад, близько 5, близько 4-6 або близько 6-10 залишків одночасно) рандомізовані. Залишки 11, І 2, І З, 1 4 та/або

І 5, які беруть участь у зв'язуванні цільового ліганду, можуть бути ідентифіковані, наприклад, з використанням аланінового скануючого мутагенезу або моделювання. (170) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ-РУУМОСООЗРЕСІ АОСУСОУМОСО (5ЕО ІЮО МО: 215). (171) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМІ РУИММОСОКОРЕСІ АОСУСОМУМОСО (5ЕО ІЮ МО: 216). (172) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМРУИУММОСОКОРЕСІ АКСМСОУМОБСО (5ЕО ІЮО МО: 542). (173) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМРУИМОСОКОРЕСМЗОСІСОММОСО (5ЕО ІЮО МО: 363). (174) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить

З0 // амінокислотну послідовність ЗСМІМРУМОСОКОРЕСМ5ОСІСОММОВСа (5ЕО ІО МО: 364). (175) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУММОСОКОРЕСММОСІСОММОСО (5ЕО ІЮО МО: 222). (176) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУОСОКОРЕСЕМЕСІСОУМОСО (5ЕО ІЮО МО: 223). (177) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМ/ЗСОКОРЕСМЕОСІСОММОЗСО (ЗЕО ІО МО: 142). (178) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІС РЕУММОСОРОРЕСГ АдОСУСОММОБСО (5ЕО ІЮО МО: 405). (179) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІС РУМОСОКОРЕСІ АОСУСОМУМОСО (5ЕО ІЮ МО: 406). (180) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ5ЕРЕМОСОКОРЕСІ АССУСОУМОБСО (5ЕО ІЮО МО: 407). (181) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМТРЕУМОСОКОРЕСІ АСУСОУМОБСО (5ЕО ІЮ МО: 408).

І182) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЄСМІМОРЕМОСОКОРЕСГ АОСУСОММУОСО (5ЕО ІЮО МО: 409). (183) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІММРЕМОСОРВОРГЕСГ АОСУСОММОБСО (5ЕО ІЮ МО: 410). (184) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМЕРЕМ/ОСОКОРЕСІ АССУСОУМОБСО (5ЕО ІЮО МО: 411).

(185) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМОРЕМССОКОРЕСІ АСУСОУМОБСО (5ЕО ІЮО МО: 412). (186) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РОММОСОКОРЕСІ АСУСОУМОБСО (5ЕО ІЮ МО: 415).

І187)| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМРЕУУОСОРОРЕСІ БОСУСОМУМОЗСО (5ЕО ІЮО МО: 421). (188) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМІ РЕМУОСОВОРБЕСІ ТаСУСОММОБСИ (5ЕО ІО МО: 422). (189) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМРЕУУОСОРОРЕСІ ЕСЄСУСОУМОЗСО (5ЕО ІЮО МО: 423). 11901 У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСІЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУИУММОСОКОРЕСІ АОСІ СОМУМОБСО (5ЕО ІЮО МО: 424). 191) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМ/УЗСОРБОРЕСІ АОСІСОММОЗСО (ЗЕО ІЮ МО: 425). 1192) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГРУИУММОСОКОРЕСІ АСУСОУМОБС5 (5ЕО ІЮ МО: 431). 193) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІС РУМОСОКОРЕСМЕОСІСОММОСО (5ЕО ІЮ МО: 435). (194) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМГ ОРМУУОСОРОІОСІ 5МСІСНУУУМЗСО (5ЕО ІЮО МО: 386). 1195) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІС РЕУМОСОВОРЕСУВОСІСОММОСО (5ЕО ІЮО МО: 547). (196) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІГСОРЕМОСОКОРЕСУБОСІСОМУУОСО (5ЕО ІО МО: 548). 1197| У деяких варіантах реалізації винаходу одна або кілька амінокислот в послідовності неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, представленого в даному документі, заміщені неприродними амінокислотами. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або кілька амінокислот заміщені однією і тією ж неприродною амінокислотою. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або кілька амінокислот заміщені іншою неприродною амінокислотою. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить неприродну амінокислоту в будь-якому амінокислотному положенні в 11, 1 2, І З, 1 4 та/або І 5 в порівнянні із каркасною структурою І. 198) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОРЕСГ АОСУСОММОСО (5ЕО ІЮ МО: 216), де

М-кінцевий гліцин кепований за допомогою С(-О)-оксетан-з-ілу. (199) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГРУМ/ЗСОКОРЕСІГ АХСУСОММОСО (5ЕО ІЮО МО: 568), де

Х являє собою орнітин. (200) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ХСМІМГ РУИМУОСОКОРЕСІ АОСУСОММОЗСО (5ЕО ІЮО МО: 361), де

Х являє собою М-ацетилгліцин. (201) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РХУУЄСОКОРЕСГ АОСУСОММОЗСО (5ЕО ІЮ МО: 362), де

Х являє собою сульфотирозин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РХУУСЄСОКОРЕСІ АСУСОММОВСО (5ЕО ІО МО: 362), де Х являє собою 3,4-дифтор-ї - фенілаланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГ РХУУЗСОКОРЕСІ АССУСОУМОВСО (5ЕО ІЮ МО: 362), де Х являє собою 3,4-дихлор-І-фенілаланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСБЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РХУУЯСОаВОгЕСЇ АОСУСОММУОЗСО (ЗЕБО І МО: 362), де Х являє собою 4-хлор-ї - фенілаланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГ РХУУЗСОКОРЕСІ АССУСОУМОВСО (5ЕО ІЮ МО: 362), де Х являє собою 3-Е,4-СІ-Ї-фенілаланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСБЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РХУУСЄСОКОРЕСІЇ АОСУСОММОВСО (ЗЕО ІЮ МО: 362), де Х являє собою 2-піридон- (МН-пара)-І -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РХУУЄСОКОРЕСГ АОСУСОММОСО (5ЕО ІЮ

МО: 362), де Х являє собою піридон-(МН-мета)-І -аланін. (610) (202) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ-РЕММОСОКОРЕСІ АСУСОУМОБСО (5ЕО ІЮ МО: 218), де

Х являє собою норлейцин. (203) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РЕХОСОКОРЕСІ АССУСОУМОВСО (5ЕО ІЮ МО: 219), де

Х являє собою 1-нафтилаланін. (204) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГ РЕХОСОКОРЕСІ АССУСОУМОВСО (5ЕБЕО ІЮ МО: 219), де

Х являє собою 2-нафтилаланін. (205) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ХСМІМРЕУМОСОРОБРЕСІ АОСУСОММОЗСО (5ЕО ІЮ МО: 221), де

Х являє собою ПЕГе-пропаргілгліцин. (206) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ РУМУЗСОКОРЕСМБОСІСОУМОВСО (5ЕБЕО ІЮ МО: 365), де

Х являє собою норлейцин. (207| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ РЕМУЄСОКОРЕСМЗОСІСОММОВСО (5ЕБЕО ІЮ МО: 144), де

Х являє собою норлейцин. (208) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ РЕМУОСОКОРЕСУБОСІСОУМОСО (5ЕО ІЮ МО: 145), де Х являє собою норлейцин. (209) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ РЕМ аСаИаворЕ-р/Е-СУ5-МК/Х»-СОСІСОММОВСИ (ЗЕО І МО: 540), де Хі являє собою норлейцин та Хо являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ОСМІХ РЕМ/СОКОРЕСУЗКСІСОММОЗСО (ЗЕО ІЮ МО: 545), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ССМІХ:Ї РЕМаСавВогЕСУБХСІСОМУМОВСО (5ЕБЕО ІЮ МО: 546), де

Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність 0 асМмІХхі РЕМУаСаВоОв-М/К/Х»-СМ5-0/Е-СІСОММОСО (5БО ІО МО: 541), де Хі являє собою норлейцин та Хо являє собою орнітин. (210) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХІ РЕММОСОКОЕКСМ5-БО/Е-СІСОММОВСО, (5ЕО ІО МО: 561), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність СМІХ -ГРЕУУСОКОРКСУЗОСІСОУОЗСОо (ЗЕО ІЮО МО: 562), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

СМІХ-РЕУМОСОКОРКСМЗЕСІСОУМОВСО (5БО ІО МО: 563), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХІ РЕМасСаврЕХгСМ5-р/Е-СІСОМУМОСО (5ЕО І МО: 564), де Хі являє собою норлейцин та Х? являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІХІ РЕУУаСаврЕХгСУВОСІСОММОВОСО (5ЕО ІЮ МО: 565), де Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІХІ РЕМаСаворЕХ»СУ5ЕСІСОУМОЗСО (5ЕО ІЮО МО: 566), де Хі являє собою норлейцин та Хо являє собою орнітин. (211) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ РУУМОСОКОРЕСМЕОСІСОММОСО (5ЕО ІЮО МО: 146), де

Х являє собою норлейцин. (212) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність СМІХ РУУССО,авВорЕ-О/Е-СМЕ-М/К/Х»-ОСІСОММОСО (5ЕО 10

МО: 538), де Хі являє собою норлейцин та Хг являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ОСМІХ РУМИЄСОКОРЕСМЕКСІСОММОСО (ЗЕО ІО МО: 543), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХІ РУШМаСавВоОгЕСМЕХ»СІСОММОВСО (5ЕО ІО МО: 544), де

Хі являє собою норлейцин та Хо являє собою орнітин. (213) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить бО0 амінокислотну послідовність. СМІХ РУИМаСанвореЕ-Мм/к/Ха-СМЕ-О/Е-СІСОММОВСОЯ (5ЕО 10

МО: 539), де Хі являє собою норлейцин та Хг являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІХ РУМаСавВорЕКСМЕ-Б/Е-СІСОММОСО (ЗЕО ІЮ МО: 555), де Х являє собою норлейцин.

У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ РУМУЗСОКОРКСМЕОСІСОУМОВСО (5ЕБЕО ІЮ МО: 556), де

Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІХ РУМОСОКОРКСМЕЕСІСОУМОСО (5ЕО ІО МО: 557), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність СМІХ РИМасСавреЕхХаСМЕ-О/Е-СІСОУМОВОСОЯ (5БО 10 МО: 558), де Хі являє собою норлейцин та Хо являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІХІ РУМаСавВОрЕХ,СМЕОСІСОУМОЗСО (ЗЕО ІО МО: 559), де Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІХІ РУМаСавВОрЕХ,СМЕЕСІСОММОВСО (ЗЕО ІЮО МО: 560), де Хі являє собою норлейцин та Хо являє собою орнітин. (214) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ССОМХІОРМУМСаСаИТрРОІ-О/Е-СЇ 5-М/К/Х2-СІСНУММЗОСО (5ЕО 10

МО: 534), де Хі являє собою норлейцин та Хг являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССОУХОРУУМОССОРОІОСІ 5БКСІСНУУУМЗСО (5ЕО ІЮО МО: 536), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМХОРУМаСОаРОЇІОСІ 5Хг2СІСНУУММСО (ЗЕО ІЮО МО: 537), де

Хі являє собою норлейцин та Хо являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність аСОУХхОРУМаСаРОІ-М/К/Х2-СІЇ 5-0/Е-СІСНУУУМОСО (ЗЕО ІО МО: 535), де Хі являє собою норлейцин та Х» являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕ,РБ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність сСОУхХОРИУМСССОРОІОСІ ЗМСІСНУУУМЗСО (5ЕО ІЮ МО: 224), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМХОРУУУОСОРОІКСІ 5-0/Е-СІСНУ УМО, (ЗЕО І МО: 549), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ОСОУхХОРИУМСССОРОІКСІ БОСІСНУУУМЗСО (ЗЕО ІЮО МО: 550), де Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗЄСОМХОРУУУЗСОРОІКСІ ЗЕСІСНУУУМЗОСО (5ЕО ІЮО МО: 551), де

Х являє собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМХОРМУУМСаСаИРОІХ»СІ 5-0/Е-

СІСНУУУМЗСО (ЗЕО ІЮ МО: 552), де Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМХОРУМаСОаРОЇХ»СІ БОСІСНУМУМУМСО (ЗЕО ІЮО МО: 553), де

Хі являє собою норлейцин та Хг2 являє собою орнітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність асрухоОРУМасСаРРОІХ»СІ ЗЕСІСНУУУМЗСОСО (5ЕО ІО МО: 554), де Хі являє собою норлейцин та Хо являє собою орнітин. (215) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ ХЕМУССОРКОРБЕСІГ АСУСОММОВСО (5ЕО ІЮ МО: 413), де

Х являє собою гамма-бензил-!Ї -пролін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕ,РБ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМІ ХЕРУУССОКОРЕСІ АОСУСОММОЗСО (5ЗЕО ІЮ МО: 413), де Х являє собою гамма-(4- фтор-бензил)-І-пролін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МУЕСБЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМІ ХЕРУУУОСОКОРЕСЇ АОСУСОММУОЗСО (5ЕБО ІЮ МО: 413), де Х являє собою 4-ОН-- пролін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ ХЕМУССОРКОРБЕСІГ АСУСОММОВСО (5ЕО ІЮ МО: 413), де

Х являє собою 4-фтор-І -пролін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМІ ХЕРУУУОСОКОРЕС АОСУСОММУОЗСО (5БО ІЮ МО: 413) де Х являє собою 4-|4- (610) (трифторметил)-бензилі/-І -пролін.

(216) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУХОСОКОРЕСІ АОСУСОММОБОСО (5ЕО ІЮО МО: 417), де

Х являє собою М-метиліндол. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУХАСИаВОРЕСЇ АЯСУСОМУМОСа (5ЕО ІО МО: 417), де Х являє собою М-етиліндол. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУХОСОКОРЕСІ АОСУСОММОБОСО (5ЕО ІЮО МО: 417), де

Х являє собою М-ізопропіліндол. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСБЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУХОСОКОРЕСІ АССУСОММОЗСО (ЗЕО ІЮ МО: 417), де Х являє собою 5-аза-індол. (217| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОХЕСІ АССУСОУМОВСО (5ЕЮО ІЮ МО: 419), де

Х являє собою 4-метил-І -фенілаланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕ,РБ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУаСаврхЕСЇ АДаСУСОММОБСО (ЗЕ ІО МО: 419), де Х являє собою 2-нафтилі-ї - аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОХЕСІ АССУСОУМОВСО (5ЕЮО ІЮ МО: 419), де

Х являє собою 2-хінолін-аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУЄСОКОХЕСІ АОСУСОММОБСО (ЗЕ ІО МО: 419), де Х являє собою 4 ,4-біфеніл-ї - аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОХЕСІ АССУСОУМОВСО (5ЕЮО ІЮ МО: 419), де

Х являє собою 3-(3-хінолініл)-Ї -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕ,РБ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУМЯСОКОХЕС АОСУСОММОВСО (ЗЕО ІО МО: 419), де Х являє собою 3-(2- хінолініл)-І -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМ/ЗСОКОХЕСГ АОСУСОММОЗСО (5ЕО ІЮ

МО: 419), де Х являє собою 3-(2-хіноксалініл)-І -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУЄСОКОХЕСІ АОСУСОММОСО (ЗЕ ІЮО МО: 419), де Х являє собою 4-метил-2- піридил-аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГ РУМ/ЗСОКОХЕСГ АОСУСОММОБСО (5ЕО І МО: 419), де Х являє собою 4-етил-2-піридил-І -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУЄСОКОХЕСІ АОСУСОММОБСО (ЗЕ ІЮО МО: 419), де Х являє собою бензотіазол-

І -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОХЕСІ АССУСОУМОВСО (5ЕО ІЮО МО: 419), де

Х являє собою бензотіофен-І-аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕ,РБ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУЄСОКОХЕСІ АОСУСОММОВСО (ЗЕО І МО: 419) де Х являє собою 3-(3- ізохінолініл)-І -аланін. (218) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГРУМ/ЗСОКОРЕСХАОСУСОММОЗСО (5ЕО ІЮ МО: 420), де

Х являє собою трет-бутил-і -аланін (також відомий як І-неопентилгліцин). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУЄСОКОРЕСХАССУСОУМОЗСО (5БО ОО МО: 420) де Х являє собою 3- циклобутил-і -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМОСОКОРЕСХАССУСОУМОБСО (5ЕО ІЮ

МО: 420), де Х являє собою З3-циклопентил-і! -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСБЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУМУаСаВОРЕСХАССУСОММОЗСО (ЗЕБО ІЮ МО: 420), де Х являє собою 5,5,5- трифтор-і -лейцин. (219) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОРЕСГ АОСсХСОММОСО (5ЕО ІЮ МО: 426), де

Х являє собою І -трет-лейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУОСОКОРЕСІ АОСХСОММОБСО (ЗЕО ІО МО: 426), де Х являє собою трет-бутил-ї - аланін (також відомий як І-неопентилгліцин). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність (610) ССМІМ РУУУЄСОКОРЕС АОСсХСОММОВСО (5БО 10 МО: 426), де Х являє собою |-

циклопентилгліцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМИЗСОКОРГЕСГ АдОСсХСОММОСО (5БЕО ІЮ

МО: 426), де Х являє собою З3-циклопентил-і! -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність асМІМІ РУМаСавВОРЕСІЇ АОСХСОММОБСО (ЗЕО ІЮ МО: 426), де Х являє собою І -циклобутил-

ІЇ-гліцин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОРЕСГ АОСсХСОММОСО (5ЕО ІЮ МО: 426), де

Х являє собою 3-циклобутил-І -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕ,РБ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність сОсСМІМЕІРУИМУССОКОРЕС АОСсХСОММОЗСО (5БО І МО: 426), де Х являє собою 5,5,5- трифтор-і -лейцин. (220) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОРЕСГ АОСУСОХМОЗСО (5ЕО ІЮ МО: 428), де

Х являє собою 2-піридон. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний. МЕСБЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУОСОКОРЕСІ АСУСОХМОВСО (5ЕО ІЮО МО: 428), де Х являє собою 3,4-гідрокси-

І-фенілаланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГ РУИМ/ЗСОКОРЕСІЇ АСУСОХМОБСО (5ЕО ІЮ МО: 428), де Х являє собою 3,4-фторфенілаланін. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСБЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУОСОКОРЕСІ АСУСОХМОБСО (ЗЕО ІЮ МО: 428), де Х являє собою 3-фтор, 4-ОН-

І -фенілаланін. (221) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОРЕСГ АОСУСОМХОЗСО (5ЕО ІЮ МО: 430), де

Х являє собою 2-хлор-І -тирозин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РУУУОСОКОРЕСІЇ АСУСОМУХОВСО (5ЗЕБЕО ІО МО: 430), де Х являє собою 2-метил-ї - тирозин. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМ РУМУЗСОКОРЕСГ АОСУСОМХОБСО (ЗЕО ІЮО МО: 430), де

З0 /Х являє собою 2-етил-і -тирозин або 4- (нафталін-1-ол-)-І -аланін. (222) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМГРУМ/ЗСОКОРЕСГ АСУСОММОБСХ (5ЕО ІЮО МО: 432), де

Х являє собою ЮО-серин, І -бета-гомосерин, І -бета-аланін, М-альфа-метилгліцин, гліцин з його карбоксильним кінцем, перетвореним в складний ефір гліцерину, гліцин з його карбоксильним кінцем, перетвореним в складний ефір гліколю, гліцин з його карбоксильним кінцем, перетвореним в складний ефір оксетанілового спирту або гліцин-морфоліновий амід. (223) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХОРИМОСОКОРЕСМЕОСІСОММУОВСО (5ЕБЕО ІО МО: 436), де

Х являє собою норлейцин. (224) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХІ РУМаСИаАОРЕСХгЕОСІСОММОВСО (ЗЕО І МО: 437). У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Х? являють собою норлейцин. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою норлейцин, а Х» являє собою 3- циклобутил-і -аланін. (225) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІХ РУМОСОКОРЕСІ ЕОСІСОУУОВСО (5ЕО ІЮО МО: 438), де Х являє собою норлейцин. (226) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ОСМІХІ РУУССавВОрЕгЕСХ»ЕОСХЗСОММОБОСО (5ЕО ІЮ МО: 439).

У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Хг2 та/або Хз являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Хг та/або Хз являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: являє собою норлейцин, Хо являє собою 3-циклобутил-і| -аланін, а Хз являє собою циклобутил-ї -гліцин. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою норлейцин, Хг являє собою 3-циклобутил-і -аланін, а Хз являє собою 3-циклобутил-І -аланін. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі: являє собою норлейцин, Х2 являє собою 3-циклобутил-їі -аланін, а Хз являє собою норлейцин. (227) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить (610) амінокислотну послідовність СМІХ ОРУМаСО,ВОгЕСХ»ЕОСХЗСОММОСО (ЗЕО ІЮ МО: 440). У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Х2 та/або Хз являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Хг та/або Хз являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: являє собою норлейцин, Хо являє собою 3-циклобутил-їі -аланін, а ХЗ являє собою циклобутил-їі -гліцин. У деяких варіантах реалізації винаходу ХІ являє собою норлейцин, Х2 являє собою 3-циклобутил-і -аланін, а ХЗ3 являє собою З-циклобутил-і -аланін. (228) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІ РУМ/ЗСОКОРЕСХЕОСІСОМУОВСО (5ЕО ІЮО МО: 441), де Х являє собою З-циклобутил-І-аланін або трет-бутил-Ї-аланін (також відомий як І1- неопентилгліцин). (229) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІ ГРУУМСОКОРЕСМЕОСХСОУМОСО (5ЕО ІЮО МО: 442), де

Х являє собою циклобутилі-і -гліцин або 3З-циклобутил-і -аланін. (230) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ХІ'СМІХ» РУМаСаврЕЕСМЕОСІСОММО5СХ: (ЗЕО ІЮ МО: 443). У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Х2 та/або Хз являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Хг та/або Хз являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі: являє собою М- ацетилгліцин, Хг являє собою норлейцин, а Хз є гліцинамідом. (231) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ХІЄСМІ РУМаСО,аВвВОогЕСМЕОСІСОММО5СХ» (ЗЕО ІЮ МО: 444). У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою М-ацетилгліцин, а Х2 являє собою гліцинамід. (2321 У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ХІСМІ ОРМУС,ССИВОРЕСМЕОСІСОММО5СХ» (ЗЕО ІЮ МО: 445). У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою М-ацетилгліцин, а Х2 являє собою гліцинамід. (233) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ХІСМІ ОРММССИ,ВОРЕСІ ЕОСІСОМУМОБСХ» (ЗЕО І МО: 446). У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою М-ацетилгліцин, а Х2 являє собою гліцинамід. (234) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМГ ОРММ/ЗСОРОІЮСХЗМСІСНУМУМСО (ЗЕО ІЮО МО: 447), де

ХХ являє собою 3-циклобутил-і -аланін або трет-бутил-і -аланін (І -неопентилгліцин). (235) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМ ОРММ/ЗСОРОІЮСІ БМОСХСНУУУМЗСО (5ЕО ІО МО: 448), де

Х являє собою циклобутилз-і -гліцин. (236) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМХОРММССаРОІЇЮСХ»ЗМОСг2ХЗСнНУМ УМО (ЗЕО ІЮ МО: 449).

У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Хг2 та/або Хз являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Хг та/або Хз являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: являє собою норлейцин, Хо являє собою З3-циклобутил-і| -аланін, а Хз являє собою циклобутил-ї -гліцин. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою норлейцин, Хг являє собою 3-циклобутил-і -аланін, а Хз являє собою З-циклобутил-і -аланін. (237| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОМІ ОРМУМ/ЗСОРОЇЮСХ5МОС2Х2СнНУ УМО (5ЕО І МО: 450).

У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою 3-циклобутил-і -аланін, а

Х2 являє собою циклобутил-їі -гліцин. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: являє собою 3- циклобутил-і -аланін, а Х2 являє собою З3-циклобутил-і -аланін. (238) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить б0О амінокислотну послідовність ХІСОМ ОРУМа,СаИарРОІЮСХ»ЗМОС»2ХзСНУМУМОоХ» (ЗЕО ІО МО: 451).

У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Х?», Хз та/або Хі являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Хг, Хз та/або Ха являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: являє собою М- ацетилгліцин, Х2 являє собою 3-циклобутил-їі -аланін, Хз являє собою циклобутилі-ї -гліцин, а Ха являє собою гліцинамід. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою ацетилгліцін, Х2 являє собою циклобутил-!Ї -аланін, Хз являє собою циклобутил-!|-аланін, а Хі являє собою гліцинамід.

І239| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ХІСЮУХгОРУМаСаИРОІЮСІ ЗМСІСНМУММ5СОХ (ЗЕО ІЮО МО: 452). У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Х2 та/або Хз являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі, Хг та/або Хз являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі: являє собою М- ацетилгліцин, Хг являє собою норлейцин, а Хз є гліцинамідом. (240) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ХІСОМІ ОРММУСССИРОІЮСІ ЗМСІСНМУММ5СОСХ» (ЗЕО ІЮО МО: 453). У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою одну і ту ж неприродну амінокислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі та Хо являють собою різні неприродні амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі являє собою М-ацетилгліцин, а Х2 являє собою гліцинамід. (241) У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується 3 МЕСЕ-А, модифікований (наприклад, кепований). У деяких варіантах реалізації винаходу як С-, так і М-кінці неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСБЕ-А, модифіковані (наприклад, кеповані). У деяких варіантах реалізації винаходу С- кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСРБЕ-А, амідована. У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінцевий амін неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований. У деяких варіантах реалізації винаходу С-кінцева карбоксильна група неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, амідована, та М-кінцевий амін з неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, ацетильований.

Структурні Характеристики (242) У деяких варіантах реалізації винаходу структура неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого

СКР, що описана в даному документі, характеризується комбінацією дисульфідних зв'язків, яка відрізняється від білка М/Г ЕЕТІ-ІІ, тобто відрізняється від патерну дисульфідних зв'язків С1-С4, б2-С5 та С3-Сб, характерного для УМТ ЕЕТІ-П. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, має патерн дисульфідних зв'язків С1-С4, Сб2-С3 та С5-С6. Способи визначення патерну дисульфідних зв'язків, наприклад,

МЕ,РБ-А-зв'язуючого СКР, що не зустрічається в природі, включають, наприклад, визначення та аналіз співкристалічної структури неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР в комплексі з МЕСБ-А, за допомогою мас-спектрометрії після часткового відновного алкілування або за допомогою мас-спектрометрії після протеолітичного розщеплення, проводячи структурні розрахунки, як описано в Затроїї еї а. (2000) Ргоївїіп5 Зігисі Гипсі С1еп. 40, 168-174, еєїс. (243) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР має вміст альфа-спіралей, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 1595, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2595, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3595, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4595 або щонайменше близько 5095, включаючи будь-який діапазон між цими значеннями. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14, щонайменше 15, щонайменше 16, щонайменше 17 або щонайменше 18 амінокислот неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР утворюють альфа-спіраль. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР має патерн дисульфідних зв'язків С1-С4, б2-С3 та С5-С6 та вміст альфа- спіралей, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 159565, щонайменше близько 20905, щонайменше близько 2595, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3595, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4595 або щонайменше близько 5095, включаючи будь-який діапазон між цими значеннями. У деяких варіантах реалізації винаходу вміст альфа-спіралі неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР визначається, наприклад, за допомогою кругового дихроїзму (СО), дисперсії оптичного обертання (ОКО), ядерного магнітного резонансу (ММК), (610) визначенням та аналізом співкристалічної структури неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР в комплексі з МЕСБЕ-А, за допомогою мас-спектрометрії після часткового відновного алкілування або за допомогою мас-спектрометрії після протеолітичного розщеплення.

І244| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, конкурує за зв'язування з МЕСЕ-А з другим неприродним МЕСЕ-А- зв'язуючим СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить 1, що містить амінокислотну послідовність МІМІРЕМУЄС (5ЕБО ІО МО: 33); І2, що містить амінокислотну послідовність КОЮ5БО (5ЕО ІЮ МО: 93); І 3, що містить амінокислотну послідовність І Ас; 14, що містить амінокислоту У, та 15, що містить амінокислотну послідовність ОУМОБ5 (ЗЕО ІЮ МО: 45) при порівнянні із каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕСБЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, конкурує за зв'язування з МЕСБ-А з другим неприродним МЕСЕ-А-зв'язуючим СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМСРЕУУССКООБОСІ АСУСОУМОВСО (5ЕБО ІЮ МО: 52).

І245| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з одним і тим самим епітопом на поверхні МЕСРЕ-А, з яким зв'язується другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність МІМСРЕУУЄ (ЗЕО ІЮ МО: 33); 2, що містить амінокислотну послідовність КОЮБО (5ЕБО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М, та 15, що містить амінокислотну послідовність ОУУОО5 (5ЕО ІО МО: 45) при порівнянні із каркасною структурою І.

У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з одним і тим самим епітопом на поверхні МЕСЕ-А, з яким зв'язується другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність МІМСРЕУУЄ асмМІМ РЕР/МАаСКОрБОСІ АДЯаСУСОММОБСИ (5ЕО ІЮ МО: 52).

І246| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, конкурує за зв'язування з МЕСЕ-А з другим неприродним МЕСЕ-А- зв'язуючим СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить 1/1, що містить амінокислотну послідовність МІМІРЕМУЄС (5ЕБО ІО МО: 33); І2, що містить амінокислотну послідовність ЗКОРЕ (5ЕО ІЮО МО: 97); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту У, та 15, що містить амінокислотну послідовність ОУМО5 (ЗЕО ІЮО МО: 45) при порівнянні із каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕСБЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, конкурує за зв'язування з МЕСБР-А з другим неприродним МЕСЕ-А-зв'язуючим СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСМІМІРЕМУОСОВОРЕСГ АОСУСОММОСО (5БЕО ІЮ МО: 102).

І247| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з одним і тим самим епітопом на поверхні МЕСРЕ-А, з яким зв'язується другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить 1/1, що містить амінокислотну послідовність МІМСРЕМУУЄ (5ЕБЕО ІЮ МО: 33); 2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕОРЕ (5ЕБЕО ІЮ МО: 97); 13, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М, та 15, що містить амінокислотну послідовність ОУ МО (ЗЕО ІО МО: 45) при порівнянні із каркасною структурою І.

У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з одним і тим самим епітопом на поверхні МЕСЕ-А, з яким зв'язується другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, де другий неприродний МЕСБЕ-А- зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовністьсСМІМ РЕУУЄСОБОРЕСІ АСУСОУМОЗСО (ЗЕО ІО МО: 102).

І248| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, конкурує за зв'язування з МЕСЕ-А з другим неприродним МЕСЕ-А- зв'язуючим СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить 1/1, що містить амінокислотну послідовність ОММОРУМУУ (5БО ІО МО: 35); 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮ5БО (5ЕО ІЮО МО: 93); І 3, що містить амінокислотну послідовність І Ас; І 4, що містить амінокислоту МУ, та І 5, що містить амінокислотну послідовність НУУУМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 46) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, конкурує за зв'язування з МЕСБ-А з другим неприродним МЕСЕ-А-зв'язуючим СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЄСОММОРУМСКОрБОСІГ АОСУСНУУМЗСО (5ЕО ІЮ МО: 55). (249| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, 10) описаний в даному документі, зв'язується з одним і тим самим епітопом на поверхні МЕСРЕ-А, з яким зв'язується другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ОММОРЖУУЄ (5ЕО ІЮ МО: 35); 2, що містить амінокислотну послідовність КОЮБО (5ЕБО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М, та 15, що містить амінокислотну послідовність НУУУМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 46) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з одним і тим самим епітопом на поверхні МЕСБЕ-А, з яким зв'язується другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ОСОММОРМУУССКОрБОСІ АЄСУСНУУУМЗСО (5ЕО І

МО: 55).

І250| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, конкурує за зв'язування з МЕСЕ-А з другим неприродним МЕСЕ-А- зв'язуючим СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить 1/1, що містить амінокислотну послідовність ОММОРУМИ (5БО ІО МО: 35); 12, що містить амінокислотну послідовність РОЮ (5ЕО ІЮ МО: 118); І 3, що містить амінокислотну послідовність ГА; 14, що містить амінокислоту МУ, та І 5, що містить амінокислотну послідовність НУУУМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 46) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, конкурує за зв'язування з МЕСБ-А з другим неприродним МЕСЕ-А-зв'язуючим СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЄСОММОРУУЗСОРОІЮСІ АЄСУСНУУУМЗСО (5ЕО І МО: 123).

І(251| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з одним і тим самим епітопом на поверхні МЕСРЕ-А, з яким зв'язується другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ОММОРЖУУЄ (5ЕО ІЮ МО: 35); 2, що містить амінокислотну послідовність РОЮ (5ЕБО ІЮ МО: 118); 3, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М, та 15, що містить амінокислотну послідовність НУУУМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 46) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з одним і тим самим епітопом на поверхні МЕСЕ-А, з яким зв'язується другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, де другий неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність ЗСОММОРУУМСОРОІЮСГ АОСУСНУУУМЗСО (ЗЕО І МО: 123). (252| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом МЕСЕ-А, що містить щонайменше одну, щонайменше дві, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, , щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять або більше десяти амінокислот, вибраних з групи, що складається з М14, М15, Е17, 019, у21, 022,

У25, 146, К48, Мб2, 063, І 66, М81, І83, К84, Р85, НВб, 087, 588, 089, 191, С104, К105 та Р106. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом МЕСЕ-А, що містить К48, Мб62 та 063. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом МЕСЕ-А, що містить Н8Фб. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом

МЕ,Б-А, що містить У21, 25 та Р106. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом МЕСЕ-А, що містить М81, 019 та 0022. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСБЕ-А- зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом МЕСЕ-А, що містить Е17,

М81 та І91. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом МЕСЕ-А, що містить М14, Е17, 019, 022,

М81 та І91. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом МЕОСБЕ-А, що містить 022 та У25.

І253| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом на поверхні МЕСЕ-А, який перекривається з епітопом МЕСБЕ-А, з яким зв'язується анти-МЕСЕ-А-антитіло 6.31 (Бий еї аї. (2006) 9. Віої.

Спет. 281, 6625-6631). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом на поверхні МЕСЕ-А, який перекривається з епітопом МЕСЕ-А, з яким зв'язується ЕМЙ-1. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, зв'язується з епітопом на поверхні МЕСЕ-А, який перекривається з епітопом МЕСБ-А, з яким зв'язується (610) бевацизумаб.

Функціональні Характеристики (254| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який «специфічно зв'язується» з МЕСБЕ-А (таким як МЕСЕ-А людини, МЕСЕ-А миші та/лабо МЕСЕ-А щура), має афінність зв'язування (Ка) не більше близько 1х10-7 М, переважно не більше близько 1х108 М та найбільш переважно не більше близько 1х109 М), але має афінність зв'язування для гомолога МЕСБЕ-А або іншого фактор росту, яка становить щонайменше близько в 50 разів або щонайменше близько в 500 разів, або щонайменше близько в 1000 разів нижчу при порівнянні з рівнем афінності до МЕСЕ-А. (255) У деяких варіантах реалізації винаходу ступінь зв'язування неприродного МЕСЕА- зв'язуючого СКР, описаного в даному документі, наприклад, для нецільового білка (наприклад, гомолога МЕСБЕА, такого як МЕСЕ-В, МЕСЕ-С та МЕСЕ- Д) або інших факторів росту (таких як

РІСБ, ЕСЕ, МОБ, ІБ та РОС) становить менше близько 1095 ступеня зв'язування неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР з МЕСБЕ-А, при визначенні способами, відомими в даній галузі техніки, такими як ЕГІ5ЗА, сортування клітин з активованою флуоресценцією (ГАС) або радіоїмунопреципітація (КІА). Специфічне зв'язування може бути оцінено, наприклад, шляхом визначення зв'язування молекули в порівнянні зі зв'язуванням контрольної молекули, яка зазвичай є молекулою з аналогічною структурою, яка не має зв'язуючої активності. Наприклад, специфічне зв'язування може бути визначено під час оцінки конкурентного зв'язування при використанні контрольної молекули, яка схожа на мішень, наприклад, використовуючи надлишок немаркованої мішені. В цьому випадку специфічне зв'язування виявляється, якщо зв'язування міченої мішені із зондом конкурентно пригнічується надлишковою неміченою мішенню. Інші способи оцінки рівня зв'язування неприродного СКР, який «специфічно зв'язується» з МЕОБЕ-А, описані в Прикладах. (256) Термін «специфічне зв'язування» або «специфічно зв'язується 3» або «специфічний для» конкретного поліпептиду або епітопу на конкретній поліпептидній мішені, як використовується в даному документі, може бути описаний, наприклад, випадком, коли молекула має Ка для мішені щонайменше близько 107 М, альтернативно, щонайменше близько 105 М, альтернативно, щонайменше близько 105 М, альтернативно, щонайменше близько 10-77

М, альтернативно, щонайменше близько 109 М, альтернативно, щонайменше близько 107 М,

З0 альтернативно, щонайменше приблизно 1079 М, альтернативно, щонайменше близько 10- М, альтернативно, щонайменше близько 1072 М або більше. В одному варіанті реалізації винаходу термін «специфічне зв'язування» стосується зв'язування, при якому молекула зв'язується з конкретним поліпептидом або епітопом на поверхні конкретного поліпептиду без істотного зв'язування з будь-яким іншим поліпептидом або поліпептидним епітопом. (257| У деяких варіантах реалізації винаходу МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, що не зустрічається в природі, зв'язується з МЕСЕ-А з Ка від близько 1 пМ до близько 500 нМ. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР зв'язується з МЕСБЕ-А з Ка від близько 1 пМ до близько 50 пМ, в діапазоні від близько 50 до близько 250 пМ, від близько 250 до близько 500 пМ, від близько 500 пМ до близько 750 пМ, від близько 750 пМ до близько 1 нМ, від близько 1 нМ до близько 25 нМ, від близько 25 нМ до близько 50 нМ, від близько 50 нМ до близько 100 нМ, від близько 100 нМ до близько 250 нМ, або від близько 250 нМ до близько 500

НМ.

І258| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕСЕ-А миші та/або МЕСЕ-А щура. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕСБЕ-А миші та МЕСЕ-А щура, містить 11, яка містить амінокислотну послідовність МІМСРЕУМУЄ (ЗЕО 10

МО: 33); 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮОБО (5ЕБО ІЮО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М, та 15, що містить амінокислотну послідовність ОУ УС (ЗЕО ІЮО МО: 45) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, який зв'язується з МЕОБ-А людини, МЕСБ-А миші і МЕСБ-А щура містить амінокислотну послідовність

ССМІМ РЕУУаСКООБОСІЇ АЯСУСОММОВСИ (5ЕО І МО: 52). (259) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕСЕ-А миші та МЕСЕ-А щура, містить Ї/1, яка містить амінокислотну послідовність МІМІРЕМУЄС (5ЕБО ІО МО: 33); І2, що містить амінокислотну послідовність ЗКОРЕ (5ЕО ІЮО МО: 97); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність І Ас; 14, що містить амінокислоту М, та 15, що містить амінокислотну послідовність ОУМОБ (ЗЕО ІЮ МО: 45) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕСЕ-А миші та МЕСЕ-А щура містить (610) амінокислотну послідовність ЗСМІМ РЕУУОСОРОРЕСІ АОСУСОММОЗСО (5ЕО ІЮО МО: 102).

