JP6789960B2 - 医薬組成物、その調製及び使用 - Google Patents

医薬組成物、その調製及び使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ii）少なくとも１つの目的の化合物（典型的には少なくとも１つの医薬化合物）を含む少なくとも１つの担体との組み合わせを含む、そのような少なくとも１つの目的の化合物を必要とする被験体に投与されるための医薬組成物であって、当該少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の及び少なくとも１つの目的の化合物を含む当該少なくとも１つの担体の組み合わせが、当該目的の化合物の効率を高める、医薬組成物に関する。当該生体適合性ナノ粒子の最長の寸法は、典型的には約４nmと約５００nmとの間であり、そしてその表面電荷の絶対値は、少なくとも１０mV（｜１０mV｜）である。当該担体には、いかなる表面立体的安定化剤（surface sterically stabilizing agent）もない。
本発明はまた、目的の化合物をこれを必要とする被験体に投与するために使用するためのそのような組成物であって、一方の少なくとも１つのナノ粒子と他方の当該目的の化合物を含む少なくとも１つの担体とが、好ましくは当該被験体に逐次的に、典型的には互いから５分超と約７２時間との間で投与されるべき、組成物に関する。
標準的な医薬用量（典型的には、いかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しない）で投与される際の当該化合物によりもたらされる医薬上の有益性及び毒性と比較した場合、被験体への少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の及び目的の化合物を含む少なくとも１つの担体の併用（典型的には逐次的）投与は、当該被験体においてその低減される毒性について当該目的の化合物の医薬上の（即ち、治療上の、予防上の又は診断上の）有益性を維持するか、或いは、同等の又は低減される毒性について医薬上の有益性を増大する。
本発明の医薬組成物は、典型的には、化合物の標準的な医薬用量（典型的にはいかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しない）と比較した場合、投与される化合物の医薬用量を少なくとも１０％低減することを可能にしつつも、被験体に対して、同等の毒性（好ましくは低減される毒性）について同じ医薬上の有益性を維持するか、或いは、被験体に対して、同等の又は低減される毒性について医薬上の有益性を増大する。
背景
より安全でより効率的な方法で治療の及び診断の剤を患者に送達させるためのナノテクノロジーの使用は、過去数十年の間に当該分野における関心の高まりを導いてきた。その生体分布プロファイルの制御により薬物の治療効果を最大にすることが意図された、薬物送達システム、典型的にはリポソーム、エマルジョン又はミセルのような担体が出現した。これらのシステムは、難溶性薬物を封入するか、薬物を破壊又は排出から保護するか、並びに／或いは薬物の血液循環及び分布を改変する可能性を提供する。
第１世代の薬物送達システム（ＤＤＳ）で観察された迅速な血液クリアランス（単核食細胞系（ＭＰＳ）によるそれらの捕捉に起因する）により、第２世代のＤＤＳ（その表面に結合される場合にＤＤＳに「ステルス」特性を付与するように選択された立体的安定化剤によって改変された表面を提示する）の開発が促された。これらの剤は、典型的には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー等の可撓性及び／又は親水性ポリマーであり、そして典型的にはわずかに負の又は正の表面電荷を付与され得る。立体の安定化は、ＤＤＳの表面の血液成分への非特異的な結合を妨げ、そして単核食細胞系（ＭＰＳ）の細胞によるインビボでのその迅速な取り込み及びクリアランスを低減して、ＤＤＳの血液循環時間を延長する（非特許文献１）。長期循環性リポソームのナノ粒子医薬送達システム（nanoparticulate pharmaceutical drug delivery systems）（ＮＤＤＳ）は、最も頻繁に研究されているタイプのＮＤＤＳである；しかし、それらの生体内分布を変化させるために、合成両親媒性ポリマーもまた、他のタイプのＮＤＤＳを立体的に安定化させるために使用されている（非特許文献２）。
治療上の化合物をその標的部位に送達させるために有益であると考えられた、この血液循環時間の増加（即ち、血中輸送の増強）にもかかわらず、可撓性及び／又は親水性ポリマーコーティング（典型的にはＰＥＧコーティング）は、医薬化合物の細胞内送達（即ち、その標的部位での化合物の放出）を損なうことが判明し、これは最終的に送達システムの活性を失う結果となった。この制限を克服する方法は、開裂可能なＰＥＧ系を用いることである。しかしながら、このような担体の設計における複雑さが増すことにより、担体表面特性の再現性に難点が生じ、バッチ間の許容できない変動性を結果的に起こし得る。更に、これら「ステルス」ＤＤＳの曝露の延長は、より有害な事象に関連している。DOXIL（ドキソルビシンを含むＰＥＧ化リポソーム製剤）は、例えば、手足症候群又は粘膜炎のような重篤な有害事象を生じることが判明した。リポソームの親水性コーティングは、恐らく掌の及び足底のエクリン汗腺におけるこれらの蓄積を促すことが疑われた（非特許文献３）。
特許文献１は、気体が充填されたマイクロビシクル（典型的には、少なくとも０．５μmのサイズを有する）とマイクロビシクルに会合する成分（約１００nm未満のサイズを有する）とを含む集合体に関する。得られた集合体は、診断的に及び／又は治療的に活性な製剤において医薬の活性成分として使用される。２つの成分（即ち、気体が充填されたマイクロビシクルと当該マイクロビシクルに会合する成分）は、典型的には、標的化した超音波イメージングを含む超音波造影イメージング、超音波によって媒介される（ultrasound-mediated）薬物送達及び他のイメージング技術の分野において、イメージングを増強するために、同時に投与される。
国際公開第２００５／０６３３０５号
Jain K.R. and Stylianopoulos T. Delivering nanomedicine to solid tumors. Nature Reviews. Clinical Oncology 2010, 7, 653-664 Torchilin V.P. Multifunctional, stimuli-sensitive nanoparticulate systems for drug delivery. Nature Reviews. Drug Discovery 2014, 13, 813-827 Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia (‘hand-foot’ syndrome). D. Lorusso et al. Annals of Oncology. 2007; 18, 1159-1164
先行技術から明らかなとおり、そして医療上の長期的な必要性にもかかわらず、医薬化合物（治療上の、予防上の及び診断上の化合物を含む）をこれらの標的部位に安全かつ効率的に送達させることは、依然として懸念事項である。医薬化合物が、所望の診断上の、治療上の又は予防上の効果を得るために必要かつ十分な量で被験体におけるその標的部位に到達するように、化合物の有効性及び安全性（即ち、言い換えれば、医薬化合物の輸送及び放出）を改善することは、明らかに必要である。
詳細な説明
本発明は、治療の、予防の又は診断の状況におけるその意図された用途が何であれ、目的の化合物（本明細書中では単に「化合物」としても特定される）の効率を最適化することを可能にする。（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の及び（ii）少なくとも１つの目的の化合物を含む少なくとも１つの担体の組み合わせである、本明細書中に記載の組成物は、少なくとも１つの目的の化合物の薬物動態パラメータを最適化し、そして結果として、例えば、それらの許容できない毒性が原因で他の方法では開発できなかったであろう医薬化合物の開発を、ここに可能とする。典型的には、生体適合性ナノ粒子は、医薬化合物等として（即ち、治療上の、予防上の又は診断上の化合物として）使用されない。
いかなる表面立体的安定化剤もない、少なくとも１つの目的の化合物を含む担体の略図。担体は、プレーン担体（ａ、ｂ）又は中空（hollow）担体（ｃ、ｄ）であり得る。目的の化合物は、典型的には捕捉又は含浸されている（ａ、ｃ）か、或いはリンカーの補助を有してか又はいかなるリンカーも存在せずに担体に接合（結合）されている（ｂ、ｄ）。 ａ）少なくとも１つの目的の化合物を含む担体の略図。担体の表面は立体的安定化剤により修飾されている。ｂ）（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の及び（ii）少なくとも１つの目的の化合物を含む少なくとも１つの担体（担体には、いかなる立体的安定化剤もない）の組み合わせを含む、本発明による医薬組成物の略図。 Ｌ−グルタミン酸Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−１，５−ジヘキサデシルエステル（ＳＡ−脂質）の化学式。
本発明の典型的な組成物（本明細書中では一般に「医薬組成物」として特定される）は、（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ii）少なくとも１つの化合物（「目的の化合物」）を含む少なくとも１つの担体との組み合わせを含む組成物であって、当該生体適合性ナノ粒子の最長の又は最大の寸法は、典型的には約４nmと約５００nmとの間であり、当該生体適合性ナノ粒子の表面電荷の絶対値は少なくとも１０mVであり、そして当該担体には、いかなる表面立体的安定化剤もない（即ち、可撓性及び／又は親水性ポリマーを欠いている）、好ましくは当該担体の表面に対してわずかに負の又は正の電荷を帯びる親水性ポリマー（ＰＥＧ等）を欠いている、組成物である。
