UA123791C2 - Заміщені амідом похідні піридинілтриазолу та їх застосування - Google Patents

Заміщені амідом похідні піридинілтриазолу та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA123791C2
UA123791C2 UAA201811793A UAA201811793A UA123791C2 UA 123791 C2 UA123791 C2 UA 123791C2 UA A201811793 A UAA201811793 A UA A201811793A UA A201811793 A UAA201811793 A UA A201811793A UA 123791 C2 UA123791 C2 UA 123791C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
compounds
general formula
formula
receptor
Prior art date
Application number
UAA201811793A
Other languages
English (en)
Inventor
Марі-П'єр Коллін-Крьопелін
Мари-Пьер Коллин-Крьопелин
Петер Колькхоф
Томас Нойбауер
Шанталь Фюрстнер
Елізабет Поок
Элизабет Поок
Маттіас Біт Віттвер
Маттиас Бит Виттвер
Клеменс Люстіг
Клеменс ЛЮСТИГ
Аня БУХМЮЛЛЕР
Ханна Тінель
Ханна Тинель
Кароліна Дрьобнер
Каролина Дрьобнер
Томас Мондрітскі
Томас Мондритски
Хайко ШИРМЕР
Аксель Крещмер
Карстен Шмекк
Карстен Шмэкк
П'єр Васнер
Пьер ВАСНЕР
Хана Чернецька
Original Assignee
Баєр Фарма Акціенгезельшафт
Баер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баєр Фарма Акціенгезельшафт, Баер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Баєр Фарма Акціенгезельшафт
Publication of UA123791C2 publication Critical patent/UA123791C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлений винахід стосується нових похідних 5-(карбоксамід)-1-піридиніл-1,2,4-триазолу, способів отримання таких сполук, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, та застосування таких сполук або композицій для лікування та/або попередження захворювань, зокрема для лікування та/або попередження ниркових та серцево-судинних захворювань.

Description

Представлений винахід стосується нових похідних 5-(карбоксамід)-1-піридиніл-1,2,4- триазолу, способів отримання таких сполук, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, та застосування таких сполук або композицій для лікування та/або попередження захворювань, зокрема для лікування та/або попередження ниркових та серцево-судинних захворювань. Вазопресин представляє собою нейрогормон, який в основному регулює водний гомеостаз та судинний тонус. Він виробляється в спеціалізованих ендокринних нейронах в
МисіІєив зиргаоріїсиє та М. рагамепігісціагіє у стінці третього шлуночка (гіпоталамус) та транспортується звідти по ходу нейронних процесів у задню частину гіпофізу (нейрогіпофіз).
Там гормон викидається в кровоток у відповідь на різні фізіологічні та патофізіологічні подразники. Порушене нейрогормональне регулювання саме по собі суттєво проявляється у підвищенні симпатичного тонусу та неналежній активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (ВАА5). Незважаючи на те, що інгібування даних компонентів блокаторами бета- рецепторів, з одного боку, та інгібіторами АПФ або блокаторами ангіотензинових рецепторів, з іншого, є невід'ємною частиною фармакологічного лікування серцево-судинних захворювань, на даний час все ще недостатньо піддається лікуванню нефізіологічне підвищення секреції вазопресіну.
Вазопресин діє переважно через зв'язування з трьома рецепторами, які класифікуються як рецептори Міа, МІБб та М2 та які належать до родини рецепторів, зв'язаних з протеїном а.
Рецептори М2 розташовані в дистальному тубулярному епітелії та епітелії прямих ниркових канальців. Їх активація робить дані епітелії проникними для води. Це явище пов'язане з включенням аквапоринів (спеціальних водних каналів) в люмінальну мембрану епітеліальних клітин. В наслідок цього, фармакологічне інгібування дії вазопресину на М2 рецептор в результаті призводить до збільшення екскреції сечі. Отже, лікарські засоби з антагоністичною активністю М2 виявляються особливо прийнятними для лікування всіх станів захворювання, які пов'язані з перевантаженням організму водою.
Рецептори МБ (які також називаються рецепторами МЗ3) в основному виявляються в центральної нервовій системі Разом з кортикотропін-вивільняючим гормоном (СВН), вазопресин регулює базальну та викликану стресом секрецію адренокортикотропного гормону (АСТН) за участю рецептора МІ.
Зо Рецептори Мта в основному розташовуються на клітинах гладких м'язів судин (МОМС), але також на кардіоміоцитах, фібробластах та спеціальних ниркових клітинах, таких як гломерулярні мезангіальні клітини або клітини щільної плями, які контролюють вивільнення реніну (УМавіїєм»кКі
МА, Муєтз МО, Весспіа ГА, Ееідтап АМ, ТШеу ра, СеїЇ Сигнал., 28 (3), 224-233, (2016)).
Активація рецептор У3МО Ма вазопресином призводить до вивільнення внутрішньоклітинного кальцію та відповідно до вазоконстрикції. Тому, стимуляція М5МСОС рецепторів Ма викликає підвищений судинний опір та підвищене серцеве пост-навантаження. Серцевий викид негативно впливає на опосередковану Ма вазоконстрикцію. Збільшення пост-навантаження та безпосередньої стимуляції рецепторів Міа на кардіоміоцити може призвести до гіпертрофії серця та ремоделювання, включаючи фіброз. У мишей із серцево-специфічною надмірною експресією рецептора Міа розвивається гіпертрофія серця, що призводить що веде до дилатації та дисфункції лівого шлуночка, що свідчить про важливу роль рецептора Ла у розвитку серцевої недостатності (Гі Х, Снап ТО, Муеєгз М, Спомжапигу І, 2напа ХО, 5опа У, 7папа
У, Апагеї У, РипаКовні Н, Роббіпз У, Косі МУ, Нузіор Т, Спеипу УМ, Реідтап АМ, Сігсшіайоп.; МІА, 572-581 (2011)).
Рецептор М'а також експресується в нирковій кортикальній та медуллярній судинній системі, де він опосередковує вазоконстрикцію ниркових судин та впливає на загальний нирковий ток крові. Таким чином, активація рецептора Міа може знижувати нирковий медуллярний ток крові, викликаючи подальші патологічні процеси, такі як тканинна гіпоксія, зниження кисню та, відповідно, забезпечення енергії для процесів тубулярного транспорту, а також безпосереднього ушкодження мезангіальних клітин та клітин щільної плями. Було продемонстровано, що активація мезангіальних рецепторів Міа опосередковує сигнальну систему ТОД та викликає збільшення продукування колагену ІМ. Хоча дана сигнальна система робить внесок в накопичення та ремоделювання позаклітинного матриксу в нирках, вважається, що подібні сигнальні шляхи відбуваються в серцевих клітинах, особливо після інфаркту міокарда, що підкреслює центральну роль рецептора Міа у розвитку гіпертрофічних та фіброзних процесів у відповідь на патофізіологічні підвищені рівні вазопресину (УУавзіїєм5Кі МА,
Муєтз МО, Весспіа БА, Еєеідтап АМ, Тіеу ра. Аргінін мазоргеззіп гесеріог сигпапіпд апа
Типсійопа! ошісотез іп Неаг! Гайїшге. Сеї! Сигнал., 28(3). 224-233 (2016).
Оскільки рецептори Міа переважно експресуються на УЗ5МС та, таким чином, беручи участь бо у судинній функції можливим є зв'язок із судинними захворюваннями, як периферичним артеріальним захворюванням (РАЮ), включаючи динамічне порушення кровообігу, так і критичною ішемією кінцівок, а також коронарною мікросудинною дисфункцією (СМО). Крім того, рецептори М'і'а також експресуються на тромбоцитах людини та в печінці. Значення тромбоцитарних рецепторів У1а не є повністю зрозумілим, хоча вазопресин індукує агрегацію тромбоцитів людини через рецептор Міа при високих концентраціях ех мімо. Таким чином, інгібування спричиненої вазопресином агрегації тромбоцитів антагоністами рецептор Міа представляє собою прийнятний фармакологічний аналіз ех мімо з використанням людської тканини, яка ендогенно експресує рецептор Міа |(Ппірбоппієї М, ЮКорепв ОМ, / Сіїп Іпмезі.; 76:1857-1864,(1985)|.
Вазопресин стимулює глюконеогенез та глікогеноліз через активацію рецептора Ма печінки. Дослідження на тваринах показали, що вазопресин погіршує толерантність до глюкози, яка може бути інгібована антагоністом рецептора Міа, що, тим самим, забезпечує зв'язок рецептора вазопресину М1а з цукровим діабетом. |Тауєаи С, СпоїІєї С, УУаєскеї І, Оезровію 0,
Віснеї ОС, Айпиз МЕ, Мадпап С, Рпїїрре Е, Рагадіз М, БошеїІе Е, Наіпаші І, Еппотіпа 5, МеїНо а,
Воиззеї! В, Вапкіг Г, Меїапдег О, Вошру М. Мазоргевзіп апа ПНуагайоп ріау а тайог гоїє іп Ше демеортенпі ої діосозе іпісіегапсе апа Пераїйс в5іеаїовів іп орезе гаїв. Оіареюіодіа, 58(5), 1081- 1090, (2015)). Показано, що вазопресин робить внесок в розвиток альбумінурії та нефропатії, викликаної діабетом, в моделях на тваринах, що узгоджується з епідеміологічними виявленнями в організмі людини.
Нещодавно було виявлено, що вазопресин також, як видається, відіграє причинну роль у розвитку прееклампсії. Хронічна інфузія вазопресину під час вагітності у мишей є достатньою для того, щоб індукувати всі основні материнські та ембріональні фенотипи, пов'язані з прееклампсією людини, включаючи специфічну для вагітних гіпертензію (Запійап МК, Запійап
ОА, Зстоддіпв ЗМ, Міп УМ, Западгеп УА, Реагзоп МА, І езіїє КК, Нипієг ЗК, 2атьа СК, сірвоп-
Сопеу КМ, Стобре І. Мазоргезвіп іп ргеєсіатрзіа: а поме! мегу єапу питап ргедпапсу БіотагКег апа сіїіпіса|Пу геіємапі тоизе тодеї. Нурепепвзіоп. 64(4), 852-859, (2014)|.
Рівні вазопресину можуть бути підвищеними у жінок з дисменореєю (гінекологічним розладом, яке характеризується циклічним судомним тазовим болем) під час менструації, що, як виявляється, збільшує міометріальні скорочення гладкої мускулатури. Недавно було
Зо встановлено, що селективний антагоніст рецептора вазопресину Ма (релковаптан/58-49059) може зменшити внутрішньоутробні скорочення, викликані вазопресином.
З цих причин агенти, які інгібують дію вазопресину на рецептор Міа, виявляються прийнятними для лікування декількох серцево-судинних захворювань. Зокрема, агенти, які селективно інгібують дію вазопресину на рецептор Міа, є особливо ідеальним профілем для лікування інших норвеоволемічних пацієнтів, тобто тих, яким не вдається зняти набряк, наприклад, через високі дози петлевих діуретиків або антагоністів М2, та коли індукований акварезис через інгібування М2 може бути небажаним.
Деякі похідні 4-феніл-1,2,4-триазол-З-ілу були описані в УМО 2005/063754-А1 та МО 2005/105779-А1 щодо їх дії як антагоністів рецептора вазопресину Ма, які є прийнятними для лікування гінекологічних розладів, особливо менструальних порушень, таких як дисменорея. В
МО 2011104322-АЇ, конкретна група біс-арил-зв'язаних 1,2,4-триазол-З-онів, включаючи 5 феніл-1,2,4-триазол-З-іл та похідні 1-феніл-1,2,3-триазол-4-ілу, була розкрита як антагоністи вазопресинових рецепторів М2 та/або М'а, які є прийнятними для лікування та/або попередження серцево-судинних захворювань. Описані сполуки, однак, не демонструють достатньої селективності по відношенню до рецептора Міа та переважно демонструють комбіновану активність на обох рецепторах вазопресину Міа та М2. Проте, як зазначено вище, висока афінність, а також селективність щодо рецептора Міа є бажаною передумовою для лікування станів захворювання, в яких розпорошування не є бажаним, та може призвести до дизрегульованого гомеостазу рідини тіла, включаючи зниження осмоляльності плазми крові у інших норвеоволемічних пацієнтів.
В МО 2016/071212-А 1 описані деякі похідні 5-(гідроксіалкіл)-1ї -феніл-1,2,4-триазолу, які діють як ефективні антагоністи рецепторів як вазопресину М'а, так і М2 та, крім того, демонструють в значній мірі підвищену акваретичну ефективність іп мімо після перорального застосування.
Сполуки, як описується, є прийнятними для лікування та/(або попередження серцево- судинних та ниркових захворювань. Проте, як зазначено вище, висока афінність, а також селективність для рецептора У1а є бажаною передумовою для лікування станів захворювання, де зняття набряку не є бажаним та може призвести до дизрегульованого гомеостазу рідин організму, включаючи зниження осмоляльності плазми крові у інших норвеоволемічних бо пацієнтів.
Профіль активності з високою селективністю для рецептора Міа має низький потенціал, який може спричинити небажані побічні ефекти, що не пов'язані з цілями, та також допоможе зменшити кількість речовини, яка, як вважається, є потрібною для досягнення та підтримки бажаного терапевтичного ефекту, таким чином, обмежуючи потенціал неприпустимих побічних ефектів та/або небажаних взаємодій між лікарськими засобами під час лікування пацієнтів, які вже можуть бути з високим ризиком, наприклад, при гострих або хронічних захворюваннях серця та нирок.
Технічна проблема, яка повинна бути вирішена відповідно до представленого винаходу, таким чином, може бути визначена як виявлення та забезпечення нових сполук, які діють як ефективні антагоністи рецептора вазапорзину Ма. Ще однією метою винаходу є виявлення та забезпечення нових сполук із високою спорідненістю та селективністю по відношенню до рецептора вазапоссіну Ма. Сполуки є призначеними для запобігання індукування акварезису через інгібування М2. Крім того, сполуки є призначеними мати аналогічний або покращений терапевтичний профіль в порівнянні зі сполуками, відомими з рівня техніки, наприклад, стосовно їх властивостей іп мімо, наприклад, їх фармакокінетичних та фармакодинамічних характеристик та/або їх метаболічного профілю та/або їх співвідношення доза-активність.
Неочікувано, зараз було виявлено, що похідні деякі 5-(карбоксамід)-1-піридиніл-1,2,4- триазолу являють собою сильнодіючі та селективні антагоністи рецептора Міа. Даний специфічний профіль робить сполуки за представленим винаходом прийнятними для лікування та/або попередження захворювань, які є пов'язаними з активацією рецептора Уа. Сполуки за представленим винаходом є особливо корисними для лікування та/(або попередження ниркових та серцево-судинних захворювань у суб'єктів, які не страждають від перевантаження рідини, та, тому, у них не має потреби усувати застійні набряки.
Сполуки за представленим винаходом мають цінні фармакологічні властивості та можуть використовуватися для попередження та/або лікування різних захворювань та викликаних захворюванням станів у людей та інших ссавців.
В одному аспекті, представлений винахід стосується похідних 5-(карбоксамід)-1-піридиніл- 1,2,4-триазолу загальної формули (І) а е й км у, ше
Аа мс нан їх й У -і
А й й й в гж ря У
ЧУ,
ТУ
С їх
Зо в якій
В" представляє собою групу формули он я че ТУ
Я ваше
К або й в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атома азоту,
Аг представляє собою групу формули кі Кк рй их, у й Хо вн ще Худ
ЗИ. або ЗИ в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атома азоту,
В2А представляє собою групу, вибрану з атома хлору, атому брому, трифторметилу, трифторметокси, етоксикарбонілу та -С(-О)МН»,
В28 представляє собою групу, вибрану з атома хлору, трифторметил, та етоксикарбоніл.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути представлені у вигляді своїх солей, сольватів та/або сольватів солей.
Термін "який містить", коли використовується в описі, включає "який складається з". Якщо в межах будь-якого пункту представленого тексту зазначається "як зазначено в даному документі", це означає, що він може згадуватися будь-де в представленому тексті.
Терміни, які зустрічаються в представленому тексті мають наступні значення:
Термін "Сі-Са-алкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, яка має 1, 2, 3, або 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, або їх ізомер. Зокрема, зазначена група має 1,2, 3 або 4 атомів вуглецю ("Сі-С4-алкіл"), наприклад, метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, бутильну, втор-бутильну, ізобутильну, або трет-бутильну групу, більш конкретно 1, 2 або 3 атомів вуглецю ("Сі-Сз-алкіл"), наприклад, метильну, етильну, н-пропільну або ізопропільну групу, ще більш конкретно метильну групу.
Для сполук загальної формули (І) можливим є існувати у вигляді ізотопних варіантів.
Винахід, таким чином, включає один або декілька ізотопний(их) варіант(ів) сполук загальної формули (І), закрема дейтерій-вмісні сполуки загальної формули (1).
Термін "ізотопний варіант" сполуки або реагента визначається як сполука, яка демонструє неприродне співвідношення одного або декількох ізотопів, які складають таку сполуку. Термін "Іотопний варіант сполуки загальної формули (І)" визначається як сполука загальної формули (І, яка демонструє неприродне співвідношення одного або декількох ізотопів, які складають таку сполуку.
Вираз "неприродне співвідношення" означає таке співвідношення ізотопу, яке є більш високим, ніж його відносний природний вміст. Відносний природний вміст ізотопів, які використовуються в даному контексті, є описаним в "Івоїоріс Сотрозйопв ої Те ЕІетепів 1997",
Риге Аррі. Спет., 70(1), 217-235, 1998.
Приклади таких ізотопів включають стабільні та радіоактивні ізотопи водню, вуглуцю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому та йоду, такі як "Н (дейтерій), УН (тритій), "С, 196, 140,15М,170,803ар, зр, з з з55 зве т8р, 3601 82Вг, 123), 124), 125), 129| та 191|, відповідно.
Що стосується лікування та/"або попередження розладів, описаних в даному документі, ізотопний(і) варіант(и) сполук загальної формули (І) переважно містять дейтерій ("дейтерій- вмісні сполуки загальної формули (1)"). Ізотопні варіанти сполук загальної формули (І), в яких введеними є один або декілька радіоактивних ізотопів, таких як УН або "С, є корисними, наприклад, у вивчені розподілення в тканинах лікарського засобу та/або субстрату. Дані ізотопи є особливо переважними завдяки простоті їх включення та виявлення. Ізотопи, які випромінюють позитрон, такі як "ЗЕ або "С, можуть бути включені в сполуку загальної формули (І). Дані ізотопні варіанти сполук загальної формули (І) є корисними в іп мімо застосуваннях для діагностичної візуалізації. Дейтерій-вмісні та "ЗС-вмісні сполуки загальної формули (І) можуть використовуватися в мас-спектрометричних аналізах (Н. .. І вів єї а)І., Сит. Ога. Спет., 1998, 2, 131) в контексті доклінічних або клінічних досліджень.
Ізотопні варіанти сполук загальної формули (І), як правило, можуть бути одержані за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, такими, як ті, які описані в схемах та/лабо прикладах в даному документі, шляхом заміни реагента на ізотопний варіант зазначеного реагент, переважно, на дейтерій-вмісний реагент. В залежності від бажаних місць дейтерування, в деяких випадках дейтерій з 02О може бути включеним або безпосередньо в сполуки або в реагенти, які є корисними для синтезу таких сполук (Езакі єї аї., Тетрапеагоп, 2006, 62, 10954; ЕзакКі єї аІ., Сет. Еиг. 9У., 2007, 13, 4052). Газоподівбний дейтерій також представляє собою корисний реагент для введення дейтерію в молекули. Каталітичне дейтерування олефінових зв'язків (Н. .). І вів еї а!., Сит. Огу. Спет., 1998, 2, 131; У. В. Могапа єї а!І., У. Огу. Спет., 1969, 34 (6), 1889) та ацетиленових зв'язків (М. Н. Кнап, У. Ат. Спет. 50с, 1952, 74 (12), 3018; 5. Снапагазекнаг єї а!., Тетранейдгоп І еЦегв, 2011, 52, 3865) є безпосереднім способом для введення дейтерію. Металеві каталізатори (тобто Ра, Рі, та Ви) в присутності газоподівбного дейтерію можуть використовуватися для безпосереднього обміну водню на дейтерій в функціональних групах, які містять вуглеводні (). (5. АїКіпзоп єї а!Ї., патент США 3966781). Різноманітні дейтеровані реагенти та синтетичні елементи структури є комерційно доступними від компаній, таких як, наприклад, С/0/М Івоїоре5, Оцерес, Сапада; Сатбріідде
Івоїоре І абогашютгіє5 Іпс., Апдомег, МА, ОБА; та СотріРноз Саїаїувів, Іпс., Рііпсеїоп, МУ, О5А.
Додаткова інформація з попереднього рівня техніки стосовно обміну дейтерій-водень надається, наприклад, в Нап?іїК єї аї., У. Огу. Спет. 55, 3992-3997, 1990; В. Р. Нап?іїК еї аї.,
Віоспет. Віорпуз. Нез. Соттип. 160, 844, 1989; Р. у. Неїдег еї аї., У. Ога. Спет. 52, 3326-3334, 1987; М. дапттан еї аї!., Сагсіподепевзів 16(4), 683-688, 1995; У. Агугодії єї а!., Апдем/. Спет., Іпі. Ед. 2007, 46, 7744; К. МаїйоівНні єї аі, Спет. Соттип. 2000, 1519-1520; К. Каззанип еї аї, 60 00/ МОг2012/112363.
Термін "дейтерій-вмісні сполука загальної формули (І)" визначається як сполука загальної формули (І), в якій один або декілька атом(ів) водю є заміщеним(ими) на один або декілька атом(ів) дейтерію та в якій надлишок дейтерію в кожному дейтерованому положенні сполуки загальної формули (І) є більш високим, ніж природний надлишок дейтерію, який становить приблизно 0,015 95. Конкретно, в дейтерій-вмісній сполуці загальної формули (І) надлишок дейтерію в кожному дейтерованому положенні сполуки загальної формули (І) є вищим, ніж 9, 20 Фо, 30 Зо, 40 Фо, 50 95, 60 о, 70 95 або 80 95, переважно вищим, ніж 90 95, 95 95, 96 95 або 97 95, ще більш переважно вищим, ніж 9895 або 9995 в зазначеному(их) положенні(ях).
Зрозуміло, що надлишок дейтерію в кожному дейтерованому положенні не залежить від 10 надлишку дейтерію в іншому(их) дейтерованому(их) положенні(ях).
Селективне введення одного або декількох атома(ів) дейтерію в сполуку загальної формули (І) може змінювати фізико-хімічні властивості (такі як, наприклад, кислотність |С. І. Ретіп, єї аї.,
У. Ат. Спет. бос, 2007, 129, 4490; А. Бігейм/езег еї аі, У. Ат. Спет. бос, 1963, 85, 2759:|, основність (С. І. Регттіп еї аї, У. Ат. Спет. 5ос, 2005, 127, 9641; С. І. Ретіп, єї а), У. Ат. Спет. ос, 2003, 125, 15008; 0. |. Ретіп іп Адмапсев5 іп РНувзісаї Огдапіс СНетівігу, 44, 144), ліпофільність ІВ. Тевіа еї аї. Іпі. У. РНагт, 1984, 19(3), 2711) та/або метаболічний профіль молекули та може в результаті призвести до змін у співвідношенні вихідної сполуки до метаболітів або в кількостях утворених метаболітів. Такі зміни можуть в результаті призвести до певних терапевтичних переваг та отже, можуть бути переважними в деяких випадках.
Доповідалось про зменшені показники метаболізму та метаболічного перемикання, коли змінюється співвідношення метаболітів (А. Е. Мийір еї аї, ТохісоіІ. Аррі. Рнаптасої, 2000, 169, 102; 0. 9. Кизппег евї аї. Сап. 9. Рнузіо!. Рнаптасої, 1999, 77, 79). Дані зміни у впливі на вихідний лікарський засіб та метаболіти можуть мати важливі наслідки стосовно фармакодинаміки, переносимості та ефективності дейтерій-вмісної сполуки загальної формули (І). В деяких випадках заміщення дейтерієм зменшує або усуває утворення небажаного або токсичного метаболіту та посилює утворення бажаного метаболіту (наприклад, Мемігаріпе: А. М. 5Нагта єї аі, Снет. Вез. Тохісої, 2013, 26, 410; Егамігеп: А. Е. МІЛЬ еї аї, Тохісої. Аррі. Рнаптасої, 2000, 169, 102). В інших випадках головним ефектом дейтерування є зменшення швидкості системного виведення. Як наслідок, біологічний період напіввиведення сполуки збільшується.
Зо Потенційні клінічні переваги включатимуть можливість підтримувати подібний системний вплив при зниженні пікового рівня та збільшенні залишкових рівнів. Це може в результаті призвести до зниження побічних ефектів та підвищення ефективності в залежності від фармакокінетичного / фармакодинамічного співвідношення конкретної сполуки. МЛ-337 (С. У. Мепіпиг еї аї., у. Мед.