(260) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕСЕ-А миші та МЕСЕ-А щура, містить Ї/1, яка містить амінокислотну послідовність ОММОРУМУ (5БО ІО МО: 35); 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮ5БО (5ЕО ІЮ МО: 93); І 3, що містить амінокислотну послідовність І Ас; 14, що містить амінокислоту МУ, та І 5, що містить амінокислотну послідовність НУУУМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 46) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕСЕ-А миші та МЕСЕ-А щура містить амінокислотну послідовність ЄСОММОРУМСКОрБОСІГ АОСУСНУУМЗСО (5ЕО ІЮ МО: 55). (261) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕСЕ-А миші та МЕСЕ-А щура, містить Ї/1, яка містить амінокислотну послідовність ОММОРУМУУ (5БО ІО МО: 35); 12, що містить амінокислотну послідовність РОЮ (5ЕО ІЮ МО: 118); І 3, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту МУ, та І 5, що містить амінокислотну послідовність НУУУМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 46) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР, який зв'язується з МЕСЕ-А людини, МЕОБ-А миші та МЕСЕ-А щура містить амінокислотну послідовність ЄСОММОРУМ/ОСОРОІЮСІ АЄСУСНУУУМЗСО (5ЕО ІЮ МО: 123).

І262| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, має значення ІС5О менше близько 0,5 нМ, менше близько 0,6 нМ, менше близько 0,7 нМ, менше близько 0,8 нМ, менше близько 0,9 нМ або менше близько 1,0

НМ, включаючи будь-який діапазон між цими значеннями.

І263| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР не пригнічує протеазну активність трипсину, при дослідженні розщеплення пептидного субстрату (наприклад, дослідження розщеплення пептидного субстрату, що описане в Прикладах). (264) У деяких варіантах реалізації винаходу МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, що не зустрічається в природі, стійкий до розщеплення трипсином. У деяких варіантах реалізації винаходу близько 3095 або менше, близько 2595 або менше, або близько 2095 або менше неприродного МЕСЕ-А- зв'язуючого СКР розщеплюється в положенні Аг913 в петлі 2 після 24 годин інкубації з трипсином при 3720.

І265)| Також розглядаються молекули нуклеїнової кислоти, що кодують неприродні МЕСЕ-А- зв'язуючі СКР, описані в даному документі, які експресують вектори, що містять молекули нуклеїнової кислоти, що кодують неприродні МЕСЕ-А-зв'язуючі СКР та клітини, що містять молекули нуклеїнової кислоти. Також в даному документі наведені способи отримання неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі, шляхом культивування таких клітин, експресії неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР та отримання неприродного

МЕР -А-зв'язуючого СКР з клітинної культури.

І266| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР отримують за допомогою трансляції іп міго, як описано в даному документі в іншому місці.

І267| У деяких варіантах реалізації винаходу МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, що не зустрічається в природі, утворюється за допомогою хімічного пептидного синтезу, наприклад, шляхом приєднання хімічно синтезованих пептидів 11, 12, І 3, І 4 та/або І 5 на каркасну основу (таку як каркасна структура І), або повністю шляхом хімічного синтезу всього неприродного МЕСЕ-А- зв'язуючого СКР.

Неприродні пептиди з цистиновим вузлом (СКР), які зв'язуються з білком 6, спорідненим з рецептором ліпопротеїнів низької щільності людини (ГО) (КРБ) (268) ОЇ -рецептори являють собою трансмембранні клітинні поверхневі білки, залучені в рецептор-опосередкований ендоцитоз ліпопротеїнів і білкових лігандів. Людський 101. рецепторний білок 6 (І КРб) (Мо доступу: ММ 002336 (МРНК) та МР. 002327 (білок); ОпіРгоїКВ: 075581) функціонує як рецептор або, спільно з рецепторами Егі277ейд, як ко-рецептором для М/пі та, таким чином, бере участь в сигнальному каскаді М/п/бета-катеніну (Кап еї аї. (2007) Сіїп

Сапсег Рез 13:4042-4045). Завдяки взаємодії з сигнальним каскадом УуУпі/бета-катенін І! КРб грає роль в регуляції клітинного диференціювання, проліферації та міграції, а також у розвитку багатьох типів раку (Гі еї аІ. (2004) Опсодепе 23:9129-9135; Тип еї а!. (2012) Рі о5 ОМЕ 75): е36565. доі:10.1371/Лошттаї.ропе.0036565; І іш єї а. (2010) Ргос Маї! Асай бсі ОБА 107:5136-5141).

І269| Передача сигналів М/пі бере участь у багатьох біологічних шляхах. Що стосується хвороб, він пов'язаний з раком і метастатичними захворюваннями, остеопорозом і кістковим метаболізмом і хворобами, захворюваннями нейронів і нейродегенеративними захворюваннями, ревматоїдним артритом та іншими запальними захворюваннями. Інгібування сигнального шляху МУпі за допомогою блокади І КРб може мати широкий спектр терапевтичної корисності. Втрата кісткової маси є серйозною медичною проблемою не тільки при (610) постменопаузальному остеопорозі, а й при ревматоїдному артриті. Кістка деградує при множинній мієломі та метастазах в кістці. Тому терапевтичні стратегії, спрямовані на посилення кісток, запобігання тріщинам або відновлення пошкодженої кістки становлять великий інтерес (Каумаї єї аї. (2011) Маї. Нем. Огид Оівсом. 10, 141-156; Мазоп апа М ПШіатв (2010) У. Овієворогозвів, мої. 2010, Агіісіє ІЮ 460120, 9 сторінок; доі:10.4061/2010/460120). Інгібітори шляху УУпі ОККІ1 та

ЗОБТ через їх роль в пригніченні нового формування кістки вважаються високоперспективними терапевтичними мішенями; антитіла, здатні пригнічувати функції 5О5Т, показують значну активність в доклінічних дослідженнях (Отіп5кКу еї аї. (2010) У. Вопе Міпег. Кев5. 25, 948-959) та в даний час знаходяться на стадії клінічних випробувань на людині (Раді еї аї. (2011) 9. Вопе

Міпег. Нев. 26, 19-26. (270| Неправильна передача сигналу УУпі пов'язана з різними захворюваннями, від остеопорозу до раку (Сіемег5 (2006) СеїІ 127: 469-80; Масропаїйа еї аІ. 2009. Оєм Сеї! 17: 9-26;

Мивзе (2008) СеїІ Вез 18: 523-7; РоїаКіз (2007) Сцт Оріп Сепеї Юем 17: 45-51). Цей список розширився за рахунок метаболічних порушень (Мапі еї аІ. (2007) Зсієпсе 315: 1278-82 та нейродегенерації (Сагісазоїе еї аї. (2004) ) Меигозсі 24: 6021-7; Ое Ре!тагі єї аї. (2007) Ргос Маї! Асай бсі ОБА 104: 9434-9). Особливо явний зв'язок існує між мутаціями білка адепотаїои5 роїуровзі5 соїї (АРС), які запобігають ефективній регуляції рівнів ВД-катеніну, та колоректальним раком (Роїакіє (2007) Сигг Оріп Сепеї ЮОем 17: 45-51). Особливо слід відзначити сильний генетичний зв'язок між І КРБ та гомеостазом кістки. Мутації, що призводять до втрати функції в

ІГКР5 викликають аутосомно-рецесивний розлад синдром остеопорозу-псевдоолігоми (ОРРО), що характеризується низькою масою кісткової тканини, очними дефектами та схильністю до переломів (Сопа еї аї. (2001) СеїІ 107: 513-23. (271| Також в даному документі представлено неприродний СКР, який зв'язується з білком 6, спорідненим з рецептором ліпопротеїнів низької щільності людини (І КРб), що відрізняється тим, що неприродний СКР містить наступну цистинову каркасну структуру (тобто каркасну структуру І): 21С111С021 2Сзі ЗА 4С5І 5Св» (І), де: 71 та 72 являють собою будь-яку амінокислоту;

Ї1 являє собою петлю 1 та має структуру, вибрану з групи, що складається з: ХіХоХзХаХ5Хв,

ХіХ2ХаХаХьХ вх», ХіХ2ХаХаХьХоХ Хв, Х1іХ2ХаХаХ5ХоХ7ХвХ»о, та ХіХ2ХаХаХ5ХоХХаХоХіо, де кожен з Хі - Хіс являє собою будь-яку амінокислоту;

Ї2 являє собою петлю 2 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту;

ЇЗ являє собою петлю З та має структуру: ХіХ2Хз, де кожен з Хі - Хз являє собою будь-яку амінокислоту; 4 являє собою петлю 4 та має структуру: Хі, де Хі являє собою будь-яку амінокислоту; та

І 5 являє собою петлю 5 та має структуру: ХіХ2ХзХаХ5, де кожен з Хі - Х5 являє собою будь- яку амінокислоту; (272| У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 72 неприродного пептиду з цистиновим вузлом (СКР), який зв'язується з МЕСЕ-А, являє собою Сб. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 72 містять більше однієї амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 2» містять 4 амінокислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу 71 та/або 7» містять 5 амінокислоти. (273) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, де Хі являє собою амінокислоту, вибрану з К, М, М, А, б, М, 5 та Е; де Хо» являє собою амінокислоту, вибрану з Т, М, 5, 0, К та А; де Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М, ЕК, Н,

М, К, 5, 0, І та У; де Х4« являє собою амінокислоту, вибрану з ЕК, М, М, І, К, 5 та Т; де Хо являє собою амінокислоту, вибрану з М, К, К, І, Т, 5, Ї та М; та де Хв являє собою амінокислоту, вибрану ЗК, 0, А, І, ЕК, М, 5 та М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб- зв'язуючий СКР містить 11, де Х?7 являє собою амінокислоту, вибрану з б, К, К, Е, Р та Т. В деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, де Хв являє собою амінокислоту, вибрану з С, К, К, С), А та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, де ХО являє собою амінокислоту, вибрану з М або б. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І АРб-зв'язуючий СКР містить 11, де Х:іо являє собою амінокислоту, вибрану з Е, МУ та б. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить І 5, де Х: являє собою амінокислоту, вибрану з 0, 5,

М, У, А та К; де Хго являє собою амінокислоту, вибрану з Р, б, 5, М, Е, Е, Е та 0; де Хз являє собою амінокислоту, вибрану з М, с, 5, Е, Р, К, Н та ЕК; де Ха являє собою амінокислоту, вибрану з 0, К, Н, 5, 0, М та Ор; та де Хо являє собою амінокислоту, вибрану з ГЕ, О, М, К, 0, МУ, 5 (610) та Т. В деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 12, де

Хі являє собою К, Хг2 являє собою СО, Хз являє собою О, Х4 являє собою 5, а Х5 являє собою Ю.

У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить ІЗ, де Хі являє собою І, Хо являє собою А, а Хз являє собою 0. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 1 4, де Х: являє собою У. (274| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР конкурентно інгібує зв'язування конкуруючої молекули з людським ЇКРб. У деяких варіантах реалізації винаходу конкуруюча молекула являє собою антитіло до І КРб. У деяких варіантах реалізації винаходу конкуруюча молекула являє собою другий неприродний І КРб-зв'язуючий

СКР. (275| Неприродні І КРб-зв'язуючі СКР, які зв'язуються з подібними областями або областями, що перекриваються на мішені, можуть бути ідентифіковані за допомогою конкурентних досліджень інгібування/зв'язування. Такі способи добре відомі в даній галузі та описані, наприклад, в 5.3. Маїпег (еа.) 1996. Ситепі Оігесіопв5 іп Кадіорпаптасешііса! Кезеагсп апа ЮОемеіортепі, 169- 179, Кіпмег Асадетіс РибіїзНегв; 7ейпег (1973) Сііп. Спет. 19, 699-705;

Сао (2012) Апа|уїїса! Меїносдз 4, 3718-3723. (276) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР зв'язується з тим же епітопом І КРб людини, з яким зв'язується другий неприродний І КРб-зв'язуючий СКР, містить Ї71, що містить амінокислотну послідовність /М/К/М/5/Е/5-М/5//8-Н//К/5Б/МЛ/М-

М/МЛ/В/Б/Т-В/КЛ/М-СЛ/К/К/В/А (5ЕБЕО ІЮО МО: 185), або А/К/М///5/5-М//5/А-В/М/Н-М/В/К-К/Л/Л-

В/К/А/М/5/У- Т//В/К/Р-5/С/АЛА (ЗЕО І МО: 186), або К/А/О-5/А-С1/5/МЛАМ/К-Т/Б/Л /8-/8/ЛУ-В/Е/К-

К/0/А/В-Н/С/О-ЕЛЛИСК (ЗЕО ІЮ МО: 187); 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮЗО (ЗЕО ІЮ МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту

М; та 15, що містить амінокислотну послідовність (з/5/М/У/А/К-Р//5/М/Е/А/Г/0-М//5/Е/Р/К/Н/В-

СиИВ/Н/Б/0/М/0-Е/0/М/К//У/5Л (ЗЕО ІЮ МО: 188) згідно з каркасною структурою І. (277| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність. М/К/М/57/Е5-М/5/С/8-А/ЛК/Б/МЛЛИ-М/МЛ/В/З/Т-В/КЛ/М-

СЛ/К/К/БА (5ЕО ІО МО: 185), або А/Е/МЛ//5-М/Т/5/А-В/М/Н-М/В/КА-К/Л/Л-В/К/А/М//У- Т/А/В/К/Р- 5/Б/К/А (ЗЕО ІО МО: 186), або К/А-5-0/5/М-М/К-Т/5/ -І/А-В/Е-К/О/А-Н/2-ЕЛМ/ (5ЕО І МО: 187) згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний

ГА!АРб-зв'язуючий СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮОЗО (ЗЕБЕО ІЮО МО: 93). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР додатково містить З, що містить амінокислотну послідовність ГАС. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР додатково містить 14, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР додатково містить 5, що містить амінокислотну послідовність («з/5/М/У/А/К-Р/З/5/М/Е/В/Р/0-

М/С/5/Е/Р/К/Н/А-СИ/А/Н/Б/О/М/0-Р/0/М/В/С/У/ 5/1 (ЗЕО ІЮ МО: 188). (278) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11 та/або І 5 будь-якого з неприродних І КРб-зв'язуючих СКР, описаних в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність, представлену будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 147-168 та 367 згідно з каркасною структурою І. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий

СКР додатково містить 12, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 93. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР додатково містить ІЗ, що містить амінокислотну послідовність І Ас. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР додатково містить 1.4, що містить амінокислоту М. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР додатково містить 15, що містить амінокислотну послідовність, зазначену в будь-якій з ЗЕО ІЮ МО: 19 та 169-184. (279) Послідовності амінокислот І 1 та І 5, описані вище, наведені в Таблиці 18 нижче:

Таблиця 18

Таблиця 18 (продовження)

ОАІМАУКВОВ(ЗЕОІ0МО:367).771711111Ї11111

М/В/М/5/Е/а4-М/5/2/8-В/ЛИ/ИК/Б/МЛ/И-М/МЛ/ВІБ/Т-. | А/АВ/М///СИ5-М/Т/5/А-В/М/Н-М/В/К-АКЛУЛ -

В/КЛ/М-СИЛ/В/К/В/А В/К/А/М/5/У- Т/С/В/К/Р-Б/С/В/А

ЗЕО ІО МО: 185 ЗЕО ІЮ МО: 186

СиБ/М/М/А/В-Р/С/Б/ЛМ/Е/В/Е/0О-М/С/5/Е/Р/К/Н/В-

І ЗЕО ІЮ МО: 188 (280) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність КТМЕМКОСс (5БО ІЮ МО: 147); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОРМОРЕ (5ЕО ІЮО МО: 19), згідно з каркасною структурою І. (281) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ММЕМКО (5ЕБЕО І МО: 148); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність БОСКО (5ЕО ІЮ МО: 169), згідно з каркасною структурою І. (2821 У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ММНМУКАКК (5ЕБО І МО: 149); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); 13, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОРМОРЕ (5ЕО ІЮО МО: 19), згідно з каркасною структурою І.

І283) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність КОММКІ (5БО І МО: 150); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність З55АКМ (5ЕО ІЮО МО: 170), згідно з каркасною структурою І. (284) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ММКІКО (ЗЕБО І МО: 151); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5ЕБО ІО МО: 93); 3, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ЗМЕСК (5ЕО ІО МО: 29), згідно з каркасною структурою І. (285) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність КМ5ІКК (ЗЕБО ІО МО: 152); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та 15, що містить амінокислотну послідовність МОНО (5ЕО І МО: 172), згідно з каркасною структурою І.

І286) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність МЗМеЕММКО (5БО ІО МО: 153); І2, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОРМОРЕ (5ЕО ІЮО МО: 19), згідно з каркасною структурою І.

І287| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11,

що містить амінокислотну послідовність КОМІК (ЗЕО ІЮО МО: 154); 12, що містить амінокислотну послідовність КОЮБО (5ЕО ІЮ МО: 93); І 3, що містить амінокислотну послідовність ГАС; І 4, що містить амінокислоту М; та 15, що містить амінокислотну послідовність МЕБКО (ЗЕО ІЮО МО: 173), згідно з каркасною структурою І.

(288) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ЕЗОМТІВЕККЕ (5ЕБО ІЮО МО: 155); І2, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність СОР (5ЕО ІЮО МО: 174), згідно з каркасною структурою І.

(289) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність АЗБЗМЗІКОСУМ (ЗБО ІО МО: 156); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); 13, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОРКБМ (ЗЕО ІО МО: 175), згідно з каркасною структурою І.

(290) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність КЗМАКІК (5ЕБО ІЮ МО: 157); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність УОНОЮ (5ЕО ІЮ МО: 176), згідно з каркасною структурою І.

(291| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність КЕЗМКІКЕАКО (5ЗЕБО ІО МО: 158); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); 3, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність О5КОЮ (5ЕО ІЮ МО: 177), згідно з каркасною структурою І.

(292) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ММЗМКК (5ЕБО І МО: 159); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та 15, що містить амінокислотну послідовність ьЗКОММ (5ЕО ІО МО: 178), згідно з каркасною структурою І.

(293) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність З5МКІКРА (5ЕБО ІО МО: 160); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ЗОРМОР (ЗЕО ІО МО: 179), згідно з каркасною структурою І.

(294) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність МКІКМ5 (5БО І МО: 161); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОКОЮМ (5ЕО ІЮ МО: 180), згідно з каркасною структурою І.

(295) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ЗРЕМ5ІК (5БО ІО МО: 162); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність АБО (ЗЕО ІЮ МО: 181), згідно з каркасною структурою І.

(296) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ЗМУМКК (5ЕБО І МО: 163); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); 13, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність БРОСК (5ЕО І МО: 182), згідно з каркасною структурою І.

(297| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність КАМКМУ5ОК (5ЕБО І МО: 164); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОРМОРЕ (5ЕО ІЮО МО: 19), згідно з каркасною структурою І.

(2981) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ЗМАЕМКМКА (5БО ІО МО: 165); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОРМОРЕ (5ЕО ІЮО МО: 19), згідно з каркасною структурою І.

(610) (299) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11,

що містить амінокислотну послідовність ЕМАКТКО (5ЕБО І МО: 166); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та 15, що містить амінокислотну послідовність ОРКОТ (ЗЕО ІО МО: 183), згідно з каркасною структурою І.

ІЇЗОО| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність СМКІКА (5ЕБО ІО МО: 167); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність КОКМО (5ЕО ІЮО МО: 184), згідно з каркасною структурою І.

ІЗО1| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність АМАКМККТЗ (5ЕБО ІЮ МО: 168); І2, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОРМОРЕ (5ЕО ІЮО МО: 19), згідно з каркасною структурою І.

ІЗО2| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить 11, що містить амінокислотну послідовність ОАІМАМККОМК (5ЕБО І МО: 367); 12, що містить амінокислотну послідовність КООБО (5БО ІО МО: 93); ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ГАС; 14, що містить амінокислоту М; та Ї5, що містить амінокислотну послідовність ОРМОЕ (5ЕО ІЮО МО: 19), згідно з каркасною структурою І.

ЇЗОЗ| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР містить амінокислотну послідовність, представлену будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 189-210 та 366. 5ЕО ІЮ МО: 189-210 та 366 наведені нижче. совтМчнУКкОаскКОрзорсі дасУСаРМИавгСа (5ЕО ІЮ МО: 189) ссуУмМмиУваскОорзрсії дасУсзаанрса (5ЕО І МО: 190)

ССММНУКАНАСКООЗОСІ АДЯСУСОаРєРМИаЕСа (5ЕО ІЮ МО: 191) аСвАЗУМКІСКОЮОБЗОСІЇ даСУСОаЗЗАМОИ (5ЕО ІЮО МО: 192) асУМКкІКаАСКОрЗОСІ даСУСамЕанса (ЗЕО ІО МО: 193) асвМІКАСКОМЗОСІ дасУСзУанНасСсае (ЗЕО ІЮО МО: 194) ссуУузМмиУМмКкаскоОорворсі дАасуУСаРМИагСа (5ЕО І МО: 195) зо ,свВамМмІкСкКОрБОоСІ АаСУСМЕЗНОИСа (5ЕО І МО: 196) есАЗамМмтАКАЕСКООЗОСІ АдаСУСасРаИасса (5ЕО Ю МО: 197)

ССАБЗМБІВНОСМСКООБОСЇ даСУСаРКЗМС, (5ЕО І МО: 198) аовАОМАІНСКОрЗОСІ дасУСУаНнИарса (5ЕО І МО: 199)

ССВА5ОМКІ ВЕАНаАСКООБОСЇ даСУСОаЗНОЮССИ (ЗЕО ІЮ МО: 200) асСУМЗУКАСКОрЗОСІ АаСУСЗНИаммМса (5ЕО І МО: 201) ,СаЗзмМКІВРАСКООЗОСІ АЯСУСаР МОРСИ (5ЕО ІО МО: 202) асМАвІВМЗоКОросСІ дасуУСсанариуса (5ЕО ІЮ МО: 203) ас АМ5ЗІКСКООЗОСІЇ дДаСУСАБавзоса (ЗЕО ІЮ МО: 204) ас5МУУКА!окКОрЗОСІ АаСУСВРєРОСНОа (5ЕО ІЮО МО: 205)

ССсвВАМАУЗаВАСсКОрБОСІЇ дДаСУСаРМИавгСа (5ЕО ІЮ МО: 206) аС5МАУКУВАСКООЗОСІ ДАЯСУСаРМИагсСа (5ЕО ІЮ МО: 207) аСЕМАТКОаАСКОрБОСІЇ АаСУСИагЕНаИтса (ЗЕО ІЮ МО: 208) аСОамМКкІВАСКОрЗОСІ дасУСспраимаса (5ЕО І МО: 209)

ССАМАУКАТЗоКООБОСІЇ ДаСУСаРМИагСа (5ЕО ІО МО: 210) ,СОАІМАУКА!ОВСКОрОСІ ДаСУСаР Маса (ЗЕО ІЮ МО: 366)

ІЗО4| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР являє собою варіант неприродного І КРб-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу такий варіант містить щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9 або щонайменше 10 амінокислотних замін в одній або декількох послідовності, зазначених в 5ЕО ІЮО МО: 19, 93, 147-168, 169-184 та 189-210 та/або в амінокислотній послідовності Г Ас. У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислотна заміна (заміни) являє собою консервативну амінокислотну заміну (заміни). У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислотні заміни суттєво не зменшують здатність неприродного І КРб- зв'язуючого СКР зв'язуватися з людським ІКРб. Наприклад, можуть бути зроблені консервативні зміни (наприклад, консервативні заміни, як зазначено в даному документі), які суттєво не зменшують афінність зв'язування ІКРб. Афінність зв'язування варіанта неприродного І КРб-зв'язуючого СКР можна оцінити, використовуючи спосіб, описаний в

Прикладах нижче. (610) ЇЗО5|Ї Консервативні заміни наведені в Таблиці 17 нижче під заголовком «консервативні заміни». Більш суттєві зміни наведені в Таблиці 17 під заголовком «типові заміни» та додатково описані нижче стосовно класів бічного ланцюга амінокислот. Амінокислотні заміни можуть бути введені в варіант неприродного І КРб-зв'язуючого СКР та продукти досліджуються для оцінки бажаної активності, наприклад, збереження/покращення зв'язування І КРб.

ІЗО6Ї Неконсервативні заміни тягнуть за собою заміну представника одного з цих класів на представника іншого класу. Типовим варіантом заміщення є неприродний І КРб-зв'язуючий СКР після дозрівання афінності, який може бути зручно отриманий, наприклад, з використанням методів дозрівання афінності на основі фагового дисплею, як описано в даному документі.

Загалом, один або кілька залишків в 11, 12, І З, 14 та/або І 5 змінюються (тобто амінокислотні залишки додаються, видаляються або заміщаються), а варіант І ЕРб-зв'язуючого СКР відображається на фагу та перевіряється на предмет афінності зв'язування І КРб. У деяких варіантах реалізації дозрівання афінності відмінність вводиться в варіабельні гени, вибрані для дозрівання будь-яким з сукупності методів (наприклад, за допомогою ПЛР, що вносить помилки, перетасування петель або олігонуклеотид-спрямованого мутагенезу). Потім створюється вторинна бібліотека. Після чого бібліотека піддається скринінгу, щоб ідентифікувати будь-які неприродні варіанти СКР з бажаною афінністю до І КРб. У деяких варіантах реалізації винаходу введення відмінностей включає в себе підходи спрямовані на петлі, в яких кілька залишків в 11,

Ї2, ІЗ, 1.4 та/або І 5 (наприклад, близько 5, близько 4-6 або близько 6-10 залишків одночасно) рандомізовані. Залишки 11,12, 13, 14 та/або 15, які беруть участь у зв'язуванні цільового ліганду, можуть бути ідентифіковані, наприклад, з використанням аланінового скануючого мутагенезу або моделювання.

ЇЗО7| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР, який «специфічно зв'язується» з | КРб людини (тобто має афінність зв'язування (Ка) не більше близько 1х10- М, переважно не більше близько 1х103 М та найбільш переважно не більше близько 1х103 М), але має афінність зв'язування для іншого білка | КР, яка є щонайменше близько в 50 разів або щонайменше близько в 500 разів або щонайменше близько в 1000 разів, нижчою при порівнянні з рівнем афінності до І КРб.

ІЗО8| У деяких варіантах реалізації винаходу ступінь зв'язування неприродного І КРб- зв'язуючого СКР з нецільовим білком (наприклад, гомологом І КРб, таким як І ЕР, І ЕРІ1В,

ІКР2, ГКРЗ, ІКРА, ГЕРБ, І КРВ8, ГЕРІ0, І КЕРІ, та І КРІ12) становить менше близько 1095 зв'язування неприродного І АРб-зв'язуючого СКР з людським І КРб, при визначенні способами, відомими в даній галузі техніки, такими як ЕГІЗА, сортування клітин з активованою флуоресценцією (РАС) або радіоімунопреципітація (КІА). Специфічне зв'язування може бути оцінено, наприклад, шляхом визначення зв'язування молекули в порівнянні зі зв'язуванням контрольної молекули, яка зазвичай є молекулою з аналогічною структурою, яка не має зв'язуючої активності. Наприклад, специфічне зв'язування може бути визначено під час оцінки конкурентного зв'язування при використанні контрольної молекули, яка схожа на мішень, наприклад, використовуючи надлишок немаркованої мішені. В цьому випадку специфічне зв'язування виявляється, якщо зв'язування міченої мішені з зондом конкурентно пригнічується надлишковою неміченою мішенню. Термін «специфічне зв'язування» або «специфічно зв'язується 3» або «специфічний для» конкретного поліпептиду або епітопу на конкретній поліпептидній мішені, як використовується в даному документі, може бути описаний, наприклад, випадком, коли молекула має Ка для мішені щонайменше близько 107 М, альтернативно щонайменше близько 105 М, альтернативно, щонайменше близько 105 М, альтернативно, щонайменше близько 107 М, альтернативно, щонайменше близько 108 М, альтернативно, щонайменше близько 109 М, альтернативно, щонайменше приблизно 10-79 М, альтернативно, щонайменше близько 10-! М, альтернативно, щонайменше близько 10-72 М або більше. В одному варіанті реалізації винаходу термін «специфічне зв'язування» стосується зв'язування, при якому молекула зв'язується з конкретним поліпептидом або епітопом на поверхні конкретного поліпептиду без істотного зв'язування з будь-яким іншим поліпептидом або поліпептидним епітопом.

ІЗО9| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР зв'язується з /КРб з Ка від близько 1 пМ до близько 500 нМ. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий білок СКР, який специфічно зв'язується з І КРб, зв'язується з людським І РЕРб з Ка від близько 1 пМ до близько 50 пМ, в діапазоні від близько 50 до близько 250 пМ, від близько 250 до близько 500 пМ, від близько 500 пМ до близько 750 пМ, від близько 750 пМ до близько 1 нМ, від близько 1 нМ до близько 25 нМ, від близько 25 нМ до близько 50

НМ, від близько 50 нМ до близько 100 нМ, від близько 100 нМ до близько 250 нМ, або від близько 250 нМ до близько 500 нМ. (610) ЇЗ1О| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР інгібує сигнальний шлях М/пії, наприклад, як визначено з використанням способів, описаних в

Прикладах нижче.

ІЗ11| Також розглядаються молекули нуклеїнової кислоти, що кодують неприродні І КРб- зв'язуючі СКР, описані в даному документі, які експресують вектори, що містять молекули нуклеїнової кислоти, що кодують неприродні ГКРб-зв'язуючі СКР та клітини, що містять молекули нуклеїнової кислоти. Також в даному документі наведені способи отримання неприродного І КРб-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі, шляхом культивування таких клітин, експресії неприродного І КРб-зв'язуючого СКР та отримання неприродного І КРб- зв'язуючого СКР з клітинної культури.

ІЗ12) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР отримують за допомогою трансляції іп міго, як описано в даному документі в іншому місці.

ІЗ13) Як описано в іншому місці в даному документі, неприродний І КРб-зв'язуючий СКР утворюється за допомогою хімічного пептидного синтезу, наприклад, шляхом приєднання хімічно синтезованих пептидів 11, 12, І З, 1 4 та/або І 5 на каркас ЕЕТІ-ІЇ або хімічно синтезуючи весь неприродний І КРб-зв'язуючий СКР.

ІЗ14| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний І КРб-зв'язуючий СКР являє собою терапевтичний агент при лікуванні захворювань або станів, в яких бере участь надмірна активність І КРб.

Способи Виробництва

ІЗ15) У деяких варіантах реалізації винаходу за допомогою генної інженерії створюється неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР. Раніше були описані різні способи мутагенезу (разом з відповідними способами скринінгу або відбору). Такі способи мутагенезу включають, але не обмежуються ними, наприклад, ПЛР, що вносить помилки, перетасування петель або олігонуклеотид-спрямований мутагенез, випадкову нуклеотидну вставку або інші способи до рекомбінації. Більш детальна інформація про ці способи описана, наприклад, в Арбои-Мадіег еї а!. (2010) Віоєпдіпеетейд Видз 1, 337-340; РійН єї а!. (2005) Віоіптогтаїййсв5 21, 3314-3315; Сігіпо еї аї. (2003) Меїйпод5 Мої Віо! 231, 3-9; Рігакйікиїк (2010) Ргоївіп 5сі 19, 2336-2346; 5іеМНепв еї аї. (2007) У. Віотої Тесп 18, 147-149; та інші.

Відповідно, в деяких варіантах реалізації винаходу представлені неприродні МЕСЕ-А-зв'язуючі

СКР або неприродні І ЕРб-зв'язуючі СКР, отримані за допомогою підходів генної інженерії.

ЇЗ16)| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР отримують за допомогою трансляції іп міо. Загалом, трансляція іп міго тягне за собою клонування білок-кодуючої послідовності (ей) у вектор, що містить промотор, який продукує МРНК шляхом транскрибування клонованої послідовності (ей) за допомогою РНК-полімерази та синтез білка шляхом трансляції цієї мРНК іп міїго, наприклад, використовуючи безклітинний екстракт. Бажаний варіант більюка може бути отриманий просто шляхом зміни клонованої послідовності, що кодує білок. Багато мРНК можуть бути ефективно трансльовані в екстрактах зародків пшениці або в лізатах ретикулоцитів кролика. Більш детальна інформація щодо трансляції іп міго описана, наприклад, в Норе еї аї. (1985) Сеї! 43, 177-188; Норе вї а. (1986) Сеї! 46, 885-894; Норе вї а!. (1987) ЕМВО .. 6, 2781-2784; Норе ві а). (1988) Маїшге 333, 635-640; та Меп еї а. (1984) Мисі. Асіа5 Кез.12, 7057-7070.

ІЗ17| Відповідно, передбачені молекули нуклеїнової кислоти, що кодують неприродний

МЕРЕ -А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР, описані в даному документі.

Також пропонується вектор експресії, функціонально пов'язаний з молекулою нуклеїнової кислоти, що кодує неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І ЕРб-зв'язуючий

СКР. Також пропонуються клітини-хазяїни (включаючи, наприклад, прокаріотичні клітини- хазяїни, такі як Е. соїї, клітини-хазяїни еукаріотів, такі як дріжджові клітини, клітини ссавців, клітини СНО тощо), які містять нуклеїнову кислоту, що кодує неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР.

ЇЗ18| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР отримують за допомогою трансляції іп міо. Загалом, трансляція іп міго тягне за собою клонування білок-кодуючої послідовності (ей) у вектор, що містить промотор, який продукує МРНК шляхом транскрибування клонованої послідовності (ей) за допомогою РНК-полімерази та синтезу білка шляхом трансляції цієї мРНК іп міїго, наприклад, використовуючи безклітинний екстракт. Бажаний мутантний білок може бути отриманий просто шляхом зміни клонованої послідовності, що кодує білок. Багато мРНК можуть бути ефективно трансльовані в екстрактах зародків пшениці або в лізатах ретикулоцитів кролика. Більш детальна інформація щодо трансляції іп міго описана, наприклад, в Норе еї аї. (1985) Сеї 43, 177-188; Норе вї а. (1986) Сеї! 46, 885-894; Норе вї а!. (1987) ЕМВО .. 6, 2781-2784; Норе ві а). (610) (1988) Маїшге 333, 635-640; та Меп еї а. (1984) Мисі. Асіа5 Кез.12, 7057-7070.

ЇЗ19| У деяких варіантах реалізації винаходу за допомогою хімічного синтезу створюється неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР. У деяких варіантах реалізації винаходу хімічно синтезовані пептиди 11, 12, 13, 14 та/або 15 приєднуються до каркасної структурі ЕЕТІ-ІЇ (такої як каркасна структура І) для створення неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР або неприродного І КРб-зв'язуючого СКР. У деяких варіантах реалізації винаходу хімічно синтезується весь неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або весь неприродний І КРб-зв'язуючий СКР. Методи твердофазного та рідкофазного пептидного синтезу добре відомі в даній галузі та докладно описані, наприклад, в Меїйоа5 ої

Моїесшіаг Віоіоду, 35, Реріїде Зупіпевів Ргоїосої5, (М. МУ. Реппіпдаїоп апа В. М. Оипп Еоаб),

Зргіпдег, 1994; М/вівсп єї аї. (2010) Сит Оріп Спет Віо! 14, 1-15; Меїнодз ої Епгутоіоду, 289, зЗоїїй Ріпазе Реріїде 5упіневів, (Сх. В. Рієїдв Еа.), Асадетіс Ргезв, 1997; Спетіса! Арргоаспев юЮ

Ше Зупіпезів ої Реріїдез5 апа Ргоївїіпв, (Р. Поуа-УМйатв, РЕ. АїЇрегісіо, апа Е. Сікгай Едв), САС

Ргезв, 1997; Етос 5оїій Рназе Реріїде 5упіпезів, А Ргасіїса! Арргоасі, (МУ. б. Спап, Р. 0. М/нйе

Еаз), Охіога Опімегейу Ргевзв, 2000; Зої Ріпазе Зупіпевзів, А Ргасіїса! Спшіде, (5. Р. Каїев, Е Аїрейсіо Едвзь), Магсе! ОекККег, 2000; Р. Ббепесі, Зоід-Рнпазе БЗупійезів апа Сотріпайогіа

Тесппоіодіев, доп У/їеу а Бопв, 2000; Зупіпезіз ої Реріїдез5 апа Реріідотітеїіс5 (М. Сосатап,

Еайог-іп-спієї, А. Реїїх, Ї. Могодег, С. Ттіоіо Едв), Тпієте, 2002; М. Г. Вепойоп, Спетівігу ої

Реріїде Зупіпевзії, САС Ргезв5, 2005; Меїподв5 іп Моїесшіаг Віоіоду, 298, Рерііїде 5упіпезів апа

Арріїсайопв, (У. Ном/і Ед) Нитапа Ргевз, 2005; апа Атіпо Асідв, Реріїде5 апа Ргоївіпв іп Огдапіс

Спетівігу, Моїште 3, Вийаіпа Віоск5, Саїаіузів апа Соиріїпд Спетівігу, (А. В. Низ, Еа.) Мїеу-

МСН, 2011.

Химерні Молекули, що Містять Неприродний Білок ЕЕТІ-ІЇ

ІЗ20| Неприродний СКР, описаний в даному документі (такий як неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР), також може бути модифікований, якщо це вигідно, способом утворення химерної молекули, що містить неприродний СКР злитий з (наприклад, за допомогою рекомбінантного злиття) з іншим, гетерологічним поліпептидом або амінокислотною послідовністю. У деяких варіантах реалізації винаходу така химерна молекула містить химерний білок описаного тут неприродного СКР (такого як неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР) та антитіла для утворення, наприклад, двовалентної молекули або біспецифічної молекули.

ЇЗ21| У деяких варіантах реалізації винаходу химерна молекула містить поєднання неприродного СКР, описаного в даному документі (такого як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР) з другою частиною (такою як домен білкової трансдукції), який направляє химерну молекулу для доставки в різні тканини або, наприклад, через гематоенцефалічний бар'єр мозку, використовуючи, наприклад, домен білкової трансдукції білка ТАТ вірусу імунодефіциту людини (5спуаг7е еї аї., 1999, 5сіепсе 285: 1569-72).

ЇЗ22| У деяких варіантах реалізації винаходу запропонований в даному документі неприродний СКР може використовуватися як бі- або мультиспецифічний (відносно різних цільових лігандів або різних епітопів на одному і тому ж цільовому ліганді) в мультимерній формі. Наприклад, димерний біспецифічний неприродний СКР має одну субодиницю зі специфічністю до першого цільового білка або епітопу та другу субодиницю зі специфічністю до другого цільового білка або епітопу. Неприродні субодиниці білка СКР можуть бути об'єднані в різні конформації, які можуть збільшити валентність і, отже, силу зв'язування з цільовим лігандом.

ЇЗ23| У деяких варіантах реалізації винаходу химерна молекула, описана в даному документі, містить два або більше (наприклад, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять або більше десяти) СКР-білків, що не зустрічаються в природі. У деяких варіантах реалізації винаходу нуклеїнова кислота може бути сконструйована для кодування двох або більше копій одного неприродного СКР, причому копії транскрибуються та транслюються в тандемі для отримання ковалентно зв'язаного мультимера ідентичних субодиниць. У деяких варіантах реалізації винаходу нуклеїнова кислота може бути спроектована для кодування двох або більше різних неприродних СКР, причому копії транскрибуються та транслюються в тандемі для отримання ковалентно зв'язаного мультимера різних субодиниць, які зв'язуються, наприклад, з різними епітопами одного ліганду-мішені або, наприклад, з різними цільовими лігандами.

