UA123665C2 - Фармацевтична композиція, її одержання і застосування - Google Patents

Фармацевтична композиція, її одержання і застосування Download PDF

Info

Publication number
UA123665C2
UA123665C2 UAA201706347A UAA201706347A UA123665C2 UA 123665 C2 UA123665 C2 UA 123665C2 UA A201706347 A UAA201706347 A UA A201706347A UA A201706347 A UAA201706347 A UA A201706347A UA 123665 C2 UA123665 C2 UA 123665C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carrier
compound
nanoparticle
biocompatible
pharmaceutical compound
Prior art date
Application number
UAA201706347A
Other languages
English (en)
Inventor
Маттьє Жермен
Маттье Жермэн
Марі-Едіт Мер
Мари-Эдит Мэр
Аньес Поттье
Лоран Леві
Лоран Леви
Original Assignee
Кюрадігм Сас
Кюрадигм Сас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кюрадігм Сас, Кюрадигм Сас filed Critical Кюрадігм Сас
Publication of UA123665C2 publication Critical patent/UA123665C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується терапевтичного або профілактичного способу підвищення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки у суб’єкта, який потребує цього, де спосіб включає стадію послідовного введення (i) щонайменше однієї біосумісної наночастинки на основі ліпідів, де найбільший розмір біосумісної наночастинки становить від приблизно 4 до приблизно 500 нм, і величина поверхневого негативного заряду біосумісної наночастинки дорівнює або нижча -10 мВ, і (ii) щонайменше одного носія на основі ліпідів, який містить щонайменше одну фармацевтичну сполуку, де носій не містить або не демонструє полімер, вибраний із декстрану, полісіалової кислоти (PSA), гіалуронової кислоти, хітозану, гепарину, полівінілпіролідону (PVP), полівінілового спирту (ПВС), поліакриламіду, полі(етиленгліколю) (ПЕГ) і співполімеру на основі ПЕГ, де фармацевтична сполука інкапсульована або імпрегнована в носій, і де вказану щонайменше одну біосумісну наночастинку вводять суб’єкту з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 24 годин до щонайменше одного носія, який містить щонайменше одну фармацевтичну сполуку, і де біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку.

Description

щонайменше одного носія, який містить щонайменше одну фармацевтичну сполуку, і де біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку.
опис
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить комбінацію (ї щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (її) щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, як правило, щонайменше одну фармацевтичну сполуку, що підлягає введенню суб'єкту, що потребує такої щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, причому комбінація щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, посилює ефективність сполуки(лук), що викликає Інтерес. Найбільший розмір біосумісної наночастинки звичайно становить від приблизно 4 до приблизно 500 нм, і її абсолютна величина поверхневого заряду становить щонайменше 10 мВ (10 мВ). Носій не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента.
Винахід також належить до такої композиції для застосування для введення сполуки(лук), що викликає інтерес, суб'єкту, що потребує цього, причому щонайменше одну наночастинку з одного боку і щонайменше один носій, що містить сполуку, що викликає інтерес, з іншого боку слід вводити вказаному суб'єкту послідовно, звичайно з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного.
Комбіноване і, як правило, послідовне введення суб'єкту щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, зберігає фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну) ефективність вказаної сполуки(лук), що викликає інтерес, при її зниженій токсичності у вказаного суб'єкта або збільшує її фармацевтичну ефективність при еквівалентній або зниженій токсичності у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною вказаною сполукою (сполуками) під час введення у стандартній фармацевтичній дозі, як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.
Фармацевтична композиція за винаходу звичайно дозволяє зменшити щонайменше на 10 95 фармацевтичну дозу(и) сполуки(лук), що вводиться, у порівнянні із стандартною фармацевтичною дозою(дозами) вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь
Зо біосумісної наночастинки і/або носія, при збереженні тієї самої фармацевтичної ефективності при еквівалентній токсичності, переважно при зниженій токсичності, для суб'єкта або при збільшенні фармацевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Використовування нанотехнологій для доставки терапевтичних і діагностичних засобів більш безпечним і ефективним способом для пацієнтів призвело до підвищеного інтересу до цієї галузі впродовж останніх десятиліть. З'явилися системи доставки лікарських засобів, як правило, носії, такі як ліпосоми, емульсії або міцели, призначені для максимізації терапевтичної ефективності лікарських засобів завдяки контролю профілю їх біорозподілення. Ці системи дають можливість інкапсулювати погано розчинний препарат, захистити препарат від руйнування або елімінації і/або змінити циркуляцію в крові і розподілення лікарського засобу.
Спостережуваний швидкий кліренс в крові першого покоління систем доставки лікарських засобів (005) (через їх захоплення мононуклєарною фагоцитарною системою (МРБ)) підштовхнув до розробки другого покоління Об, що володіють поверхнею, модифікованої стерично стабілізувальними агентами, вибраними для привнесення властивості "малопомітності" до ОЗ під час прикріплення до її поверхні. Ці агенти, як правило, являють собою гнучкі і/або гідрофільні полімери, такі як поліетиленгліколеві (ПЕГ) полімери, і, як правило, можуть нести поверхневий заряд, який є слабо негативним або позитивним. Стерична стабілізація відвертає неспецифічне зв'язування поверхні 0О5 з компонентами крові і знижує її швидке поглинання і кліренс іп мімо клітинами мононуклеарної фагоцитарної системи (МР5), що призводить до пролонгованого часу циркуляції 0О5 у кровотоку аїп К.К. апа екуїЇїапороціоз Т.
Оеїїмегпд папотеадісіпе їо зоїїй їштог5. Маїшге Немієму5. Сіїпісаї Опсоїоду 2010, 7, 653-664).
Ліпосомальні довго циркулюючі системи доставки лікарських препаратів у формі наночастинок (МОО5) є найчастіше досліджуваним типом МОЮО5; проте синтетичні амфіфільні полімери також були використані, щоб стерично стабілізувати інші типи МОЮО5З для зміни їх біорозподілення (Гогепійп МР. Миййипсіопаї, війтиїї-5епзійме папорапісціайє 5убзієт5 їог апа аеїїмегу. Майшге
Вемівмв. Огид Оібсомегу 2014, 13, 813-827).
Незважаючи на це збільшення часу циркуляції в крові (тобто покращене транспортування в крові), яке вважалося значущим для доставки терапевтичної сполуки до її сайту-мішені, було бо виявлено, що гнучке і/або гідрофільне полімерне покриття, як правило, ПЕГ-покриття, негативно впливало на внутрішньоклітинну доставку фармацевтичної сполуки (тобто вивільнення сполуки на її сайті-мішені), що зрештою призвело до втрати активності для системи доставки. Спосіб подолання цього обмеження полягає у використовуванні розщеплюваних ПЕГ-систем. Проте зростаюча складність конструкції таких носіїв може створювати труднощі у відтворюваності властивостей поверхні носія, що призводить до неприйнятної мінливості характеристик від партії до парти. Більше того, продовження часу дії цих "малопомітних" ОЗ було пов'язано з великим числом побічних ефектів. Було виявлено, наприклад, що бБОХІЇ, ПЕГільований ліпосомальний склад, що містить доксорубіцин, є причиною серйозних побічних ефектів, таких як синдром "кисть-стопа" або мукозит. Гідрофільне покриття ліпосом було досліджено як імовірно сприяюче їх накопиченню в екриновій потовій залозі на долонній поверхні кисті і підошві стопи ІРедуїагей Ігрозотаї аохогирбісіп-геіаїєй раїтаг ріапіаг егуїпгодузевіпевзіа (папа-тоої (зупаготе). О. І оги550 із співавт. Аппаї5 ої ОпсоЇоду. 2007; 18, 1159-1164).
МО 2005/063305 належить до складання, що містить газонаповнену мікробульбашку (з розміром звичайно щонайменше 0,5 мкм) і компонент (з розміром приблизно менше 100 нм), приєднаний до вказаної мікробульбашки. Одержане складання призначено для застосування як фармацевтично активний компонент у діагностично і/або терапевтично активних складах. Два компоненти, тобто газонаповнена мікробульбашка і компонент, приєднаний до мікробульбашки, вводять одночасно звичайно для покращення зображення на ділянці ультразвукової контрастної візуалізації включаючи прицільну ультразвукову візуалізацію, опосередковану ультразвуком доставку лікарських препаратів і інші методи візуалізації.