Спет., 2013, 56, 5208) та оданакатиб (К. Каззапип вї є!., О2012/112363) є прикладами даного впливу дейтерію. Досі повідомлялося про інші випадки, в яких знижені показники метаболізму в результаті призводять до збільшення вмісту лікарського засобу в сироватці без зміни швидкості системного виведення (наприклад, Ноїесохір: ЕР. ЗсНпеїдег еї аї!., Аг2лпеїіт. Рог5сН. / Ота. Везв., 2006, 56, 295; ТеІаргеміг: РЕ. Майаї5 еї аї., ). Мед. Спет., 2009, 52, 7993). Дейтеровані лікарські засоби, які демонструють даний ефект, можуть зменшити потребу в дозуванні (наприклад, менша кількість доз або менша доза для досягнення бажаного ефекту) та/або може давати менші навантаження метаболітом.
Сполука загальної формули (І) може мати декілька потенційних ділянок атаки для метаболізму. Для оптимізації описаного вище впливу на фізико-хімічні властивості та метаболічний профіль, вибраними можуть бути дейтерій-вмісні сполуки загальної формули (І), які мають певну схему одного або декількох обміну(ів) дейтерій-водень. Конкретно, атом(и) дейтерію дейтерій-вмісноїих) сполуки!) загальної формули (І) є приєднаним(ими) до атома вуглецю та/або є розташованим(ими) в таких положеннях сполуки загальної формули (І), які є місцями атаки для метаболізуючих ферментів, таких як, наприклад, цитохром Рахо.
Коли в даному документі використовуються в множині слова: сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати та подібні, також мається на увазі дані слова в однині сполука, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або подібні.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мається на увазі сполука, яка є достатньо міцною, щоб витримувати виділення до прийнятного ступеня чистоти з реакційної суміші, та формулювання в ефективний терапевтичний агент.
Сполуки за представленим винаходом необов'язково містять один асиметричний центр, в залежності від місця та природи різних бажаних замісників. Можливим є те, що один асиметричний атом вуглецю є присутнім в (В) або (5) конфігурації, що може в результаті призвести до рацемічних сумішей. В деяких випадках, можливим є те, що асиметрія також є представленою через обмежене обертання навколо певного зв'язку, наприклад, центрального бо зв'язку, який прилягає до двох заміщених ароматичних кілець зазначених сполук. Переважними сполуками є ті, які забезпечують більш бажану біологічну активність. Розділені, чисті чи частково очищені ізомери та стереоїзомери або рацемічні суміші сполук за представленим винаходом також є включеними в межі обсягу представленого винаходу. Очищення та розділення таких речовин можуть здійснюватися за стандартними методиками, відомими в даній галузі техніки.
Оптичні ізомери можуть бути отримані шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, шляхом утворення діастереоїзомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, або утворення ковалентних діастереомерів. Прикладами відповідних кислот є винна, діацетилвинна, дитолуоїлвинна та камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери на основі їх фізичних та/або хімічних відмінностей за способами відомими в даній галузі з рівня техніки, наприклад, застосовуючи хроматографію або фракційну кристалізацію. Оптично активні основи або кислоти потім вивільняються з відокремлених діастереомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів передбачає використання хіральної хроматографії (наприклад, колонок ВЕРХ з використанням хіральної фази), з або без традиційної дериватизації, оптимально підібраної для максимізування розділення енантіомерів.
Прийнятні колонки ВЕРХ з використанням хіральної фази є комерційно доступними, такі як ті, що виробляються компанією ВОаїсеєї, наприклад, Спігасеї ОО та СнНігасє!Ї 0), наприклад, серед багатьох інших, які є всима, що зазвичай можуть бути доступними для вибору. Ферментативні розділення, з дериватизацією або без неї, також є прийнятними. Оптично активні сполуки за представленим винаходом також можуть бути отриманими шляхом хірального синтезу, використовуючи оптично активні вихідні матеріали. Для того, щоб відрізняти різні типи ізомерів один від одного робиться посилання на розділ Е правил ШРАС (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).
Представлений винахід включає всі можливі стереоїзомери сполук за представленим винаходом як окремі стереоізомери або у вигляді будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, наприклад (НК)-або (5)- ізомерів, в будь-якому співвідношенні. Виділення окремого стереоіїзомера, наприклад, окремого енантіомера або окремого діастереомера, сполуки за представленим винаходом досягається будь-яким прийнятним способм з попереднього рівня
Зо техніки, таким як хроматографія, зокрема, наприклад, хіральна хроматографія.
Крім того, сполуки за представленим винаходом можуть існувати як таутомери.
Представлений винахід включає всі можливі таутомери сполук за представленим винаходом як окремі таутомери, або у вигляді будь-якої суміші зазначених таутомеріє у будь-якому співвідношенні.
Крім того, сполуки за представленим винаходом можуть існувати як М-оксиди, які утворюються через те, що щонайменше один азот сполук за представленим винаходом є окисненим.
Представлений винахід включає всі такі можливі М-оксиди.
Представлений винахід також стосується прийнятних форм сполук за представленим винаходом, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, солі, зокрема фармацевтично прийнятні солі, та/або співосади.
Сполуки за представленим винаходом можуть існувати як гідрат, або як сольват, причому сполуки за представленим винаходом містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол наприклад, як структурний елемент кристалічної гратки сполук. Певна кількість полярних розчинників, зокрема води може знаходитись в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, наприклад, можливими є гідрат, гемі-, (напів-), моно-, сескві-, ди-, три-, тетра-, пента-, тощо, сольвати або гідрати, відповідно.
Представлений винахід включає всі такі гідрати або сольвати. Гідрати є переважними сольватами в контексті представленого винаходу.
Зокрема, 3,3,3-трифтор-2-оксопропільні похідні формули (І-В) відповідно до винаходу (кетонна форма) також можуть бути представлені в 3,3,3-трифтор-2,2-дигідроксипропільній формі (І-В) (гідратна форма) (дивіться Схему 1 нижче); обидві форми явно охоплюються представленим винаходом.
Схема 1
З 9 й оно й ж Ам Ми Х п ра поли а ше: па и и а:
НМ Й іш) добре НОМ М ці ші Е
Я - М Тк Ме -е М М Ще
В сонну ДЕ шк
А п-Ві ї Б А низ; ї З
Що лянно
М М
С с
Крім того, можливим є те, що сполуки за представленим винаходом можуть існувати у вільній формі, наприклад, як вільна основа, або як вільна кислота, або як цвітеріон, або існувати у вигляді солі. Зазначена сіль може представляти собою будь-яку сіль, або органічну або неорганічну адитивну сіль, конкретно будь-яку фармацевтично прийнятну органічну або неорганічну адитивну сіль, яка традиційно використовується в фармацевтиці, або яка використовується, наприклад, для виділення або очистки сполук за представленим винаходом.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується неорганічної або органічної кислотної адитивної солі сполуки за представленим винаходом. Наприклад, дивіться 5. М. Вегає, еї аї. "Рпагтасеціїса! Зайв, " 9). РНатгт. 5сі. 1977, 66, 1-19.
Придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполук за представленим винаходом може бути, наприклад, кислотно-адитивна сіль сполуки за представленим винаходом, яка несе атому азоту, у ланцюзі або в кільці, наприклад, який є в достатній мірі основним, така як кислотно- адитивну сіль з неорганічною кислотою, або "мінеральною кислотою", такою як гідрохлоридна, гідробромідна, гідройодидна, сірчана, сульфамова, бісірчана, фосфорна, або азотна кислота, наприклад, або з органічною кислотою, такою як мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундеканова, лаурилова, бензойна, саліцилова, 2-(4-гідроксибензоїл)бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, З-гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова,
З-фенілпропіонова, півалова, 2-гідроксіетансульфонова, ітаконова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавелева, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова фумарова, О-глюконова, мигдалева, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, або тіоціанова кислота, наприклад.
Крім того, інша придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки за представленим винаходом, яка є в достатній мірі кислотною, представляє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію,
Зо магнію або стронцію, або сіль алюмінію або цинку, або сіль амонію, яку одержують з аміаку або з органічного первинного, вторинного або третинного аміну, який має від 1 до 20 атомів вуглецю, такого як етиламін, дієтиламін, триетиламін, етилдіїзопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, три(гідроксиметил)амінометан, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, аргінін, лізин, 1,2- етилендіамін, М-метилпіперидин, М-метил-глюкамін, М,М-диметил-глюкамін, М-етил-глюкамін, 1,6-гександіамін, глюкозамін, саркозин, серинол, 2-аміно-1,3-пропандіол, З-аміно-1,2- пропандіол, 4-аміно-1 2,3-бутантриол, або сіль з іоном четвертинного амонію, який має від 1 до 20 атомів вуглецю, таким як тетраметиламонію, тетраєтиламонію, тетра(н-пропіл)амонію, тетра(н-бутил)амонію, М-бензил-М,М,М-триметиламонію, холіну або бензалконію.
Кваліфікований фахівець в даній галузі, крім того, визнає, що кислотно-адитивні солі заявлених сполук можуть бути отримані шляхом взаємодії сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за будь-яким з багатьох відомих способів. Альтернативно, солі лужних та лужноземельних металів кислотних сполук за представленим винаходом отримують шляхом взаємодії сполук за представленим винаходом з відповідною основою, використовуючи різні відомі способи.
Представлений винахід включає всі можливі солі сполук за представленим винаходом як одиничні солі, так і у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
В представленому тексті, зокрема в Експериментальній частині, для синтезу проміжних сполук та прикладів за представленим винаходом, коли сполука згадується у вигляді сольової форми з відповідною основою або кислотою, точний стехіометричний склад зазначеної сольової форми, як отримано за відповідним способом отримання та/або процесу очистки, у більшості випадків, є невідомим.
Якщо не вказано інше, наприклад, суфікси до хімічних назв або структурні формули, які стосуються солей, такі як "гідрохлорид", "трифторацетат", "сіль натрію" або "х НС", "х
СЕЗСООН", "х Ма"", наприклад, означає сольову форму, причому стехіометрія сольової форми не вказується.
Це застосовується аналогічно до випадків, в яких синтез проміжних сполук, або прикладів сполук, або їх солей здійснюють за описаними способами одержання та/або очистки у вигляді сольватів, таких як гідрати, з (якщо визначено) невідомим стехіометричним складом.
Крім того, представлений винахід включає всі можливі кристалічні форми або поліморфи, сполук за представленим винаходом, або у вигляді окремого поліморфу, або у вигляді суміші з більше, ніж одного поліморфу, в будь-якому співвідношенні.
В особливому варіанті здійснення, представлений винахід стосується сполуки формули (І), вище, в якій
В' представляє собою групу формули сн т дя «ОК
НУ
Е в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атома азоту,
Аг представляє собою групу формули -ї не в якій я представляє собою точку приєднання до атома азоту,
ВА представляє собою групу, вибрану з атома хлору, атому брому, трифторметилу, трифторметокси, етоксикарбонілу та -С(/-О)МН», або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату та/або сольвату.
В переважному варіанті здійснення, представлений винахід стосується сполуки відповідно до формули (І), вище, в якій
В" представляє собою групу формули
КК, я
Же в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атома азоту,
Зо Аг представляє собою групу формули
Я пліч, соу-я в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атома азоту,
В2А представляє собою групу, вибрану з атома хлору, трифторметилу та трифторметокси, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату та/або сольвату.
Відповідно до наступного переважного варіанта здійснення, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І), вище, в яких
В' представляє собою (25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропільну групу формули
ОМ й, шо КЕ ди й іч в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атома азоту,
або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрат та/або сольват.
В представляє собою (2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропільну групу формули
ОВ ва ай че о
Е в якій
Ж представляє собою точку приєднання до атома азоту, або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрат та/або сольват.
В конкретному наступному варіанті здійснення першого аспекта, представлений винахід охоплює комбінації з двох або більше зазначених вище варіантів здійснення під заголовком "наступні варіанти здійснення першого аспекта за представленим винаходом".
Представлений винахід охоплює будь-яку під-комбінацію в межах будь-якого варіанта здійснення або аспекта за представленим винаходом сполук загальної формули (І), вище.
Представлений винахід охоплює будь-яку під-комбінацію в межах будь-якого варіанта здійснення або аспекта за представленим винаходом проміжних сполук загальної формули (ЇЇ), (11), (М), (М), (МІ) та (МІП), (МІ). Представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (1), які розкриті в розділі Приклади даного документа, нижче.
Відповідно до другого аспекта, представлений винахід охоплює способи отримання сполук загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію (ЦАЇ забезпечення проміжної сполуки формули (І): о
НМ ме і З ! кома ко а
Е З ші ди не и, ї й - х 7 с в якій В" є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та
ВАЗ представляє собою (С1-С4)-алкільну групу, зокрема метальну групу, для взаємодії на першій стадії в присутності основи зі сполукою загальної формули (П1): вео Ще ре я тк с о ПВ в якій
В" представляє собою (С1-Са4)-алкільну групу, зокрема, метильну групу, отримуючи проміжну сполуку, яка потім забезпечує взаємодію в присутності основи, та необов'язково солі міді, на другій стадії з гідразиновою сполукою загальної формули (ІМ) або її відповідної солі
Я «М,
Не ! де (У
Зо в якій Аг є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (М): їх
З їй . М о не Ех і ; п ЕХ; я Аоутт трня що с х й х шпеш 7
НМ У
Аг ние п
Кк у
МК
Ор ау (Ух в якій Е! та Аг є такими, як визначено для сполук загальної формули (І), як визначено вище, та
А" представляє собою (С1-С4)-алкільну групу, зокрема, метильну групу, з наступною подальшою стадією
ІВ забезпечення сполуки формули (У), отриманої на стадії І(АЇ, для взаємодії з аміаком, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1): я і є Ї. й нт й -ї ря я зи ю звик кВ М Я,
Й щем ших дії дня
АЖ їй у
У З хо Я по х
СВ в якій В' та Аг є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, необов'язково з наступною стадією
ІС) перетворення спиртів загальної формули (1-А):
Й но і -еЕ
З не Й 9 ПОСуття 3 ; Її Ї ї 1 М тн, К Ї і м сте і й бу сн ле а
На й ії х і
Й щ- М Де
Ще У
А лет й 5 ке й
А
(й (А в якій Аг є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, до кетонів загальної формули (І-В):
Й ше Її ше і гі нед ї Її у ши і що Хе ут зн
М.М х й т їй щем Щи є х де Я менннн
КУ Її У : ї реа
С АВ в якій Аг є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, використовуючи відомі способи окиснення, кожна ЦАЇ, ІВІ та (СІ необов'язково, де доцільно, з наступним (ї) розділенням сполук формули (), таким чином, отримуючи їх відповідні енантіомери, та/або (її) перетворенням сполук формули (І) в їх відповідні гідрати, сольвати, солі та/або гідрати або сольвати солей шляхом обробки відповідними розчинниками та/або кислотами або основами.
Представлений винахід охоплює способи отримання сполук за представленим винаходом загальної формули (І), де зазначені способи включають стадії, які описані в Експериментальній частині в даному документі.
Схеми та процедури, описані нижче, ілюструють способи синтезу сполук загальної формули (І) за винаходом та не призначені його обмежувати. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що порядок перетворень, як проілюстровано на схемах 2, 3, 4, 5, 6 та 7, може бути модифікований різними шляхами. Порядок перетворень, проілюстрований на даних схемах, таким чином, не є призначеним для обмеження. Крім того, взаємоперетворення будь-
Ко) якого із замісників, В", В, ВЗ, В" та Аг може бути досягнуто перед та/або після проілюстрованих перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металізація, заміщення або інші реакції, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Дані перетворення включають ті, які вводять функціональність, яка дозволяє подальше взаємоперетворення замісників. Відповідною захисні групи та їхнє введення та відщеплення є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі (дивіться, наприклад, Т.МУ. Стеепе та
Р.а.М. М/шїв іп Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпезів, Зга єедйоп, УМеу 1999). Конкретні приклади описані в наступних параграфах.
Багатокомпонентну циклізацію (ІІ) - (М) здійснюють за рахунок першої взаємодії імідату формули (ІІ) з хлорангідридом кислоти формули (ІІ) в присутності основи з утворенням проміжна сполука, яка на наступній стадії взаємодіє з арилгідразиновою сполукою формули (ІМ).
Як правило, утворена проміжна сполука не виділяється, та реакція на двох стадіях виконується в одному реакторі. Арилгідразинова сполука формули (І) також може використовуватися в формі своїх солей, таких як гідрохлоридна сіль або тозилатна сіль. В лужних умовах реакції, гідразинова сіль буде перетворюватися у форму вільної основи. Кількість основи, яка додається може бути скорегована в цьому відношенні. Переважним може бути на другій стадії додавати сіль міді або цинку, таку як міді (Ії) сульфат, міді (Ії) хлорид, цинку (ІІ) сульфат та цинку (Ії) хлорид, як правило, та переважно використовуються міді (ІІ) сульфат та цинку (ІІ) сульфат.
Прийнятні основи для обох стадій, як правило, третинні амінні основи, такі як М,М- діізопропілетиламін (ДІПЕА), триєтиламін, триїзопропіламін, М-метилімідазол, М- метилморфолін, піридин та 4-(М,М-диметиламіно)піридин. Переважно, М,М-діззопропілетиламін (ДІПЕА) використовується як основа. Реакцію проводять в інертному органічну розчиннику, такому як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, метил-трет-бутиловий простий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, толуол, піридин, етилацетат, ацетонітрил або М,М- диметилформамід, або в суміші даних розчинників. Переважно тетрагідрофуран, або діоксан, або їх суміш використовуються як розчинники. Першу стадію як правило, здійснюють при температурі в діапазоні від -10 "С до 120 "С, переважно при 0 "С. Другу стадію, як правило, здійснюють при температурі в діапазоні від 20 С до ж120 С, переважно при кімнатній температурі. Супутнє мікрохвильове випромінювання може мати позитивний ефект в даній
Зо реакції, доречі, при температурі в діапазоні від 460 "С до 4150 "С, переважно при 120 70.
Реакцію амінолізу (М) -з (І), як правило, здійснюють в розчині аміаку. Прийнятними розчинами аміаку для даної стадії є насичені розчині аміаку, зокрема розчин аміаку в метанолі, етанолі, ізопропанолі, тетрагідрофурані, діоксані або воді або їх суміші. Переважно, використовується метанольний розчин аміаку. Реакцію переважно проводять безпосередньо в розчині аміаку за відсутності будь-якого додаткового розчинника реакції. Дану стадію, як правило, здійснюють при температурі в діапазоні від 20 С до 120 "С, переважно при кімнатній температурі. Супутнє мікрохвильове випромінювання може мати позитивний ефект в даній реакції, доречі, при температурі в діапазоні від 460 "С до 4150 "С, переважно при 120 с.
Реакцію окиснення (І-А) -з (І-В) здійснюють, використовуючи загальноприйняті способи окиснення, відомі з літератури (наприклад, У0С, 1983, 48, 4155 (окиснення Десса Мартіна); Теї
Ї ей, 1994, 35, 3485 (окиснення ІВХ); ЧОС, 1970, 35, 3589 (окиснення дихроматною кислотою);
Теї Гей, 1979, 399 (окиснення РОС); Теїгапедгоп, 1978, 34, 1651 (окиснення Сверна)). Таким чином, спиртова група в сполуці загальної формули (1-А) переважно окиснюється, використовуючи перйодинан Десса Мартіна (ОМР). В типовій процедурі реакцію здійснюють в дихлорметані при температурі 0 "С та наступним нагріванням до кімнатної температури.
Сполуки загальної формули (ІЇ) як визначено вище, можуть бути отримані за способом, який включає стадію (а| забезпечення проміжної сполуки формули (МІ): ще не мл шк х шш-ей о в якій В' є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, для взаємодії з нітрильною сполукою загальної формули (МІЇ),
ві СЛ, в якій Х представляє собою групу, яка відщеплюється, таку як хлор, бром, йод, мезилат або тозилат, зокрема хлор або хлор, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (МІП)
Я тк 7 ше в Я долю в якій В' є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, з наступною подальшою стадією
ІБЇ забезпечення сполука формули (МІ), отриманої на стадії (а| для взаємодії з основним алкоголятом, переважно натрію метанолятом, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (І), о и. нки щ ев!
У реа в якій В" є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та
ВЗ представляє собою (С1-Са4)-алкільну групу, зокрема метильну групу.
Реакцію М-алкілування (Мі) -- (МІ) -7 (МП) (стадія (а)), як правило здійснюють в присутності основи. Типові та ілюстративні основи включають натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, М,М-діізопропілетиламін, триетиламін, натрію трет-бутилат або калію трет-бутилат в ацетонітрилі, метилізобутилкетоні, діоксані, диметилформаміді, диметилацетаміді, М- метилпіролідиноні, диметилсульфоксиді та сульфолані, перевага надається калію карбонату в метилізобутилкетоні або ацетонітрилі. Реакцію необов'язково можуть здійснювати прийнятним способом з додаванням каталізатора алкілування, такого як, наприклад, літію бромід, натрію йодид, літію йодид, тетра-н-бутиламонію бромід, тетра-н-бутиламонію йодид або бензилтриєтиламонію хлорид. Реакції, як правило, здійснюють в температурному діапазоні від -440С до ї-120 "С, переважно від ї-60"С до 80 "С. Реакції можуть здійснюватися при атмосферному, при підвищеному або при зниженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар); загалом, реакції здійснюють при атмосферному тиску. Прийнятним може бути повільно додавати агент алкілування (Мі) протягом більш тривалого періоду часу.
Перетворення в імідат загальної формули (ІЇ) може бути досягнуто, використовуючи стандартні протоколи реакції, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі (стадія (Б): (МП) - (ІІ)). Реакцію, як правило, здійснюють в основних реакційних умовах за рахунок взаємодії з
Зо основним алкоголятом. Типові основи, які можуть використовуватись представляють собою натрію метанолят, натрію етанолат, натрію пропанолат, натрію ізопропоксид, натрію трет- бутилат або калію трет-бутилат в метанолі, етанолі, н-пропанолі, ізопропанолі, н-бутанолі, ізобутанолі та трет-бутанолі. Перевага надається натрію метаноляту в метанолі. Реакції, як правило, здійснюють в температурному діапазоні від 420 до 80 "С, переважно при від 420 до -40 "С. Альтернативно, нітрильні сполуки загальної формули (МІ) також необов'язково можуть бути отримані, як показано в схема синтезу 2 нижче:
Схема 2 м ши се чн сени: МИ З леаплот нови на ОВ тЕаА ее: ШЕ й х Х--і саянквечккннкккнкккнняккннннннінк Ян печнннккннкжкді ОРЕ вони г В с й с ІЗ бан ам, ее це сі їх Б блю с
ТЕАА - ангідрид трифтороцтової кислоти
Амідне сполучення (ІХ) -з (Х) можуть здійснювати безпосередньо за допомоги конденсуючого агента або активуючого агента в присутності основи або за дві стадії з використанням ацилхлориду або імідазолід карбонову кислоту. Типові конденсуючі та активуючі агенти для утворення аміду на стадіях (ІХ) -» (Х) процесу включають, наприклад, карбодіїміди, такі як М.М'-діетил-, М.,М'-дипропіл-, М,М'-діїзопропіл-М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (ОСС) або М- (З-диметиламіноізопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (ЕОС), похідні фосгену, такі як М,М'- карбонілдіімідазол (СОЇ), сполуки 1,2-оксазолію, такі як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолію-3-сульфат або 2-трет-бутил-5-метил-ізоксазолію перхлорат, ациламіно сполуки, такі як 2-етоксі-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, або ізобутилхлорформіат, пропанфосфоновий ангідрид, діетил ціанофосфонат, біс(2-оксо-3-оксазолідинілуфосфорилхлорид, бензотриазол-1- ілокситриїдиметиламіно)уфосфонію гексафторфосфат, бензотриазол-1- ілокситри(піролідино)фосфонію гексафторфосфат (РУВОР), О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М"М'- тетраметилуронію тетрафторборат (ТВТІ), О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТИ), 2-(2-оксо-1-(2Н)-піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат (ТРТУ), О-(7-азабензотриазол-1-іл)- М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТУ) або
О-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат (ТСТИ), необов'язково в комбінації з іншими добавками, такими як 1-гідроксибензотриазол (НОВІ) або М- гідроксисукцинімід (НОБи). Ацилхлориди, як правило, отримують з тіонілхлориду або оксалілхлориду в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або М,М-диметилформамід.
Можливим також є використовувати суміші з розчинників, зазначених вище.
