JP5649137B2 - 放射線治療剤 - Google Patents
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Description
1.過酸化チタンを含む基体粒子に、標的物を特異的に認識する分子が結合してなる、放射線照射により標的物に障害を与える活性酸素を発生する複合体粒子を含む、放射線治療剤。
2.前記活性酸素がヒドロキシラジカルである前項1に記載の放射線治療剤。
3.前記基体粒子の過酸化チタンが主として基体粒子表面に分布していることを特徴とする前項1または2に記載の放射線治療剤。
4.基体粒子が、さらに二酸化チタンを含むものである、前項1〜3のいずれか1に記載の放射線治療剤。
5.基体粒子の平均分散粒径が、1nm以上200nm以下である、前項1〜4のいずれか1に記載の放射線治療剤。
6.標的物を特異的に認識する分子が、抗体である、前項1〜5のいずれか1に記載の放射線治療剤。
7.前記複合体粒子が、基体粒子の表面の少なくとも一部が高分子被膜により被覆されており、標的物を特異的に認識する分子が、当該高分子被膜を介して基体粒子に結合してなる、前項1〜6のいずれか1に記載の放射線治療剤。
8.放射線がX線である、前項1〜7のいずれか1に記載の放射線治療剤。
9.水、pH緩衝液、輸液、又は生理食塩水の中に複合体粒子が自主分散しており、当該複合体粒子が、過酸化チタンを含む基体粒子に、標的物を特異的に認識する分子が結合してなる、放射線照射により標的物に障害を与える活性酸素を発生するものである、分散液。
10.前記複合体粒子の表面電位が+20mV以上である、前項9に記載の分散液。
11.前項9または10の分散液である、放射線治療剤。
12.標的物を特異的に認識する分子が、腫瘍細胞を特異的に認識し得る抗体である、前項1〜8および11のいずれか1に記載の放射線治療剤を含む、抗腫瘍剤。
本発明における、過酸化チタンを含む基体粒子とは、過酸化チタンを含み、溶液中に分散可能な粒子であり、かつ、放射線照射により溶液中で活性酸素、特にヒドロキシラジカル(・OH)を生成することができる粒子である。本明細書においては過酸化チタンを含む基体粒子を、単に「基体粒子」と称することもある。
過酸化チタンを含む基体粒子は、上記のような性質を有する粒子を作製することが可能であれば、いかなる手法により作製してもよい。過酸化チタンを含む基体粒子は、例えば次のようにして作製することができる。チタン塩化物もしくはその水和物と第四級アンモニウム塩との中和反応を行い、中和反応後の溶液を80〜150℃の水熱条件で水熱処理し、得られた分散液に過酸化水素水を添加し、ろ過洗浄することにより、過酸化チタンを含む基体粒子を含む分散液を作製することができる。
本発明の放射線治療剤において、過酸化チタンを含む基体粒子には、特定の標的物を特異的に認識する分子が結合している。過酸化チタンを含む基体粒子と特定の標的物を特異的に認識する分子とを含むものを、複合体粒子と称する。過酸化チタンを含む基体粒子および複合体粒子ともに、ナノ粒子であり、ナノ粒子とは一般的に1nm以上200nm以下の直径を持つ粒子を意味する。
本発明における複合体粒子は、基体粒子の表面の少なくとも一部が高分子被膜により被覆されていることが好ましい。当該高分子被膜を介して標的物を特異的に認識する分子を基体粒子の表面に容易に結合させることが可能となる。
本発明の基体粒子に、高分子被膜を形成する手法としては特許文献2に記載の手法を用いることができる。具体的には、以下のような手法を用いることができる。例えば、基体粒子(好ましくは過酸化チタン−二酸化チタン微粒子)にカルボキシル基を複数有する水溶性高分子の被膜を形成するには、基体粒子と、カルボキシル基を複数有する水溶性高分子をジメチルホルムアミドに分散させて90〜180℃で1〜12時間水熱反応を行って両者をエステル結合で結合させればよい。ここで、基体粒子と水溶性高分子とがエステル結合するのは、粒子表面の過酸化チタンが反応系中の水に水和されてその表面に水酸基が生成し、その水酸基と水溶性高分子のカルボキシル基とが反応してエステル結合を形成することによるものである。エステル結合の確認方法としては種々の分析方法が適用できるが、例えば赤外分光法によりエステル結合の吸収帯である1700〜1800cm−1付近の赤外吸収の有無で確認することが可能である。