Як видно з попереднього рівня техніки і, незважаючи на тривалу медичну потребу, безпечна і ефективна доставка фармацевтичних сполук (включаючи терапевтичні, профілактичні і діагностичні сполуки) до їх сайту(ів)-мішені(ей) залишається проблемою. Існує явна потреба у покращені ефективності і безпеки сполуки, або, іншими словами, у транспортуванні і вивільненні фармацевтичної сполуки, щоб вказана сполука досягла свого сайту-мішені у суб'єкта у необхідній і достатній кількості, щоб одержати бажаний діагностичний, терапевтичний або профілактичний ефект.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Наданий винахід у теперішній часі дозволяє оптимізувати ефективність сполуки, що
Зо викликає інтерес (що в даному описі також просто іменується як "сполука"), незалежно від її передбачуваного застосування у контексті терапії, профілактики або діагностики. Композиція, описана у даному документі, яка являє собою комбінацію (її щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (її) щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, оптимізує фармакокінетичні параметри щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, і, як наслідок, нині робить можливим розробку фармацевтичних сполук, які не могли бути розроблені інакше, наприклад, із-за їх неприйнятної токсичності. Як правило, біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку, тобто як терапевтичну, профілактичну або діагностичну сполуку.
Типова композиція за винаходом (що у даному писанні звичайно іменується як "фармацевтична композиція") являє собою композицію, що містить комбінацію (ї) щонайменше біосумісної наночастинки і (її щонайменше носія, що містить щонайменше одну сполуку ("'сполуку, що викликає інтерес"), де найбільший або самий великий розмір біосумісної наночастинки звичайно становить від приблизно 4 нм до приблизно 500 нм, і абсолютна величина поверхневого заряду біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ, її де носій не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, тобто не містить гнучкий і/або гідрофільний полімер, переважно не містить гідрофільний полімер, що несе слабо негативний або позитивний заряд до поверхні носія, такий як ПЕГ.
Як правило, співвідношення між (щонайменше, однією) біосумісними наночастинками і (щонайменше, одним) носіями, що містять щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, становить від 0,1/1 до 1000/1 або від 0,5/1 до 1000/1, переважно від 0,5/1 до 500/1, ще більш переважно від 0,5/1 до 300/1.
Терміни "приблизно" і "близько", коли вони пов'язані зі значенням, таким як, наприклад, розмір наночастинки або часовий інтервал, вказують на те, що відхилення від вказаного значення, яке було б визнано кваліфікованим фахівцем як невелике відхилення, суттєво не впливає на властивості об'єкту, з яким воно пов'язано, і що вказаний об'єкт залишається в межах суті заявленого винаходу.
Переважним предметом винаходу є фармацевтична композиція, що містить комбінацію (їі) щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (ї) щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, як правило щонайменше одну фармацевтичну бо сполуку, в якій найбільший або самий великий розмір біосумісної наночастинки становить від приблизно 4 нм до приблизно 500 нм, і абсолютна величина поверхневого заряду біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ (10 мВ), і де носій не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, для застосування для введення щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, суб'єкту, що потребує цього, причому щонайменше одна наночастинка з одного боку і щонайменше один носій, що містить сполуку, що викликає інтерес, з іншого боку слід вводити окремо суб'єкту, що потребує вказаної щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, звичайно з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, і де біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку.
Комбіноване і, як правило, послідовне введення суб'єкту щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, шляхом застосування композиції за винаходом, звичайно дає (зберігає) ту саму фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну) ефективність сполуки(лук) при її зниженій токсичності для суб'єкта або збільшує фармацевтичну ефективність сполуки(лук) при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта (переважно при зниженій токсичності) у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.
Фармацевтична композиція за винаходом звичайно дозволяє зменшити щонайменше на 10 95, переважно щонайменше на 15 95, фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну, або діагностичну) дозу(и) сполуки(лук), що вводиться, у порівнянні зі стандартною фармацевтичною дозою(дозами) вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія, (ї) при збереженні тієї самої фармацевтичної ефективності при еквівалентній токсичності, переважно при зниженій токсичності, для суб'єкта або (ії) при збільшенні фармацевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта.
Біосумісна наночастинка
Оскільки форма частинки може впливати на її "біосумісність", частинки, що мають якісно однорідну форму, є переважними. Таким чином, з фармакокінетичних причин переважними є
Зо наночастинки, що є по суті сферичними/круглими або яйцеподібними за формою. Така форма також сприяє взаємодії наночастинок з клітинами або поглинанню ними. Особливо переважна сферична/кругла форма.
По суті винаходу термін "наночастинка" належить до продукту, зокрема до синтетичного продукту, з розміром у манометровому діапазоні, звичайно від приблизно 1 нм до приблизно 500 нм, переважно від приблизно 4 нм до приблизно 500 нм, від приблизно 4 і приблизно 4 00 нм, від приблизно 30 нм до приблизно 300 нм, від приблизно 20 нм до приблизно 300 нм, від приблизно 10 нм до приблизно 300 нм, наприклад, від приблизно 4 нм до приблизно 100 нм, наприклад, приблизно 10 нм, 15 нм або 20 нм і приблизно 100 нм, або від приблизно 100 нм до приблизно 500 нм, звичайно від приблизно 100 нм до приблизно 300 нм.
Терміни "розмір наночастинки", "самий великий розмір наночастинки" і "найбільший розмір наночастинки" в даному описі звичайно належать до "найбільшого або самого великого розміру наночастинки" або "діаметра наночастинки", коли вона сферична/кругла або яйцеподібна за формою. Трансмісійну електронну мікроскопію (ТЕМ) або Кріо-ТЕМ можна використовувати для вимірювання розміру наночастинки. Крім того, для вимірювання гідродинамічного діаметра наночастинок у розчині можна використовувати динамічне розсіювання світла (015). Ці два способи можуть також бути використані один за іншим для порівняння гідродинамічного діаметра наночастинки, виміряного за допомогою 0/5, з розміром вказаної наночастинки, виміряним за допомогою ТЕМ або Кріо-ТЕМ, для підтвердження вказаного розміру.
Переважним способом є 0/5 (див. Міжнародний стандарт ІЗО22412 Аналіз розміру частинок -
Динамічне розсіювання світла, Міжнародна організація по стандартизації (150) 2008).
Для використовування у контексті винаходу абсолютний електростатичний поверхневий заряд (що також іменується у даному описі як "заряд" або "поверхневий заряд") біосумісної наночастинки має бути вище |10 мВ| (абсолютна величина). Поверхневий заряд наночастинки звичайно визначають вимірюванням дзета-потенціалу у водному середовищі для концентрації наночастинок від 0,2 до 10 г/л, для рН від 6 до 8, і звичайно для концентрацій електролітів у водному середовищі від 0,001 і 0,2 М, наприклад, 0,01 М або 0,15 М.
Як правило, біосумісна наночастинка за наданим винаходом має електронний поверхневий заряд щонайменше |10 мВІ, тобто нижче -10 мВ або вище 410 мВ, наприклад, нижче від -12 мВ або -15 мВ до -20 мВ або вище від 4-12 мВ або 415 мВ до 420 мВ, звичайно нижче -15 мВ або 60 вище ї15 мВ. Переважно, щоб біосумісна наночастинка за наданим винаходом мала абсолютну величину електронного поверхневого заряду ("абсолютна величина поверхневого заряду") більше 10 мВ, причому згаданий заряд ще більш переважно є негативним зарядом.
Комбіновані властивості, розмір і поверхневий заряд, наночастинок дозволяють забезпечити короткий час циркуляції наночастинок в крові і екстравазацію у печінку. Отже, шляхом послідовного введення біосумісних наночастинок за винаходом і носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, ніякої спільної циркуляції або обмеженої спільної циркуляції двох сполук (тобто біосумісної наночастинки і носія, що містить сполуку(и)) не досягається. Таким чином, комбіновані властивості біосумісних наночастинок, розмір і поверхневий заряд, дозволяють безпечно використовувати сполуку, що викликає інтерес, при забезпеченні (збереженні) тієї самої фармацевтичної (тобто терапевтичної, профілактичної або діагностичної) ефективності сполуки(лук) при її зниженій токсичності для суб'єкта або, іншими словами, при збільшенні фармацевтичної ефективності сполуки(лук) при її еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта (переважно зниженій токсичності) у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.
За умови, якщо вона заряджена, наночастинка, що використовується у контексті винаходу, може бути органічною або неорганічною. Можна також використовувати суміш органічних і неорганічних наночастинок.
Коли вона органічна, наночастинка може являти собою наночастинку на основі ліпідів (гліцероліпіду, фосфоліпіду, стеринового ліпіду і так далі), таку як тверда ліпідна наночастинка, наночастинку на основі білку, що також іменується в даному описі як "білок-наночастинка" (наприклад, альбумін), наночастинку на основі полімеру ("полімерна наночастинка"), наночастинку на основі співполімеру ("співполімерна наночастинка"), наночастинку на основі вуглецю, вірусоподібну наночастинку (наприклад, вірусний вектор).
Органічна наночастинка може також являти собою наносферу (суцільну наночастинку) або нанокапсулу (порожнисту наночастинку), таку як ліпосома, гель, гідрогель, міцела, дендример і так далі. Також може бути використана суміш описаних у даному документі органічних наночастинок.
Полімер або співполімер можуть бути природного або синтетичного походження.