Типові та ілюстративні основи включають натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат,
М, М-діізопропілетиламін, триетиламін, натрію трет-бутилат або калію трет-бутилат в ацетонітрилі, метилізобутилкетоні, діоксані, диметилформаміді, диметилацетаміді, М- метилпіролідиноні, диметилсульфоксиді та сульфолані, перевага надається калію карбонату в метилізобутилкетоні або ацетонітрилі. Реакцію необов'язково можуть здійснювати прийнятним способом з додаванням каталізатора алкілування, такого як, наприклад, літію бромід, натрію йодид, літію йодид, тетра-н-бутиламонію бромід, тетра-н-бутиламонію йодид або
Зо бензилтриетиламонію хлорид. Перетворення в нітрил (Х) - (ХІ) можуть здійснюватися за допомоги дегідратуючого агента. Типові дегідратуючі агенти включають, наприклад, ангідрид трифтороцтової кислоти, фосфору пентоксид (РаО:їо), фосфорилхлорид (РОСІз), фосфору пентахлорид (РСІ5), ССІ4-РРиИз (реагент Апеля), гексаметилфосфорамід (НМРА); метил М- (триетиламонійсульфоніл)карбамат (реагент Бургесса), (Хлорметилен)диметилімінію хлорид (реагент Вільсмайєра), оксалілхлорид/ДМСО та тіонілхлорид (5ОСІг).
Типові та ілюстративні розчинники для обох стадій (ІХ) -- (Х) та (Х) -- (ХІ) включають наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, гліколь- диметиловий ефір або діеєтиленгліколь-диметиловий ефір, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або мінеральну олію, фракції, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, вуглецю тетрахлорид, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, етилацетат, ацетонітрил, піридин, диметилсульфоксид, М, М-диметилформамід, М,М'-диметилпропіленсечовина (ОМРІ) або М- метилпіролідон (ММР). Можливим також є використовувати суміші із зазначених розчинників.
В типовій та переважній процедурі карбонова кислота (ІХ) спочатку взаємодіє з півалоїлхлоридом в присутності піридину з утворенням проміжної сполуки, яка на подальшій стадії взаємодіє з аміаком. Як правило, утворена проміжна сполука не виділяється та реакцію за двома стадіями проводять в одному реакторі. Прийнятні як основи для першої стадії переважно представляють собою піридин, 4-(М, М-диметиламіно)піридин або М, М-дізопропілетиламін (ДІПЕА). Перетворення карбоксаміду (Х) в нітрил (МІІІ) потім, як правило, проводять за реакцією з трифтороцтовим ангідридом. Обидві реакції проводять в інертному органічну розчиннику, переважно тетрагідрофурані.
Сполуки формули (МІ) та (ІХ) можуть бути синтезовані за процедурами, описаними в
Міжнародних заявках на патент М/О 2010/105770 та МО 2011/104322 (дивіться також схеми синтезу З та 4 нижче).
Сполуки формул (І), (ІМ) та (МІ) є або комерційно доступними, відомими з літератури, або можуть бути отримані з легко доступних вихідних речовин, використовуючи адаптовані стандартні способи, описані в літературі. Детальні процедури та посилання на літературу щодо отримання вихідних речовин також можуть бути знайдені в Експериментальній частині в розділі щодо отримання вихідних речовин та проміжних сполук.
Отримання сполук за винаходом можуть бути проілюстровані з використанням засобів з наступних схем синтезу:
Схема З ї-ЗХ т ї УМ ї и х п я ке: ший Кк. ОК
Й ай ВЕУ те ж ЗР ! пнннняляляд дн» я Хр ЩО т хи й пін ле Й ше Бо х «о Ен
Е хе ще Її в в
К і і Ка і Й водн маоВ вк вошв сом є піредНи осв полллаллллллялліяня дк Не ко нин М я х чи Х. ВОДНА А ду
КЕ я Я я
КО я й сек Бе ох на й Ху Но й 7 МК ?
І! і Е ї я І у Е со ЩИ; Я і п ода а ЩІ мен, ОВ Й соб оце ее м М пев т й папааля няня я я ккттюююютуь й 5 шої ра й ж х У у У ше
КУ Ко дя к
ТЗ Ід - НО їж - НО бе
РК Е Коня К - Ме м ЯК ананікнааона Ву ЕЛеЕННЯ я НІ Н Е Кк НН Н Е ; й їм, ге М ТУХ х ях кА, -Е У ще ме, З
З ЕНКОНСТаННЯМм аль ЗЕ яд я - Зк ще рн з тя те тає Не - в 7 У Ж т ур й Ж Кей х ве жк г ме дивіться, міжнародна патентна заявка МО 2011/104322-А11.
Схема 4 бобу за
ПО, ок, не
Й и . Шо Й пекклюк ючи я попу ж щи Ук с й і ЩЕ -к А не Б МКК З В не Ж -7 ЕВ
М хек панно х і панк жжАККККЖТНАААЖ ТКА ту хральнии ту КОе . ЧИ Ми (НЕ казани Кй шу я щ щі 2 Но ка х я НЕ шк х
І Кос І ГО як р я У І МКК ох с А І с ци пон г М,
С хх й зу вчи шт
Мей есе дивіться, міжнародна патентна заявка МО 2011/104322-А11.
Схема 5 не Ні - не тн, що ї я нео й в
ВОЛО, ШИ куме - гр би ех вро, ве тих ці У е бум ІЗ Її х 4: ї-
НМ ся Кк, Ї ' з НЕ ех кс а: НИ по ЧИ й й З - й Е зи КІ во ТЕАА р - М Ме
В. ее тя З не теж рр р МН р жу й з й ж й 5 у; й ий не ех што у. х 5 м й ку гос г: БЕ
ТЕАА: трифтороцтова кислота ангідрид
Схема 6
К Е ця Е З Еш - НО їн ОО, я ч
ИН сен о й її ге
У чдх 5 я 1 Е
Ж і Ж Ве, с у ра а | й нори се ем Кк п; ШЕ І и ще у сессов У тео май р ї се М і ще
Урнєсннту, КА с т г Ж й У, їх Ж й х чи шій
Хей ее
А с
З
Схема 7 і зе напхю а на її ї-Е і. мон -кі я мега одне нні 000 ветовснд У х, ши Т "ВИК чані хх й щі ше ве ши зв ше кн, нн ни Не: пай деЙ у. ши Бл у ук їй й не ня 3 х - у, дин,
ЖЕ у Ю; І до Га 5
М ек - --
Сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом можуть бути перетворені в будь-яку сіль, переважно фармацевтично прийнятні солі, як описано в даному документі, за будь-яким способом, який є відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Аналогічним чином, будь-яка сіль сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом може бути перетвореною у вільну сполуку, за будь-яким способом, який є відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполуки за представленим винаходом мають цінні фармакологічні властивості та можуть використовуватися для попередження та/або лікування різних захворювань та спричинених захворюванням станів у людей та інших ссавців. Сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом демонструють цінний фармакологічний спектр дії та фармакокінетичний профіль, обидва з яких не могли б бути передбаченими. Сполуки за представленим винаходом, як неочікувано було виявлено, ефективно інгібують рецептор вазопресину У1а, та можливим, таким чином, є те, що зазначені сполуки використовуються для лікування та/(або попередження захворювань, переважно ниркових та серцево-судинних захворювань у людей та тварин.
В контексті представленого винаходу, термін "лікування" або "лікуючий" включає інгібування, затримку, полегшення, пом'якшення, призупинення, зменшення або спричинення регресу захворювання, розладу, симптому або стану, їх розвитку та/або прогресування, та/або їх симптомів. Термін "попередження" або "запобігання" включає зменшення ризику набуття, отримання, або перенесення захворювання, розладу, симптому або стану, їх розвитку та/або прогресування, та/або їх симптомів. Термін попередження включає профілактику. Лікування або попередження розладу, захворювання, симптому або стану може бути частковим або повним.
По всьому даному документу, для простоти викладення матеріалу, перевага надається використанню однини в мови перед множиною, але, як правило, мається на увазі, що вона включає множиною, якщо не зазначено інше. Наприклад, вираз "Спосіб лікування захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (|)", як вважається, включає одночасне лікування більше, ніж одного захворювання, а також введення більше, ніж однієї сполуки формули (1).
Зо Сполуки за представленим винаходом представляють собою високо активні та, зокрема, селективні антагоністи рецептора вазопресину Міа. Сполуки за винаходом, таким чином, як очікується, є надзвичайно цінними як терапевтичні агенти для лікування та/або попередження захворювань, зокрема, для лікування та/"або попередження ниркових та серцево-судинних захворювань.
Як використовується в даному документі, термін " антагоніст рецептора вазопресину Міа" стосується сполуки, яка функціонує за рахунок інгібування (частково або повністю) або блокування рецептора вазопресину М'а, тим самим, запобігаючи активації рецептора вазопресином.
В одному варіанті здійснення, сполуки, описані в даному документі, є активними щодо Ма рецептора. В іншому варіанті здійснення сполуки, описані в даному документі, демонструють інгібування рецептора Ма відповідно до дослідження в В-1 з ІСво « 100 нМ. В іншому варіанті здійснення сполуки, описані в даному документі, демонструють інгібування рецептора Ла відповідно до дослідження в В-1 з ІСво « 20 НМ. В іншому варіанті здійснення сполуки, описані в даному документі, демонструють інгібування рецептора М1а відповідно до дослідження в В-1 з
ІСво « 10 нМ. В іншому варіанті здійснення сполуки, описані в даному документі, демонструють інгібування рецептора Ма відповідно до дослідження в В-1 з ІСво « 5 НМ. В іншому варіанті здійснення сполуки, описані в даному документі, демонструють інгібування рецептора Ла відповідно до дослідження в В-1 з ІСво« 2 НМ.
В наступному варіанті здійснення, сполуки, описані в даному документі, є селективно активними щодо рецептора М'а, та є менш активними, суттєво менш активними та/або неактивними щодо інших вазопресинових рецепторів, таких як підтипи МІБ та/або М2. В іншому варіанті здійснення, сполуки, описані в даному документі, є щонайменше в 10-разів більш селективними щодо рецептора М1а в порівнянні з рецептором У2 як визначено відповідно до дослідження в В-1. В іншому варіанті здійснення, сполуки, описані в даному документі, є щонайменше в 15-разів більш селективними щодо рецептора У1а в порівнянні з рецептором Ма2, як визначено відповідно до дослідження в В-1. В іншому варіанті здійснення, сполуки, описані в даному документі, є щонайменше в 20-разів більш селективними щодо рецептора Уїа в порівнянні з рецептором М2, як визначено відповідно до дослідження в В-1. В іншому варіанті здійснення, сполуки, описані в даному документі, є щонайменше в 30-разів більш селективними щодо рецептора М1а в порівнянні з рецептором М2, як визначено відповідно до дослідження в
В-1.
Сполуки відповідно до винаходу є прийнятними для лікування та/або попередження ниркових захворювань, зокрема гострих та хронічних захворювань нирок, діабетичних захворювань нирок, та гострої та хронічної ниркової недостатності. Загальні терміни "ниркові захворювання або "захворювання нирок описують клас станів при яких нирки стають нездатними фільтрувати та видаляти продукти життєдіяльності з крові. Існує дві основні форми захворювання нирок: гострих ниркове захворювання (гостре ураження нирок, АКІ) та хронічних ниркове захворювання (СКО). Сполуки відповідно до винаходу можуть додатково застосовуватись для лікування та/або попередження ускладнень гострого ураження нирок, яке спричиняється численними інсультами, такими як ішемічно-реперфузійне ушкодження, введення радіоконтрасної речовини, операція в умовах штучного кровообігу, шок та сепсис. В
Зо сенсі представленого винаходу, термін ниркова недостатність або ниркових функціональна недостатність включає як гострі, так і хронічні прояви ниркової недостатності, а також які лежать в основі або пов'язані з захворюваннями нирок, такі як ниркова гіпоперфузія, внутрішньодіалітична гіпотонія, обструктивна уропатія, гломерулопатія, ДА нефропатія, гломерулонефрит, гострий гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальні захворювання, нефропатичні захворювання, такі як первинне та вроджене ниркове захворювання, нефрит, синдром Альпорта, ниркове запалення, імунологічні захворювання нирок, такі як відторгнення трансплантатів нирок, спричинені імуно-комплексом захворювання нирок, нефропатія, спричинена токсичними речовинами, спричинена контрасним середовищем нефропатія; гломерулонефрит мінімальних змін (ліпоїдний); мембранний гломерулонефрит; фокальний сегментний гломерулосклероз (ЕБОИ5); гемолітичний уремічний синдром (НИ), амілоїдоз, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, синдром Шенлейна-Геноха, діабетична та недіабетичних нефропатія, пієлонефрит, ниркові кісти, нефросклероз, гіпертонічний нефросклероз та нефротичний синдром, який може діагностично характеризуватися, наприклад, аномально зниженим креатиніном та/або екскрецією води, аномально підвищеною концентрацією сечовини, азота, калію та/або креатиніну в крові, зміною активності ниркових ферментів, таких як, наприклад, глутамілсинтетаза, зміненою осмолярністю сечі або об'ємом сечі, підвищеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, ураженням клубочків та артеріол, тубулярною дилатацією, гіперфосфатемією та/або необхідністю діалізу.
Представлений винахід також включає в себе застосування сполук відповідно до винаходу для лікування та/або попередження наслідків ниркової недостатності, наприклад, набряку легень, серцевої недостатності, уремії, анемії, електролітного порушення (наприклад, гіперкаліємії, гіпонатріємії) та порушення кісткового та вуглеводного метаболізму. Сполуки відповідно до винаходу також є прийнятними для лікування та/або попередження полікістозного ниркового захворювання (РСКО) та синдрому недостатньої секреції АОН (ЗІАОН).
Серцево-судинні захворювання в даному контексті, які можуть лікуватися та/або попереджатися сполуками за винаходом включають, але не обмежуються такими, наступні: гостру та хронічну серцеву недостатність, включаючи погіршення хронічної серцевої недостатності (або госпіталізацію при серцевій недостатності), та включаючи застійну серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію, резистентну гіпертензію, артеріальну легеневу 60 гіпертензію, ішемічну хворобу серця, стабільну та нестабільну стенокардію, атриальну та шлуночкову аритмії, порушення атриального та шлуночкового ритму та порушення провідності, наприклад, атріовентрикулярні блокади ступеня І-Ш (АМВ І-І), суправентрикулярну тахіаритмію, атриальну фібриляцію, атриальне тремтіння, шлуночкову фібриляцію, шлуночкове тремтіння, шлуночкового тахіаритмію, двонаправлену тахікардію, атриальну та шлуночкову екстрасистоли,
АМ-синаптичні екстрасистоли, дисфункцію синусового вузла, синкопе, АМ-вузлову реципрокну тахікардію та синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, гострий коронарний синдром (АС5), аутоїмунні захворювання серця (перикардит, ендокардит, вальвуліт, аортит, кардіоміопатії), шок, такий як кардіогенний шок, септичний шок та анафілактичний шок, аневризми, кардіоміопатію Боксера (передчасне скорочення шлуночків), а також тромбоемболічні захворювання та ішемії, такі як порушення периферичної перфузії, реперфузійні пошкодження, артеріальні та венозні тромбози, міокардіальну недостатність, ендотеліальну дисфункцію, мікро- та макросудинний ушкодження (васкуліт) та запобігання рестенозу, такого як після терапії тромболізисом, черезшкірну транслюмінальну ангіопластику (РТА), черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику (РТСА), трансплантацію серця та кардіологічні операції з відключенням серця, артеріосклероз, порушення ліпідного метаболізму, гіполіпопротеїнемії, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперліпідемії та сотбіпед гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, абеталіпопротеїнемію, ситостеролемію, ксантоматоз, танжерське захворювання, огрядність, ожиріння, метаболічний синдром, транзиторні та ішемічні напади, інсульт, запальні серцево-судинні захворювання, захворювання периферичних та серцевих судин, порушення периферичного кровообігу, спазми коронарних артерій та периферичних артерій, та набряки, такі як, наприклад, набряк легень, набряк мозку, нирковий набряк та набряки, пов'язані з серцевою недостатністю.
В сенсі представленого винаходу, термін "серцева недостатність" включає більш специфічні або відповідні форми захворювання, такі як права серцева недостатність, ліва серцева недостатність, глобальна недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилатаційна кардіоміопатія, вроджене вади серця, дефекти серцевого клапана, серцева недостатність з дефектами серцевого клапана, стеноз морального клапана, недостатність мітрального клапана, стеноз аортального клапана, недостатність аортального клапана, стеноз тристулкового клапана, недостатність тристулкового клапана, стеноз легеневого клапана, недостатність легеневого
Зо клапана, комбіновані дефекти клапана серця, запалення серцевого м'яза (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольно-токсична кардіоміопатії, захворювання серцевого накопичення, серцева недостатність зі збереженою фракцією викиду (НЕРрРЕЕ або діастолічна серцева недостатність), та серцева недостатність із зменшеною фракцією викиду (НЕгЕеЕЕ або систолічна серцева недостатність).
Сполуки за представленим винаходом можуть бути особливо корисними для лікування та/або попередження серцево-ниркового синдрому (СВБ) та його різних підтипів. Даний термін охоплює певні розлади серця та нирок, у відповідності з яким гостра або хронічна дисфункція в одному органі може викликати гостру або хронічну дисфункцію іншого.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватись для лікування та/або попередження периферичного артеріального захворювання (РАЮ), включаючи динамічне порушення кровообігу, та включаючи критичну ішемію кінцівок, коронарну мікросудинну дисфункцію (СМО), включаючи СМО типу 1-4, первинний та вторинний феномен Рейно, порушення мікроциркуляції, регірпегаІ та периферичну та вегетативну нейропатії, діабетичні мікроангіопатії, діабетичну ретинопатію, діабетичні виразки кінцівок, гангрену, синдром СВЕЗ5Т, еритематозні розлади, ревматичні захворювання та для сприяння заживлению ран.
Крім того, сполуки за винаходом є прийнятними для лікування урологічних захворювань та захворювань чоловічої та жіночої сечостатевої системи, таких як, наприклад, доброякісний простатичний синдром (ВР), доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ВРН), доброякісне збільшення передміхурової залози (ВРЕ), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ВО), синдроми нижніх сечових шляхів (ГТ), нейрогенний гіперактивний сечовий міхур (ОАВ), інтерстиціальний цистит (1С), нетримання сечі (ІІ), таке як, наприклад, змішане, спонуковане, стресове нетримання та нетримання внаслідок переповнення сечового міхура (МИ, ШОЇ, БІЛ, ОШІ), тазові болі, еректильна дисфункція, дисменорея та ендометріоз.
Сполуки відповідно до винаходу також можуть використовуватися для лікування та/або попередження запальних захворювань, астматичних захворювань, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), гострого респіраторного дистресового синдрому (АВО5), гострих ушкодження легені (АГ), альфа-1-антитрипсиновий дефіцит (ААТО), легеневий фіброз, легеневу емфізему (наприклад, викликану палінням легеневу емфізему) та муковісцидоз (СЕ). бо Крім того, сполуки за винаходом можуть використовуватись для лікування та/або попередження легеневої артеріальної гіпертензії (РАН) та інших форм легеневої гіпертензії (РН), включаючи легеневу гіпертензію, пов'язану із захворюваннями лівого шлуночка, ВІЛ-інфекцією, серповидно-клітинною анемією, тромбоемболією (СТЕРН), саркоїдозом, хронічним обструктивним захворюванням легенів (ХОЗЛ) або легеневим фіброзом.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватись для лікування та/або попередження цирозу печінки, асцитів, цукрового діабету та діабетичних ускладнень, таких як, наприклад, нейропатія та нефропатія.
Крім того, сполуки за винаходом є прийнятними для лікування та/або попередження розладів центральної нервової системи, таких як тривожні стани, депресія, глаукома, рак, такий як зокрема легеневі пухлини, та відхилення від циркадного ритму, таке як синтдром зміни часових поясів та позмінна робота.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть бути прийнятними для лікування та/або попередження больових станів, захворювань наднирників, таких як, наприклад, феохромоцитома та апоплексія наднирників, захворювань кишечника, таких як, наприклад, хвороба Крона та діарея, порушень менструального циклу, таких як, наприклад, дисменорея, ендометріоз, передчасні пологи та токоліз.
Завдяки їх активності та селективності профілю, сполуки за представленим винаходом, як вважається, є особливо прийнятними для лікування та/або попередження гострих та хронічних захворювань нирок, включаючи діабетичну нефропатію, гостру та хронічну серцеву недостатність, прееклампсію, периферичне артеріальне захворювання (РАБ), коронарну мікросудинну дисфункцією (СМ), синдром Рейно та дисменорею.
Захворювання, зазначені вище, є добре охарактеризованими у людей, але також існують з сумісною етіологією в інших ссавців, та можуть лікуватися сполуками та способами за представленим винаходом.
Таким чином, представлений винахід, крім того, стосується застосування сполук відповідно до винаходу для лікування та/"або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Представлений винахід, крім того, стосується застосування сполук відповідно до винаходу для отримання фармацевтичної композиції для лікування та/або попередження захворювань,
Зо зокрема зазначених вище захворювань.
Представлений винахід, крім того, стосується застосування сполук відповідно до винаходу в способі лікування та/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Представлений винахід, крім того, стосується способу лікування та/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, за рахунок застосування ефективної кількості щонайменше однієї зі сполук відповідно до винаходу.
Відповідно до іншого аспекта, представлений винахід охоплює фармацевтичні комбінації, зокрема, лікарські засоби, які містять щонайменше одну сполуку загальної формули (Ї) за представленим винаходом та щонайменше один або декілька додаткових активних інгредієнтів, зокрема для лікування та/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Конкретно, представлений винахід охоплює фармацевтичну комбінацію, яка включає: - один або декілька з перших активних інгредієнтів, зокрема, зі сполук загальної формули (І), як визначено вище, та - один або декілька додаткових активних інгредієнтів, зокрема, для лікування та/або попередження захворювань, зокрема, зазначених вище захворювань.
Термін "комбінація" в представленому винаході використовується так, як відомо кваліфікованому фахівцю в даній галузі, для зазначеної комбінації можливою є фіксована комбінація, нефіксована комбінація або складовий комплект. "Фіксована комбінація" в представленому винаході використовується так, як це відомо кваліфікованому фахівцю в даній галузі та визначається як комбінація в якій, наприклад, перший активний інгредієнт, такий як одна або декілька сполук загальної формули (І) за представленим винаходом, та додатковий активний інгредієнт є присутнім разом в одному одиничному дозуванні або в одному цілому. Один приклад "фіксованої комбінації" представляє собою фармацевтичну композицію, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми в суміші для одночасного введення, такій як в препараті. Інший приклад "фіксованої комбінації" представляє собою фармацевтичну комбінацію, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми в одній одиниці, але не будучи в суміші.
Нефіксована комбінація або "складовий комплект" в представленому винаході бо використовується так, як відомо кваліфікованому фахівцю в даній галузі, та визначається як комбінація, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутнім в більше, ніж одній одиниці. Один з прикладів нефіксованої комбінації або складового комплекта представляє собою комбінацію, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутнім по окремості. Для компонентів нефіксованої комбінації або складового комплекта можливим є те, що вони вводяться окремо, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно в шаховому порядку.