標的物を特異的に認識する分子は、基体粒子そのものに直接結合させたり、公知のリンカーを介して結合させることも可能であるが、基体粒子を被覆した高分子被膜を介して結合させてもよい。基体粒子を被覆した高分子被膜に、標的物を特異的に認識する分子を結合させる手法としては、特許文献2に記載の手法を用いることができる。基体粒子の表面に高分子被膜が形成されているため、高分子被膜に含まれる水溶性高分子のカルボキシル基またはアミノ基に目的分子に対して特異的な結合能を有する分子を固定化することができる。例えば、特異的な結合能を有する分子の基体粒子表面の高分子被膜への固定化には、主にこの分子が有するアミノ基またはカルボキシル基を用いてアミノカップリング法が行われる。例えば、高分子被膜のカルボキシル基に対し、水溶性カルボジイミド(EDC)およびN−ヒドロキシこはく酸イミド(NHS)を用いて、標的物を特異的に認識する分子中のアミノ基を結合させることができる。
本発明は、複合体粒子を含む分散液にも及ぶ。本発明の複合体粒子の表面電位の最適範囲としては、+20mV以上あればよく、一般に自主分散(粒子が沈殿しない状態)が十分に達成できる電位として+40mV以上あればより望ましい。また本発明の複合体粒子を含む分散液には塩が含まれていることが望ましく、塩濃度は1M以下、好ましくは100〜300mM程度である。また分散液中の複合体粒子の濃度は、重量百分率(wt%)で20wt%以下であればよく、さらに望ましくは重量百分率で0.0001〜10wt%、好ましくは0.001〜5wt%、より好ましくは0.0025〜2wt%であればよい。なお、本明細書において重量百分率(wt%)と質量百分率(mass%)とは同義であり、相互に交換可能に用いられている。
本発明において、放射線治療剤とは放射線治療の際に用いることのできる薬剤を意味する。本発明の放射線治療剤は、放射線照射により、基体粒子に含まれる過酸化チタンがヒドロキシラジカルを発生し、ヒドロキシラジカルが標的物を攻撃する作用を発揮する。本願発明の放射線治療剤は、放射線照射により標的物としての細胞を障害する機能を発揮する薬剤である。
(1)過酸化チタン−二酸化チタン微粒子である基体粒子の作製
過酸化チタン−二酸化チタン微粒子である基体粒子は以下のように調製した。
四塩化チタン(TiCl4)(和光純薬社製)0.02molに水10ml、25%(重量百分率)水酸化テトラメチルアンモニウム(TMAH)(多摩化学工業株式会社製)30mlを加えて水でトータル50mlになるように調整した。これを125℃で1時間加熱処理し、室温まで冷ました。その後30%(重量百分率)過酸化水素水を5ml加えた。これを限外ろ過膜(アミコン;ミリポア社製;分画分子量100kDa)で5回ろ過洗浄し、過酸化チタン−二酸化チタン微粒子である基体粒子の分散液(溶媒は蒸留水)を得た。
高分子であるポリアクリル酸を、(1)で得た基体粒子の表面に、以下の手法により修飾させた。
まず、ポリアクリル酸(PAA)(重量平均分子量5000、和光純薬)にDMFを加えて混合し、100mg/ml PAA溶液を作製した。上記(1)で作製した5%(重量百分率)の基体粒子の分散液1mlおよび100mg/ml PAA溶液を、超音波発生装置で30分間超音波照射した。DMF 37.5ml、PAA溶液2ml、基体粒子の分散液0.5mlの順に混合した。混合物を沈殿がなくなるまで超音波処理した。テフロン(登録商標)製の密閉容器にいれて150℃、5時間反応させた。反応液を10mlずつ50mlチューブ(コーニング(R))にわけ、アセトンを2倍量(20ml)加えて攪拌した後、室温で1時間静置した。遠心分離機にて4000rpm、15℃、20分間遠心分離を行い、分離した上澄み液をデカンテーションして捨てた。99%(重量百分率) エタノールを2倍量(20ml)加えて穏やかに攪拌し、遠心分離機にて4000rpm、10分間遠心分離を行った。分離した上澄み液を、デカンテーションして捨てた後、蒸留水で必要な濃度に懸濁し、PAA修飾した基体粒子(以下「PAA−基体粒子」と称することもある)の分散液を作製した。
なお、DLS(動的光散乱法)(Zetasizer Nano ZS、Malvern社製)によって測定した平均分散粒経は約58.4nmであった。平均分散粒径の測定条件は、1気圧、25℃、蒸留水の存在下である。