Зо Приклади синтетичних (штучних) і природних полімерів або співполімерів, що використовуються у контексті винаходу для одержання органічних наночастинок, можуть бути вибрані з полімолочної кислоти (РІА), полі(лактид-спів-гліколевої)кислоти (РІ СА), поліетиленгліколю (РЕС), поліглактину, полілактиду, складних ефірів поліоксіетилену і жирних кислот, поліпропіленгліколю, полісорбату, полівінілового спирту, поліакриламіду, поліметилметакрилату, поліалкілціаноакрилату, полілактат-спів-гліколяту, полі(амідоамін), полі(етиленімін), альгінату, целюлози і целюлозних похідних полімерів, колагену, гіалуронової кислоти, поліглутамінової кислоти (РОСА), актину, полісахариду і желатину.
Коли вона неорганічна, і коли її самий великий розмір у основному становить нижче приблизно 10 нм, наприклад, нижче приблизно 8 нм, нижче приблизно 7 нм, у основному становить від приблизно 7 нм до приблизно 4 нм, наприклад, нижче приблизно 6 нм, нижче приблизно 5 нм або нижче приблизно 4 нм, наночастинка може бути виготовлена з будь-якого неорганічного матеріалу. Неорганічний матеріал може, наприклад, містити металевий елемент 3 3, 4, 5, 6 періодів періодичної таблиці Менделєєва, включаючи лантаноїди. Коли самий великий розмір наночастинки становить у основному нижче приблизно 10 нм, наночастинки можуть складатися у більш великі структури. Складання наночастинок у більш велику структуру звичайно може бути викликано взаємодією між наночастинками і біосумісним полімером(полімерами), білком(білками) і так далі. Більш велику структуру можна також одержати шляхом захоплення наночастинок в носії, звичайно суцільному носії, такому як желатинова структура (що також іменується у даному описі як "желатинова наночастинка") або порожнистому носії, такому як ліпосома. Ці більш великі структури можуть бути також розроблені фахівцем у даній галузі техніки для вивільнення наночастинок після введення іп мімо.
Коли вона неорганічна, і коли самий великий розмір вказаної наночастинки у основному становить щонайменше 10 нм, у основному від 10 до 500 нм, наночастинка може містити щонайменше один з або може складатися з (ї) одного або декількох двовалентних металевих елементів, вибраних, наприклад, з Мо, Са, Ва і Зг, (її) одного або декількох тривалентних металевих елементів, вибраних, наприклад, з Бе і АЇїЇ, і (ії) одного або декількох чотиривалентних металевих елементів, включаючи 51.
У конкретному варіанті здійснення неорганічний матеріал наночастинки вибирають з (Її) 60 одного або декількох двовалентних металевих елементів, вибраних, наприклад, з Мо, Са, Ва і
ОГ, (ії) одного або декількох тривалентних металевих елементів, вибраних, наприклад, з Ее і АЇ, і (ії) одного або декількох чотиривалентних металевих елементів, включаючи 51.
У наступному конкретному варіанті здійснення неорганічний матеріал наночастинки вибирають з карбонату кальцію (СасСО»з), карбонату магнію (МоСО»), гідроксиду магнію (МО(ОН)»), гідроксиду заліза (Ре(ОН)»г), оксигідроксиду заліза (РеООН), оксиду заліза (БезОх або
ЕегОз), оксиду алюмінію (АІзО4), гідроксиду алюмінію (А! (ОН)з), оксигідроксиду алюмінію (АІСОН) і оксиду кремнію (ЗіОг).
Наночастинки, що використовуються у описаних в даному документі композиціях, мають бути біосумісними, тобто сумісними з живими тканинами. У випадках, коли це обумовлено їх складом, наночастинки відповідно мають бути покриті біосумісним матеріалом, щоб стати придатними для застосування. У конкретному варіанті здійснення винаходу вказана у даному описі наночастинка, таким чином, покрита біосумісним покриттям.
Біосумісний матеріал може являти собою агент, що дозволяє взаємодіяти З біологічною мішенню. Такий агент звичайно приносить позитивний або негативний заряд на поверхню наночастинок, коли абсолютний заряд наночастинки становить щонайменше 10 мВ.
Агент, що утворює позитивний заряд на поверхні наночастинок, може бути вибраний, наприклад, з амінопропілтриетоксисилану або полілізину. Агент, що утворює негативний заряд на поверхні наночастинок, може бути вибраний, наприклад, з фосфату (наприклад, поліфосфату, метафосфату, пірофосфату і так далі), карбоксилату (наприклад, цитрату або дикарбонової кислоти, зокрема бурштинової кислоти) і сульфату.
У конкретному варіанті здійснення, оскільки абсолютний заряд наночастинки становить щонайменше 10 мВ (110 мВ|), наночастинка може бути покрита біосумісним матеріалом, що містить агент, що має стеричну групу, такий агент, який також іменується у даному описі як "поверхневий стерично стабілізувальний агент".
Такий агент, що має стеричну групу, може бути вибраний, наприклад, з поліетиленгліколю (РЕС); поліетиленоксиду; полівінілового спирту; поліакрилату; поліакриламіду (полі(М- ізопропілакриламід)) ; полікарбаміду; біополімера; полісахариду, такого як декстран, ксилан і целюлоза; колагену; цвітер-іонної сполуки, такої як полісульфобетаїн; і так далі.
Біосумісне покриття може переважно являти собою "суцільне покриття" (повний моношар).
Зо Це має на увазі наявність дуже високої щільності біосумісних молекул, що створюють відповідний заряд на усій поверхні наночастинки.
Біосумісне покриття може додатково містити агент, що мітить, звичайно агент, що дозволяє візуалізувати колір з використовуванням стандартного обладнання для візуалізації.
Комбіноване введення щонайменше однієї біосумісної наночастинки разом з щонайменше одним носієм, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, зберігає фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну), у основному терапевтичну, ефективність для сполуки(лук), що викликає інтерес, при зниженій токсичності або збільшує фармацевтичну ефективність сполуки(лук), що викликає інтерес, при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта, звичайно під час введення суб'єкту, що потребує сполуку(сполуки), що викликає інтерес, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною стандартною фармацевтичною, звичайно терапевтичною, дозою(дозами) вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.
У конкретному варіанті здійснення комбіноване введення щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, дозволяє зменшити щонайменше на 1095, переважно щонайменше на 15 95, терапевтичну дозу сполуки(лук), що вводиться, звичайно під час введення суб'єкту, що потребує щонайменше однієї сполуки, що викликає інтерес, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, у порівнянні зі стандартною терапевтичною дозою(дозами) вказаної сполуки(лук), як правило, за відсутністю якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія, при збереженні тієї самої терапевтичної ефективності при еквівалентній токсичності або зниженій токсичності (переважно зниженій токсичності) сполуки(лук) для суб'єкта; або при збільшенні терапевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності сполуки(лук) для суб'єкта.
У конкретному варіанті здійснення щонайменше одну наночастинку вводять з декількома носіями, звичайно щонайменше з двома носіями, причому кожний з вказаних носіїв містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес. Сполуки, що викликають інтерес, що є присутніми у першому носії, можуть бути ідентичними або відрізнятися від присутніх у другому 60 або у іншому окремому носії.
Наночастинка переважно виводиться з суб'єкта, якому вона була введена, звичайно протягом від 1 години до 6 тижнів, наприклад, 1 місяця (4 тижні), протягом від 1 години до 1 місяця, наприклад, від 1 години до З тижнів, або від 1 години до 2 тижнів, або від 1 години до 1 тижня, після її введення суб'єкту, що потребує сполуку, що викликає інтерес.
Матеріал, з якого складається наночастинка (включаючи її біосумісне покриття, якщо воно є присутнім), має важливе значення для визначення біоперсистентності (тобто здатності збереження в організмі у суб'єкта) наночастинки. Наночастинка може бути віднесена до біорозкладаної (коли вона складається, наприклад, з біорозкладаного полімеру, такого як РІ СА або РІ А) і/або розчинюваної (наприклад, оксид заліза), або нєбіорозкладаної і нерозчинюваної.
Біорозкладані і розчинювані наночастинки швидше виводяться з суб'єкта, ніж небіорозкладані іл або нерозчинювані наночастинки.
Сполука, що викликає інтерес
Різні молекули або агенти можуть бути використані згідно з наданим винаходом як щонайменше одна сполука, що викликає інтерес, як правило, як щонайменше одна фармацевтична сполука, що викликає інтерес. Ця сполука може бути терапевтичною, профілактичною або діагностичною сполукою, як описано раніше. Вона може бути органічною сполукою або неорганічною сполукою.
Приклади сполуки, що використовується як "сполука, що викликає інтерес", звичайно вибирають з малої молекули, цитотоксичної сполуки і координаційного комплексу перехідного металу.
У контексті наданого винаходу мала молекула являє собою низькомолекулярну («900 дальтон) органічну сполуку з розміром близько 107 м. Більшість ліків - це малі молекули.