Сполуки за представленим винаходом можуть бути введені як самостійний фармацевтичний агент або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтично активними інгредієнтами, причому комбінація не викликає ніяких неприйнятних негативних ефектів. Представлений винахід також охоплює такі фармацевтичні комбінації. Наприклад, сполуки за представленим винаходом можуть бути поєднані з відомими агентами для лікування та/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Зокрема, сполуки за представленим винаходом можуть використовуватись в фіксованій або окремій комбінації з - антитромботичними агентами, наприклад та переважно з групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів та профібринолітичних речовин; - агентами, які знижують артеріальний тиск, наприклад, та, переважно, з групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, інгібіторів МЕР, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, альфа-блокаторів, бета-блокаторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів та діуретиків; - протидіабетичними агентами (гіпоглікемічних або антигіперглікемічних агентів), такими як, наприклад, та переважно інсулін та похідні, сульфонілсечовини, бігуаніди, тіазолідиндіони, акарбоза, інгібітори ОРРА, аналоги СІ Р-1, або інгібітори ЗИ Т (гліфлозини). - органічними нітратами та МО-донори, наприклад, такими як натрію нітропрусид, нітрогліцерин, ізосорбідний мононітрат, ізосорбідний динітрат, молсидомін або 51ІМ-1, та інгаляційний МО; - сполуками, які інгібують розкладання циклічного гуанозинмонофосфату (сОаМР), наприклад, інгібіторами фосфодіестераз (РОЕ) 1, 2, 5 та/або 9, зокрема інгібіторами РОЕ-5, такими як синдленафіл, варденафіл, тадалафіл, уденафіл, дазантафіл, аванафіл, міроденафіл, лоденафіл, СТР-499 або РЕ-00489791; - натрійуретичними пептидами, такими як, наприклад, атриального натрійуретичний пептид (АМР, анаритид), В-типу натрійуретичний пептид або мозковий натрійуретичний пептид (ВМР, несиритид), С-типу натрійуретичний пептид (СМР) або уродилатин; - сенсибілізаторами кальцію, такими як, наприклад, та переважно левосимендан; - МО- та гем-незалежними активаторами розчинної гуанілатциклази (50250), наприклад, та переважно сполуками, описаними в УУО 01/19355, МО 01/19776, МО 01/19778, МО 01/19780,
МО 02/070462 та МО 02/070510; - МО-незалежними, але гем-залежними стимулятори гуанілатциклази (50250), наприклад, та переважно сполуками, описаними в УУО 00/06568, УМО 00/06569, МО 02/42301, МО 03/095451,
МО 2011/147809, МО 2012/004258, МО 2012/028647 та МО 2012/059549; - агентами, які стимулюють синтез сСОМР, наприклад, та переважно 502 модулятори, наприклад та переважно ріоцигуат, цинацигуат, верицигуат або ВАМ 1101042; - інгібіторами лідської нейтрофільної еластази (НМЕ), такими як, наприклад, сівелестат або рх-890 (релтран); - сполуками, які інгібують каскад сигнальної трансдукції, зокрема, інгібіторами тирозин та/або серин/греонінкінази, такі як, наприклад, нінтеданіб, дазатиніб, нілотиніб, босутиніб, регорафеніб, сорафеніб, сунітиніб, седираніб, акситиніб, телатиніб, іматиніб, бриваніб, пазопаніб, ваталаніб, гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, канертиніб, лестауртиніб, пелітиніб, семаксаніб або тандутиніб - сполуками, які впливають на енергетичний метаболізм серця, такими як, наприклад, та, переважно, етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин, або повні або часткові агоністи аденозинового рецептора АЇ, такі як (5-9667 (раніше відомий як СМТ-3619), кападенозон та біланат неладенозону (ВАМ 1067197); - сполуками, які впливають на частоту серцевих скорочень, такими як, наприклад, та, переважно, івабрадин; - активаторами серцевого міозину, такими як, наприклад, та переважно, омекатів мекарбіл (СК-1827452); - нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НПЗ33), включаючи ацетилсаліцилову кислоту (аспірин), ібупрофен та напроксен, глюкокортикоїди, такі як, 60 наприклад, та переважно преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон,
дексаметазон, беклометазон, бетаметазон, флюнісолід, будесонід або флютиказон, похідні 5- аміносаліцилової кислоти, антагоністи лейкотриєну, інгібітори ТМЕ-альфа та антагоністи рецептора хемокіну, такі як інгібітори ССР, 2 та/або 5; - агентами, які змінюють жировий метаболізм, наприклад, та переважно з групи агоністів тиреоїдних рецепторів, інгібіторами синтезу холестерину, такими як, наприклад, та переважно, інгібітори НМа-СоА-редуктази або синтезу сквалену, інгібітори АСАТ, інгібітори СЕТР, інгібітори
МТР, агоністи РРАВ-альфа, РРАВ-гама та/або РРАВ-дельта, інгібітори абсорбції холестерину, інгібітори ліпази, адсорбери полімерних жовчних кислот, інгібітори реабсорбції жовчних кислот та антагоністи ліпопротеїну (а).
Антитромботичні агенти переважно, як розуміється, представляють собою сполуки з групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів та профібринолітичних речовин.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібіторами агрегації тромбоцитів, наприклад та переважно, з аспірином, клопідогрелем, тиклопідином або дипіридамолом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором тромбіну, наприклад та переважно, ксимелагатраном, дабігатраном, мелагатраном, бівалірудином або еноксапарином.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом СРІИБ/ЛПа, наприклад та переважно, з тирофібаном або абсиксімабом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором фактору Ха, наприклад та переважно, з ривароксабаном, аріхабрап, отаміксабаном, фідексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, ідрапаринуксом, 00И0-1766,
РМО-3112, ММ-150, КЕА-1982, ЕМО-503982, МСМ-17, МОТМ-1021, ОХ 9065а, ОРОС 906, УТМ 803, 5518-126512 або 558-128428.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з гепарином або низькомолекулярною похідною (І ММ) гепарину.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом вітаміну К, наприклад та переважно, кумарином.
Агенти, які знижують кров'яний тиск переважно, як розуміється, представляють собою
Зо сполуки з групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АП, інгібіторів АСЕ, інгібіторів
МЕР, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, альфа-блокаторів, бета-блокаторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів та діуретиків.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом кальцію, наприклад та переважно, ніфедипіном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з блокатором альфа-1-рецептора, наприклад та переважно, празозином або тамсулозином.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з бета-блокатором, наприклад та переважно, пропранололом, атенололом, тимололом, піндололом, альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепіндололом, каразололом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целіпрололом, бісопрололом, картеололом, есмололом, лабеталолом, карведілолом, адапрололом, ландіололом, небівололом, епанололом або буціндололом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом рецептора ангіотензину АП, наприклад та переважно, лозартаном, кандесартаном, валсартаном, телмісартаном, ірбесартаном, олмесартаном, епросартаном, ембурсартаном або азилсартаном.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в
БО комбінації з інгібітором вазопептидази або інгібітором нейтральної ендопептидази (МЕР), таким як, наприклад та переважно, сакубітрил, омапатрилат або АМЕ-7688.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з подвійним антагоністом рецептора ангіотензину АЇ!Ї / інгібітором МЕР (АВМІ), наприклад та переважно, І С2696.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором АСЕ, наприклад та переважно, еналаприлом, каптоприлом, лізиноприлом, раміприлом, делаприлом, фозиноприлом, хіноприлом, периндоприлом, беназеприлом або трандроприлом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в 60 комбінації з антагоністом ендотеліну, наприклад та переважно, босентаном, дарусентаном,
амбрисентаном, тезосентаном, ситаксентаном, авсосентаном, мацитентаном або атрасентаном.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором реніну, наприклад та переважно, аліскіреном, 5РР-600 або 5РР-800.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, наприклад та переважно, фенереноном, спіронолактоном, канреноном, калію канреноатом, еплереноном, есаксереноном (С5-3150), або апарареноном (МТ-3995).
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з діуретиками, такими як, наприклад та переважно, фуросемід, буметанід, піретанід, торасемід, бендрофлуметіазид, хлортіазид, гідрохлортіазид, ксипамід, індапамід, гідрофлуметіазид, метиклотіазид, політіазид, трихлорметіазид, хлорталідон, метолазон, квінетазон, ацетазоламід, дихлорфенамід, метазоламід, гліцерин, ізосорбід, маніт, амілорид або триамтерен.
Агенти, які змінюють жировий метаболізм переважно, як розуміється, представляють собою сполуки з групи інгібіторів СЕТР, агоністів тиреоїдних рецепторів, інгібіторів синтезу холестерину, таких як інгібітори НМа-СоА-редуктази або синтезу сквалену, інгібітори АСАТ, інгібітори МТР, агоністи РРАНВ-альфа, РРАВ-гама та/або РРАВ-дельта, інгібітори абсорбції холестерину, адсорбери полімерних жовчних кислот, інгібітори реабсорбції жовчних кислот, інгібітори ліпази, та антагоністи ліпопротеїну (а).
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором СЕТР, наприклад та переважно далцетрапібом, анацетрапібом, ВАМ 60- 5521 або СЕТР-вакциною (Амапі).
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агоністом тиреоїдних рецепторів, наприклад та переважно Ю-тироксином, 3,5,3'- трийодотироніном (Т3), 005 23425 або акситиромом (Сба5 26214).
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором НМаИ-СоА-редуктази з класу статинів, наприклад та переважно, ловастатином, симвастатином, правастатином, флувастатином, аторвастатином,
Зо росувастатином або пітавастатином.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором синтезу сквалена, наприклад та переважно, ВМ5-188494 або ТАК-475.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором АСАТ, наприклад та переважно, авасимібом, мелінамідом, пактимібом, ефлюцимібом або 5МР-797.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором МТР, наприклад та переважно, імплітапідом, -103757, ВМ5-201038 або
ЛТ-130.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агоністом РРАВ-гама, наприклад та переважно, піоглітазоном або розіглітазоном.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агоністом РРАВ-дельта, наприклад та переважно, СУМУ 501516 або ВАМ 68-5042.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, наприклад та переважно, езетимібом, тиквезидом або памаквезидом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором ліпази, наприклад та переважно, орлістатом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з адсорбером полімерних жовчних кислот, наприклад та переважно, холестираміном,
БО колестиполом, колесолвамом, холестагелем або колестимідом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором реабсорбції жовчних кислот, наприклад та переважно, А5ВТ (- ІВАТ) інгібіторами, такими як АО-7806, 5-8921, АК-105, ВАВІ-1741, 560-435 або 560-635.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ліпопротеїну (а), наприклад та переважно, гемкабеном кальцію (СіІ- 1027) або нікотиновою кислотою.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ТОЕбета, як приклад та переважно, пірфенідоном або фрезолімумабом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібіторами НІБ-РН, як приклад та переважно, молідустатом або роксадустатом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом СС, як приклад та переважно, ССХ-140.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ТМЕальфа, як приклад та переважно, адалімумабом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором галектину-3, як приклад та переважно, С5-100.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агоністом ВМР-7, як приклад та переважно, ТНВА-184.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором МОХТ1/4, як приклад та переважно, СКТ-137831.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з лікарським засобом, який впливає на метаболізм вітаміна О, як приклад та переважно, холекальциферолом або паракальцитолом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з цитостатичним агентом, як приклад та переважно, циклофосфамідом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з імуносупресивним агентом, як приклад та переважно, циклоспорином.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з фосфат-зв'язуючим агентом, як приклад та переважно, севеламером або карбонатом лантану.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з кальциміметиком для терапії гіперпаратироїдизму.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агентами для терапії дефіциту заліза, як приклад та переважно, продуктами заліза.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агентами для терапії гіперурікемії, як приклад та переважно, алопуринолом або расбуріказою.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з глікопротегєновим гормоном для терапії анемії, як приклад та переважно, еритропоетином.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з біотехнологічними препаратами для імуної терапії, як приклад та переважно, абатацептом, ритуксимабом, екюлізумабом або белімюмабом.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібіторами Чак, як приклад та переважно, руксолітинібом, тофацитінібом, барицитинібом, СУТ387, С5К2586184, лестауртинібом, пакритинібом (581518) або ТС101348.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з аналогами простацикліну для терапії утворення мікротромбів.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з лужною терапією, як приклад та переважно, бікарбонатом натрію.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором тТО, як приклад та переважно, еверолімусом або рапаміцином.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором МНЕЗ, як приклад та переважно, А2О1722.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з модулятором еМО5, як приклад та переважно, сапроптерином.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором СТО, як приклад та переважно, ЕС1-3019.
В переважному варіанті здійснення винаходу, сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з протидіабетичними агентами (гіпоглікемічними або антигіперглікемічними агентами), такими як, наприклад та переважно, інсулін та його похідні, сульфонілсечовини, такі як тобутамід, карбутамід, ацетонексамід, хлорпропамід, гліпізид, гліклазид, глібенкламід, глібурид, гліборнурид, гліквідон, глісоксепід, гліклопірамід, глімепірид, УВ253 та 8558, меглітиніди, такі як репаглінід та натеглінід, бігуаніди, такі як метформін та буформін, тіазолідиндіони, такі як розіглітазон та піоглітазон, інгібітори альфа-глюкозидази, такі як міглітол, акарбоза та воглібоза, інгібітори ОРРА, такі як вілдагліптин, ситагліптин, саксагліптин, лінагліптин, алогліптин, септагліптин та тенелігліптин, аналоги С Р-1, такі як ексенатид (також ексендин-4, ліраглютид, ліксісенатид та таспоглютид, або інгібітори 51 Т (гліфлозини), такі як канагліфлозин, дапагліфлозин та емпагліфлозин.
В особливо переважному варіанті здійснення, сполуки за представленим винаходом вводяться в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, яка складається з діуретиків, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, блокаторів бета-рецептора, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, протидіабетичних агентів, органічних нітратів та донорів МО, активаторів та стимуляторів розчинної гуанілатциклази (540), та позитивних інотропних агентів.
В додатковому особливо переважному варіанті здійснення, сполуки за представленим винаходом вводяться в комбінації з з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, яка складається з діуретиків, антагоністів ангіотензину АП, інгібіторів АСЕ, блокаторів бета-рецептора, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, протидіабетичних агентів, органічних нітратів та донорів МО, активаторів та стимуляторів розчинної гуанілатциклази (5020), протизапальних агентів, імуносупресивних агентів, фосфат- зв'язуючих агентів та/або сполук, які модулюють метаболізм вітаміну Ю. Таким чином, в наступному варіанті здійснення, представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну зі сполук відповідно до винаходу та один або декілька додаткових терапевтичних агентів для лікування та/"або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Крім того, сполуки за представленим винаходом можуть застосовуватися, як такі або в композиціях, в дослідженнях та діагностиках, або як аналітичні еталонні стандарти та подібним чином, які є добре відомими в даній галузі з рівня техніки.
Коли сполуки за представленим винаходом вводяться як фармацевтичні засоби людям та іншим ссавцям, вони можуть надаватися в чистому вигляді або у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить, наприклад, від 0,1 95 до 99,5 95 (більш переважно, від 0,5 95 до 90 95) активного інгредієнта в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Таким чином, в іншому аспекті, представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу, традиційно разом з
Зо одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами, та їх застосування для лікування та/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Сполуки відповідно до винаходу можуть мати системну та/або місцеву активність. В цьому відношенні, вони можуть бути введені прийнятним способом, таким як, наприклад, пероральний, парентеральний, легеневий, назальний, сублінгвальний, лінгвальний, букальний, ректальний, вагінальний, дермальний, трансдермальний, кон'юктивальний, у вухо або у вигляді імпланта або стента.
Для даних способів введення, можливим сполуки відповідно до винаходу можуть вводитися в прийнятних для введення формах.
Для перорального введення, можливим є формулювати сполуки відповідно до винаходу в дозовані форми, відомі в даній галузі з рівня техніки, які доставляють сполуки за винаходом швидко та/або модифікованим способом, такі як, наприклад, таблетки (непокриті або покриті таблетки, наприклад, з кишковорозчинним покриттям або покриттям з контрольованим вивільненням, які розчиняються із затримкою або є нерозчинними), таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, плівки/пастилки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад тверді або м'які желатинові капсули), покриті цукром таблетки, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Можливим є вводити сполуки відповідно до винаходу в кристалічній, тал"або аморфній, та/або розчинній формі в зазначені дозовані форми.
Парентеральне введення може здійснюватися з уникненням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтрасінально або інтралюмбально) або з включенням абсорбції (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, черезшкірно або внутрішньочеревинно). Форми введення, які є прийнятними парентерального введення представляють собою, зокрема, препарати для ін'єкцій та інфузії у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Приклади, які є прийнятними для інших способів введення, включають фармацевтичні форми для інгаляції (зокрема, порошкові інгалятори, небулайзери)!, назальні краплі, назальні розчини, назальні спреї; таблетки/плівки/пастилки/капсули для лінгвального, сублінгвального, букального введення; супозиторії; очні краплі, очні мазі, очні ванни, окулярні вставки, вушні бо краплі, вушні спреї, вушні порошки, вушні розчини для промивки, вушні тампони; вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури), ліпофільні суспензії, емульсії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, пудроподібні порошки, імплантати або стенти.
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути включеними в зазначені форми введення. Це може здійснюватися за відомим способом безпосередньо шляхом змішування з фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Фармацевтично прийнятні ексципієнти включають, зокрема, - наповнювачі та носії (наприклад, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу (таку як, наприклад, Амісеї), лактозу, маніт, крохмаль, кальцію фосфат (такий як, наприклад, Рі-Сагв5Ф)), - мазеві основи (наприклад, вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, вовняний віск, вовняні воскові спирти, ланолін, гідрофільна мазь, поліетиленгліколі), гідрофілова мазь - основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, масло-какао, твердий жир), - розчинники (наприклад, воду, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, тригліцериди жирних олій з середньою довжиною ланцюга, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), - поверхнево-активні сполуки, емульгатори, диспергуючі агенти або зволожуючі агенти (наприклад, натрію додецилсульфат), лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти (такі як, наприклад,
І апейег-), складні ефіри жирної кислоти та сорбітану (такі як, наприклад, брапе), складні ефіри жирної кислоти та поліоксіетиленсорбітану (такі як, наприклад, Тмеєеп?), гліцериди жирної кислоти та полюксіетилену (такі як, наприклад, Стеторпо!"), складні ефіри жирної кислоти та поліоксіетилену, поліоксіетиленові прості ефіри жирних спиртів, складні ефіри жирної кислоти та гліцерину, полоксамери (такі як, наприклад, Рішгопісе), - буфери, кислоти та основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонна кислота, оцтова кислота, гідрохлоридна кислота, розчин натрію гідроксиду, амонію карбонат, трометамол, триетаноламін), - агенти ізотонічності (наприклад глюкоза, натрію хлорид), - адсорбенти(наприклад, високодисперсні кремнеземи), - агенти, які підвищують в'язкість, гелеутворюючі фрагменти, загущувачі та/або зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти (такі як, наприклад, Сагборо!є); альгінати, желатин),
Зо - розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, карбоксиметилцелюлоза натрію, натрію крохмаль гліколят (такі як, наприклад, Ехріоїар-), перехресно сшитий полівінілпіролідон, кроскармелоза натрію (такі як, наприклад, Асрівзої?)), - регулятори текучості, змащуючі агенти, ковзні агени та агенти, які полегшують вивільнення з форми (наприклад магнію стеарат, стеаринова кислота, тальк, високодисперсні кремнеземи (таких як, наприклад, АегозвіїЇЄ)), - покриваючі матеріали (наприклад, цукор, хелак) та плівкоутворюючі агенти для плівок або дифузійних мембран, які швидко розчиняються або за модифікованим способом (наприклад, полівінілпіролідони (такі як, наприклад, КопПаопе), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлози фталат, целюлози ацетат, целюлози ацетат фталат, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Епагадії?) ), - капсульні матеріали (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза), - синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати (такі як, наприклад, Епгадії?), полівінілпіролідони (такі як, наприклад,
КоїПдопе), полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі та їх співполімери та блок-співполімери), - пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), - агенти, які покращують проникнення, - стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, натрію аскорбат, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), - консерванти (наприклад, парабени, сорбінова кислота, тіомерсал, бензалконію хлорид, хлоргексидину ацетат, натрію бензоат), - барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), - ароматизатори, підсоложувачі, агенти, які маскують смак та/або запах.
Представлений винахід, крім того стосується фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполука відповідно до винаходу, традиційно разом з одним або декількома фармацевтично прийнятним(ими) ексципієнтом(ами), та її застосування відповідно до 60 представленого винаходу.
На підставі стандартних лабораторних методів, відомих для оцінки сполук, прийнятних для лікування серцево-судинних та ниркових розладів, за стандартними дослідженнями токсичності та за стандартними фармакологічними аналізами для визначення лікування станів, зазначених вище, вище у ссавців, та шляхом порівняння даних результатів з результатами відомих активних інгредієнтів або лікарських засобів, які застосовуються для лікування таких станів, може бути легко визначеним ефективне дозування сполук за представленим винаходом для лікування кожного потрібного симптому. Кількість активного інгредієнта, який вводяться при лікуванні одного з даних станів, може широко варіювати відповідно до таких міркувань, як конкретна сполука та одиниця дозування, що застосовується, спосіб введення, період лікування, вік та стать пацієнта, якого лікують, а також характер та ступінь стану, який лікується.
Загальна кількість активного інгредієнта, який вводиться, буде, як правило, знаходитись в діапазоні від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на день, та переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на день. Клінічно прийнятні схеми дозування будуть знаходитись в діапазон від одного до трьох разів на день дозування до одного разу кожні чотири тижні дозувань. Крім того, "вихідні щодо лікарського засобу", протягом яких пацієнт не отримує дозу лікарського засобу протягом певного періоду часу, можуть мати позитивне значення щодо прийнятного балансу між фармакологічним ефектом та переносимістю. Одиниця дозування може містити від приблизно 0,5 мг до приблизно 1500 мг активного інгредієнта, та може вводитись один або декілька разів на день або менше, ніж один раз на день. Середнє денне дозування для введення шляхом ін'єкції включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції, та застосування інфузійних технік, переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла.
Ілюстративно, сполука за представленим винаходом може вводитися парентерально дозою від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1 мг/кг маси тіла. При пероральному введенні, ілюстративний діапазон доз становить від приблизно 0,01 до 100 мг/кг, переважно від приблизно 0,01 до 20 мг/кг, та більш переважно від приблизно 0,1 до 10 мг/кг маси тіла. Діапазони проміжної сполуки в значеннях, наведених вище, також є призначеними бути частиною винаходу.
Звичайно, конкретний початковий та тривалий режим дозування для кожного пацієнта
Зо варіюватиметься в залежності від характеру та тяжкості стану, який визначається практикуючим лікарем-діагностом, активності конкретної сполуки, яка застосовується, віку та загального стану пацієнта, часу введення, способу введення, швидкості виведення лікарського засобу, комбінації лікарських засобів, тощо. Бажаний спосіб лікування та кількість доз сполуки за представленим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, або композиції, можуть бути встановлені кваліфікованим фахівцем в даній галузі, використовуючи звичайні дослідження при лікуванні.
Наступні ілюстративні варіанти здійснення ілюструють винахід. Винахід не обмежується прикладами.
Відсотки в наступних дослідженнях та прикладах, якщо не зазначено інше, наводяться за масою; частини наводяться за масою. Співвідношення розчинників, співвідношенні розбавлення та концентрації, які повідомляються для розчинів рідина/рідина, наводяться на основі об'єму.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ
Форми пік ЯМР зазначаються так, як вони з'являються в спектрах, можливо, ефекти більш високого порядку не були розглянуті. Хімічні назви були створені за допомогою програмного забезпечення АСО/Мате від АСО/ арх. В деяких випадках, як правило, загальноприйняті назви комерційно доступних реагентів використовувалися замість назв, отриманих з використанням
АСО/Мате.
В наступній таблиці 1 наводяться скорочення, які використовуються в цьому параграфі та в розділі Приклади, оскільки вони не пояснюються в тексті розділу. Інші скорочення мають значення, які зазвичай використовуються кваліфікованими фахівцями.
Таблиця 1: Скорочення
Наступна таблиця наводить скорочення, які використовуються в даному документі.
Скоро- Значення чення ш широкий (Н-ЯМР сигнал)
СІ хімічна іонізація д дублет ("Н-ЯМР сигнал)
дд дублет дублетів ("Н-ЯМР сигнал) пиде:в) диметилсульфоксид
ЕБІ електроспрей (Е5) іонізація год. годинаси)
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
М мультиплет (Н-ЯМР сигнал)
ХВ. хвилинаси)
Мо мас-спектрометрія
ЯМР спектроскопія ядерно-магнітного резонансу: хімічні зсуви (5) надаються в м.ч. Хімічні зсуви корегуються за положенням сигналу ДМСО при 2,50 м.ч. якщо не зазначено інше.
ВІ час утримання (як вимірюється або в ВЕРХ, або УЕРХ) в хвилинах с синглет ("Н-ЯМР сигнал) 5О0 одиночний квадрупольний детектор т триплет ("Н-ЯМР сигнал) тгФ тетрагідрофуран
УЕРХ ультраефективна рідинна хроматографія
Різні аспекти винаходу, описані в даній заявці, ілюструються наступними прикладами, які не призначені обмежувати винахід будь-яким чином.
Експерименти прикладів дослідження, описані в даному документі, служать для ілюстрації представленого винаходу, та винахід не обмежується представленими прикладами.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ - ЗАГАЛЬНА ЧАСТИНА
Всі реагенти, для яких не описується синтез в експериментальній частині, є або комерційно доступними, або представляють собою відомі сполуки, або можуть бути отримані з відомих сполук за відомими способами кваліфікованим фахівцем в даній галузі.