ІЗ24| В іншому варіанті реалізації винаходу така химерна молекула містить поєднання неприродного СКР, описаного в даному документі (такого як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий

СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР), з маркерним поліпептидом, який формує епітоп, з яким антитіло до цієї мітки може специфічно зв'язуватися. Маркер з епітопом зазвичай (610) розміщують на аміно- або карбоксильний кінець неприродного СКР. Присутність таких епітоп- бо мічених форм білка СКР, що не зустрічається в природі, може бути виявлено з використанням антитіла до маркерного поліпептиду. Крім того, приєднання мітки з епітопом дозволяє легко очищати неприродний СКР за допомогою афінного очищення з використанням специфічного до мітки антитіла або іншого типу афінної матриці, яка зв'язується з епітопом мітки. У даній галузі відомі різні маркерні поліпептиди та їх відповідні антитіла. Приклади включають полігістидин (полі-Ніз) або полігістидин-гліцин (полі-Ніз-Ссіу); маркерний поліпептид грипу НА та його антитіло 12СА5 (Рієїа еї а. (1988) Мої. СеїІ. Віої. 8, 2159-2165); мітка с-тус та антитіла 8Е9, 3С7, бЕ10, 54, В7 та 9Е10 (Емап еї аїІ. (1985) Мої. СеїІ. Віої. 5, 3610-3616); та маркер у вигляді глікопротеїну О вірусу простого герпесу (дб) та його антитіло (Рабогз5Ку еї аї. (1990) Ргоївіп Епо.,

З, 547-553). Інші поліпептиди мітки включають Еіад-пептид (Норр еї аїІ. (1988) ВіоТесппоїоду, 6,1204-1210); пептид епітопу КТЗ (Магіїп еї а. (1992) Зсіепсе, 255, 192-194); пептид епітопу а- тубуліну (ЗКіппег еї аї. (1991) У. ВіоЇ. Спет. 266, 15163-15166); та пептидна мітка білка 10 гена

Т7 (у-ЕРгеуеттцій еї аї. (1990) Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 87, 6393-6397).

ІЇЗ25| У деяких варіантах реалізації винаходу химерна молекула може містити злиття неприродного білка СКР, описаного в даному документі (такого як неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР) з імуноглобуліном або з певною ділянкою імуноглобуліну. Для двовалентної форми химерної молекули (наприклад, «імуноадгезина») таке злиття може бути пов'язано з Ес-ділянкою молекули до. Злиті білки Ід, описані в даному документі, містять поліпептиди, які містять приблизно або лише залишки 94- 243, залишки 33-53 або залишки 33-52 Ід людини замість щонайменше однієї варіабельної ділянки в молекулі ДЖ. У найбільш переважному варіанті реалізації винаходу злиті білки імуноглобуліну містять шарнірну ділянку, СН2 та СНЗ, або шарнірну ділянку, СНІ, СН2 та СНЗ- ділянки молекули ЇдДО1. Для отримання злитих білків імуноглобуліну див. також патент США Мо 5,428,130, виданий 27 червня 1995 року. У деяких варіантах реалізації винаходу описаний в даному документі СКР, що не зустрічається в природі (такий як неприродний МЕСБЕ-А- зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР) з'єднаний, наприклад, на М або С-кінці з консервативною ділянкою Ід (Ес). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродна

СКР/Рс злита молекула активує систему комлемента імунної відповіді У деяких варіантах реалізації винаходу злитий білок СКР/Ес, що не зустрічається в природі, збільшує терапевтичну цінність неприродного СКР. У деяких варіантах реалізації винаходу описаний в даному документі неприродний СКР-білок (такий як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР) злитий (наприклад, рекомбінантно злитий), наприклад, на

М або С-кінці з білююом комплементу, таким як Сід. У різних публікаціях описані способи отримання білків, що не зустрічаються в природі, періоди напіврозпаду яких модифікуються або шляхом введення ЕсКп-зв'язуючого поліпептиду в молекули (МО 1997/43316, О5 5869046, 05 5747035, УМО 1996/32478, УМО 1991/14438), або шляхом злиття білків з антитілами, чия ЕсКп- зв'язуюча афінність зберігається, але спорідненість до інших Ес-рецепторів було значно знижено (МО 1999/43713) або шляхом злиття з ЕсКп-зв'язуючими доменами антитіл (МО 2000/09560, 05 4703039). Специфічні техніки та способи збільшення періоду напіврозпаду фізіологічно активних молекул (наприклад, неприродних СКР) також можна знайти в 5 7083784. У деяких варіантах реалізації винаходу описаний в даному документі неприродний

СКР-білок (такий як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий

СКР) злитий з Ес-ділянкою Ід, який містить амінокислотні мутації (як зазначено в індексі Є),

Кара): М252у/52541/1256Е або Н4ЗЗК/М434г/у4З6Н.

ІЇЗ26| У деяких варіантах реалізації винаходу, неприродні білки СКР, описані в даному документі (такі як неприродні МЕСЕ-А-зв'язуючі СКР або неприродні І ЕРб-зв'язуючі СКР), злиті з молекулами, які збільшують або продовжують час напіврозпаду іп мімо або в сироватці. У деяких варіантах реалізації винаходу описаний в даному документі неприродний СКР (такий як неприродний СКР-зв'язуючий МЕСБ-А або неприродний ІКРб-зв'язуючий СКР) злитий з альбуміном, таким як людський сироватковий альбумін (Н5БА), поліетиленгліколь (ПЕГ),, полісахариди, молекули імуноглобуліну (Ід), комплемент, гемоглобін, що зв'язує пептид, ліпопротеїни або інші фактори для збільшення його періоду напіврозпаду в кровотоці та/або для збільшення його проникнення в тканини.

ІЇЗ27| Додаткові химерні молекули, що містять неприродні МЕСЕ-А-зв'язуючі СКР або неприродні І КРб-зв'язуючі СКР, можуть бути отримані за допомогою способів перетасування генів, перетасування мотивів, перетасування екзонів та/або перетасування кодонів (що в сукупності називаються «перетасування ДНК»). Перетасування ДНК може бути використане для зміни активності СКР, що не зустрічаються в природі (наприклад, неприродних СКР з більш високою афінністю та більш низькою швидкістю дисоціації). Див., наприклад, 5 5605793, бо 55811238, О5 5830721, 05 5834252, 05 5837458, Рацеп еї аї. (1997) Сит. Оріпіоп Віоїеснпо).

8, 724-333; Нагауата (1998) Тгепаз Віоїесппої. 16, 76-82; Напз5оп, вї а!., (1999) 9. Мої. Віої. 287, 265-76; та І огеп7о та Віазсо, (1998) Віоїесппіднев 24, 308-313

ЇЗ28| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, змінюється, піддаючись випадковому мутагенезу методом ПЛР, що вносить помилки, випадкової нуклеотидної вставки або іншими методами до рекомбінації. Одна або кілька частин полінуклеотиду, що кодує каркас, який зв'язується з конкретною мішенню, можуть бути рекомбіновані з одним або декількома компонентами, мотивами, ділянками, частинами, доменами, фрагментами тощо однієї або більше гетерологічних молекул.

ІЗ29| Будь-яке з цих поєднань може бути отримано стандартними способами, наприклад, шляхом експресії рекомбінантного гібридного гена злитого білка, створеного з використанням загальнодоступних послідовностей генів, або шляхом хімічного пептидного синтезу.

Кон'югати, що Складаються з Неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР або Неприродного

І АРб-зв'язуючого СКР

ЇЗЗО| В даному документі представлені імунокон'югати, що містять описаний в даному документі неприродний СКР (такий як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний

І А!АРб-зв'язуючий СКР), кон'юЮгований з цитотоксичним агентом, таким як хіміотерапевтичний агент, токсин (наприклад, бактеріальний токсин з ферментативною активністю, токсин грибного, рослинного або тваринного походження або фрагмент будь-якого вищезгаданого токсину) або радіоактивний ізотоп (тобто радіокон'югат).

ЇЗ31| Токсини з ферментативною активністю та їх фрагменти, які можуть бути використані, включають А-ланцюг дифтерійного токсину, не з'єднані активні фрагменти дифтерійного токсину, ланцюг А екзотоксину (з Рхзендотопах аегидіпоза), А ланцюг рицину, А ланцюг абрину,

А ланцюг модецину, альфа-сарцин, білки АЇГІешпгіїе5 Тогаїї, діантинові білки, білки РВпуїаса атегісапа (РАРІ, РАРІЇ та РАР-5), інгібітор Мотогаїса спагапіа, курцин, кротин, інгібітор заропагіа опісіпаїї5, гелонін, мітогелін, рестриктоцин, феноміцин, еноміцин та трихотецини. Інші токсини включають майтанзин та майтансиноїди, каліхеаміцин та інші цитотоксичні агенти. Для виробництва радіокон'югованих СКР, що не зустрічаються в природі, доступні різні радіонукліди. Приклади включають 212ВІ, 1311, 1311Іп, 90М та 186Ке.

ІЗ32) Кон'югати неприродного СКР, описаного в даному документі (наприклад, неприродного

МЕС Е-А-зв'язуючого СКР або неприродного І|КРб-зв'язуючого СКР) та, наприклад, цитотоксичного агента, створюються з використанням різноманітних біфункціональних білок- з'єднуючих агентів, таких як М-сукцинімідил-3-(2-піридилдитіол)-пропіонат (5РОР), імінотіолан (ІТ), біфункціональні похідні імідоефірів (таких як диметиладипімідат НС), активні складні ефіри (такі як дисукцинімідил суберат), альдегіди (такі як глутаральдегід), біс-азидні сполуки (такі як біс-(р-азидобензоїл)-гександіамін), похідні бісдіазонію (такі як біс-(р-діазонійбензоїл)- етилендіамін), діізоціанати (такі як толіл-2,б-діїзоціанат) і біс-активні сполуки фтору (такі як 1,5- дифтор-2,4-динітробензол). Наприклад, імунотоксин рицин може бути отриманий, як описано в

Мена еї аїЇ., Зсіепсе, 238: 1098 (1987). Мічена вуглецем 14 1-ізотіоціанатобензил-3- метилдіетилентриамінпентаоцтова кислота (МХ-ОТРА) являє собою типовий хелатуючий агент для кон'югації радіонукліда з неприродним СКР, описаним в даному документі. Див.,

МО94/11026.

ІЗ33) В іншому варіанті реалізації винаходу описаний в даному документі неприродний СКР (такий як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР) може бути кон'югований з «рецептором» (таким як стрептавідин) для використання в окулярному «попередньому таргетингу», в якому неприродний кон'югат білка-рецептора та каркасу ЕЕТІ-ЇЇ вводять пацієнту з очним захворюванням або станом з подальшим видаленням незв'язаного кон'югату з кровотоку з використанням очищувального агента, а потім вводять «ліганд» (наприклад, авідин), який кон'югований з цитотоксичним агентом (наприклад, радіонуклідом) або терапевтичним агентом.

ЇЗ34) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродні СКР, описані в даному документі (такі як неприродні МЕСЕ-А-зв'язуючі СКР або неприродні І КРб-зв'язуючі СКР), можуть бути використані як бі- або мультиспецифічні (відносно різних цільових лігандів або різних епітопів на одному і тому ж цільовому ліганді) в мультимерній формі. Приєднані фрагменти можуть бути ковалентними або нековалентними. Наприклад, димерний біспецифічний неприродний СКР має одну субодиницю зі специфічністю до першого цільового білка або епітопу та другу субодиницю зі специфічністю до другого цільового білка або епітопу. Субодиниці неприродного СКР можуть бути з'єднані, наприклад, за допомогою кон'югації, в різних конформаціях, які можуть збільшити валентність і, отже, авідність зв'язування з цільовим лігандом або забезпечити зв'язування (610) сукупності цільових лігандів.

ЇЗ35) У деяких варіантах реалізації винаходу неприродні СКР, описані в даному документі, сконструйовані для отримання реакційноздатних груп для кон'югації. У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець та/або С-кінець може також служити для забезпечення реакційноздатних груп для кон'югації У деяких варіантах реалізації винаходу М-кінець кон'югований з одним фрагментом (таким як, але не обмежуючись ним, ПЕГ),, тоді як С-кінець кон'югований з іншим фрагментом (таким як, але не обмежуючись ним, біотин), або навпаки.

ІЗ36Ї Також представлений неприродний СКР, описаний в даному документі (такий як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР), кон'югований з одним або декількома фрагментами, включаючи, але не обмежуючись ними, пептиди, поліпептиди, білки, злиті білки, молекули нуклеїнової кислоти, малі молекули, міметичні агенти, синтетичні лікарські засоби, неорганічні молекули та органічні молекули. Також передбачено використання неприродного СКР, описаного в даному документі (наприклад, неприродного

МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР або неприродного І КРб-зв'язуючого СКР), хімічно кон'югованого (включаючи як ковалентні, так і нековалентні кон'югації) з гетерологічним білком або поліпептидом (або його фрагментом, з поліпептидом, що складається з щонайменше 10, щонайменше 20, щонайменше 30, щонайменше 40, щонайменше 50, щонайменше 60, щонайменше 70, щонайменше 80, щонайменше 90 або щонайменше 100 амінокислот). Злиття не обов'язково має бути прямим, але може відбуватися через лінкерні послідовності, описані в даному документі.

ЇЗ37| У деяких варіантах реалізації винаходу описаний в даному документі СКР, що не зустрічається в природі (такий як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб- зв'язуючий СКР), або його аналоги, або його похідні можуть бути кон'юговані з діагностичним або детектованим агентом. Такі неприродні СКР-кон'югати можуть бути корисні для моніторингу або прогнозування розвитку або прогресування захворювання в рамках процедури клінічних випробувань, таких як визначення ефективності конкретної терапії. Така діагностика та виявлення можуть бути досягнуті шляхом зв'язування неприродного СКР з речовинами, що виявляються, включаючи, але не обмежуючись ними, різні ферменти, такі як, але не обмежуючись ними, пероксидаза хрону, лужна фосфатаза, бета-галактозидаза або ацетилхолінестераза; простетичні групі, такі як, але не обмежуючись ними, стрептавідин/біотин та авідин/біотин; флуоресцентні сполуки, такі як, але не обмежуючись ними, умбеліферон, флуоресцеїн, ізотіоціанат флуоресцеїну, родамін, дихлортриазиніламін флуоресцеїну, дансилхлорид або фікоеритрин; люмінесцентні сполуки, такі як, але не обмежуючись ними, люмінол; біолюмінісцентні сполуки, такі як, але не обмежуючись ними, люцифераза, люциферин та екворин; радіоактивні сполуки, такі як, але не обмежуючись ними, йод (1311, 125І, 1231, 1211), вуглець (14С), сірка (355), тритій (ЗН), індій (1151Іп, 1131Іп, 1121Іп, 1111Іп) та технецій (99Тс), талій (2011), галій (6в8Са, 67ба), паладій (103Ра), молібден (99Мо), ксенон (133Хе), фтор (18Є), 15351т1, 177 и, 1594650, 149Рт, 140 а, 1755, 166Но, 90У, 475с, 186Ке, 188Ке, 142Рг, 105КП, 97Ки, 68Се, 57Со, 657п, 8551, 32Р, 15304, 1695, 51Стг, 54Мп, 7556, 11351 та 117Тп; метали, що випромінюють позитрони, з використанням різних позитрон-емісійних томографій, нерадіоактивних парамагнітних іонів металів і молекул, які радіоактивно мічені або кон'юговані з конкретними радіоізотопами.

ІЗ38)| Також передбачені неприродні СКР (такі як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР), кон'юговані з терапевтичним фрагментом. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний СКР може бути кон'югований з терапевтичним фрагментом, таким як цитотоксин, наприклад цитостатичний або цитоцидний агент, терапевтичний агент або радіоактивний іон металу, наприклад, що випромінює альфа-частинки.

Терміни цитотоксин або цитотоксичний агент включають будь-який агент, який шкідливий для клітин.

ЇЗ39| У деяких варіантах реалізації винаходу описаний в даному документі СКР, що не зустрічається в природі (такий як неприродний СКР-зв'язуючий МЕСЕ-А або неприродний І КРб- зв'язуючий СКР), кон'югований з терапевтичними фрагментами, такими як радіоактивний іон металу, наприклад, що випромінює альфа-частинки, наприклад, 213Ві або макроциклічні хелатори, придатні для кон'югації радіоактивних іонів металу, включаючи, але не обмежуючись ними, 1311п, 131 и, 131М, 131Но, 13151т, з поліпептидами. У деяких варіантах реалізації винаходу макроциклічнимий хелатор являє собою 1, 4, 7, 10-тетраазациклододекан-М,М'М",М'""- тетраоцтової кислоту (ОТА), яка може бути приєднана до неприродних СКР за допомогою молекули-лінкера. Такі молекули-лінкери широко відомі в даній галузі та описані, наприклад, в

Репагао єї а!. (1998) Сіїп Сапсег Нез. 4, 2483-90; Реїегзоп вії а. (1999) Віосопінд. Спет. 10, 553- 557; і Аіттегтанп еї а. (1999) Мисі. Мед. Віої. 26, 943-50. (610) ЇЗ40| Способи кон'югації терапевтичних фрагментів з антитілами добре відомі та можуть бути застосовані до неприродних СКР, описаних в даному документі, див., наприклад, Атоп єї а, "Мопосіопа! Апіїбодіе5 Рог Іттипоїагдейпод ОЇ Огид5 Іп Сапсег Тпегару, іп МопосіопаїЇ!

Апііродієз Апа Сапсег ТПнегару, Веївтейа еї аї. (єдв.), рр. 243-56. (АІап В. І і55, Іпс. 1985); НеїЇзітот еї аї., "Апіїродіє5 Рог Огид Овєїїмегу", іп Сопігоїїєа Огид Оевїїмегу (2па Еа.), Вобіпзоп еї а). (едв.), рр. 623-53 (Магсє! ОекККег, Іпс. 1987); Тпогре, "Апіроду Саптієт5 ОЇ Суфоїюхіс Адепіб5 Іп Сапсег

Тнегару: А Вемієму", іп Мопосіопа! Апііродієв 84: Віоіодіса! Апа Сіїпіса! Арріісаїйопв5, Ріпснега еї аї. (єдв».), рр. 475-506 (1985); "Апаїузів, Везийй5, Апа Ешиге Ргозресіїме ОЇ Те ТПегарешіс Ове ОЇ

Вадіо Іареїєд Апіїбоду Іп Сапсег Тнегару", іп Мопосіопа! Апіїбодіеє Рог Сапсег Оеївсіоп Апа

ТНегару, Ваїдміп еї аї. (єд5.), рр. 303-16 (Асадетіс Ргез55 1985), та ТПогре еї аї., 1982, Іттипої.

Веу. 62:119-58. Подібні підходи можуть бути адаптовані для використання з неприродними СКР, описаними в даному документі.

ЇЗ41| Терапевтичний фрагмент або лікарський засіб, кон'югований з неприродним СКР, описаним в даному документі (наприклад, що неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб-зв'язуючий СКР), має бути вибраний для досягнення бажаного профілактичного або терапевтичного ефекту (-ів) в разі конкретного розладу у суб'єкта. Лікар або інший медичний персонал повинен враховувати наступне при ухваленні рішення про те, який терапевтичний фрагмент або лікарський засіб кон'югувати з каркасом: характер захворювання, тяжкість захворювання та стан суб'єкта.

ІЗ42) У деяких варіантах реалізації винаходу описані в даному документі неприродні СКР (такі як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І ЕРб-зв'язуючий СКР), також можуть бути приєднані до твердих носіїв, які особливо корисні для імунологічних досліджень або очищення цільового антигену. Такі тверді носії включають, але не обмежуються ними, скло, целюлозу, поліакриламід, найлон, полістирол, полівінілхлорид або поліпропілен.

Ковалентні Модифікації

ЇЗ43| Також пропонуються ковалентні модифікації неприродних СКР, описаних в даному документі (наприклад, неприродних МЕСЕ-А-зв'язуючих СКР або неприродних І КРб-зв'язуючих

СКР). Один тип ковалентної модифікації включає взаємодію цільових амінокислотних залишків неприродного СКР з органічним дериватизуючим агентом, який здатний реагувати з вибраними бічними ланцюгами або М- або С-кінневими залишками неприродного СКР. Дериватизація за допомогою біфункціональних агентів може бути використана, наприклад, для зшивання неприродного СКР з нерозчинною у воді матрицею або поверхнею носія для використання в способі очищення цільового ліганда та навпаки. Зазвичай використовувані зшиваючі агенти включають, наприклад, 1,1-біс(діазоацетил)-2-фенілетан, глутаровий альдегід, ефіри М- гідроксисукциніміду, наприклад складні ефіри з 4-азидосаліциловою // кислотою, гомобіфункціональні імідоефіри, включаючи дисукцинімідилові складні ефіри, такі як 3,3'- дитіобіс (сукцинімідилпропіонат), біфункціональні малеіміди, такі як біс-М-малеїімідо-1,8-октан та агенти, такі як метил-3-Кр-азидофеніл)дитіо|пропіоімідат.

ІЗ44| Інші модифікації включають дезамідування глутамінових та аспарагінових залишків до відповідних глутамілових та аспартилових залишків, гідроксилювання проліну та лізину, фосфорилювання гідроксильних груп залишків серину або треоніну, метилювання а-аміногруп бічних ланцюгів лізину, аргініну та гістидину (ТЕ Стгеідїноп, Ргоїеїп5: бігисішге апа Моїесшаг

Ргорепіє5, М/Н Егеетап «5 Со., Зап Егапсізсо, рр. 79-86 (1983)), адетилювання М-кінцевого аміну та амідування будь-якої С-кінцевої карбоксильної групи.

ЇЗ45| Інший тип ковалентної модифікації неприродного СКР включає зв'язування неприродного СКР з одним з сукупності небілкових полімерів, наприклад поліетиленгліколем (ПЕГ), поліпропіленгліколем або поліоксіалкіленами, способами, які описані в патентах 05 4640835, 05 4496689, 005 4301144, 05 4670417, 05 4791192 або 05 4179337.

ІЗ46Ї Термін «поліетиленгліколь» або «ПЕГ» означає з'єднання поліетиленгліколю або його похідного зі зв'язуючими агентами, зв'язуючими або активуючими фрагментами (наприклад, з тіоловим, трифлатовим, трезилатовим, азиридиновим, оксирановим, М-гідроксисукцинімідовим або малеімідовим фрагментом) або без них. Термін «ПЕГ» призначений для позначення поліетиленгліколю з молекулярною масою від 500 до 150 000 Да, включаючи його аналоги, де, наприклад, термінальна ОК-група замінена метоксигрупою (позначається в такому випадку як

МПЕГ).

ІЗ47| У деяких варіантах реалізації винаходу описані в даному документі СКР, що не зустрічаються в природі (такі як неприродні МЕСЕ-А-зв'язуючі СКР або неприродні І КРб- зв'язуючі СКР) дериватизуються з поліетиленгліколем (ПЕГ). ПЕГ являє собою лінійний водорозчинний полімер, що складається з повторюваних ланок етиленоксиду з двома кінцевими гідроксильними групами. Сполуки ПЕГ класифікуються за їх молекулярними масами, 10) які зазвичай варіюють від приблизно 500 дальтон до приблизно 40 000 дальтон. В доцільному в даний час варіанті реалізації винаходу ПЕГ, які застосовуються, мають молекулярну масу від 5000 до 20 000 дальтон. Сполуки ПЕГ, пов'язані з неприродними СКР, описаними в даному документі, можуть мати розгалужену або лінійну будову (наприклад, Моптагаїйпі, С. еї аІ. 1995

Віосопіндаїе Спет 6:62-69). Сполуки ПЕГ комерційно доступні в МекКіаг Іпс., Зідта Спетісаї! Со. та інших компаніях. Такі сполуки ПЕГ включають, але не обмежуються ними, монометоксиполіеєтиленгліколь (Ме ПЕГ-ОН), монометоксиполіеєтиленглікольсукцинат (Ме ПЕГ-

З), монометоксиполієтиленглікольсукцинімідилсукцинат (Ме ПЕГ-5-МН5), монометоксиполіеєтиленглікольамін (Ме ПЕГ-МН2), монометоксиполіетиленгліколь-трезилат (Ме

ПЕГ-ТКЕЗ5) та монометоксиполіетиленгліколь-імідазоліл-карбоніл (Ме ПЕГ-ІМ).

ІЇЗ48) У деяких варіантах реалізації винаходу гідрофільний полімер, який використовують, наприклад, ПЕГ, на одному кінці кепують неактивною групою, такою як метокси або етоксигрупа.

Після цього полімер активується на іншому кінці реакцією з відповідним активуючим агентом, таким як галогеніди ціанура (наприклад, ціануровий хлорид, бромід або фторид), аїтаадоліе, ангідридний реагент (наприклад, ангідрид дигало-бурштинової кислоти, такий як дибромсукцинатний ангідрид), ацилазид, р-діазобензиловий ефір, 3-(р-діазофенокси)-2- гідроксипропіловий ефір) тощо. Потім активований полімер піддають взаємодії з СКР, що не зустрічається в природі (таким як неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР або неприродний І КРб- зв'язуючий СКР) для отримання неприродного СКР, дериватизованого за допомогою полімеру.

Альтернативно, функціональна група в неприродному СКР, описаному в даному документі, може бути активована для реакції з полімером або дві групи можуть бути об'єднані в узгодженій реакції сполучення з використанням відомих способів об'єднання. Неважко зрозуміти, що описані в даному документі неприродні СКР можуть бути дериватизовані за допомогою ПЕГ з використанням сукупності інших схем реакцій, відомих фахівцям в даній галузі техніки та які використовуються фахівцями.

Ліпосоми

ІЗ49| Неприродні СКР, описані в даному документі (такі як неприродні МЕСЕ-А-зв'язуючі

СКР або неприродні І КРб-зв'язуючі СКР), також можуть бути отримані в складі ліпосом.

Ліпосоми, що містять неприродний каркасний білок ЕЕТІ-ІЇ, описаний в даному документі, можуть бути отримані способами, відомими в даній галузі, наприклад, описаними в Ервіеєїп еї аї.,

Ргос Маї! Асай 5сі О5А, 82: 3688 (1985); Нулапо еї аї., Ргос Маї! Асай 5сі О5А, 77: 4030 (1980); та 0.5. Раї. Моз. 4485045 та 4544545). Ліпосоми зі збільшеним часом циркуляції описані в патенті

США Мо 5,013,556.

ЇЗ5ОЇ Особливо корисні ліпосоми можуть бути отримані методом звернено-фазового випаровування з ліпідною композицією, що містить фосфатидилхолін, холестерин та ПЕГ- дериватизований фосфатидилетаноламін (ПЕГ-ФЕ). Ліпосоми екструдують через фільтри з певним розміром пор для отримання ліпосоми з необхідним діаметром. Другий терапевтичний агент необов'язково також міститься в ліпосомі. См. Сабрі7оп еї аї., У. Майопа! Сапсег Іп5і., 81(19): 1484 (1989). Фармацевтичні композиції та суміші, що містять неприродні пептиди з цистиновим вузлом (СКР), які зв'язуються з фактором росту ендотелію судин людини А (МЕСЕ-

А).

ЇЗ51) У деяких варіантах реалізації винаходу, описаних в даному документі, являє собою фармацевтичну композицію, що містить неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, та фармацевтично прийнятний ексципієнт. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція може також містити буфери, носії, стабілізатори, консерванти та/або наповнювачі для забезпечення композиції властивостями, які сприяють очному введенню пацієнту для досягнення бажаного ефекту або результату. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить один або кілька підсилювачів проникності, які дозволяють неприродному МЕСЕ-А-зв'язуючому СКР проникати через рогівку. Приклади таких агентів посилення проникності включають, наприклад, поверхнево-активні речовини, жовчні кислоти, хелатуючі агенти, консерванти, циклодекстрини (тобто циліндричні олігонуклеотиди з гідрофільною зовнішньою поверхнею та ліпофільною внутрішньою поверхнею, які утворюють комплекси з ліпофільними лікарськими засобами) тощо. Такі агенти посилення проникності підвищують хімічну стабільність та біодоступність та зменшують подразнення. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція, описана в даному документі, додатково містить агенти, які збільшують поглинання та розподіл неприродних МЕСЕ-А- зв'язуючих СКР в різних окулярних компартментах. У деяких варіантах реалізації винаходу описана в даному документі фармацевтична композиція містить зшиту поліакрилову кислоту, яка може підвищити окулярну біологічну доступність завдяки своїм мукоадгезивним властивостями. У деяких варіантах реалізації винаходу описана в даному документі (610) фармацевтична композиція містить біоадгезивний полімер.

ЇЗ52) У деяких варіантах реалізації винаходу описана в даному документі фармацевтична композиція виготовляється у вигляді системи гелеутворення іп-5йи, наприклад рідини на в'язкій основі на основі полімеру, яка має властивість фазового переходу від золю до гелю на поверхні ока через зміни певного фізико-хімічного параметру (іонної сили, температури, рН або обміну розчинниками), коли композиція контактує зі слізною рідиною. У деяких варіантах реалізації винаходу описана в даному документі фармацевтична композиція виготовляється у вигляді спрею для очей. У деяких варіантах реалізації винаходу запропонована фармацевтична композиція виготовляється у вигляді ліпосом. У деяких варіантах реалізації винаходу описана в даному документі фармацевтична композиція виготовляється у вигляді ніосом (тобто неіонних везикул на основі поверхнево-активних речовин, що містять, наприклад, холестерин як ексципієнт). У деяких варіантах реалізації винаходу описана в даному документі фармацевтична композиція виготовляється у вигляді фармакосом (тобто везикул, утворених амфіфільними лікарськими засобами). У деяких варіантах реалізації винаходу описана в даному документі фармацевтична композиція виготовляється у вигляді мікроемульсії. Додаткові подробиці, що стосуються різних офтальмічних фармацевтичних композицій, представлені, наприклад, в СаїКкулаєй еї аї. (2013) Іпдо Атег У Ріагт Кез. 3, 3216-3232; Аспошті єї а. (2012) Огиа

Оем Іпдиві РНагт. 39, 1599-1617; Г и (2010) Несепі Раї Огид Оеєїїм Еоптиї. 4, 49-57; ВагапомувкКі єї аІ. (2014) сі Мопа у. дої.огд/10.1155/2014/861904; І апуд (1995) Адм Огид Овєїїм Вем. 16, 39-43; зЗпоп (2008) Тохісоїодіс Раїн. 36, 49-62; та інші.

ЇЗ53З| У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція, що містить неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, стабільна при кімнатній температурі (наприклад, при температурі близько 20-25 С) протягом близько 0,5 тижня, близько 1,0 тижня, близько 1,5 тижня, близько 2,0 тижнів, близько 2,5 тижнів, 3,5 тижнів, близько 4,0 тижнів, близько 1 місяця, близько 2 місяців, близько З місяців, близько 4 місяців, близько 5 місяців, близько б місяців або більше б місяців, включаючи будь-який діапазон між цими значеннями. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція, що містить неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, стабільна при умовах прискореної деградації (наприклад, при температурі близько 37 "С) протягом близько 0,5 тижня, близько 1,0 тижня, близько 1,5 тижня, близько 2,0 тижнів, близько 2,5 тижнів, 3,5 тижнів, близько 4,0 тижнів, близько 1 місяця, близько 2 місяців, близько З місяців, близько 4 місяців, близько 5 місяців, близько б місяців або більше б місяців, включаючи будь-який діапазон між цими значеннями.

Способи Лікування за Допомогою Неприродних Пептидів з Цистиновим Вузлом (СКР), які

Зв'язуються з Фактором Росту Ендотелію Судин Людини А (МЕСБЕ-А)

ЇЗ54| Фактор росту ендотелію судин (МЕСЕ-А), димерний глікопротеїн приблизно 40 кДа, є потужним мітогеном ендотеліальних клітин, який стимулює проліферацію, міграцію та утворення судин, призводячи до ангіогенного росту нових кровоносних судин та підвищеної проникності судин. Низькі рівні кисню в сітківці або рогівці викликають експресію фактора росту ендотелію судин (МЕСОБЕ-А), а аномальний (наприклад, надмірний або неадекватний) ріст кровоносних судин з високою проникністю сприяє розвитку патології у вигляді декількох виснажуючих очних захворювань, включаючи, наприклад, діабетичну сліпоту, ретинопатію, перш за все діабетичну ретинопатію, вікову макулярну дегенерацію (АМО), проліферативну діабетичну ретинопатію (РОК), ретинопатію недоношених (КОР), хоріоїдальну неоваскуляризацію (СММ), діабетичний макулярний набряк, патологічну міопію, хворобу фон

Гіппеля-Ліндау, гістоплазмоз ока, оклюзію вен сітківки (включаючи оклюзію гілок вени сітківки (ВКМО) та оклюзію центральної вени сітківки (СКМО), неоваскуляризацію рогівки, неоваскуляризацію сітківки та рубеоз. Виникнення індукованих за допомогою МЕСЕ-А нових кровоносних судин є згубним, а ретинальна, інтратрабекулярна або рогівкова неоваскуляризація може в кінцевому підсумку призвести до втрати зору.

ЇЗ55) У деяких варіантах реалізації винаходу, описаних в даному документі, представлений спосіб лікування окулярного захворювання або розладу у суб'єкта що включає введення суб'єкту ефективної кількості неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі, або композиції (такої як фармацевтична композиція), що містить неприродний МЕСЕ-

А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу представлені композиції (такі як фармацевтичні композиції), що містять неприродний МЕСЕ-А- зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, для використання при лікуванні очного захворювання або розладу у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу передбачається використання неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі (або композиції, яка містить такий неприродний СКР), при виготовленні лікарського засобу для бО лікування очного захворювання або розладу у суб'єкта.

ЇЗ56) У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єктом, що підлягає лікуванню, є ссавець (наприклад, людина, примат, який не являє собою людину, щур, миша, корова, кінь, свиня, вівця, коза, собака, кішка тощо). У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єктом є людина. У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єктом є клінічний пацієнт, доброволець клінічних випробувань, експериментальна тварина тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єкт підозрюється в наявності або під загрозою наявності окулярного захворювання або розладу, що характеризується аномальним ангіогенезом та/або аномальною судинною проникністю (наприклад, описаного в даному документі). У деяких варіантах реалізації винаходу у суб'єкта виявляється окулярне захворювання або розлад, що характеризується аномальним ангіогенезом та/(або аномальною судинною проникністю (наприклад, описаний в даному документі).

ЇЗ57| У деяких варіантах реалізації винаходу очне захворювання або розлад являє собою окулярне судинне проліферативне захворювання, таке як окулярне судинне проліферативне захворювання, вибране з групи, що складається з діабетичної сліпоти, ретинопатії, перш за все діабетичної ретинопатії, вікової макулярної дегенерації (АМО), проліферативної діабетичної ретинопатії (РОК), ретинопатії недоношених (КОР), хоріоїдальної неоваскуляризації (СММ), діабетичного макулярного набряку, патологічної міопії хвороби фон Гіппеля-Ліндау, гістоплазмозу ока, оклюзії вен сітківки (включаючи оклюзію гілок вени сітківки (ВКМО) та оклюзію центральної вени сітківки (СКМО), неоваскуляризацію рогівки, неоваскуляризацію сітківки та рубеоза. У деяких варіантах реалізації винаходу неоваскуляризація рогівки призводить до інфікування ока, запалення в оці, травми ока (включаючи хімічні опіки) або до втрати захисного бар'єру клітин. У деяких варіантах реалізації винаходу неоваскуляризація рогівки виникає в результаті герпетичного кератиту, трахоми або онхоцеркозу.

ІЗ58)| У деяких варіантах реалізації винаходу ефективну кількість наприродного МЕСЕ-А- зв'язуючого СКР, описаного в даному документі (або композицію, що містить такий неприродний

МЕС -А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі), вводять безпосередньо в око суб'єкта (наприклад, інтравітрально або місцево), як описано більш детально в іншому місці в даному документі.

ЇЗ59| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі (або композицію, що містить такий неприродний СКР), вводять в комбінації з другим агентом. Для пацієнтів, у яких очне захворювання або розлад викликано запальною відповіддю, можна розглядати застосування комбінованої терапії з протизапальним засобом. Наприклад, спільне використання стероїдів і неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі (або композиції, яка містить такий неприродний СКР), для зменшення запалення та запобігання утворення нових кровоносних судин, відповідно, може бути особливо вигідним для пацієнтів з, наприклад, неоваскуляризацією рогівки. Пацієнти, які страждають від очного захворювання або розладу, вторинного відносно бактеріальної, вірусної, грибкової або акантамебальної інфекції, можуть отримати користь при введенні неприродного

МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі (або композиції, яка містить такий неприродний СКР) в комбінації з антимікробним агентом і, можливо, протизапальним агентом.

Пацієнти з кровоносними судинами в стромі рогівки в результаті окулярного захворювання або розладу піддаються значному ризику імунного відторгнення після трансплантації рогівки.

Введення неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР, описаного в даному документі (або композиції, яка містить такий неприродний СКР), перед (та необов'язково також після) трансплантацією рогівки може бути особливо вигідним для пацієнтів з кровоносними судинами в стромі рогівки, оскільки успішне зменшення васкуляризації рогівки зменшить ризик відторгнення трансплантата. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі (або композицію, що містить такий неприродний СКР), вводять в комбінації з другим антиангіогенним агентом. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі (або композицію, що містить такий неприродний СКР), вводять в комбінації з інгібітором матриксної металопротеїнази (ММР).

ЇЗБО| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі (або композицію, що містить такий неприродний СКР), вводять в комбінації з другою терапією. У деяких варіантах реалізації винаходу друга терапія являє собою лазерну фотокоагуляційну терапію (І РТ). І РТ використовує лазерний промінь, щоб викликати контрольоване пошкодження сітківки для отримання корисного терапевтичного ефекту.

Невеликі спалахи лазерного променя можуть запечатувати кровоносні судини з високою проникністю, руйнувати аномальні кровоносні судини, запечатувати невеликі ділянки (610) відшарування сітківки або руйнувати аномальні тканини в задній частині ока. Цей спосіб є швидким, неінвазивним і зазвичай не вимагає ніякої анестезії, крім знеболюючих очних крапель.

Методи та апарати І РТ легко доступні офтальмологам (див. Госк еї аї. (2010) Меа 7 Маїаузіа 65:88-94). Додаткову детальну інформацію щодо І РТ можна знайти, наприклад, в документі ММО 2014/033184.

ЇЗЄ1| У деяких варіантах реалізації винаходу друга терапія являє собою фотодинамічну терапію (РОТ). У РОТ використовується активована світлом молекула, щоб викликати локалізоване пошкодження неоваскулярного ендотелію, що призводить до оклюзії судин. Світло подається в сітківку у вигляді однієї круглої плями через оптоволоконний кабель і щілинну лампу, використовуючи відповідну офтальмологічну збільшуючу лінзу (лазерна терапія).

Сполуку, що активується світлом, вводять в кровотік до лазерної обробки, а пошкодження здійснюють шляхом фотоактивації сполуки в області, яка уражена неоваскуляризацією. Однією сполукою, що широко використовується та активується світлом, є вертепорфін (мМізидупеф).

Вертепорфін переноситься в плазмі переважно ліпопротеїнами. Коли вертепорфін активується світлом у присутності кисню, продукується високореактивний, короткоживучий синглетний кисень і реактивні кисневі радикали, які ушкоджують ендотелій оточуючих кровоносних судин.

Відомо, що пошкоджений ендотелій вивільняє прокоагулянти та вазоактивні фактори через шляхи ліпооксигенази (лейкотрієни) та циклооксигенази (ейкозаноїди, такі як тромбоксан), що призводить до агрегації тромбоцитів, утворення фібринового згустку та вазоконстрикції. Мабуть, вертепорфін переважно накопичується в мережі новоутворених судин. Довжина хвилі лазера, що використовується для фотоактивації сполуки, яка активується світлом, може варіювати в залежності від того, яка конкретна сполука, що активується світлом, використовується.

Додаткову детальну інформацію щодо РОТ можна знайти, наприклад, в документі УМО 2014/033184.

ЇЗ62| У деяких варіантах реалізації винаходу друга терапія являє собою діатермію та припікання, при яких судини запечатуються або шляхом застосування коагулюючого струму через однополюсний прилад для діатермії, або термічним припіканням з використанням голки для едектродеструкції, вставленої в живильні судини в лімбі рогівки.