У конкретному варіанті здійснення сполука, що викликає інтерес, яка використовується у контексті наданого винаходу, являє собою малу молекулу націленої дії. Мала молекула націленої дії звичайно інгібує ферментативні домени на мутованих, надєкспресованих або інших критичних білках (потенційні мішені у коиївексті лікування раку) у злоякісних клітинах.
Малі молекули націленої дії включають ті молекули, які націлені на поділ клітин (наприклад, інгібітор аврора-кінази або інгібітор циклін-залежної кінази) або інший біологічний механізм, такий як білковий обмін або модифікація хроматину (наприклад, інгібітор гістон-дєацетилази).
Зо Прикладами малих молекул націленої дії є іматиніб, рапаміцин, гефітиніб, ерлотиніб, сорафеніб, сунітиніб, нілотиніб, дазатиніб, лапатиніб, бортєзоміб, аторвастатин і так далі.
У іншому конкретному варіанті здійснення сполука, що викликає інтерес, яка використовується у контексті наданого винаходу, являє собою цитотоксичну сполуку, наприклад, хіміотерапевтичний засіб. Цитотоксична сполука може бути, наприклад, вибрана з агента, що модифікує ДНК, такого як антрациклін (наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин і так далі); алкілувального агента (наприклад, мелфалану або темозоломіду); і лікарського засобу, що дуже точно перешкоджає визначеним фізіологічним механізмам, таким як полімеризація мікротрубочок (наприклад, таксол)у або синтез метаболітів (наприклад, метотрексат). У конкретному варіанті здійснення цитотоксична сполука є активованою цитотоксичною сполукою.
Фотофрин є прикладом такої активованої цитотоксичної сполуки, яка звичайно використовується у контексті фотодинамічної терапії. Фотофрин активується лазерним джерелом для одержання його терапевтичного ефекту.
У іншому конкретному варіанті здійснення сполука, що викликає інтерес, яка використовується у контексті наданого винаходу, являє собою координаційний комплекс перехідного металу. Координаційні комплекси перехідних металів володіють потенційними перевагами у порівнянні з більш поширеними лікарськими засобами на основі органічних речовин, включаючи широкий спектр координаційних чисел і геометрії, доступні окисно-відновні стани, "регульованість" термодинаміки і кінетики заміщення ліганду, а також широку структурну різноманітність. Речовини на основі металів взаємодіють з молекулярними мішенями клітин, впливаючи на біохімічні функції, що призводить у результаті до руйнування злоякісних клітин.
Координаційні комплекси перехідних металів звичайно являють собою цитотоксичні засоби (наприклад, координаційні комплекси платини: цисплатин, карбоплатин, оксалоплатин, або координаційні комплекси рутенію або золота), що діють на структури ДНК.
Носій
Щонайменше, одна сполука, що викликає інтерес, інкапсулюється або імпрегнується у носій або "прищеплюється" (зв'язується) до такого носія згідно зі способами, відомими фахівцю у даній галузі техніки. Схематичні зображення носіїв, що містять щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, наведені на фігурі 1.
Носій може являти собою органічний носій. Органічний носій звичайно вибирають 5 бо ліпідного носія (наприклад, гліцероліпіду, фосфоліпіду, стерину і так далі); полімерного носія;
співполімерного носія; вуглецевмісного носія; і вірусоподібного носія (наприклад, вірусний вектор).
Полімер або співполімер, що складають носій, можуть бути природного або синтетичного походження.
Приклади синтетичних (штучних) і природних полімерів або співполімерів, що використовуються у контексті винаходу для одержання носія, можуть бути вибрані з полімолочної кислоти (РІА), полі(лактид-спів-гліколевої)кислоти (РІ СА), полі(глутамінової кислоти) (РОСА), полі(капролактону) (РСІ), полі(амінокислоти), поліглактину, полілактиду, складних ефірів поліоксіегилену і жирних кислот, полісорбату, полівінілового спирту, поліакриламіду, поліметилметакрилату, поліалкілціаноакрилату, полілактат-спів-гліколяту, полі(амідоаміну), полі(етиленіміну), альгінату, целюлози і целюлозних похідних полімерів, колагену, гіалуронової кислоти, актину, полісахариду і желатину.
Носій може являти собою неорганічний носій. Неорганічний носій звичайно являє собою наночастинку. Наночастинку звичайно вибирають з наночастинки металу, наночастинки оксиду металу і їх суміші.
Носій може являти собою суцільний носій, такий як наносфера (суцільна наночастинка), або порожнистий носій, такий як нанокапсула (порожниста наночастинка).
Переважні носії, наприклад, вибирають з ліпосоми, міцели, полімерного (або "полімеру") носія, гідрогелю, дендримера, гелю, співполімерного носія, білкового носія і неорганічного носія, як визначено у даному описі.
Поверхня носія за наданим винаходом звичайно і переважно не містить (або, іншими словами, позбавлена або не демонструє) якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, тобто якого-небудь гідрофільного і/або гнучкого полімеру. Наприклад, носій за наданим винаходом не містить або не демонструє полімер, вибраний з декстрану, полісіалової кислоти (РБА), гіалуронової кислоти, хітозану, гепарину, полівінілпіролідону (РМР), полівінілового спирту (РМА), поліакриламіду, полі(етилгліколю) (РЕС) і співполімеру на основі
РЕС, такого як полоксамер, полоксамін або полісорбат. Переважно, носій за винаходом не містить якого-небудь гідрофільного полімеру, який приносить на поверхню носія слабо негативний або позитивний поверхневий заряд, такого як полі(етилгліколь) (РЕС) або
Зо співполімер на основі РЕС, полівініловий спирт (РМА) або полівінілпіролідон (РМР).
Фармацевтична композиція за наданим винаходом (пор. фігуру 25) може бути успішно замінена на існуючі носії (або системи доставки лікарських засобів), що містять або демонструють поверхневий стерично стабілізувальний агент (фігура 2а), звичайно такий як гідрофільний і гнучкий полімер, більш конкретно гідрофільний полімер, який приносить слабо негативний або позитивний поверхневий заряд на поверхню носія (наприклад, поліетиленгліколевий полімер), причому така негативно або позитивно заряджена поверхня вважається нейтральною фахівцем у даній галузі техніки.
Фармацевтична композиція за наданим винаходом зберігає фармацевтичну (тобто терапевтичну, профілактичну або діагностичну) ефективність сполуки, що викликає інтерес, при її зниженій токсичності у вказаного суб'єкта або збільшує її фармацевтичну ефективність при еквівалентній або зниженій токсичності у порівнянні з фармацевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною вказаною сполукою під час введення у стандартній фармацевтичній дозі, як правило, за відсутністю якої-небудь наночастинки і/або носія.
Фармацевтична композиція за винаходом звичайно дозволяє зменшити щонайменше на 1095 фармацевтичну дозу сполуки, що вводиться, у порівнянні зі стандартною фармацевтичною дозою вказаної сполуки, як правило, за відсутністю якої-небудь наночастинки мМабо носія, при збереженні тієї самої фармацевтичної ефективності при еквівалентній токсичності, переважно при зниженій токсичності для суб'єкта, або при збільшенні фармацевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта.
Носій дозволяє вивільняти сполуку, що викликає інтерес, переважно конФрольованим чином. Носій, як правило, може бути розроблений таким чином, щоб вивільняти сполуку(и), що викликає інтерес, із заданою або регульованою швидкістю або у відповідь на зовнішній стимул.
У конкретному варіанті здійснення носій дозволяє вивільняти сполуку(и), що викликає інтерес, як правило, за допомогою контрольованого за часом вивільнення, шляхом дифузії сполуки, що викликає інтерес, з носія, шляхом ерозії і/або розкладання носія.
У іншому конкретному варіанті здійснення носій дозволяє вивільняти сполуку(и), що викликає інтерес, завдяки внутрішньоклітинній або позаклітинній активації, тобто у відповідь на внутрішньоклітинний або позаклітинний стимул, такий як зміну рН або дія ферменту.
У іншому конкретному варіанті здійснення носій дозволяє вивільняти сполуку(и), що бо викликає інтерес, у відповідь на зовнішній стимул. Прикладами зовнішнього стимулу є електромагнітні випромінювання (наприклад, іонізуюче випромінювання, таке як рентгенівське випромінювання, гамма-випромінювання, або неіонізуюче випромінювання, таке як УФ, видиме світло або інфрачервоне випромінювання), ультразвуки і магнітне поле. Фармацевтична сполука, наприклад, вивільняється з носія, коли вказаний носій піддається дії зовнішнього стимулу, вибраного з електромагнітних випромінювань, ультразвуків і магнітного поля.
Носієм, що не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, може бути, наприклад, ліпосома з температурою фазового переходу мембрани, що знаходиться між 37 "С і 45 "С, що містить дипальмітоїлфосфатидилхолін (ОРРС) 62 90 мольн., гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін (НЗРС) 2295 мольн. і холестерин (Спої) 16 95 мольн., або дипальмітоїлфосфатидилхолін (ОРРС) 90 95 мольн. І монопальмітотїлфосфатидилхолін (МРРС) 10 95 мольн.