Сполуки та проміжні сполуки, отримані відповідно до способів за винаходом, можуть вимагати очистки. Очистка органічних сполук є добре відомою кваліфікованому фахівцю в даній галузі, та може існувати декілька способів очистки однієї і тієї ж сполуки. В деяких випадках, ніяка очистка може бути непотрібною. В деяких випадках, сполуки можуть бути почищені шляхом кристалізації. В деяких випадках, домішки можуть бути виведені при струшуванні, використовуючи прийнятний розчинник. В деяких випадках, сполуки можуть бути почищені, застосовуючи хроматографію, зокрема, флеш колоночну хроматографію, використовуючи, наприклад, попередньо заповнені силікагелеві картриджи, наприклад, Віоїаде 5МАР картриджи
КР-БІЇЄ або КР-МНе в комбінації з системою автоочистки Віоїаде (5Р42 або ІзоЇега Опеє), та елюенти, такі як градієнти гексан/етилацетат або дихлорметан /метанол. В деяких випадках, сполуки можуть бути почищені застосовуючи препаративну ВЕРХ, використовуючи, наприклад, обладнання для автоочистки У/аїєег5 з детектором на діодній матриці та/або в режимі реального часу електроспрей іонізаційний мас-спектрометер в комбінації з прийнятною попередньо заповненою колонкою з оберненою фазою та елюенти, такі як градієнти води та ацетонітрилу, який містять добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний аміак.
В деяких випадках, очистка за способами, описаними вище, може забезпечити дані сполуки за представленим винаходом, які мають достатньо основну або кислотну функціональність у вигляді солі, такої як, у випадку сполуки за представленим винаходом, яка є в достатній мірі основною, наприклад, трифторацетатна або форміатна сіль, або, у випадку сполуки за представленим винаходом, яка є в достатній мірі кислотною, наприклад, сіль амонію. Сіль даного типу або може бути перетвореною в свою вільну основну або вільну кислотну форму, відповідно, за різними способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, або використовуватись у вигляді солей в наступних біологічних аналізах. Слід розуміти, що конкретна форма (наприклад, сіль, вільна основа, тощо) сполуки за представленим винаходом, як виділені, та як описані в даному документі, необов'язково знаходиться тільки у формі, в якій зазначена сполука може застосовуватись в біологічному аналізі для того, щоб кількісно визначити специфічну біологічну активність.
Стандартні процедури УЕРХ-МС
Спосіб 1 (РХ-МС):
Обладнання: Адіїєпї МС Оцайд 6150; ВЕРХ: Адіїепі 1290; Колонка: У/агег5 Асдийу УЕРХ НЗ5
ТЗ 1,8 мкм 50 х 2,1 мм; Елюент А: 1 л води «ж 0,25 мл 99 95 мурашиної кислоти, Елюент В: 1 л ацетонітрилу «т 0,25 мл 99 95 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 90 95 А -» 0,3 хв. 90 95 А -» 1,7 хв. 595 А -» 3,0 хв. 5 95 А Піч: 50 "С; Потік: 1,20 мл/хв.; УФ детектування: 205-305 нм.
Спосіб 2 (РХ-МС):
Обладнання: УУаїет5 АСОШІТМ БОЮ УЕРХ система; Колонка: У/аїєт5 Асдийу УЕРХ Н55 ТЗ 1,86 мкм 50 х 1 мм; Елюент А: 11 УУаїєї-0,25 мл 9995 мурашиної кислоти, Елюент В: 1 л ацетонітрилу т 0,25 мл 99 95 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 90 95 А -» 1,2 хв. 5 95 А -» 2,0 хв. 5 95 А Піч: 50 "С; Потік: 0,40 мл/хв.; УФ детектування: 208-400 нм.
Спосіб З (РХ-МС):
Обладнання МС: Тиепто 5сіепійіс ЕТ-МС; Сегагейур ОВЕРХи: Тпепто Зсіепійіс ОнімМате 000;
Колонка: У/аїег5, НОБТЗ, 2,1 х 75 мм, С18 1,8 мкм; Елюент А: 1 л води -- 0,01 95 мурашиної кислоти; Елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0,01 956 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -» 2,5 хв. 95956 О8 -з 3,5 хв. 95595 В; Піч: 50 С; Потік: 0,90 мл/хв.; УФ детектування: 210 нм/ оптимальний шлях інтегрування 210-300 нм.
Спосіб 4 (РХ-МС):
Обладнання: У/аїет5 АСОШІТМ 500 УЕРХ система; Колонка: М/аїет5 Асдийу УЕРХ Н55 ТЗ 1,8 мкм 50 х 1 мм; Елюент А: 1 л води ї- 0,25 мл 99 95 мурашиної кислоти, Елюент В: 1 л ацетонітрилу т 0,25 мл 99 95 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв. 95 95 А -» 6,0 хв. 5 95 А -» 7,5 хв. 5 95 А Піч: 50 "С; Потік: 0,35 мл/хв.; УФ детектування: 210-400 нм.
Спосіб 5 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех або Рергозії С18 10 мкм; 125 х 30 мм, Потік: 75 мл/хв., час пробігу: 20 хв., детектування на 210 нм, Елюент А: вода я 0,1 95 мурашиної кислоти, Елюент В: ацетонітрил - 0,1 95 мурашиної кислоти; Градієнт: З хв. 10 95 В; 17,5 хв.: 95 95 В; 19,5 хв. 100 95 В, 20 хв. 10 95 В.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ - ВИХІДНІ РЕЧОВИНИ ТА ПРОМПКНІ СПОЛУКИ
Приклад ТА 5-(4-Хлорфеніл)-4-К2Н8)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-2,4-дигідро-З3Н-1,2,4-триазол-3-он г но. о дви
Й ше ою ЩЕ нм М ме
У й ІД 5-4 се
Ін
Розчин 5-(4-хлорфеніл)-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигідроксипропіл)-2,4-дигідро-ЗІН-1,2,4-триазол-
З-ону (синтез, описаний як приклад 4А в М/О 2010/105770-А1) (10,0 г, 30,9 ммоль), М-К1В, 28)-2- аміно-1,2-дифенілетил|-4-метилбензолсульфонаміду (56,6 мг, 154 мкмоль)уа 1 -метил-4-
Зо (пропан-2-іл)бензол - дихлоррутенію (47,3 мг, 77,2 мкмоль) в етилацетаті обробляли триетиламіном (8,6 мл, 62 ммоль) з наступним додаванням мурашиної кислоти (5,8 мл, 150 ммоль). Отриману в результаті суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З год., та потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли гідрохлоридною кислотою (70 мл, 1 М). Органічну фазу промивали двічі гідрохлоридною кислотою (1 М). Водну фазу екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані органічні фази випаровували. Залишок повторно завантажували в метанол (22,5 мл), та отриману в результаті суспензію нагрівали до 60 "С доки тверда речовина повністю не розчинилася. Додавали гідрохлоридну кислоту (22,5 мл, 1 М), та отриману в результаті суспензію нагрівали при 787 протягом 10 хв. та охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували та сушили в вакуумі. Тверду речовину повторно завантажували в гідрохлоридну кислоту (30 мл, 1 М), нагрівали при 35 "С. Отриману в результаті суспензію обробляли метанолом (30 мл), нагрівали 4 год. при 35 "С та відфільтровували при 35 "С. Розчин фільтрату випаровували, отримуючи 4,9 г (ен. - 99,695, 5195 від теор.) 5-(4-хлорфеніл)-4-(28)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл|-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он. РХ-МС (Спосіб 3): В; - 1,40 хв.; МС (ЕбІроз): т/2-308 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 |м.ч.1 - 12,10 (с, 1Н), 7,52-7,79 (м, 4Н), 6,84 (д, 1Н), 3,54-4,52 (м,
ЗН).
Приклад 2А (3-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іліацетонітрил
0 Мо й п ЧИЯ Ше: щ шк '
КЕ й У
І, ей и
В 2 л реакційній ємності, 100 г (273 ммоль) 43-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілюцтової кислоти (синтез, описаний як приклад 8А в УМО 2010/105770-А1), 43,3 г (547 ммоль) піридину та 33 мг (0,3 ммоль) 4- диметиламінопіридину розчиняли в 300 мл ТГФ. Отриманий в результаті розчин обробляли при 5" 52,8 г (438 ммоль) 2,2-диметилпропаноїлхлоридом протягом 15 хвилин, та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Після охолодження до 0 "С, 183 мл 28 95 водного розчину аміаку додавали понад 1 год., при цьому температуру розчину підтримували в діапазоні від 10 "С до 20 "С, та отриману в результаті суміш потім перемішували при 5 "С протягом додаткового періоду часу 1 год. Потім додавали 500 мл метил-трет-бутилового простого ефіру та 300 мл 2095 водного розчину лимонної кислоти, при цьому підтримуючи внутрішню температуру від 10 "С до 20 "С. Фази розділяли, та органічну фазу промивали 300 мл 20 95 водного розчину лимонної кислоти, після чого 300 мл насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату та остаточно 300 мл 10 95 водного розчину натрію хлориду. Органічну фазу випаровували при 60 "С при зниженому тиску, доки не отримали олійний залишок. Потім додавали 300 мл ТГФ, та розчин випаровували знову, доки не отримали олійний розчин. Дану операцію повторювали другий раз. Олійний залишок повторно завантажували в 360 мл ТГФ та обробляли 172 г (820 ммоль) ангідриду трифтороцтової кислоти протягом 20 хв. при температурі від 10 "С до 20 "С. Отриманий в результаті розчин потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали 720 мл 4-метил-2-пентанону та 650 мл 7,595 водного розчину натрію гідроксиду при температурі від 10 С до 2076.
Остаточне значення рН регулювали до рН - 9,5, використовуючи 7,5 95 водний розчин натрію гідроксиду. Після відокремлення фази, органічну фазу промивали двічі 450 мл 10 95 водного розчину натрію хлориду. Органічну фазу випаровували при температурі 80 "С при зниженому тиску, після чого додавали 1200 мл н-гептану. Утворену суспензію охолоджували до 20 "С, та тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували та промивали 200 мл н-гептану, та потім сушили при зниженому тиску (50 "С, 30 мбар), отримуючи 88 г (93 95 від теор.) 73-(4-хлорфеніл)-
Б-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілідацетонітрил..-: у вигляді твердої речовини.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 - 7,78 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,34-4,23 (м, 1 Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,81 (дд, 1Н).
Приклад ЗА 13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іліацетонітрил
З ях тик чн я ри те чи и е- Е дО Е
М м р
У
Є / а (Я
Розчин 40 г (130 ммоль) 5-(4-хлорфеніл)-4-К28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-2,4-дигідро-
ЗН-1,2,4-триазол-З3-ону (Приклад ТА) в 400 мл метилізобутилкетону обробляли 17,9 г (143 ммоль) бромацетонітрилу та 53,9 г (390 ммоль) калію карбонату, та перемішували протягом 4 годин при 60 "С. Після охолодження до 20 "С, додавали 200 мл води, та суміш перемішували протягом 10 хв. Після відокремлення фази, органічну фазу промивали 200 мл води. Органічну фазу випаровували при 80 "С при зниженому тиску, після чого додавали 300 мл н-гептану.
Утворену суспензію охолоджували до 20"С, та тверду речовину, яка утворилась, відфільтровували та промивали 50 мл н-гептану, та потім сушили при зниженому тиску (50 С, 30 мбар) отримуючи 25,2 г (5695 від теор.) 73-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл) ацетонітрилу. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): 6 (мл.) - 7,78 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,34-4,23 (м, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,81 (дд, 1Н).
Приклад 4А
Метил-2-13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)|-4,5-дигідро-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл)етанімідат а мо - ! Я ше а Ще
НМ ТА чи Й еЕ ц- Е о. чий шк лк
С з
ШЕ с
В 4 л реакційній ємності, 200 г (576,9 ммоль) (3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор- 2-гідроксипропіл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллуацетонітрилу (Приклад 2А) в 1600 мл метанолу обробляли 5,2 г (28 ммоль) метанолятом натрію (30 95 в метанолі), та отриману в результаті суміш перемішували при 50 "С протягом 2,5 годин. Розчин потім випаровували при 50 "С при зниженому тиску, доки не отримали олійний розчин. Додавали 2000 мл метил-трет- бутилового простого ефіру, та розчин концентрували до досягнення об'єма 800 мл. Потім додавали 3000 мл н-гептану, та утворювалась суспензія. Після охолодження при 20 "С, тверду речовину фільтрували та промивали 500 мл н-гептану та потім сушили при зниженому тиску (50 С, 30 мбар), отримуючи 175 г (80 95 від теор.) метил 2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3- трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): 5 (м.ч.) - 8,01 (с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н), 6,93 (ш с, 1Н), 4,50 (с, 2 Н), 4,35-4,23 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,67 (с, ЗН).
Приклад 5А
Метил-2-13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)|-4,5-дигідро-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл) етанімідат а но - і їй й щ Ж ух н Ми М Му й Шок о нан
У
7е нн. и
З В кх
Я 5
Х / чі
Мини с
Зо Розчин 8,58 г (24,7 ммоль) 13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іліацетонітрилу (Приклад ЗА) в метанолі (43 мл) обробляли 229 мкл (1,24 ммоль) розчину натрію метоксиду (30 95 в метанолі). Отриману в результаті суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та потім випаровували, отримуючи 9,31 г (99 95 від теор.) названої сполуки.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5 мл.) - 8,01 (с, 1Н), 7,81-7,58 (м, 4Н), 7,00-6,84 (м, Ш), 4,50 (с, 2Н), 4,40-4 23 (м, 1Н), 4,04-3,74 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН).
Приклад бА
Метил 3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н- 1,2,4- триазол-1-ілуметил)-1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
Зо о їО
Ї що рі з ке Й жи шко х й К і ш- Е и нах
Но У-х вх. Е я ден 5 й я -- б чи;
НА а М й і що задти с
Розчин 150 мг метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату (Приклад 4А) (26,4 ммоль) в З мл ТГФ охолоджували до 0 "С та потім обробляли 58,2 мг (0,48 ммоль) метилхлороксоацетату та 275 мкл (1,58 ммоль)
М, М-діїізопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш нагрівали аж до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год., та охолоджували знову до 0 "С. Потім додавали 62,6 мг (0,436 ммоль) З-хлор-2-гідразинопіридину, та реакційну суміш нагрівали аж до кімнатної температури, та потім перемішували протягом 1 год., з наступною 1 год. при 120 "С в герметично закритій ємності під дією мікрохвильового випромінювання. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 25,3 мг (11 95 від теор.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 3): Ах - 1,82 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-558,1 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-8,70-8,24 (м, 2Н), 7,89-7,56 (м, 5Н), 6,92 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,46-4,20 (м, 1Н), 3,79 (с, 5Н).
Приклад 7А
Метил 3-((3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл)метил)-1-(З-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
ЕВ: шк
З Мо ит Як Ми шко х Я ЕЕ Кун Е іде В нн Й - Урлнляннння
М, -я х /
Й Г Е | й бек с.
Розчин 1,0 г метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)іетанімідату (Приклад 4А) (2,64 ммоль) в 20 мл 1,4-діоксану охолоджували до 10 "С та потім обробляли 388 мг (3,17 ммоль) метилхлороксоацетату та 0,55 мл (3,18 ммоль) М, М-дізопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш потім перемішували протягом 30 хв. До реакційної суміші додавали попередньо перемішуваний розчин 1,10 г (3,17 ммоль) 2-гідразино-3-(трифторметил)піридину (4-метилбензолсульфонатної солі 1:1), 0,65 мл (3,72 ммоль) М, М-діїізопропілетиламіну та 506 мг (3,19 ммоль) безводного сульфату міді (І) в 10 мл 1,4-діоксану, та отриману в результаті суміш потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім додавали воду, та водну фазу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали водним розчином натрію хлорид, сушили над магнію сульфатом та випаровували в вакуумі, отримуючи 777 мг (50 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої
Зо речовини.
РХ-МС (Спосіб 2): Вк - 1,00 хв.; МС (ЕБІроз): т/2-592,6 (МАНІ "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-8,93 (д, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,37-4,22 (м, 1Н), 4,10-3,97 (м, 1Н), 3,85 (дд, 1Н), 3,77 (с, ЗН).
Приклад ВА
Метил 3-((3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1-ІЗ-«(трифторметокси)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат да на ил и жа
ЩЕ |: У й ме Шо
Нашої Є у кі й У
І ДН
КИ, чин
Бе Н т- жк вн Е хе М
Розчин 150 мг метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату (Приклад 4А) (0,40 ммоль) в З мл ТГФ охолоджували до 0 "С та обробляли 58 мг (0,48 ммоль) метилхлороксоацетату та 275 мкл (1,58 ммоль) М, М- діізопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш нагрівали аж до кімнатної температури, та потім перемішували протягом 1 год., та після цього охолоджували знову до 0 "С. Потім додавали 159 МГ (0,44 ммоль) 2-гідразино-3-«трифторметокси)піридину (4- метилбензолсульфонатна сіль 1:1), та реакційну суміш потім нагрівали аж до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год., з наступною 1 год. при 120 7С в герметично закритій ємності під дією мікрохвильового випромінювання. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 51,5 мг (21 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 2): Ве 1,02 хв.; МС (ЕБІров): т/2-608,1 (МАНІ.
Приклад 9А
Метил 1-(3-бромпіридин-2-іл)-3-(73-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат о но
Х З Кк 9 ие М ке
Назш-о М ня
З | і їй У
М ш- АГ і ї
ЩІ у що Мощі - с
Розчин 1,0 г метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)іетанімідату (Приклад 4А) (2,64 ммоль) в 20 мл 1,4-діоксану охолоджували до 10 "С та потім обробляли 388 мг (3,17 ммоль) метилхлороксоацетату та 0,55 мл (3,18 ммоль) М,М-діїззопрошлетиламіну. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 30 хв. Потім до реакційної суміші додавали попередньо перемішуваний розчин 595 мг (3,17 ммоль) 3-бром-2-гідразинопіридину та 506 мг (3,19 ммоль) безводного сульфату міді (ІЇ) в 10 мл 1,4-діоксану, та отриману в результаті суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім додавали воду, та водну фазу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали водним розчином натрію хлориду, сушили над магнію сульфатом та випаровували в вакуумі. Сирий продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (силікагель, циклогексан/ЕТОАс 12 95 -» 100 95), отримуючи 696 мг (44 95 від теор.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 3): Вк - 1,82 хв.; МС (ЕбІровз): т/2-602,0 МАНІ.
ІН ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): 5-8,63 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,38-4,25 (м, 1Н), 4,09-3,96 (м, 1Н), 3,85 (дд, 1Н), 3,79 (с, ЗН).
Приклад 10А
Етил 2-ІЗ-((3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4 5-дигідро-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл) метил)-5-(метоксикарбоніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|нікотинат
Її НО, сш ран і Он іч ДІ Е нас-о М а ря ки У
НА МрннтХ г Хе й ин нин ен: и Є
З (в | М
Розчин 2,35 г метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)іетанімідату (Приклад 4А) (26,19 ммоль) в 47 мл 1,4-діоксану охолоджували до 10 "С та потім обробляли 910 мг (7,41 ммоль) метилхлороксоацетату та 1,20 мл (7,41 ммоль) М, М-діїзопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш потім перемішували протягом 30 хв. Потім до реакційної суміші додавали попередньо перемішуваний розчин 1,87 г (7,41 ммоль) етил 2-гідразинонікотинату та 1,45 мг (9,10 ммоль) безводного сульфату міді (ІІ) в 23 мл 1,4-діоксану, та отриману в результаті суміш перемішували протягом 96 год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (силікагель, дихлорметан/метанол, 92/8), отримуючи 833 мг (23 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 2): В - 0,98 хв.; МС (ЕБІроз): т/2-596,1 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-8,82 (дд, 1Н), 8,51 (дд, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,65- 1,57 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,38-4,24 (м, 1Н), 4,13-3,96 (м, ЗН), 3,85 (дд, 1Н), 3,77 (с,
ЗН), 0,97 (т, ЗН).
Приклад 11А
Метил 3-((3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1-(4-хлорпіридин-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат (0: ще
Ь ю Е
Я й ; ра є го о, зни Мои хи | нн Е.
Ит р: А
Н З К-А-0 й шк
Шик сві й й -- Ме Хе ї
М і ших дя Сі
Розчин 1,0 г метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату (Приклад 4А) (2,64 ммоль) в 18 мл ТГФ охолоджували до 0 "С та обробляли 388 мг (3,17 ммоль) метилхлороксоацетату та 1,06 мл (6,07 ммоль) М, М- діззопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш нагрівали аж до кімнатної температури, та потім перемішували протягом 1 год., та охолоджували знову до 0 "С. Додавали 523 мг (2,90 ммоль) 4-хлор-з3-гідразинопіридину (гідрохлоридна сіль 1:1), та реакційну суміш нагрівали аж до кімнатної температури та потім перемішували протягом 1 год., з наступною 1 год. при 120 7С в герметично закритій ємності під дією мікрохвильового випромінювання. Сирий продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (силікагель, циклогексан/ЕІОАс, градієнт), отримуючи 1,03 г (66 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): В - 1,00 хв.; МС (ЕБІроз): т/2-558,2 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-9,00-8,62 (м, 2Н), 7,96-7,55 (м, 5Н), 6,91 (д, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,42-4,21 (м, 1Н), 4,11-3,66 (м, 5Н).
Приклад 12А
Метил 3-((3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1-(4-(трифторметил)піридин-3-іл|-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
ЕВ К- бо и ви я
ЕН й Х Й у шк 7 КЕ й х М ше нНас-о М в ря їх ї Н й й ке тА ну «В С І
М і Е М уд сі
Розчин 150 мг метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату (Приклад 4А) (0,40 ммоль) в З мл ТГФ охолоджували до 0 "С та обробляли 53 мг (0,44 ммоль) метилхлороксоацетату та 75 мкл (0,44 ммоль) М, М- діізопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С.
Додавали 77 мг (0,44 ммоль) 3-гідразино-4-«(трифторметил)піридину, та реакційну суміш потім нагрівали аж до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год., з наступною 1 год. При 100 "С в герметично закритій ємності під дією мікрохвильового випромінювання. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 104 мг (41 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): Вк - 1,84 хв.; МС (ЕбІровз): т/2-5921 МАНІ
ІН ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-9,12-9,04 (м, 2Н), 8,07 (д, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,63 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,20 (д, 2Н), 4,39-4,20 (ш м, 1Н), 4,05-3,98 (м, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,77 (с, ЗН).
Приклад 13А
Етил 3-І3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)метил)-5-(метоксикарбоніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-ілізонікотинат ! хо,
З М. ра й: м. ТЕ
МИ ні но Мо у
Н ї; ї кі ик ( /
Кк у а й
Зк С СТ ен.
Розчин 500 мг метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату (Приклад 4А) (1,32 ммоль) в 10 мл ТГФ охолоджували до 0 "С та обробляли 178 мг (1,45 ммоль) метилхлороксоацетату та 252 мкл (1,45 ммоль) М, М- діззопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "с.
Потім додавали 309 мг (1,45 ммоль) етил З-гідразиноізонікотинату, та реакційну суміш нагрівали аж до кімнатної температури, та потім перемішували протягом 16 год., з наступним нагріванням при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 16 год. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 416 мг (26 95 від теор.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 3): Ах - 1,83 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-596,1 МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-9,00-8,90 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,67-7,60 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,37-4,22 (м, 1Н), 4,09-3,97 (м, ЗН), 3,86 (дд, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 0,93 (т,
ЗН).
Приклад 14А
Метил 3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)метил)-1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат у з у що І: ши па М Ши: ід НИ Е
Й у ГУ шко
Но М ну
З і У ту, - й її Мем даклнюи й
Н і МЕ ст Ся
Розчин 546 мг метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату (Приклад 5А) (1,44 ммоль) в 10 мл ТГФ охолоджували до 0 "С та обробляли 194 мг (1,59 ммоль) метилхлороксоацетату та 277 мкл (1,59 ммоль) М, М- діізопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "с.
Потім додавали 227 мг (1,59 ммоль) З-хлор-2-гідразинопіридину, та реакційну суміш нагрівали аж до кімнатної температури, та потім перемішували протягом 1 год., з наступною 1 год. при 120 С в герметично закритій ємності під дією мікрохвильового випромінювання, та додаткових 36 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім обробляли сумішшю метанол/вода та чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 121 мг (14 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): Ах - 1,85 хв.; МС (ЕбІровз): т/2-558,1 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-8,81-8,18 (м, 2Н), 7,92-7,48 (м, 5Н), 6,91 (д, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,44-4,16 (м, 1Н), 3,79 (с, 5Н).