Введення

ЇЗ63| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композицію, що містить такий неприродний СКР) вводять, наприклад, шляхом ін'єкції, наприклад, субкон'юнктивальної ін'єкції, внутрішньокорнеальної ін'єкції або внутрішньом'язової ін'єкції. Введення в водній формі є типовим, з типовим об'ємом 20-150 мкл, наприклад 40-60 мкл або 50 мкл. Ін'єкція може бути виконана через голку розміром 300 х 1/2 дюйма (12,7 мм). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композиція, що містить такий неприродний СКР) надається в попередньо заповненому стерильному шприці, готовому для введення. У деяких варіантах реалізації винаходу шприц має низький вміст силікону або не містить силікону. Шприц може бути зроблений зі скла. Використання попередньо заповненого шприца для доставки має таку перевагу, що будь-якого забруднення розчину стерильного антагоніста до введення можна уникнути. Попередньо заповнені шприци також забезпечують більш легке використання лікуючим офтальмологом. Див., наприклад, МО 2014/033184, Радап еї а!. (2013) Сіїп Ехр Орпійаї!тої!. 41, 500-507; Амегу вї аї. (2014) Веїіпа. 34 зиррі 12, 51-518; і Оозпі еї а. (2015) Зетіпаг Ор!Ваїтої. 26, 104-113 для отримання додаткової інформації про інтравітреальне введення.

ЇЗ64)| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композицію, що містить такий неприродний СКР) вводять місцево, наприклад, у вигляді очних крапель. Додаткові відомості про місцеве введення лікарського засобу в око можуть бути отримані, наприклад, в І ой55оп еї аї. (2012) Асіа ОрппаїІтоїодіса. 90, 603-608; Раїе! еї аї. (2013)

Мопа 9. Рпагтасої. 2, 47-64; Ггеетап еї аї. (2009) Ехр Нем Орпійна!тої. 4, 59-64; і Вода еї аї. (2014) Несепі Раїепів оп Огиа Оеєїїмегу апа Роптиїайоп. 8, 27-36.

ІЗ65| У деяких варіантах реалізації винаходу для безперервної доставки в око неприродного

МЕС Е-А-зв'язуючого СКР (або композиції яка містить такий неприродний СКР) використовується інтравітреальний пристрій. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композицію, що містить такий неприродний СКР) вводять за допомогою окулярної вставки (включаючи, але не обмежуючись ними, наприклад,

Осизегів, І асіїзег5, ЗОЇШбІе Осшаг Огид Іпзегів (ЗОБІ), мінідисків, контактних лінз, плівок, смужок фільтрувального паперу, штучних сліз та колагенових плівок). Див., наприклад, сСаїКулай еї аї. (2013) Іпдо Атег у РІаптт Нев5. 3, 3216-3232). У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композицію, що містить такий неприродний СКР), вводять у вигляді депо повільного вивільнення, окулярної вставки/резервуара, очного (610) імплантата (такого як склеральний або вітреальний імплантат). У даній галузі відомі різні склеральні та інтравітреальні системи введення. Ці системи доставки зазвичай не є біорозкладаними та можуть бути активними або пасивними. Наприклад, документ М/О 2010/088548 описує систему доставки, що має тверде тіло, з використанням пасивної дифузії для доставки терапевтичного агента. У документі МО 2002/100318 описана система доставки, що має гнучкий корпус, який дозволяє здійснювати активне введення за допомогою перепаду тиску. Альтернативно, активна доставка може бути досягнута за рахунок імплантованих мініатюрних помп. Прикладом інтравітреальної системи доставки, що використовує мініатюрну помпу для доставки терапевтичного агента, є ОрпіпаІтіс МісгоРитр Зузіет "М, що продається компанією Керіепієй, Іпс., яка може бути запрограмована на доставку певної кількості терапевтичного агента за заздалегідь визначену кількість разів. У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композиція, що містить такий неприродний

СКР) розміщений в невеликому капсулоподібному контейнері (наприклад, силіконовій еластомерній ємності). Контейнер зазвичай імплантується в око над райдужною оболонкою.

Контейнер містить вихідний отвір. Виведення неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР) може контролюватися мембраною, розташованою між неприродним МЕСЕ-А-зв'язуючим СКР (або композицією, що містить неприродний СКР) та отвором, або за допомогою мініатюрної помпи, підключеної до контейнера. Альтернативно, неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композиція, що містить такий неприродний СКР) може бути осаджений в матрикс повільного вивільнення, який запобігає швидкій дифузії антагоніста з контейнера. Переважно, інтравітреальний пристрій призначений для вивільнення неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР) з початковою швидкістю, яка є вищою протягом першого місяця. Швидкість вивільнення повільно зменшується, наприклад, протягом першого місяця після імплантації до швидкості, яка приблизно на 5095 нижче початкової. Контейнер може мати такий розмір, який достатній для забезпечення подачі неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР), яка триває близько чотирьох-шести місяців. Оскільки зменшена доза неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР) може бути достатньою для ефективного лікування, коли введення є безперервним, вивільнення з контейнера може тривати один рік або більше, переважно близько двох років, найбільше переважно близько трьох років. Оскільки для імплантації системи доставки потрібна невелика операція та інтравітреальні ін'єкції не проводяться, можна уникнути проблем зі згодою пацієнта на повторні інтравітреальні ін'єкції.

Інтравітреальні концентрації неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР) знижуються та, отже, потенційний ризик побічних ефектів від неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР), що надходить в кровотік, зменшується.

ЇЗ66| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композицію, що містить такий неприродний СКР) вводять за допомогою іонофорезу. Іонтофорез є неінвазивним методом, в якому застосовується невеликий електричний струм для посилення проникнення іонізованого лікарського засобу в тканину (див., наприклад, Муїез еї аї. (2005) Адм

Огид Оеєїїм Вем 57, 2063-79 і ЕГагафг-Віп5іосК еї аї. (2006) У СопігоПей ВеїЇеазе 110, 479-89).

Препарат застосовується з електродом, що несе той же заряд, що і лікарський засіб, і заземлюючий електрод, який має протилежний заряд, поміщається в інше місце на тілі для замикання ланцюга. Препарат слугує провідником струму через тканину.

ІЗ67| Додаткові дані, що стосуються введення лікарського засобу в око, представлені, наприклад, в Кипо еї аї. (2011) РоїЇутег5 3, 193-221; Зноп (2008) ТохісоІодіс Раїй. 36, 49-62;

Спагев! аї. (2006) Ехреті Оріп Огид Овіїм 3, 275-87; Оамів єї аї. (2004) Сит Оріп Мої Тнегар 6, 195- 205; Сацдапа еї а. (2010) ААРБ 4). 12, 348-360; та інші.

Повільне Вивільнення / Композиції Тривалої Дії

ІЗ68| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композиція, що містить такий неприродний СКР) використовується у вигляді препаратів з повільним вивільненням. Композиції з повільним вивільненням зазвичай отримують шляхом змішування терапевтичного агента з біодеградуючим полімером або його інкапсулювання в мікрочастинки.

ЇЗ69| Композиція з повільним вивільненням відповідно до винаходу зазвичай містить неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композицію, що містить такий неприродний СКР), полімерний носій та модифікатор вивільнення для зміни швидкості вивільнення неприродного

МЕ,Б-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР) з полімерного носія. Змінюючи умови виготовлення композицій для вивільнення на основі полімеру, кінетичні (610) характеристики вивільнення отриманих композицій можуть бути модульовані. Полімерний носій зазвичай містить один або кілька біодеградуючих полімерів або співполімерів або їх комбінації.

Наприклад, полімерний носій може бути вибраний з полімолочної кислоти (Рі А), полігліколевої кислоти (РОА), полілактид-ко-гліколіду (РІ СА), складних поліефірів, полі(ортоефіру), полі(фосфазену), полі(фосфату складного ефіру), полікапролактонів або їх комбінації.

ЇЗ7О| У деяких варіантах реалізації винаходу полімерний носій являє собою РІбА.

Модифікатор вивільнення зазвичай являє собою довголанцюжкових жирний спирт, що переважно містить від 10 до 40 атомів вуглецю. Зазвичай модифікатори вивільнення, що використовуються, включають каприловий спирт, пеларгоновий спирт, каприновий спирт, лауриловий спирт, міристиловий спирт, цетиловий спирт, пальмітиловий спирт, стеариловий спирт, ізостеариловий спирт, елайдиловий спирт, олеїловий спирт, лінолевий спирт, поліненасичений елайдолінолеїловий спирт, поліненасичений ліноленовий спирт, елайдоліноленіловий спирт, поліненасичений рицинолеїловий спирт, арахідиловий спирт, бегеніловий спирт, еруциловий спирт, лігноцериновий спирт, цериловий спирт, монтаніловий спирт, октакозаноловий спирт, мірициловий спирт, мелісиловий спирт і гедиловий спирт.

ІЇЗ71| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композиція, що містить такий неприродний СКР) включений в композицію з повільним вивільненням на основі мікросфер. У деяких варіантах реалізації винаходу мікросфери виготовлені з РІ СА. Кількість неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, що містить такий неприродний СКР), що поміщений в мікросфери, та швидкість вивільнення неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР) можна контролювати, змінюючи умови, які використовуються для виготовлення мікросфер.

Способи отримання таких препаратів з повільним вивільненням описані в документах 5 2005/0281861 та 5 2008/0107694.

ЇЗ72| У деяких варіантах реалізації винаходу неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР (або композиція, що містить такий неприродний СКР) розміщений в біорозкладаному імплантаті (такому як мікрогольчатий імплантат). Матричні імплантати (такі як мікрогольчаті імплантати) зазвичай використовуються для лікування очних захворювань, які потребують ударної дози, яка супроводжується дозами препарату, що зменшуються протягом періоду від 1 дня до 6 місяців (Оамів еї аІ. (2004) Сит Оріп Мо! Тнегар 6, 195-205). Вони найчастіше виготовляються з співполімерів полімолочної кислоти (РІ А) та/або полі-молочно-гліколевої кислоти (РІ СА), які розкладаються до води та двоокису вуглецю. Швидкість та ступінь вивільнення лікарського засобу з імплантата можна зменшити, змінюючи відносні концентрації лактиду (для уповільнення) та гліколіду (для прискорення), змінюючи вагові співвідношення полімеру, додаючи додаткові шари полімеру або використовуючи гідрофобні нерозчинні лікарські засоби.

Вивільнення препарату зазвичай відбувається відповідно до кінетики першого порядку з початковим сплеском вивільнення лікарського засобу з подальшим швидким зниженням рівня лікарського засобу. Біорозкладані імплантати не вимагають видалення, оскільки вони розчиняються з часом (Нзи (2007) Сигг Оріп ОрпіпаЇтої 18, 235-9). Біорозкладані імплантати також забезпечують гнучкість в дозуванні та лікуванні від короткої тривалості (тижнів) до більш значної тривалості (від місяця до року), в залежності від співвідношення РГІА/РІ СА полімеру, що є ще однією перевагою при адаптації вивільнення ліків до прогресування захворювання, оскільки вимоги до дози та лікування можуть змінюватися з часом. Додаткова інформація, що стосується виготовлення та імплантації біорозкладаних імплантатів (таких як РІ СА або РІА імплантати) для очного введення, представлена, наприклад, в документах МО 2006/093758, 005 2006/0182783, УМО 2009/026461, О5 2008/0181929, 05 2009 / 0263460, 005 2010/0015158, 05 2011/0207653 ії 005 2014/0154321. Додаткові відомості про мікроголки для введення лікарського засобу в око наведені, наприклад, в Юоппеїу еї аї. (2010) Огид Оеїїм 14, 187-207; О5БР7918814,

Уамих еї аї. (2013) Зсі УМопіа . дої.огд/10.1155/2013/732340, та інші.

Вироби та Набори

ІЗ73| У деяких варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується виробу, який містить неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, та матеріалів, придатних для лікування очного захворювання або розладу (такого як судинне проліферативне захворювання або окулярний розлад, що характеризується надмірним ангіогенезом). Виріб може містити контейнер і етикетку або листок-вкладиш на контейнері або разом з ним. Відповідні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприці тощо. Контейнери можуть бути виготовлені з різних матеріалів, таких як скло або пластик. У деяких варіантах реалізації винаходу контейнер містить композицію, яка ефективна для лікування окулярного захворювання або розладу (такого як окулярне судинне проліферативне захворювання або окулярний розлад, що характеризується надмірним ангіогенезом), та може мати повний набір елементів, необхідних для імплантації (610) окулярної або внутрішньоочної системи повільного вивільнення лікарського засобу, включаючи,

але не обмежуючись ними, ін'єкційні пристрої, місцеві та ін'єкційні лікарські засоби, хірургічні інструменти, шовний матеріал, шовні голки та очні накладки. У деяких варіантах реалізації винаходу контейнер містить стерильні упаковки уніфікованого дозування. Щонайменше один активний агент в композиції являє собою неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі Етикетка або листок-вкладиш в упаковці вказує, що композиція використовується для лікування очного захворювання або розладу (такого як судинне проліферативне захворювання або окулярний розлад, що характеризується надмірним ангіогенезом). Етикетка або вкладиш в упаковці будуть додатково містити інструкції щодо введення пацієнтові неприродного МЕСЕ-А-зв'язуючого СКР (або композиції, яка містить такий неприродний СКР). Також пропонуються вироби та набори для комбінованих способів лікування, описаних в даному документі.

ІЗ74| Листок-вкладиш стосується інструкцій, що зазвичай містяться в комерційних упаковках терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, використання, дозування, введення, протипоказання та/(або попередження щодо використання таких терапевтичних продуктів. У деяких варіантах реалізації винаходу листок-вкладиш вказує, що композиція, яка містить неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, використовується для лікування очного захворювання або розладу (такого як окулярне судинне проліферативне захворювання або окулярний розлад, що характеризується надмірним ангіогенезом, які описані в даному документі).

ІЗ75| Також пропонуються набори, які можуть бути використані для різних цілей, наприклад для ізолювання або виявлення УЕСРЕ-А, необов'язково в поєднанні з виробами. Для виділення та очищення МЕСЕ-А набір може містити неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі, пов'язаний з кульками (наприклад, сефарозними кульками). Запропоновані набори можуть містити неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі для виявлення та кількісного визначення МЕСЕ-А іп міго, наприклад, за допомогою ЕГІЗА або блотингу. Як і в випадку з виробом, набір містить контейнер та етикетку або листок-вкладиш на контейнері або разом з ним. Наприклад, контейнер містить композицію, що містить, щонайменше, один неприродний МЕСЕ-А-зв'язуючий СКР, описаний в даному документі.

Можуть бути включені додаткові ємності, які містять, наприклад, розчинники та буфери, контрольні антитіла тощо. Етикетка або листок-вкладиш можуть містити опис композиції, а також інструкції для подальшого використання іп міго або діагностики.

Приклади

Приклад 1: Матеріали та Способи для прикладів 2-3

Відображення ЕЕТІ- на фагу М13.

ІЗ76Ї| ЕЕТІ-ІІЇ був відображений на поверхні бактеріофага М1ІЗ3 шляхом модифікації раніше описаної фазміди ре2202Б6 (ЗКейоп, М. 9., Коепіег, М. Е., 2ореї, К., Муопд, УМ. Г., Мей, 5.,

Різарато, М. Т., Міп, У. Р., ГазКу, Г. А., апа біани, 5. 5. (2003) Огідіпв ої РО дотаїп Імдапа зресіїйсну. зіписіцге деїептіпайоп апа тиїадепезів ої Ше Етбіп РО дотаїп. У Віої Спет 278, 7645-7654). Стандартні методи молекулярної біології були використані для заміни фрагмента рог2024а, що кодує домен Егріп РО фрагментом ДНК, що кодує ЕЕТІ-ІІ. Отримана в результаті фазміда (рвЕЕТІ-ІЇ) містила відкриту рамку зчитування, яка кодувала сигнальний пептид секреції білка, який зв'язує мальтозу, мітку 90 та ЕЕТІ-ІЇ та основний білок оболонки р8 фага

М13. Е. Соїї, що містять рвЕЕТІ-ІІ, були спільно інфіковані фагом-хеллером М13-КО7, та культури вирощували в 30 мл середовища 2УТ з додаванням 50 мкг/мл карбенециліну та 25 мкг/мл канаміцину при температурі 30 "С протягом ночі. Розмножений фаг очищували відповідно до стандартного протоколу (ТопікКіап, К., 2папо, У., Воопе, С., апа зіапи, 5. 5. (2007)

Ідепійуїпуд 5ресіїісну ргойев ог реріїде гесодпйоп тоаціе5 їот рпаде-аді5ріауєй рерійае Ібгапев.

Маї Ргоюс 2, 1368-1386) та повторно суспендували в 1 мл РВТ-буфера (РВ5, 0,595 ВЗА та 0,195

ТУМЕЕМФ20), в результаті чого отримували фагові частинки, які містили ДНК рвЕЕТІ-ЇІ та несли на своїй поверхні ЕЕТІ-ІІ. Рівень дисплея аналізували з використанням ЕГІЗА з частинками фагів.

Створення Бібліотеки та Сортування.

ІЗ77| Бібліотеки ЕЕТІ-ІІ були отримані за методом мутагенезу Кипкеї (Кипкеї, Т. А., Кобегів,

У. 0., апа 7аКоиг, В. А. (1987) ВНаріа апа ейісієпі 5іе-5ресіїс тшиїадепевіб5 мйпоцї рпепоїуріс зеїіесіоп. МеШшод5 Еплутої 154, 367-382). Було створено три бібліотеки: Бібліотека 1, в якій петля 1 (3-8) була рандомізована з виродженим кодоном, що кодує всі природні амінокислоти, за винятком Су5, довжиною 6, 8 або 10 амінокислот; або Бібліотека 2, в якій петля 5 (22-26) була рандомізована з тим же набором виродженого кодону з фіксованою довжиною 5 амінокислот; або Бібліотека 3, в якій як петля 1 з 6, 8 та 10 амінокислотами, так і петля 5 з 5 10) амінокислотами були одночасно рандомізовані з виродженим кодоном, що кодує 19 амінокислот. Олігонуклеотиди для мутагенезу синтезували з використанням виготовлених на замовлення сумішей тримерів фосфорамідитів, що кодують 19 амінокислот при еквімолярній концентрації. (Сієп Кезеагсі, 5іегпіпо, МА). Стоп-матриця являє собою одноланцюгову ДНК рвЕЕТІ-ЇЇ, яка містить три стоп-кодони в області 3-26, та використовувалася для побудови всіх трьох бібліотек. Пул з трьох бібліотек містив х 3 х 1010 унікальних представників та був підданий відбору під час раундів відбору щодо зв'язування з НМЕСЕ (8-109), іммобілізованого на підкладці протягом чотирьох раундів за стандартним протоколом (ТопікКіап, К., 2папо, У., Воопе,

С., апа 5іапи, 5. 5. (2007) Ідепійуїпу 5ресіїісну ргойевз ог реріїде гесодпйіоп тодиез тот рпаде- дієріауєйд реріїде Ігагіе5. Маї Ргоїос 2, 1368-1386) зі зміною того, що 25 г/мл ПМЕСЕ (8-109) використовували для покриття пластини та елюйований фаг розмножували шляхом вирощування нічної культури при 30 (С.

Зрої Рпаде ЕПІЗА.

ІЇЗ78| Після чотирьох раундів відбору на основі зв'язування індивідуальні фагові клони відбирали та вносили в 450 мкл 2УТ середовища, що містить 50 мкг/мл карбеніциліну та фаг- хелпер М13-КО7 в 96-ямкових штативах та вирощували при температурі 37 "С протягом ночі.

Супернатант аналізували за допомогою 5рої рпаде ЕГІЗА таким чином: НМЕСЕ (8-109) або ВЗА наносили на 384-ямкові планшети для імунологічних досліджень МАХІБОКР М та додавали до ямок фагів супернатант, розведений за допомогою РВТ-буфера (1:3). Планшети промивали та зв'язаний фаг детектували за допомогою анти-М13-НКР з подальшим додаванням ТМВ. У цих тестах фагове зв'язування тільки з В5БА тестувалося паралельно для оцінки фонового зв'язування. Клони, сигнали зв'язку яких з ПМЕСЕ-А (8-109) були більш ніж в З рази вище, ніж для В5А (фон), вважалися позитивними. Позитивні клони піддавали аналізу послідовності ДНК.

Кристалографія.

ЇЗ79| Для утворення стабільного комплексу МЕСЕ-А концентрували до 7 мг/мл та інкубували

З б-кратним молярним надлишком варіанта МЕСЕ СКРОУ.54.90. Кристали

МЕСЕАЛ/ЕСЕ СКРОУ.54.90 примітивної моноклінної сингонії просторової групи Р1211 вирощували при 19 "С методом висячої краплі за допомогою дифузії в парах з використанням співвідношення білок:резервуарний розчин в краплі рівним 2:1. Резервуарний розчин містив 100

ММ НЕРЕЗ рн 7,4 та 2695 ПЕГ 3350. Кристали піддавали кріопротектуванню в резервуарному розчині, доповненому 2595 ПЕГ 200, та заморожували в рідкому азоті до збирання даних.

Збирання Даних та Визначення Структури.

ІЇЗ8ОЇ Дані рентгенівської дифракції були отримані при роздільній здатності 1,64 А при пучку випромінювання 21І0Е на вдосконаленій установці синхротронного випромінювання. Дані оброблялися з використанням іМо5йт. Структура була визначена шляхом молекулярного заміщення з використанням ПЗ РІіазег в Рпепіх з раніше опублікованою структури МЕСЕ-А (РОВ: 1МУРЕ) як модель для пошуку та одного димеру МЕСЕ-А в асиметричній одиниці. Чітка щільність Бо - Ес була присутня для варіанта МЕСЕ СКРО.54.90, тому структура цього варіанта була вбудована в щільність вручну за допомогою Соої, а потім піддана ітераціям раундів уточнення та перебудови з використанням РПепіх та Соої.

Аналіз КОВ-СНО МЕСБЕ для визначення клітинного ІСво

ЇЗ81| Клітини КОК-СНО (клітини СНО, стабільно трансфіковані дО-міченим-КОВ) вирощували в середовищі для росту клітин (ОМЕМ/Нат'5-Е-12, 1095 діафільтрованого ЕВЗ (СІВСО кат. Мо 26400), 25 мМ НЕРЕЗ5, 2 мМ І-І ОТАМАХ "М). Для дослідження МЕСЕ стимуляції 5х104 клітин/ямку висівали в 100 мкл клітинного середовища (ОМЕМ/Нат'5 Е-12, 0,295 В5А, 0,2595 діафільтрованого ЕВ5, 25 ММ НЕРЕЗ5, 2 мМ І-І ОТАМАХ "М) в 96-ямковому планшеті для культивування тканин та інкубували при 37 "С протягом ночі. Середовище замінювали 100 мкл вільним від сироватки середовищем для стимуляції клітин (ОМЕМ/Нат"5 Е-12, 0,595 ВА, 25 мМ

НЕРЕ5) та клітини інкубували при 37 оС протягом 2 годин. За 1 годину до стимуляції середовище замінювали 50 мкл середовищем для стимуляції клітин без сироватки. Одночасно

МЕСБЕ (50 нг/мл ПМЕСЕ, 100 нг/мл тУЕсСЕ та гуЕСЕ) попередньо інкубували з титрованою кількістю СКР або анти-МЕСЕ в 50 мкл вільного від сироватки середовища для стимуляції клітин при температурі 37 "С протягом 1 години та додавали до клітин. Клітини стимулювали протягом 15 хв при температурі 37 "С середовище видаляли. Клітини лізували за допомогою 130 мкл крижаного буфера для лізису (150 мМ Масі, 50 мМ НЕРЕБ, 0,595 Тиійоп-Х 100, НАЇ Т-протеази та суміші фосфатазного інгібітору (ТпегтовРіхпег Зсіепійіс, Іпс. кат. Мо 78444), 5 мМ ЕДТА ). МЕСБЕ- опосередковане фосфорилювання Туг КОК визначали за допомогою ЕГІЗА-аналізу. Загалом, планшети МАХІЗОКР М на 96 ямок (ТпегтовРізпег Зсіепійіс, Іпс. кат. Мо 439454) покривали 100 мкл анти-дО антитіла, розведеного в РВЗ (1 мкг/мл) при температурі 4 "С протягом ночі, та три рази промивали промивним буфером (РВ5, 0,0595 ТМУМЕЕМФ20, рН 7,4). Планшети блокували за (610) допомогою 300 мкл блокуючого буфера (РВ5, 0,595 В5А) при кімнатній температурі протягом 1 години з наступним промиванням три рази промивним буфером. Вищевказаний клітинний лізат

КОВ-СНО (100 мкл) додавали в кожну ямку та інкубували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Планшети промивали чотири рази промивним буфером з подальшою інкубацією з 100 мкл 0,5 мкг/мл біотин-кон'югованого анти-фосфотирозину (клон 410, Мійіроге кат. Мо 16-103) в блокуючому буфері при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після чотирикратного промивання планшети інкубували з 100 мкл кон'югованого з НЕР стрептавідином в блокуючому буфері при кімнатній температурі протягом 30 хв. Після чотирикратного промивання планшети оброблялися 100 мкл ТМВ (ВО Віозсіепсе5) при кімнатній температурі протягом 20-30 хв та зупиняли додаванням 50 мкл розчину Н25О4. Оптична густина кожної ямки визначалася з використанням зчитувача мікропланшетів, встановленого на 450 нм.

Конкурентний ЕГІЗА

ЇЗ82| Специфічність зв'язування кожного пептиду була встановлена за допомогою конкурентного ЕГІЗА. Спочатку зв'язування кожного фактора росту з відповідним рецептором при проведенні ЕГІЗА на планшеті було підтверджено за допомогою покриття МЕСЕ-А, МЕСЕ-В,

МЕСЕ-С, МЕСЕ-О, РІСТ-2, МОРЕ, ЕСЕ, РОСЕ-РВВД або ІСБЕ-1 в кількості 2 або 5 мкг/мл на планшетах

МАХІБОКР "М протягом ночі при температурі 4 "С в РВ5. Після зупинки блокуючим буфером (РВ5 з 0,595 ВЗА та 0,0595 ТУУЕЕМФ20О) протягом 2 годин при кімнатній температурі поєднання

Ес-рецептор або біотинільовані рецептори серійно розводили з використанням буфера для аналізу (РВ5 з 0,595 ВБА та 0,0595 ТУМЕЕМО 20) та інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Кількість об'єднань рецептор-Ес або біотинільованого рецептора була виявлена шляхом інкубації з анти-людським Бс-НКР (Ійе Тесппоіодіеєє) або високоафінним стрептавідином-НКР (ТпептоРізпег Зсіепійіс, Іпс.) відповідно протягом 30 хв. Конкурентний

ЕГІЗА проводили таким же чином, як описано вище, за винятком того, що після блокування додавали суміш серійно розведеного пептиду, що містить постійну концентрацію поєднання рецептор-Ес або біотинільованого рецептора (концентрація рецептора була встановлена при

ЕСбО0) та інкубували протягом 1 години. Усі рекомбінантні людські білки та антитіла були придбані у КО бузієтв5 (Міппеароїїв, ММ).

Аналіз Зв'язування 5РЕ.

ЇЗ83| Кінетику зв'язування та афінність інгібіторів МЕСЕ-А оцінювали з використанням технології поверхневого плазмонного резонансу на приладі ВІАСОКЕ "М 3000 (СЕ Неайвсаге) при 37 "С з використанням буфера НВ5-ЕР (10 мМ НЕРЕЗ рн 7,4, 150 мм масі, 3 мм ЕОТА та 0,005 95 об./0б. поверхнево-активної речовини Р20), що містить 0,195 ЮОМ5О (об./об.). Залежно від формату аналізу використовували або стрептавідиновий сенсор (ЗА), або датчик з декстраном (СМ5), як описано нижче.

ІЗ84| Для використання з сенсором БА МЕСРЕ-А був спочатку біотинільований (не більше 2 біотину на МЕСЕ-А) шляхом інкубації білка з Е2-йкК МН5З-ПЕГ4-Віоїіп (Ріегсе) в молярному співвідношенні 1:1,5 відповідно, в РВ5 протягом 2 годин на льоду. Реакцію потім зупиняли додаванням 10-молярного надлишку гліцину з рН 8,0 та буфер зразка замінювали буфером

РВ5 з використанням ультрацентрифугальних фільтрів Атісоп 0,5 мл 3000 МУУСО (ЕМО

МіПіроге). Стан біотинільованого білка перевіряли за допомогою ІС-М5-аналізу. Потім біотинільований УЕСБЕ-А іммобілізували на поверхні доти, поки рівень сигналу резонансу (КО) не досяг близько «400. Для іммобілізації МЕСЕ-А на сенсорі СМ5 поверхню спочатку активували сумішшю гідрохлориду М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл) карбодіїміду та М-гідроксисукциніміду (ЕОС/МНЗ5) відповідно до інструкцій постачальника. Потім МЕСЕ-А розбавляли в буфері для зв'язування (0,1 М ацетатний буфер, рН 5,0) та вводили доти, поки сигнал не досяг рівня близько 400 КИ, а потім промивали за допомогою 1 М етаноламіну з рН 8,0 для гасіння активованих сайтів, що залишилися.

ІЗ85) Після стадії захоплення ряд концентрацій пептидів отримували в буфері НВЗ-ЕР з відповідними концентраціями ЮМ5БО до 0,195 та вводили при швидкості потоку 80 мкл/хв.

Отримані сенсорні діаграми потім аналізували з використанням моделі зв'язування 1:1 для отримання кінетичних даних і даних афінності з використанням 5сгибрбег 2.0 (ВіоІ одіс Зоїмаге).

Синтез СКР та фолдинг.

ІЗ86) Лінійні пептиди-попередники ГКРбЄ розчиняли в ОМ5О (0,5 мг/мл) в 0,1 М бікарбонаті амонію (рН 9), 1 мМ відновленого глутатіону в 5095 ЮОМ5О та інкубували при струшуванні при кімнатній температурі протягом 24 годин. Після фолдингу СКР очищували за допомогою КР-

НРІС на колонці С18, а потім зібрані фракції аналізували за допомогою мас-спектрометрії, об'єднували в пул і ліофілізували перед використанням.

Культура клітин і трансфекція.

ІЗ87| Клітини НЕК293, стабільно трансфіковані люоциферазним репортером УУпі світлячка (610) (Сопд еї аІ. (2010) РГо5 ОМЕ 5,9: е12682). та рКІ/-5м440 люциферазою Кепійа (Рготеда)

вирощували до 9095 злиття в ОМЕМ: Е12 (50:50) з додаванням 1095 ЕВ5, 2 ММ СІ ОТАМАХ "М та 40 мкг/мл гігроміцину. Клітини інкубували в 595 СО2 у вологій камері при 37 "С протягом 24 годин. Після інкубації клітини трипсинізували (0,0595 бірсо 15400-54 в РВ5), потім розбавляли до рівня 4х105 клітин/мл в ОМЕМ: Е12 (50:50), з додаванням 1095 ЕВ5, 2 мМ СГ ОТАМАХ "М, 20 000 клітин завантажували в окремі ямки білих 96-ямкових планшетів для мікроаналізу орШих (кат. Мо 353947) та інкубували протягом 24 год. Кожну ямку піддавали трансфікуванню з використанням РОСЕМЕФ НО з Уупи -РСОМАЗ.2 (5 нг/ямка) або УупіЗа-рРСОМАЗ.2 (25 нг/ямку), потім вирощували протягом 24 годин. Всі І КРб-зв'язуючі варіанти розбавляли в ЮОМ5О та додавали до клітин при кінцевій концентрації ОМ5О 195 при концентраціях пептиду 0, 01, 01, 1,0, 10 та 100 мкМ протягом 6 годин. Для стимуляції рекомбінантним УуУпіЗа (5036-М/М-010 / СЕ,

К 4 О Ббувіет5) розбавляли в РВ5 до 50 нг/мл та додавали до інкубаційних середовищ з зазначеним СКР.

ІЗ88) Реакцію люциферази у всіх аналізах потім вимірювали за допомогою набору Рготеда

ОА -СГОФ відповідно до інструкцій виробника, за винятком того, що використовувалася половина об'єму кожного реагенту. Люмінесценцію світлячка та люмінесценцію Кепіїа вимірювали на багатоканальному зчитувальному пристрої МийШаре! Кеадег РегКкіп ЕІтег

ЕММІБІОМ "М, Рівні люмінесценції світглячка: Люмінесценцію Кепійа розраховували та нормували відносно рівня в контрольних клітинах, що експресують або оброблених зазначеним білком М/пі.

Інгібуючі константи розраховувалися з використанням нормованих даних в Ргізт Сгарпраай з використанням кривої значень, отриманої залежністю од (інгібітор) від нормалізованої відповіді

М о - 1001-10 саІб50-ХУ"НІЇЇЗІоре)). Статистичну значимість визначали з використанням методу НоїЇт-5ідак з альфа - 5,00095. Обчислення припускають, що всі рядки є зразками з популяцій з однаковим розмахом (50), а ІСво були ідентифіковані як ті, що істотно відрізняються, з використанням тесту Фішера (Ехіга 5йт-ої-5диагез Б їе5з), при рівні статистичної значущості Р «0,05.

Приклад 2А: Отримання неприродних варіантів ЕЕТІ-ІЇ, що зв'язують МЕСЕ-А

ІЗ89| ЕЕТІ-ЇЇ (Фіг. 1) був вибраний як каркас для відображення на поверхні бактеріофага

М13. ЕЕТІ-ЇЇ був злитий з М-кінцем основного білка оболонки М13 рв. Крім того, 900-мітка була з'єднана з М-кінцем послідовності ЕЕТІ-ІІ, щоб перевірити рівні відображення. Три бібліотеки пептидних фагів були отримані на основі структури ЕЕТІ-ІЇ в такий спосіб: бібліотека І, в якій амінокислотні залишки петлі 1 були рандомізовані та довжина петлі варіювала (6, 8, 10 залишків); бібліотека ІІ, в якій в петлі 5 амінокислотні залишки були рандомізовані та довжина нативної петлі була фіксована; та бібліотека ПІ, в якій обидві петлі 1 та 5 одночасно містили рандомізовані амінокислоти, а довжина петлі 1 варіювала від 6 до 10 амінокислотних залишків, в той час як довжина петлі 5 була фіксована. В цілому три бібліотеки містили З х 1010 унікальних представників і були задіяні в раундах відбору з МЕСБ-А.

ІЗ9ОЇ Пеннінг з МЕСРЕ-А виділив тринадцять унікальних варіантів, пов'язаних з ПМЕСЕ8-109 (див. Таблицю 19). Ці варіанти містили варіації в складі амінокислот в петлі 1 або обох петлях 1 та 5 одночасно. Крім того, ряд варіантів мав довшу петлю в порівнянні з нативною петлею, яка присутня в ЕЕТІ-ІЇ. Консервативний мотив УХ5 також проявився в петлі 5. Ми отримали розчинні згорнуті пептиди з цистиновим вузлом, які відповідають сімом з цих унікальних варіантів, та всі вони продемонстрували зв'язування з ПМЕСБЕ-А в ЕЇІБА з фаговою конкуренцією (Таблиця 19). Більше того, ми оцінили деякі варіанти в клітинному аналізі та продемонстрували крос-видове інгібування активності МЕСЕ-А людини, миші та щура з ІСво при низьких МКМ.

Таблиця 19

Варіанти на основі ЕЕТІ-ІЇ, що зв'язуються з ПМЕСБЕ-А

РЕМА аРєРМмаг вет 00 бвоібнов. (ввоюномю | 00010

ЕТОММРНОЇЮ аРєРМмаг

УвококР: (ввоіюмю лев; воно | 201009 | 69

СЕТМЕЕОРІ М аРєРМмаг нНиММУрУ ЕМУрА

Таблиця 19 (продовження)

ВАРІАНТ ПЕТЛЯ 1 ПЕТЛЯ 5 ЕСІБА

КК ОМ МУУМ УРМТЕ укаг. скра ЗЕОІО МО: 228). (ЗЕО 0 МО: 236

РАІЮМУУКЕНР ЗММІРБЇ.

РТТАЕКОУ аРєРМмаг

ООРТЕМУАЇ У ОМУО5 укаг. скР7 ЗЕОО МО: 9 ЗЕО І МО: 16

ОЇ МНнНРЕМС НУХУВ5

УгеР. СКРЕ ЗЕОІО МО:230) (ЗО ІО МО: 238

ОГМОРЕМС НУМО5

Вр сук ОоМУ55

ВТРУЕРНОЇТ аРєРМмаг

УСЕ. СКР ЗЕО ІЮ МО: 12 ЗЕО ПО МО: 15

ТТРМУРРНЕІМ аРєРМмаг

МТРИУКРНУМІМ аРєРМмаг "5/М - співвідношення рівня сигналу до шуму при порівнянні з ВБА контролем

Таблиця 20

ЕПЗА (Фагова конкуренція) та інгібуюча активність в клітинному аналізі розчинних варіантів, на основі ЕЕТІ-ІЇ, що зв'язуються з НЯМЕСЕ-А іп МітО

Варіант пМЕСБ-А тУванг гМЕакнг соби

МЕСЕ СКРБ 711.2 (частково

МЕСЕ СКР7

МЕСЕ СКРО | (06 2 (ЇЇ Б 12. | 10 Її

МЕСЕ СКРІО

МЕСЕ СКРІЇ | (80 |мМОЇ 7777777 (мб (М/С

МЕСЕ СкКРІ2 | -(6077717Ї77717171717102 | 77771243 | 1220 (частково

МЕСЕ СКРІЗ | (80 |мМОї 77777 Їм" (м "МО « не визначено

ЇЗ91| Щоб ще більше підвищити ефективність цих варіантів, ми сконцентрували увагу на

МЕСЕ СКР7 та МЕСЕ СКРУ. М'яка рандомізація проводилася на петлях 1 та 5 в рамках МЕСЕ-

СКР7, що призвело до 16 унікальних варіантів, які зв'язуються з людським МЕСБЕ-А (див.

Таблицю 21 нижче).

Таблиця 21

СКР 7 варіанти, що зв'язуються з ПМЕСЕ-А після дозрівання афінності

ВАРІАНТ ПЕТЛЯ 1 ПЕТЛЯ 5 ЕПІЗА

ООРТЕМУУ/АЇ У ОМУО5

УСЕ оКРИ зЕОІо мое) (ВЕС МО: 16

БОРБЕОМ/5УУ вММо5

Таблиця 21 (продовження) увоокетт? бвомою (бвоюмоті | 70109 | я увогокегте бвотомов: (Роюмот | 2 06 | и

Увогоокртає свотомогсвв (вом | 209 | я увооокртає бвоомо: (вом | 8 06 | 06

Увогоскетєо бвотомов. (воюмомю | 70109 | 49 "5/М - співвідношення рівня сигналу до шуму при порівнянні з ВБА контролем

ІЗ92| М'яка рандомізація проводилася на петлях 1 та 5 в рамках МЕСЕ-СКРОУ, що призвело до 16 унікальних варіантів, які зв'язуються з людським МЕОСБЕ-А (див. Таблиці 22-24 нижче). й Таблиця 22

Петля 1 Варіантів МЕСЕ СКРО, що Зв'язуються з МЕСЕ-А Після Дозрівання Афінності сет Ес ЗАМІНИ ННЯ НОСА НОССЗННЯ зго 0110555

Таблиця 22 (продовження) "5/М - співвідношення рівня сигналу до шуму при порівнянні з ВБА контролем

Таблиця 23

Петля 5 Варіантів МЕСЕ СКРО, що Зв'язуються з МЕСЕ-А Після Дозрівання Афінності ссхастс п Кс ОУН ПОН ОСНО ПУ зеєокве (боб 10201051 "5/М - співвідношення рівня сигналу до шуму при порівнянні з ВБА контролем

Таблиця 24

Петлі 1 та 5 Варіантів МЕСЕ СКРО, що Зв'язуються з МЕСЕ-А Після Дозрівання Афінності вок окте (бвотюмосю (ввоюног 00004074 во окгеє (ввОтоМоз (вБОюмома 0000 МО

Таблиця 24 (продовження)

ВАРІАНТ ПЕТЛЯ 1 ПЕТЛЯ 5 ЕСІБА

МІЕМНРЕЖМа НУМО

МІМІ РЕМС ОО

ОРМОРЕМС ВМО

РУМОРУМСИ НУМО

АПГОРІШа ВМУУМ5

Уа. СКРУ.69 ЗЕО 10 МО: 259 ЗЕО ІЮ МО: 133

ОПОРІ Ма ВМО

ВІ ТЕРБМС ОМУХО5

НІ РІ Ма ВУУУНн5

УЕсР. СКРУ.76 ЗЕО ІО МО: 261 ЗЕО ІО МО: 43

КІГРЕРІММС ВМУМЕ5 "Б/М - співвідношення рівня сигналу до шуму при порівнянні з ВБА контролем

ІЗ93)| Ці клони відбирали для подальшої валідації в аналізі титрування фагом, а розчинні згорнуті форми, що відповідають десяти з цих послідовностей, були отримані для подальшої оцінки іп міго (див. Таблицю 25 нижче). З цього набору варіантів МЕСЕ СКРО.2, МЕСЕ СКРУО.54 та МЕСЕ СКРОУ.63 демонстрували покращену ефективність з МЕСЕ-А в порівнянні з вихідним

МЕСЕ-СКРУО в дослідженні іп міго та в клітинному аналізі з ІС50 в діапазоні 100-200 нМ (див.