Носієм, що не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, може також бути, наприклад, ліпосома, що містить синтетичний фосфоліпід, такий як 1,3- діамідофосфоліпід, чутливий до напруги зсуву.
Носієм, що не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, може також бути, наприклад, ліпосома, що містить пептид, який змінює свою конформацію (альфа- спіраль на бета-складчастий шар) при дії рН або температури.
Носієм, що не містить якого-небудь поверхневого стерично стабілізувального агента, може також бути, наприклад, амфотерна ліпосома, що містить 1-пальмітоїл-2-олеїл-зп-гліцеро-3- фосфохолін (РОРС) і 1,2-діолеоїл-зп-гліцеро-3-фосфоетаноламін (ООРЕ) у молярному співвідношенні 3:1 і однакову кількість слабких катіонних і слабких аніонних амфіфілів, і тих і інших одержаних з холестерину, а-(3-О-холестериноксикарбоніл)-6-(М-етилморфолін)- сукцинаміду (МоСтпоЇ) і холестерилгемісукцинату (СНЕМ5).
Фармацевтична композиція за винаходом (що визначається комбінацією щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес) може бути застосована у багатьох галузях, зокрема у медицині людини або ветеринарії. Дану композицію звичайно застосовують у тварини, переважно у ссавця, ще більш переважно у людини, незалежно від його віку або статі.
Фармацевтична композиція за винаходом може бути застосована для профілактики або
Зо лікування захворювання або розладу, вибраного з серцево-судинного захворювання, захворювання центральної нервової системи (ЦНС), захворювання шлунково- кишкового тракту, генетичного розладу, гематологічного розладу, гормонального розладу, імунного розладу, інфекційного захворювання, порушення обміну речовин, м'язово-скелетного розладу, раку, респіраторного захворювання і інтоксикації, і так далі, у переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція призначена для профілактики або лікування захворювання або розладу, вибраного з серцево-судинного захворювання, захворювання ЦНС, раку, інфекційного захворювання і порушення обміну речовин.
У контексті наданого винаходу щонайменше одну наночастинку і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, доцільно вводити суб'єкту, що потребує вказаної сполуки(сполук), що викликає інтерес, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, звичайно від більше ніж 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно від більше ніж 5 хвилин або 30 хвилин до приблизно 12 годин, для оптимізації фармацевтичної ефективності сполуки(лук).
У наданому винаході, коли щонайменше одну наночастинку і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, доцільно вводити суб'єкту, що потребує вказаної сполуки, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин одне від одного, абсолютна величина поверхневого заряду щонайменше однієї біосумісної наночастинки становить щонайменше 10 мВ (110 мВІ).
У конкретному варіанті здійснення наданого винаходу, коли щонайменше одну наночастинку і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, доцільно вводити суб'єкту, що потребує вказаної сполуки, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 24 годин одне від одного, абсолютна величина поверхневого заряду щонайменше однієї біосумісної наночастинки переважно становить щонайменше 15 мВ (115 мВ|).
У іншому конкретному варіанті здійснення наданого винаходу, коли щонайменше одну наночастинку і щонайменше один носій, що містить сполуку, що викликає інтерес, доцільно вводити суб'єкту, що потребує вказаної сполуки, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 12 годин одне від одного, абсолютна величина поверхневого заряду щонайменше однієї біосумісної наночастинки переважно становить щонайменше 20 мВ (20 мВІ).
Також у наданому документі описаний спосіб профілактики або лікування суб'єкта, імовірно 60 схильного до захворювання, або що страждає від захворювання, такого як ті, які вказані у даному документі, де вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом, як правило, щонайменше однієї біосумісної наночастинки і щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, як описано у даному документі. Будь-яка щонайменше одна наночастинка або щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає Інтерес, можуть бути введені суб'єкту першими, якщо тільки щонайменше одна біосумісна наночастинка і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), вводять окремо, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин.
Введення вказаної щонайменше однієї наночастинки або щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, може являти собою однократне введення кожного, багатократні введення кожного, наприклад, декілька послідовних введень кожного. Біосумісна наночастинка може бути введена один раз, і щонайменше один носій, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, може бути введений більше одного разу і навпаки.
У конкретному варіанті здійснення щонайменше одну біосумісну наночастинку щонайменше вводять на початку протоколу, що включає декілька введень щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, тобто щонайменше під час першого введення вказаного щонайменше одного носія, і до або після його введення.
У іншому конкретному варіанті здійснення біосумісну наночастинку не вводять на початку протоколу, що включає декілька введень щонайменше одного носія, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, і не вводять до другого або третього введення вказаного щонайменше одного носія, і до або після його введення.
У контексті цих двох останніх варіантів здійснення щонайменше одну біосумісну наночастинку можна також вводити разом (до або після, як описано раніше) щонайменше з одним носієм, що містить сполуку(и), що викликає інтерес, у процесі частини або усіх подальших введень вказаного щонайменше одного носія. подальших введень вказаного щонайменше одного носія. Біосумісну наночастинкули) фармацевтичної композиції за винаходом можна вводити будь-яким шляхом, таким як внутрішньовенний (ІМ), внутрішньоартеріальний, інтраперитонеальний шлях, інтрадєрмальний шлях, через верхні дихальні шляхи (інгаляція), внутрішньом'язовий шлях і/або пероральний шлях (рег о5).
Переважним способом введення є внутрішньовенний шлях.
Зо Носій(ї), що містить сполуку(їи) фармацевтичної композиції за винаходом, що викликає інтерес, можна вводити будь-яким шляхом, вибраним з підшкірного шляху, внутрішньовенного (ІМ) шляху, інтрадермального шляху, внутрішньоартеріального шляху, через верхні дихальні шляхи (інгаляція), інтраперитонеального шляху, внутрішньом'язового шляху, перорального шляху (рег о5) і декількох різних шляхів серед раніше згаданих. Відповідний шлях(и) буде вибраний практикуючим лікарем залежно від захворювання або розладу, який має бути виявлений, відвернений або вилікуваний.
Наступні приклади ілюструють винахід без обмеження його обсягу.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фігура 1: Схематичне зображення носіїв, що не містять якого-небудь стерично стабілізувального агента, що містять щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес. Носій може бути суцільним носієм (а, б) або порожнистим носієм (с, 4). Сполуку, що викликає інтерес, звичайно захоплюють або імпрегнують (а, с) або "прищеплюють" (зв'язують) до носія за допомогою лінкера або за відсутністю якого-небудь лінкера (б, а).
Фігура 2: а) Схематичне зображення носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес. Поверхня носія модифікована стерично стабілізувальним агентом.
БЮ) схематичне зображення фармацевтичної композиції згідно з винаходом, що містить комбінацію (ї) щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (ії) щонайменше одного носія, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає інтерес, причому носій не містить якого-небудь стерично стабілізувального агента.
Фігура 3: Хімічна формула 1,5-дигексадецилового складного ефіру М-(З-карбокси-1- оксопропіл)-І -глутамінової кислоти (ЗА-ліпід)
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Сиитез Ме1 ліпосом як біосумісні наночастинки
Ліпосоми одержують з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту. Регідратацію ліпідної плівки з використовуванням НЕРЕЗ 20 мМ і Масі 140 мм при рН 7,4 виконують при 50 "С так, щоб концентрація ліпідів становила 5 мМ.
Для одержання заряджених ліпосом використовували наступну ліпідну композицію: ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін): 86 95 мольн./ МРРС (монопальмітоїлфосфатидилхолін):
10 95 мольн.; ОБРЕ-РЕС (дистеарилфосфатидилетаноламін-Іметокси(поліетиленгліколь)-20001): 4 У мольн. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 50 "С. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ М, Могійегп Гіріа5) використовували для калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. В усіх випадках екструзію проводили при 50 "С під тиском 10 бар.
Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначали за допомогою динамічного розсіювання світла (0 5) з використовуванням приладу 7еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпвігитепі) 3. НеМе-лазером 633 нм під кутом 90 "С. Суспензію ліпосом розводили у 100 разів в
НЕРЕ5 20 мМ їі Масі 140 мМ при рН 7,4. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнював приблизно 170 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полідисперсності (РОЇ), що дорівнює приблизно 0,1.
Як зрозуміло фахівцю у даній галузі технікию, бажаний поверхневий заряд одержували завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величина підтверджується вимірюванням дзета- потенціалу з використовуванням приладу 2еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпбігитепо).
Ліпосоми розводили у 100 разів у воді, і рН одержаної суспензії доводили до рН 7,4.
Поверхневий заряд ліпосом дорівнював приблизно - 14 мВ при рН 7,4.
Приклад 2: Синтез Ме2 ліпосом як біосумісні наночастинки
Ліпосоми одержують з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту. Регідратацію ліпідної плівки з використовуванням НЕРЕЗ 20 мМ і масі 140 мм при рн 7,4 виконують при 65 "С так, щоб концентрація ліпідів становила 25 мМ.