Приклад 15А
Метил 3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1-ІЗ-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат а но е у ня ше й 2 и п АКТ х є ї Її сх - і м й
Нус-й М ек -х
Й Н Н е М АХ шенех Ї ші 4 2
Й Х-К М ше и й / г ТУ,
У -ї и С
Розчин 340 мг метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іліетанімідату (Приклад 5А) (898 мкмоль) в 8 мл 1,4-діоксану охолоджували до 10 "С та обробляли 132 мг (1,08 ммоль) метилхлороксоацетату та 305 мкл (2,33 ммоль) М,М-діззопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 30 хв. Потім до реакційної суміші додавали попередньо перемішуваний розчин 376 мг (1,08 ммоль) 2-гідразино-3-(трифторметил)піридину (4-метилбензолсульфонатна сіль 1:1) та 172 мг (1,08 ммоль) безводного сульфату міді (ІІ) в 4 мл 1,4-діоксану, та отриману в результаті суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт розчиняли в ЕОАс та промивали 10 95 розчином ЕДТО у воді (повторювали чотири рази) з наступною водою та водним насиченим розчином натрію хлорид. Після висушування над магнію сульфатом видаляли леткі речовини, та отриманий сирий продукт
Зо чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 167 мг (31 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): Вк - 1,88 хв.; МС (ЕбІровз): т/2-5921 МАНІ "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-8,93 (д, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,80-7,67 (м, 2Н), 7,67-7,58 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,28-5,13 (м, 2Н), 4,37-4,24 (м, 1Н), 4,06-3,95 (м, 1Н), 3,85 (дд, 1Н), 3,77 (с, ЗН).
Приклад 16А
Метил 3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1-(4-хлорпіридин-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
Я
Нр о пра ше Шини їх й її у - Е нн мит я «М тА се і с й "
Дно х і; в /й МА буджтя с
Розчин 330 мг метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату (Приклад 5А) (871 мкмоль) в 6б мл Т/Ф охолоджували до 0 "С та обробляли 117 мг (958 мкмоль) метилхлороксоацетату та 166 мкл (958 мкмоль) М, М-діїзопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш потім перемішували протягом 30 хв. при 0"С. Додавали 166 мкл (958 мкмоль) М,М-дізопропілетиламіну та 172 мг (958 мкмоль) 4-хлор-3-гідразинопіридину (гідрохлоридна сіль 1:11), та отриману в результаті реакційну суміш нагрівали аж до кімнатної температури та потім перемішували протягом 16 год., з наступною додатковою 1 год. при 100"С в герметично закритій ємності під дією мікрохвильового випромінювання Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 126 мг (26 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини
РХ-МС (Спосіб 3): В - 1,75 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-558,1 |МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-8,86 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,65- 7,60 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,36-4,24 (м, 1Н), 4,08-3,99 (м, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,79 (с,
ЗН).
Приклад 17А
Метил 3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)|-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1-(4-(трифторметил)піридин-3-іл|-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
Ії но -
У о пошани й ще ра - Е
Ух 2; ї Н сх ша Ша нУс-о м: ук дже» Її є м ли ЧИН ЧИ; га 7 хт
М і Е У ше сі
Розчин 350 мг метил-2-(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етанімідату (Приклад 5А) (0,924 ммоль) в 7,00 мл ТІ/Ф охолоджували до 0 "С та обробляли 124 мг (1,02 ммоль) метилхлороксоацетату та 177 мкл (1,102 ммоль) М, 1М-діїзопропілетиламіну. Отриману в результаті суміш перемішували протягом
ЗО хв. при 0"С. Додавали 180 мг (1,02 ммоль) 3-гідразино-4-«трифторметил)піридину, та реакційну суміш нагрівали аж до кімнатної температури, та перемішували протягом 16 год., з наступною 1 год. при 100"С в герметично закритій ємності під дією мікрохвильового випромінювання. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5).
Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 125 мг (23 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): Ах - 1,85 хв.; МС (ЕбІровз): т/2-5921 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-9,09 (д, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 7,65- 7,61 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 5,20 (д, 2Н), 4,39-4,20 (ш м, 1Н), 4,04-3,98 (м, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,77 (с,
ЗН).
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ - ПРИКЛАДИ
Приклад 1 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілуметил)-1-(З-хлорпіридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід
ЕЙ пн
Ї пе у с Мо б М ва й хх ГА НІ | жжкююни / Е нн МИ
Кіш х се . які МУ У х М Сі х й
ЧИ) ТА дк сі 5,1 г метил 3-(73-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5-дигідро- 1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-1-(З-хлорпіридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилату (Приклад бА, 9,134 ммоль) розчиняли в 42,5 мл розчину аміаку (7М в метанолі, 297 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Розчин потім виливали на кригу, та суміш перемішували протягом 10 хв. Осад відфільтровували та промивали водою, отримуючи 3,5 г сирого продукту. Водну фазу екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу сушили над магнію сульфатом, фільтрували, та розчинник видаляли в вакуумі.
Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію (силікагель, дихлорметан/метанол, 97/3), отримуючи 4,00 г (81 90 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): В - 1,62 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-543,1 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-8,55 (дд, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 5,18 (д, 2Н), 4,36-4,23 (м, 1Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 3,85 (ДД, 1Н).
Приклад 2 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл) метил)-1-ІЗ-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід 0 на. у СИ о- і меті Е 4 ; Й а ЩЕ в. й я и В
КН 7 ро І пан г І і її тю 1,80 г метил 3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)|-4,5-дигідро- 1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-1-ІЗ-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилату (Приклад 7А, 3,04 ммоль) розчиняли в 10,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 70,0 ммоль).
Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5).
Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 1,49 г (85 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 1): В, - 1,20 хв.; МС (ЕбіІровз): т/2-577 |МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-8,87 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,82-7,68 (м, 2Н), 7,63 (д, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 5,22-5,07 (м, 2Н), 4,39-4,20 (ш м, 1 Н), 4,16-3,94
Коо) (м, 1Н),3,85(дд, 1Н).
Приклад З 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілуметил)-1-ІЗ-«(трифторметокси)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід г: це о ши СвИ ее
Же Е нн
НМ гай ух
І Ї ЛЯ ос я шко: не Х ї
ОС вай з і їе. У ве: во С 51,0 мг метил 3-(73-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро- 1Н-1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1-ІЗ-«-трифторметокси)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-б- карбоксилату (Приклад 84А, 84 мкмоль) розчиняли в 5,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 35,0 ммоль).
Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5).
Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 44,2 мг (89 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): Ах - 1,69 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-593,1 МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-8,71-7,53 (м, 9Н), 6,90 (д, 1Н), 5,17 (д, 2Н), 4,42-4,17 (м, 1Н), 4,08-3,73 (м, 2Н).
Приклад 4 1-(3-Бромпіридин-2-іл)-3-(73-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) метил)-ТН-1,2,4-триазол-5-карбоксамід
ЩЕ; ке
Є ра опи о М ОД чик Й ок Е й, У и зи ТЯ І
Я у щі хі і Ше
С С
100 мг метил 1-(3З-бромпіридин-2-іл)-3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилату (Приклад 9А, 0,166 ммоль) розчиняли в 10,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 70,0 ммоль).
Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5).
Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 83,1 мг (85 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 2): В; - 0,91 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-587,0 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-8,57 (дд, 1Н), 8,36 (дд, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,62 (д, 2Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 5,17 (д, 2Н), 4,41-4,19 (м, 1Н), 4,11-3,95 (м, 1Н), 3,85 (дд, 1Н).
Приклад 5
Етил 2-(5-карбамоїл-3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|нікотинат гак й
ТЕ о М. ра сш моя
Й вені Е шо не
Гоз ами й со і;
НИ чи х дян щі і о аж і. -ї і тех зате і с "ев. 50,0 мг приклада 10А (84 мкмоль) розчиняли в 1,25 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 0,175 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 27,8 мг (57 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 1): Вк - 1,16 хв.; МС (ЕбІроз): т/2-581,0 МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-8,76 (дд, 1Н), 8,46 (дд, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83- 7,77 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,68-7,57 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,35-4,23 (м, 1Н), 4,06- 3,97 (м, ЗН), 3,85 (дд, 1Н), 0,97 (т, ЗН).
Приклад 6 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл) метил)- 1-(4-хлорпіридин-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід а вно я о СЯ чакж Же ши ша: М я х . г І ях і Е ія Є М нн «ій Ж У- хх і Я Кх я ек й У йон Бі
М. У бод С 100 мг приклада ПА (0,179 ммоль) розчиняли в 1,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 7,09 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 76,7 мг (79 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): В - 1,55 хв.; МС (ЕбІровз): т/2-543,1 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-8,91-7,52 (м, 9Н), 6,90 (д, 1Н), 5,17 (д, 2Н), 4,40-4,18 (м, 1Н), 4,07-3,72 (м, 2Н).
Приклад 7 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл/|-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілуметил)-1-І4-«(трифторметил)піридин-3-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід
Ї НО в сн фран м Не
У й Що Я; Е яю м м
На ; Е ту зкетн, рок й ї й Н Манн дв "Щи нн зді С 18,5 мг приклада 12А (0,13Зммоль) розчиняли в 8,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 1,14 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ
(Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 49,7 мг (77 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 2): В, - 0,93 хв.; МС (ЕбіІров5): т/2-577 1 (МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-9,03 (д, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,86-7,70 (м, 2Н), 7,69-7,58 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 5,17 (д, 2Н), 4,39-4,20 (ш м, 1Н), 4,06-3,94 (м, 1Н), 3,86 (дд, 1Н).
Приклад 8
Етил 3-(5-карбамоїл-3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|/|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ілізонікотинат о а: щ ї НО в
Гн МТМ я Б Шк є
А Мінні Е
Н.О Й й ЕН А я С
Б Ходи Х х й 7 у і З Усі
Ме С сі сна 100 мг приклада 1З3ЗА (151 мкмоль) розчиняли в 1,0 мл МНз в ЕЮН (2,00 ммоль, 2 М).
Отриману в результаті суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі, та додавали інший 1,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 2,00 ммоль), та перемішування продовжували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 46,0 мг (49 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): В, - 1,63 хв.; МС (ЕбіІров5): т/2-581,1 (МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-8,89 (д, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,78-7,72 (м, 2Н), 7,69-7,58 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 5,14 (д, 2Н), 4,40-4,24 (м, 1 Н), 4,10-3,96 (м,
ЗН), 3,86 (дд, 1Н), 0,95 (т, ЗН). Приклад 9 2-І(І5-карбамоїл-3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) метил)-1Н-1 ,2,4-триазол-1-іл|нікотинамід о а:
Ї НО в ще и ох Х о, Ми М тв т і хи - "
Км А
МУ М ЕФЕ! лиш
І М кі Яд й У
Но Б дет чи Я
ОД ния -ия ЕД 80 мг приклада 10А (134 мкмоль) розчиняли в 10 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 70,0 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 10 хв. при 70 "С, розчинник видаляли в вакуумі, та залишок розчиняли в 10 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 70,0 ммоль), перемішували протягом З год. при 120 "С під дією мікрохвильового випромінення. Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5).
Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 22,0 мг (28 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): Вк - 1,31 хв.; МС (ЕбІроз): т/2-5521 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГц): 6-8,61 (дд, 1Н), 8,24-8,14 (м, 2Н), 7,90-7,83 (м, 1Н), 7,86 (рг а, 1Н), 7,79-7,74 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,65-7,60 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 5,10 (д, 2Н), 4,39- 4,21 (ш м, 1Н), 4,06-3,93 (м, 1Н), 3,84 (дд, 1Н).
Приклад 10 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл) метил)-1-(З-хлорпіридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід х ; : АД ; рда К. з а не Ся
Моне Й ї ман у а пече ам М 4 і Ж т у що хх шен
Ії ння
М СЯ
110 мг приклада 14А (0,197 ммоль) розчиняли в 1,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 7,09 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 92,0 мг (86 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): Ах - 1,60 хв.; МС (ЕбІровз): т/2-543,1 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-8,69-7,48 (м, 9Н), 6,90 (д, 1Н), 5,18 (д, 2Н), 4,47-4,16 (м, 1Н), 4,08-3,71 (м, 2Н).
Приклад 11 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілуметил)-1-ІЗ-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід 0 не
Ї но Е зе з ра не о о
Ж /ї її миті Е
Е; ваш: К
НОМ М: их г, Бо У ще Пе с; Е і; ХК чу; й / Е тА
Мк сі 160 мг приклада 15А (270 мкмоль) розчиняли в 5,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 2,00 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1,5 год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 162,1 мг (дпапі.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 4): В - 2,73 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-577,3 |МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5-8,90-8,81 (м, 1Н), 8,51 (дд, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,80-7,70 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 5,25-5,12 (м, 2Н), 4,40-4,20 (ш м, 1Н), 4,03-3,96 (м, 1Н),3,85(дд, 1Н).
Приклад 12 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл) метил) -1-(4-хлорпіридин-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід о о е
Д У К оо и и Те і да ї щ: М » нем зі уд я ка 03 і і че ші их мч /
Мо. А дея С 118 мг приклада 16А (211 мкмоль) розчиняли в 5,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 35,0 ммоль).
Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Зо Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5).
Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 111 мг (97 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): В - 1,53 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-5431 МАНІ"
І"Н ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГц): 6-8,78 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,79-7,73 (м, 2Н), 7,66-7,58 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 5,17 (д, 2Н), 4,39-4,20 (ш м, 1Н), 4,07-3,95 (м, 1Н),3,85(дд, 1Н).
Приклад 13 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(28)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл) метил) -1-(4-(трифторметил)піридин-3-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід ум 0. Мо Каши Мой у ій у. ; М М нем Ме ул
Шк їв Й У ї Н -« , х шен м / Е У, доти с 118 мг приклада 17А (199 мкмоль) розчиняли в 5,0 мл розчину аміаку (7 М в метанолі, 2,00 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 20 хв. при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5).
Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 99,5 мг (87 9о від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб 3): Ах - 1,63 хв.; МС (ЕБІроз): т/2-577 1 МАНІ
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-9,03 (д, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,68-7,59 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 5,28-5,05 (м, 2Н), 4,39-4. 20 (ш м, 1Н), 4,05-3,96 (м, 1Н), 3,85 (ДД, 1Н).
Приклад 14 3-(3-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропіл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- іл|метил)-1-(З-хлорпіридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (кетонна форма) або 3-13-(4- хлорфеніл)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигідроксипропіл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- іл|метил)-1-(2-(трифторметил)фенілд|-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (гідратна форма)
С вх З зі» Я
Ке Я ц А: Е У Я і | У. Ї КЕ
Нм М ених Н.М м ен б дян ОО й Оу й Хр й х сх ї о ря ш х я Н. рн о або ве НЕ
Розчин 250 мг приклада 1 (460 мкмоль) в 5,0 мл дихлорметана охолоджували до 0 "с та додавали 780 мг (1,84 ммоль) перйодинана Десса-Мартіна та 9,0 мкл (506 ммоль) води.
Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. До
Зо реакційної суміші додавали 5 мл насиченого водного розчину натрію тіосульфату та 5 мл насиченого водного розчину натрію бікарбонату, та отриману в результаті суміш перемішували протягом 10 хв. Фази розділяли, та водний шар екстрагували етилацетатом (10 мл, повторювали три рази), об'єднані органічні фази сушили над магнію сульфатом та випаровували. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5).
Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 230 мг (87 9о від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини
РХ-МС (Спосіб 3): В - 1,57 хв.; МС (ЕбІровз): т/2-541,0 МАНІ (кетонна форма). "Н ЯМР (ДМСО-ає, 400 МГц): 6-8,54 (дд, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,76- 7,63 (м, ЗН), 7,62-7,53 (м, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н)) (гідратна форма).
Приклад 15
1-(3-Бромпіридин-2-іл)-3-1(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропіл)-4,5-дигідро- 1Н-1,2,4-триазол-1-іл|метил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (кетонна форма) або 1-(3-
Бромпіридин-2-іл)-3-1(3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигідроксипропіл)-4,5-дигідро- 1Н-1,2,4-триазол-1-іл|метил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (гідратна форма)
ЕК и МК Н КЕ ія ї М шк г щі НЕ ан КЕ У, кі НУ х па ни ня рик їй ж; У лет, ї у р 7 хлт 7 сі В шо У х ще і І: ше тя рон ЕНН. т Ел або
Розчин 68,0 мг приклада 4(116 мкмоль) в 1,3 мл дихлорметані охолоджували до 0 "с та додавали 196 мг (463 ммоль) перйодинана Десса-Мартіна та 2,3 мкл (127 ммоль) води.
Отриману в результаті суміш нагрівали до кімнатної температури та потім перемішували протягом 1 год. До реакційної суміші додавали 1,3 мл насиченого водного розчину натрію тіосульфату та 1,3 мл насиченого водного розчину натрію бікарбонату, та суміш перемішували протягом 10 хв. Фази розділяли, та водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл), об'єднані органічні фази потім сушили над магнію сульфатом та випаровували. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 30,1 мг (42 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини
РХ-МС (Спосіб 3): В - 1,58 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-585,0 МАНІ: (кетонна форма). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6-8,57 (дд, 1Н), 8,40-8,34 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,58 (д, ЗН), 7,44 (с, 2Н), 5,20-5,16 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н) (гідратна форма).
Приклад 16 3-(3-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропіл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- іл|метил)-1-(4-хлорпіридин-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (кетонна форма) або 3-13-(4-
Хлорфеніл)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигідроксипропіл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|- метил)-1-(4-хлорпіридин-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (гідратна форма)
НЕ ї З вк а » і що й Шк - й шій КЕ з ч щ ра «7 з ну що ра НЕ нн Ці м ші й ШЕ и І Е в ун нави мч я й ка Ома сне
МЕ -т-6О або пд М
Розчин 120 мг приклада 6 (221 мкмоль) та 4,3 мкл (243 ммоль) води в 2,4 мл дихлорметану охолоджували до 0 "С та потім додавали 140,5 мг (331 ммоль) перйодинана Десса-Мартіна.
Отриману в результаті суміш нагрівали до кімнатної температури та потім перемішували протягом 2 год. До суспензії додавали 5 мл ТГФ, та перемішування продовжували протягом 72 год. при 4 "С з наступними додатковими З год. при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали 2 мл насиченого водного розчину натрію тіосульфату та 2 мл насиченого водного
Зо розчину натрію бікарбонату, та суміш потім перемішували протягом 10 хв. Фази розділяли, та водний шар екстрагували дихлорметаном (10 мл, повторювали чотири рази), об'єднані органічні фази промивали водою та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над магнію сульфатом та випаровували. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію (силікагель, циклогексан/етил ацетат 1:11 -х етилацетат). Випаровування фракцій, які містять продукт, давало 8,0 мг (7 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини
РХ-МС (Спосіб 4): В, - 2,43 хв.; МС (ЕБІровз): т/2-541,2 МАНІ (кетонна форма). "Н 'ЯМР (ДМСО-адв, 400 МГц): 5-8,78 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н) (гідратна форма).
Приклад 17 3-(3-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропіл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- іл|метил)-1-ІЗ-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (кетонна форма) або
3-(3-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигідроксипропіл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-іл|метил)-1-ІЗ-«трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (гідратна форма) ї АШ: З но ЯН к ши ші Кк я й ші - й щ о я т ТУ Я шк ро г шк н.ю с к Мт, м. ся рання й Ем ще А У й у й «3 й Н ту я о ко її Ше їх
ЕЕ ЕЕ або мо Те З
Розчин 100 мг приклада 2 (173 мкмоль) в 1,9 мл дихлорметану охолоджували до 0 "с та потім додавали 294 мг (693 ммоль) перйодинана Десса-Мартіна та 3,5 мкл (191 ммоль) води.
Отриману в результаті суміш нагрівали до кімнатної температури та потім перемішували протягом 1 год. До реакційної суміші додавали 2 мл насиченого водного розчину натрію тіосульфату та 2 мл насиченого водного розчину натрію бікарбонату, та отриману в результаті суміш потім перемішували протягом 10 хв. Водний шар екстрагували дихлорметаном (10 мл, повторювали чотири рази), об'єднані органічні фази промивали водою та насиченим водним розчином натрію хлорид, сушили над магнію сульфатом та випаровували. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 5). Ліофілізація фракцій, які містять продукт, давала 18,4 мг (19 95 від теор.) названої сполуки у вигляді твердої речовини
РХ-МС (Спосіб 3): Вк - 1,64 хв.; МС (ЕбІров): т/2-575,0 МАНІ (кетонна форма).
І"Н ЯМР (ДМСО-ав 400 МГц): 5-8,88-8,85 (м, 1Н), 8,51 (дд, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,90 (дц, 1Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н) (гідратна форма).
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ - БІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ
Скорочення та акроніми:
Асс. Мо. номер доступу
АУР аргінін-вазопресин
Втах максимальна здатність зв'язування ліганда
ВЗА бичачий сироватковий альбумін цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
Саї. Мо. каталожний номер кДНК комплементарна дезоксирибонуклеїнова кислота сно яєчник китайського хом'ячка
СВЕ елемент відповіді ЦАМФ (Фі пороговий цикл
ОМЕМ/Е12 середовище Ігла, модифіковане за способом Дульбекко / середовище Хема Е12 (1:1) днк дезоксирибонуклеїнова кислота пиде:в) диметилсульфоксид т дитіотреїтол
ЕСво половина максимальної ефективної концентрації
ЕДТО етилендіамін-тетраоцтова кислота
ЕАМ карбоксифторесцеїн сукциніміділовий складний ефір
Ї.с. кінцева концентрація
ЕС5 ембріональна теляча сироватка
НЕРЕ5 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-етансульфонова кислота
ІСво половина максимальної інгібіторної концентрація
Ка константа дисоціації
К, константа дисоціації інгібітора
ІРНК інформаційна рибонуклеїнова кислота
РВ5 фосфатний буферний сольовий розчин
ПЕГ поліетиленгліколь п.о. рег о5, перорально
РНК рибонуклеїнова кислота
РЧ-ПЛР полімеразна ланцюгова реакція в реальному часі
ЗРА сцинтиляційний аналіз сближения
ТАМВАВА карбокситетраметилродам ін
ТВІБ; Ті 2-аміно-2-гідроксиметилпропан-1,3-діол
Приклади були досліджені у відібраних біологічних аналізах один або декілька разів. Коли дослідження проводяться більше ніж один раз, дані повідомляються як середні значення, або як медіанні значення, в яких - середнє значення, також називається середнім арифметичним значенням, представляє собою суму отриманих значень, поділену на кількість разів проведених досліджень, та - медіанне значення представляє собою середнє число з групи значень, коли розташовуються в порядку зростання або зменшення. Якщо кількість значень в наборі даних непарна, медіана представляє собою серединне значення. Якщо кількість значень в наборі даних парна, медіана представляє собою середнє арифметичне двох серединних значень.
Приклади були синтезовані один або декілька разів. Якщо синтезовано більше ніж один раз, дані з біологічних аналізів представляють середні значення або медіанні значення, розраховані з використанням наборів даних, отриманих з дослідження однієї або декількох серій синтезу.
Демонстрація активності сполук за представленим винаходом може бути виконана з використанням аналізів іп міо, ех мімо, та іп мімо, які є добре відомими в даній галузі з рівня техніки. Наприклад, для того, щоб продемонструвати активність сполук за представленим винаходом, можуть використовуватися наступні аналізи.
В-1. Клітинний іп міо аналіз для визначення активності вазопресинового рецептора
Виявлення агоністів та антагоністів вазопресинових рецепторів Міа та М2 від людини, щурів та собак, а також кількісна оцінка активності сполук за винаходом здійснюється за допомогою рекомбінантних клітинних ліній. Дані клітинні лінії спочатку отримують від епітеліальної клітини яєчника хом'яка (яєчник китайського хом'ячка, СНО КІ, АТСС: Атетгісап Туре Сийште СоПесійоп,
Мапаззаз, МА 20108, ОСОБА). Досліджувані клітинні лінії конститутивно експресують рецептори
Міа або М2 людини, щура або собаки. У випадку Сад-сполучених М1а рецепторів, клітини також стабільно трансфікуються з модифікованою формою чутливих до кальцію фотопротеїнів аквеоріну (Міа людини та щура) або обеліну (Міа собаки), які після відновлення з кофакторним коелентеразином, випромінює світло, коли відбувається збільшення концентрації вільного кальцію (Ві22шюо В, бітрзоп АМУ, Віїпі М, Роглап Т, Маїшйге 358, 325-327 (1992); Шапопом ВА,
Вопааг У5, Шагпопома МА, МузоївКі Е5, Сепе 153 (2), 273-274 (1995)). Отримані в результаті
Зо вазопресинові рецепторні клітини реагують на стимуляцію рекомбінантно експресованих рецепторів Міа шляхом внутрішньоклітинного вивільнення іонів кальцію, які можуть бути кількісно визначені за отриманою фотопротеїновой люмінесценцією. (С5-сполучені М2 рецептори стабільно трансфікуються в клітинних лініях, які експресують ген люциферази світлячка під контролем САЕ-реактивного промотера. Активація рецепторів М2 індукує активацію СЕАЕ-реактивного промотера через збільшення цАМФ, тим самим викликаючи експресію люциферази світлячка. Світло, яке випрмінюється фотопротеїнами клітинних ліній
Уа, а також світло, яке випрмінюється люциферазою світлячка клітинних ліній М2 відповідає активації або інгібування відповідного вазопресинового рецептора. Біолюмінесценція клітинних ліній виявляється, використовуючи прийнятний люмінометр |МіїйїДдап сії, МагзНаї!! Е, Веєв 5,
Тгепавз іп Рнаптасоіодіса! бсієпсевз 17, 235-237 (1996).