典型的には、（少なくとも１つの）生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの目的の化合物を含む（少なくとも１つの）担体との間の比は、０．１／１と１０００／１との間又は０．５／１と１０００／１との間、好ましくは０．５／１と５００／１との間、更に好ましくは０．５／１と３００／１との間である。
用語「約」及び「およそ」とは、値（例えば、ナノ粒子のサイズ又は時間の間隔等）に関連する場合、示された値との差異（それは、当業者に小さな差異であると理解されるであろう）が、それが関連する対象事項（subject-matter）の特性に実質的に影響を与えず、そして、対象事項が、依然として請求項に係る発明の要旨（spirit）内にあることを示す。
本発明の好ましい対象（objet）は、（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の及び（ii）少なくとも１つの目的の化合物（典型的には少なくとも１つの医薬化合物）を含む少なくとも１つの担体の組み合わせを含む、少なくとも１つの目的の化合物をこれを必要とする被験体において投与するために使用する医薬組成物であって、当該生体適合性ナノ粒子の最長の又は最大の寸法は、約４nmと約５００nmとの間であり、当該生体適合性ナノ粒子の表面電荷の絶対値は少なくとも１０mV（｜１０mV｜）であり、そして当該担体には、いかなる表面立体的安定化剤もないで、一方の当該少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と他方の当該少なくとも１つの目的の化合物を含む当該少なくとも１つの担体とが、好ましくは当該少なくとも１つの目的の化合物を必要とする被験体において、別々に（典型的には互いから５分超と約７２時間との間で）投与されるものであり、そして当該生体適合性ナノ粒子は医薬化合物等として使用されない、医薬組成物である。
化合物の標準的な医薬用量（典型的には、いかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しない）によりもたらされる医薬上の有益性及び毒性と比較した場合、本発明の組成物を通じた、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の及び目的の化合物を含む少なくとも１つの担体の被験体への併用（典型的には逐次的な）投与は、典型的には、被験体に対して、その低減される毒性について化合物の同じ医薬上の（即ち、治療上の、予防上の又は診断上の）有益性を可能にする（維持する）か、或いは、被験体に対して、その同等の又は低減される毒性について化合物の医薬上の有益性を増大する。
本発明の医薬組成物は、化合物の標準的な医薬用量（典型的にはいかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しない）と比較した場合、投与される医薬（即ち、治療上の、予防上の又は診断上の）化合物の用量を少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％低減することを典型的には可能にしつつも、（ｉ）被験体に対して、同等の毒性（好ましくは低減される毒性）について同じ医薬上の有益性を維持するか、或いは、（ii）被験体に対して、同等の又は低減される毒性について医薬上の有益性を増大する。
生体適合性ナノ粒子
粒子の形状は、その「生体適合性」に影響を及ぼし得るため、かなり均質な形状を有する粒子が本明細書中では好ましい。したがって、薬物動態的な理由から、本質的に球形の／円形の又は卵形の形状であるナノ粒子が好ましい。また、このような形状は、ナノ粒子が細胞と相互作用したり、又は細胞に取り込まれたりするのに好都合である。球形の／円形の形状が特に好ましい。
本発明の要旨において、用語「ナノ粒子」とは、ナノメートル範囲のサイズ、典型的には約１nmと約５００nmとの間、好ましくは約４nmと約５００nmとの間、約４と約４００nmとの間、約３０nmと約３００nmとの間、約２０nmと約３００nmとの間、約１０nmと約３００nmとの間、例えば、約４nmと約１００nmとの間、例えば、約１０nmと、１５nmと又は２０nmと約１００nmとの間、又は約１００nmと約５００nmとの間、典型的には約１００nmと約３００nmとの間のサイズを有する生成物、特に合成生成物を指す。
本明細書中の用語「ナノ粒子のサイズ」、「ナノ粒子の最大のサイズ」及び「ナノ粒子の最長のサイズ」とは、球形の／円形の又は卵形の形状である場合、典型的には「ナノ粒子の最長の又は最大の寸法」又は「ナノ粒子の直径」のことを指す。
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）又はＣｒｙｏ−ＴＥＭは、ナノ粒子のサイズを測定するために使用され得る。同様に、動的光散乱法（ＤＬＳ）は、溶液中のナノ粒子の流体力学的直径（hydrodynamic diameter）を測定するために使用され得る。これら２つの方法は、更に、サイズを確認するために、ＤＬＳによって測定されたナノ粒子の流体力学的直径と、ＴＥＭ又はＣｒｙｏ−ＴＥＭによって測定されたナノ粒子のサイズとを比較するように交互に使用され得る。好ましい方法はＤＬＳ（International Standard ISO22412 Particle Size Analysis - Dynamic Light Scattering, International Organisation for Standardisation (ISO) 2008を参照）である。
本発明の状況において使用可能とするために、生体適合性ナノ粒子の絶対的な静電気の表面電荷（本明細書中では「電荷」又は「表面電荷」としても特定される）は、｜１０mV｜（絶対値）よりも高い。ナノ粒子の表面電荷は、ナノ粒子濃度０．２と１０g/Lとの間で、ｐＨ６と８との間で、そして典型的には水性媒体中の電解質濃度０．００１と０．２Mとの間（例えば、０．０１M又は０．１５M）で、典型的には水性媒体中におけるゼータ電位測定により決定される。
典型的には、本発明の生体適合性ナノ粒子は、少なくとも｜１０mV｜（即ち、−１０mV未満又は＋１０mVを超える）、例えば、−１２mV又は−１５mVと−２０mVとの間未満の、或いは＋１２mV又は＋１５mVと＋２０mVとの間を超える（典型的には−１５mV未満又は＋１５mVを超える）電子の表面電荷を有する。好ましくは、本発明の生体適合性ナノ粒子は、１０mVを超える電子の表面電荷の絶対値（「表面電荷の絶対値」）を有し、当該電荷は、更により好ましくは、負電荷である。
ナノ粒子の複合特性、サイズ及び表面電荷によって、ナノ粒子の血液循環の短縮及び肝臓への血管外漏出が可能になる。したがって、本発明の生体適合性ナノ粒子と目的の化合物を含む担体とを逐次的に投与することにより、２つの化合物の（即ち、生体適合性ナノ粒子と目的の化合物を含む担体との）共循環（co-circulation）が無くなることか又は限定的に共循環することが達成される。したがって、当該化合物の標準的な医薬用量（典型的には、いかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しない）によりもたらされる医薬上の有益性及び毒性と比較した場合、当該生体適合性ナノ粒子の複合特性、サイズ及び表面電荷は、当該目的の化合物を安全に使用することを可能にしつつも、当該被験体に対して、低減される毒性について化合物の同じ医薬上の（即ち、治療上の、予防上の又は診断上の）有益性を可能にする（維持する）か、或いは言い換えれば、当該被験体に対して、同等の又は低減される毒性（好ましくは低減される毒性）について当該化合物の医薬上の有益性を増大する。
それが荷電している限り、本発明の状況において使用可能なナノ粒子は、有機物又は無機物のいずれかであり得る。更に、有機ナノ粒子と無機ナノ粒子との混合物が使用され得る。
有機物の場合、このナノ粒子は、固体−脂質（solid-lipid）ナノ粒子のような脂質系ナノ粒子（グリセロ脂質、リン脂質、ステロール脂質等）、タンパク質系ナノ粒子（本明細書中では「タンパク質−ナノ粒子」としても特定される）（例えば、アルブミン）、ポリマー系ナノ粒子（「ポリマー性ナノ粒子」）、コポリマー系ナノ粒子（「コポリマー性ナノ粒子」）、炭素系ナノ粒子、ウイルス様ナノ粒子（例えば、ウイルスベクター）であり得る。
有機ナノ粒子は更に、ナノスフィア（プレーンナノ粒子）又はナノカプセル（中空ナノ粒子）（例えば、リポソーム、ゲル、ヒドロゲル、ミセル、デンドリマー等）であり得る。本明細書中に記載の有機ナノ粒子の混合物も使用され得る。
ポリマー又はコポリマーは、天然の又は合成の由来であり得る。
本発明の状況において有機ナノ粒子を調製するために使用可能な合成の（人工の）及び天然のポリマー又はコポリマーの例は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリグラクチン、ポリラクチド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリシアノアクリル酸アルキル、ポリ乳酸−コ−グリコール酸、ポリ（アミドアミン）、ポリ（エチレンイミン）、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体のポリマー、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）、アクチン、多糖並びにゼラチンから選択され得る。