Для одержання ліпосом використовували наступну ліпідну композицію: О5РСО (дистеароїлфосфатидилхолін): О5РО (дистеароїлфосфатидилгліцерин): СНОЇГ. (холестерин) у молярному співвідношенні 7:2:1. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 65 "С. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ"М, Могіпет ГГ ірід5) використовували для
Зо калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. Спочатку, 5 проходів виконували через мембрану з поліефірсульфону (РЕ5) з розміром пор 0,45 мкм при 5 бар, потім 10 проходів через мембрану з РЕЗ з розміром пор 0,22 мкм при 10 бар і, нарешті, 10 проходів через мембрану з полівініліденфториду (РМОЕ) з розміром пор 0,1 мкм при 15 бар.
Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначали за допомогою динамічного розсіювання світла (01 5) з використовуванням приладу 7еїазігег Мапо25 (МаїЇмегп іпвігитепі) з НеМе-лазером 633 нм під кутом 90 "С, Суспензію ліпосом розводили у 100 разів в
НЕРЕ5 20 мМ їі масі 140 мМ при рН 7,4. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнював приблизно 145 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полідисперсності (РОЇ), що дорівнює приблизно 0,1.
Бажаний поверхневий заряд, який звичайно нижче 10 мВ, одержували завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величина підтверджується вимірюванням дзета-потенціалу з використовуванням приладу 2еїа5зігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепо).
Приклад 3: спосіб, що дозволяє підвищити ефективність і/або Знизити токсичність після введення суб'єкту сполуки, що викликає інтерес, включеної у фармацевтичну композицію згідно з винаходом, у порівнянні з тією самою дозою сполуки, що викликає інтерес, у монотерапії.
Фармацевтична композиція за пунктом 1, що містить комбінацію () щонайменше однієї біосумісної наночастинки і (ї) щонайменше одного носія, що містить доксорубіцин, вводять "голим" мишам, що несуть ксенотрансплантовану пухлину МОА-МВ-231-ІнсОЗНнаІ М, наступним чином: а) - введення першій групі "голих" мишей (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) Юох-МРФ (ПЕГільована ліпосомальна композиція доксорубіцину); - введення другій групі "голих" мишей (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) доксорубіцину; - введення третій групі "голих" мишей (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) біосумісних наночастинок; - введення четвертій групі "солих" мишей (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) біосумісних наночастинок і, з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 72 годин після введення біосумісних наночастинок четвертій групі голих мишей, введення (шляхом внутрішньовенної ін'єкції) вказаній четвертій групі "-солих" мишей носія, що містить доксорубіцин, де носій не містить якого-небудь стерично стабілізувального агента;
р) оцінювання будь-якої клінічної ознаки токсичності у "-олих" мишей після введення Юох-
МРЕК (перша група), доксорубуцину (друга група), біосумісних наночастинок (третя група) і фармацевтичної композиції (четверта група); і с) вимірювання затримки повторного зростання пухлини після введення Юох-МРЕ (перша група), доксорубіцину (друга група), біосумісних наночастинок (третя група) і фармацевтичної композиції (четверта група).
Приклад 4: Синтез МеЗ ліпосом як біосумісні наночастинки
Ліпосоми одержують з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту з утворюванням ліпідної плівки на стінках трубки Ругех. Регідратацію ліпідної плівки з використовуванням НЕРЕ5 25 мМ і Масі 150 мМ при рН 7,4 виконують при 60 "С так, щоб концентрація ліпідів становила 50 мМ.
Для одержання заряджених ліпосом використовували наступну ліпідну композицію: ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін) 58 90 МОлЬьн.; НЗРО (гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін) 2190 мольн.; СНОЇ (холестерин) 1695 мольн.; РОРБЗ (1-пальмітоїл-2- олеоїлфосфатидилсерин) 5 95 мольн. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 60 "С. Ультразвукову обробку розчину ліпосом виконують впродовж 30 с кожні з цикли заморожування-відтавання і безпосередньо перед екструзією. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ "М, Могійегп Гіріа5) використовують для калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. Екструзію проводять при 60 "С. Застосовують десять проходів через мембрану з полівініліденфториду (РМОЕ) з розміром пор 0,1 мкм під тиском 10 бар.
Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначають за допомогою динамічного розсіювання світла (0 5) з використовуванням приладу 7еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепі) з НеМе-лазєром 633 нм під кутом 173 "С. Розчин ліпосом розводять у 200 разів в
НЕРЕ5 25 мМ і Масі 150 мМ при рН 7,4. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнює приблизно 170 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полідисперсності (Ра),
Зо що дорівнює приблизно 0,2.
Як зрозуміло фахівцю у даній галузі техніки, бажаний поверхневий заряд одержують завдяки вибраній ліпідній композиції, ії його величина підтверджується вимірюванням дзета-потенціалу з використовуванням приладу 2еїазігег Мапо25 (Маїмет іпзігитепі). Розчин ліпосом розводять у 200 разів в розчині хлориду натрію з концентрацією 1 мМ, і рН розчину доводять до рН 7.
Поверхневий заряд ліпосом дорівнює приблизно - 4 0 мВ при рН 7, Масі 1 мм.
Кінцеву ліпідну концентрацію у розчині ліпосом вимірюють колориметричним аналізом (спосіб Бартлетта). Спосіб оснований на визначенні загальної кількості фосфору за допомогою кислотного зброджування фосфоліпіду. Неорганічний фосфат, що вивільняється, піддають взаємодії з молібдатом амонію, причому комплекс дає темно-синій колір. Концентрація ліпідів дорівнює приблизно 50 мМ.
Приклад 5: Синтез Ме4 ліпосом як біосумісні яжночастинки
Ліпосоми одержують з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту з утворюванням ліпідної плівки на стінках трубки Ругех. Регідратацію ліпідної плівки з використовуванням НЕРЕЗ 25 мМ і Масі 150 мМ при рН 7,4 виконують при 60 "С так, щоб концентрація ліпідів становила 50 мМ.
Для одержання заряджених ліпосом використовували наступну ліпідну композицію: ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін) 45,15 95 мольн.; СНОЇГ. (холестерин) 45,15 95 мольн, ; О5РЕ-
РЕС (дистеарилфосфатидилетаноламін-Іметокси(поліетиленгліколь)-20001) 0,60 до мольн.; 1,5- дигексадециловий складний ефір М-(3-карбокси-1-оксопропіл)-І -глутамінової кислоти (ЗА-ліпід) 9,10 95 мольн. 5А-ліпід приносить групи СООН на поверхню ліпосом. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують б разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 60 "С. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ "М, Могійегп Гіріа5) використовують для калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. Екструзію проводять при 60 "С. Застосовують сім проходів через мембрану з полівініліденфториду (РМОЕ) з розміром пор 0,45 мкм під тиском З бара і десять проходів через мембрану з полівініліденфториду «(РМОР) з розміром пор 0,22 мкм під тиском 10 бар. Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначають за допомогою динамічного розсіювання світла (01 5) з використовуванням бо приладу 2еїазігег Мапо275 (Маїмет іпзігитепі) з НеМе-лазером 633 нм під кутом 173 "С. Розчин ліпосом розводять у 2 00 разів в НЕРЕЗ 25 мМ і Масі 150 мМ при рн 74. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнює приблизно 230 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полідисперсності (Раї), що дорівнює приблизно 0,2.
Як зрозуміло фахівцю у даній галузі техніки, бажаний поверхневий заряд одержують завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величина підтверджується вимірюванням дзета-потенціалу з використовуванням приладу 2еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепі). Розчин ліпосом розводять у 200 разів в розчині хлориду натрію з концентрацією 1 мМ, і рН розчину доводять до рН 7.
Поверхневий заряд ліпосом дорівнює приблизно - 60 мВ при рН 7, масі 1 мМ.
Кінцеву ліпідну концентрацію у розчині ліпосом вимірюють колориметричним аналізом (спосіб Бартлетта). Спосіб оснований на визначенні загальної кількості фосфору за допомогою кислотного зброджування фосфоліпіду. Неорганічний фосфат, що вивільняється, піддають взаємодії з молібдатом амонію, причому комплекс дає тємно-синій колір. Концентрація ліпідів дорівнює приблизно 50 мМ.