Процедура дослідження:
Клітинні лінії вазопресинового рецептора Міа:
Напередодні аналізу, клітини висівали в планшети в культуральному середовищі (ОМЕМ/Е12, 2 95 ЕС5, 2 мМ глутаміну, 10 мМ НЕРЕЗ, 5 мкг/мл коелентеразину) в 384-лункових планшетах для мікротитрування та зберігали в клітинному інкубаторі (96 95 вологість, 590 об./06. ССЬ, 37 "С). В день аналізу, досліджувані сполуки в різних концентраціях додавали протягом 10 хвилин в лунки планшета для мікротитрування перед тим, як додають агоніст
ІАга"|-єаЗопресННа в ЕсСво концентрації. Отриманий в результаті сигнал світла вимірюють безпосередньо в люмінометрі.
Клітинні лінії вазопресинового рецептора М2:
Напередодні аналізу, клітини висівали в планшети в культуральному середовищі (ОМЕМ/Е12, 295 ЕС5, 2 мМ глутаміну, 10 мМ НЕРЕ5) в 384-лункових планшетах для мікротитрування та зберігали в клітинному інкубаторі (96 95 вологість, 5 90 06б./06. СО», 37 "С). В день аналізу, досліджувані сполуки в різних концентраціях та агоніст (Аг99|-вазопресина в ЕСво концентрації додають разом в лунки, та планшети інкубують протягом З годин в клітинному інкубаторі. Після додавання реагента клітинного лізису Тийоп" та субстрату люциферину, люмінесценцію люциферази світлячка вимірюють в люмінометрі.
Таблиця 1А нижче наводить конкретні значення ІСзо для сполук за винаходом (включаючи рацемічні суміші, а також відокремлені енантіомери), які отримували з клітинних ліній, трансфікованих з рецептором У1а або У2 людини:
Таблиця 1А 77171776 177771 000057. | 002500 | 7777777774397171 71171278 77711771 002550... | 2 .-.ф.ф ю 0892560, | .юЮюЮюЙжмяжжщюБИс7с;Й2 7777917... 007500 | 225000 | ..юЮюЮ ((0ЛНЗО0 7771717.7777717711 00053077 | 035000 | ..юрюрюрюрюрвво777СсС21С
Дані ІСхо, наведені в Таблиці 1 А, демонструють, що сполуки за представленим винаходом діють як селективні та ефективні антагоністи вазопресинового рецептора М1а.
З метою порівняння, вибрані похідні фенілтриазолу, які вважаються репрезентативними з найближчого рівня техніки (дивіться Міжнародну заявку на патент МО 2011/104322-А1 та приклади сполук, описані в ній) також були досліджені в клітинних аналізах Уа та У2, описаних вище. Значення ІС5О для даних сполук, отриманих клітинних ліній, трансфікованих з рецептором Міа або У2 людини, наводяться в Таблиці 1В нижче:
Таблиця 18 (2) 7777171717.766 777 | 18265 | 00950777 1777777 0052 щД 77717111768 77777771 00071 | 00096777 17777771 1953 7771711717769 77777 |. 160 | 00699,74...Юї7Й.ї41..7.77 0053
З метою порівняння, додаткові вибрані похідні фенілтриазолу, які вважаються репрезентативними з найближчого рівня техніки (дивіться Міжнародну заявку на патент МО 2016/071212-А1 та приклади сполук, описані в ній) також були досліджені в клітинних аналізах
М1а та М2, описаних вище. Значення ІСбо для даних сполук, отриманих клітинних ліній, трансфікованих з рецептором У1а або У2 людини, наводяться в Таблиці 1С нижче:
Таблиця 1С 11267711 1711110б0012 | 00107 | юЮюЮюЮюЮюиИвиИвСсС21С
В-2. Аналіз радіоактивного зв'язування
Значення ІСво та Кі можуть бути визначені в аналізах радіоактивного зв'язування, використовуючи мембранні фракції рекомбінантну людську ембріональну ниркову клітинну лінію 293 (НЕК293) або СНО-КІ клітинні лінії, які експресують відповідні вазопресинові рецептори Уа та М2 людини.
Рекомбінантні вазопресинові рецептори У1а людини, які експресуються в клітинах НЕК293, використовуються в 50 мМ Ттіз-НСЇ буфері, рН 7,4, 5 мМ МаосСіг, 0,1 925 В5А, використовуючи стандартні методики. Аліквоти отриманих мембран інкубують з досліджуваними сполуками в різних концентраціях в двох повторах та 0,03 нМ Г2чІ|Ї Фенілацетил-О-Туг(Ме)-Рпе-Сіп-Авзп-Ага-
Рго-Агуд-ТуГ-МН2. протягом 120 хвилин при 25 "С. Неспецифічне зв'язування оцінюють в присутності 1 мкм ГІАг9"|Вазопресина. Рецептори фільтрують та промивають, фільтри потім підраховують для визначення специфічно зв'язаного | |Фенілацетил-О-Ту((Ме)-Рпе-СІп-Авп- 15. Ага-Рго-Агд-Туг-МН».
СНО-КІ клітини, стабільно трансфіковані з плазмідою, яка кодує вазопресиновий рецептор
МУ2 людини, використовуються для отримання мембран в 50 мМ Ттіз-НСІЇ буфера, рН 7,4, 10 мМ
Масіг, 0,195 В5А, використовуючи стандартні методики. Аліквоти отриманої мембрани інкубують з досліджуваними сполуками в різних концентраціях в двох повторах та 4 НМ
ЕНІ(Аго8)-Вазопресину протягом 120 хвилин при 25 "С. Неспецифічне зв'язування оцінюють в присутності 1 мм (Аг98)-вьізопресина. Мембрани фільтрують та промивають З рази, та фільтри підраховують для визначення специфічно зв'язаного (ЗНІ(Агав)-Вазопресина.
Значення ІСво визначають, застосовуючи нелінійний регресивний аналіз методом найменьших квадратів, використовуючи МашйшіотМм (10 Вивіпез5 БоіІшіоп5 Ца., ОК). Константу інгібування К; розраховують, використовуючи рівняння Ченга-Прусоффа (Спепд, У., Ргизоїй,
М/.Н., Віоспет. Рпаптасої. 22:3099-3108, 1973). 6-3. Клітинний 5п міо аналіз для виявлення дії антагоністів вазопресинового рецептора Міа на регуляцію про-фіброзних генів
Клітинна лінія НОС2 (Американська колекція типових культур (Атегісап Туре Сийиге
Зо СоПесіоп) АТОС Мо. СВІ -1446), яка описується як кардіоміоцитарний тип, виділений з серцевої тканини щурів, ендогенно експресує вазопресиновий рецептор Ма АМРАТА у високій кількості копії, тоді як експресія АМРН2 не може бути виявленою. Аналогічним чином, клітинна лінія
МАКЯО9Е (АТСС Мо. СВІ 1570), виділена з тканини нирок щурів, показує подібну картину високої експресії АМРАТА ІРНК та зменшення експресії АМРН2. Для клітинних аналізів, які виявляють інгібування залежного від рецептора регулювання АУРАТА генної експресії з використанням антагоністів рецептора, процедура є наступною:
Клітини Н9ОС2 або клітини МАК49Е висівають у б-лункові планшети для мікротитрування для клітинної культури з щільністю клітин 50 000 клітини/ лунка в 2,0 мл середовища Оріі-МЕМ (Іпийгтодеп Согр., Сагізрад, СА, ОА, Саї. Мо. 11058-021) та витримують в клітинному інкубаторі (96 95 вологість, 8 95 об./06. СО», 37 "С). Через 24 години, в комплекти з трьох лунок (потрійний повтор) додають розчин носія (негативний контроль) та розчин вазопресину (Аго8|-вазопресину ацетат, бідта, Саї. Мо. М9879), або досліджувану сполуку (розчинену в носії: вода з 20 95 об./о06. етанолу) та розчин вазопресину. В клітинній культурі кінцева концентрація вазопресину становить 1 нМ. Розчин досліджуваної сполуки додають до клітинної культури в невеликих об'ємах, таким чином, що не перевищується кінцева концентрація 0,03 95 етанолу в клітинному аналізі. Після інкубування протягом 5 годин, культуральний супернатант відсмоктується під вакуумом, прикріплені клітини лізують в 350 мкл ВІ Т буфера (Оіадеп, Саї. Мо. 79216), та РНК виділяють з лізата, використовуючи набір АМеазу (Оіадеп, Саї. Мо. 74104). За цим слідує розщеплення ДНКазою (Іпмійтодеп, Саї. Мо. 18068-015), синтез кКДНК (Рготада, ІтРгот-ЇїЇ
Вемегзе Тгапзсегіріоп Зувієт, Саї. Мо. АЗ 800) та полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскриптазою (зт-ПЛР) (рРРСА Мавзіе"Міх АТ-ОР2Х-03-075, Еигодепівс, Зегаїпао, ВеїЇдійт). Всі процедури проводяться відповідно до робочих протоколів виробників реагентів дослідження.
Набір праймерів для зт-ПЛР вибирають на основі послідовностей генів ІРНК (МСВІ СепВапк
Епіге2 Мисієоїіде Оаїа Вазеє), використовуючи програму Ріітег/ЗРІи5 з 6--АМ ТАМНА-міченими зондами. зтї-ПЛР для визначення відносної експресії ІРНК в клітинах різних серій аналізу здійснюють, використовуючи обладнання Арріїєд ВіозузієМс АВІ Ргізт 7700 Зедиепсе ЮОеїесіог в форматі 384-лункового планшета для мікротитрування відповідно до інструкції з експлуатації обладнання. Відносна експресія генів представлена значенням дельта-дельта Сі (Арріїєй
ВіозузіеМС, Овег ВийПеїйп Мо. 2 АВІ Ргізт 7700 505, ЮОесетрег 11, 1997 (оновлено 10/2001)| з посиланням на рівень експресії рибосомального протеїна 1-32 гена (СепВапк Асе. Мо.
ММ 013226) та порогове Сі значення СіІ-35.
В-4. Інгібування індукованої вазопресином агрегації людських тромбоцитів Людські тромбоцити ендогенно експресують рецептор Міа. Виявлено, що відносно високі концентрації вазопресину (прибл. 50-100 нМ) стимулюють агрегацію тромбоцитів ех мімо. Таким чином, тромбоцити, збагачені з крові людини, можуть служити як Міа, який експресує тканину для фармакологічних досліджень з відповідними високими концентраціями антагоністів вазопресину.
Кров людини збирають в 10 мМ розчин тринатрію цитрату шляхом венозної пункції у здорових добровольців, які не курять (п-4-8), які не вживали лікарські засоби протягом щонайменше 1 тижня. Багату на тромбоцити плазму (РАР) отримують шляхом центрифугування зразка крові при 140 д протягом 20 хв. при 4 "С. Отриману в результаті пелету додатково центрифугують (15 000 об./хв., 2 хв.), щоб отримати збіднену на тромбоцити плазму (РРР). Агрегацію тромбоцитів вимірюють турбидиметрично, використовуючи агрегометер (АРАСТ 4). Після проходження реакції спостерігаються зміни в світлопропусканні у 178 мкл РАР аліквоти, при постійному перемішуванні при 37 "С, в порівнянні з контролем РРР. Різні концентрації антагоністів вазопресину (в 2 мкл) додають до РЕАР 5 хв. перед додаванням 20 мкл
Ага-вазопресину (кінцева концентрація 100 нМ). Інгібуючі ефекти сполук визначають шляхом вимірювання висоти агрегаційної хвилі від нижньої частинизміни форми в порівнянні з контрольною відповіддю. Значення ІС5О розраховують за кривою інгібування доза-відповідь
Зо застосовуючи програму ітераційної нелінійної регресії.
В-5. Вплив на скорочення виділених судинних кілець щура Виділена аорта
Досліджувані сполуки можуть бути досліджені на виділених аортальних кільцях від самців щірів М/ізїаг, які ендогенно експресують рецептор Міа. Самців щірів М/ісїаг піддавали евтаназії, використовуючи діоксид вуглецю. Аорту видаляють та поміщають в крижано-холодний буфер
Кребса-Хенселейта наступного складу (в ммоль/л): Масі 112, КСІ 5,9, СасСі» 2,0, Масі» 1,2,
МанНгРО»х» 1,2, МаНсСоО: 25, глюкози 11,5. Аорту нарізають на 3-мм кільця та переносять в 20 мл інкубатори органів, які містять розчин Кребса-Хенселейта, урівноважений 95 95 О», 5 956 СО» при 37 "С. Для запису ізометричного натягу кільця встановлюються між двома гачками. Тиск спокою регулюють до З г. Після періоду врівноваження, кожний експеримент починається шляхом піддавання дії препарата розчина Кребса-Хенселейта Ка (50 мМ). Аортальні кільця попередньо скорочують, використовуючи 1 нмоль/л Агод-вазопресину. Після того, як встановлюється стабільне скорочення, будується крива кумулятивної відповіді-дози досліджуваної сполуки.
Стабілізоване скорочення, індуковане Ага-вазопресином, визначається як 10095 напруга.
Релаксація виражається як відсоткова напруга. Виділені А. гепаїїб
Самців щірів М/івїаг (200-250 г) піддають евтаназії, використовуючи діоксид вуглецю. А. гепаїє видаляють та поміщають в крижано-холодний буфер Кребса-Хенселейта наступного складу (в ммоль/л): Масі 112, КС1 5,9, Сас1» 2,0, МосСіг 1,2, МаНегРоО» 1,2, МаНсСоО:з 25, глюкоза 11,5. Для вимірювання ізометричного натягу кільцеві сегменти довжиною 2 мм, встановлюють в невеликій судинній камері міографа (Оапізн!! Муо Тесппоіоду А/5, Оептатк), використовуючи два вольфрамові дроти, прикріплені до фіксаційних зажимів. Один фіксаційний зажим приєднується домікрометра, що дозволяє контролювати судинний об'єм. Інший фіксаційний зажим приєднується до динамометричного датчика для вимірювання розвитку напруженості. Весь препарат зберігається в камері з фізіологічним сольовим розчином при 37" С, який барботується киснем. Після 30-хвилинного періоду врівноважування, судини розтягуються до оптимального діаметра просвіту для розвитку активного натягу, який визначається на основі співвідношення внутрішньої окружності - напруга стінки. Внутрішня окружність встановлюється на 90 95 від тієї, яку судини матимуть, якщо вони будуть піддані пасивній напрузі, еквівалентній до тієї, яка отримується за рахунок трансмурального тиску 100 мм рт. ст.
Після цього судини три рази промивають буфером Кребса-Хенселейта та залишають бо урівноважуватись протягом 30 хв. Скорочуваність потім досліджують двократним піддаванням дії розчину з високим вмістом К" (50 ммоль/л КС1). Після промивання буфером Кребса-
Хенселейта судини потім попередньо скорочують, використовуючи 1 нмоль/л Агоа-вазопресину.
Після того, як встановлюється стабільне скорочення, будується крива кумулятивної відповіді- дози досліджуваної сполуки. Стабілізоване скорочення, індуковане Агд-вазопресином, визначається як 100 95 напруга. Релаксація виражається як відсоткова напруга.
В-6. Іп мімо аналіз для виявлення серцево-судинних ефектів: вимірювання кров'яного тиску у анестезованих щурів (вазопресин "провокаційна' модель)
Самці щурів лінії Спраг-Доулі (з масою тіла 250-350 г) використовуються під дією ін'єкційної анестезії кетаміном / ксілазином / пентобарбіталом. Поліетиленові трубки (РЕ-50, Іпігатеадісф), попередньо наповнені ізотонічним розчином натрію хлориду, який містить гепарин (500 МО/мл), вводять у яремну вену та стегнову вену, та потім з'єднують. Ага-вазопресин (5ІСМА) ін'єкційно вводять через один венозний доступ за допомогою шприца; досліджувану речовину вводять через другий венозний доступ. Для визначення систолічного артеріального тиску катетер тиску (Мійаг 5РА-320 2) приєднується до сонної артерії. Артеріальний катетер з'єднується з датчиком тиску, який подає свої сигнали на записуючий комп'ютер, оснащений прийнятним відповідним програмним забезпеченням. В типовому експерименті експериментальній тварині вводять 3-4 послідовні болюсні ін'єкції з інтервалом в 10-15 хв із визначеною кількістю Коли артеріальний тиск знову досягає початкового рівня, досліджувану речовину вводять у вигляді болюсу з подальшою безперервною інфузією в прийнятному розчиннику. Після цього через визначені проміжки часу (10-15 хв) знову вводять таку саму як і на початку кількість Агд- вазопресину. На основі значень артеріального тиску робиться визначення ступіня, з яким досліджувана речовина протидіє гіпертензувному ефекту Агд-вазопресину. Контрольні тварини отримують тільки розчинник замість досліджуваної речовини.
Після внутрішньовенного введення сполуки за винаходом в порівнянні з контролем розчинників призводять до інгібування підвищення артеріального тиску, спричиненого Ага- вазопресином. В-7. Іп мімо аналіз для виявлення захисних ниркових ефектів: модель гострого ішемічного/реперфузійного пошкодження на гризунах
Лабораторні розведені самці мишей С57В1/6.) віком 6-8 тижнів були отримані від Тасопіс
Віозсіеєпсе5, самці щурів віком 6-8 тижнів 5ргадиє Оам/єуф були отримані від СНапев Вімег. Як
Зо щури, так і миші утримуються в стандартних лабораторних умовах, 12 годинні цикли світло- темрява з доступом до нормальної їжі та питної води за бажанням. Для моделі ішемічного реперфузійного пошкодження всі 10-12 щурів або мишей використовуються в кожній контрольній та експериментальній групі.
Тварин анестезують безперервним інгаляційним ізофлураном. Права нефректомія проводиться через правий боковий розріз за 7 днів до ішемічних процедур в контралатеральних нирках. Для ниркової ішемії проводять лівий боковий розріз. Ниркові судини піддаються дії за рахунок розрізання розщепленню лівої ниркової ніжки. Не травматичні судинні затискачі використовуються для зупинки кровотоку (артерії та вени) під час 45 хв. (у щурів) або 25 хв. (у мишей) ішемії. Реперфузія встановлюється шляхом видалення затискачів. Стінка черевної порожнини (м'язовий шар та шкіра) закривається 5,0 поліпропіленовими нитками. Тетдевіств (бупренорфін, 0,025 мг/кг п.ш.) застосовується як аналгетик.
Сечу кожної тварини збирають в метаболічних клітках протягом ночі перед евтаназією через 24 год. після ішемії. Після евтаназії, зразки крові отримують під термінальною анестезією. Після центрифугування зразків крові виділяють сироватка. Як сироватковий креатинін, так і сироваткову сечовина вимірюють з використанням клінічного біохімічного аналізатора (Решта 400). Для оцінки сироваткових та сечових біомаркерів пошкоджень нирок (ліпокалін, пов'язаний з нейтрофільною желатиназою ІМСАЦ|, молекула-1 (КІМ-1| та остеопонтин ураження нирок)
ЕІГ15А виконуються відповідно до протоколу виробників. Як сечовивинний креатинін, так і альбумін вимірюються для визначення співвідношення альбумін/креатинін.
Загальну РНК виділяють з нирок. Ліві нирки швидко заморожуються в рідкому азоті при евтаназії. Ниркову тканину потім гомогенізують та отримують РНК. Загальна РНК транскрибується в КДНК. Використовуючи ТадМап ПЛР в реальному часі аналізується експресія
ІРНК ниркового МОИАЇ,, остеопонтину, КІМ-1, нефрину та подоцину в усій нирковій тканині.
Відмінності між групами аналізуються, застосовуючи однофакторний дисперсійний аналіз
АМОМА з корекцією Даннета для численних порівнянь. Статистичне значення визначається як р «0,05. Всі статистичні аналізи виконуються, використовуючи СтарпРаай Ргізт 6.
В-8. Іп мімо аналіз для виявлення серцево-судинних ефектів: гемодинамічні дослідження у анестезованих собак
Самці собак породи бігль (Веадіє, Магїепа!! Віобезоцгсез, ОБА) масою від 10 до 15 кг 60 піддавали анестезії пентобарбіталом (30 мг/кг в.в., МагсогепФ), Метіа!Ї, Септапу) для проведення хірургічних втручань та гемодинамічних та функціональних кінцевих досліджень. Панкуронію бромід (Рапсуронію Іпгеза, Іпгеза, Ссептапу, 2-4 мг/тварина в.в.) служить додатково як м'язовий релаксант. Собак інтубують та вентилюють легені сумішшю з кисню/повітря навколишнього середовища (30/70 95), приблизно зі швидкістю 2,5-4 л/хв. Вентиляція проводиться, використовуючи дихальний апарат від СЕ Неайнсаге (Амапсе, Септапу), та контролюється, використовуючи аналізатор діоксида вуглецю (-Оаїєх ОНтеда). Анестезія підтримується безперервною інфузією пентобарбіталу (50 мкг/кг/хв.); фентаніл застосовують як аналгетик (10 мкг/кг/год.). В підготовчих втручаннях собакам встановлюють кардіостимулятор. На початку експерименту кардіостимулятор від Віоїгопік (І одо5Ф), Німеччина) імплантується в підшкірну шкіряну кишеню та контактує з серцем за допомогою електроду для електрокардіостимуляції (5ієїо 560Ф, Віоїгопік, Септапу), що проходить через зовнішню яремну вену, з підсвічуванням, у правий шлуночок.
Після цього доступ видаляється, та собака спонтанно пробуджується від анестезії. Через додаткових 7 днів описаний вище кардіостимулятор активується, та серце стимулюється з частотою 220 ударів на хвилину.
Фактичні експерименти з дослідження лікарських засобів проводяться через 28 днів після початку стимуляції кардіостимулятором, використовуючи наступне контрольно-вимірювальне обладнання: - Введення катетера сечового міхура для послаблення сечового міхура та для вимірювання потоку сечі - Приєднання електрокардіографа (ЕКГ) призводить до експериментів щодо вимірювання
ЕКГ
- Введення направляючого катетера, заповненого розчином натрію хлориду в стегнову артерію. Дана трубка сполучається з сенсором тиску (Вгашп МеіІзипдеп, МеіІзипдеп, Септапу) для вимірювання системного кров'яного тиску - Введення катетера Міллара-Тіпа (уре 350 РС, Міїаг Іпзігитепів, Ноивіоп, ОА) через порт, закріплений в сонній артерії, для вимірювання серцевих гемодинамічних показників. - Введення катетера Свана-Ганца (ССбОтрбо 7,5Е, Едуагав, Ігу/іпе, ОБА) через яремну вену в легеневу артерію, для вимірювання серцевого викиду, насичення киснем, легеневих
Зо артеріальних тисків та центрального венозного тиску - Розташування венозного катетера в серцевій вені, для інфузії пентобарбіталом, для рідинного заміщення та для відбору зразків крові (визначення рівнів речовин в плазмі або інших клінічних показників крові) - Розташування венозного катетера в підшкірну вену, для інфузії фентанілу та для введення речовини - Інфузія вазопресину (5ідта) зі збільшенням дозування, аж до дози 4 мОд./ка/хВ.
Фармакологічні речовини потім досліджуються з даним дозуванням.
За необхідністю основні сигнали підсилюються (АСО7700, Оаїа 5сіепсез Іпіегпайопа!ї, ОБА або Едмжагаз-Мідйапсе-Мопйог, Едмагав, Ігміпе, ОБА) та потім подаються в систему Ропетай (Оаїа бсіепсе5 Іпіегпайопаі, БА) для оцінки. Сигнали постійно записуються впродовж експериментального періоду, та потім обробляються цифровим чином за допомогою зазначеного програмного забезпечення та усереднюються протягом 30 секунд.
В-9. Визначення фармакокінетичних параметрів після внутрішньовенного та перорального введення
Фармакокінетичні параметри сполук відповідно до винаходу визначають у самців мишей
С57ЬІб, самців щурів МУУіївїаї, самок собак породи біглль та самок яванських макак.
Внутрішньовенне введення у випадку мишей та щурів здійснюють за допомогою специфічної для даного виду препарату плазма/ДМСО, та у випадку собак та мавп з використанням композиції вода/пЕГ4О0/етанол. В усіх видах пероральне введення розчиненої речовини здійснюється за допомогою штучного харчування, на основі композиції вода/пЕГ400/етанол.
Забір крові у щурів спрощується введенням силіконового катетера в праву зовнішню яремну вену перед введенням речовини. Операцію здійснюють щонайменше за день до експерименту з ізофлурановою анестезією та введенням анальгетика (атропін/римадил (3/1) 0,1 мл п.ш.). Кров забирається (як правило, щонайменше 10 часових точок) протягом часу, включаючи кінцеві точки часу через від щонайменше 24 до максимум 72 годин після введення речовини. Коли кров забирається, вона передається в гепаринізовані пробірки. Потім отримують плазму крові шляхом центрифугування та необов'язково зберігається при - 20 "С до подальшої обробки.