無機物の場合、及びその最長の寸法が典型的には約１０nm未満、例えば、約８nm未満、約７nm未満（典型的には約７nmと約４nmとの間（例えば、約６nm未満、約５nm未満又は約４nm未満）が含まれる）である場合、ナノ粒子は、任意の無機材料からできていてもよい。無機材料は、例えば、ランタニドを含む、メンデレーエフの周期表の第３、４、５、６周期に由来する金属元素を含み得る。当該ナノ粒子の最長の寸法が典型的には約１０nm未満である場合、当該ナノ粒子は、集合してより大きな構造になり得る。より大きな構造になるナノ粒子の集合は、典型的には、ナノ粒子と生体適合性ポリマー、タンパク質等との間の相互作用によって誘発される。より大きな構造はまた、担体（典型的にはゼラチン構造（本明細書中では「ゼラチンナノ粒子」としても特定される）のようなプレーン担体又はリポソーム等の中空担体）にナノ粒子を捕捉することにより得られ得る。インビボにおける投与後、これらのより大きな構造が更に当該ナノ粒子を放出するように、当業者に設計され得る。
無機物の場合、及びナノ粒子の最長の寸法が典型的には少なくとも１０nm（典型的には１０nmと５００nmとの間）である場合、当該ナノ粒子は、（ｉ）例えばＭｇ、Ｃａ、Ｂａ及びＳｒから選択される１つ以上の二価の金属元素、（ii）例えばＦｅ及びＡｌから選択される１つ以上の三価の金属元素、並びに（iii）Ｓｉを含む１つ以上の四価の金属元素の少なくとも１つを含み得るか、又は、これらであり得る。
特定の実施態様において、ナノ粒子の無機材料は、（ｉ）例えばＭｇ、Ｃａ、Ｂａ及びＳｒから選択される１つ以上の二価の金属元素、（ii）例えばＦｅ及びＡｌから選択される１つ以上の三価の金属元素、並びに（iii）Ｓｉを含む１つ以上の四価の金属元素から選択される。
更なる特定の実施態様において、ナノ粒子の無機材料は、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）２）、オキシ水酸化鉄（ＦｅＯＯＨ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４又はＦｅ２Ｏ３）、酸化アルミニウム（Ａｌ３Ｏ４）、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、オキシ水酸化アルミニウム（ＡｌＯＯＨ）及び酸化ケイ素（ＳｉＯ２）から選択される。
本明細書中に記載の組成物に使用されるナノ粒子は、生体適合性（即ち、生体組織と適合性がある）であるべきである。そのため、その組成により要求される場合、使用可能とするために、当該ナノ粒子は生体適合性材料でコーティングされるべきである。そのため、本発明の特定の実施態様において、本明細書中に言及されるナノ粒子は、生体適合性コーティングで覆われる。
生体適合性材料は、生物学的な標的との相互作用を可能にする剤であり得る。このような剤は、典型的には、ナノ粒子の絶対的な電荷が少なくとも１０mVである場合に当該ナノ粒子の表面上に正の又は負の電荷をもたらす。
ナノ粒子の表面上に正電荷を形成する剤は、例えば、アミノプロピルトリエトキシシラン（aminopropyltriethoxisilane）及びポリリジンから選択され得る。ナノ粒子の表面上に負電荷を形成する剤は、例えば、リン酸塩（例えば、ポリリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩等）、カルボン酸塩（例えば、クエン酸塩又はジカルボン酸、特にコハク酸）及び硫酸塩から選択され得る。
特定の実施態様において、ナノ粒子の絶対的な電荷が少なくとも１０mV（｜１０mV｜）である限り、当該ナノ粒子は、立体基（steric group）を提示する剤（そのような剤は、本明細書中では「表面立体的安定化剤」としても特定される）を含む生体適合性材料でコーティングされ得る。
このような立体基を提示する剤は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポリアクリレート；ポリアクリルアミド（ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド））；ポリカルバミド；バイオポリマー；多糖（例えば、デキストラン、キシラン及びセルロース）；コラーゲン；双性イオン性（switterionic）化合物（例えば、ポリスルホベタイン）；等から選択され得る。
生体適合性コーティングは、有利には「完全コーティング」（完全な単層）であってもよい。これは、非常に高密度の生体適合性分子の存在が、ナノ粒子の表面全体に適切な電荷を生成することを意味する。
生体適合性コーティングは、更に、標識剤、典型的には標準的なイメージング装置を使用して色の可視化を可能にする剤を含み得る。
化合物の標準的な医薬（典型的には治療）用量（典型的には、いかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しない）によりもたらされる医薬上の有益性及び毒性と比較した場合、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの目的の化合物を含む少なくとも１つの担体とを合わせた併用投与は、典型的には当該目的の化合物を必要とする被験体において互いから５分超と約７２時間との間で投与される場合、当該被験体に対して、低減される毒性について当該目的の化合物の医薬上の（即ち、治療上の、予防上の又は診断上の）、典型的には治療上の有益性を維持するか、或いは、同等の又は低減される毒性について当該目的の化合物の医薬上の有益性を増大する。
特定の実施態様において、当該化合物の標準的な治療用量（典型的には、いかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しない）と比較した場合、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の及び少なくとも１つの目的の化合物を含む少なくとも１つの担体の併用投与は、典型的には当該少なくとも１つの目的の化合物を必要とする被験体において互いから５分超と約７２時間との間で投与される場合、投与される当該化合物の治療用量を少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％低減することを可能にしつつも、当該被験体に対して、化合物の同等の又は低減される毒性（好ましくは低減される毒性）について同じ治療上の有益性を維持するか；或いは、当該被験体に対して、化合物の同等の又は低減される毒性について治療上の有益性を増大する。
特定の実施態様において、少なくとも１つのナノ粒子は、幾つかの担体、典型的には少なくとも２つの担体（担体のそれぞれが少なくとも１つの目的の化合物を含む）と共に投与される。第１の担体中に存在する目的の化合物は、第２の担体中又は異なる担体中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
ナノ粒子は、目的の化合物を必要とする被験体にそれを投与した後、典型的には１時間〜６週間以内に（例えば、１ヶ月（４週間））、１時間〜１ヶ月以内に（例えば、１時間と３週間との間又は１時間と２週間との間、或いは１時間と１週間との間）、それが投与された被験体から好ましくは消失する。
ナノ粒子（存在する場合、その生体適合性コーティングを含む）を構成する材料は、当該ナノ粒子の生体内持続性（biopersistence）（即ち、被験体内での持続性）を決定する上で重要である。ナノ粒子は、生分解性（例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡのような生分解性ポリマーによって構成されている場合）及び／又は溶解性（例えば、酸化鉄）であるか、或いは非生分解性及び非溶解性であるとみなされ得る。生分解性の及び溶解性のナノ粒子は、非生分解性の及び／又は非溶解性のナノ粒子よりも迅速に被験体から消失する。
目的の化合物
少なくとも１つの目的の化合物として（典型的には、少なくとも１つの目的の医薬化合物として）、本教示により様々な分子又は剤が使用され得る。この化合物は、既に説明したとおりの治療上の、予防上の又は診断上の化合物であり得る。これは有機化合物又は無機化合物であり得る。
「目的の化合物」として使用可能な化合物の例は、典型的には、低分子、細胞傷害性の化合物及び遷移金属の配位錯体から選択される。本発明の状況において、低分子とは１０−９ｍオーダーのサイズの低分子量（＜９００ダルトン）有機化合物である。ほとんどの薬物は低分子である。
特定の実施態様において、本発明の状況において使用される目的の化合物は、標的化される低分子である。標的化される低分子は、一般的に、悪性細胞内で変異しているか、過剰発現しているか、又は他の点で重要なタンパク質（ガン治療の状況において有望な標的）における酵素ドメインを阻害する。標的化される低分子は、細胞分裂（例えば、オーロラキナーゼ阻害剤又はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤）、或いは他の生物学的機序（例えば、タンパク質の代謝回転又はクロマチン修飾（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤））を標的とする分子を含む。
標的化される低分子の例は、イマチニブ、ラパマイシン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、アトルバスタチン等である。
別の特定の実施態様において、本発明の状況において使用される目的の化合物は、細胞傷害性の化合物、例えば、化学療法剤である。細胞傷害性の化合物は、例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン等）；アルキル化剤（例えば、メルファラン又はテモゾロミド）のようなＤＮＡ修飾剤；及び明確化された生理学的機序（例えば、微小管の重合（例えば、タキソール）又は代謝物の合成（例えば、メトトレキセート））を非常に正確に妨害する薬物から選択され得る。特定の実施態様において、細胞傷害性の化合物は、活性化可能な細胞傷害性の化合物である。フォトフリン（Photofrin）（典型的には光線力学療法の状況において使用される）は、このような活性化可能な細胞傷害性の化合物の一例である。フォトフリンは、その治療効果を生じさせるためにレーザー光源によって活性化される。