Таблицю 25).

Таблиця 25

Інгібуюча активність фагової конкуренції

ЕГІЗА та ЕГІЗА взаємодії МЕСЕ-А-КОВ

ВАРІАНТ ІСво(мкМ) ІСсо (НМ)

МЕСЕ СКРО 11700

МЕСЕ СКРУ.2 0.168

МЕСЕ СКРО.З

МЕСЕ СКРО4

МЕСЕ СКРОУ.20

МЕСЕ СКРО.22

МЕСЕ СКРО.Б4

МЕСЕ СКРОУ.59

МЕСЕ СКРО.63 0.146

МЕСЕ СКРУ.96 49.00

ІЗ94| Щоб підвищити ефективність, ми вибрали молекули-лідери 9.54 та 9.63 та створили нові бібліотеки фагів на основі цих молекул, в яких цикл 2 був рандомізований. Нові бібліотеки були піддані пеннінгу з ПМЕСР-А та дали кілька варіантів циклу 2, які продемонстрували значно покращену ефективність з МЕСЕ-А в порівнянні з вихідними молекулами 9.54 та 9.63 (див.

Таблиці 26 та 27 нижче відповідно), причому найбільш ефективні молекули виявляють ІС50 в діапазоні 0,5-2 НМ (див. Таблицю 28 нижче).

Таблиця 26

Варіанти 9.54, що зв'язуються з МЕСЕ-А з Рандомізованою Петлею 2 Після Дозрівання Афінності

Увогокге Гввоюмото (ввотомосе (воно 1

Увог окреєи | вЕоірМО:з) (вБОТоМос Боно вон окгевя! вЕСІОМО: зв) ОБО о мог (БЕОЛО Молю | 00 024299 "Б/М - співвідношення рівня сигналу до шуму при порівнянні з ВБА контролем

Таблиця 27

Варіанти МЕСЕ СКРО.63, що зв'язуються з МЕОСЕ-А з рандомізованою петлею 2 після дозрівання афінності жен де бе 1 зеготе (ВЕК дю (бю

Таблиця 27 (продовження) петиеи тн ж бе тетиея тн ж (теє

Таблиця 27 (продовження)

ВАРІАНТ ПЕТЛЯ 1 ПЕТЛЯ 2 ПЕТЛЯ 5 ЕСІБА

РІ ММЕ

РУМОРУМО , НУМО

УСЕ. СКРУ.63.62 ЗБОЮ МО: 35) го МО: (БОЮ МО: 46) сво

РУМОРУМО , НУМО

УСЕ. СКРУ.63.65 /5ЕО ІО МО: 35) ро МО: (БОЮ МО: 46)

СУ0І5

РУМОРУМО , НУМО

УСЕ. СКРО.63.69 ОО МО: 35) (со МО: (БОЮ МО: 46)

СРОЇЮ

РУМОРУМО , НУМО

КОР ОКРВ 6387 (ВЕОІоМО:35) СеОТО МО: (5600 МО: 46) вв

З/М - співвідношення рівня сигналу до шуму при порівнянні з ВБА контролем

Таблиця 28

Інгібуюча активність варіантів МЕСЕ СКРО.54 та МЕСЕ СКРО.63, що зв'язуються з МЕСБ-А, з рандомізованою петлею 2

КОВ-МЕСЕ | Сутинний

ВАРІАНТ ПЕТЛЯ 1 ПЕТЛЯ 2 ПЕТЛЯ 5 ІСво ІСоо (нм) (НМ)

ОІМОРЕМО КОО5О НУМО

МЕВЕ СКРО (БЕОІ0 МО: (5ЕОІО МО: (|(5ЕОЮ МО: 569 11700 93 17

МІМІ РЕМ коро ОУМО5

МЕСЕ СКРО.54 |(ЗЕОІ0 МО: (5ЕО10 МО: (|(5ЕО Ю МО: 5.8 188 33 93 45

МІМІ РЕМ СОБЕЕ ОУМО5

МЕСЕ СКРО.54.1 ((ЗЕОІ0О МО: (5010 МО: | (5ЕО Ю МО: 0.2 1.47 33 94 45

МІМІ РЕМ сі рУр ОУМО5

МЕСЕ СКРО.54.2 |(ЗЕОІ0О МО: (5010 МО: | (5ЕО Ю МО: 0.2 4.3 33 95 45

МІМІ РЕМ СРОГО ОУМО5

МЕСЕ СКРО.54.599(3ЕОІ0 МО: (5ЕОІ0О МО: | (5ЕО Ю МО: 0.5 3.06 33 96 45

МІМІ РЕМ СВОБЕ ОУМО5

МЕСЕ СКРО.54.900(5ЕОІ0 МО: (5ЕОІ0О МО: | (5ЕО Ю МО: 0.2 1.35 33 97 45

ОУМОРУМО | КООр5о НУМО

МЕСЕ СКРО63 |(ЗЕОІ0О МО: (5ЕО10 МО: (|(5ЕО Ю МО: 10.8 140 93 46

ОУМОРУМО ОЕМ. НУМО

МЕСЕ СКРО.63.1 ((ЗЕОІ0О МО: (5010 МО: | (5ЕО Ю МО: 0.4 0.49 35 117 46

ОУМОРУМО фОевОоМО НУМО

МЕСЕ СКРО.63.27(ЗЕОІ0О МО: (5010 МО: | (5ЕО Ю МО: 0.3 5.28 35 119 46

ОУМОРУМО | ЕМОБО НУМО

МЕСЕ СКРО.63.44(5ЕОІ0 МО: (5ЕОІ0 МО: | (5ЕО Ю МО: 0.2 2.05 35 120 46

Таблиця 28 (продовження)

КОВ-МЕСЕ | Сутинний

ВАРІАНТ ПЕТЛЯ 1 ПЕТЛЯ 2 ПЕТЛЯ 5 ІСво ІСоо (нм) (НМ)

ОУМОРУМС |СЕ5І 5 НУМО

МЕСЕ СКРОУ.63.69) (5ЕО10 МО: | (5ЕОІО МО: |(5ЕО Ю МО: 24 26.4 35 211 46

ОУМОРУМС |СРОЇІЮ НУМО

МЕСЕ СКРОУ.63.12)(5ЕОІ0 МО: | (5ЕОІО МО: |(5ЕО Ю МО: 0.7 1.83 35 118 46

ІЇЗ95| Афінність/'ефективність МЕСЕ СКРО.63.1, МЕСЕ СКРО.63.27, МЕСЕ СКРО.63.44,

МЕСЕ СКРО.63.69 та МЕСЕ СКРО.63.12 з ПМЕСБ-А (8-109) наведені нижче в Таблиці 29.

Таблиця 29

ВАРІАНТ

ЕМбЗ 0.16 з 0.03 1.6 ж 0.5 100 19 ПМ 12.9.63.1 0.37 х 0.13 5.8 51.2 12.9.63.12 0.10 ж 0.04 1.120.2

І2.9.63.27 0.15 ж 0.04 14 50.2

І 2.9.63.44 0.11 0.02 120.2

І 2.9.63.69 0.20 ж 0.04 6.9 ж 0.7

ІЗ96)Ї Варіанти МЕСЕ СКРО.54.90 (див. рядок 2 Таблиці 26) та МЕСОЕ СКРО.63.12 (див. рядок б Таблиці 27), а також вихідні варіанти МЕСЕ СКРОУ.54 (див. рядок 12 Таблиці 24) та

МЕСЕ СКРОУ.63 (див. рядок 15 Таблиці 24), зв'язуються з аналогічною афінністю до МЕСЕ-А людини, миші, щура та кролика, як визначено поверхневим плазмонним резонансом. Див.

Таблицю 30 нижче.

Таблиця 30

Кінетика зв'язування та афінність МЕСЕ СКРОУ.54.90, МЕСЕ СКРОУ.63.12, МЕСЕ СКРО.54 та

МЕСЕ СКРОУ.63 для різних ізоформ МЕСЕ

Ізоформа ка ка ка 8-109 126х106 ) 110х105 | 2.18х107 | 119х102 | 175.88 18.21 людини 954 8.23х105 | 1.11х105 ) 1.49х107 | 1.29х102 | 189.67 34.57 ' 8.26х105 | 2.93х107 | 2.07х107 | 2.44х102 | 249.87 21.19 1.93х106 | 8.91х105 | 2.96х107 | 9.36х102 | 175.64 26.27 2.10х106 | 712х105 | 2.74х107 | 9.14х102 | 133.22 8-109 5.Бх107 | 16в2х107 | 405х102 | 8.77х103 людини 954.90 пБвхт07 | 387х105 | 1-33х102 | 1.7ох105 й 8.71х106 | 2.79х106 | 1.01х102 | 2.12х103 1.72х107 | 7.43х106 | 1.35х102 | 3.33х1093 | 0.90 | 014 5.15х107 | 1.36х107 | 6.75х102 | 8.99Х103 8-109 в.в2х105 | 983х10и | 1,81х107 | 2.56х102 | 28144 | 4353 людини 963 3.40х105 | 2.79х101 | 1.30х107 | 1.33х102 | 381.89 19.15 ' 5.57х105 | 4.60х101 | 1.60х107 | 1.35х102 | 288.75 11.08 4.56х105 | 1.49х105 | 2.46х107 | 9.23х102 | 523.93 25.06 4.24х105 | 3.22х102 | 1.30х107 | 1.95х102 | 311.43 52.25

Таблиця 30 (продовження)

Ізоформа ка ка ка людини 96312 шк

ЇЗ97| МЕСЕ СКРОУ.54.90 також є високоселективним відносно МЕСЕ-А та не зв'язується з або не інгібує активність інших ізоформ МЕСЕ, таких як МЕСЕ-В, МЕСЕ-С та МЕСБЕ-О або інші фактори росту, такі як РІСЕ, ЕСЕ, МОБ, ІСЕ та РОСБЕ. Як показано на Фіг. 2А та 2В варіант

МЕС СКРУ.54.90 порушує взаємодію між МЕСЕ-А та КОК, а також взаємодію між МЕСБ-А та

НІ-Т, але не порушує взаємодію між МЕСЕ-В та Р-1, між МЕСБЕ-С та ЕК-4, між МЕСЕ-О та ЕК-4, між РІСЕ-2 та РН-Т, між ЕСЕ та ЕСЕЕК, між РОСЕ та РОСЕК, між МОБЕ та МОБЕРЕК або між ІСЕ та

ІСЕВ.

ІЗ98| На відміну від ЕЕТІ-І, МЕСЕ СКРО.54.90, МЕСЕ СКРОУ.54 та МЕСЕ СКРО.63.12 не інгібує активність трипсинової протеази, як визначено при дослідженні розщеплення пептидного субстрату (Зіапдег еї аЇ. (2014) РЕВ5 Їей. 588 (23), 4487-96). Див. Фіг. 3. Однак

МЕСЕ СКРО.54.90 та МЕСЕ СКРО.63.12 зберігають рівень стійкості до трипсинового розщеплення (див. Фіг. 4). Приблизно 2095 МЕСЕ СКРО.54.90 розщеплювалося в положенні

Аг9д13 в петлі 2 після 24-годинної інкубації з трипсином при температурі 37 20.

ЇЗ99| МЕСЕ СКРОУ.54, МЕСЕ СКРО.63 та МЕСЕ СКРОУ.54.90 містять приблизно альфа- спіраль довжиною близько З обертів, та кожен з них приймає дисульфідну сигнатуру, відмінну від такої для ЕЕТІ-ІЇ дикого типу (С1-С4, Сб2-С3, 05 -С6 для МЕСОЕ СКРОУ.54.90 при порівнянні з

С1-С4, б2-05, 63-06 ЕЕТІ-І дикого типу). Див. Фіг. 5. З одного боку спіралі МЕСЕ СКРО.54.90 утворює конденсовану біциклічну структуру, яка з'єднується двома дисульфідними зв'язками (С1-С4 та С2-С3), охоплюючи петлі 1, 2 та З та «1,5 оберту альфа-спіралі. Петля 5 утворюється на протилежному боці спіралі та обмежена дисульфідним зв'язком С5-С6.

ЇО0ОЇ Отримано співкристалічні структури МЕСЕ СКРОУ.54, МЕСЕ СКРО.63 та

МЕСЕ СКРОУ.54.90 в комплексі з МЕСЕ-А. Співкристалічні структури МЕСЕ СКРО.54,

МЕСЕ СКРОУ.63 та МЕСЕ СКРОУ.54.90 в комплексі з МЕСЕ-А дуже подібні. Див. Фіг. 5 та 6, на яких зображена співкристалічна структура МЕСЕ СКРО.54 в комплексі з МЕСЕ-А. Враховуючи, що структури МЕСЕ СКРОУ.54, МЕСЕ СКРО.63 та МЕСЕ СКРОУ.54.90 дуже схожі, (див. Фіг. 5 та 6) подальші дослідження проводилися з МЕСЕ СКРО.54.90. Спіраль, яка визначається залишками

Рпе15 - Туг2б6 МЕСЕ СКРОУ.54.90, формує обширні гідрофобні та полярні взаємодії з поверхнею

МЕОЯР-А (див. Таблицю 31 нижче). Крім того, існує мережа опорних Н-зв'язків, яка утворюється всередині та стабілізує альфа-спіраль, довжиною в З обороти. В цілому, МЕСЕ СКРО.54.90 демонструє компактну та жорстку структуру, стабілізовану внутрішньомолекулярними полярними та гідрофобними зв'язками, включаючи зв'язки остов-остов, зв'язки бічних ланцюгів з остовом та зв'язки між бічними ланцюгами (Таблиця 32). Поверхня МЕСЕ СКРО.54.90, яка контактує з МЕСЕ-А, в основному є гідрофобною за своєю природою з декількома полярними бічними ланцюгами (Таблиця 31), тоді як протилежна поверхня пептиду, яка не взаємодіє з

МЕОЯБР-А, контактує з розчинником і в основному є полярною за своєю природою.

Таблиця 31

Залишки МЕСЕ СКРО.54.90, які знаходяться в межах 4 А димеру МЕСЕ-А

Таблиця 31 (продовження)

МЕСЕ СКРОУ.54.90 (Ланцюг 1) МЕСЕ СКРОУ.54.90 (Ланцюг 2)

Таблиця 32

Короткий опис внутрішньомолекулярних зв'язків МЕСЕ СКРОУ.54.90

Дисульфід

Авр3 утворює Н-зв'язок з азотом М5 основного ланцюга суто

Ван-дер-Ваальсова взаємодія

Тто9 Пе4, І еи18, МаІ22, Туг25) Ттгр основного ланцюга створює мережу Ван-дер-

Р Туг2б Ваальсових взаємодій сіуте

А5р14 забезпечує стабілізуючий Н-зв'язок з М-

Авр14 суій16, С17 кінцем спіралі

Рне15 І еш18, Аіат9 Ван-дер-Ваальсові взаємодії, що стабілізують спіраль уаїг? Ван-дер-Ваальсові взаємодії, що стабілізують спіраль

Мма!22 Тугв Ван-дер-Ваальсові взаємодії, що стабілізують спіраль

Й Мережа Н-зв'язків основного ланцюга, що

Рпет5 - Тугеб стабілізують 3-оборотну спіраль

Дисульфід

Туг5 Тугв Ван-дер-Ваальсові взаємодії, що стабілізують спіраль сіп27

І401| Ділянка зв'язування МЕСЕ СКРУ.54.90 на МЕСЕ-А перекривається з ділянкою для зв'язування природних рецепторів і антитіла 6.31 (Фіг. 7 та 8). Контактні залишки на МЕСРБ-А, які перебувають в сайті зв'язування пептиду, вказані в Таблиці 33 та показані на Фіг. 9. Епітоп зв'язування МЕСЕ СКРО.54.90 на МЕСБЕ-А відрізняється від такого для зв'язування з ранібізумабом та бевацизумабом (Фіг. 10), що не зв'язуються з МЕСЕ-А миші або щура, оскільки їх взаємодія з МЕСЕ-А людини залежить від ключового залишку Сіу88, який заміщений на Зег у гризунів. Модель зв'язування МЕСЕ СКРОУ.54.90 передбачає, що воно істотно не залежить від сСіув88, та це твердження підтверджується спостереженням, що пептид ефективно зв'язується як з людським, так і з МЕСЕ-А гризуна. Сайт-спрямований мутагенез використовувався для перевірки ряду контактів на межі білок-пептид, відомої з кристалічної структури. Як і очікувалося, мутації М2т1А, 0О89А та Е17А/М81А в МЕСБЕ-А призводили до зменшеного зв'язування МЕСЕ СКРОУ.54.90 з МЕСБЕ-А. Див. Фіг. 11. Однак мутація КАВА покращувала зв'язування МЕСЕ СКРО.54.90 приблизно в 2-3 рази, поведінка аналогічна поведінці, що спостерігається з антитілом 6.31 (Рий еї аї. (2006) 9. ВіоїЇ. Спет. 281, 6625-6631). Див. Таблицю 34 нижче та Фіг. 11.

Таблиця 33

Залишки димеру МЕСЕ-А, які знаходяться в межах 4 А від МЕСЕ СКРО.54.90 ми нииюввнниннининнилннннннннншишшшш тя 11111111 паї ню ж ншшшяшшяшшиши ниІ"ШИЬНННООВВ

Таблиця 34

Кінетика зв'язування та афінність МЕСЕ СКРО.54.90, МЕСЕ СКРОУ.63.12, МЕСЕ СКРО.54 і та

МЕСЕ СКРОУ.63 для різних мутантів ПМЕСЕ-

МУТАНТ ка ка ка ка

МУто | 7віх107 | 186х107 | 00300 | 979109) 037 | 0.09 9.54.90

І7А/МАТА!Ї ЇЇ 9.63.12

ТА/МАТА|ЇЇ 171!

Таблиця 34 (продовження)

МУТАНТ Ка ка ка ка 4.10х106 | 8.59х105 | 02349 | 0.0778

У21А 6.83х105 | 6.30х103 1. 0.2101 0.0389 9.54 |КАВА 2.84х106 | 2.24х105 0.0587 0.0010

О89А 3.37х105 | 1.41х105 | 0.7932 0.5101 1882

БІТА/МАТАЇЇ 11111111 1.57х106 | 3л4х105 | 01624 100.34

У21А 7.52х105 | 2.45х105 0.4814 2.13х107 584.85 112.171 9.63 |КАВА 5.72х105 | 1.75х105 5.24х103

О89А 2.86х105 | 8.01х104 1.22х107 1999.8 127.5

БТАМВТАЇ,Ї С СГ!

Ї40О2| Потім зв'язуючі варіанти МЕСЕ-А МЕСЕ СКРО.54.90, МЕСЕ СКРО.63.12 та

МЕСЕ СКРО.63.44 були оцінені на їх ефективність іп мімо в моделі МЕСЕ-А-опосередкованої хоріоїдальної неоваскуляризації. Випалені лазером плями були створені в очах щурів, і утворення нових судин оцінювалося після 14-денного періоду в присутності та відсутності пептиду, який вводився внутрішньом'язово з різними інтервалами. Пептгид МЕСЕ СКРО.54.90 продемонстрував ефективне інгібування викликаної лазером хоріоїдальної неоваскуляризації в очах у щурів, що було виявлено за допомогою значного зниження, що спостерігалося в неоваскулярній області в очах, оброблених пептидом, в порівнянні з очима контрольної групи.

Див. Фіг. 12.

І403| Співкристалічна структура МЕСЕ СКРОУ.54.90 в комплексі з МЕСЕ-А показала, що нативні амінокислотні залишки в петлях 3 та 4 необов'язково знаходяться в оптимальних орієнтаціях для зв'язування з МЕСБР-А (див. Фіг. 9) та можуть бути модифіковані для посилення їх взаємодії з поверхнею МЕСЕ-А або для забезпечення внутрішньомолекулярних взаємодій всередині пептиду, які можуть покращити фолдинг та стабільність пептидів. Тому з метою подальшого поліпшення ефективності та поведінки молекул-лідерів були створені нові бібліотеки фагів на основі послідовностей 9.54, 54.1 та 9.63, 63.12, в яких були рандомізовані тільки петлі З та 4. Ці специфічні структури, хоча і трохи слабші, ніж молекули-лідери, були вибрані для того, щоб забезпечити достатній динамічний діапазон в аналізі для виявлення покращення афінності. Було ідентифіковано багато нових клонів, що містять варіації в петлях З та 4, які показали покращене зв'язування з МЕСЕ-А. Чотирнадцять з отриманих послідовностей були відібрані та перенесені на петлі З та 4 всередині молекул-лідерів МЕСЕ СКРО.54.90 або

МЕСЕ СКРОУ.63.12 та відповідні розчинні молекули потім були отримані в укладеному після фолдингу вигляді. Амінокислотні послідовності чотирнадцяти варіантів після дозрівання афінності представлені в Таблиці 35 нижче.

Таблиця 35

Варіанти МЕСЕ-А-связуючої петлі З/петлі 4 після дозрівання афінності на основі каркасів

МЕСЕ СКРОУ.54.90 або МЕСЕ СКРО.63.12

ВАРІАНТ ПЕТЛЯ 1 ПЕТЛЯ 2 ПЕТЛЯ З ПЕТЛЯ 4 ПЕТЛЯ 5

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО зво ОКО То МО: (ВОЮ МО: 97) ше (ЗЕО 10 МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО звавОто ОКО о МО: (ВО 0 МО: 97) м (ЗЕО 10 МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО звавола ОКО МО: (ВО 0 МО: 97) м (ЗЕО 10 МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО зваволв ОКО о МО: (ВО 0 МО: 97) ме (ЗЕО 10 МО: 45)

Таблиця 35 (продовження)

ВАРІАНТ ПЕТЛЯ 1 ПЕТЛЯ2 ПЕТЛЯ З ПЕТЛЯ 4 ПЕТЛЯ 5

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО з5а9025 ОКО МО: (ВОЮ МО: 97) ПЕ НИ (5ЕО І МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО звавові ОКО МО: (ВО 0 МО: 97) м (5ЕО І МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО зваволи ОКО МО: (ВО 0 МО: 97) СУ (5ЕО І МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО з5ь9053 ОБО МО: (50 0 МО: 97) СУ (5ЕО І МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО з5авовБ ОКО МО: (ВО 0 МО: 97) ме (5ЕО І МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО з5авоба ОКО МО: (ВОЮ МО: 97) КОВІ (5ЕО І МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО звавови ОКО МО: (ВО 0 МО: 97) мо (5ЕО І МО: 45)

МІМІ РЕМС

ЛаВоОгЕ ОО зваво ОКО о МО: (ВО 0 МО: 97) МОДІ МИ (5ЕО І МО: 45)

ОММОРУМС РОЮ ї й НУМО

ОММОРУМС РОЮ

. й НУМО

І404|) Всі розчинні молекули, що містять варіації І 3/4, показали покращену ефективність в клітинному аналізі щодо 54.90 або 63.12.12. Три молекули-лідери, МЕСЕ СКРО.54.90.67,

МЕСЕ СКРОУ.54.90.53 та МЕСЕ СКРО.63.12.12, мали клітинні значення ІС5о в діапазоні від близько 0,5 до близько 1 нМ. Див. Фіг. 13 та Таблицю 36 нижче.

Таблиця 36

Значення ІСхо для варіантів в Таблиці 35

ІСво (НМ ВІДНОСНО ВАРІАНТА 9.54.90 9.54.90 9.54.90.12 1125 9.54.90.13 1111096 11111111 9.54.90.25 9.54.90.44 9.54.90.62 9.54.90.67 9.63.12 9.63.12.8 мо 9.63.12.12

І405) Співкристалічна структура МЕСЕ СКРОУ.63 в комплексі з МЕСЕ-А показала, що залишок

Туг в положенні 8 всередині петлі 1 може утворювати водневий зв'язок з бічним ланцюгом СіІп22 на МЕСБ-А. Див. Фіг. 14. У варіантах, отриманих з МЕСЕ СКРО.54 (таких як варіанти в Таблиці 35), амінокислота в положенні 8 являє собою Ре. Тому ми прагнули мутувати Рпев8 в Туг І в деяких варіантах в Таблиці 35 з метою покращення афінності та/або розчинності результуючого

ЕвУ-варіанта. Мутація ЕВУ показала помірне покращення афінності/активності деяких молекул (наприклад, МЕСЕ СКРОУ.54.1.68У, МЕС СКРОУ.54.90.Е8У та МЕСЕ СКРОУ.54.90.67.Е8У), тоді як в небагатьох інших випадках вона демонструвала мінімальні або злегка негативні ефекти (наприклад, МЕСЕ СКРО.54.90.13.Е8У та МЕСЕ СКРО.54.90.62.Е8У). Див. Таблицю 37, в якій порівнюються афінність зв'язування певних варіантів (при визначенні за допомогою поверхневого плазмонного резонансу) та Таблицю 38, в якій порівнюється ефективність деяких варіантів (при визначенні ІСво в клітинному аналізі). Заміна Е8У допомогла покращити розчинність МЕСЕ СКРО.54.90.67.Е8У приблизно на 2 мг/мл. МЕСЕ СКРО.54.90.67.Е8У був вибраний для подальших досліджень.

Таблиця 37

Кінетика зв'язування та афінність МЕСЕ СКРО.54.1.Е8У,

МЕСЕ СКРОУ.54.90.Е8У, МЕСЕ СКРОУ.54.90.67.Е8У,

МЕСЕ СКРОУ.54.90.13.Е8У та МЕСЕ СКРО.54.90.62.Е8У з МЕСБ-А

ІЇ406| Окислювальну стабільність різних варіантів СКР аналізували наступним чином: 5 мкл 11 мМ ААРН (СаїБіоспет кат. Мо 100110) в воді додавали до 50 мкл зразка варіанта пептиду (отриманого у вигляді 1 мг/мл пептиду в 20 мМ ацетату гістидину, рН 5,5) та суміш інкубували протягом 16 годин при температурі 40С. В кінці інкубації реакцію в зразку зупиняли додаванням 27,5 мкл 40 мМ метіоніну з подальшим додаванням 160 мкл 20 мМ ацетату гістидину та 100 мМ сахарози при рН 5,5 для розведення зразків. Реакції аналізували за допомогою І С-М5.

І407| Було відмічено, що МЕСЕ СКРОУ.54.90 піддається « 3095 окисленню в положенні Меї5 в петлі 1. Заміна Меї 5 неприродною амінокислотою норлейцином формує МЕСЕ СКРО.54.90, повністю стійкий до окислення. Заміна Меї5 норлейцином також надала сприятливий вплив на ефективність зв'язування (- 2-кратне покращення). Були отримані варіанти

МЕСЕ СКРО.54.90.67 Е8У М5МІіє, МЕСЕ СКРОУ.54.90.53 М5МІє та МЕСЕ СКРО.63.12.12 М5МІе.

Всі три варіанти Меї5Міє показали помірне покращення клітинної активності в 1,5-2 рази в порівнянні з їх вихідними молекулами. 408) Потім оцінювали вплив нафталінових амінокислотних замін в положенні Тгре в петлі 1

МЕС СКРОУ.54.90 на афінність зв'язування МЕСЕ-А. Кристалічні структури МЕСЕ СКРОУ.54.90 в комплексі з МЕСЕ показують, що залишок Ттро МЕСЕ СКРО.54.90 (та отримані від нього варіанти) взаємодіє з поверхнею МЕСЕ-А із залишковим простором, що може дозволити вбудовувати більші кільцеві системи. Для перевірки цієї гіпотези були отримані розчинні варіанти МЕСЕ СКРОУ.54.90, в яких індольне кільце ТгтрО замінено 1- або 2-нафтильними ізомерами. Ці молекули показали зниження клітинної активності щодо вихідного

МЕС СКРОУ.54.90. Додаткові дані про активності варіантів, отриманих від МЕСЕ СКРОУ.54.90, що містять заміщення Е8У та/або заміщення неприродною амінокислотою, наведені в Таблиці

З8:

Таблиця 38

ІС»о варіантів, отриманих від МЕСЕ СКРО.54.90, що містять заміну ЕВУ та/або заміну неприродною амінокислотою

ІСво (НМ) ВІДНОСНО ВАРІАНТА 9.54.90 9.54.90.М5.Ме 77771 7777171717171717171717195....777777/ Ї771717171717171717171069С2С 8549043 77777771 17111717171111710961Ї11111111111т1А1

ЕЛЕКЯ: гі: у ДЯ ПО КОНЯ КО о

ІЇ409| Укорочення молекули-лідера МЕСЕ СКРОУ.54.90. Е8У шляхом видалення двох гліцинових залишків на М- та С-кінцях для отримання варіанта МЕСЕ СКРОУ.54.90 Е7У Д25) призводило до невеликого зниження клітинної активності в порівнянні з МЕСЕ СКРОУ.54.90. Див.

Таблицю 38 нижче.

Приклад 2Б: Отримання МЕСЕ-А-зв'язуючих неприродних варіантів ЕЕТІ-ІІ, що містять С- кінцеві амінокислотні вставки

І410)| Щоб ідентифікувати додаткові варіанти пептидів з підвищеною спорідненістю до МЕСЕ-

А, ми обрали молекули 9.54 (ЗЕО ІЮ МО: 52), 9.54.1 (ЗЕО ІЮ МО: 99) та створили нові бібліотеки фагів на основі цих структур, в яких дві додаткових амінокислоти додавали до їх С-кінців.

І411) З бібліотеки 9.54 було ідентифіковано двадцять два клони, рівні сигналу зв'язування яких з ЯМЕСЕ-А (8-109) були більш ніж в З рази вище, ніж для ВЗА (фон) (Таблиця 39). Ці молекули містили зміни в складі амінокислот в петлі 2, в петлях 2 та 4, або в петлях 2, 4 та 5.

Таблиця 39

Варіанти 9.54 з Двома Амінокислотними Вставками на С-кінці

ЗЕО І

Таблиця 39 (продовження)

ЗЕО І

4121 З бібліотеки 9.54.1 було ідентифіковано двадцять два клони, рівні сигнал зв'язування яких з

ЙМЕСБ-А (8-109) були більш ніж в З рази ЗЕО ІО вище, ніж для ВЗА АМІНОКИСЛОТНА ПОСЛІДОВНОСТЬ МО (фон) (Таблиця 40).

Ї413| ТАБЛИЦЯ «40:

Варіанти 9.54.1 з Двома

Амінокислотними

Вставками на С-кінці

НОМЕР КЛОНУ

9.541 СО СМІМІРРМОСОСОБРЕСІАССУСОУУОЗСЯ. -/-:/77777ї171с99

Ї414| Клон 9.54-28 (в Таблиці 39) показав приблизно 10-кратне покращення афінності зв'язування з НМЕСЕ-А (8-109) в порівнянні з 9.54, що було визначено за допомогою ЕГІ5ЗА з фаговою конкуренцією (описано вище). Див. Фіг. 15). Клони 9.54.1-2, 9.54.1-36, 9.54.1-42, 9.54.1- 63 та 9.54.1-90 (в Таблиці 40) також показали приблизно 10-кратне збільшення афінності зв'язування з ПМЕСЕ-А (8 -109) в порівнянні з 9.54.1, що було визначено за допомогою ЕГІ5ЗА з фаговою конкуренцією. Див. Фіг. 15).

І415)Ї Пептиди 9.63 (ЗЕО ІЮО МО: 55) та 9.63.44 (ЗЕО ІЮ МО: 125) були вибрані для подальшої модифікації, як описано вище. Були створені нові бібліотеки фагів на основі цих структур, в які були додані дві додаткові амінокислоти до їх С-кінців.

І416) З бібліотеки 9.63 було ідентифіковано 28 клонів, рівень сигналу зв'язування яких з

МЕР -А (8-109) був більш ніж в З рази вище, ніж для В5А (фон) (Таблиця 41). Ці молекули містили зміни в складі амінокислот в петлях 2 та 4.

Таблиця 41

Варіанти 9.63 з Двома Амінокислотними Вставками на С-кінці

Таблиця 41 (продовження)

І417| З бібліотеки 9.63.44 було ідентифіковано 17 клонів, рівні сигналу зв'язування яких з

МЕРЕ -А (8-109) були більш ніж в З рази вище, ніж для ВЗА (фон) (Таблиця 42). Ці молекули містили зміни в складі амінокислот в петлі 4. Клон 9.63.44-55 містив зміну в складі амінокислот в петлі 2, а клон 9.63.44-10 містив зміну в складі амінокислот в петлі 3. Цікаво, що клон 9.63.44-12 в Таблиці 42 та клон 9.63-70 в Таблиці 41 мають одну і ту саму амінокислотну послідовність.

Таблиця 42

Варіанти 9.63.44 з Двома Амінокислотними Вставками на С-кінці

Таблиця 42 (продовження)

Ї418| Клони з 9.63.44-1 по 9.63.44-144 (в Таблиці 42) показали покращену афінність зв'язування з ПМЕСЕ-А (8-109) в порівнянні з 9.63.44, що було визначено за допомогою ЕГІЗА з фаговою конкуренцією. (Див. Фіг. 16А та 16Б).

І419) У сукупності наведені вище результати показують, що подовження пептидів 9.54 (5ЕО

ІО МО: 52), 9.54.1 (ЗЕБО ІЮО МО: 99), 9.63 (ЗЕБЕО ІЮ МО: 55) та 9.63.44 шляхом додавання двох амінокислот до С-кінців цих варіантів, мають в «10-крат більшу афінність зв'язування з ПМЕСБ-А (8-109).

ІЇ429| Потім для подальшої модифікації, як описано вище, були вибрані пептиди 9.54.90 (ЗЕО ІО МО: 102) та 63.12.12.М5І (5ЕО ІО МО: 386). Загалом, нові бібліотеки фагів були створені на основі 9.54.90, в яких на С-кінці були додані дві додаткові амінокислоти, три додаткові амінокислоти або чотири додаткові амінокислоти. Другий набір бібліотек був створений на основі 63.12.12.М5І,, в якому на С-кінці були додані дві додаткові амінокислоти.

Ї421| З бібліотек 9.54.90, що містять дві додаткові амінокислоти на С-кінці, були ідентифіковані 6 клонів, рівень сигналу зв'язування яких з ПМЕСЕ-А (8-109) був більш ніж в З рази вище, ніж для В5А (фон) (Таблиця 43 ).

Таблиця 43

Варіанти 9.54.90 з Двома Амінокислотними Вставками на С-кінці

Ї422| З бібліотек 9.54.90, що містять три додаткові амінокислоти на С-кінці, були ідентифіковані 10 клонів, рівень сигналу зв'язування яких з ПМЕСЕ-А (8-109) був більш ніж в З рази вище, ніж для В5ЗА (фон) (Таблиця 44).

Таблиця 44

Варіанти 9.54.90 з Трьома Амінокислотними Вставками на С-кінці

І423) Всі пептиди з бібліотек 9.54.90, що містять 4 додаткові амінокислоти на С-кінці, містили

З додаткові амінокислоти на С-кінці.

І424) З бібліотек пептидів 63.12.12.М5І,, що містять 2 додаткові амінокислоти на С-кінці, були ідентифіковані 9 клонів, рівень сигналу зв'язування яких з ПМЕСЕ-А (8-109) був більш ніж в З рази вище, ніж для В5ЗА (фон) (Таблиця 45).

Таблиця 45

Варіанти 63.12.12.М5І. з Двома Амінокислотними Вставками на С-кінці

Приклад 2С: Характеристика МЕСЕ-А-зв'язуючих неприродних варіантів ЕЕТІ-ІЇ, що містять

С-кінцеві амінокислотні вставки

ІЇ425| Варіанти, наведені в Таблицях 43-45 вище, аналізували за допомогою ЕГІЗА з фаговою конкуренцією, як описано вище, для визначення варіантів з більшою афінністю зв'язування з ПМЕСРЕ-А (8-109).

І426)| Клони (наприклад, такі, як зазначені в Таблицях 39-45), що демонструють велику афінність до НМЕСЕ (8-109), включаючи, наприклад, 9.54.1-2, 9.54.1-36, 9.54.1-42, 9.54. 1-63 та 9.54.1-90 та 9.63.44-1 - 9.63.44-14 були потім вибрані для подальшого оцінювання іп міїго, наприклад для дослідження інгібуючої активності в ЕГІЗА з фаговою конкуренцією та за допомогою ЕГІЗА для дослідження взаємодії МЕСЕ-КОК, як описано вище.

І427| Потім клони аналізували за допомогою поверхневого плазмонного резонансу для визначення їх афінності до різних ізоформам УЕСЕ, включаючи ПМЕСЕ-А (8-109), НМЕСЕ-А 165,

МЕ,Б-А 164 миші, МЕСЕ-А щура та МЕСБЕ-А кролика.

І428| Подальші дослідження проводили для оцінки специфічності клонів до МЕСБЕ-А.

Наприклад, конкурентні ЕГІЗБА виконували, як описано вище, з МЕСЕ-А, МЕСЕ-В, МЕСБ-С,

МЕСЕ-О, РІСІ-2, МСЕ, ЕСЕ, РОСЕ-ВД або ІСБ-1.

І429| Клони також аналізували на їх здатність інгібувати активність трипсинової протеази при дослідженні розщеплення пептидного субстрату (Запдег еї аїІ. (2014) РЕВ5 І ей. 588 (23), 4487-96).

І430| Кінетику зв'язування та афінність клонів до різних мутантів ПЛМЕСЕ, включаючи, наприклад, У21А, К48А, О89А та Е17А / М81А, визначали способами, описаними вище.

І431| Далі, оцінювали ефективність клонів іп мімо в моделі МЕСЕ-А-опосередкованої хоріоїдальної неоваскуляризації способами, описаними вище.

І432)| Окислювальну стабільність варіантів аналізували способами, описаними вище.

Приклад 3: Отримання неприродних варіантів ЕЕТІ-ІЇ, що зв'язують І КРб

І433| Нативні бібліотеки ЕЕТІ-ІІ, описані в прикладі 2А, піддавалися циклічному відбору з білком І КРб Е1Е2. Було ідентифіковано двадцять два унікальних клони, які зв'язувалися з | КРб

Е1Е2 (Таблиця 46). Ці вихідні молекули містили змінений склад амінокислот в петлях 1 та 5. У декількох варіантах довжина петлі 1 є більшою в порівнянні з петлею нативної структури ЕЕТІ-ІЇ.