0.4M 水溶性カルボジイミド(EDC、和光純薬)溶液125μlに、0.1MのN−ヒドロキシこはく酸イミド(NHS、和光純薬)溶液125μlを加え、混合液250μlを、上記(2)で作製した5%(重量百分率)PAA−基体粒子溶液500μlに加え、室温にて1時間緩やかに撹拌させながら反応させた。混合液に、0.02MのAB−NTA溶液250μlを添加し、その後0.015MのNi2+ 500μlを添加して攪拌した。その混合液50μlに対して、0.02M 抗EGFR抗体溶液(抗EGFR抗体は、Journal of Biochemistry, 46(6), 867-874に記載の方法で調製した)50μlを加え、4℃にて4時間〜1晩緩やかに撹拌させながら反応させた。0.1Mモノエタノールアミンを1ml加え4℃にて30分緩やかに撹拌させながら反応させて、抗EGFR抗体がPAA−基体粒子に結合した複合体粒子(以下「抗EGFR抗体−PAA−基体粒子」と称することもある)を作製した。
APF(Aminophenyl Fluoroscein)は中性水溶液中でほとんど蛍光を持たないが、APFが強い活性を持つ活性酸素種(特に、・OH、・O2−)と反応すると、強蛍光性化合物であるフルオレセインが生成し、蛍光強度に増大が観察される。この反応を利用して、実施例1(1)にて得られた基体粒子(0、0.00025、0.0025、0.025、0.25、2.5 mass%(質量百分率))について、放射線照射によるラジカルの発生量の変化を確認した。放射線照射は、臨床用高エネルギーX線照射装置 リニアック:三菱 EXL-15DP(以下「臨床用X線照射装置」とも称する)またはSpring-8の装置で、照射線量のグレイ(Gy)数を揃えて(0〜100Gy)、装置の説明書通りに行った。また、ポジティブコントロールとして基体粒子に紫外線照射を行い、ラジカルの発生量の変化を確認した。紫外線照射はATTO社製、DNA-FIXを用いて照射ジュール量を合わせて(0〜16J/cm2)行った。さらにネガティブコントロールとして、PAA修飾した二酸化チタン微粒子(蒸留水中に分散したもの)を用いて放射線照射を行った。なお、二酸化チタン微粒子は製品名「STS01」(石原産業株式会社製)を用いた。
実施例1にて作製した複合体粒子の癌細胞に対する特異性および複合体粒子による癌細胞の殺傷・損傷効果を検討した。実験例1において、過酸化チタンを含む基体粒子が放射線によりラジカルを発生することが確認されたため、本実験例では便宜上、放射線照射ではなく、紫外線照射を用いて実験を行った。
実施例1にて作製した複合体粒子の癌細胞に対する特異性および複合体粒子による癌細胞の殺傷・損傷効果を検討した。本実験例では放射線照射を行い、効果を確認した。
Claims (11)
- 過酸化チタンを含む基体粒子に、標的物を特異的に認識する分子が結合してなる、X線照射により標的物に障害を与える活性酸素を発生する複合体粒子を含む、放射線治療剤。
- 前記活性酸素がヒドロキシラジカルである請求項1に記載の放射線治療剤。
- 前記基体粒子の過酸化チタンが主として基体粒子表面に分布していることを特徴とする請求項1または2に記載の放射線治療剤。
- 基体粒子が、さらに二酸化チタンを含むものである、請求項1〜3のいずれか1に記載の放射線治療剤。
- 基体粒子の平均分散粒径が、1nm以上200nm以下である、請求項1〜4のいずれか1に記載の放射線治療剤。
- 標的物を特異的に認識する分子が、抗体である、請求項1〜5のいずれか1に記載の放射線治療剤。
- 前記複合体粒子が、基体粒子の表面の少なくとも一部が高分子被膜により被覆されており、標的物を特異的に認識する分子が、当該高分子被膜を介して基体粒子に結合してなる、請求項1〜6のいずれか1に記載の放射線治療剤。
- 水、pH緩衝液、輸液、又は生理食塩水の中に複合体粒子が自主分散しており、当該複合体粒子が、過酸化チタンを含む基体粒子に、標的物を特異的に認識する分子が結合してなる、X線照射により標的物に障害を与える活性酸素を発生する複合体粒子である、分散液。
- 前記複合体粒子の表面電位が+20mV以上である、請求項9に記載の分散液。
- 請求項9または10の分散液である、放射線治療剤。
- 標的物を特異的に認識する分子が、腫瘍細胞を特異的に認識し得る抗体である、請求項1〜7および11のいずれか1に記載の放射線治療剤を含む、抗腫瘍剤。
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