別の特定の実施態様において、本発明の状況において使用される目的の化合物は、遷移金属の配位錯体である。遷移金属の配位錯体は、幅広い配位数及び配位構造、到達可能な酸化還元状態、配位子置換の熱力学的な及び反応速度論的な「調整能力（tune-ability）」、並びに広範な構造多様性を含む、より一般的な有機系薬物に勝る有望な利点を提供する。金属系物質は、細胞の標的分子と相互作用して、生化学的機能に影響を与え、その結果、悪性細胞が破壊される。遷移金属の配位錯体は、典型的には、ＤＮＡ構造に作用する細胞傷害性剤（例えば、白金の配位錯体：シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（oxaloplatin）又はルテニウム、或いは金の配位錯体）である。
担体
少なくとも１つの目的の化合物は、当業者には既知の手段により、担体に封入されているか又は担体に含浸されているか、或いはこのような担体に接合（結合）している。少なくとも１つの目的の化合物を含む担体の略図は、図１に提示される。
担体は有機担体であり得る。有機担体は、典型的には脂質性担体（例えば、グリセロ脂質、リン脂質、ステロール等）；ポリマー性担体；コポリマー性担体；炭素質の担体；及びウイルス様担体（例えば、ウイルスベクター）から選択される。
担体を構成するポリマー又はコポリマーは、天然の又は合成の由来であり得る。当該担体を調製するために本発明の状況において使用可能な合成の（人工の）及び天然のポリマー又はコポリマーの例は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、ポリ（グルタミン酸）（ＰＧＡ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（アミノ酸）、ポリグラクチン、ポリラクチド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリシアノアクリル酸アルキル、ポリ乳酸−コ−グリコール酸、ポリ（アミドアミン）、ポリ（エチレンイミン）、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体のポリマー、コラーゲン、ヒアルロン酸、アクチン、多糖並びにゼラチンから選択され得る。
担体は無機担体であり得る。当該無機担体は、典型的にはナノ粒子である。
ナノ粒子は、典型的には金属のナノ粒子、金属酸化物のナノ粒子及びこれらの混合物から選択される。
担体は、ナノスフィア（プレーンナノ粒子）のようなプレーン担体又はナノカプセル（中空ナノ粒子）のような中空担体であり得る。
好ましい担体は、例えば、リポソーム、ミセル、ポリマー性（又は「ポリマー」）担体、ヒドロゲル、デンドリマー、ゲル、コポリマー性担体、タンパク質担体及び本明細書中に定義される無機担体から選択される。
本発明の担体の表面には、典型的には、そして好ましくは、いかなる表面立体的安定化剤もない（即ち、言い換えれば、欠いているか又は曝されていない）、即ち、いかなる親水性及び／又は可撓性ポリマーもない。例えば、本発明の担体には、デキストラン、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、ヒアルロン酸、キトサン、ヘパリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びＰＥＧ系コポリマー（例えば、ポロキサマー、ポロキサミン又はポリソルベート）から選択されるポリマーがないか、又はこれらに曝されていない。好ましくは、本発明の担体には、担体の表面にわずかに負の又は正の表面電荷をもたらすいかなる親水性ポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）若しくはＰＥＧ系コポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））もない。
本発明の医薬組成物（図２ｂ参照）は有利には、表面立体的安定化剤（図２ａ）（典型的には、親水性及び可撓性ポリマー、更に特には、担体の表面にわずかに負の又は正の表面電荷（このように負に又は正に荷電した表面は当業者には中性と考えられる）をもたらす親水性ポリマー（例えば、ポリエチレングリコールポリマー）等）を含むか又はこれに曝されている既存の担体（又は薬物送達システム）に置き換えることができる。
本発明の医薬組成物は、標準的な医薬用量（典型的には、いかなるナノ粒子及び／又は担体も存在しない）で投与される際の当該化合物によりもたらされる医薬上の有益性及び毒性と比較した場合、当該被験体におけるその低減される毒性について目的の化合物の医薬上の（即ち、治療上の、予防上の又は診断上の）有益性を維持するか、或いは、同等の又は低減される毒性についてその医薬上の有益性を増大する。
本発明の医薬組成物は、化合物の標準的な医薬用量（典型的には、いかなるナノ粒子及び／又は担体も存在しない）と比較した場合、典型的には、投与される化合物の医薬用量を少なくとも１０％低減することを可能にしつつも、被験体に対して、同等の毒性（好ましくは低減される毒性）について同じ医薬上の有益性を維持するか、或いは、被験体に対して、同等の又は低減される毒性について医薬上の有益性を増大する。
担体は、好ましくは制御された方法で目的の化合物を放出することを可能にする。当該担体は、典型的には、所定の又は調節可能な速度で或いは外部刺激に反応して、当該目的の化合物を放出するように設計され得る。
特定の実施態様において、担体は、典型的には時間的に制御された（temporal-controlled）放出によるか、担体からの目的の化合物の拡散によるか、担体のエロージョン（erosion）によるか及び／又は担体の分解により、当該目的の化合物の放出を可能にする。
別の特定の実施態様において、担体は、細胞内での又は細胞外での活性化により（即ち、細胞内又は細胞外刺激（例えば、ｐＨ変動又は酵素の作用）に反応して）、目的の化合物の放出を可能にする。
別の特定の実施態様において、担体は、外部刺激に反応しての目的の化合物の放出を可能にする。外部刺激の例は、電磁放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線のような電離放射線、或いはＵＶ、可視光又は赤外線のような非電離放射線）、超音波及び磁場である。医薬化合物は、例えば、当該担体が電磁放射線、超音波及び磁場から選択される外部刺激に曝される場合、当該担体から放出される。
いかなる表面立体的安定化剤もない担体は、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）６２％mol、水素添加ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）２２％mol及びコレステロール（Ｃｈｏｌ）１６％mol、又はジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）９０％mol及びモノパルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）１０％molを含む、膜の相転移温度（３７℃と４５℃との間が含まれる）を有するリポソームであり得る。
いかなる表面立体的安定化剤もない担体はまた、例えば、剪断応力に感受性の１，３−ジアミドリン脂質のような合成リン脂質を含むリポソームであり得る。
いかなる表面立体的安定化剤もない担体はまた、例えば、ｐＨ又は温度刺激によりそのコンフォメーション（αヘリックスからβシートに）を変化させるペプチドを含むリポソームであり得る。
いかなる表面立体的安定化剤もない担体はまた、例えば、モル比３：１における１−パルミトイル−２オレオイル−sn−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）及び１，２−ジオレオイル−sn−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、並びに等量の弱カチオン性の及び弱アニオン性の両親媒性物質（両方ともコレステロール、α−（３’−Ｏ−コレステリルオキシカルボニル）−δ−（Ｎ−エチルモルホリン）−スクシンアミド（ＭｏＣｈｏｌ）及びコレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）から誘導される）を含む、両性のリポソームであり得る。
本発明の医薬組成物（少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの目的の化合物を含む少なくとも１つの担体との組み合わせにより定義される）は、多くの分野、特にヒトの医療又は獣医学において使用され得る。この組成物は、典型的には、その年齢又は性別がどうであれ、動物において、好ましくは哺乳動物において、更に好ましくはヒトにおいて使用するためのものである。
本発明の医薬組成物は、心血管疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、消化管疾患、遺伝性障害、血液障害、ホルモン障害、免疫異常、感染性疾患、代謝異常、筋骨格障害、ガン、呼吸器疾患及び中毒等から選択される疾患又は障害を、予防或いは処置するために使用され得る。好ましい実施態様において、医薬組成物は、心血管疾患、ＣＮＳ疾患、ガン、感染性疾患及び代謝異常から選択される疾患又は障害を、予防或いは処置するために使用するためのものである。