Приклад 6: Синтез Мо 5 ліпосом як біосумісні наночастинки
Ліпосоми одержують, з використовуванням способу регідратації ліпідної плівки: а) Ліпіди солюбілізують у хлороформі. Хлороформ остаточно випаровують під струмом азоту з утворюванням ліпідної плівки на стінках трубки Ругех. Регідратацію ліпідної плівки використовуванням НЕРЕЗзЗ 25 мМ і Масі 150 мМ при рн 7,4 виконують при 60 "С, і концентрація ліпідів становить 50 мМ. Для одержання заряджених ліпосом використовували наступну ліпідну композрщію: О5РС (1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін) 60 95 мольн., СНОЇГ. (холестерин) 35 95 мольн.; і сукциніл РЕ (1,2-діолеоїл-зп-гліцеро-3-фосфоеєтаноламін-М-сукциніл) 5 9о мольн. р) Цикли заморожування-відтавання потім виконують 6 разів, послідовно занурюючи зразок у рідкий азот і у водяну баню, що регулюється при 60 "С. Ультразвукову обробку розчину ліпосом виконують впродовж зо с кожні з цикли заморожування-відтавання і перед екструзією. с) Термоциліндричний екструдер (екструдер ГІРЕХ М, Могпійпегп Гіріа5) використовують для калібрування розміру ліпосом при контрольованій температурі і тиску. Екструзію проводять при 60 "С. Застосовують дванадцять проходів через мембрану з полівініліденфториду (РМОБЕ) з розміром пор 0,22 мкм під тиском 12 бар. а) Кон'югація п-амінофеніл-4-ЮО-манопіранозиду (МАМ) з ліпосомою сукцинілу РЕ: поверхню ліпосоми сукцинілу РЕ, модифікують за допомогою похідного манози, ліганда п-амінофеніл-а-О- манопіранозиду (МАМ), використовуючи поєднання з карбодиїмідом, з утворюванням кон'югованої з манозою ліпосоми. МАМ ковалентно зв'язаний своєю аміногрупою з карбоксильною групою сукцинілу РЕ, що є присутньою на поверхні попередньо утвореної ліпосоми сукцинілу РЕ. Коротко, до попередньо утвореного розчину ліпосоми сукцинілу РЕ додають ЕОС (1-етил-3-(З-диметиламінопропілікарбодиімідгідрохлорид), (молярне співвідношення сукцинілу РЕ/ЕОС 1:10) ї М-гідроксисукцинімід (МН5) (молярне співвідношення
МНБЗ/ЕЮС 1:2,5). Потім рН суспензії доводять до б за допомогою 1М Маон, і одержану суспензію перемішують впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі. Потім рН розчину доводять до 7 за допомогою ЇМ Маон, і додають водний розчин МАМ (молярне співвідношення сукцинілу РЕ/МАМ 1:2) до розчину. рН доводять до 7 за допомогою ЇМ Маон, і суспензію перемішують впродовж 2 додаткових годин при кімнатній температурі. Надмірні незв'язані молекули МАМ, ЕС ї МН5 вилучають трьома стадіями діалізу з коефіцієнтом розведення (х500, х500, х500), використовуючи целюлозну мембрану 50 кДа.
Слід зазначити, що через можливе розведення під час діалізу розчин ліпосом може бути сконцентрований центрифугуванням (як правило, центрифугою Зідта 3-15К при 5"С, 1200 об./хв) з використовуванням мембранної ультрафільтрації на концентраторах Мімазріп з мембраною з поліетиленсульфону (РЕ) і відсіканням 300 кДа.
Розподілення за розмірами свіжоприготовлених ліпосом визначають за допомогою динамічного розсіювання світла (0 5) з використовуванням приладу 2еїазігег Мапо25 (Маїмегп іпзігитепі) з НеМе-лазером 633 нм під кутом 173 "С. Розчин ліпосом розводять у 200 разів в
НЕРЕ5 25 мМ і Масі 150 мМ при рН 7,4. Розмір ліпосом (тобто гідродинамічний діаметр) дорівнює приблизно 230 нм (розподілення за інтенсивністю) з індексом полі дисперсності (РОЇ) приблизно 0,2. Як зрозуміло фахівцю у даній галузі техніки, бажаний поверхневий заряд одержують завдяки вибраній ліпідній композиції, і його величина підтверджується вимірюванням дзета-потенціалу з використовуванням приладу 7еїазігег Мапо25 (Маїмет іпзігитепО, Розчин ліпосом розводять у 200 разів в розчині хлориду натрію з концентрацією 1 мМ і при рН 7.
Поверхневий заряд ліпосом дорівнює приблизно -70 мВ при Масі 1 мМ, рн 7. Кінцеву ліпідну концентрацію у розчині ліпосом вимірюють колориметричним аналізом (спосіб Бартлетта).
Спосіб оснований на визначенні загальної кількості фосфору за допомогою кислотного бо зброджування фосфоліпіду. Неорганічний фосфат, що вивільняється, піддають взаємодії з молібдатом амонію, причому комплекс дає темно-синій колір.
Концентрація ліпідів дорівнює приблизно 50 мМ.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Терапевтичний або профілактичний спосіб підвищення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки у суб'єкта, який потребує цього, де спосіб включає стадію послідовного введення (ї) щонайменше однієї біосумісної наночастинки на основі ліпідів, де найбільший розмір біосумісної наночастинки становить від приблизно 4 до приблизно 500 нм, і величина поверхневого негативного заряду біосумісної наночастинки дорівнює або нижча - 10 мВ, ї (ї) щонайменше одного носія на основі ліпідів, який містить щонайменше одну фармацевтичну сполуку, де носій не містить або не демонструє полімер, вибраний із декстрану, полісіалової кислоти (РА), гіалуронової кислоти, хітозану, гепарину, полівінілпіролідону (РМР), полівінілового спирту (ПВС), поліакриламіду, полі(етиленгліколю) (ПЕГ) і співполімеру на основі ПЕГ, де фармацевтична сполука інкапсульована або імпрегнована в носій, і де вказану щонайменше одну біосумісну наночастинку вводять суб'єкту з інтервалом від більше ніж 5 хвилин до приблизно 24 годин до щонайменше одного носія, який містить щонайменше одну фармацевтичну сполуку, і де біосумісну наночастинку не застосовують як таку як фармацевтичну сполуку.
2. Спосіб за п. 1, де наночастинка додатково покрита біосумісним покриттям.
3. Спосіб за п. 1, де носій являє собою суцільний носій.
4. Спосіб за п. 1, де носій являє собою порожнистий носій.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де носій являє собою ліпосому.
6. Спосіб за п. 5, де ліпосома містить 62 95 мольн. дипальмітоїлфосфатидилхоліну (ОРРС), 22 90 мольн. гідрогенізованого соєвого фосфатидилхоліну (Н5РС) і 16 95 мольн. холестерину (СпоЇ); 90 Фо мМольн. дипальмітоїлфосфатидилхоліну (ОРРС) і 10 Фо мМОлЬьн. монопальмітоїлфосфатидилхоліну (МРРС); або 1-пальмітоїл-2-олеїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (РОРС) і 1,2-діолеоїл-5п-гліцеро-3-фосфоетаноламін (ОРЕ) в молярному співвідношенні 3:1 і однакову кількість а-(3-О-холестерилоксикарбоніл)-6-(М-етилморфолін)-сукцинаміду (МосСтпоЇї) і Зо холестерилгемісукцинату (СНЕМ5).
7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, де послідовне введення щонайменше однієї біосумісної наночастинки на основі ліпідів і щонайменше одного носія, який містить фармацевтичну) сполуку(и), зберігає терапевтичну ефективність вказаної(их) фармацевтичної(их) сполуки(сполук) при зниженій токсичності або збільшує терапевтичну ефективність вказаної(их) фармацевтичної(их) сполуки(сполук) при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта порівняно з терапевтичною ефективністю і токсичністю, викликаною стандартною(ими) терапевтичною(ими) дозою(дозами) вказаної сполуки(сполук) за відсутності будь-якої біосумісної наночастинки і/або носія.
8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, де послідовне введення щонайменше однієї біосумісної наночастинки на основі ліпідів їі щонайменше одного носія, який містить фармацевтичну) сполуку(и), дозволяє зменшити щонайменше на 10 95 терапевтичну(ї) дозу(и), що вводиться, фармацевтичної(их) сполуки(сполук) при збереженні тієї ж терапевтичної ефективності при еквівалентній токсичності або зниженій токсичності для суб'єкта, або при збільшенні терапевтичної ефективності при еквівалентній або зниженій токсичності для суб'єкта порівняно зі стандартною(ими) терапевтичною(ими) дозою(дозами) вказаної(их) сполуки(сполук) за відсутності якої-небудь біосумісної наночастинки і/або носія.
9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-8, де наночастинка виводиться із суб'єкта, якому вона була введена, протягом від однієї години і до шести тижнів після її введення суб'єкту.
10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де фармацевтичну сполуку вибирають з малої молекули, зокрема малої молекули націленої дії, цитотоксичної сполуки і координаційного комплексу перехідного металу.
11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, де фармацевтична сполука вивільняється із носія шляхом контрольованої за часом дифузії, ерозії і/або розкладання носія.
12. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, де фармацевтична сполука вивільняється з носія у відповідь на внутрішньоклітинний або позаклітинний стимул.
13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, де фармацевтична сполука вивільняється з носія, коли вказаний носій піддається впливу електромагнітних випромінювань, ультразвуків і магнітного поля.