Показово, що еволюційно молоді послідовності, що зв'язуються з І КРб, містили консенсусний мотив в петлі 1 (МХІ), який схожий на мотив (МАЇ), присутній в нативних молекулах ОККІ, які є ендогенними І КРб-лігандами. Еволюційно молоді варіанти повторюють мотив, який зустрічається в природних лігандах.

Таблиця 46

Варіанти на основі ЕЕТІ-ІЇ, що зв'язуються з КРб ЕТЕ2 івРеокРа (бвотомюсью Бвотмотт 10600678 "5/М - співвідношення рівня сигналу до шуму при порівнянні з ВБА контролем

І434| Позаклітинний домен І КРб складається з чотирьох пропелерних доменів (Е1-Е4), які взаємодіють з рецепторами ЕгіллЛей та білками М/пі для передавання сигналу М/пі.

Використовуючи модульний підхід, ЇКРб розрізняє сигнали М/пії або МУпіЗза за допомогою вибікового зв'язування як своїх доменів Е1-Е2, так і ЕЗ3-Е4 з певними відповідними ізоформами

МУпі (Наппоишвгнп еї аї. (2010) 9. Віої. Снет. 285, 9172-9179). Для фармакологічного визначення сигнальних ланцюгів МУпії та МУпіЗза ми прагнули ідентифікувати ліганди, які вибірково зв'язуються з І КРб Е1-Е2.

І435)| З ідентифікованих послідовностей КІ, ГЕРб СКРб та ІКРб СКРІ19 були отримані упаковані, розчинні форми для перевірки їх фармакологічної активності щодо передавання сигналів МУпії або М/піза. Як показано в Таблицях 47 та 48 нижче, значна селективність не спостерігалась у К77 щодо МУпії або УУпіЗза в клітинному сигнальному репортерного дослідженні. З іншого боку, К! та К19 демонстрували вибіркове інгібування відносно передавання сигналу М/пПИ відносно М/піЗа (в 160 разів та 11 разів для М/пи відносно УУпіЗа, відповідно) при репортерному люциферазному дослідженні, підтверджуючи припущення про те, що ці варіанти не таргетують І КРб ЕЗ- Е4 домени (ІСво» 44 мкм). В цілому, дані вказують на специфіку еволюційно молодих варіантів і ефектів при їх наслідуванні мотиву, який виявляється в природних лігандах. Що важливіше, ідентифіковані варіанти забезпечують фармакологічні засоби для дослідження шляхів передавання сигналів МУпи та УУпіЗ.

Таблиця 47

Інгібуюча активність І КРб-зв'язуючих СКР-варіантів щодо передавання сигналів МУпИи

І трб-СКР Найкраще налення ІСво(НМ) 1 0 довірчий інтервал 9595 (п-4) МУПИ (бнг/ямку) (НМ)

ВІ Е1 241.7 185.8 - 314.5

Вт Б2 193.8 140.1 -268.2

І АРб СКРБб Е1 22,866 13,593 - 38,463

ІГАРб СКРБб БГ2 23,760 14,458 - 39,046

ІГАРб СКРб ЕЗ 4,625 3,037 - 7,044

ІГАРб СКРІ9 Е1 23,132 15,397 - 34,754

ІАРб СКРІ9 Г2 49,330 31,391 - 77,520

Таблиця 48

Інгібуюча активність І КРб-зв'язуючих СКР-варіантів щодо передавання сигналів М/піЗа

І ВРб-СКР Найкраще налення ІСво(НМ) 1 0 довірчий інтервал 9595 (п-4) Му/піза (5нг/ямку) (НМ)

АВ1 г 38,594 16,093 - 92,554

ВІ Б2 16,596 9,037 - 30,478

ІАРб СКРБб Е1 350,240 11840 - 1.036х107

ІАРб СКРБб БГ2 275,584 24,695 - 3.075х106

ІАРБ СКРБ ЕЗ

І АРб СКРІ9 ГЕ 59,287 32,600 - 107,6823

ІАРб СКРІ9 Г2 69,827 26,179 - 186,252

І436) Р1, Е2 та ЕЗ в Таблицях 47 та 48 стосуються пікових фракцій 1, 2 та З відповідно, які були отримані при очищенні КТ, ЕРб СКРб та! КРб СКРІ9.

Вищенаведені приклади пропонуються тільки в ілюстративних цілях і не повинні розглядатися як такі, що будь-яким чином обмежують обсяг даного винаходу. Різні модифікації винаходу на додаток до тих, які показані та описані в даному документі, будуть очевидними для фахівців в даній галузі техніки виходячи з попереднього опису та входять в обсяг формули винаходу, що додається.

список ПОСЛІДОВНОСТЕЙ «1105 Сепепсесі, Іпс. «1205 ПЛАТФОРМА НА ОСНОВІ КАРКАСУ ЦИСТИНОВОГО ВУЗЛА «130» 146392026840 «1505 05 62/219,063 «1515 2015-09-15 «1605 568 «1705 БавЕе5ЕО для Міпдомв Версії 4.0 «2105 1 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Есра1і1іїцют ез1іасегіцт «4005 1 сіу Сув Рго Агтуд Іїе Гец Меє Акд Сув Гпув біп Авр бБет Авр Сув ТІец 1. 5 10 15

Аза сб1у Сув Маі Сув сіу Ркго Авп с1у Рпе Сув ЩУ 20 25 «2105 2 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225» 1, 2, 3, 4, 5, 6 «223» Хаа - Будь-яка Амінокислота «4005 2

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 З «2115 7 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225» 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

«223» Хаа - Будь-яка Амінокислота «4005 З

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 4 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 «223» Хаа - Будь-яка Амінокислота «4005 4

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 5 «2115 9 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225» 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 «223» Хаа - Будь-яка Амінокислота «4005 5

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 6 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225» 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 «223» Хаа - Будь-яка Амінокислота «4005 6

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа

1. 5 10 «2105 7 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 1, 2, 3, 4, 5 «223» Хаа - Будь-яка Амінокислота або неприродна амінокислота «4005 7

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 8 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 8

Рко ТПхї ТП Агуд Рбпе Гуз біп Туг 1. 5 «2105 9 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 9 біп Авр Рго ТПтІ Рпе Азп Тгр Аїа Гец Туг 1. 5 10 «2105 10 «2115 8 5о0 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 10 біп Гей Месє сбіп Рго Рпе Тгр с1У 1. 5

«2105 11 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 11

Ат9д Авр Гец Авр Уаії Ггув Ткгр Авр 1. 5 «2105 12 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 12

Аткуд ТБг Рго Тгр Сі Рго Нів Авр І1е ТіПг 1. 5 10 «2105 13 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 13

ТЕ ТрЕ Рго Тгр Рго Рго Нів сіц І1е Мебє 1. 5 10 «2105 14 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 5о0 «4005 14

Ууаї Тк Рго Тер Гуз Рго Нів Тгр І1е Авп 1. 5 10 «2105 15 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 15 сб1іу Рго Авп о1у РПе 1. 5 «2105 16 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 16 біп Меє Тук біп 5ег 1. 5 «2105 17 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 17

Ніз Тгр Тук біп 5ег 1. 5 «2105 18 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 18 сСіп Тук Тут Бек бекг 1. 5 «2105 19 5о0 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 19 сб1іу Рго Авп о1у РПе

1. 5 «2105 20 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - с або Е або У або О або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 2 «223» Хаа - Р або М або М або У «2205 «221» ВАРІАНТ «222». З «223» Хаа - М або У або М «2205 «221» ВАРІАНТ «222». 4

Зо «223» Хаа - С або рр або Т або О або В або 5 «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - Е або А або Е або 5 «4005 20

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 21 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 5о0 «4005 21 сіу Сув Рго ТПтІ ТПтІ Акд Рое пув сіп Тухкх Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уаії Сув б1у Рго Авп біу Рпе Сув с1У 20 25 30 «2105 22 «2115 32

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 22 сіу Сув біп Авр Рго ТПтІ Рпе Авзп Тгр Аїа Гей Тут Сув Гув біп Авр 1. 5 10 15 бек Авр Сув їец Аїа сС1у Сув Уаї Сув сбіп Меє Туг Сіп бБег Сув С1У 20 25 3о «2105 23 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 23 сіу Сув біп Гец Меє сіп Рко Рпе Тгр с1у Сув Гув сбіп Авр 5Бет Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тугт с1п бек Сув СЩ1У 20 25 3о «2105 24

З0 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 24 сіу Сув Агтуд Авр Гец Авр Уаії пув Тгр Авр Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Рпе Сув СсСіп Тугк Тут бек бек Сув Щ1У 20 25 3о «2105 25 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 25 сСіу Сув Агд ТП Рго Тгр Сі Рго Ніз Авзр І1е ТПг Сув Гуз с1п Авр 1. 5 10 15

Бек Авр Сув Гец Аїа сС1і1у Сув Уаї Сув с1у Рго Авп с1у Рпе Сув 01У 20 25 3о

«2105 26 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 26 сі1у Сув ТПхї ТБг Рго Тгр Рго Рго Нів Сі І1їе Меє Сув Ггув сС1іп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув с1у Рго Авп с1у Рпе Сув ШУ 20 25 30 «2105 27 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 27 сі1у Сув Уа1 ТБг Рго Тгр Кув Рго Нів Тгр І1е Авп Сув тув Сс1і1п Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув с1у Рго Авп с1у Рпе Сув ШУ 20 25 30 «2105 28 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 28

Авр Уа1! теп сСіп Рго Рпе Тер С1У 1. 5 «2105 29 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 29 біп Іїе бек біп Рго Рпе Тгр с1У 1. 5 «2105 30 «2115 8

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 30

Авр Атуд Месє сіп Рго Гец Тгр с1У 1. 5 «2105 31 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 31

Авп Гей Месє Ге Рго Рпе Тгтр с1У 1. 5 «2105 32 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 32 біп Агуд ТПг біп Рго Рпе Тгр с1У 1. 5 «2105 33 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 33

Авп о Іїе Месє Ге Рго Рпе Тгтр с1У 1. 5 «2105 34 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 34

Авр Рго Месє сбіп Рго Рпе Тгтр с1У 1. 5 «2105 35 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 35

Авр Уа1 Меє сіп Рго Туг Тер С1У 1. 5 «2105 36 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 36

Авр Іїе Месє сіп Рго Гец Тгр с1У 1. 5 «2105 37 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 37 сбіп Гей Тїей біп Рго Гец Тгр с1У 1. 5 «2105 38 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 38

Авп о Рго Меєс Гец Рго Гец Тгр с1У 1. 5 «2105 39

«2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 39

Туз Гецп Рпе сі1ц Рго Гей Тгтр ШУ 1. 5 «2105 40 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - О або рабо Кабо М або А або ВЕ або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - Ії або М або І або КЕ або Р або У «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 3 «223» Хаа - М або Ії або 5 або т або невє «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - ОО або Е або І або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 6 «223» Хаа - Е або Ії або М або У або 5 «4005 40

Хаа Хаа Хаа Хаа Рхго Хаа Ттр Щ1У 1. 5 «2105 41 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 41

Ніз Рпе Тук Авп 5ег 1. 5 «2105 42 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 42 їец Тгр Тут Гув 5ег 1. 5 «2105 43 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 43

Атуд Тгр Тут Нів 5ег 1. 5 «2105 44 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 44

Атд Тер Тут біп 5ег 1. 5 «2105 45 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 5о0 «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 45 біп Ту Тук біп 5ег 1. 5 «2105» 46

«2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 46

Ніз Тгр Тук Авп 5ег 1. 5 «2105 47 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 47 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Сіп бегт Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 48 «2115 30

З0 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 48 сіу Сув біп Іїе Бек сіп Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів РібПе Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 49 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 49 сіу Сув Авр Атуд Меє сіп Ркго Гец Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сіу Сув Уаі1ї Сув Гей Тгр Тух пув бБет Сув Щ1У 20 25 30 «2105 50

«2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 50 сіу Сув Авп Гец Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Атд Ткгр Тут Нів бет Сув 01Уу 20 25 30 «2105 51 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 51 сіу Сув біп Атуд ТПт сіп Рко Рпе Тктр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув Агд Тгр Тух біп бБет Сув ЩШ1У 20 25 30

З0 «2105 52 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 52 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгр с1у Сув Гув сб1іп Авр 5ет Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 53 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 53 сіу Сув Авп Рго Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Сіп бегт Сув С.Щ1У 20 25 30

«2105 54 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 54 сіу Сув Авр Ргто Меє сіп Ркго Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув Агд Тгр Тух біп бБет Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 55 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 55 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уаї Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 зо «2105 56 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 56 сіу Сув Авр Іїе Меє сіп Ркго Гец Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Сіп бегт Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 57 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 57 сіу Сув біп Гец Гец сіп Рко Гец Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув Агд Тгр Тух біп бБет Сув ЩШ1У

20 25 30 «2105 58 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 58 сіу Сув Авп Рго Меєсє Гец Ркго Гецп Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тугт с1п бек Сув СЩ1У «2105 59 20 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 25 «223» Синтетична Конструкція «4005 59 сіу Сув Ппув Гецп Рпе сіц Рко Гец Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15 30 Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув Агд Ткгр Тухк Сі бек Сув С1Уу 20 25 30 «2105 60 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 60

Тув Авп Ркго Гец РпПе Авп Тгр Аїа Іец Тукг 1. 5 10 «2105 61 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 61 біп Авр Рго ТПтІ Уаії Авзп Тгр Аїа Уаї Туг 1. 5 10

«2105 62 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 62 біп Авр Рго ТПтІ Рпе Авзп Тгр Аїа січ Туг 1. 5 10 «2105 63 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 63 біп Авр Рго бБегт Гей Авп Тгр Аїа Авр Туг 1. 5 10 «2105 64 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 64 теп Авр Акуд ТПт Гец Авп Тгр Аїа Іец Тукг 1. 5 10 «2105 65 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 65

Тецш Авр Рго Бек РПе Авп Тгр бек Гецй Туг 1. 5 10 «2105 66 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 66

Аг Авр Гецп ТПг Іїе Авп Тгр Аїа Гецп РІПе 1. 5 10 «2105 67 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 67 теп Авр Рко ТПтІ Уаі Авп Тгр Аза Гецп Ріе 1. 5 10 «2105 68 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 68 біп Авр Рго Ппув Гец Авзп Тгр Аїа Уаї Туг 1. 5 10 «2105» 69 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 69 теп Авр Рко бБет РпПе Авр Тгр Аїа Іец Тукг 1. 5 10 «2105 70 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1

«223» Хаа - О або рабо Кабо Мабо в або її асбоникв

«221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - р або я «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - Р або Б або І або Т «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - Т або 5 або І або К «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - Е або У або І або І «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 6 «223» Хаа - М або р «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 8 «223» Хаа - А або 5 або с «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 39 «223» Хаа - Ії або У або ЕЕ або Т або О або р «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 10 «223» Хаа - Е або У «4005 70 хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа ТтІр Хаа Хаа хХхаа 1. 5 10 «2105 71 «2115 5 5о0 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 71 біп Гей Рпе Авр 5ег 1. 5

«2105 72 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 72 біп Рпе Тугк біп 5ег 1. 5

«2105 73 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 73 сСіп Пец Тук сіп бег 1. 5 «2105 74 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 74 сіп Меє Нів сіп 5ег 1. 5

«2105 75 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 5о0 «4005 75 біп Меєсє Тут Авп 5ег 1. 5 «2105 76 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 76 біп Меє Тут Авр 5ег 1. 5 «2105 77 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 77

Сіп Нів Тут Ппув ТЕГ 1. 5 «2105 78 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 78 сі1іп Те Робе Азп 5бег 1. 5 «2105 79 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 79 сСіп Пец Тут Авп бег 1. 5 «2105 80 5о0 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ

«2225 1 «223» Хаа - О або В «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - М або І або Е або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - ХУ або Е або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - 0 або о або М або К «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - 5260 Т «4005 80

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 81 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 81 сіу Сув ГПув Авп Рго Гец Рпе Авзп Тгр Аїа Гей Тут Сув Гув біп Авр 1. 5 10 15 ет Авр Сув Гей Аїа сіу Сув Уаі Сув біп Гец Рпе Авр бек Сув о1У 20 25 30 «2105 82 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 82 сіу Сув біп Авр Рго ТПт Уаі Авзп Тгр Аїа Уаї Тут Сув Пув біп Авр 1. 5 10 15

Бек Авр Сув Гец А1їа сС1іу Сув Уаї Сув сіп Рое Тут сіп бег Сув 01У 20 25 30

«2105 83 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 83 сі1у Сув сС1іп Авр Рго ТПг Рпе Авп Тгр Аїа Сі Тут Сув Гув С1п Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маї Сув сіп Гепп Тухк сіп бек Сув ШУ 20 25 30

«2105 84 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 84 с1у Сув біп Авр Ркго ТПтІ Рібе Авп Тгр Аїа сій Тук Сув Гув сіп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув сіп Меє Тухк сіп бек Сув ШУ 20 25 30 зо «2105 85 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 85 с1у Сув біп Авр Ркго бБет Пец Авп Тгр Аїа Авр Тухк Сув Гув сіп Авр 1. 5 10 15 бек Авр Сув їец А1їа сСіу Суз Уаї Сув сбіп Меєсє Ніз сіп бег Суз 01У 20 25 30

«2105 86 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 86 с1у Сув Гей Авр Акуд ТПт Гец Авп Тгр Аїа Гей Тук Сув Гув сіп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув сіп Меє Тухк Авп бех Сув ШУ 20 25 30

«2105 87 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 87 сіу Сув Гей Авр Рго бБет РПпе Авзп Тгр бБет Гей Тут Сув Гув с1іп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув сіп Меє Тухк Авр Бех Сув ШУ

«2105 88 «2115 32 20 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 25 «4005 88 сіу Сув Агтуд Авр Гецп ТПтІ Іїе Авп Тгр Аїа гей Рбе Сув пув біп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув сіп Меє Роре Азп бех Сув ШУ 30 20 25 30 «2105 89 «2115 32 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 89 сіу Сув Гей Авр Рго ТПтІ Уаі Авп Тгр Аїа гей Рбе Сув пув біп Авр 1. 5 10 15 бек Авр Сув їец А1їа сСіу Суз Уаї Сув сіп Нів Тут Гув ТПг Суз 01У 20 25 30 «2105 90 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 90 сіу Сув біп Авр Рго Гпув Гец Авп Тгр Аїа Уаї Тут Сув Пув біп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув УМаї Сув сіп Гей Рпе Авзп бех Сув ШУ 20 25 30 «2105 91 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 91 сіу Сув Гей Авр Рго бБет Рпе Авр Тгр Аїа Гей Тут Сув Гув с1іп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маї Сув сіп Гей Тухк Авп бех Сув ШУ 20 «2105 92 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 92

Рго Агкд І1е Ггецп Меє Агд 30 1. 5 «2105 93 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 93

Туз с1іп Авр 5ет Авр 1. 5 «2105 94 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 94 сСі1у сб1п бек Рое СсС1ц 1. 5

«2105 95 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 95 с1у пец Авр Туг Авр 1. 5 «2105 96 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 96 сб1іу Рго Авр Іец сіп 1. 5 «2105 97 «2115 5 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 97 сб1у Агд Авр Рпе с1ц 1. 5 «2105 98 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ 5о0 «2222 1 «223» Хаа - К або сб або О0 або 5:246бо М «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - О0 або Її або Р або А або У або Т або Б або Ж або К або С або

Ух

«221» ВАРІАНТ «2225 3 «223» Хаа - р або 5 або Е або М «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - 5 або Е або У або Ії або Е або О або М «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - р або ЕЕ або М або А або Ії або Е або Н або о «4005 98

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 99 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 99 сі1у Сув Авп І1е Меє Іїец Рго Робе Тгр сС1у Сув с1у Сбіп бек Робе СсС1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 100 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 100 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Рпе Тгр сіу Сув с1у Гей Авр Тут Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Туг Тук сіп Бех Сув с1УуУ 20 25 30 5о0 «2105 101 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 101 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Рго Авр Іец сіп 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 102 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 102 сіу Сув Авп Іїе Меєсє Гей Рго Рпе Тгр сСі1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 103 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція зо «4005 103 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Гец сіп сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 104 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 104 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Суз Уаі січ Акд Сув І1е Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув с1УуУ 20 25 30 «2105 105 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

«223» Синтетична Конструкція «4005 105 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сузв Меє бБет Авр Сув І1е Сув біп Тух Тук біп бБехт Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 106 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 106 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Меє Авп сіп Сув І1е Сузв біп Тухкх Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 107 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

З0 0«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 107 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сузв Меє сіп ТПт Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 108 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 108 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Суз Маії Тут сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 109 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 109 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Рпе І1е Авп Сув І1е Сув біп Тух Тук біп бБехт Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 110 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 110 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгтр сС1у Сув б1у Агд Авр РпПе с1ц 1. 5 10 15

Суз УМаії бБет сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 111 «2115 30 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 111 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Суз УМаі ТПт сі Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 112 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 112 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сузв Рпе Тут сіц Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 113 «2115 30

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 113 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Меє сі сіп Сув І1е Сув СсСіп Ту Тук Сіп бек Сув С1Уу 20 25 30 «2105 114 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 114 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ма1і Туг Акуд Сув Іїе Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 30 «2105 115 «2115» 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - К або Р або О або В «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - К або Т або І або 0 «2205 «221» ВАРІАНТ «2225» З «223» Хаа - У або Т або М або І, «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 4 «223» Хаа - О або Б або р «2205 «221» ВАРІАНТ

«2225 5 «223» Хаа - М або Е або Р або У «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 6 «223» Хаа - М або К або Е «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 7 «223» Хаа - У або ОО або М «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 8 «223» Хаа - М або ХУ або с або р «4005 115

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 116 «4005 116 оо «2105 117 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 117 сі1у бій Авп Рпе Іецй 1. 5 «2105 118 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 118 сб1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 «2105 119 «2115 5 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «4005 119 сб1у Агд Авр Меє Авр 1. 5 «2105 120 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 120 сі Мес Авр Рібе Авгр 1. 5 «2105 121 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - К або Сб або р або А або Е «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - О або БЕ або БВ або У або Р або р або М або с або М або або А або Е «2205 «221» ВАРІАНТ «2225» З «223» Хаа - рабо М або У або 5 «2205 «221» ВАРІАНТ 5о0 «222» 4 «223» Хаа - 5.або ЕЕ або Ії або І або Мабо У або У або М або Е «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - рабо Ії або О або 5 або ЕЕ або Т або І або А або М «4005 121

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 122 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 122 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр сС1у Сув б1у біц Авп Рпе Іец 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 «2105 123 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 123 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рго Тух Тгр сС1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 30 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 124 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 124 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув б1у Агд Авр Меє Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 125 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 125 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Ткр Тут Азп бет Сув 01Уу 20 25 30 «2105 126 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 126 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув б1у біц бБет Іец 5бег 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 «2105 127 «2115 8 «2125 БІЛОК 25 «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 30 «4005 127

Авр уаї Меєсє Ггув Рго Меє Тгтр с1У 1. 5 «2105 128 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 128

Авр Уаї Гей Авр Рго ТПтІ Тгр с1У 1. 5 «2105 129 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 129

Авр Уаї Гей сбіп Рго Гец Тгр с1У 1. 5

«2105 130 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 3 «223» Хаа - М або І «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - О або К або 0; «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 6 «223» Хаа - У або М або Т або І «4005 130

Авр Уаї Хаа Хаа Рго Хаа Тгтр с1У 1. 5 «2105 131 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 131 сСіп Тер Тут Авп бег 1. 5 «2105 132 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 132

Гей Тер Тут Авп 5ег 1. 5 «2105 133 «2115 5

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 133

Аг Тгр Тут Авп 5ег 1. 5 «2105 134 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - Н або Ії або О або В «4005 134 хаа ТЕр Тут Авп 5ег 1. 5 «2105 135 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 135 сіу Сув Авр Уаї Меєсє Гпув Рко Меє Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тгр Тухк Авп бБет Сув Щ1У 20 25 30 «2105 136 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 136 сіу Сув Авр Уаії Ге Авр Рко ТПтІ Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уаі1ї Сув Гей Тгр Тухк Авп бБет Сув Щ1У 20 25 30

«2105 137 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 137 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Гец Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1 Сув Атуд Ттр Тут Авп бБет Сув Щ1У 20 25 30 «2105 138 «4005 138 оо «2105 139 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція зо «4005 139 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Тктр сС1у Сув о1у Рго Авр І1е Авр 1. 5 10 15

Сув Рпе Уа1і! Агд Сув їец Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 140 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 140 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 141 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

«223» Синтетична Конструкція «4005 141

Авп о Іїе Месє Гец Рго Тут Тгтр с1У 1. 5 «2105 142 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 142 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Ркго Тухк Тгр сС1у Сув О1у Агд Авр РПе с1ц 1. 5 10 15

Суз Меє сіц сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 143 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 3 «223» Хаа - норлейцин «4005 143

Авп І1їе Хаа Гей Рго Тут Тгр Щ1У 1. 5 «2105 144 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 5о0 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 144 сСі1іу Сув Авп І1е Хаа Гец Рго Робе Тгр СсС1у Сув с1у Агд Авр Робе Сс1ц 1. 5 10 15

Сузв Меє бБет Авр Сув І1е Сув біп Тух Тук біп бБехт Сув ЩШ1У 20 25 30

«2105 145 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 145 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гей Рго Рпе Тгр сСі1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Суз УМаії бБет сіп Сув Іїе Сув біп Туг Тук сіп Бех Сув Щ1У 20 25 30 «2105 146 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 146 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гецп Рго Тух Тгр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Суз Меє сіц сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 147 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 5о0 «4005 147

Атуд ТПг Авп Атд Уаії Ггув сі1іу с1У 1. 5 «2105 148 «2115 6 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «4005» 148 уаї Авп Атд Уаі Акд с1У 1. 5 «2105 149 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 149

Ме Авп Ніз Уаї ув Аїа Агд Агд 1. 5 «2105 150 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «4005 150

Атд бБет Уаі Авп гув І1е 1. 5 «2105 151 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 151 уаї Авп Ггув Іїе Ггув с1У 1. 5 «2105 152 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 152

Атд Авп о бБет Іїе Ггув Агд 1. 5 «2105 153 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 153 уаї бБег Авп Атд Уаі Авп Ггув с1У 1. 5 «2105 154 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 154

Атуд б1у Авп чІ1е Іїе Гув 1. 5 «2105 155 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 155

Атуд Бек СсС1у Авп ТПг І1їе Агд Ггув Агд с1ц 1. 5 10 «2105 156 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 156

А1а бБет бБет Авп бет І1е Агкд Сбіп С1Уу Тгр 1. 5 10 «2105 157 «2115 6

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 157

Атуд бБег Авп Агд І1е Агд 1. 5 «2105 158 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 158

Атд бБег Авп Гув Гец Акд с1ц Аї1а Агд ШУ 1. 5 10 «2105 159 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 159 уаї Авп бБет Уаі Ггув Акгд 1. 5 «2105 160 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 160 сіу бегхт Авп Гув Іїе Агкд Рго Агд 1. 5 «2105 161 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 161

Авп Атуд ч11е Агд Авп о бег 1. 5 «2105 162 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 162 бек Агуд Авп бек І1е Гув 1. 5 «2105 163 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 163 зек Авп Тут Уаі1ї пув Агд 1. 5 «2105 164 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 164

Ат Аза Авп Атд Уаії бет с1у Акгд 1. 5 «2105 165 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 165 зект Авп Агуд Уа1 пуз Уа1і Агуд Аї1а 1. 5 «2105 166

«2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 166 січ Авп Агд ТПг Ггув с1У 1. 5 «2105 167 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 167 с1у Авп їув Іїе Агд Аїа 1. 5 «2105 168 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 168

Аз1а Авп Атд Уаї Ггув Агуд Ток 5бег 1. 5 «2105 169 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 169 бек б1у б1у Агд Авр 1. 5 «2105 170 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 170 сіу бек бБег Аг Авп 1. 5 «2105 171 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 171 сіу Ммаі1 б1їш о1у Агд 1. 5 «2105 172 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 172 бек Уаї с1у Ніз С.(1У 1. 5 «2105 173 «2115 5 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 173

Авп біц Бех Агд с1УуУ 1. 5 «2105 174 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 174 сСі1іу сб1у Рго с1у С1У 1. 5

«2105 175 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 175 сС1у Рго Кпув Бек Авп 1. 5 «2105 176 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 176

Тук сС1у Нів с1у Авр 1. 5 «2105 177 «2115 5 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 177 сСіу бБехг Агд біп Авр 1. 5 «2105 178 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 178 зехк Агкд бі1у Уаї Авп 1. 5 «2105 179 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

«223» Синтетична Конструкція «4005 179 сб1у Рго Авп Авр РІе 1. 5 «2105 180 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 180 с1у Акд б1у Авр Туг 1. 5 «2105 181 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 181

А1а Бек сС1у Бек бег 1. 5 «2105 182 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 182 бек Рго б1у С1у Агд 1. 5 «2105 183 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 183 сіу Рпе Агуд о1у ТПг 1. 5

«2105 184 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 184

Атд Авр Агтд Уаї с1У 1. 5 «2105 185 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - У або Б або М або 5 або Е або с «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 2 «223» Хаа - М або 5 або с або В «2205 «221» ВАРІАНТ «222» З «223» Хаа - Б або У або К або 5.або М або І або У «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - У або М або І або Б або 5 або т «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - Б або К або І або М «2205 «221» ВАРІАНТ 5о0 «222» 6 «223» Хаа - б або І або Б або К або 5.а6бо0 А «4005 185

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 186

«2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - А або Б або М або У або с або 5 «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - М або т або 522860 А «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - В або М або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - У або Б або К «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 5 «223» Хаа - К або У або І «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 6 «223» Хаа - Б або К або А або М або 5 або хх «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 7 «223» Хаа - т або б або Б або К або Р «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 8 «223» Хаа - 5 або б або Б або гл «4005 186

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 187 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

«223» Синтетична Конструкція «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - Б або А або о «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - 5 або гл «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - б або 5 або М або І «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - М або К «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - Т або 5 або І або В «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 6 «223» Хаа - І або В або У «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 7 «223» Хаа - Б або Е або К «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 8 «223» Хаа - К або О або А або В «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 9 «223» Хаа - Б або б або о «2205 «221» ВАРІАНТ 5о0 «222» 10 «223» Хаа - Е або Ж або с або В «4005 187

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 10 «2105 188

«2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - б або 5 або М або У або А або В «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - Р або б або 5.або М або ЕЕ або Б або Е або р «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - М або Сб або 5.або Е або Р або К або Н або В «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - б або Б або Н або 5.а46бо0 О0 або У або р «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 5 «223» Хаа - Е або р або М або Б або с або У або 5 або т «4005 188

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 «2105 189 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 189 сіу Сув Агтуд ТПт Авп Акд Уаії пув сі1у с1у Сув ув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1ії Сув б1у Рго Авп сіу Рпе Сув с1У 20 25 30 «2105 190 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

«223» Синтетична Конструкція «4005 190 сіу Сув Маі Авп Агтд Уаі Акд сіу Сув Гуз біп Авр бБет Авр Сув Іец 1. 5 10 15

Аза сб1у Сув Маі Сув бБехт сіу с1у Агд Авр Сув ЩУ 20 25 «2105 191 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 191 сСіу Сув Меє Авзп Нів Уаї гув Аїа Агд Агд Суз Гув Сіп Авр бек Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уаії Сув б1у Рго Авп біу Рпе Сув 01У 20 25 30 «2105 192 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

З0 0«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 192 сіу Сув Атуд бБет Маі Авп пув І1е Сув пув біп Авр бБет Авр Сув Іец 1. 5 10 15

А1їа сб1у Сув Маії Сув сіу бБет бБет Агд Авп Сув ШУ 20 25 «2105 193 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 193 сіу Сув Маі Авп ув Іїе пув сі1у Сув пув біп Авр бБет Авр Сув Іец 1. 5 10 15

А1їа сб1у Сув Маі Сув сіу Уаі сі с1у Акд Сув ЩУ 20 25 «2105 194 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 194 сіу Сув Агтуд Авп бБет Іїе пув Акд Сув Гуз біп Авп о бет Авр Сув ТІец 1. 5 10 15

А1ї1а сі1у Сув Уа1! Сув бек Уа! сіу Ніз сб1у Сув С.Щ1У 20 25 «2105 195 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 195 сіу Сув Маії бБег Авп Акд Уаі Авп пуз с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уаії Сув б1у Рго Авп біу Рпе Сув с1У 20 25 30 «2105 196 «2115 28 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 196 сіу Сув Атуд с1у Авп Іїе Іїе пув Сув Гуз біп Авр бБет Авр Сув Іец 1. 5 10 15

Аза сб1у Сув Маі Сув Авп сіц бет Акд сС1у Сув ЩУ 20 25 «2105 197 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 197 сіу Сув Атуд бБет с1і1у Авп ТПтІ І1е Акд Гуз Агд біц Сув Гпув б1іп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув сі1у сі1у Ркго с1у сС1у Сув ЩУ 20 25 30 «2105 198 «2115 32

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 198 сіу Сув Аїа бБет 5бБет Авп бет І1е Акд біп б1іу Тгр Сув пув біп Авр 1. 5 10 15 ет Авр Сув Гей Аїа сіу Сув Уаі Сув с1у Рго Гпув бБет Авп Сув о1УуУ 20 25 30 «2105 199 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 199 сіу Сув Агуд бБегт Авп Агуд І1е Акд Сув пув біп Авр бет Авр Сув ТІец 1. 5 10 15

А1а с1у Сув Уа1 Сув Тухк сС1у Нів С1у Авр Сув СЩ1У 20 25 «2105 200

З0 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 200 сіу Сув Агуд бБет Авп Гув Гец Акд сі Аїа Агу б1іу Сув Пув біп Авр 1. 5 10 15 ет Авр Сув Гей Аїа сіу Сув Уаі Сув с1у Бехт Агуд біп Авр Сув С1У 20 25 30 «2105 201 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 201 сіу Сув Маі Авп бБет Уаі ув Акд Сув пув біп Авр бБет Авр Сув Іец 1. 5 10 15

А1а с1у Сув Уа1 Сув Бек Акд сіу Уаі Авп Сув ФЩ1У 20 25

«2105 202 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 202 с1у Сув сб1у Бек Авп гув Іїе Агд Рго Акд Сув Пув сіп Авр 5етг Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1ії Сув б1у Рго Авп Авр Рпе Сув 01У 20 25 30 «2105 203 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 203 с1у Сув Авп Агуд І1е Агуд Авп о бек Сув Ппув біп Авр бБег Авр Сув Гей 1. 5 10 15

Аза сб1у Сув Маі Сув с1у Акд с1у Авр Тут Сув ЩУ 20 25 зо «2105 204 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 204 с1у Сув Бек Аг Авп бБет Іїе Гуз Сув Ппув біп Авр бБег Авр Сув Гей 1. 5 10 15

А1їа сб1у Сув Маі Сув Аїа бБет сіу бБет бБехт Сув ЩУ 20 25 «2105 205 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 205 с1у Сув Бек Авп Тут Уаі Пув Агд Сув Ппув біп Авр бБег Авр Сув Гей 1. 5 10 15

Аза сб1у Сув Маії Сув бБет Ркго сі1у с1у Акд Сув ЩУ 20 25

«2105 206 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 206 сіу Сув Агтуд Аза Авп Акуд Уаі! бет с1у Агд Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув б1у Рго Авп сіу Рпе Сув с1У «2105 207 «2115 30 20 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 25 «4005 207 сіу Сув Бех Авп Агтд Уаі пув Уаі Акуд Аїа Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уаії Сув б1у Рго Авп біу Рпе Сув 01У 30 20 25 30 «2105 208 «2115 28 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 208 сіу Сув бій Авп Агуд ТПт пув с1іу Сув пув біп Авр бБет Авр Сув Іец 1. 5 10 15

Аза сб1у Сув Маі Сув сіу Рпе Акд с1у ТПхї Сув ЩУ 20 25 «2105 209 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 209 сіу Сув б1у Авп Гув Іїе Акд Аїа Сув Гпув біп Авр бБет Авр Сув Іец 1. 5 10 15

Аза сб1у Сув Маі Сув Акд Авр Акд Уаі сС1у Сув ЩУ 20 25 «2105 210 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 210 сіу Сув Аїа Авп Атд Уаі ув Акуд ТБПт бек Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уаії Сув б1у Рго Авп біу Рпе Сув 01У 20 «2105 211 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 211 сіу бій бек Гец 5ег 30 1. 5 «2105 212 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 6 «223» Хаа - 3,4-дифтор-І-фенілаланін, 3,4-дихлор-І- фенілаланін, 4-хлор-І-фенілаланін, 3-Е,4-С1-І-фенілаланін, 2-піридон(МН пара)-І-аланін, піридон(МН мета)-І-аланін, або сульфотирозин «4005 212

Авп о І1е Меє Гей Рго Хаа Тгтр 1У 1. 5 «2105 213 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 7 «223» Хаа - 1-нафтилаланін, 2-нафтилаланін або 2-хлоріндол «4005 213

Авп І1е Меє тей Рго Рпе Хаа С1У 1. 5 «2105 214 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - норлейцин «4005 214

Авр Уаї Хаа сіп Рго Тут Тгтр «1У 1. 5 «2105 215 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 215 сіу Сув Авп Іїе Меєсє Ге Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у біп бБет Рпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 216 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 30 «223» гліцин може бути кепований за допомогою С(-0)-оксетан-3-ілу

«4005 216 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа сСі1у Суз Ма1ї Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 3о «2105 217 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 217

Сув Авп І1е Меє Ггецп Рго Тут Тгр б1у Сув б1у Агд Авр Рпе с1іц Сув 1. 5 10 15 теп А1ї1а с1у Сув Ма1! Сув с1іп Тут Тук СсСіп бек Сув 20 25 «2105 218 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 218 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гей Рго Рпе Тгр сСі1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув с1іп Тук Тут с1п бек Сув СЩ1У 20 25 3о «2105 219 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 9 «223» Хаа - 1-нафтилаланін, або 2-нафтилаланін «4005 219 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Хаа сСі1у Сув б1у Агд Авр Рпе с1ц

1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 3о «2105 220 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - 3-фтортирозин, або 4-фторфенілаланін «4005 220 сСіп Тук Хаа сіп бег 1. 5 «2105 221 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - РЕСб-пропаргілгліцин «4005 221

Хаа Сув Авп Іїе Меє їец Рго Рпе Тгр сіу Сув с1у Акд Авр Рпе Сі1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув с1іп Тук Тут с1п бек Сув СЩ1У 20 25 3о «2105 222 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 222 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Меє Авп о с1п Сув Іїе Сув сіп Тух Тут Ссіп бехт Сув ФЩ1У 20 25 3о

«2105 223 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 223 сі1у Сув Авп І1е Меє Іїец Рго Туг Тгр сС1у Сув С1у Агд Авр Робе СсС1ц 1. 5 10 15

Сузв Рпе Тут сіц Сув І1е Сув біп Тухк Тук сіп Бех Сув с1УуУ 20 25 30 «2105 224 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 224 с1у Сув Авр Уаі! Хаа Сіп Рго Тухк Тгр сіу Сув с1у Рго Авр І1е Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 225 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 225 сі ТБг Авр Тгр Тухг Рго Нів СсСіп І1е Авр 1. 5 10 «2105 226 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 226 сіу бі ТПг Маії Рпе сіц сіп Рпе Гец Ткгр

1. 5 10 «2105 227 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 227

Ніз Меє Меє Тут Авр Туг 1. 5 «2105 228 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 228

Туз Гуз Ткр сіп Тгр Тгр Тух Меєї 1. 5 «2105 229 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 229

Рго Аїа І1їе с1п Авзп Тгр Гуз Сі Нів Рго 1. 5 10 «2105 230 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 230 сСіп Ге Меє Нів Рго Ріе Тгр С1У 1. 5 «2105 231 «2115 6 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «4005 231