本発明の状況において、少なくとも１つのナノ粒子と目的の化合物を含む少なくとも１つの担体とは、当該化合物の医薬上の有効性を最適化するために、有利には当該目的の化合物を必要とする被験体において、互いから５分超と約７２時間との間で、典型的には５分超と約２４時間との間で、好ましくは５分超又は３０分超と約１２時間との間で、投与されるべきである。
本発明において、少なくとも１つのナノ粒子と目的の化合物を含む少なくとも１つの担体とが、有利には当該目的の化合物を必要とする被験体において、互いから５分超と約７２時間との間で投与される場合、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の表面電荷の絶対値は、少なくとも１０mV（｜１０mV｜）である。
本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのナノ粒子と目的の化合物を含む少なくとも１つの担体とが、有利には当該目的の化合物を必要とする被験体において、互いから５分超と約２４時間との間で投与される場合、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の表面電荷の絶対値は、有利には少なくとも１５mV（｜１５mV｜）である。
本発明の別の特定の実施態様において、少なくとも１つのナノ粒子と目的の化合物を含む少なくとも１つの担体とが、有利には当該目的の化合物を必要とする被験体において、互いから５分超と約１２時間との間で投与される場合、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の表面電荷の絶対値は、有利には少なくとも２０mV（｜２０mV｜）である。
また、本明細書中に記載されているのは、本明細書中に言及されるような疾患に、罹りやすい疑いがあるか、又は罹患している疑いがある被験体を、予防或いは処置する方法であって、当該被験体に本発明の医薬組成物、典型的には本明細書中に記載の少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの目的の化合物を含む少なくとも１つの担体とを投与することを含む、方法である。当該少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と当該化合物を含む当該少なくとも１つの担体とは、別々に（典型的には５分超と約７２時間との間の間隔で）投与される限り、当該少なくとも１つのナノ粒子又は目的の化合物を含む少なくとも１つの担体のいずれも、最初に当該被験体に投与され得る。当該少なくとも１つのナノ粒子又は目的の化合物を含む少なくとも１つの担体の投与は、それぞれの単回投与であっても、それぞれの反復投与（例えば、それぞれの数回の逐次的投与）であってもよい。当該生体適合性ナノ粒子を１回投与し、目的の化合物を含む当該少なくとも１つの担体を１回を超えて投与してもよく、そして、逆の場合も同じである。
特定の実施態様において、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子は、目的の化合物を含む少なくとも１つの担体を数回投与することを含むプロトコールの開始時に少なくとも投与される（即ち、当該少なくとも１つの担体の少なくとも最初の投与時に、及びその投与の前又は後に）。
別の特定の実施態様において、生体適合性ナノ粒子は、目的の化合物を含む少なくとも１つの担体を数回投与することを含むプロトコールの開始時には投与されず、そして当該少なくとも１つの担体の２回目又は３回目の投与前に及びその投与の前又は後には、投与されない。
また、これら最後の２つの実施態様の状況において、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子は、少なくとも１つの担体の引き続いての投与の一部又は全ての期間中に、目的の化合物を含む少なくとも１つの担体と一緒に（既に説明したとおり前又は後に）投与され得る。
本発明の医薬組成物の生体適合性ナノ粒子は、静脈内（ＩＶ）、動脈内、腹腔内経路、皮内経路、気道（吸入）、筋肉内経路及び／又は経口経路（per os）のような任意の経路により投与され得る。好ましい投与経路は、静脈内経路である。
本発明の医薬組成物の目的の化合物を含む担体は、皮下経路、静脈内（ＩＶ）経路、皮内経路、動脈内経路、気道（吸入）、腹腔内経路、筋肉内経路、経口経路（per os）及び前述した経路の中の幾つかの異なる経路から選択される任意の経路により投与され得る。適切な経路は、検出、予防又は処置すべき、疾患或いは障害に応じて専門家により選択される。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明する。
実施例１：生体適合性ナノ粒子としてのリポソームの合成１
脂質性フィルム再水和法（re-hydration method）を用いてリポソームを調製する：
ａ）脂質をクロロホルム中に可溶化する。クロロホルムを窒素流下で最終的にエバポレートする。脂質の濃度が５mMになるように、ＨＥＰＥＳ ２０mM及びＮａＣｌ １４０mM（ｐＨ ７．４）による脂質性フィルムの再水和を５０℃で実施する。
荷電したリポソームを調製するために以下の脂質性組成物を使用した。ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）：８６％mol；ＭＰＰＣ（モノパルミトイルホスファチジルコリン）：１０％mol；ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（ジステアリルホスファチジルエタノールアミン−［メトキシ（ポリエチレングリコール（PolyElthyleneGlycol））−２０００］：４％mol。
ｂ）次に、サンプルを液体窒素中に、そして５０℃に調節した水浴中に続けて漬けることにより、凍結・融解サイクルを６回実施する。
ｃ）サーモバレル押出機（thermobarrel extruder）（LIPEX（商標）Extruder、Northern Lipids）を使用して、温度及び圧力の制御下でリポソームのサイズを較正した。全ての場合において、押出加工（extrusion）は５０℃で１０barの圧力下で実施した。
６３３nm ＨｅＮｅレーザーを備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いた動的光散乱法（ＤＬＳ）（９０℃の角度で）によって、このように調製されたリポソームのサイズ分布を決定した。リポソーム懸濁液をＨＥＰＥＳ ２０mM及びＮａＣｌ １４０mM（ｐＨ ７．４）中に１００倍希釈した。リポソームサイズ（即ち、流体力学的直径）は約１７０nm（強度による分布）に等しく、多分散指数（ＰＤＩ）は約０．１に等しかった。
当業者によって理解されるとおり、選択された脂質組成物により所望の表面電荷が得られ、その値は、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いたゼータ電位測定により確認される。
リポソームを水に１００倍希釈して、得られた懸濁液のｐＨをｐＨ ７．４に調整した。リポソームの表面電荷は、ｐＨ ７．４で約−１４mVに等しかった。
実施例２：生体適合性ナノ粒子としてのリポソームの合成２
脂質フィルム再水和法を用いてリポソームを調製する：
ａ）脂質をクロロホルム中に可溶化する。クロロホルムを窒素流下で最終的にエバポレートする。脂質濃度が２５mMになるように、ＨＥＰＥＳ ２０mM及びＮａＣｌ １４０mM（ｐＨ ７．４）による脂質性フィルムの再水和を６５℃で実施する。
リポソームを調製するために以下の脂質組成物を使用した。７：２：１のモル比でのＤＳＰＣ（ジステアロイルホスファチジルコリン）：ＤＳＰＧ（ジステアロイルホスファチジルグリセロール）：ＣＨＯＬ（コレステロール）。
ｂ）次に、サンプルを液体窒素中に、そして６５℃に調節した水浴中に続けて漬けることにより、凍結・融解サイクルを６回実施する。
ｃ）サーモバレル押出機（LIPEX（商標）Extruder、Northern Lipids）を使用して、温度及び圧力の制御下でリポソームのサイズを較正した。最初に、５barで孔径０．４５μmのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜へ５回通し、次に１０barで孔径０．２２μmのＰＥＳ膜に１０回通し、そして最後に１５barで孔径０．１μmのポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に１０回通すことを行った。
６３３nm ＨｅＮｅレーザーを備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いた動的光散乱法（ＤＬＳ）（９０℃の角度で）によって、このように調製されたリポソームのサイズ分布を決定した。リポソーム懸濁液をＨＥＰＥＳ ２０mM及びＮａＣｌ １４０mM（ｐＨ ７．４）中に１００倍希釈した。リポソームサイズ（即ち、流体力学的直径）は約１４５nm（強度による分布）に等しく、多分散指数（ＰＤＩ）は約０．１に等しかった。
選択された脂質組成物により所望の表面電荷（典型的には−１０mV未満）が得られ、その値は、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いたゼータ電位測定により確認される。
実施例３：単独での同じ用量の目的の化合物と比較した場合、本発明の医薬組成物に含まれる目的の化合物を被験体に投与した後に有効性の改善及び／又は毒性の低減を可能にする方法。
（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の及び（ii）ドキソルビシンを含む少なくとも１つの担体の組み合わせを含む請求項１記載の医薬組成物を、MDA-MB-231-lucD3H2LN異種移植腫瘍を有するヌードマウスに以下のように投与する：