а) Б) тах - Ж М. СОКАХ ОХ КЗ В. У ле й й й Сполука, що викликає інтерес і Зако ОКО (00 Суцільний носій 2 "й Фо Порожнистий носій
Фіг. 1 я) де дк с В і ск зі ж
Фе . ша дай и о. хи ж Сполука, що викликає інтерес Носій, що не містить стерично стабілізувальний агент «ХХ Стерично стабілізувальний агент Біосумісна наночастинка, що має найбільший розмір бо від приблизно 4 нм до приблизно 500 нм і абсолютну величину поверхневого заряду щонайменше 10 мі
Фіг. 2 Й 0000онОо-(Снаеснз осені А С-0-(СНонСН»
Фіг. З
UAA201706347A 2014-11-25 2015-11-24 Фармацевтична композиція, її одержання і застосування UA123665C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14306875 2014-11-25
PCT/EP2015/077425 WO2016083333A1 (en) 2014-11-25 2015-11-24 Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123665C2 true UA123665C2 (uk) 2021-05-12

Family

ID=52013982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201706347A UA123665C2 (uk) 2014-11-25 2015-11-24 Фармацевтична композиція, її одержання і застосування

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10765632B2 (uk)
EP (1) EP3236934A1 (uk)
JP (1) JP6789960B2 (uk)
KR (1) KR20170093860A (uk)
CN (1) CN107106703A (uk)
AR (1) AR102782A1 (uk)
AU (1) AU2015352685B2 (uk)
BR (1) BR112017010953B1 (uk)
CA (1) CA2968919C (uk)
EA (1) EA201791147A1 (uk)
HK (1) HK1245085A1 (uk)
IL (2) IL252462B (uk)
MX (2) MX2017006812A (uk)
NZ (1) NZ769187A (uk)
SG (1) SG11201704219UA (uk)
TW (1) TW201628656A (uk)
UA (1) UA123665C2 (uk)
WO (1) WO2016083333A1 (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA116380C2 (uk) * 2013-05-30 2018-03-12 Нанобіотікс Посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки
AR102781A1 (es) 2014-11-25 2017-03-22 Nanobiotix Composición farmacéutica que combina al menos dos nanopartículas distintas y un compuesto farmacéutico, su preparación y sus usos
EP3229843B1 (en) 2014-11-25 2020-01-01 Curadigm Sas Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
JP6835733B2 (ja) 2014-11-25 2021-02-24 キュラディグム・エスアエスＣｕｒａｄｉｇｍ Ｓａｓ 医薬組成物、その調製法及び使用
AR104806A1 (es) 2015-05-28 2017-08-16 Nanobiotix Nanopartículas para uso como vacuna terapéutica

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4280918A (en) 1980-03-10 1981-07-28 International Business Machines Corporation Magnetic particle dispersions
GB9509321D0 (en) 1995-05-09 1995-06-28 Zylepsis Ltd Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes
JPH10120597A (ja) 1996-10-22 1998-05-12 Eiken Chem Co Ltd リンパ節高集積性コロイド粒子
US20050090732A1 (en) 2003-10-28 2005-04-28 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles
WO2005063305A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
AU2005220706A1 (en) 2004-02-10 2005-09-22 Barnes-Jewish Hospital Improved efficacy and safety of targeted particulate agents with decoy systems
US20060264804A1 (en) * 2005-04-07 2006-11-23 Yoram Karmon Device and kit for delivery of encapsulated substances and methods of use thereof
WO2006127962A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Becton, Dickinson And Comapny Particulate formulations for intradermal delivery of biologically active agents
DE102005039579B4 (de) 2005-08-19 2022-06-30 Magforce Ag Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen
US20090130050A1 (en) 2006-03-24 2009-05-21 Toto Ltd. Titanium Oxide Composite Particles, Dispersion Liquid Thereof, and Process for Producing Them
JP2009536151A (ja) 2006-03-30 2009-10-08 富士フイルム株式会社 ナノ粒子
AU2007247770B2 (en) 2006-05-04 2013-07-18 Reformpharm Pty Ltd Drug release from nanoparticle-coated capsules
EP2190411A2 (en) * 2007-08-21 2010-06-02 Alza Corporation Liposome compositions for in vivo administration of boronic acid compounds
FR2922106B1 (fr) 2007-10-16 2011-07-01 Univ Claude Bernard Lyon Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants.
US20100272639A1 (en) 2007-12-21 2010-10-28 John Robert Dutcher Polysaccharide nanoparticles
EP2280601A4 (en) 2008-02-21 2012-08-29 Sequoia Pharmaceuticals Inc AMINO ACID HEMMER OF CYTOCHROM P450
WO2009142754A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dendritic conjugates and methods of use
EP2130553A1 (en) 2008-06-05 2009-12-09 Nanobiotix Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo
US20130023714A1 (en) 2008-10-26 2013-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Medical and Imaging Nanoclusters
GB0921596D0 (en) 2009-12-09 2010-01-27 Isis Innovation Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy
US8580312B2 (en) 2010-02-17 2013-11-12 National University Corporation Kobe University Radiation therapy agent
BR112012024349A2 (pt) 2010-03-26 2016-05-24 Abraxis Bioscience Llc métodos de tratamento de carcinoma hepatocelular
GB201009455D0 (en) 2010-06-04 2010-07-21 King S College London Nanoparticles and their uses in molecular imaging
WO2012051220A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Wichita State University Composite magnetic nanoparticle drug delivery system
US9956175B2 (en) 2011-01-31 2018-05-01 Nanobiotix Nanoparticles delivery systems, preparation and uses thereof
JP2014503575A (ja) * 2011-01-31 2014-02-13 ナノビオティックス 超常磁性のナノ粒子を用いて、興味対象生成物のリポソームからの放出をモニターする方法
WO2013059295A2 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Trustees Of Boston University Polymeric depots for localization of an agent to biological sites
WO2014039874A2 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Carnegie Mellon University Methods and materials for reducing reticuloendothelial system clearance of particles from a subject
ITRM20120480A1 (it) 2012-10-09 2014-04-10 Uni Degli Studi Camerino Nanoparticelle lipidiche multicomponenti e procedimenti per la loro preparazione.
US20140186447A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
UA116380C2 (uk) 2013-05-30 2018-03-12 Нанобіотікс Посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки
EP2886128A1 (en) 2013-12-20 2015-06-24 Nanobiotix Pharmaceutical composition comprising nanoparticles, preparation and uses thereof
JP6835733B2 (ja) 2014-11-25 2021-02-24 キュラディグム・エスアエスＣｕｒａｄｉｇｍ Ｓａｓ 医薬組成物、その調製法及び使用
EP3229843B1 (en) 2014-11-25 2020-01-01 Curadigm Sas Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
TW201628639A (zh) 2014-11-25 2016-08-16 奈諾生技公司 醫藥組合物、其製備及其用途
AR102781A1 (es) 2014-11-25 2017-03-22 Nanobiotix Composición farmacéutica que combina al menos dos nanopartículas distintas y un compuesto farmacéutico, su preparación y sus usos

Also Published As

Publication number Publication date
US10765632B2 (en) 2020-09-08
JP6789960B2 (ja) 2020-11-25
AU2015352685A1 (en) 2017-07-13
WO2016083333A1 (en) 2016-06-02
NZ769187A (en) 2023-07-28
US20170258721A1 (en) 2017-09-14
BR112017010953A2 (pt) 2018-02-14
JP2017538783A (ja) 2017-12-28
CA2968919C (en) 2023-07-18
IL252462A0 (en) 2017-07-31
SG11201704219UA (en) 2017-06-29
HK1245085A1 (zh) 2018-08-24
CN107106703A (zh) 2017-08-29
BR112017010953B1 (pt) 2024-01-16
EA201791147A1 (ru) 2017-11-30
NZ732995A (en) 2021-01-29
KR20170093860A (ko) 2017-08-16
CA2968919A1 (en) 2016-06-02
TW201628656A (zh) 2016-08-16
IL252462B (en) 2022-03-01
AU2015352685B2 (en) 2020-09-17
AR102782A1 (es) 2017-03-22
MX2017006812A (es) 2018-02-12
MX2021010595A (es) 2021-09-23
IL290114A (en) 2022-03-01
EP3236934A1 (en) 2017-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bisso et al. Nanopharmaceuticals: A focus on their clinical translatability
US11471410B2 (en) Pharmaceutical composition combining at least two distinct nanoparticles and a pharmaceutical compound, preparation and uses thereof
US20200009050A1 (en) Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
UA123665C2 (uk) Фармацевтична композиція, її одержання і застосування
US20170258718A1 (en) Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
Mutreja et al. Lipid nanoparticle-based formulations for high-performance dentistry applications
US20100305201A1 (en) Method of Treating a Tumor and Biodistribution of a Drug Delivered by Worm-Like Filomicelles
Stavropoulos Synthesis and Characterization of Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles for Combinatorial Drug Delivery
Yusuf Liposomal Encapsulation of Silver Nanoparticles to Enhance Nanoparticle Cytotoxicity and Modulate Induced Inflammatory Responses in Vitro
Lim et al. Dynamic Character and PEG Length of Liposomal Formulation Define the Distribution and Pharmacological Performance of Drug