Ніз Меє Меє Тут Авр Туг 1. 5 «2105 232 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - Б або сб або Р або О0 або Б або Т або У «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - Т або ЕЕ або А або ; «2205

Зо «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - работ або І абовр «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - Шабо М або О0 або Т або М «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - ХУ або Е або М або Е або Р або К «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 6 «223» Хаа - Р або ЕЕ або ШМ або М або Р «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 7 «223» Хаа - Н або О або К або М або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 8 «223» Хаа - О або Е або ЕЕ або А або р або М

«221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - І або І або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 10 «223» Хаа - 0 або шМ або Р або У або Т або М або М «4005 232

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 1. 5 10 «2105 233 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 233 сС1у Рго Авп с1у Ріе 1. 5 «2105 234 зо «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 234 сб1іу Рго Авп о1у РПе 1. 5 «2105 235 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 5о0 «4005 235

Сбіц Меєсє Тут Авр Аї1а 1. 5 «2105 236 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 236

Тук Ркго Тер ТПт с1ц 1. 5 «2105 237 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 237 зет Тер Тер Ркго б5ет Гей 1. 5 «2105 238 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 238

Ніз Тгр Тугк Агд 5ег 1. 5 «2105 239 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 239 сі1у Сув сіц ТБг Авр Тер Тут Рго Нів СсСіп І1їе Авр Сув Гув Сіп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув с1у Рго Авп с1у Рпе Сув ШУ 20 25 30 5о0 «2105 240 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 240 сіу Сув б1у біц ТПт Уаі Рпе сі сіп Рбе Гей Тгр Сув Гув біп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув с1у Рго Авп с1у Рпе Сув ШУ 20 25 30 «2105 241 «2115 28 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 241 сСіу Сув Ніз Меє Меєс Тут Авр Тут Суз Ппув біп Авр бегт Авр Сув Ієц 1. 5 10 15

А1їа сб1у Сув Маі Сув сіц Меє Тут Авр Аї1а Сув ЩУ 20 25 «2105 242 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

Зо «4005 242 сіу Сув Ппув Ппув Тетр сіп Ткр Ткр Тут Меє Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув Тук Рго Тгр ТПг сіц Сув с1У 20 25 30 «2105 243 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 243 сСіу Сув Рго Аїа І1їе с1іп Авзп Тгр Гуз Сі Ніз Рго Сув Гуз с1п Авр 1. 5 10 15 зект Авр Сув ге Аїа сіу Сув Уа1і Сув бБет Ттгр Тгр Рго бек Гец Сув 20 25 30 ов1у «2105 244 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 244 сСіу Сув б1п їец Меє Нів Рго Рпбе Тгр СсС1у Суз Ппув Сіп Авр бек Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Агд бБет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 245 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 245

Ніз їец Робе сі Рго Ієц Тгр С(1У 1. 5 «2105 246 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 246

Сбіп Ма1і Месє Агд Рго Рпе Тгр с1У 1. 5 «2105 247 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 247 сбіп УМа1і Месє сбіп Рго Аїа Тгтр с1У 1. 5 «2105 248 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 248

Ніз Агд їец сіп Рго Ієц Тгр С01У 1. 5 «2105 249 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 249 сі Пец Гей сіп Рго Бех Тгр ШУ 1. 5 «2105 250 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 250

Авп уаії Гей Гецп Рго Гец Тгр с1У 1. 5 «2105 251 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 251

Авр Гей Месє сіп Рго Гец Тгр с1У 1. 5 «2105 252 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 252

Авп о Рго Меєс Гец Рго Гец Тгр с1У 1. 5 «2105 253

«2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 253 сбіп Уа1і Гей біп Рго Бех Тгр с1У 1. 5 «2105 254 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 254 сбіп Гей Гей бі Рго Меє Тгтр с1У 1. 5 «2105 255 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 255

Тув Гецп Гей біп Рго Меє Тгтр 1У 1. 5 «2105 256 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 256

Авр Атуд Месє сіп Рго Тут Тгтр с1У 1. 5 «2105 257 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 257

Туз І1ї1е Меє сіп Рго Гей Тгтр Щ1У 1. 5 «2105 258 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 258

Авп о ТГецп Меє Нів Рго Робе Тгр сС1У 1. 5 «2105 259 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 259

А1їа тей Гей сбіп Рго Гец Тгр с1У 1. 5 «2105 260 «2115 8 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 260

Ат9д Гей Гец сі Рго 5Бет Тгтр с1У 1. 5 «2105 261 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 261

Нів Гей їец тей Рго Іец Тгр С1У 1. 5

«2105 262 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 262 сСіп Тер Тут Гув бег 1. 5 «2105 263 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 263

Гей Тегр Тут Авр 5ег 1. 5 «2105 264 «2115 5 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 264 біп Тер Тухк біп 5ег 1. 5 «2105 265 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 265 сСіу Сув Ніз Гец Робе Сіц Рго Гей Тгр СсС1у Суз Ппув Сіп Авр бек Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Сіп бегт Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105» 266 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «400» 266 сіу Сув біп Маі Месє Акуд Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сув Уа1ії Сув Нів Тгр Тут біп бБехг Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 267 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 267 сіу Сув біп Уаії Месє сіп Ркго Аїа Ткр сС1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Сіп бегт Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 268 «2115 30 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 268 сСіу Сув Ніз Агд їец Сіп Рго Гей Тгр СсС1у Суз Ппув Сіп Авр бек Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Сіп бегт Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 269 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 269 сі1у Сув бій Гец Ге сіп Рко бет Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Сіп бегт Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 270 «2115 30

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 270 сіу Сув Авп Рго Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Тгр Тук Сіп бек Сув С1Уу 20 25 3о «2105 271 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 271 сіу Сув Авп Уаії Гецп Гец Рко Гец Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тугт с1п бек Сув СЩ1У 20 25 3о «2105 272

З0 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 272 сіу Сув Авр Іїе Меє сіп Рго Геп Тгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тугт с1п бек Сув СЩ1У 20 25 3о «2105 273 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 273 сіу Сув Авр Гец Меє сіп Ркго Гец Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тугт с1п бек Сув СЩ1У 20 25 3о

«2105 274 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 274 сіп Меє Рре Авп 5ег 1. 5 «2105 275 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 275 сі1у Сув біп Уаії Ге сіп Рго бек Тгр с1у Сув гув біп Авр 5ет Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тугт с1п бек Сув СЩ1У 20 25 30 «2105 276 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 276 сіу Сув біп Гец Меє сіп Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув Агд Ткгр Тут Авп бек Сув С1У 20 25 30 «2105 277 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «222». З «223» Хаа - норлейцин «4005 277

Авп Іїе Хаа їецп Рго Рпе Тгр Щ1УуУ

1. 5 «2105 278 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 278 сіу Сув біп Гец Меє сіп Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув Агд Ткгр Тут Нів бек Сув Щ1У 3о «2105 279 20 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 25 «223» Синтетична Конструкція «4005 279 сіу Сув біп Гец Гец сіц Рко Меє Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув 1У 20 25 3о «2105» 280 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 280 сіу Сув Ппув Гецп Гец сіп Рко Меє Ткгр сС1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа сСіу Суз Ма1ї Сув Агд Тгр Тут сіп Бех Сув С1Уу 20 25 3о «2105 281 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 281 сіу Сув Авр Атуд Меє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув Гув сб1іп Авр 5ет Авр

1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тгр Тух пув бБет Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 282 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 282 с1у Сув Ппув І1е Меєс Сіп Рго Гей Тгр сіу Сув Пув біп Авр б5етг Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уаі1ї Сув Гей Тгр Тухк Авр бБет Сув Щ1У 20 «2105 283 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 283 30 сі1у Сув Авп Пец Ме Нів Рго Робе Тгр сС1у Сув Гуз біп Авр бБег Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Нів Тер Тут Сіп бегт Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 284 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 284 сі1у Сув Аїа Гецп Гей біп Рго Гей Тгр сіу Сув Пув біп Авр б5етг Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1 Сув Агд Тгр Тухк Авп бБет Сув Щ1У 20 25 30 «2105 285 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 285 сіу Сув Атд Гец Ге сіц Рко бет Ткгр с1у Сув гув біп Авр 5ет Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1ії Сув біп Тгр Тухк біп бБет Сув Щ1У 20 25 30 «2105» 286 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 286 сСіу Сув Ніз Гецп Гей Гец Рго Гей Тгр СсС1у Суз Ппув Сіп Авр бек Авр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уа1 Сув Атд Ткгр Тут Нів бБет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 287 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція зо «4005 287

Авр Авр Рго бБет РПпе Авр Тгр бек Уаі1ї Тук 1. 5 10 «2105 288 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 288

ТЕр Авр Рго ТПтІ РпПе Авзп Тгр Аїа Гец Туг 1. 5 10 «2105 289 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 289 біп Авр Рго ТПтІ Ге Авп Тгр Аїа ТПт Туг

1. 5 10 «2105 290 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 290 біц Авр Рго ТПтІ Уаії Авр Тгр Аїа сіп Туг 1. 5 10 «2105 291 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 291

Туз Авр ТПтІ ТПтІ Ропе Авп Тгр б1у Ггецп Ріе 1. 5 10 «2105 292 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 292

Ак Меєс Тут Авр 5ег 1. 5 «2105 293 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 293 сіу Сув Авр Авр Рго бБет РпПе Авр Тгр бБет Уаї Тут Сув Гпув біп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув Агкд Ме Тухкт Авр бех Сув ШУ 20 25 30 «2105 294

«2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 294 сіу Сув Тер Авр Рго ТПтІ Рпе Авзп Тгр Аїа Гей Тут Сув Гув біп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув сіп Меє Тук Авр бек Сув ШУ 20 25 30 «2105 295 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 295 сіу Сув біп Авр Рго ТПт Гец Авзп Тгр Аїа ТПтІ Тут Сув Гув біп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув сіп Меє Тухк сіп бек Сув ШУ 20 25 30 зо «2105 296 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 296 сіу Сув бій Авр Рго ТПх Уа1і Авр Тгр Аїа сіп Тут Сув Гув біп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маії Сув сіп Меє Тухк сіп бек Сув ШУ 20 25 30 «2105 297 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 297 сіу Сув ГПув Авр ТПтІ ТПт Рпе Авзп Ткгр с1у гей Рбпе Сув пув біп Авр 1. 5 10 15 зек Авр Сув ге Аїа сіу Сув Маї Сув сіп Гепп Тухк сіп бек Сув ШУ 20 25 30

«2105 298 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 298 сіу Ркго бій Гей Авп 1. 5 «2105 299 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 299 біп Аза Авр Тут Аї1а 1. 5 «2105 300 «2115 5 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 300 сіу Ма1 Авр Тут Ієц 1. 5

«2105 301 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 301 сС1у ТБг Авп Робе Іеєц 1. 5 «2105 302 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 302

Бек Агд Авр Робе Агр 1. 5 «2105 303 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 303

Авп Атд Авр Ропе ГІец 1. 5 «2105 304 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 304 сіу ТЕр Авр сбіп РІПе 1. 5 «2105 305 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 305 сі1іу Був Авр Ріе Нівз 1. 5 «2105 306 «2115 5 5о0 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 306 бек б1у Авр РпПпе Аїа 1. 5

«2105 307 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 307 сі1у пув бій Гей Авп 1. 5 «2105 308 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 308 сС1у Ткгр бет Меє Авр 1. 5 «2105 309 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 309 сіу Туг Авр Іец сіп 1. 5 «2105 310 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 310 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Рго біц Тец Авп 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 311 «2115 30

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 311 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Ркго Рпе Тгр сС1у Сув біп Аїа Авр Тут А1а 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув с1іп Тук Тут с1п бек Сув СЩ1У 20 25 30 «2105 312 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 312 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр сС1у Сув біу Уаії Авр Тут Іец 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа сСі1у Суз Ма1ї Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 30 «2105 313

З0 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 313 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр сС1у Сув б1у ТПт Авп Рпе Іец 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув с1іп Тук Тут с1п бек Сув СЩ1У 20 25 30 «2105 314 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 314 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко РпПе Ткгр сСі1у Сув бБет Агд Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа с1у Сув Уа1 Сув сіп Тухк Тут сіп бехт Сув ФЩ1У 20 25 30

«2105 315 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 315 с1у Сув Авп І1е Меєс гец Рго Рпе Тгр сіу Сув Авп Агд Авр РпПе Іей 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 316 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 316 с1у Сув Авп І1їе Меєс Гец Рго Рпе Тгр с1у Сув С1у Тгр Авр сбіп РПе 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 зо «2105 317 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 317 сСі1у Сув Авп І1е Меє Іец Рго Робе Тгр сС1у Сув с1у Пув Авр Ріе Нів 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 318 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 318 сСіу Сув Авп І1е Меє Гец Рго Робе Тгр СсС1у Сувз Бек СсС1у Авр Ріе А1а 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1 Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30

«2105 319 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 319 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у гув біц Тец Авп 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У «2105 320 «2115 30 20 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 25 «4005 320 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгр с1у Сув б1у Тгр бБет Меє Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 30 20 25 30 «2105 321 «2115 30 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 321 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгр сС1у Сув б1іу Тут Авр їец сіп 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 322 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 322 с1у Агд Авр Іец сіп 1. 5

«2105 323 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 323 сіу Ма1і Авр Гец 5ег 1. 5

«2105 324 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 324 сС1у Авр Авр Ієц С1ц 1. 5 «2105 325 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 325 сіу Маі Авр Меє ТПг 1. 5

«2105 326 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 326 сіу Меє Авр Ії1е с1ц 1. 5 «2105 327 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 327

Авр о1уУ Авр Тут сіп 1. 5 «2105 328 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 328 сб1у Авп Авр Уаї 5ег 1. 5 «2105 329 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 329

Аза б1у Авр січ Гец 1. 5 «2105 330 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 330 сС1у еп Авр сі СсС1ц 1. 5 «2105 331 5о0 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 331

Авр б1у Авр РпПе Авр

1. 5 «2105 332 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 332

Аза б1у Авр Рпе сі1іц 1. 5 «2105 333 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 333 сб1у Авп бек Рпе с1ц 1. 5 «2105 334 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «4005 334 сіу біп Авр Гей ТПг 1. 5 «2105 335 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 335 сі1у бій Авп Гей Аї1а 1. 5 «2105 336 «2115 5 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «4005 336 сіу біп Авр Тут Авп 1. 5 «2105 337 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 337 сС1у Аї1а Авр Ієц 5бег 1. 5 «2105 338 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «4005 338 сіу Рпе Авр Меє Авр 1. 5 «2105 339 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 339

Авр Гец Авп Тут сі1ц 1. 5 «2105 340 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 340 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр сС1у Сув б1у Агд Авр Іец сіп 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 341 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 341 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біу Уаії Авр Іец 5ег 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 «2105 342 «2115 30 «2125 БІЛОК 25 «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція зо «4005 342 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр сС1у Сув б1у Авр Авр їец С1ц 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 343 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 343 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біу Уаі Авр Меє ТПг 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тгр Тут Авп бБет Сув 01Уу 20 25 30 «2105 344 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 344 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр сС1у Сув б1іу Меє Авр Ії1е с1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув 1У 20 25 3о «2105 345 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 345 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рго Тух Тгр сС1у Сув Авр б1у Авр Тут сіп 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув 1У 20 25 3о «2105» 346 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «4005» 346 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув б1у Авп Авр Уаї1ї 5ег 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув 1У 20 25 3о «2105 347 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 347 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Тктр сС1у Сув Аїа сб1іу Авр сіцЧ ТІец 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1і Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув С1Уу 20 25 3о «2105 348 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 348 с1у Сув Авр Уа1і! Мес Сіп Рго Тух Тгр сіу Сув б1у тей Авр сіц сій 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 349 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 349 сі1у Сув Авр Ма1 Меє сіп Рго Туг Тгр сС1у Сув Авр с1у Авр Ріе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 350 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність зо «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 350 с1у Сув Авр Уа1і! Меєс Сіп Рго Тух Тгр сіу Сув Аїа сб1у Авр Рпе сій 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 351 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 351 с1у Сув Авр Уа1і! Меєс Сбіп Рго Тухк Тгр сіу Сув б1у Авп Бек Рпе сій 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 352 «2115 30 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «4005 352 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткгр сС1у Сув б1у біп Авр Тец ТПг 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 353 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 353 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткгр сС1у Сув б1у біц Авп Гец А1а 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 354 «2115 30

З0 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 354 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр сС1у Сув б1у біп Авр Тут Авп 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 355 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 355 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Аїа Авр Іец 5ег 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 356

«2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 356 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув б1у Рпе Авр Меє Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Суз Уаї Сув Нів Тгр Тут Авп бБет Сув С1Уу 20 25 30 «2105 357 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 357 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр сС1у Сув Авр їец Авп Тут б1ц 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сузв Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.Щ1У 20 25 30 «2105 358 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «220» «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - О0 або Н або ЕЕ або М або р «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - Її або М або Б або Р або І «2205 «221» ВАРІАНТ «222» З «223» Хаа - М або Е або Ії, «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - О0 або Е або ВЕ або І, «2205

«221» ВАРІАНТ «2225 6 «223» Хаа - Е або А або І, або 5 «4005 358

Хаа Хаа Хаа Хаа Рхго Хаа Ттр Щ1У 1. 5 «2105 359 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - В або Н «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - М або О або Н «4005 359 хаа Тгр Тук Хаа 5ег 1. 5 «2105 360 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - Н або Ії або Б або о «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - М або Е або У «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - О або М або К або Н або рабо ув «4005 360 хаа Хаа Тук Хаа 5ег 1. 5

«2105 361 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - ацетилгліцин «4005 361

Хаа Сув Авп Іїе Меє Іїей Рго Тут Тгр сіу Сув с1у Акд Авр Рпе сі1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 362 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 8 «223» Хаа - сульфотирозин, 3,4-дифтор-І-фенілаланін, 3,4-дихлор-І- фенілаланін, 4-хлор-1І1- фенілаланін, 3-Е,4-С1-І-фенілаланін, 2-піридон(МН пара)-І-аланін, або піридон(МН мета) -І-аланін «4005 362 сіу Сув Авп Іїе Меєсє Гец Ркго Хаа Тгтр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 363 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 363 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сузв Меє бБет Авр Сув І1е Сув біп Тухкх Тут сіп Бех Сув с1УуУ

20 25 30 «2105 364 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 364 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Меєс бБег Авр Сув Іїе Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу «2105 365 20 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 25 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5

Зо «223» Хаа - норлейцин «4005 365 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гецп Рго Тух Тгр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Меєс бБег Авр Сув Іїе Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 30 «2105 366 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 366 сіу Сув біп Аза І1їе Авп Акд Уаі Гуз Агд біп Агд Сув Гув біп Авр 1. 5 10 15 ет Авр Сув Гей Аїа сіу Сув Уаі Сув сб1у Рго Авп б1у Рпе Сув С1У 20 25 30 «2105 367 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 367

Сбіп Аїа Іїе Авп Агд Уаі Пув Агду сіп Агд 1. 5 10 «2105 368 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 368

Авп о Рго Месє Ге Рго Рпе Тгр с1У 1. 5 «2105 369 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 369 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сузв Уа1ії Сув біп Тук Тук біп бБет Сув с1у Ркго Гец 20 25 30

ІчІ1е «2105 370 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 370 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Гецшц Аїа сСіу Суз Ма1ї Сув сіп Тут Тут біп Бек Сув С1у Авп Туг 20 25 30 сіп «2105 371 «2115 33 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «4005 371 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сузв Уа1ії Сув біп Тук Тук біп бет Сув Сі1у Рго Іец 20 25 30 сіп «2105 372 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 372 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аї1а с1у Сузв Уаї Сув біп Тук Тук біп Бех Сув с1у ТПк РіГе 20 25 30 сіп зо «2105 373 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 373 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сузв Уа1ії Сув біп Тук Тук біп бБет Сув с1у Авр ГІец 20 25 30 уаї «2105 374 «2115» 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 374 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц

1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1і! Сув Сб1іп Тук Тут Сс1іп бБег Суз С1у сСіц Ніз 20 25 30

Туз «2105 375 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 375 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сузв Уа1ії Сув біп Тук Тук Сбіп бБет Сув с1іу Тук Гец 20 25 30 зег «2105 376 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

З0 0«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 376 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уаї Сув біп Тук Тук біп бБет Сув с1у Тгр Авр 20 25 30

ТУГ

«2105 377 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 377 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Суз Уаї Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув с1у Тегр Рго 20 25 30

Ніз

«2105 378 «2115 33 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 378 сі1у Сув Авп І1е Меє Іїец Рго Робе Тгр сС1у Сув С1у Агд Авр Робе СсС1ц 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1і! Сув Сб1іп Тук Тут Сб1іп бБег Сув С1у Рго Ніз 20 25 30 сіп «2105 379 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 379 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1і! Сув Сб1іп Тук Тут С1іп бБег Суз с1у Ріре Ніз 20 25 30 «2105 380 «2115 32 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 380 сіу Сув Авп Іїе Меєсє Гей Ркго Рпе Ткгр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Суз Уаї Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув с1у Ії1е Аїа 20 25 30 «2105 381 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 381 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уаї Сув біп Тук Тук біп бБет Сув сіу с1і1у бек 20 25 30 «2105 382 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 382 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Суз Уаї Сув біп Тут Тут сіп Бех Сув с1у ТБПК Агд 20 «2105 383 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 383 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгтр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе с1ц 30 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1і! Сув Сб1іп Тук Тут Сб1іп бБег Суз с1у Уаї Ніз 20 25 30 «2105 384 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 384 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уаї Сув біп Тук Тук біп бБет Сув с1іУу Гец бек 20 25 30 «2105 385 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 385

Авр Уаї Гец сбіп Рго Тут Тгр «1У 1. 5 «2105 386 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 386 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Тктр сС1у Сув о1у Рго Авр І1е Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 «2105 387 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 387 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 30 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1е Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз С1у Агд ТЕГ 20 25 30 «2105 388 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 388 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1е Сув Нівз Тгр Тут Авп бетг Суз С1у Тгр Гуз 20 25 30 «2105 389 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 389 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1Іе Сув Нів Тер Тут Авзп бет Сув С1у Рго Іец 20 25 30 «2105 390 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 390 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тух Тгр сС1у Сув О1у Рго Авр І1е Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1Іе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С1у Авр с1ц 20 «2105 391 «2115 32 «2125 БІЛОК 25 «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція зо «4005 391 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1е Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у Сіп РБГе 20 25 30 «2105 392 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 392 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув І1Іе Сув Нів Тер Тут Авп бБет Сув бі1у сі сіп 20 25 30 «2105 393 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 393 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув Гец бек Авп о Сув І1е Сув Нів Тер Тут Авп бек Сув С1у Рго ТЕГ 20 25 30 «2105 394 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 394 сіу Сув Авр Уаії Гецп сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув Гец бек Авп о Сув І1е Сув Нів Тер Тут Авп бек Сув С1у Агд Іеєц 20 25 30 «2105 395 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «4005 395 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув Гец бек Авп о Сув І1е Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув С1у Бек Іец 20 25 30 «2105 396 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 396

Авп Іїе Гец Ге Рго Рпе Тгтр с1У 1. 5 «2105 397 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 397

Авп Іїе Гец Гец Рго Тут Тгтр с1У 1. 5 «2105 398 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 398

Авп о І1їе Мес Бех Рго Рпе Тгтр с1У 1. 5 «2105 399 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 399

Авп о І1їе Мес ТПг Рго Рпе Тгтр с1У 1. 5 «2105 400 «2115 8 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 400

Авп о І1їе Месє сбіп Рго Рпе Тгтр с1У 1. 5 «2105 401 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 401

Авп о І1е Меє Авп Рго Рпе Тгтр ФО1У 1. 5

«2105 402 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 402

Авп І1е Меє сі Рго Рпре Тер С1У 1. 5 «2105 403 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 403

Авп о І1їе Мес Авр Рго Рпе Тгтр с1У 1. 5 «2105 404 «2115 8 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - бензил-І-пролін, 4-фтор-бензил-І-пролін, 3-оОнН-І-пролін, 3-фтор-І-пролін, або трифторметил-бензил-І-пролін «4005» 404

Авп Іїе Месє Гец Хаа Рпе Тгр Щ1УуУ 1. 5 «2105 405 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 405 сіу Сув Авп Іїе Гец Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У

20 25 3о «2105 406 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «400» 406 сіу Сув Авп Іїе Гец Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа сСі1у Суз Ма1ї Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 3о «2105 407 20 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 25 «223» Синтетична Конструкція «4005 407 сіу Сув Авп Іїе Меєс бБет Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув с1іп Тук Тут с1п бек Сув СЩ1У 20 25 3о «2105 408 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 408 сіу Сув Авп Іїе Меєсє ТПтІ Рко Рпе Тктр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа сСі1у Суз Ма1ї Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 3о «2105 409 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 409 сіу Сув Авп Іїе Меє сіп Рко Рпе Ткгр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц

1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 410 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 410 с1у Сув Авп І1е Месб Авп Рго Рпе Тгр сіу Сув б1у Агд Авр Рпе сій 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 «2105 411 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 411 30 сі1у Сув Авп І1е Меє сі Рго Ррбе Тгр сС1у Сув С1у Агд Авр Робе СсС1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа с1у Сув Уа1 Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 412 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 412 с1у Сув Авп І1е Месб Авр Рго Рпе Тгр сіу Сув б1у Агд Авр Рпе сій 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 413 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«221» ВАРІАНТ «2225 7 «223» Хаа - бензил-І-пролін, 4-фтор-бензил-І-пролін, 3-ОН-І-пролін, 3-фтор-І-пролін, або трифторметил-бензил-І-пролін «4005 413 сіу Сув Авп Іїе Меєсє Гец Хаа Рпе Ткгр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув с1іп Тук Тут с1п бек Сув СЩ1У 20 25 3о «2105 414 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 414

Авп о Іїе Месє Гец Рго 5Бет Тгтр с1У 1. 5 «2105 415 «2115 30 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 415 сіу Сув Авп Іїе Меєсє Гец Рко бет Тгр с1у Сув б1у Агд Авр Рпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 3о «2105 416 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 7 «223» Хаа - М-метил індол, М-етил індол,

М-ізопропіл індол, або 5-аза-індол «4005» 416

Авп о Іїе Месє Гец Рго Тут Хаа с1У 1. 5

«2105 417 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 9 «223» Хаа - М-метил індол, М-етил індол, М-ізопропіл індол, або 5-аза-індол «4005 417 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Хаа сСі1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1 Сув с1іп Тук Тут с1п бек Сув СЩ1У 20 25 30 «2105 418 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 4 «223» Хаа - 4-метил-І-фенілаланін, 2-нафтил-І-аланін, 2-хіноліл-аланін, 4-біфеніл-І-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 4 «223» Хаа - 3-(3-хінолініл)-І-аланін, 3-(2-хінолініл)-І-аланін, 3-(2-хіноксалініл)-І-аланін, 4-метил-2-піридил-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 4 «223» Хаа - 4-етил-2-піридил-І-аланін, бензотіазол-І-аланін, або 5о0 бензотіофен-І-аланін, 3-ізохінолініл-І-аланін «4005» 418 сб1у Агд Авр Хаа с1ц 1. 5 «2105 419 «2115 30

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 15 «223» Хаа - 4-метил-І-фенілаланін, 2-нафтил-І-аланін, 2-хіноліл-аланін, 4-біфеніл-І-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 15 «223» Хаа - 3-(3-хінолініл)-І-аланін, 3-(2-хінолініл)-І-аланін, 3-(2-хіноксалініл)-І-аланін, 4-метил-2-піридил-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 15 «223» Хаа - 4-етил-2-піридил-І-аланін, бензотіазол-І-аланін, бензотіофен-І-аланін, або 3-ізохінолініл-І-аланін «4005 419 сіу Сув Авп Іїе Меє Ге Рго Тух Тгр сС1у Сув б1у Агд Авр Хаа Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 420 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 18 «223» Хаа - трет-бутил-І-аланін, циклобутил-І-аланін, циклопентил-І-аланін, або 5,5,5-трифтор-І-лейцин «4005 420 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Суз Хаа Аї1а сіу Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 5о0 20 25 30 «2105 421 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

«223» Синтетична Конструкція «4005 421 сіу Сув Авп Іїе Меєсє Гей Рго Рпе Тгр сСі1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Гец бБет сіу Сув Уаі Сув біп Тухк Тук біп бБехт Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 422 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 422 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Гецп ТПт сі1у Сув Уаі Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 423 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

З0 0«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 423 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге січ с1у Сув Уаі Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув с1УуУ 20 25 30 «2105» 424 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 424 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Гецп Сув біп Тух Тук біп бБехт Сув Щ1У 20 25 30 «2105 425 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 425 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сіу Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 426 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 22 «223» Хаа - Е-бутил-І-гліцин (також відомий як І-трет-Лейцин), трет-бутил-І-аланін, І-циклопентилгліцин, циклопентил-І-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 22 «223» Хаа - 1-циклобутил-І-гліцин, циклобутил-І-аланін, або

Зо 5,5,5-Трифтор-І-лейцин «4005 426 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа сСіу Суз Хаа Сув сіп Тут Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 30 «2105 427 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 2 «223» Хаа - 2-піридон, 3,4-гідрокси фенілаланін, 3,4-фтор фенілаланін, або 3-фтор,4-ОН фенілаланін «4005 427 сбіп Хаа Тухк біп 5ег 1. 5 «2105 428

«2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 25 «223» Хаа - 2-піридон, 3,4-гідрокси фенілаланін, 3,4-фтор фенілаланін, або 3-фтор,4-ОН фенілаланін «4005» 428 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Тут Тгр сіу Сув б1у Агд Авр Рпе сій 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1ії Сув біп Хаа Тухк біп бБехт Сув ЩШ1У 20 «2105 429 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 30 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - 2-хлор тирозин, 2-метил тирозин, 2-етил тирозин, або 1-нафтил аланін «4005 429 біп Тук Хаа сбіп 5ег 1. 5 «2105 430 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225» 26 «223» Хаа - 2-Хлор тирозин, 2-метил тирозин, 2-етил тирозин, або 1-нафтол аланін «4005 430 сСі1іу Сув Авп І1е Меє Гец Рго Тут Тгр СсС1у Сув с1у Агд Авр Рое Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа сі1у Сув Уа1 Сув біп Ту Хаа сіп бБет Сув 01У 20 25 30

«2105 431 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 431 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа с1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув бБег «2105 432 «2115 30 20 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 25 «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 30 «223» Хаа - р-серин, І-бета-гомосерин, І-бета-аланін,

Зо М-альфа-метил Гліцин, гліціамід, гліциновий складний ефір гліцеролу «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 30 «223» Хаа - гліциновий складний ефір гліцеролу, гліциновий складний ефір оксетан-3-ілового спирту, гліцинморфоліновий амід «4005 432 сі1у Сув Авп І1е Меє Іїец Рго Туг Тгр сС1у Сув С1у Агд Авр Робе СсС1ц 1. 5 10 15

Сув Ге Аїа с1у Сув Уа1і Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув Хаа 20 25 30 «2105 433 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 5о0 «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 З «223» Хаа - норлейцин

«4005 433

Авп о І1їе Хаа сбіп Рго Тух Тгр Щ1УуУ 1. 5 «2105 434 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 434

Авп о чІ1е Ге сіп Рго Тут ТЕр 1У 1. 5 «2105» 435 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 435 сіу Сув Авп Іїе Гец Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Меє сі сіп Сув І1е Сув сіп Тук Тут с1п бек Сув СЩ1У 20 25 30 «2105» 436 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «400» 436 сіу Сув Авп Іїе Хаа сіп Рго Тух Тгр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Меє сіц біп Сузв Іїе Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 30 «2105 437 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 18 «223» Хаа - норлейцин або циклобутил-І-аланін «4005 437 с1у Сув Авп І1е Хаа Іец Рго Тут Тгр сіу Сув б1у Агд Авр Рпе сій 1. 5 10 15

Сузв Хаа сі сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 «2105 438 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 30 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 438 с1у Сув Авп І1е Хаа Гей Рго Тут Тгр сіу Сув б1у Агд Авр Рпе сій 1. 5 10 15

Сув Ге сіц сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 439 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 5о0 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 18 «223» Хаа - циклобутил-І-аланін

«221» ВАРІАНТ «2225 22 «223» Хаа - циклобутил-І-гліцин, циклобутил-І-аланін або норлейцин «4005 439 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гецп Рго Тух Тгр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Хаа сі сСіп Сув Хаа Сув сСіп Тук Тут с1п бек Сув с1Уу 20 25 30 «2105 440 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 18

Зо «223» Хаа - циклобутил-І-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 22 «223» Хаа - циклобутил-І-гліцин або циклобутил-І-аланін «4005 440 сіу Сув Авп Іїе Хаа сіп Ркго Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Хаа сі сСіп Сув Хаа Сув сіп Тук Тут с1п бек Сув С1Уу 20 25 30 «2105 441 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 18 «223» Хаа - циклобутил-І-аланін або трет-бутил-І-аланін «4005 441 сіу Сув Авп Іїе Гец Гей Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц

1. 5 10 15

Сузв Хаа сі сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 442 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 22 «223» Хаа - циклобутил-І-гліцин або циклобутил-І-аланін «4005 442 с1у Сув Авп І1е Гей Гец Рго Тут Тгр сіу Сув б1у Агд Авр Рпе сій 1. 5 10 15

Суз Меє сіц сіп Сув Хаа Сув біп Тух Тук біп бБехт Сув Щ1У 20 25 30 «2105 443 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - ацетилгліпин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 30 «223» Хаа - гліцинамід «4005 443 хХаа Сув Авп Іїе Хаа Гецп Рго Тухк Тгр сбі1у Сув б1у Агд Авр Рпе сі1ц 1. 5 10 15

Суз Меє сіц сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп бБет Сув Хаа 20 25 30 «2105 444 «2115 30 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - ацетилгліпин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 30 «223» Хаа - гліцинамід «4005 444

Хаа Сув Авп Іїе Гей Тей Рго Тут Тгтр сіу Сув с1у Акд Авр Рпе сі1ц 1. 5 10 15

Суз Меє сіц сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп бБет Сув Хаа 20 25 30 «2105 445 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - ацетилгліпин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 30 «223» Хаа - гліцинамід «4005 445

Хаа Сув Авп Іїе Гей біп Рго Тут Тгтр сіу Сув с1у Акд Авр Рпе сі1ц 1. 5 10 15

Суз Меє сіц сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп бБет Сув Хаа 20 25 30 «2105» 446 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1

«223» Хаа - ацетилгліпин «221» ВАРІАНТ «2225 30 «223» Хаа - гліцинамід «4005» 446

Хаа Сув Авп Іїе Гей біп Рго Тут Тгтр сіу Сув с1у Акд Авр Рпе сі1ц 1. 5 10 15

Сув Ге сіц сіп Сув І1е Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув Хаа 20 25 30 «2105» 447 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 18 «223» Хаа - циклобутил-І-аланін або трет-бутил-І-аланін «4005» 447 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рго Тух Тгр сС1у Сув б1у Рго Авр І1е Авр 1. 5 10 15

Сув Хаа бБег Авп Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105» 448 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 22 «223» Хаа - циклобутил-І-гліцин «4005» 448 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сув Хаа Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув 01У 20 25 30 «2105» 449 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 18 «223» Хаа - циклобутил-І-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 22 «223» Хаа - циклобутил-І-гліцин або циклобутил-І-аланін «4005 449 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Рко Тут Ткгр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув Хаа бБег Авп Сув Хаа Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув 01У 20 25 30 «2105 450 «2115 30 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «220» «221» ВАРІАНТ «2225 18 «223» Хаа - циклобутил-І-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 22 «223» Хаа - циклобутил-І-гліцин або циклобутил-І-аланін «4005 450 сіу Сув Авр Уаії Ге сіп Рко Тут Ткр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув Хаа бБег Авп Сув Хаа Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 5о0 «2105 451 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - ацетилгліпин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225» 18 «223» Хаа - циклобутил-І-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 22 «223» Хаа - циклобутил-І-гліцин або циклобутил-І-аланін «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 30 «223» Хаа - гліцинамід «4005 451

Хаа Сув Авр Уа1 Гей біп Рго Тут Тгр сіу Сув с1у Рго Авр І1їе Авр 1. 5 10 15

Сув Хаа бек Авп о Сув Хаа Сув Нів Тгр Тут Авп бек Сув Хаа 20 25 30 «2105 452 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - ацетилгліцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 30 «223» Хаа - гліцинамід «4005 452

Хаа Сув Авр Уа1 Хаа сСіп Рко Тут Тгр с1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув Гей бек Авп о Сув І1е Сув Нів Тгр Тут Авп бек Сув Хаа 20 25 30

«2105 453 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 1 «223» Хаа - ацетилгліпин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 30 «223» Хаа - гліцинамід «4005 453

Хаа Сув Авр Уаї Гец сіп Рко Тут Тгр б1у Сув С1у Рго Авр І1їе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Авп Сузв І1е Сув Ніз Тгр Тут Авп бег Суз Хаа 20 25 30 «2105 454 «2115 8 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 3 «223» Хаа - М або 1, «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - Ії або 5 або т або О або М або Е або р «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 6 «223» Хаа - Е або У або 5 «4005 454

Авп о чІ1е Хаа Хаа Рго Хаа Тгр о1У 1. 5 «2105 455 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 455 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Рпе Тгр сіу Сув Пув біп Авр Рпе Авр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз І1їе Сув С1іп Тут Тут Сіп бБег Сув с1у РБе Ніз 20 25 30 «2105» 456 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 456 сі1у Сув Авр Ма1 Меє сіп Рго Туг Тгр сС1у Сув сС1іц Меєс Авр Рібе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С1у бБет Іец 20 25 30 «2105 457 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

Зо «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 457 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Рпе Тгр сіу Сув Пув біп Авр Рпе Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сув І1ї1е Сув біп Тук Тук сбіп бБехт Сув с1у с1у с1ц 20 25 30 «2105 458 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 458 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Рпе Тгр сіу Сув Пув біп Авр б5етг Авр 1. 5 10 15

Сув Гец Уаї с1у Сув Іїе Сув біп Тухк Тук біп бБехт Сув сіу бек Ше 20 25 30 «2105 459 «2115 32 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «4005 459 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр Рпе Авгр 1. 5 10 15

Сузв Ге Аї1а с1у Сув Уаї Сув біп Тут Тут сіп Бех Сув с1у с1у Агд 20 25 30 «2105» 460 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 460 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр РоПе Авгр 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Суз Уаї Сув біп Тухк Тук біп бБехт Сув с1у Акгд Рго 20 25 30 «2105 461 «2115 32

З0 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 461 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр Рпе Авгр 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уаї Сув біп Тук Тук біп бБехт Сув с1у сіп Тук 20 25 30 «2105 462 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 462 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сузв Уа1ії Сув біп Тук Тук біп бБехт Сув с1у сі Авп 20 25 30 «2105 463

«2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 463 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр Рпе Авгр 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уаї Сув біп Тук Тук біп бБехт Сув с1у Авр ТПкК 20 25 30 «2105» 464 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «400» 464 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгр с1у Сув Гув сб1іп Авр Рое Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1і! Сув Сб1іп Тук Тут С1іп бБег Суз С1у СсСіп Ніз 20 25 30 зо «2105» 465 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 465 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сув І1ї1е Сув біп Тук Тук біп бБет Сув с1у сіп Авп 20 25 30 «2105» 466 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 466 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сузв Уа1ії Сув біп Тук Тук сбіп Бех Сув бі1у бі б1ц 20 25 30

«2105» 467 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 467 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уаї Сув біп Тук Тук біп бБехт Сув с1у Авр Авр 20 25 30 «2105» 468 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 468 сіу Сув Авп Іїе Меєсє Гей Рго Рпе Тгр с1у Сув гув біп Авр 5ет Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аї1а с1у Сузв Уа1ії Сув біп Тухкх Тук біп бБехт Сув б1у Авр У 20 25 30 зо «2105» 469 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 469 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр Рпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Сузв Уа1ії Сув біп Тук Тук біп бБет Сув с1у Гецп с1ц 20 25 30 «2105 470 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 470 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уа1ї Сув біп Тук Тут сіп бет Сув б1у ТПкК Авр