ａ）−Dox-NP（登録商標）（ドキソルビシンのＰＥＧ化リポソーム製剤）をヌードマウスの第１群に（静脈内注射により）投与する；
−ドキソルビシンをヌードマウスの第２群に（静脈内注射により）投与する；
−生体適合性ナノ粒子をヌードマウスの第３群に（静脈内注射により）投与する；
−生体適合性ナノ粒子をヌードマウスの第４群に（静脈内注射により）投与し、生体適合性ナノ粒子をヌードマウスの第４群に投与した後の５分超と７２時間との間で、ドキソルビシンを含む担体（ここで、担体には、いかなる立体的安定化剤もない）を当該ヌードマウスの第４群に（静脈内注射により）投与する；
ｂ）Dox-NP（登録商標）（第１群）、ドキソルビシン（第２群）、生体適合性ナノ粒子（第３群）及び医薬組成物（第４群）を投与した後のヌードマウスにおいて、任意の毒性の臨床徴候を評価する；そして
ｃ）Dox-NP（登録商標）（第１群）、ドキソルビシン（第２群）、生体適合性ナノ粒子（第３群）及び医薬組成物（第４群）を投与した後に腫瘍再増殖の遅延を測定する。
実施例４：生体適合性ナノ粒子としてのリポソームの合成３
脂質フィルム再水和法を用いてリポソームを調製する：
ａ）脂質をクロロホルム中に可溶化する。クロロホルムを窒素流下で最終的にエバポレートすることにより、Pyrexチューブの壁上に脂質性フィルムを形成する。脂質濃度が５０mMになるように、ＨＥＰＥＳ ２５mM及びＮａＣｌ １５０mM（ｐＨ ７．４）による脂質フィルムの再水和を６０℃で実施する。
荷電したリポソームを調製するために以下の脂質組成物を使用した。ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン） ５８％mol；ＨＳＰＣ（水素添加ダイズホスファチジルコリン） ２１％mol；ＣＨＯＬ（コレステロール） １６％mol；ＰＯＰＳ（１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルセリン ５％mol。
ｂ）次に、サンプルを液体窒素中に、そして６０℃に調節した水浴中に続けて漬けることにより、凍結・融解サイクルを６回実施する。凍結・融解の３サイクル毎に及び押出加工直前に、リポソーム溶液の超音波処理を３０秒間実施する。
ｃ）サーモバレル押出機（LIPEX（商標）Extruder、Northern Lipids）を使用して、温度及び圧力の制御下でリポソームのサイズを較正する。押出加工は６０℃で実施する。１０barの圧力下で孔径０．１μmのポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に１０回通すことを行った。
６３３nm ＨｅＮｅレーザーを備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いた動的光散乱法（ＤＬＳ）（１７３℃の角度で）によって、このように調製されたリポソームのサイズ分布を決定する。リポソーム溶液をＨＥＰＥＳ ２５mM及びＮａＣｌ １５０mM（ｐＨ ７．４）中に２００倍希釈する。リポソームサイズ（即ち、流体力学的直径）は約１７０nm（強度による分布）に等しく、多分散指数（ＰｄＩ）は約０．２に等しい。
当業者によって理解されるとおり、選択された脂質組成物により所望の表面電荷が得られ、その値は、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いたゼータ電位測定により確認される。リポソームを１mMの塩化ナトリウム溶液中に２００倍希釈して、溶液のｐＨをｐＨ ７に調整する。リポソームの表面電荷は、ｐＨ ７、ＮａＣｌ １mMで約−４０mVに等しい。
リポソーム溶液の最終脂質濃度を比色アッセイ（Bartlett法）により測定する。この方法は、リン脂質の酸分解による総リンの決定に基づく。放出される無機リン酸は、モリブデン酸アンモニウムと反応し、複合体が強い青色を呈する。脂質濃度は、約５０mMに等しい。
実施例５：生体適合性ナノ粒子としてのリポソームの合成４
脂質性フィルム再水和法を用いてリポソームを調製する：
ａ）脂質をクロロホルム中に可溶化する。クロロホルムを窒素流下で最終的にエバポレートすることにより、Pyrexチューブの壁上に脂質性フィルムを形成する。脂質濃度が５０mMになるように、ＨＥＰＥＳ ２５mM及びＮａＣｌ １５０mM（ｐＨ ７．４）による脂質性フィルムの再水和を６０℃で実施する。
荷電したリポソームを調製するために以下の脂質組成物を使用した。ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン） ４５．１５％mol；ＣＨＯＬ（コレステロール） ４５．１５％mol；ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（ジステアリルホスファチジルエタノールアミン−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］） ０．６０％mol；Ｌ−グルタミン酸Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−１，５−ジヘキサデシルエステル（ＳＡ−脂質） ９．１０％mol。ＳＡ−脂質は、リポソーム表面にＣＯＯＨ基をもたらす。
ｂ）次に、サンプルを液体窒素中に、そして６０℃に調節した水浴中に続けて漬けることにより、凍結・融解サイクルを６回実施する。
ｃ）サーモバレル押出機（LIPEX（商標）Extruder、Northern Lipids）を使用して、温度及び圧力の制御下でリポソームのサイズを較正する。押出加工は６０℃で実施する。３barの圧力下で孔径０．４５μmのポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に７回通し、そして１０barの圧力下で孔径０．２２μmのポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に１０回通すことを行った。６３３nm ＨｅＮｅレーザーを備えたZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いた動的光散乱法（ＤＬＳ）（１７３℃の角度で）によって、このように調製されたリポソームのサイズ分布を決定する。リポソーム溶液をＨＥＰＥＳ ２５mM及びＮａＣｌ １５０mM（ｐＨ ７．４）中に２００倍希釈する。リポソームサイズ（即ち、流体力学的直径）は約２３０nm（強度による分布）に等しく、多分散指数（ＰｄＩ）は約０．２に等しい。
当業者によって理解されるとおり、選択された脂質組成物により所望の表面電荷が得られ、その値は、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いたゼータ電位測定により確認される。リポソーム溶液を１mMの塩化ナトリウム溶液中に２００倍希釈して、溶液のｐＨをｐＨ ７に調整する。リポソームの表面電荷は、ｐＨ ７、ＮａＣｌ １mMで約−６０mVに等しい。
リポソーム溶液の最終脂質濃度を比色アッセイ（Bartlett法）により測定する。この方法は、リン脂質の酸分解による総リンの決定に基づく。放出される無機リン酸は、モリブデン酸アンモニウムと反応し、複合体が強い青色を呈する。脂質濃度は、約５０mMに等しい。
実施例６：生体適合性ナノ粒子としてのリポソームの合成５
脂質性フィルム再水和法を用いてリポソームを調製する：
ａ）脂質をクロロホルム中に可溶化する。クロロホルムを窒素流下で最終的にエバポレートすることにより、Pyrexチューブの壁上に脂質性フィルムを形成する。ＨＥＰＥＳ ２５mM及びＮａＣｌ １５０mM（ｐＨ ７．４）での脂質性フィルムの再水和を６０℃で実施して、脂質濃度は５０mMである。荷電したリポソームを調製するために以下の脂質組成物を使用した。ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−sn−グリセロ−３−ホスホコリン） ６０％mol、ＣＨＯＬ（コレステロール） ３５％mol；及びスクシニルＰＥ（１，２−ジオレオイル−sn−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−スクシニル） ５％mol。
ｂ）次に、サンプルを液体窒素中に、そして６０℃に調節した水浴中に続けて漬けることにより、凍結・融解サイクルを６回実施する。凍結・融解の３サイクル毎に及び押出加工直前に、リポソーム溶液の超音波処理を３０秒間実施する。
ｃ）サーモバレル押出機（LIPEX（商標）Extruder、Northern Lipids）を使用して、温度及び圧力の制御下でリポソームのサイズを較正する。押出加工は６０℃で実施する。１２barの圧力下で孔径０．２２μmのポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に１２回通すことを行った。
ｄ）スクシニルＰＥリポソームとｐ−アミノフェニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（ＭＡＮ）との複合化：
カルボジイミドカップリングを用いて、スクシニルＰＥリポソーム表面をマンノース由来のリガンドであるｐ−アミノフェニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（ＭＡＮ）で修飾することにより、マンノース複合リポソームに発展させる。ＭＡＮは、そのアミノ基により、予め形成されたスクシニルＰＥリポソームの表面上に存在するスクシニルＰＥのカルボン酸基に共有結合する。簡単に述べると、予め形成されたスクシニルＰＥリポソーム溶液に、ＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩）（スクシニルＰＥ／ＥＤＣ １：１０モル比）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（ＮＨＳ／ＥＤＣ １：２．５モル比）を加える。次に、懸濁液のｐＨをＮａＯＨ １Mで６に調整して、得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌する。続いて、溶液のｐＨをＮａＯＨ １Mで７に調整して、ＭＡＮ水溶液を当該溶液に加える（スクシニルＰＥ／ＭＡＮ モル比１：２）。ＮａＯＨ １Mを用いてｐＨを７に再調整して、懸濁液を室温で更に２時間撹拌する。５０kDaセルロース膜を用いて（×５００；×５００；×５００）の希釈率で３工程の透析を行うことにより、過剰の未結合のＭＡＮ、ＥＤＣ及びＮＨＳ分子を除去する。