До зразків сполук відповідно до винаходу, зразків для калібрування та кваліфікаторів додають внутрішній стандарт (який також може бути хімічно незалежною речовиною), та після бо цього відбувається осадження протеїна за допомогою надлишку ацетонітрилу. Після додавання 5О0 буферного розчину, який відповідає умовам РХ, та подальшого інтенсивного перемішування, далі здійснуюють центрифугування при 1000 д. Супернатант аналізують застосовуючи РХ-
МС/МС з використанням С18 або біфенільних колонок з оберненою фазою, та сумішей змінних рухомих фаз. Речовини кількісно визначаються через висоти піків або площі з екстрагованих іонних хроматограм спеціальних вибраних іонних моніторингових експериментів.
Визначені графіки концентрація в плазмічас використовуються для розрахунку фармакокінетичних параметрів, таких як АОС (площа під кривою), Стах (максимальна концентрація), Це (кінцевий період напіввиведення), Е (біодоступність), МАТ (середній час перебування) та Сі (кліренс), використовуючи перевірену програму розрахунку фармакокінетики. Оскільки кількісне визначення речовини здійснюють в плазмі, необхідним є визначити розподілення речовини в крові/плазмі для того, відповідно, щоб можливим було регулювати фармакокінетичні параметри. Для даної мети, визначену кількість речовини інкубують в гепаринізованій цільній крові виду, який розглядається, в змішувачі-качалці протягом 20 хв. Після центрифугування при 1000 9, вимірюють концентрацію в плазмі (з використанням РХ-МС/МС; дивіться вище) та визначають шляхом розрахунків співвідношенні концентрації в цільній крові до концентрації в плазмі (значення Скрові/С плазми).
В-10. Метаболічні дослідження
Для визначення метаболічного профілю сполук відповідно до винаходу, їх інкубують з рекомбінантними людськими цитохром Р450 (СУР) ферментами, мікросомами печінки або первинними свіжими гепатоцитами від різних видів тварин (наприклад, щурів, собак, мавп), та також людського походження, для того, щоб отримати та порівняти інформацію про фактично завершений метаболізм печінкової фази І та фази ІІ, та про ферменти, які беруть участь в метаболізм.
Сполуки відповідно до винаходу інкубували в концентрації від приблизно 0,1 до 10 мкМ. З цією метою, отримували вихідні розчини сполук відповідно до винаходу, які мають концентрацію 0,01-1 мМ в ацетонітрилі, та потім з використанням піпетки розбавляли до 1:100 розбавлення в суміші для інкубування. Печінкові мікросоми та рекомбінантні ферменти інкубували при 37 "С в 50 мМ калій-фосфатному буфері з рн 7,4 з та без системи, яка генерує нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат (МАОРН), яка складається з 1 мМ МАОР"», 10 мМ глюкоза-
Зо б-фосфату та 1 одиницю глюкоза-б6-фосфатдегідрогенази. Первинні гепатоцити інкубували в суспензії в середовищі Е Уільямса, також при 37 "С. Після періоду інкубування 0-4 год., інкубування суміші припиняли ацетонітрилом (кінцева концентрація приблизно 30 95), та протеїн центрифугували при приблизно 15 000 х 9. Фіксовані, таким чином, зразки або одразу аналізують або зберігають при -20 "С до аналізу.
Аналіз здійснюють з використанням високоефективної рідинної хроматографії з ультрафіолетовим та мас-спектрометричним детектуванням (ВЕРХ-УФ-МС/МС). З цією метою супернатанти інкубаційних зразків хроматографують, використовуючи відповідні С18 колонки з оберненою фазою та змінними сумішами рухомих фаз з ацетонітрилу та 10 мМ водного розчину амонію форміату або 0,05 95 мурашиної кислоти. УФ хроматограми в поєднанні із даними мас- спектрометрії служать для ідентифікації, структурного з'ясування та кількісної оцінки метаболітів, та для кількісної оцінки метаболізовиних сполуки відповідно до винаходу в інкубаційних сумішах.
В-11. Визначення проникності Сасо-2
Проникність досліджуваної речовини може бути визначена за допомогою клітинної лінії
Сасо-2, яка встановлюється в моделі іп міго щодо прогнозування проникності через шлунково- кишковий бар'єр (Апигззоп, Р. апа Каїіззоп, у. (1991). Сотеїаноп Беїуееп огаї агид арзогрійп іп пПитапе апа аррагепі агид рептєабіїйу соейісієпів іп питап іпіевзіїпа! еріїнеїЇа! (Сасо-2) сеїв.
Віоспет. Віорпуз.175 (3), 880-885). Клітини СаСо-2 (АСС Мо. 169, 05М2, Оешцївзспе Затіумипа моп МіКгоогдапізтеп ипа 72еїКийигеп, Вгашпеоспмеїд, Септапу) висівають в 24-лункові планшети зі вставкою та культивують протягом від 14 до 16 днів. Для дослідження проникності, досліджувану речовину розчиняють в ДМСО та розбавляють буфером переноса (збалансований сольовий розчин Хенка, Сірсо/пийгодеп, з 19,9 мМ глюкози та 9,8 мМ НЕРЕБ) до кінцевою досліджуваної концентрації. Для визначення проникності від апікального до базолатерального боку (РаррА-В) досліджуваної речовини, розчин, який містить досліджувану речовину, розміщують на апікальному боці Сасо-2 клітинного моношару, та буфер переноса - на базолатеральному боці. Для визначення проникності від базолатерального до апікального боку (РаррВ-А) досліджуваної речовини, розчин, який містить досліджувану речовину, розміщують на базолатеральному боці Сасо-2 клітинного моношару, та буфер переноса - на апікальному боці.
На початку експеримента зразки відбираються з відповідного донорного відділення для бо подальшого розрахунку балансу маси. Після двох-годинного інкубування при 37 "С, зразки беруть з двох відділень. Зразки аналізують, використовуючи РХ-МС/МС, та розраховують коефіцієнти ефективної проникності (Рарр)у. Для кожного клітинного моношара, проникність люцифера жовтого, як є визначеним, забезпечує цілісність клітинного шару. В кожному дослідженні також визначається проникність атенололу (маркер для низької проникності) та сульфасалазину (маркер для активного виведення), як якісного контролю.
С) Робочі приклади фармацевтичних композицій
Речовини відповідно до винаходу можуть бути перетворені в фармацевтичні препарати наступним чином:
Таблетка:
Композиція: 100 мг сполуки з приклада 1, 50 мг лактози (моногідрату), 50 мг кукурудзяного крохмаля, 10 мг полівінілпіролідону (РУР 25) (від ВА5Е, Септапу) та 2 мг магнію стеарату.
Маса таблетки 212 мг. Діаметр 8 мм, радіус кривизни 12 мм.
Отримання:
Суміш сполуки з приклада 1, лактози та крохмаля гранулюють з розчином 5 905 концентрації (мас/мас.) РУР у воді. Після висушування, гранули змішують з магнію стеаратом протягом 5 хв.
Дану суміш пресують в звичайному таблетковому пресі (дивіться вище щодо формату таблетки).
Пероральна суспензія:
Композиція: 1000 мг сполуки з приклада 1, 1000 мг етанолу (96 9о), 400 мг Нподіде! (ксантанова камедь) (від ЕМС, ОА) та 99 г води. 10 мл пероральної суспензії відповідає одній дозі в 100 мг сполуки за винаходом.
Отримання:
Аподіде! суспендують в етанолі, та сполуку з приклада 1 додають до суспензії. Під час перемішування додають воду. Суміш перемішують протягом приблизно 6 год. доки набухання
Апоаіде! не завершиться.
Стерильний в.в. розчин:
Сполуку відповідно до винаходу розчиняють в концентрації нижче розчинності при
Зо насиченості у фізіологічно прийнятному розчиннику (наприклад, ізотонічному розчині натрію хлориду, 5 95 розчині глюкози та/або 30 95 розчині ПЕГ 400). Розчин стерилізують фільтрацією та заповнюють стерильні та апірогенні ін'єкційні ємності.
Незважаючи на те, що винахід розкритий з посиланням на конкретні варіанти здійснення, очевидним є те, що інші варіанти здійснення та варіації винаходу можуть бути розроблені іншими фахівцями в даній галузі без відхилення від реального духу та обсягу винаходу.

Claims (13)

Формула винаходу, як передбачається, тлумачиться так, що вона включає всі такі варіанти здійснення та еквівалентні варіанти. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (1): й Мить ди НН х М А 7 і х ї й ДМ М, ВЕ Уннм Ще ОО С Й ее шо в якій В' являє собою групу формули що Є Ко або Ко, в якій Ж являє собою точку приєднання до атома азоту,
Аг являє собою групу формули Мен я щ КЕ У Що шо хх їх їй Є Ме о у ут В сно В их Кк ЧИМ а б о сення , в якій Ж являє собою точку приєднання до атома азоту, ВА являє собою групу, вибрану з атома хлору, атома брому, трифторметилу, трифторметокси, етоксикарбонілу та -С(-О)МН», В28 являє собою групу, вибрану з атома хлору, трифторметилу та етоксикарбонілу, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат та/або сольват.
2. Сполука загальної формули (І) за пунктом 1, в якій В' являє собою групу формули й ці Н - Ж бери Кк т в якій Ж являє собою точку приєднання до атома азоту, Аг являє собою групу формули М-ї г хх за в дн Й чн ДИ Шен ! в якій ее являє собою точку приєднання до атома азоту, В2А являє собою групу, вибрану з атома хлору, атома брому, трифторметилу, трифторметокси, етоксикарбонілу та -С(-О)МН», або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат та/або сольват.
3. Сполука загальної формули (І) за пунктом 1 або 2, в якій В' являє собою групу формули ОМ же я КЕ ї в якій Ж являє собою точку приєднання до атома азоту, Аг являє собою групу формули я Я ух х. . що Кок в якій Ж являє собою точку приєднання до атома азоту, Зо ВА являє собою групу, вибрану з атома хлору, трифторметилу та трифторметокси, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат та/або сольват.
4. Спосіб отримання сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, де зазначений спосіб включає стадію ІАЇ забезпечення проміжної сполуки формули (ІІ):
І них Ах З ання ше ще хі Га КК "и х ї ЖЖ Ве (В) в якій В" є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, ВЗ являє собою (С1-Са)-алкільну групу, зокрема метильну групу, для взаємодії на першій стадії в присутності основи та, необов'язково, солі міді зі сполукою загальної формули (ІП): в Ж щи І СІ роль що ; (І) в якій В" являє собою (С1-С4)-алкільну групу, зокрема метильну групу, отримуючи проміжну сполуку, яка потім забезпечує взаємодію в присутності основи на другій стадії з гідразиновою сполукою загальної формули (ІМ) або її відповідною сіллю ни де У ; (М) в якій Аг є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (М): є а Й п оше ще Ці і пиши и щен їх Я кої ЖИ А де Уеряжюнтих І їх : ГУ кшй СО КЕ С С їм " (М) - в якій В' та Аг є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, та А" являє собою (С1-С4)-алкільну групу, зокрема метильну групу, з наступною подальшою стадією ІВ) забезпечення сполуки формули (М), отриманої на стадії (А| для взаємодії з аміаком, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1): Ще не У кт й ре Кк Но їй ху еВ я . й Не М х І АГ оше Б т вх є У в дних Я Уудетя х Й М) й в якій В' та Аг є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3,
необов'язково з наступною стадією ІС) перетворення спиртів загальної формули (І1-А): що Е З в ж еще ше ЧО да ча й у в ТО й ню сонні У я ; (І-А): в якій Аг є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, до кетонів загальної формули (1-В): ку й х ГК р Ат» ке й і ГЕНЕхІ хх й і 7 А Й - х Й дм хе ЦІ (в) в якій Аг є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, використовуючи відомі способи окиснення, причому після кожної |АЇ, ІВІ та ІС| необов'язково йде, де доцільно, (ії) розділення сполуки формули (І), таким чином, з отриманням її відповідних енантіомерів, та/або (ії) перетворення сполуки формули (І) в її відповідні гідрати, сольвати, солі та/або гідрати або сольватів солей шляхом обробки відповідними розчинниками та/або кислотами або основами.
5. Антагоніст рецептора вазопресину Ма, що являє собою сполуку, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3.
б. Застосування сполуки, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, для лікування та/або попередження гострих та хронічних захворювань нирок, включаючи діабетичну нефропатію, гострої та хронічної серцевої недостатності, прееклампсії, периферичного артеріального захворювання (РАЮ), коронарної мікросудинної дисфункції (СМО), синдрому Рейно та дисменореї.
7. Застосування сполуки, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, для виробництва фармацевтичної композиції для лікування та/або попередження гострих та хронічних захворювань нирок, включаючи діабетичну нефропатію, гострої та хронічної серцевої недостатності, прееклампсії, периферичного артеріального захворювання (РАЮ), коронарної мікросудинної дисфункції (СМ), синдрому Рейно та дисменореї.
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, та один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
9. Фармацевтична композиція за пунктом 8, яка містить один або декілька перших активних Зо інгредієнтів, зокрема сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-3, та один або декілька додаткових активних інгредієнтів, зокрема один або декілька додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, яка складається з діуретиків, антагоністів ангіотензину АЇІ, інгібіторів АСЕ, блокаторів бета-рецептора, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, протидіабетичних агентів, органічних нітратів та донорів МО, активаторів та стимуляторів розчинної гуанілатциклази (5020), протизапальних агентів, імуносупресивних агентів, фосфат- зв'язуючих агентів та/або сполук, які модулюють метаболізм вітаміну 0.
10. Фармацевтична композиція за пунктом 8 або 9 для лікування та/або попередження гострих та хронічних захворювань нирок, включаючи діабетичну нефропатію, гострої та хронічної серцевої недостатності, прееклампсії, периферичного артеріального захворювання (РАБ), коронарної мікросудинної дисфункції (СМО), синдрому Рейно та дисменореї.
11. Спосіб для лікування та/або попередження гострих та хронічних захворювань нирок, включаючи діабетичну нефропатію, гострої та хронічної серцевої недостатності, прееклампаїії, периферичного артеріального захворювання (РАЮ), коронарної мікросудинної дисфункції (СМО), синдрому Рейно та дисменореї у людини або іншого ссавця, який включає введення людині або іншому ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості однієї або декількох сполук, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, або фармацевтичної композиції, як визначено в будь-якому з пунктів 8-10.
12. 3-(13-(4-Хлорфеніл)-5-оксо-4-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілуметил)-1-ІЗ-«(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід за пунктом 1 формули о но І БО в дч , сок, ль ; Є Ша а о, речи М УА Й із і г и Шона НОМ ; ше ще А лю и м Есе й й у-к Кв Хі ве ШИ сі або його фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за пунктом 12, що являє собою 3-(13-(4-хлорфеніл)-5-оксо-4-(25)-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл|-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-1-ІЗ-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н- 1,2,4-триазол-5-карбоксамід формули ВІ г п що «к а Син их ГО У я й В З ї ! о А с-м жк У длидкню, ТЕ і-ї гц р; ї ук ук он ї г і е лю Моди Я
UAA201811793A 2016-05-03 2017-05-02 Заміщені амідом похідні піридинілтриазолу та їх застосування UA123791C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16168165 2016-05-03
PCT/EP2017/060356 WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-05-02 Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123791C2 true UA123791C2 (uk) 2021-06-02

Family

ID=55910850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201811793A UA123791C2 (uk) 2016-05-03 2017-05-02 Заміщені амідом похідні піридинілтриазолу та їх застосування

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9988367B2 (uk)
EP (1) EP3452463B1 (uk)
JP (1) JP6932140B2 (uk)
KR (1) KR20190003655A (uk)
CN (2) CN109415347B (uk)
AR (1) AR108262A1 (uk)
AU (1) AU2017259870B2 (uk)
BR (1) BR112018072542A2 (uk)
CA (1) CA3022749A1 (uk)
CL (1) CL2018003105A1 (uk)
CO (1) CO2018011933A2 (uk)
CR (1) CR20180522A (uk)
CU (1) CU24567B1 (uk)
CY (1) CY1124084T1 (uk)
DK (1) DK3452463T3 (uk)
DO (1) DOP2018000240A (uk)
EA (1) EA035596B1 (uk)
EC (1) ECSP18081881A (uk)
ES (1) ES2866109T3 (uk)
GE (1) GEP20207158B (uk)
HR (1) HRP20210648T1 (uk)
HU (1) HUE053908T2 (uk)
IL (1) IL262557B (uk)
JO (1) JOP20170105B1 (uk)
LT (1) LT3452463T (uk)
MA (1) MA44851B1 (uk)
MX (1) MX381787B (uk)
NI (1) NI201800115A (uk)
PE (1) PE20190116A1 (uk)
PH (1) PH12018502268A1 (uk)
PL (1) PL3452463T3 (uk)
PT (1) PT3452463T (uk)
RS (1) RS61771B1 (uk)
SG (1) SG11201809752VA (uk)
SI (1) SI3452463T1 (uk)
SV (1) SV2018005771A (uk)
TN (1) TN2018000368A1 (uk)
TW (1) TWI772295B (uk)
UA (1) UA123791C2 (uk)
UY (1) UY37220A (uk)
WO (1) WO2017191102A1 (uk)
ZA (1) ZA201808131B (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3458443T1 (sl) 2016-05-03 2020-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatski derivati sulfonamida
US9988367B2 (en) * 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
UY37222A (es) * 2016-05-03 2017-11-30 Bayer Pharma AG PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 1-FENILO-1,2,4-TRIAZOL SUSTITUIDOS POR 5-HIdroxIalQUILO
CA3022755A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Carsten Schmeck Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10893352B2 (en) * 2016-08-24 2021-01-12 Matthew Hawkes Programmable interactive stereo headphones with tap functionality and network connectivity
WO2018163204A1 (en) * 2017-03-08 2018-09-13 Yogee's Bioinnovations Private Limited Cathepsin-d and angiogenesis inhibitors and compositions thereof for treating breast cancer
WO2019032746A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR TREATING AND ESTIMATING THE PROGRESSION OF CHRONIC RENAL DISEASE
CA3084308A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700897A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA3079770A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
MA50438B1 (fr) * 2017-10-24 2022-03-31 Bayer Pharma AG Promédicaments de dérivés de triazole substitués, et utilisations de ceux-ci
EP3700898A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
US11020351B2 (en) * 2018-03-26 2021-06-01 Hetero Labs Limited Stable bilayer tablet compositions
US20210016350A1 (en) * 2018-04-10 2021-01-21 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Preheat dyed build materials with preheating sources
US20230028816A1 (en) * 2019-12-24 2023-01-26 Tokyo Electron Limited Film forming method and film forming system
WO2021259852A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing 5-(alkoxycarbonyl)-and 5-(carboxamide)-1-aryl-1,2,4-triazole derivatives
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
WO2024118667A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-06 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Eif4a1 inhibitors with antitumor activity

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3042466A1 (de) 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5468448A (en) 1989-12-28 1995-11-21 Ciba-Geigy Corporation Peroxide disinfection method and devices therefor
DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0586513A1 (en) 1991-05-10 1994-03-16 Merck & Co. Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
US5326776A (en) 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
SK94393A3 (en) 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US6844005B2 (en) 2002-02-25 2005-01-18 Trutek Corp Electrostatically charged nasal application product with increased strength
FR2708608B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US20010020100A1 (en) 1994-06-14 2001-09-06 G.D. Searle & Co. N-substituted-1, 2, 4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
KR20030048081A (ko) 1997-12-17 2003-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 인테그린 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물
DE19816882A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung
AU749204B2 (en) 1998-07-24 2002-06-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted benzoylcyclohexandiones
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19914140A1 (de) 1999-03-27 2000-09-28 Bayer Ag Substituierte Benzoylpyrazole
AU768720B2 (en) 1999-04-01 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
DE19920791A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19929348A1 (de) 1999-06-26 2000-12-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten
US6531142B1 (en) 1999-08-18 2003-03-11 The Procter & Gamble Company Stable, electrostatically sprayable topical compositions
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
AR027575A1 (es) 2000-03-06 2003-04-02 Bayer Ag Benzoilciclohexenonas substituidas
US7080644B2 (en) 2000-06-28 2006-07-25 Microdose Technologies, Inc. Packaging and delivery of pharmaceuticals and drugs
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002066447A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
US20040071757A1 (en) 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
CA2518852A1 (en) 2003-03-14 2004-09-30 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
CA2571907A1 (en) 2003-06-27 2005-01-27 Berglin Corporation Of Washington Machine for precision low stress coring and slicing of apples and other soft-cored or pitted fruits
CA2551038C (en) * 2003-12-22 2010-04-27 Pfizer Inc. Triazole derivatives as vasopressin antagonists
BRPI0508532A (pt) 2004-03-08 2007-08-07 Wyeth Corp moduladores do canal de ìon
CN1933832A (zh) 2004-03-08 2007-03-21 惠氏公司 离子通道调节剂
EP1742932A1 (en) 2004-04-28 2007-01-17 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
EP1824831A2 (en) 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006117657A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
CA2791100C (en) * 2010-02-27 2018-01-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
PE20130779A1 (es) 2010-07-09 2013-06-21 Bayer Ip Gmbh Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
MY165626A (en) * 2010-10-01 2018-04-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4,-triazolone derivative
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2013138860A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Biota Europe Limited Antibacterial compounds
EP3215498B1 (en) 2014-11-03 2018-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) * 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
UY37222A (es) * 2016-05-03 2017-11-30 Bayer Pharma AG PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 1-FENILO-1,2,4-TRIAZOL SUSTITUIDOS POR 5-HIdroxIalQUILO
CA3022755A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Carsten Schmeck Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018072542A2 (pt) 2019-03-26
CN113121504A (zh) 2021-07-16
AU2017259870A1 (en) 2018-11-15
DK3452463T3 (da) 2021-04-26
TW201806941A (zh) 2018-03-01
MX2018013335A (es) 2019-05-09
NI201800115A (es) 2019-03-14
CU24567B1 (es) 2022-01-13
US20180251447A1 (en) 2018-09-06
HUE053908T2 (hu) 2021-07-28
CN109415347B (zh) 2021-05-07
EA201892505A1 (ru) 2019-04-30
US10472348B2 (en) 2019-11-12
RS61771B1 (sr) 2021-05-31
MA44851B1 (fr) 2021-09-30
CO2018011933A2 (es) 2018-11-22
CL2018003105A1 (es) 2019-02-15
US20200017473A1 (en) 2020-01-16
ES2866109T3 (es) 2021-10-19
AU2017259870B2 (en) 2021-07-15
WO2017191102A1 (en) 2017-11-09
JP6932140B2 (ja) 2021-09-08
JP2019514945A (ja) 2019-06-06
SI3452463T1 (sl) 2021-07-30
ECSP18081881A (es) 2018-11-30
US9988367B2 (en) 2018-06-05
KR20190003655A (ko) 2019-01-09
JOP20170105B1 (ar) 2022-03-14
IL262557A (en) 2018-12-31
CR20180522A (es) 2019-01-15
UY37220A (es) 2017-11-30
EA035596B1 (ru) 2020-07-14
MA44851A (fr) 2019-03-13
US11091463B2 (en) 2021-08-17
CA3022749A1 (en) 2017-11-09
PH12018502268A1 (en) 2019-07-15
CN109415347A (zh) 2019-03-01
LT3452463T (lt) 2021-04-26
PT3452463T (pt) 2021-04-28
SV2018005771A (es) 2019-01-04
HRP20210648T1 (hr) 2021-05-28
EP3452463B1 (en) 2021-03-24
PE20190116A1 (es) 2019-01-16
US20170320854A1 (en) 2017-11-09
CU20180134A7 (es) 2019-06-04
CY1124084T1 (el) 2022-05-27
EP3452463A1 (en) 2019-03-13
GEP20207158B (en) 2020-10-12
AR108262A1 (es) 2018-08-01
US20190144423A1 (en) 2019-05-16
MX381787B (es) 2025-03-13
SG11201809752VA (en) 2018-12-28
PL3452463T3 (pl) 2021-08-09
DOP2018000240A (es) 2019-03-15
ZA201808131B (en) 2021-05-26
TWI772295B (zh) 2022-08-01
IL262557B (en) 2022-01-01
TN2018000368A1 (en) 2020-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123791C2 (uk) Заміщені амідом похідні піридинілтриазолу та їх застосування
EP3452470B1 (en) Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10525041B2 (en) Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2019081302A1 (en) SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11149023B2 (en) Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700913B1 (en) Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
HK40055794A (en) Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
HK40021282A (en) Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
HK40005398B (zh) 酰胺取代的吡啶基三唑衍生物及其用途