20 25 3о «2105 471 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 471 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа сСіу Суз Ма1і Сув сіп Тук Тут Сбіп Бек Сув Ссіу бек сбі1ц 3о «2105 472 20 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 25 «223» Синтетична Конструкція «4005 472 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1ї Сув сіп Тук Тут с1п бек Сув С1у Рго СсС1ц 20 25 3о «2105 473 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 473 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа сСіу Суз Ма1і Сув сіп Тук Тут біп Бек Сув С1у ТК Авп 20 25 3о «2105 474 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 474 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр

1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уаї Суз Сіп Тут Тут Сіп бБег Сувз С1у Рго Ніз 20 25 30 «2105 475 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 475 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Рпе Тгр сіу Сув Пув біп Авр бБет Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уаї Сув біп Тук Тук біп бБет Сув с1у Меє Авр 20 «2105» 476 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 476 30 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Рпе Тгр сіу Сув Пув біп Авр б5етг Авр 1. 5 10 15

Сув Ге Аї1а сі1у Сузвз Уаї Сув біп Тук Тук біп бБет Сув сіу бек Авр 20 25 30 «2105 477 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 477 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Рпе Тгр сіу Сув б1у біп Бек Рпе сій 1. 5 10 15

Сузв Ге Аїа с1у Сув І1ї1е Сув біп Тухк Тук біп Бех Сув с1у Ії1е Аїа 20 25 30 «2105 478 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005» 478 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгр сС1у Сув б1у біп бБет Рпе с1ц 1. 5 10 15

Сузв Ге Аїа с1у Сув І1ї1е Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув сіу сі1у бек 20 25 30 «2105 479 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 479 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткр с1у Сув с1у сіп Бек РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сузв Ге Аїа с1у Сув І1ї1е Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув с1у ТПК Агд 20 25 30 «2105 480 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція зо «4005 480 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Рпе Ткгр сС1у Сув б1у біп бБет Рпе с1ц 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз І1їе Сув С1іп Тук Тут Сб1іп бБег Суз с1у Уаї Ніз 20 25 30 «2105 481 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 481 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув гув біп Авр Рпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у Рго 5Бег 20 25 30 «2105 482 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

«223» Синтетична Конструкція «4005 482 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Суз І1їе Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у Ріре 5ег 20 25 30 «2105 483 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 483 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рго Тух Тгр сС1у Сув бі Меє Авр РоПе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1! Сув Ніз Тер Тут Авп бегт Суз с1у СсС1у Гуз 20 25 30 «2105» 484 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

З0 0«2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 484 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув гув біп Авр Рпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сіу Сув І1Іе Сув Нів Ткр Тут Азп бет Сув С1у Тут Іец 20 25 30 «2105 485 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 485 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Авп бБет Сув б1у Авр Іец 20 25 30 «2105» 486 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «400» 486 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1! Сув Ніз Тер Тут Авп бегт Суз с1у сіц Гуз 20 25 30 «2105» 487 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 487 сіу Сув Авр Уаії Меє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув гув біп Авр 5етї Авр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Суз І1ї1е Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у ТіПг Авр 20 25 30 «2105» 488 «2115 32 «2125 БІЛОК

Зо «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 488 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сіу Сузв І1їе Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у СсСіп Уаї 20 25 30 «2105» 489 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 489 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сув Уа1! Сув Нів Тгр Тут Авп бБет Сув С1у Агд Іец 20 25 30 «2105 490 «2115 32

«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 490 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Атїа сСіу Сув І1е Сув Нів Ткр Тут Авп бек Сув С1у Тут А1а 20 25 30 «2105 491 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 491 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Атїа сСіу Сув І1е Сув Нів Ткр Тут Авп бек Сув С1у А1а 5бег 20 25 30 «2105 492

З0 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 492 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Атїа сСіу Сув І1е Сув Нів Ткр Тут Авп бек Сув СсС1у бБет Агд 20 25 30 «2105 493 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 493 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув гец АТїа сСіу Сув І1е Сув Нів Тер Тут Авп бек Сув С1у Рго ТЕГ 20 25 30

«2105 494 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 494 сі1у Сув Авр Ма1 Меє сіп Рго Туг Тгр сС1у Сув с1ц Меєс Авр Робе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз о1у Тгр Авр 20 25 30 «2105 495 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 495 с1у Сув Авр Уа1і! Меєс сСіп Рго Тухк Тгр сіу Сув біц Меєсб Авр Рпе Авр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув СсС1у бБет Меє 20 25 30 зо «2105» 496 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 496 сі1у Сув Авр Ма1 Меє сіп Рго Туг Тгр сС1у Сув сС1іц Меєс Авр Рібе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Суз І1ї1е Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз С1у ТіПг Агд 20 25 30 «2105 497 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 497 с1у Сув Авр Уа1і! Меєс сСіп Рго Тухк Тгр сіу Сув Пув біп Авр б5етг Авр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Авзп бет Сув С1у б1ц Авп 20 25 30

«2105 498 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005» 498 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тух Тгр сС1у Сув бі Меє Авр РоПе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Авзп бет Сув С1у Авп Авп «2105 499 «2115 32 20 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 25 «4005 499 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сіу Сув І1Іе Сув Нів Ткр Тут Авзп бет Сув С1у Рго с1ц 30 20 25 30 «2105 500 «2115 32 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 500 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тер Тут Авп бегт Суз С1у С1у Ії1е 20 25 30 «2105 501 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 501 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув СсС1у Уа1! с1ц 20 25 30 «2105 502 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 502 сіу Сув Авр Уаії Меє сіп Рко Тут Тктр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Авзп бет Сув С1у Рго Іец 20 «2105 503 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 503 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 30 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Авзп бет Сув С1у Рго Іец 20 25 30 «2105 504 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 504 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Суз І1ї1е Сув Нів Тгр Тут Авп бегт Сувз О1у Агд Рго 20 25 30 «2105 505 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 505 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тер Тут Авп бегт Сувз О1у Авзп Авр 20 25 30 «2105 506 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 506 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сіу Сув І1Іе Сув Нів Ткр Тут Азп бет Сув С1у Іец с1п 20 «2105 507 «2115 32 «2125 БІЛОК 25 «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція зо «4005 507 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сіу Сув І1Іе Сув Нів Ткр Тут Азп бет Сув С1у Авр с1ц 20 25 30 «2105 508 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 508 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1у Суз І1е Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз С1у Агд ТЕГ 20 25 30 «2105 509 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«4005 509 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Іїе Авр Рое Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1ї Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув С1у с1п Уаї1ї 20 25 3о «2105 510 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 510 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1ї Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув С1у сС1у І1е 20 25 3о «2105 511 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205

Зо «223» Синтетична Конструкція «4005 511 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1ї Сув Нів Ткр Тут Авп бек Сув С1у Тук Меє 20 25 3о «2105 512 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 512 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1ї Сув Нів Тер Тут Авп бек Сув С1у сС1у сІіп 20 25 3о «2105 513 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

«223» Синтетична Конструкція «4005 513 с1у Сув Авр Уа1і! Меєс Сіп Рго Тухк Тгр сіу Сув сбіц Месб Авр РоПе Авр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз сО1у ТіПг Рго 20 25 30 «2105 514 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 514 сі1у Сув Авр Ма1 Меє сіп Рго Туг Тгр сС1у Сув сС1іц Меєс Авр Рібе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув СсС1у Уа1ї Авзп 20 25 30 «2105 515 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність

Зо «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 515 с1у Сув Авр Уа1і! Меєс сСіп Рго Тухк Тгр сіу Сув біц Меєсб Авр Рпе Авр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Авзп бет Сув бі1у Роре Азп 20 25 30 «2105 516 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 516 с1у Сув Авр Уа1і! Меєс сСіп Рго Тухк Тгр сіу Сув біц Меєсб Авр Рпе Авр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз О1у СсС1іц Рго 20 25 30 «2105 517 «2115 32 «2125 БІЛОК

«213» Синтетична Послідовність «223» Синтетична Конструкція «4005 517 сіу Сув Авр Уаії Меє сіп Рго Тух Тгр с1у Сув біц Меєсє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тер Тут Авп бег Сувз С1у Авзп 5бег 20 25 30 «2105 518 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 518 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у бет ТЕПг 20 25 30 «2105 519 «2115 32

З0 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 519 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тгр Тут Авп бетгт Сувз С1у Агд Туг 20 25 30 «2105 520 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 520 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Суз І1їе Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у Ріре 5ег 20 25 30 «2105 521

«2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 521 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сіу Сузв І1їе Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у СсСіп Уаї 20 25 30 «2105 522 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 522 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Суз І1їе Сув Ніз Тгр Тут Авп бег Суз с1у Тут Аї1а 20 25 30 зо «2105 523 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 523 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сі1іу Сув І1е Сув Нів Тгр Тут Авзп бегт Суз с1у бетг Агд 20 25 30 «2105 524 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 524 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр Рое Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Суз І1їе Сув Ніз Тгр Тут Авп бег Суз о1у Рго ТЕПг 20 25 30

«2105 525 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 525 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1іу Сув Уа1 Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув СсС1у бБет Меє 20 25 30 «2105 526 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 526 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз Уа1ї Сув Ніз Тер Тут Авп бегт Суз с1у С1у Ії1е 20 25 30 зо «2105 527 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 527 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сі1у Суз І1ї1е Сув Ніз Тгр Тут Авп бегт Суз с1у ТПг 5ег 20 25 30 «2105 528 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 528 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Тктр сС1у Сув б1іц Месє Авр Рое Авгр 1. 5 10 15

Сув теп Аїа сіу Сув І1Іе Сув Нів Ткр Тут Азп бет Сув С1у Іец с1п

20 25 3о «2105 529 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 529 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув Гец Уаї сіу Сув Уа1ї Сув Нів Ткр Тут Авп бек Сув С1у Авр Сс1ц 3о «2105 530 20 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 25 «223» Синтетична Конструкція «4005 530 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Атїа сСіу Сув Уа1ї Сув Нів Ткр Тут Авп бек Сув С1у Авр Іец 20 25 3о «2105 531 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 531 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рко Тут Ткр с1у Сув біц Меє Авр РпПпе Авгр 1. 5 10 15

Сув ге Аїа сСіу Сув Уа1ї Сув Нів Ткгр Тут Авп бек Сув С1у с1п РБГе 20 25 3о «2105 532 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 532 сіу Сув Авр Уаії Меєсє сіп Рго Тух Тгр сС1у Сув біц Меє Авр РоПе Авгр

1. 5 10 15

Сув їец Аїа сі1у Суз І1їе Сув Ніз Тер Тут Авп бегт Суз С1у Тгр Гуз 20 25 30 «2105 533 «2115 32 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 533 с1у Сув Авп І1е Меєс Гец Рго Рпе Тгр сіу Сув б1у біп Бек Рпе сій 1. 5 10 15

Сузв Ге Аїа с1у Сув І1ї1е Сув біп Тухк Тук біп бБет Сув с1іУу Гец бек 20 «2105 534 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 30 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - Ор або Е «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 20 «223» Хаа - М, К, або орнітин «4005 534 с1у Сув Авр Уаі! Хаа Сіп Рго Тухк Тгр сіу Сув б1у Рго Авр І1е Хаа 1. 5 10 15

Сув їец бек Хаа Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 5о0 «2105 535 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція

«221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - М, К, або орнітин «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 20 «223» Хаа - Ор або Е «4005 535 сіу Сув Авр Уаі Хаа сіп Рго Тух Тгр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Хаа 1. 5 10 15

Сув їец бек Хаа Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 536 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 536 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Рко Тут Ткгр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Гув Сув І1е Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 537 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 5о0 «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 20

«223» Хаа - орнітин «4005 537 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Рко Тут Ткгр Сс1у Сув б1у Рго Авр Іїе Авр 1. 5 10 15

Сув їец бек Хаа Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 538 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - ОО або Е «2205 «221» ВАРІАНТ

З0 0«2225 20 «223» Хаа - М, К, або орнітин «4005 538 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув с01у Агд Авр РіПе Хаа 1. 5 10 15

Суз Меє сіц Хаа Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 539 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - М або К або орнітин «2205

«221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - ОО або Е «4005 539 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Тут Ткгр с1у Сув б1у Агд Авр РПе Хаа 1. 5 10 15

Суз Меє сіц Хаа Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 540 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - ОО або Е

З0 0«2205 «221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - М або К або орнітин «4005 540 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Рпе Ткгр с1у Сув б1у Агд Авр РПе Хаа 1. 5 10 15

Суз Маї бБет Хаа Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 541 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - М або К або орнітин

«221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - 0 або Е «4005 541 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Рпе Ткгр с1у Сув б1у Агд Авр РПе Хаа 1. 5 10 15

Сув Уаї бек Хаа Сув І1е Сув сіп Ту Тук Сіп бек Сув С1Уу 20 25 30 «2105 542 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 542 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе Сс1ц 1. 5 10 15

Сув Гецш Аїа гув Суз Ма1ї Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 30 «2105 543

З0 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 543 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гецп Рго Тух Тгр сС1у Сув О1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Меє сіц пув Сув Іїе Сув сіп Тухк Тут біп Бех Сув С1Уу 20 25 30 «2105 544 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ

«2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - орнітин «4005 544 с1у Сув Авп І1е Хаа Іец Рго Тут Тгр сіу Сув б1у Агд Авр Рпе сій 1. 5 10 15

Суз Меє сіц Хаа Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 545 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 545 сі1у Сув Авп І1е Хаа Гецй Ркго Рпе Ткгр сС1у Сув С1у Агд Авр Робе СсС1ц 1. 5 10 15

Суз Маї бБет пув Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп бБехт Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 546 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - орнітин «4005 546 сСі1іу Сув Авп І1е Хаа Гец Рго Робе Тгр СсС1у Сув С1у Акд Авр РПе с1ц 1. 5 10 15

Суз Маї бБет Хаа Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30

«2105 547 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 547 сіу Сув Авп Іїе Гец Гец Рко Рпе Тктр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе с1ц 1. 5 10 15

Суз УМаії бБет сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У «2105 548 «2115 30 20 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція 25 «4005 548 сіу Сув Авп Іїе Ге сіп Рко Рпе Ткгр сС1у Сув б1у Агд Авр Рпе с1ц 1. 5 10 15

Суз УМаії бБет сіп Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 30 20 25 30 «2105 549 «2115 30 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - ОО або Е «4005 549 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Рго Тух Тгр с1у Сув С1у Рго Авр Іїе Гув 1. 5 10 15

Сув їец бек Хаа Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 550

«2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 550 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Рго Тух Тгр сі1у Сув б1у Рго Авр Іїе Гув 1. 5 10 15

Сув їец бек Авр Сув ІїІе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 «2105 551 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ 30 «222» 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 551 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Рго Тух Тгр сі1у Сув б1у Рго Авр Іїе Гув 1. 5 10 15

Сув їец бек біц Сув ІїІе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 552 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - орнітин «2205

«221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - ОО або Е «4005 552 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Рко Тут Ткгр сС1у Сув б1у Рго Авр Іїе Хаа 1. 5 10 15

Сув їец бек Хаа Сув І1їе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 553 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - орнітин зо «4005 553 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Рко Тут Ткгр сС1у Сув б1у Рго Авр Іїе Хаа 1. 5 10 15

Сув їец бек Авр Сув ІїІе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У 20 25 30 «2105 554 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - орнітин «4005 554 сіу Сув Авр Уаії Хаа сіп Ркго Тух Тгр сС1у Сув со1у Рго Авр І1е Хаа 1. 5 10 15

Сув їец бек біц Сув ІїІе Сув Нів Тер Тут Азп бет Сув С.1У

20 25 30 «2105 555 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - р або ЕЕ «4005 555 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рго Тут Тктр с1у Сув б1у Аг Авр РПе Гуз 1. 5 10 15

Сув Меє сій Хаа Сув Іїе Сув сіп Тут Тук сіп Бек Сув ЩУу 20 25 30 «2105 556 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 556 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гецп Рго Тух Тгр сі1у Сув б1у Аг Авр РПе Гувг 1. 5 10 15

Сув Меє сій Авр Сузв Іїе Сув сіп Тухк Тут біп Бек Сув С1Уу 20 25 30 «2105 557 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ

«2225 5 «223» Хаа - норлейцин «4005 557 с1у Сув Авп І1їе Хаа Гей Рго Тут Тктр сіу Сув б1у Агд Авр РПе Гув 1. 5 10 15

Суз Меє січ сіц Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп бБет Сув с1УуУ 20 25 30 «2105 558 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - орнітин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - ОО або Е «4005 558 с1у Сув Авп І1е Хаа Іец Рго Тухк Тгр сіу Сув б1у Агд Авр РПпе Хаа 1. 5 10 15

Суз Меє сіц Хаа Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 559 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - орнітин

«4005 559 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Тут Ткгр с1у Сув с01у Агд Авр РПе Хаа 1. 5 10 15

Сузв Меє сіцЧ Авр Сув І1е Сув біп Тух Тук біп бБехт Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 5560 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 5, 16 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - орнітин «4005 5560 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Тут Ткгр с1у Сув б1у Агд Авр РПе Хаа 1. 5 10 15

Суз Меє січ сіц Сув І1е Сув біп Туг Тук сіп Бех Сув 01У 20 25 30 «2105 5561 «2115 30 0«2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - ОО або Е «4005 5561 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гецп Рго Рпе Тктр с1у Сув б1у Аг Авр РПе Гуз 1. 5 10 15

Сув Маї бек Хаа Сув Іїе Сув сіп Тух Тут сіп бехт Сув ФЩ1У 20 25 30

«2105 562 «2115 29 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - норлейцин «4005 562

Сув Авп І1е Хаа Гей Рго Рпе Тгр сіу Сув б1у Агд Авр РпПе КПув Сув 1. 5 10 15 уаї бБег Авр Сув Ії1е Сув сіп Тут Тухк біп бБет Сув Щ1У 20 «2105 553 «2115 29 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність 25 «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 4 «223» Хаа - норлейцин «4005 563

Сув Авп І1е Хаа Гей Рго Рпе Тгр сіу Сув б1у Агд Авр РпПе КПув Сув 1. 5 10 15

Ууаї бек сіц Сув І1е Сув сіп Тут Тухк біп Бех Сув Щ1У 20 25 «2105 564 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 5о0 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - орнітин

«221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - ОО або Е «4005 564 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Рпе Ткгр с1у Сув б1у Агд Авр РПе Хаа 1. 5 10 15

Суз Маї бБет Хаа Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 5565 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 16 «223» Хаа - орнітин зо «4005 5565 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Рпе Ткгр с1у Сув б1у Агд Авр РПе Хаа 1. 5 10 15

Суз Маії бБет Авр Сув І1е Сув біп Тух Тук біп бБехт Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 566 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 5 «223» Хаа - норлейцин «2205 «221» ВАРІАНТ «222» 516 «223» Хаа - орнітин «4005 566 сіу Сув Авп Іїе Хаа Гец Рко Рпе Тгр сС1у Сув с01у Агд Авр РіПе Хаа 1. 5 10 15

Суз УМаії бБет сіц Сув І1е Сузв біп Тухк Тук біп Бех Сув ЩШ1У 20 25 30 «2105 567 «2115 5 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «4005 567

Атд Тер Тут бі 5ег 1. 5 «2105 568 «2115 30 «212» БІЛОК «213» Синтетична Послідовність «2205 «223» Синтетична Конструкція «2205 «221» ВАРІАНТ «2225 20 «223» Хаа - орнітин «4005 568 сіу Сув Авп Іїе Меє Гец Рко Тут Ткгр сС1у Сув б1у Агд Авр РПпе с1ц 1. 5 10 15

Сув Гец Аїа Хаа Сув Уа1і Сув біп Тухкх Тук біп Бех Сув ЩШ1У

Claims (19)

20 25 30 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Пептид, який зв'язується з фактором росту ендотелію судин А (МЕСІЕ-А) і містить каркасну структуру: 71С111С21 2С3І ЗА АС Св», де: 71 відповідає М-кінцю пептиду і являє собою С; 72 відповідає С-кінцю пептиду і являє собою С; С1-Св являють собою залишки цистеїну; і Ї1 являє собою петлю 1, 12 являє собою петлю 2, І З являє собою петлю 3, І 4 являє собою петлю 4, І 5 являє собою петлю 5; 5о0 де Ї1 являє собою 5ЕО І МО: 33 або 433; 2 являє собою 5ЕО ІЮО МО: 97; ЇЗ являє собою ГАС, ЕО, МЕК, МО, ММО, МОТ, ММО, ГРІМ, МБО, МТЕ, ЕМЕ, МЕО, УУК або ХЕО, де Х являє собою норлейцин; | 4 являє собою Її; і І 5 являє собою 5ЕО ІО МО: 45.

2. Пептид за п. 1, де 71 172 являють собою С; Ї1 являє собою 5ЕО І МО: 33 або 433;

І 2 являє собою 5ЕО І МО: 97; ЇЗ являє собою І АС, ГЕО, МЕО або ХЕО,, де Х являє собою норлейцин; 4 являє собою |; і І 5 являє собою 5ЕО ІО МО: 45.

3. Пептид, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: ССМІМ РРУаСОаВОРгЕСІ ООСІСОУУОВСО (ЗЕО ІО МО: 103); ССМІМ РРУаСаврЕЕСМЕНСІСОУ МОСС (ЗЕО ІО МО: 104); ССМІМ РЕаСавВорЕЕСМЗОСІСОММОСИ (ЗЕО ІО МО: 105); ССМІМ РЕ аСаврЕЕСММОСІСОМУМОВОСС (ЗЕО ІО МО: 106); асСМІМ РЕМаСавВоРЕСМОТСІСОММООСО (ЗЕО ІО МО: 107); ССМІМ РРУаСавВрЕЕСУМОСІСОУУОВССО (ЗЕО ІО МО: 108); ССМІМ РРаСаТвВоЕЕСРІМСІСОУМОСС (ЗЕО ІО МО: 109); ССМІМ РРУаСавВрЕЕСУБОСІСОУУОВСО (ЗЕО ІО МО: 110); ССМІМ РРУаСаВоРгЕСМУТЕСІСОУМОСО (ЗЕО ІО МО: 111); асСМІМ РРМаСавВОоРЕСЕМЕСІСОММОСС (ЗЕО ІО МО: 112); ССМІМ РЕРаСаврЕЕСМЕОСІСОУМОСС (ЗЕО ІО МО: 113); ССМІМ РРУУаСавВогЕСУУВСІСОУ МОСС (ЗЕО ІО МО: 114); сСоУМОоРєРУМмаСаРОІОСЕМАСІ СНУУМЗССЯ (ЗЕО ІО МО: 139); ВСОоУМОоРєРУМмасСаРОІОСІ БМСІСНУУМЗСаИ (ЗЕО ІО МО: 140); асММ РУМаСаВвВОоРЕСМЕОСІСОУМОСа (ЗЕО ІО МО: 142); ССМІХ РЕМУАСИаВОРЕСУВОСІСОММОСО (5ЕО ІО МО: 145), де Х являє собою норлейцин (Мів); ССМІХ РУМаСаВвоРЕСМЕОСІСОММОСО (5ЕБО ІЮО МО: 146), де Х являє собою норлейцин (Міє); і асрухоРУМасаРОІОЮСІ 5МСІСНУ УМО (ЗЕО ІЮ МО: 224), де Х являє собою норлейцин.

4. Пептид за будь-яким із пп. 1-3, де (а) С-кінцева карбоксильна група пептиду амідована; (б) М-кінцевий амін пептиду ацетильований; або (в) С-кінцева карбоксильна група пептиду амідована та М-кінцевий амін ацетильований.

5. Пептид за будь-яким із пп. 1-4, де пептид зв'язується з МЕСЕ-А.

6. Пептид за будь-яким із пп. 1-5, де пептид інгібує активність МЕСЕ-А.

7. Пептид за будь-яким із пп. 1-6, кон'югований з терапевтичним агентом.

8. Пептид за будь-яким із пп. 1-7, кон'югований з міткою, необов'язково де мітка являє собою радіоїзотоп, флуоресцентний барвник або фермент.

9. Ізольована нуклеїнова кислота, що кодує пептид за будь-яким із пп. 1-6.

10. Експресуючий вектор, який містить нуклеїнову кислоту за п. 9.

11. Клітина, що містить експресуючий вектор за п. 10.

12. Спосіб отримання пептиду, що включає культивування клітини за п. 11 та виділення пептиду, експресованого клітиною, з культури клітин.

13. Спосіб отримання пептиду за будь-яким із пп. 1-6, що включає хімічне синтезування пептиду.

14. Композиція, яка містить пептид за будь-яким із пп. 1-8 та фармацевтично прийнятний носій.

15. Препарат, що містить пептид за будь-яким із пп. 1-7 та полі(молочно-ко-гліколеву кислоту) (РІ СА), необов'язково де РІ СА являє собою РІ СА у вигляді стрижня.

16. Застосування пептиду за будь-яким із пп. 1-7 або композиції за п. 14, або препарату за п. 15 у виготовленні лікарського засобу, придатного для лікування очного захворювання, що характеризується ангіогенезом і/або судинною проникністю або протіканням, у суб'єкта.

17. Застосування за п. 16, де очне захворювання являє собою внутрішньоочне неоваскулярне захворювання, що вибране з групи, що складається з проліферативних ретинопатій, хоріоїдальної неоваскуляризації (СМУ), вікової макулярної дегенерації (АМО), діабетичної та інших пов'язаних з ішемією ретинопатій, діабетичного макулярного набряку, патологічної міопії, хвороби фон Гіппеля-Ліндау, гістоплазмозу ока, венозної оклюзії сітківки (ВМО), включаючи оклюзію центральної вени сітківки (САМО) та оклюзію гілок вени сітківки (ВАМО), неоваскуляризації рогівки, неоваскуляризації сітківки та ретинопатії недоношених (ВОР).

18. Застосування за п. 16, де пептид, композиція або препарат виготовлені у вигляді імплантованого пристрою, необов'язково, де імплантований пристрій являє собою окулярну вставку, депо повільного вивільнення, окулярну заглушку/резервуар, небіорозкладаний очний імплантат або біорозкладаний очний імплантат.

19. Застосування за п. 16, де пептид, композиція або препарат виготовлені для доставки з 10) великим терміном дії.

(ЗБЕОЮМО: ЇЇ СОРНТІМАСКОВОСТАС-СУССРМОСВОСО ї Й 1 Кі : МОВ в шШММО т п ОМ в: ШИ : я ЩО еВ ШЕ : о В ЩЕ : СВО я КЕ : в; Ж ї : х Х ї : 00 а

: г. с в :

: . 5 ОО ь : ї Я КЕ . ОО ї : | Й Е що й її дими нт

Фіг. 1 55171 т. шини иа 1- айви В А г 5 х у ун Мк чу м уту я У У чут Ту: ш к ПАТ ро г Я ЕНН чі МИ а Межа: У : ї - ОВ ї | : : ах Є ов М В - М ра

Е . пи щ не МЕОК- АВАКОВ У - ; ще г ей МЕВРАВЛОВНЕМТЯ Ці Ще МОБ АВЕНЮ ОО К чч мя ж УБОВВАТЬТ.Я і МБО - мЕОБ СНІ ТЯ ! Яд хо Увоевгнт т Н зе.. В дез й УСЕ т Н водню ВУ вати 0 т Й парі вод поз а з 16

Фіг. 2А Петер км і2- К т і ча ї в щ З - КИ З т їв зов 55 ві 5уг пив ку не ше ЯР ДВ ДЕ МВ ШЕ 958 ОТ 551 Е: х ! Как» й о ха в т 08 І: ш хх Я ОВ т ЦІ Б цЦо Ф х Н

ВО. Кише пк х зі В жити бос - 1 У й ше но УСРР А Я ОКО і Е - ще снення МЕВЕД ІВАНЕ ТЯ шо іш й . й І що й ОХ - ЕОР АКОТ 02- ЧЕ В ФО БОББОЕН - мя у» я РООЕВООЕВ З поь Н Ко ча. А, Фо МОБНОвВ ! - ЕВ У осБНовв 0 пинвнтнтннжчтнтннннн:чнчсннннннн:нинининнинининнини 00001 о.дв пл в і їв Пептиді мкМ.

фік. 28

Скр МНетляї Петля? Петляз МЕТ: (совком ЄКОСовеванекоєевевно ББОЮ Мо: ШІ ЕВ о дово рРЕЖеЕКОоввосквоксУснчуошее ЗБОЮ МО: ішейМО поси СІМС ИССсСКОрБОсСЬКксЯУсоУТО ВС ЗБОЮ МО: 52 дев ссмтмцврноссвоввнсасеУротх ов сю ВОЮ МО: 103 НІ д ха о 1 Я д І й й шк 8 г яв Я В р Те г З пра як В що! Ко м! т пентнтня 4 жень. ! с 08 х і У Я ме н Е у ї су Он -4 ї 4 о Я а 5 | - опа у -4 Е Ж х : у З Ж й І а Ммд8о у н се ШИ - 8 41 м х і В Я єЗ 4 5 Шк ДН Кч і н

0-4. осн и -- х А ЯК Я 0001 ли 0 1 130 100 1000 СКР(ВНМ) х В;

Фіг. З

ЖЕК обвЕІЬНИ СсСКОВВОСЬАавВуСсаВМнОтОО Н ї 1 | Н ца80 сснтІмВ а ан В овес Мне риття петттттттттттттнтннтя ско Петля! Петля? Петля пов овес ноРЕНОЄкОоревенавс сн ОВО БОЮ МО: ії ЕМ ССМХІМОРЕМССКОПВрсхАсеМрвОохУОв сс ВЕОІЮ МОЇ 83 Гоханва промені а МА И о, нище ее ї кни нн ши я кедр пасе ї ду и оь; а, ни Шо зрМ ев св мрм авеню ою вк Аю ст ою ВЕС МО: 95 у із95400 сс МЬРЕМОСЄВМрРЕСМАЄ сМЄ опо ес|ВБаЮМО: 102 ії ЕМО ссосморРІЙСЄСКОВпаВОосСьдосСсуЄНнИУ БВ МО: 55 Креекекок ак ес ою му ти вве Мокни Керн, у пЕмрнвеов ЕК ТО Деае мер ев Е сх ща "гм Іжа юшЄюМмМмОоРХМО с вже А се веж о ЗЕОНО МО: 139 "Мізвває ссруморуносемогосьасомснкх вес ЗБОЮ МО; 125 зруьаавазла є ом мютвіх мс тю тв сх аівюіюн т» хів сів| 8БО Ю МО: 123 «Немає трипесипових сайтів розрізання Мо яка ато -ж-Ваю т ть св да я 3435 ЕТ тв Вт ; с В | ЖІ ЛА се ну тт ЕТ оо Є од кодове я топ рі зн 2 і й кн п ОО Я Що і-й Ні; Прута УХА какЕ менти я ря в 5 13 їв 20 зв Час (гу х. Ж Ффіс. 4

: | із с шкщх МКК ХУ й "ван ЕМБА/ЕМОЗ й. з КЕ, їх КО Я КУ соон а їх ТИМ, аку У м ве и 7 ев ка ее де. А ОО Ох БК х НН СУ А 5 5 ід. а щи. ШЕ чи Б щу. чо І Шо Ж З ех ЗОВ МОИ 5 ЕМО бсМІМОРЕМССКООБОСьАсСУСОУТУОВСХ тк : прЧТВ НЯ ЧО ДО ЗЕСЇІЮМО:55 ЕМОУ сорумпехасико ші ОСБАеСУСНМУМиСО Ї Е В ва Зав З ва ва С Зх «МН и 5 Я з г сооне шо КВ Б С гЯ оч й зх У я ко М. є: мс де А і. 4 і З З КЗ 4 КОХ Я Що шо їх і й їх ня ї ой що Б й І. АН пі МЕ З М КУ З їх УДЕЗ ХХ ох С нні ЩЕ ші ХХ : : стуку т йог зп ху я ЗЕСО МОЯ ЄСПЛ осрРЕІБМНО кп псьаає УСИК Мсплляняяняя шення нини

Фіг. 5 се Ноя шив В НЕО Б ї п Й КК В в БО ОХ с о с г іще БІ : "| середня пита Її (Й 00 ЩО 0000 тати її. М і; ЩО й о. ООН МО Я РА уя

Фіг. 6 су. й ї ПИ, ЩЕ Син Кто Зв'язування: оч Як 5 пре йоми т.з А НЕ щи їх бі шо І жЖавтий ее ККУ Я що. Я - САМОНІИКО, ПОАЙИИКИ ВЕК Ка п ПЕК КАК, КВ нн ОЙ й х - Я ше ШЕ г я: «Я А (Помаранчевни), й |і - її Ж оси А (Червоний) той до З Кр ні М Мене ШТ 7 Ж З Ко ПЕК щя Е ще ще ОМ М ШО Ся ве ОВК о се однини Ко и бо (. як Ба ШО Кв Х з» Ф г: Бас й ден, У ООН КУ. І в й ДЕ й ЗХ її пД.сЄ - Ше г ян ! хх Мине хх КИТИ КО ООН Я жов В б-х ех с. ЇЇ це М т КХ і а . КО й я ОН зе шин о. а і с: НВ, ше. с а пи Я 5 БО ЖЕ ПЕ ОМ ШИ КО и ЗО СЕ ще й М щи М її: й ши Са

- Ж. з - 0000 сб Гав вин Й - -55 св Я шо ОС у. ВУ пе ОО: БО з ще У КО ЗО М Я МК, ден ОО че доб нн З з Я т ПОС еВ НН м СЕТ ЕВ чи и ОС щи Ши й І б ЗК зе ВВ ї . Да де Вк З що и ще ЗХ ЗІ М ох ЗВ о и я КІ «Ф- »кн о в ка УК а ОО НК ОК ан " Зв МИ а ж шН ЩО с: я ке ШИ в МО Домен й хо т м о с Д Мен я ; са Я ; З БИ НО ЛЕ еВ ш м .Д «' пля Ве о». -- КОМ ЗИ щь -е5 г З (а В ОУН ІК сх она КО а ОО СО 5 У зе Ба ЕХ ОО ВХ КЕ с. ХВ ОВУ Тс ме В ВОК й во Ст ех бе о». і о» няня ВК ї се зи В М апа при

Фіг. 7

: ле чи й Ше в І ря я свй ів, - вазо ші зар лі Ж ХХ Й с х Ко ма ла З УУ

Й . сяє З г кН: ох В Ох 1 ех св св в я - тях, сов. 5. м ке УМВИх ке Зх з шу а и ше, нене у Шок жах - ши и кт в З: ій з ваш» Ви займ Сех «і Од ук Ме свй т 77 о дк КО у сн о, нина Сн он ни ж ю а Же че шок ВОГО домено ЕІ х жи а У ще АМУМиН с КО е Є Сх ей щі ї- Кн нпппннтн нн ут фіг. 8 Нетчн 25 Петля р ОН, За ОД о ЗЕ з я ВЕК пох щи ДН ьо Пе Кк У ж і. о : по В ва Сп КН Н ши. я. ан КОЖ со 5 п 55 Ж се о ПО В Я ЕЕ 00 и. - ка с : 0 ох М г» Кк вх ВИШИВКИ ММ ПК Кз ШК М ши ке нн ннннннннн ПН ЖК ОН М го ож хр ше ЕЕ 5 ВІЇ. сом тів 590 ь-нН нс вкомилекс13 й 7 ші . ней Є: Ше Яви шо. ша Є з в М 0 . Б ше» 0 КО З» З о КК: ПИ 0 я ШИТИ ММК, ПИККЕКИНЯ ш з шо я ас ЕЕ їв, ее її та 5 шо М аа аа аа а попе

Фіг. 8 кави УКОТА Я Сині: МІЯ ака у о "ДФ Фо ж дохо КК КК З і НН ще З ще З 5 ха 555 о. щ. 0 :| і ОО М до КОМ ЖОВ вве КО ОО -х ООН ще ЕК ОО Ж ПОМ у КЕ ВОК Ж ВК БОНН нн КК М й, се: 0. о , Ко в; Ох й п з ЕОМ тож ВОК З КО у КЕ З З, В 0 щ КОМ 5 ОС С ВО КЕ ОО си ОК У М щі 0 в в. ие ОВ еВ, тк ве У уч ки 2855 Тоетухиктя КЗ ке о ї Зелений ледомех сплодетвив: с стор: ву ее РОВНО йлокуветиє Пентид 7105 ше: Я ОВИХ УР Біркесокий: Раб Авастину вра: 2 «Віг. 10 Ек х па скоса за Б зало за ! Її ЧЩровзаз ТД З КОЖ ПИ Млин Н Ко В хи ЯМ кості МОУ х» т р Б Б - | ЗІ - -е БВ ще що і о т БО у Ба Н Ок - КУ Е Са пе р. і Я 2-Х | і 5 А Моз о. т ШЕ. . доя | ва 08 с . 5 ШИН С г о Н ! МІ В РОБ я Б й що ТБ ОК Ох (р-нс ун ЗХ прес юки С унннннннннннннн п. пк ШЕ лсннн ДЗ пря о ереттннннннннннну КН ЖИТА КЯВА ВА ОБУ! Бу ТА ОО КЯЧА ДяВА. ЕТУА МА УА х з ПК КАК КАК КАК КАК КУКА КАК КАК КАК КАК ККУ КАК КККККАКК КАКК К фтК АКА КАК КАК КА КА ККА КК ККА КК ККА КК А КАК А КАК КА КА КАК КННК в. 1 ре 038 ін. Знінінінінінінінінінінінінінінініпіпіпінінінівініпіпіпінініівівіпіпінінівівівіві ві піпінівіпівівівівінінінівівівівівінінінівінівінн ій вору пеОоще оіаоооіооооо год ТОВ ТООгОгОгОгОгОдддоантоВе р: 0255 і І І : ИН У вО0ОЮ- д т і га і і У ' Е м В і ся вич МОВ і Кк ДОЛЮ» п Е х КЕ Е в ВО ; АК і ще Ох е В о рхО сю Е х: КОХ т ОХ ПО і п і ро Ох | о Е - аг ВК Н ОО: ОО 1 - НО З і ВО Би поети т ямки кн я ее ке. :-й мч ї ТЕСТІ СЕЗ СеО М ке) БО ЮК) МО Е ЯОМКЕ) Я МКГ Групи

Фіг. 12 д жо 3 ї т ; Н т Кк ме: ї Н З ї і 4 пннннентнсттентнянтентняттннтнентнннн і з А 4 о те КС і З 8 мосеоефіфннсссоя В В щі ще хх я А раза я 12 і Й а онйня с минклє ання ей ИЙ --Е- -БАДОЛЗ рай дж нн сс п. р ик КИНЕ Я че я щу В у А чи і и ія сні шко шо КУ Н 1 о, вай б, М Я ввлода і Б х, - КУ ту, 2 гри! ! К- «В х песо вфсня ВІВ вк х х т м хх і Б: і: щ-щ х г ї в що Я х В сх ! в їж х х А Ко х ха НІ 3 5 в ге і Ух х, д 3-4 ія у ще щ Н 3 В. у А в Я Ноя т х ха і Ки Н ії ї ха х щ і ГЕ х т І хо ї хх в 4 У, я 1 ; І ї ух У с Мннж пд- ОК. у в нок жах х » и зе В А! о х з е ! Ах плн, ВВ 4 Б а ДЕ ШИ ОНИ : и с о СК інжир па и Аю ї ті, ВАХ мене ка и ролях ча ба ти -Ї га но екс - і 7 і 275, В В й се НЕ Шк ок; мн зованих пок поро Ж Же о зо в мови зилоню: мох пор ми о зі і кров зилвня ори пори з За ЖК З и ПОН і АК аж Ф 1 Шелтиді; мим ; Фіг, 13