注目すべきことに、透析により希釈が可能であるため、リポソーム溶液は、Vivaspin濃縮機での膜限外濾過（カットオフ３００kDaのポリエチレンスルホン（ＰＥＳ）膜を用いる）を用いて遠心分離（典型的にはSigma 3-15K遠心分離機（５℃；１，２００rpm））によって濃縮され得る。
６３３nm ＨｅＮｅレーザーを備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いた動的光散乱法（ＤＬＳ）（１７３℃の角度で）によって、このように調製されたリポソームのサイズ分布を決定する。リポソーム溶液をＨＥＰＥＳ ２５mM及びＮａＣｌ １５０mM（ｐＨ ７．４）中に２００倍希釈する。リポソームサイズ（即ち、流体力学的直径）は約２３０nm（強度による分布）であり、多分散指数（ＰＤＩ）はおよそ０．２である。当業者によって理解されるとおり、選択された脂質組成物により所望の表面電荷が得られ、その値は、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を用いたゼータ電位測定により確認される。リポソーム溶液を１mMの塩化ナトリウム溶液（ｐＨ ７）中に２００倍希釈する。リポソームの表面電荷は、ＮａＣｌ １mM、ｐＨ ７でおよそ−７０mVである。リポソーム溶液の最終脂質濃度を比色アッセイ（Bartlett法）により測定する。この方法は、リン脂質の酸分解による総リンの決定に基づく。放出される無機リン酸は、モリブデン酸アンモニウムと反応し、複合体が強い青色を呈する。脂質濃度は、約５０mMに等しい。

Claims (18)

  1. （ｉ）少なくとも１つの生体適合性脂質系ナノ粒子及び（ii）少なくとも１つの医薬化合物を含む少なくとも１つの担体の組み合わせを特徴とする、治療的、予防的又は診断的方法において使用するための医薬であって、該生体適合性脂質系ナノ粒子の最長の寸法は１００nmと３００nmとの間であり、該生体適合性脂質系ナノ粒子の表面電荷の絶対値は少なくとも｜１０mV｜であり、該電荷は負電荷であり、そして、該担体の表面は、デキストラン、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、ヒアルロン酸、キトサン、ヘパリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びＰＥＧ系コポリマーから選択されるポリマーがないか又はこれらに曝されていなく、該治療的、予防的又は診断的方法は、少なくとも１つの医薬化合物を含む該少なくとも１つの担体を被験体に投与する工程と、該少なくとも１つの生体適合性脂質系ナノ粒子を投与する別個の工程とを含み、該少なくとも１つの生体適合性脂質系ナノ粒子は、少なくとも１つの医薬化合物を含む該少なくとも１つの担体の前又は後の５分超と７２時間との間で該被験体に投与され、そして該生体適合性脂質系ナノ粒子は医薬化合物として使用されない、医薬。
  2. 前記ナノ粒子が、｜１０mV｜を超える表面電荷の絶対値を有しており、該電荷が負電荷である、請求項１記載の医薬。
  3. 前記ナノ粒子の最長の寸法が、１４５nmと２３０nmとの間である、請求項１又は２記載の医薬。
  4. 前記ナノ粒子が、更に、生体適合性コーティングで覆われている、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬。
  5. 前記担体が、プレーン担体である、請求項１記載の医薬。
  6. 前記担体が、中空担体である、請求項１記載の医薬。
  7. 前記担体の表面には、いかなるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーもない、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬。
  8. 前記担体が、リポソームである、請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬。
  9. 前記リポソームが、以下：
    ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）６２％mol、水素添加ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）２２％mol及びコレステロール（Ｃｈｏｌ）１６％mol；
    ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）９０％mol及びモノパルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）１０％mol；又は
    モル比３：１における１−パルミトイル−２オレオイル−sn−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）及び１，２−ジオレオイル−sn−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、並びに等量のα−（３’−Ｏ−コレステリルオキシカルボニル）−δ−（Ｎ−エチルモルホリン）−スクシンアミド（ＭｏＣｈｏｌ）及びコレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）；
    を含む、請求項８記載の医薬。
  10. いかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しないで前記化合物の標準的な治療用量によりもたらされる治療上の有益性及び毒性と比較した場合、前記少なくとも１つの生体適合性脂質系ナノ粒子及び該医薬化合物を含む前記少なくとも１つの担体の併用投与が、前記被験体に対して、低減される毒性について該医薬化合物の治療上の有益性を維持するか、或いは、同等の又は低減される毒性について該医薬化合物の治療上の有益性を増大する、請求項１〜９のいずれか一項記載の医薬。
  11. 前記少なくとも１つの生体適合性脂質系ナノ粒子及び前記医薬化合物を含む前記少なくとも１つの担体の併用投与が、該化合物の標準的な治療用量と比較した場合に該投与される医薬化合物の治療用量を少なくとも１０％低減することを可能にしつつも、前記被験体に対して、同等の毒性又は低減される毒性について同じ治療上の有益性を維持するか、或いは、いかなる生体適合性ナノ粒子及び／又は担体も存在しない該被験体に対して、同等の又は低減される毒性について治療上の有益性を増大する、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬。
  12. 前記ナノ粒子が、それを投与した後、１時間〜６週間以内に、それが投与された被験体から消失する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の医薬。
  13. 前記医薬化合物が、低分子化合物である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬。
  14. 前記医薬化合物が、標的化された低分子化合物、細胞傷害性の化合物及び遷移金属の配位錯体から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の医薬。
  15. 前記医薬化合物が、前記担体に封入されているか、該担体に含浸されているか又は該担体に結合されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の医薬。
  16. 前記医薬化合物が、時間的に制御された拡散、担体のエロージョン及び／又は担体の分解によって前記担体から放出される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬。
  17. 前記医薬化合物が、細胞内の又は細胞外の刺激に反応して前記担体から放出される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬。
  18. 前記担体が電磁放射線、超音波又は磁場に曝されたときに、前記医薬化合物が該担体から放出される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の医薬。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6387400B2 (ja) 2013-05-30 2018-09-05 ナノビオティックスＮａｎｏｂｉｏｔｉｘ 医薬組成物、その製造および使用
HUE062561T2 (hu) 2014-11-25 2023-11-28 Curadigm Sas Legalább két eltérõ nanorészecskéket és egy gyógyászati vegyületet kombináló gyógyászati készítmény, annak elõállítása és alkalmazásai
PT3223796T (pt) 2014-11-25 2021-09-28 Curadigm Sas Composições farmacêuticas, preparação e suas utilizações
TW201628644A (zh) 2014-11-25 2016-08-16 奈諾生技公司 醫藥組合物、其製備及其用途
WO2016189125A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Nanobiotix Nanoparticles for use as a therapeutic vaccine

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4280918A (en) 1980-03-10 1981-07-28 International Business Machines Corporation Magnetic particle dispersions
GB9509321D0 (en) 1995-05-09 1995-06-28 Zylepsis Ltd Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes
JPH10120597A (ja) 1996-10-22 1998-05-12 Eiken Chem Co Ltd リンパ節高集積性コロイド粒子
EA008930B1 (ru) * 2002-12-31 2007-08-31 Зайдус Би-Эс-Ви Рисерч Энд Дивелопмент Прайвит Лимитид Непэгилированные, длительно циркулирующие липосомы
US20050090732A1 (en) 2003-10-28 2005-04-28 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles
EP1701745B1 (en) 2003-12-22 2014-12-10 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
WO2005086639A2 (en) 2004-02-10 2005-09-22 Barnes-Jewish Hospital Improved efficacy and safety of targeted particulate agents with decoy systems
US20060264804A1 (en) * 2005-04-07 2006-11-23 Yoram Karmon Device and kit for delivery of encapsulated substances and methods of use thereof
WO2006127962A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Becton, Dickinson And Comapny Particulate formulations for intradermal delivery of biologically active agents
DE102005039579B4 (de) 2005-08-19 2022-06-30 Magforce Ag Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen
US20090130050A1 (en) * 2006-03-24 2009-05-21 Toto Ltd. Titanium Oxide Composite Particles, Dispersion Liquid Thereof, and Process for Producing Them
JP2009536151A (ja) 2006-03-30 2009-10-08 富士フイルム株式会社 ナノ粒子
EP2019665B1 (en) 2006-05-04 2018-09-19 Reformpharm Pty Ltd Drug release from nanoparticle-coated capsules
EA201070296A1 (ru) * 2007-08-21 2010-08-30 Алза Корпорейшн Липосомные композиции для введения in vivo соединений бороновой кислоты
FR2922106B1 (fr) 2007-10-16 2011-07-01 Univ Claude Bernard Lyon Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants.
WO2009081287A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 University Of Guelph Polysaccharide nanoparticles
EP2280601A4 (en) 2008-02-21 2012-08-29 Sequoia Pharmaceuticals Inc AMINO ACID HEMMER OF CYTOCHROM P450
WO2009142754A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dendritic conjugates and methods of use
EP2130553A1 (en) 2008-06-05 2009-12-09 Nanobiotix Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo
WO2010048623A2 (en) 2008-10-26 2010-04-29 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Medical and imaging nanoclusters
GB0921596D0 (en) 2009-12-09 2010-01-27 Isis Innovation Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy
JP5649137B2 (ja) 2010-02-17 2015-01-07 国立大学法人神戸大学 放射線治療剤
PL2552438T3 (pl) 2010-03-26 2016-12-30 Sposoby leczenia raka wątrobowokomórkowego
GB201009455D0 (en) 2010-06-04 2010-07-21 King S College London Nanoparticles and their uses in molecular imaging
JP5713311B2 (ja) 2010-09-24 2015-05-07 国立大学法人名古屋大学 リポソーム複合体、その製造方法、及びその使用
WO2012051220A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Wichita State University Composite magnetic nanoparticle drug delivery system
JP2014503575A (ja) * 2011-01-31 2014-02-13 ナノビオティックス 超常磁性のナノ粒子を用いて、興味対象生成物のリポソームからの放出をモニターする方法
PL2670394T3 (pl) 2011-01-31 2019-03-29 Nanobiotix Układy do dostarczania nanocząstek, ich otrzymywanie i zastosowania
US10251841B2 (en) 2011-10-17 2019-04-09 Trustees Of Boston University Polymeric depots for localization of agent to biological sites
WO2014039874A2 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Carnegie Mellon University Methods and materials for reducing reticuloendothelial system clearance of particles from a subject
ITRM20120480A1 (it) 2012-10-09 2014-04-10 Uni Degli Studi Camerino Nanoparticelle lipidiche multicomponenti e procedimenti per la loro preparazione.
US20140186447A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
JP6387400B2 (ja) * 2013-05-30 2018-09-05 ナノビオティックスＮａｎｏｂｉｏｔｉｘ 医薬組成物、その製造および使用
EP2886128A1 (en) 2013-12-20 2015-06-24 Nanobiotix Pharmaceutical composition comprising nanoparticles, preparation and uses thereof
TW201628639A (zh) 2014-11-25 2016-08-16 奈諾生技公司 醫藥組合物、其製備及其用途
PT3223796T (pt) 2014-11-25 2021-09-28 Curadigm Sas Composições farmacêuticas, preparação e suas utilizações
TW201628644A (zh) 2014-11-25 2016-08-16 奈諾生技公司 醫藥組合物、其製備及其用途
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